JP2017511339A - 中枢神経系障害の処置における２，４−チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、中枢神経系（ＮＳ）障害の処置において使用するための、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンおよび前記化合物の新規な立体異性体を提供する。したがって、本発明の態様によれば、特に、中枢ＮＳ障害を処置または予防するための医薬として使用するための、式（１）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（１）の化合物の混合物が提供される。

Description

発明の分野
本発明は、特に中枢神経系障害を処置するための医薬としての２，４−チアゾリジンジオン誘導体の新規な使用に関する。

発明の背景
中枢神経系（ＮＳ）障害は、脳および脊髄の構成要素のいずれかの疾患である。ＮＳ障害には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変性運動失調症（フリードライヒ運動失調症（Friedrich's ataxia）など）、多発性硬化症、多系統萎縮症および白質ジストロフィー）、脳血管疾患（例えば、全虚血または局所虚血、脳内出血、脳卒中）、発作およびてんかん、ウイルス性疾患（例えば、髄膜炎、脳炎）、脳腫瘍ならびに神経炎症性疾患などの疾患の全体的な進行中に神経系が冒される障害が含まれる。ＮＳ障害には、障害が発症する最後期段階の間にのみ神経系が冒される障害も含まれる。これらの障害は、有機酸血症または脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害などの希な代謝性疾患を含む。

神経変性疾患は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造または機能の進行性喪失によって特徴付けられる。これらの状態は進行性であり、多くの場合、致死性である。神経変性の過程は十分に理解されておらず、神経変性に起因する疾患は、処置が常に求められているにもかかわらず、現在のところ治癒しない。

一部の神経変性疾患にはまた、炎症媒介性脱髄性疾患と従来考えられた多発性硬化症などの炎症性構成要素が含まれるが、実際には、中枢ＮＳの軸索損傷、ニューロン死および萎縮が患者における非可逆的な神経学的障害の主要な原因となる、神経変性疾患である。したがって、多発性硬化症は、神経変性疾患と見なすことができるが、神経炎症性疾患または自己免疫疾患と見なすこともできる。

白質ジストロフィーは、その主な特徴が脳の白質の変性である、一般的なＮＳ障害の群である。この群の障害の１つは、副腎白質ジストロフィー（Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーまたはＸ−ＡＬＤ）である。これは、脳および他の組織に進行性損傷をもたらし、最終的には死に至る希な遺伝性障害である。この疾患は、神経変性および神経炎症のどちらとも見なすことができる。

Ｘ−ＡＬＤは、主に３種の表現型：（ｉ）脊髄における軸索変性を伴う成人型副腎脊髄神経障害（ＡＭＮ）、（ｉｉ）脳の脱髄を伴う大脳型副腎脊髄神経障害（ｃＡＭＮ）、および（ｉｉｉ）重症な脳の脱髄によって特徴付けられる小児型の病型（ｃＡＬＤ）を表す。Ｘ−ＡＬＤは、最小出現率がヘミ接合男性およびキャリア女性を含めて１７，０００人に１人となる、最も頻度の高い遺伝性白質ジストロフィーである。

脳血管疾患は、脳に供給を行う血管の疾患に関連する、脳の機能異常の群である。４つのタイプ：脳卒中、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、クモ膜下出血および血管性認知症がある。

てんかんは、神経系の予測できない深刻かつ潜在的に致死性のある障害である。世界中で約５０００万人が、てんかんを有している。

脳腫瘍は、脳（ニューロンまたはグリア細胞）においてのみではなく、血管、脳神経、髄膜、頭骨、および脳下垂体または松果体においても、異常かつ制御されない細胞分裂によって生じる。脳腫瘍は、他の臓器に位置する原発性がん細胞から広がるものも含む（転移）。

神経系ウイルス性疾患は、ＮＳにおいて、ウイルス感染症によって引き起こされる。これらの感染症は、脳自体の炎症である脳炎、髄膜の炎症をもたらす髄膜炎、または脊髄の炎症を意味する脊髄炎などの、神経学的な機能異常および潜在的に深刻な炎症性疾患を引き起こし得る。狂犬病、麻疹、おたふくかぜ、ポリオ、単純ヘルペスまたは水痘帯状疱疹が、神経系ウイルス感染症のタイプである。

希な代謝性疾患（代謝の先天異常としても知られている）は、通常、ある種の代謝経路が撹乱されており、したがって、多くの場合、中枢ＮＳに対して機能異常を起こす、単一遺伝性疾患である。それらの疾患は、慢性的に衰弱性のものであり、生命が脅かされている状態である。

遺伝性ミトコンドリア疾患は、ミトコンドリアの機能を損なうｍｔＤＮＡまたはｎＤＮＡにおける変異のどちらかによって引き起こされ得、通常、ＮＳに対する重症な徴候を含む、出生に起因する非常に重症な多系疾患をもたらす。

中枢ＮＳ障害の新規な処置に対する差し迫った必要性が存在している。

重水素に富む、広範囲の２，４−チアゾリジンジオンが、ＵＳ２０１４／０２７５１８０に記載されている。この文献はまた、様々な異なる疾患の処置における、その予防的使用も開示している。しかし、この文献は、この点に関して、またはこれらの化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する能力があるかに関して、いかなる証拠も提示していない。

ピオグリタゾンは、２型糖尿病の処置において使用するために上市されている薬物である。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）に対する強力なアゴニストであり、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳおよびフリードライヒ運動失調症を含む、いくつかの神経変性疾患の処置に提案されている。ＵＳ２０１３／０２７４２９５は、前臨床データに基づいて、Ｘ−ＡＬＤの処置におけるピオグリタゾンの有用性を開示している。前臨床モデルは有望な結果を示しているが、臨床試験は、現在まで、これらのかなり深刻な状態のいずれにおいても、臨床的利益を示していない。

さらに、ピオグリタゾンは、心臓血管作用、体液鬱滞、重量増加および膀胱がんを含む、望ましくない副作用を伴う。したがって、高い全身曝露が深刻な副作用をもたらす可能性が高いと思われるので、高用量のピオグリタゾンは望ましいものではない。

ピオグリタゾンは、ｉｎ ｖｉｖｏで多数の代謝産物に変換される「ダーティーな薬物（ｄｉｒｔｙ ｄｒｕｇ）」である。経口投与後のピオグリタゾンの代謝経路は、いくつかの動物種およびヒトにおいて検討されており、その代謝産物は、文献に記載されている（例えば、Sohdaら、Chem. Pharm. Bull.、１９９５年、４３巻（１２号）、２１６８〜２１７２頁およびMaeshibaら、Arzneim.-Forsch/Drug Res、１９９７年、４７巻（Ｉ号）、２９〜３５頁を参照されたい）。Ｍ−Ｉ〜Ｍ−ＶＩと命名された、少なくとも６つの代謝産物が同定されている。これらの代謝産物のなかで、Ｍ−ＩＩ、Ｍ−ＩＩＩおよびＭ−ＩＶは、ある薬理学的活性を示すが、糖尿病の臨床前モデルでは、ピオグリタゾンほど活性ではない。

ラットに［^１４Ｃ］−ピオグリタゾンを経口投与した後の様々な組織における、ピオグリタゾンおよびその代謝産物の分布も研究されている（Maeshibaら、Arzneim.-Forsch/Drug Res、１９９７年、４７巻（Ｉ号）、２９〜３５頁）。大部分の組織では、ピオグリタゾンおよび代謝産物Ｍ−Ｉ〜Ｍ−ＶＩの濃度は血漿中における濃度よりも低く、最低濃度の放射活性のうちの一つが、脳中で見いだされており、この場合、ピオグリタゾンしか主に検出されなかった。

米国特許出願公開２０１４／０２７５１８０号

Sohdaら、Chem. Pharm. Bull.、１９９５年、４３巻（１２号）、２１６８〜２１７２頁 Maeshibaら、Arzneim.-Forsch/Drug Res、１９９７年、４７巻（Ｉ号）、２９〜３５頁

発明の要旨
意外なことに、中枢ＮＳ障害が、ピオグリタゾンのＭ−ＩＶ代謝産物である、式（１）の５−［４−［２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン

またはその塩により処置され得ることが見いだされた。

ＮＳ障害には、以下に限定されないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変性運動失調症、多系統萎縮症および白質ジストロフィー）、脳血管疾患（例えば、全虚血または局所虚血、脳内出血、脳卒中）、発作およびてんかん、ウイルス性疾患（例えば、髄膜炎、脳炎）、多発性硬化症、脳腫瘍および脳損傷などの疾患の全体的な進行中に神経系が冒される障害が含まれる。ＮＳ障害にはまた、状態が発症する最後期段階にのみ神経系が冒される障害が含まれ、有機酸血症または脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害などの希な代謝性疾患が含まれる。

本発明は、少なくとも一部、式（１）の化合物が血液脳関門を通過する予期せぬ能力を示すデータに基づいている。さらに、本発明の化合物は、経口による良好なバイオアベイラビリティ、低い全身性血漿クリアランス、および良好な分布容積などの、１つまたは複数の望ましい薬物特性を有する。さらに、本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで５−（４−（２−（５−アセチル−２−ピリジル）エトキシ）ベンジル）−２，４−チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンのＭ−ＩＩＩ代謝産物）に変換されるのみであり、かつ両方が排出されるので、妥当性のある「クリーンな（ｃｌｅａｎ）」薬物である。したがって、望ましくない代謝産物による副作用が最小化される。

したがって、本発明の態様によれば、特に、中枢ＮＳ障害を処置または予防するための医薬として使用するための、式（１）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（１）の化合物の混合物が提供される。別の態様によれば、本発明は、特に、中枢ＮＳ障害を処置または予防するための医薬を製造するための、式（１）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（１）の化合物の混合物の使用を提供する。別の態様によれば、本発明は、中枢ＮＳの疾患の処置または予防を必要とする対象に、有効量の式（１）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（１）の化合物の混合物を投与するステップを含む、中枢ＮＳの疾患を処置または予防する方法を提供する。本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式（１）の化合物の混合物を含む、医薬組成物が提供される。

別の態様によれば、本発明は、新規な化合物（２）〜（５）：
（２）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
（３）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
（４）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
（５）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。

さらに別の態様によれば、本発明は、中枢神経系障害の処置または予防において使用するための、化合物（２）〜（５）の１つもしくは複数の混合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。別の態様によれば、本発明は、中枢ＮＳ障害を処置または予防するための医薬を製造するための、化合物（２）〜（５）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。別の態様によれば、本発明は、中枢ＮＳの疾患の処置または予防を必要とする対象に、有効量の化合物（２）〜（５）の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、中枢ＮＳの疾患を処置または予防する方法を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、中枢ＮＳ障害の処置または予防において使用するための、式（２）〜（５）の化合物の混合物を含む、式（２）〜（５）の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（２）〜（５）の１つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することによる、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変性運動失調症、多系統萎縮症、多発性硬化症および白質ジストロフィー（ＡＬＤなど）など）、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、脳腫瘍、神経炎症性疾患、有機酸血症または脂肪酸障害および遺伝性ミトコンドリア障害などの希な代謝性疾患を含む状態の発症の最後期段階において神経系を冒すＮＳ障害を含む、中枢神経系障害を処置または予防する方法を提供する。

図１は、１ｍｇ／Ｋｇの式（１）の化合物を単回静脈内投与した後の、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血漿中の前記化合物の濃度を表す。

図２は、４．５ｍｇ／Ｋｇの式（１）の化合物を単回経口投与した後の、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血漿中の前記化合物の濃度を表す。

図３は、４．５ｍｇ／Ｋｇの式（１）の化合物を単回経口投与した後のＣ５７ＢＬ／６マウスの脳組織中の前記化合物の濃度（円の印の線）、および１ｍｇ／Ｋｇの前記化合物を単回静脈内投与した後のＣ５７ＢＬ／６マウスの脳組織中の前記化合物の濃度（正方形の印の線）を表す。

図４は、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ピオグリタゾンを４．５ｍｇ／ｋｇで経口にて単回投与した後の、Ｃｍａｘ（極大濃度）において定量した血漿中および脳中のピオグリタゾン、ＭＩＶ、ＭＩＩＩおよびＭＩＩのレベルに基づいて算出した、脳と血漿での比を表す。

図５は、ピオグリタゾンの曲線下面積として算出され、そして雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ピオグリタゾンまたはＭＩＶのどちらか一方をどちらも４．５ｍｇ／ｋｇで経口にて単回投与した後の、血漿および脳の濃度−時間プロファイルの薬物動態曲線に基づいて算出した、脳と血漿での比を表す。

図６は、４．５ｍｇ／Ｋｇの、化合物（２）および（４）を含む混合物（ｃ）ならびに化合物（３）および（５）を含む混合物（ｄ）を単回経口投与した後の、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血漿中の、前記混合物の濃度を表す。

図７は、グルタミン酸により損傷を受けた初代ラット皮質ニューロンにおける式（１）の化合物の影響を表す。

図８は、パクリタキセル（タキソール）により損傷を受けた感覚ニューロンの初代培養物における式（１）の化合物の影響を表す。

図９は、複数のマウスモデルの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）における、ｉｎ ｖｉｖｏ有効性検討の障害スコアでの式（１）の化合物の影響を表す。

図１０は、グルタミン酸により損傷を受けた初代運動ニューロンにおける式（１）の化合物の影響を表す。

好ましい実施形態の説明
本発明において、用語「式（１）の化合物」、「Ｍ−ＩＶ」、「ＭＩＶ」および「Ｍ４」は、上で図示した構造を有する、５−［４−［２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンを区別なく指す。

一態様では、式（１）の化合物または薬学的に許容される塩の投与は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、変性運動失調症、多系統萎縮症、多発性硬化症（ＭＳ）および白質ジストロフィー（副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ−ＡＬＤ）など）、脳血管疾患（例えば、全虚血または局所虚血、脳内出血、脳卒中）、発作およびてんかん、ウイルス性疾患（例えば、髄膜炎、脳炎）、脳腫瘍ならびに神経炎症性疾患などの中枢ＮＳ障害の処置または予防に有用である。ＮＳ障害にはまた、障害が発症する最後期段階にのみ神経系が冒される障害が含まれる。これらの障害は、有機酸血症または脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害などの希な代謝性疾患を含む。

用語「処置」または「処置すること」とは、本明細書の文脈では、上記の疾患、または前記疾患に関連する１つもしくは複数の症状を改善または排除することを意味する。「処置」は、上記の疾患の生理学的な後遺症の改善または排除も包含する。

用語「改善する」は、本発明の文脈では、処置された患者の状況に関して何らかの改良を意味するものとして理解される。

用語「予防」または「予防すること」とは、所与の疾患または障害を獲得または発症するリスクを低減すること、あるいは疾患もしくは障害の再発を低減することまたは阻害することを指す。

式（１）の化合物は、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンと命名することができ、２個のキラル中心を有する。それらの１個は、チアゾリジン−ジオン環の５位の炭素原子であり、もう一方の不斉原子は、矢印により示されているヒドロキシエチル基の１位にある：

本明細書で使用する場合、用語「式（１）の化合物」は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物を含む混合物を含む、考えられるすべての立体異性体を示すよう使用される。

別の態様では、本発明は、新規な化合物（２）〜（５）：
（２） （Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン

（３） （Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン

（４） （Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン

（５） （Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン

または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。

化合物（２）〜（５）は、調製されて単離されたが、それらの絶対（Ｒ／Ｓ）配置は、まだ決定されておらず、それらの旋光度のみが決定されている。

好ましくは、本発明における化合物（１）〜（５）を言う場合、同位元素^１Ｈの形態で主に存在している水素原子を有する化合物（１）〜（５）を指すことが意図されている。すなわち、化合物１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が^２Ｈ同位元素（重水素）の形態であり、より一層好ましくは、化合物１モルあたりの水素原子の総数の０．０１５％（これは、重水素の天然存在比である）以下が^２Ｈ同位元素（重水素）の形態である。

特定の実施形態では、化合物（２）〜（５）の、以下の混合物が好ましい：
（ａ）化合物（２）および（３）を含む混合物、好ましくは、該混合物中に存在している唯一の式（１）の化合物が、化合物（２）および（３）である、
（ｂ）（４）および（５）を含む混合物、好ましくは、該混合物中に存在している唯一の式（１）の化合物が、化合物（４）および（５）である、
（ｃ）（２）および（４）を含む混合物、好ましくは、該混合物中に存在している唯一の式（１）の化合物が、化合物（２）および（４）である、ならびに
（ｄ）（３）および（５）を含む混合物、好ましくは、該混合物中に存在している唯一の式（１）の化合物が、化合物（３）および（５）である。

混合物（ｃ）および（ｄ）が、特に好ましい。

上記の混合物（ａ）〜（ｄ）において、該混合物のそれぞれ１つで言及した２つの化合物が、当モル量で存在しているのが特に好ましい。前記混合物は、式（１）の他の化合物を少量（好ましくは、１０重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より一層好ましくは１重量％未満、最も好ましくは０．１重量％未満）、混ぜ合わせていてもよい。

本発明の別の態様は、医薬として使用するための、化合物（２）〜（５）もしくは薬学的に許容されるそれらの塩、または混合物（ａ）〜（ｄ）もしくは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。本発明の化合物は、とりわけ、中枢神経系障害などの疾患を処置するために使用することができる。

中枢ＮＳ障害の処置において使用する場合、好ましい化合物を選択する際に、いくつかの要因が考慮され得る。高い脳対血漿曝露を示す化合物が好ましい。好ましい化合物は、効力の強いＰＰＡＲガンマアゴニスト活性を示すが、効力がより弱いＰＰＡＲガンマアゴニスト活性を有する化合物もやはり有用である。以下に限定されないが、薬理学的活性（ＰＰＡＲガンマ以外）、ＡＤＭＥ、薬物動態プロファイル、毒性、安全性、脳分布特性、組織中への化合物蓄積、化合物代謝およびクリアランス、クリアランスにおける遺伝子型変異ならびに物理化学特性を含む他の要因もやはり、好ましい化合物を選択するために考慮されることがある。好ましい化合物は、中枢神経系毒性が低い。好ましい化合物は、全身毒性が低い。ＰＰＡＲアルファ活性が存在するかまたは存在しないこともまた、考慮されることがある。一部の場合、化合物は、脳への蓄積が低いかまたはまったくないことが望ましい。これにより、中枢神経系毒性のリスクが軽減され得、かつ／または中枢神経系における薬物効果の迅速な反転を可能にすることができる。他の場合、限定的な全身曝露を伴う脳への高い蓄積が好ましいことがある。これにより、中枢神経系の薬物への曝露が一層大きくなり、効力が一層高くなり得る。化合物が、クリアランスにおける有意な遺伝子型変異に対する対象にはならないことが有利なことが多い。これにより、一層一貫した効力がもたらされる。これらの活性は、適切なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイの使用によって決定することができる。

別の態様では、本発明は、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、脳腫瘍および神経炎症性疾患を含む、中枢ＮＳ障害を処置または予防する方法を提供する。本態様はまた、式（２）〜（５）の化合物、もしくは薬学的に許容されるそれらの塩の投与により、または式（２）〜（５）の１つもしくは複数の化合物の混合物の投与により、神経系が有機酸血症または脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害などの希な代謝性疾患を含む障害の発症の最後期段階にのみ冒される中枢ＮＳ障害を処置または予防する方法も含む。

本発明の別の態様は、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、脳腫瘍および神経炎症性疾患を含む、中枢ＮＳ障害を処置または予防するための医薬を製造するための、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（２）〜（５）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、あるいは混合物（ａ）〜（ｄ）または薬学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。本態様はまた、神経系が、有機酸血症または脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害などの希な代謝性疾患を含む障害の発症の最後期段階にのみ冒される中枢ＮＳ障害を処置または予防するための医薬を製造するための、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（２）〜（５）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、あるいは混合物（ａ）〜（ｄ）または薬学的に許容されるそれらの塩の使用を含む。

本発明の別の態様は、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、脳腫瘍および神経炎症性疾患を含む、中枢ＮＳ障害の処置または予防において使用するための、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（２）〜（５）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、あるいは混合物（ａ）〜（ｄ）または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。本態様はまた、神経系が、有機酸血症または脂肪酸障害、および遺伝性ミトコンドリア障害などの希な代謝性疾患を含む障害の発症の最後期段階にのみ冒される中枢ＮＳ障害の処置または予防において使用するための、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩、あるいは式（２）〜（５）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、あるいは混合物（ａ）〜（ｄ）または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。

上記の本発明の態様の特定の実施形態では、障害は、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患および脳腫瘍からなる群から選択され、より好ましくは、障害は、神経変性疾患であり、より好ましくは、障害は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、ＡＬＳ、多発性硬化症、およびＸ−ＡＬＤからなる群から選択され、より好ましくは、障害は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病または多発性硬化症からなる群から選択され、より好ましくは、障害は多発性硬化症であり、より好ましくは、障害は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤまたはＸ−ＡＬＤ）などの白質ジストロフィーである。

上記の本発明の態様の他の特定の実施形態では、障害は脳血管疾患である。

好ましい化合物または化合物の混合物は、送達の特定の経路のために選択することができる。一部の化合物または化合物の混合物はまた、特定の疾患を処置するための使用に基づいて、好ましいことがある。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態をとることができる。用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機の酸および有機の酸から調製される塩を指す。

本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される酸付加塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、硝酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、キシナホ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、ナパジシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含むが、これらに限定されない酸から調製することができる。例示的な薬学的に許容される塩は、塩酸および臭化水素酸の塩を含む。

立体異性体（２）〜（５）、混合物（ａ）〜（ｄ）、および薬学的に許容されるそれらの塩を含む、式（１）の化合物の有用性は、実施例において記載されている通り、適切なｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて実証することができる。

本発明の化合物または薬学的に許容される塩は、患者がやはり投与を受ける場合、本発明に従って、または抗炎症剤および鎮痛剤、ドーパミンアゴニスト（例えば、レボドーパ）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン作用薬、他の抗パーキンソン薬（例えばアマンタジン）、抗ＮＭＤＡ受容体（例えばメマンチン）、コリンエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、グルタミン酸アンタゴニスト（例えば、リルゾール）、抗酸化剤、免疫調節剤（例えば、フィンゴリモド、抗ＣＤ５２、抗ＣＤ２５および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、インターフェロン−β−１ａ、ナタリズマブ、ラキニモド（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）、ジメチルフマレート）化学治療薬、酵素補充療法剤、基質合成抑制治療剤（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｇｅｎｔ）、コルチコステロイド、抗増殖薬（例えばメトトレキサート）、抗けいれん薬、抗凝固剤、抗高血圧薬および神経保護薬から選択される別の治療剤のうちの１種または複数と組み合わせて使用することができる。患者が遺伝子治療、骨髄移植、脳深部刺激または放射治療を経験している場合、本発明の化合物も使用することができる。

化合物（２）〜（５）、混合物（ａ）〜（ｄ）、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、本発明の別の態様を表す。任意の好適な投与経路が使用され得る。例えば、経口、口腔内、局所、皮膚、皮下、経皮、筋肉内、非経口、眼、直腸、膣、吸入、頬内、舌下および鼻腔内送達経路のいずれかが好適となり得る。経口投与が好ましいことがある。医薬組成物の経口形態は、固体または液体であり得る。好適な剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、懸濁剤、エマルション剤、シロップ剤または液剤であり得る。好ましくは、本医薬組成物は錠剤、カプセル剤、丸剤または顆粒剤からなる群から選択される固体形態である。特に好ましいのは錠剤である。経口用液剤または懸濁剤も好ましい。例えば、疾患の結果として、または老年および小児の使用の場合、患者の嚥下が困難な場合、これらは有利である。舌下調製物もまた有利である。

「有効」量または「治療有効量」の薬物または薬理学的活性剤とは、非毒性であるが、所望の作用をもたらすのに十分な量の薬物または薬剤を意図する。上記量は、個体の年齢および一般的な状態、特定の活性剤または薬剤などに応じて、被験体ごとに様々となる。したがって、正確な「有効量」を指定することは、必ずしも可能とは限らない。しかし、任意の個体の場合における適切な「有効」量は、型通りの実験を使用して、当業者によって決定することができる。したがって、活性剤の用量は、患者の状態の性質および程度、年齢および状態、ならびに当業者に公知の他の要因に依存することになる。典型的な１日あたりの投与量は、さらに投与しない単回用量として、または複数回用量（例えば、１日あたり１〜３回）で投与される、０．１〜２００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇ、例えば成人の場合、１０〜１００ｍｇである。本明細書に記載されている化合物は、８０〜６００ｍｇの１日あたりの用量で投与することもできる。

本医薬組成物は、当該分野で公知の従来の添加剤を含有してもよく、従来の方法により調製することができる。

本医薬組成物は、１種または複数の治療剤をさらに含んでもよい。組合せ処置は、同一または異なる経路によって、または手術もしくは介入手順の前、それらの最中およびそれらの後に、同時、逐次または個別に行うことができる。

本発明の化合物は、当該分野で公知の任意の好適な方法により、および／または以下に記載されている方法により調製することができる。記載されている様々な化合物中に存在しているアミノまたはヒドロキシル基などの官能基、および維持することが望ましい官能基は、いずれの反応を開始する前に、保護形態にしておく必要があり得ることもやはり理解される。こうした場合、保護基の除去は、特定の反応における最終ステップであってもよい。こうした官能基に好適な保護基は、当業者には明白である。具体的な詳細に関しては、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience、T W Greene、PGM Wutsを参照されたい。得られた最終生成物または中間体のいかなる混合物も、公知の方法で、その構成物の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化により、またはその環境下で適宜もしくは可能な場合、塩の形成により、純粋な最終生成物または中間体に分離することができる。

本発明による化合物は、以下または同様の方法によって調製することができる。

式（１）の化合物５−［４−［２−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオンは、スキーム１に従って調製することができる（例えば、J. Med. Chem.１９９６年、３９巻（２６号）、５０５３頁を参照されたい）。

他の経路のなかで、本発明の化合物（２）および（４）の混合物、または化合物（３）および（５）の混合物は、出発物質として鏡像異性体として純粋なアルコール（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）を使用する以外、スキーム１と同様に調製することができる。

式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の中間体は、以下の手順（スキーム２）の１つまたは複数によって、ラセミアルコール（ＩＩ）から単一鏡像異性体として調製することができる：
ａ）市販のキラルカラムを使用するＨＰＬＣキラルクロマトグラフィー分離。
ｂ）異性体の一方をアセチル化し、他方の異性体は未反応のままにする、リパーゼなどの酵素により異性体混合物を処理する酵素分割。２つの異性体は、その後、容易に分離することができる。
ｃ）分割試薬により異性体混合物を処理して、得られたジアステレオ異性体を結晶化によりまたは通常のカラムクロマトグラフィーにより分離することによる。

当業者に公知の適切なキラル還元剤により式（Ｉ）の基質を処理する、キラル合成による単一鏡像異性体として中間体（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）を調製するための代替方法。

化合物（２）および（４）を含む混合物（ｃ）、ならびに化合物（３）および（５）を含む混合物（ｄ）を調製するためのさらに別の方法（スキーム３）は、既に記載されている方法（キラルＨＰＬＣ分離、酵素分割、キラル分割など）を使用するラセミ混合物ＶＩＩＩの分割と、その後のそれぞれの鏡像異性体ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂにおける二重結合の還元を含む。

本発明の混合物（ｂ）（式（４）および（５）の化合物を含む）および混合物（ａ）（式（２）および（３）の化合物を含む）は、例えば、スキーム４に示されている通り、キラル配位子の存在下でロジウムまたはイリジウム触媒を使用する、式ＶＩの化合物の不斉水素化分解によって調製することができる。二重結合のキラル還元は、生体触媒（例えば、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａおよびＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ）を使用して行うこともできる。

式（２）、（３）、（４）および（５）の化合物は、混合物（ｃ）および（ｄ）（スキーム４５）からキラルＨＰＬＣ分離によって得ることができる。あるいは、所望の鏡像異性体として純粋な化合物は、当業者に公知のキラル合成手順により調製することができる（例えば：化合物ＶＩの対応する単一異性体の不斉水素化分解）。

略語：
・ ＡＣＥ：アンジオテンシン変換酵素
・ ＡＤＭＥ：吸収、分布、代謝および排出
・ ＡＬＳ：筋萎縮性側索硬化症
・ ＡＭＮ：副腎脊髄神経障害
・ ＡＵＣ：曲線下面積
・ Ｃ５７ＢＬ／６マウス：Ｃ５７ブラック６マウス
・ ｃＡＬＤ：ＡＬＤの脳型（cerebral variant）
・ ｃＡＭＮ：脳型副腎脊髄神経障害（Cerebral adrenomyeloneuropathy）
・ ＣＤ２０：Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０
・ ＣＤ２５：ＩＬ−２受容体のアルファ鎖
・ ＣＤ５２：分化抗原群５２
・ ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸
・ Ｃｍａｘ：投与後最高血漿濃度
・ ＣＯＭＴ：カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ
・ ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
・ ＥＣ_５０：半数効果濃度
・ ｈＥＲＧ：ヒトエーテル−ア−ゴーゴー関連遺伝子（human Ether-a-go-go-Related Gene）
・ ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
・ ＬＬＯＱ：定量の下限値
・ ＭＡＯ−Ｂ：モノアミンオキシダーゼＢ
・ ｍｔＤＮＡ：ミトコンドリアデオキシリボ核酸
・ ＮＭＤＡ：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
・ ｎＤＮＡ：核デオキシリボ核酸
・ ＮＳ：神経系
・ Ｐｈ：フェニル
・ ＰＰＡＲγ：ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−ガンマ
・ ｑＰＣＲ：定量的ポリメラーゼ連鎖反応
・ ＴＩＡ：一過性虚血発作
・ Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘに到達する時間
・ ＶＳＳ：定常状態における見かけの分布容積
・ Ｘ−ＡＬＤ：Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー

以下の実施例が、本発明を裏付ける。

（実施例１）薬物動態プロファイルおよび脳分布
プロトコール：雄のＣ５７ＢＬ／６マウスに、単回の経口投与（４．５ｍｇ／ｋｇ）および静脈内（１ｍｇ／ｋｇ）用量投与した後の、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（ラセミ体または立体異性体）の薬物動態パラメータおよび脳分布を決定した。血液の試料および脳の試料は、投与前、および経口とｉ．ｖ．の両方での薬物動態について投与後の様々な時間で採集した。試料はすべてアセトニトリルを使用して、分析用にタンパク質沈殿によって処理し、目的にかなったＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて分析した。５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１）の血漿中および脳中の定量の下限値（ＬＬＯＱ）は、０．９９ｎｇ／ｍＬである。薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎの非区画分析ツールを使用して算出した。

これらの実験からの結果は、図１、図２および図３に示されている。これらのデータにより、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（１）は、良好な薬物動態プロファイル、低い全身血漿クリアランス、および脳−血漿の曝露比が０．１２である許容される分布容積（Ｖｓｓ）を示すことが明確に実証される。

１ｍｇ／ｋｇ用量でラセミ５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンをＣ５７ＢＬ／６マウスに単回静脈内投与した後（図１）、この化合物は、低い全身血漿クリアランス（１１．７９ｍＬ／分／ｋｇ、マウスにおける正常な肝血流＝９０ｍＬ／分／ｋｇ）を示し、血漿中最終排出半減期は１．７９時間であった。このＶ_ＳＳは、総体液量の正常容積（０．７Ｌ／ｋｇ）よりも２倍、高かった。

４．５ｍｇ／ｋｇ用量でラセミ５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１）をＣ５７ＢＬ／６マウスに単回経口投与した後（図２）、２４時間まで血漿中濃度を観察した（１匹の動物）。血漿中のＴｍａｘは、０．５０時間であった。経口バイオアベイラビリティは、８５％であった。

図３は、静脈内と経口の両方の薬物動態プロファイルに関して、脳での濃度が８時間まで観察されたことを示している。脳中のＴｍａｘは０．５０時間であり、脳対血漿曝露（ＡＵＣｌａｓｔ）比は０．１２である。

これらの結果は、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンが、良好な経口バイオアベイラビリティおよび０．１２という脳対血漿曝露比を含む、有利な薬物動態プロファイルを有しており、したがって、本化合物は、血液脳関門を有意に通過することを示している。

（実施例２）作用機序：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬理学
プロトコール：ＰＰＡＲガンマの作動による作用機序を決定するため、ＰＰＲＥルシフェラーゼレポーターである、ＰＰＡＲ−γ、ＲＸＲ−αおよびコアクチベーターＤＲＩＰ２０５によりコトランスフェクトしたヒト組換え細胞系を使用して、細胞の機能アッセイを実施した。

トランスフェクトした細胞は、化合物の用量を増加させながら処理した。ルシフェラーゼ活性は、ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ技法により検出し、β−ガラクトシダーゼ活性に基づいて正規化した。これらの結果は、対照（ロシグリタゾン１０μＭ）に対する誘発倍率として表す。用量応答曲線を得た。結果は、５０％対照アゴニスト応答を誘発する化合物の濃度である、ＥＣ_５０として算出した。
ラセミ５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのＥＣ_５０＝９．３μＭ

これらの実験からの結果により、ラセミ５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその立体異性体は、様々なＰＰＡＲガンマアゴニスト活性を有しており、広範なＥＣ_５０を有することが示される。これらのデータは、これらの化合物は、ＰＰＡＲガンマ受容体を活性化し、その結果として、この活性化に依存するその生物的機能を活性化することを示している。

（実施例３）
一般的な実験条件：
^１Ｈスペクトルは、適切な重水素化溶媒を使用し、４００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ ＮＭＲ分光計で記録した。化合物のクロマトグラフィーによる分析は、以下に示されている適切な方法を使用して行った。

ＬＣＭＳ法
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ３．５μｍ、ＳＢ−Ｃ８（４．６×７５ｍｍ）；波長：２１０ｎｍ；流量：１ｍＬ／分；稼働時間：７分間；移動相−グラジエント（ｔ／％Ｂ）：０／３０、３．５／９５、５／９５、５．５／３０、７／３０［Ａ：水（０．１％ギ酸）；Ｂ：アセトニトリル］；質量：Ａｇｉｌｅｎｔ−シングル四重極マルチモードＡＰＣＩ−ＥＳＩ。

キラルＨＰＬＣ法
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ ５μｍ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）；波長：２１０ｎｍ；流量：０．７ｍＬ／分；稼働時間：３０分間；移動相−アイソクラテック：６５／３５（Ａ／Ｂ）［Ａ：ｎ−ヘキサン（０．０５％トリエチルアミンおよび０．１％トリフルオロ酢酸）、Ｂ：イソプロピルアルコール］。

キラル分取ＨＰＬＣ法
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ ５μｍ（２５０×２０ｍｍ）；波長：２５４ｎｍ；流量：１８ｍｌ／分；稼働時間：６０分間；移動相−アイソクラテック ５０／５０（Ａ／Ｂ）：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％トリエチルアミン）。

ＨＰＬＣ法
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ−１８、５μｍ（４．６×２５０ｍｍ）；波長：２１０ｎｍ；流量：１ｍＬ／分；稼働時間：２８分間；移動相−グラジエント：（ｔ／％Ｂ）：０／１０、８／１０、１２／６０、１６／８０、２０／８０、２４／１０、２８／１０［Ａ：水（ｏ−リン酸二水素カリウム（ｐＨ約３））、Ｂ：アセトニトリル］

（実施例４）５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１）はスキーム６に従って調製した。

１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノール（ＩＩ）
ジメチルホルムアミド中の６−メチルニコチン酸メチル（２０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）および酢酸エチル（８２ｇ、０．９２７ｍｏｌ）の冷却溶液に、−５０℃でＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン（tetrahydrofurane）中の１．０Ｍ、４６３ｍｌ、０．４６３ｍｏｌ）を滴下して加え、この温度を室温まで徐々に昇温し、同じ温度で撹拌した。１時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、２０％硫酸によりゆっくり希釈して、加熱して還流した。４時間後、この反応混合物を室温に冷却し、さらに０℃にして炭酸カリウムにより塩基性にした。この反応媒体を水により希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、粗製１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１−オン（化合物Ｉ）（２０．０ｇ）が得られ、これを何ら精製することなく、次のステップに持ち越した。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１３６．１

化合物Ｉ（１６．４ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を３０分間にわたって小分けにして加え、この反応混合物を同じ温度で撹拌した。１時間後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）（２ｘ２００ｍｌ）により希釈し、ジクロロメタン（２ｘ５００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、淡黄色油状物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、化合物ＩＩ（１７．０ｇ；２ステップで収率９３％）が淡黄色油状物として得られた。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１３８．１
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.35 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.89 (q, J = 6.5Hz, 1H), 3.30 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5Hz, 3H)

５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−２−メチル−ピリジン（ＩＩＩ）
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６．５６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）の冷却懸濁液に、化合物ＩＩ（１５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を滴下して加え、０℃で撹拌した。３０分後、撹拌して内部温度を約０℃に維持しながら、クロロメチルメチルエーテル（１３．２ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の終了後、この反応混合物を同じ温度で１時間、撹拌した。この反応を氷冷水（８０ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、オレンジ色油状物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、化合物ＩＩＩ（１０．０ｇ；収率５１％）が淡黄色油状物として得られた。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８２．２
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.45 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.57 (ABq, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6Hz, 3H)

２−［５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エタノール（ＩＶ）
化合物ＩＩＩ（７．０ｇ、０．０３８６ｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド溶液（５．８ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の混合物を、５時間、ガラス製の封管中で１６０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮すると粗製化合物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、化合物ＩＶ（１．２ｇ；収率１７％）が淡黄色油状物として得られた。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２１２．１
¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.42 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.72 (q, J = 6.6Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.52 (ABq, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.4Hz, 3H).

４−｛２−［５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（Ｖ）
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の化合物ＩＶ（１．７ｇ、０．００８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７９ｍｌ、０．０１３ｍｏｌ）の冷却懸濁液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１．１９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を滴下して加え、同じ温度で１時間、撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）により希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、２−（５−（１−（メトキシメトキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホン酸塩（２．０４ｇ；収率８８％）が黄色油状物として得られ、これを精製することなく次のステップに持ち越した。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９０

トルエン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６５ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８６ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−（５−（１−（メトキシメトキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（２．３ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加え、８５℃で５時間、撹拌した。出発物質の消費後、この反応混合物を水（３０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、粗製暗黄色液体が得られた。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、化合物Ｖ（１．５ｇ；収率６０％）が淡黄色液体として得られた。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１６．１

５−（４−｛２−［５−（１−メトキシメトキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＶＩ）
化合物Ｖ（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびチアゾリジン−２，４−ジオン（０．２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、ピペリジン（８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩、加熱して還流した。１５時間後、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮すると、粗製混合物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製すると、化合物ＶＩ（５００ｍｇ；収率６４％）が黄色固体として得られた。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１５．１
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.25 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 4H), 4.22 (t, J = 6.2Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.0Hz, 3H).

５−（４−｛２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−ベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（１）
水（６ｍｌ）：テトラヒドロフラン（６ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）溶液の混合物中の化合物ＶＩ（０．５ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）、ジメチルグリオキシム（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（２３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）の０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍｌ）をゆっくりと加え、添加後、この反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、この反応物の色は薄くなり、追加量の水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続した。１２時間後、この反応物を酢酸により中和（ｐＨ約７）し、水（１０ｍｌ）により希釈して酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、粗製化合物ＶＩＩ、５−（４−（２−（５−（１−（メトキシメトキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（０．４ｇ）が淡黄色半固体として得られ、これを精製することなく次のステップに持ち越した。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１７．５

化合物ＶＩＩ（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、この混合物を加熱して還流した。４時間後、この反応混合物を室温まで冷却して減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、これを水に溶解して、この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）を使用して中和した。得られた白色沈殿物をろ過により採集すると、化合物１（２５０ｍｇ；２ステップで収率５６％）がオフホワイトの固体として得られた。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７３．４
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.00 (br s, -NH), 8.46 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.25 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 3H).

（実施例５）（化合物（２）および（４）の混合物（ｃ））および（化合物（３）および（４）の混合物（ｃ））
化合物（２）および（４）の混合物（混合物（ｃ））、ならびに化合物（３）および（５）の混合物（混合物（ｄ））をスキーム７に従って調製した。

（Ｚ）−５−（４−（２−（５−（１−（メトキシ−メトキシ）エチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物ＶＩ）のメチルクロロメチルエーテル基を水性ＨＣｌにより処理することによって除去すると、ラセミアルコールＶＩＩＩが得られた。

（Ｚ）−５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＶＩＩＩ）のラセミ混合物中に含有されている鏡像異性体をＨＰＬＣキラルクロマトグラフィーにより分離すると、（Ｒ）−ＶＩＩＩおよび（Ｓ）−ＶＩＩＩが得られた。

次に、（Ｒ）−ＶＩＩＩを還元性混合物（ＣｏＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ、ジメチルグリオキシム、ＮａＯＨ、水素化ホウ素ナトリウム）により処理する（改変したＰｆａｌｔｚの共役還元プロトコール）と、化合物（２）および（４）を含む混合物（ｃ）が得られた。

次に、（Ｓ）−ＶＩＩＩを還元性混合物（ＣｏＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ、ジメチルグリオキシム、ＮａＯＨ、水素化ホウ素ナトリウム）により処理する（改変したＰｆａｌｔｚの共役還元プロトコール）と、化合物（３）および（５）を含む混合物（ｄ）が得られた。

（実施例６）Ｍ−ＩＶのジアステレオマー混合物Ｄ−１およびＤ−２の調製

ステップ１：化合物ＶＩＩＩの合成：化合物ＶＩ（１０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液にＨＣｌ（４８ｍｌ、２Ｎ）を加え、この混合物を加熱して還流した。４時間の還流後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体を水（７０ｍｌ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中和した。得られた淡黄色沈殿物をろ過により採集し、真空で乾燥すると、化合物ＶＩＩＩ（７．５ｇ；収率８４％）が得られた。
ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３７１．０。

ステップ２：キラル分取ＨＰＬＣ
アセトニトリル、メタノールおよびジクロロメタンを等量含有する混合物に、化合物ＶＩＩＩ（１．０ｇ）を溶解し、キラル分取ＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ ２５０×２０ｍｍ、５ミクロン）に注入（１５０μｌ注入）し、分離［移動相ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ中の０．０５％Ｅｔ_３Ｎ（５０：５０）；流量：１８ｍｌ／分；稼働時間：６０分間］した。鏡像異性体ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂを含有している画分を個別に減圧下で濃縮して体積を最小限にし、それぞれの残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）により希釈した。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮すると、化合物ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂがオフホワイトの固体として得られた。鏡像異性体ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂを単離したが、各鏡像異性体の絶対配置は決定されていない。

化合物Ｅｎｔ−１（ＶＩＩＩ）：２５０ｍｇ（収率：５０％）；ｔ_Ｒ（キラルＨＰＬＣ）＝１４．８分；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３７１．０；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.5 (br S, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.25 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 6.8, 6.4Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 3H).

化合物Ｅｎｔ−２（ＶＩＩＩ）：２３７ｍｇ（収率：４７％）；ｔ_Ｒ（キラルＨＰＬＣ）＝１６．７分；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３７１．０；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.5 (br S, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2Hz, 2H), 5.23 (d, J = 3.6Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 6.8, 6.4Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 6.8, 6.4Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 3H).

Ｍ−ＩＶのジアステレオマー混合物の合成
Ｄ−１ ＭＩＶの合成
ステップ３：水（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）溶液の混合物中の化合物Ｅｎｔ−１（ＶＩＩＩ）（２５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ジメチルグリオキシム（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０℃でＮａＢＨ_４（７７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応媒体の色が消えた後、追加量のＮａＢＨ_４（２６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続した［ＬＣＭＳによってモニタリングされる通り、出発物質が消費されるまで、追加量のＣｏＣｌ_２およびＮａＢＨ_４を１２時間の時間間隔で加えた］。９０〜９６時間後、この反応混合物をＡｃＯＨにより中和（ｐＨ約７）し、水（１０ｍｌ）により希釈してＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮すると、粗製化合物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％メタノール）により精製すると、ＭＩＶ Ｄ−１のジアステレオマー混合物（１２５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。

Ｄ−２ ＭＩＶの合成
ステップ３：水（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、および１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）溶液の混合物中の化合物Ｅｎｔ−２（ＶＩＩＩ）（２３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ジメチルグリオキシム（３０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０℃でＮａＢＨ_４（７２ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応媒体の色が消えた後、追加量のＮａＢＨ_４（２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続した［ＬＣＭＳによってモニタリングされる通り、出発物質が消費されるまで、追加量のＣｏＣｌ_２．６Ｈ_２ＯおよびＮａＢＨ_４を１２時間の時間間隔で加えた］。９６時間後、この反応混合物をＡｃＯＨにより中和（ｐＨ約７）し、水（１０ｍｌ）により希釈してＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮すると、粗製化合物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％メタノール）により精製すると、ＭＩＶ Ｄ−２のジアステレオマー混合物（１００ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。

ＭＩＶ Ｄ−１：収率：１２５ｍｇ（５０％）；ｔ_Ｒ（キラルＨＰＬＣ）＝１７．８、１４．７分；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３７３．０、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.00 (br s, NH), 8.46 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.27 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.30 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.8, 6.4Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 3H).

ＭＩＶ Ｄ−２：収率：１００ｍｇ（４２％）；ｔ_Ｒ（キラルＨＰＬＣ）＝１９．４、１６．５分；ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３７３．０；¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 12.01 (br s, -NH), (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.27 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 6.8, 6.4Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 6.8, 6.4Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8Hz, 3H).

ＭＩＶのジアステレオマー混合物Ｄ−１およびＤ−２は、上記の混合物（ｃ）および（ｄ）に対応するが、各ジアステレオマー混合物中に存在している具体的なジアステレオマーは帰属されていない。

（実施例７）ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＡＤＭＥおよび毒物学的な特徴付け
プロトコール：実施したこのアッセイには、様々なアイソフォームによるシトクロムＰ４５０阻害、ミクロソームおよび肝細胞の安定性、ニューロン細胞における神経毒性、ならびにパッチクランプ電気生理学的測定を使用するｈＥＲＧ安全性アッセイが含まれる（FDA Draft Guidance for Industry. Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labelling Recommendations ２０１２年、２０１２年に採用されたThe European Medicines Agency (EMA) Guideline on the Investigation of Drug Interactions、Schroeder Kら、２００３年、J Biomol Screen、８巻（１号）；５０〜６４頁、Barter ZEら、２００７年、Curr Drug Metab、８巻（１号）；３３〜４５頁、LeCluyse ELおよびAlexandre E、２０１０年、Methods Mol Biol、６４０巻；５７〜８２頁）。これらの結果は、本発明の化合物に関する安全で有利なＡＤＭＥプロファイルを示す。

（実施例８）雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ピオグリタゾンを４．５ｍｇ／ｋｇで経口にて単回投与した後の、ピオグリタゾン、ＭＩＶ、ＭＩＩＩおよびＭＩＩの脳と血漿での比

脳−血漿の比は、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ピオグリタゾンを４．５ｍｇ／ｋｇで経口にて単回投与した後の、Ｃｍａｘ（極大濃度）において定量した血漿中および脳中のピオグリタゾン、ＭＩＶ、ＭＩＩＩおよびＭＩＩのレベルに基づいて算出した。

脳と血漿での比の百分率は、図４に示されている通り、ピオグリタゾン、ＭＩＩおよびＭＩＩＩについて、それぞれ９、１３、７および１％であった。したがって、これらの化合物の物理化学的特性に基づいて予期される通り、活性な代謝産物ＭＩＩＩおよびＭＩＩは、ピオグリタゾンよりもはるかに低い程度でＢＢＢを通過した（表１を参照されたい）。対照的に、予想外なことに、代謝産物ＭＩＶは、親化合物であるピオグリタゾン（Piolgitazone）よりも高い割合でＢＢＢを通過した。

ピオグリタゾンおよびその代謝産物ＭＩＩおよびＭＩＩＩに関する指数の両方（ＣｌｏｇＰおよびＱＰｌｏｇＢＢ）の計算は、表１に示されている。両方の指数について、２つの代謝産物は、ピオグリタゾンの場合よりも低く、ＭＩＩおよびＭＩＩＩの場合、ＣＮＳ内にそれほど有利に浸透および分布しないことを示唆している。

（実施例９）雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ピオグリタゾンまたはＭ−ＩＶのどちらか一方を、どちらも４．５ｍｇ／ｋｇで経口にて単回投与した後の、ピオグリタゾンおよびＭＩＶの脳と血漿での比

上記の最後の実施例において示されている知見を確認するため、追加の実験を行った。雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、ピオグリタゾンまたはＭＩＶのどちらか一方をどちらも４．５ｍｇ／ｋｇで経口にて単回投与した後の、ピオグリタゾンの曲線下面積として算出した、血漿および脳の濃度−時間プロファイルの薬物動態曲線に基づいて、脳−血漿の比を算出した。

脳−血漿の比の百分率は、図５に示されている通り、ピオグリタゾンおよびＭ４について、それぞれ８％および１２％であった。同一条件下でピオグリタゾンで観察されたものと比べて、ヒドロキシル化されている（hydroxilated）代謝産物Ｍ−ＩＶの脳−血漿比の、このような５０％の向上は、物理化学的特性での予測計算に基づくと、まったく予期できないものであった（表１を参照されたい）。

Ｍ−ＩＶは、予測されるものとは対照的な挙動を示している。ＭＩＩと同様に、ＭＩＶはモノヒドロキシル化代謝産物であるが、ＢＢＢ透過が約５０％低下するのではなく、そのＢＢＢ透過は５０％高くなっている。

ピオグリタゾンおよびＭ−ＩＶに関する指数の両方（ＣｌｏｇＰおよびＱＰｌｏｇＢＢ）の計算が、表１に示されている。両方の指数について、ＭＩＶはピオグリタゾンより低い値を示しており、Ｍ−ＩＶの場合、実験的に意外にも観察されたものとは対照的に、ＣＮＳ内にそれほど有利に透過および分布しないことを示唆している。

（実施例１０）マウスにおける、ＭＩＶ、Ｄ−１およびＤ−２の２つのジアステレオマー混合物のｉｎ ｖｉｖｏでのエピメリ化の特徴付け。

プロトコール：雄のＳｗｉｓｓアルビノマウスに、単回の経口（４．５ｍｇ／ｋｇ）強制用量投与後の、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのジアステレオマー混合物Ｄ−１およびＤ−２の薬物動態パラメータを決定した。この検討において、合計５１匹のマウスを並行サンプリング設計（ｎ＝３／時間点）で使用した。血液試料は、両方の経口での薬物動態のために、投与前、および投与後の様々な時間で採集した。

５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンのジアステレオマー混合物Ｄ−１およびＤ−２は、液−液抽出（ＬＬＥ）法を使用してＳｗｉｓｓアルビノマウスの血漿試料から抽出し、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）および多元反応モニタリング（ＭＲＭ）を備えた、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を使用して定量した。選択した血漿および脳の試料に、キラル相互変換を特定するため、キラルＡＧＰカラムを使用するキラル分析を施した。アキラルな生体分析法を使用し、血漿および脳の試料中に存在している全Ｍ−ＩＶを定量した。

製剤試料は、７０％メタノールにより好適に希釈し、この機器応答は、アキラルなＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用する、既知の対応するジアステレオマー混合物の標準品と比較した。５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１）のジアステレオマー混合物Ｄ−１およびＤ−２の場合の血漿中の定量の下限値（ＬＬＯＱ）は、０．９９ｎｇ／ｍＬである。薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎの非区画分析ツールを使用して算出した。

これらの実験からの結果を、図６に示す。これらのデータは、ジアステレオマー混合物間の変換率％の差異が、マウスでは高いことを明確に実証している。Ｄ−１およびＤ−２はどちらもｉｎ ｖｉｖｏで相互変換するが、Ｄ−１からＤ−２への変換は、Ｄ−１からＤ−２への変換よりもかなり際立っている。

（実施例１１）アルツハイマー病のモデルとしてのグルタミン酸により損傷を受けた皮質ニューロンの特徴付け

グルタミン酸（興奮毒性）により損傷を受けた初代皮質ニューロンは、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病（Brain Res Bulll、２０１３年４月；９３巻：２７〜３１頁）などの神経変性障害（J Neurosci；１９９９年４月１日；１９巻（７号）：２４５５〜６３頁；J Neurosci Res.、２０１３年５月；９１巻（５号）：７０６〜１６頁）だけでなく、多発性硬化症（Scand J Immunol、２０１４年；７９巻（３号）：１８１〜１８６頁）などの別の病理においてよく確立されているｉｎ ｖｉｔｒｏモデルである。

プロトコール：ラットの皮質ニューロンは、Singer（J Neurosci.、１９９９年４月１日；１９巻（７号）：２４５５〜６３頁）およびCallizot（J Neurosci Res.、２０１３年５月；９１巻（５号）：７０６〜１６頁）によって記載されている通り培養した。

胎児を回収し、氷冷Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ培地に直ちに入れた。皮質をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液により処理し、分離は、ＤＮＡｓｅ Ｉおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有する、グルコースを含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｐａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加することにより停止させた。細胞を機械的に分離して遠心分離した。１０ｎｇ／ｍｌの脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を含む規定培養培地にこのペレットを再懸濁した。細胞は、ポリ−Ｌ−リシンにより予めコーティングされている９６ウェルプレートに播種し、３７°で培養した。この培地を２日ごとに変えた。１３日間の培養後に、グルタミン酸により皮質ニューロンを毒化した。

手短に言えば、培養の１３日目に、グルタミン酸曝露の前に１時間、初代皮質ニューロンにより、ＢＤＮＦおよび試験化合物を予めインキュベートした。ＢＤＮＦまたは試験化合物の存在下、２０分間、グルタミン酸を加え、対照培地に４０μＭの最終濃度になるまで希釈した。

２０分後、グルタミン酸を洗い流し、ＢＤＮＦまたは試験化合物を含む新しい培養培地をさらに４８時間、加えた。生存評価は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて実施されるＭＴＴアッセイにより行った。

これらの結果が図７に示されている。それらは、グルタミン酸損傷の場合、ＭＩＶ（化合物（１））は保護作用（３μＭの場合に有意性に到達する）を示すことを示している。興味深いことに、本発明者らは、ＭＩＶの良好なベル形状曲線を観察した。３μＭにおいて、本発明者らは、参照化合物（ＢＤＮＦ ５０ｎｇ／ｍｌ）を用いて観察されたものと同様に、完全な保護作用を有する。値はすべて、平均＋／−ＳＥとして表される。一元配置ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔまたはＰＬＳＤ Ｆｉｓｈｅｒ試験により統計解析を行い、ｐ＜０．０５が有意性ありと見なす。

（実施例１２）パーキンソン病を処置するための効力のある薬物としてのＭＡＯ Ｂ（モノアミンオキシダーゼ）の阻害の特徴付け。

選択的阻害剤であるＭＡＯ−Ｂは、非選択的なＭＡＯ阻害剤（ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ Ｂ）とは対照的に、他の神経伝達物質（エピネフリン、ノルエピネフリンまたはセロトニン）のレベルを向上させることなく、パーキンソン病で冒されたＣＮＳにおいてドーパミンレベルを向上させる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、鬱病を処置するためにも使用することができる。

プロトコール：ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（参照番号はそれぞれ、Ｍ７３１６およびＭ７４４１である）から購入した。ＭＡＯの酵素活性およびそれらの阻害率をモニタリングするため、蛍光をベースとするアッセイを使用した。アッセイ用の基質であるキヌラミンは、ＭＡＯによる酸化的脱アミノ化を受けて、蛍光性生成物である４−ヒドロキシキノリンになるまで非蛍光性である。キヌラミンは、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの両方の基質である（非特異的基質）。それぞれＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの特異的阻害に対する対照として、クロルギリンおよびデプレニル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用した。

結果は、５−（４−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンが、７０．５ｎＭのＩＣ_５０でＭＡＯ Ｂを阻害することを示す。対照的に、この化合物はＭＡＯ Ａタンパク質を阻害しなかった。

（実施例１３）神経炎症性疾患のモデルとしての動物モデルの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）でのｉｎ ｖｉｖｏ有効性の特徴付け。

神経炎症は、ＣＮＳにおいて、様々な感染症、外傷性脳損傷、毒または自己免疫に応答して開始され得る。

神経炎症モデルは、星状細胞の増殖によって特徴付けられ、ミクログリアは、ニューロンの喪失と共に、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、パーキンソン、外傷性脳損傷、感染症およびＡＬＤを含む、中枢神経系の多数の疾患の主要な特徴である（Human Molecular Genetics、２００４年、１３巻、２３号、２９９７〜３００６頁）。

慢性炎症は、グリア細胞の持続的活性化、および脳への他の免疫細胞の動員である。それは、神経変性疾患に通常付随する慢性炎症である。

ＥＡＥモデルは、多発性硬化症に従来、使用されてきた神経炎症モデルであり、このモデルは、同様に、ＡＬＤの重症な脳形態、ミクログリア活性化、脳の脱髄および軸索変性という大部分の特徴と類似しており、そしてこれらを含んでいる。この疾患の病因は、ＡＬＤおよびＥＡＥ（自己応答性ＣＤ４＋リンパ球により引き起こされる多発性硬化症のモデル）とは異なるが、ＥＡＥモデルは、ＡＬＤと多発性硬化症の両方に対する治療法を検討するための価値ある手段である（Nature、２００７年、７巻：９０４〜９１２頁）。

プロトコール：多発性硬化症およびその動物モデルの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）における臨床症状の発症は、Ｔ−細胞活性化および中枢神経系への移動、グリア誘発性炎症分子の産生、ならびに脱髄および軸索損傷を含む。９８％超の純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド３５−５５（ＭＯＧ３５−５５、ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ、配列番号１）を用い、記載されている通り、慢性の単相ＥＡＥを活発に誘発させた。雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齢）に、５００μｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）を含有する、完全フロイントアジュバント１００ｕＬと混合したリン酸緩衝化溶液１００μＬに乳化させた２５０μｇのＭＯＧ３５−５５を注射（１つの後脚に１００μＬの皮下注射を２回）した。マウスは、百日咳毒素の注射（リン酸緩衝化溶液２００μＬ中の４００ｎｇを腹腔内に）、２日後に２回目の百日咳毒素の注射、および７日目にＭＯＧ３５−５５のブースター注射を受けた。臨床的徴候は、以下の通りスコア付けした：０、徴候なし；１．０、尾部の引きずり／立ち直りの喪失；２．０、尾部の引きずりを伴う運動失調；３．０、後脚１本の麻痺；４．０、両方の後脚の麻痺；４．５、瀕死；および５．０、死亡。両方のモデルについて、５つのスコアが記され、死亡当日のみ計数した。

本化合物は、３つの異なる増加用量で１５日間、１日２回（ｂｉｄ）投与し、免疫化後、５日目に開始した。

これらの結果は、ＭＩＶ（化合物（１））が、実験的自己免疫脳脊髄炎モデルの発症および重症度を軽減することを示した。これらの実験からの毎日の平均臨床スコアを図９に示している。臨床症状は、用量依存的に減少し、最高の用量が極大効果を示している。臨床症状はＭＩＶによって軽減され、保護作用においてＰＰＡＲガンマ活性化の役割を果たすことを示唆している。処置に関連した最高用量において、体重減少および有意な血液学的毒性はまったくない。

神経炎症は、多発性硬化症とＡＬＤの両方の顕著な特徴であり、したがって、ＭＩＶは両方の疾患に対して有効となり得る。実際、ミクログリアの活性化の低下は、同種ＨＳＣＴおよび自己ＨＳＣＴが、すなわち、単球系の置き換えおよび機能的代謝回復によって、大脳の炎症の抑止に有効となり、ｃＡＬＤおよびＡＭＮの表現型と共有される病原性経路とを関連付ける理由を説明するための分子基盤を提供する（Human Molecular Genetics、２０１２年、２１巻、５号、１０６２〜１０７７頁）。したがって、ＡＬＤにおいて、これらのモデルは大きな可能性を有しており、ＰＰＡＲガンマアゴニストの役割の検討に関連し得る。

（実施例１４）Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーのモデルとしてのＸ−ＡＬＤの患者からの線維芽細胞の特徴付け。

ヒト対照およびＸ連鎖性副腎白質ジストロフィー線維芽細胞は、Ｃｏｒｉｅｌｌ（Ｃａｎｄｅｍ、米国）から得た。細胞は、加湿９５％空気／５％ＣＯ_２中、３７℃において、１０％牛胎仔血清、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン１００ｍｇを含有するダルベッコの改変イーグル培地で成長させて、８０〜９０％のコンフルエンスにした。本発明者らの実験を実施するため、Ｄ−グルコース、ピルベートまたはＬ−グルタミンを含まない、ダルベッコの改変イーグル培地を使用した。グルコース１ｇ／ｌまたはガラクトース１ｇ／ｌ、および１０％牛胎仔血清を補充したこの培地中で細胞を２４時間、培養し、ＭＩＶの用量を増加（３、１０および３０μＭ）させながらインキュベートした。

ＭＴＴの決定は、Mosmann、J. Immunol. Methods、１９８３年、６５巻、５５〜６３頁およびHansen、J. Immunol. Methods、１９８９年；１１９巻、２０３〜２１０頁により記載されている通り実施した。この方法は、死亡細胞ではなく生存細胞がテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）を有色のホルマザンに変換する能力に基づいたものである。

ＡＴＰレベルの決定に関すると、完全培地中の９６ウェル細胞培養用プレートに２×１０^４個細胞／ウェルを播種した。１６〜１８時間後、２０μｌの溶解緩衝液に細胞を溶解し、溶解物１０μｌを使用して、ＡＴＰ決定キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ＡＴＰレベルを測定した。タンパク質測定用に、残りの溶解物を各々１μｌ使用した。

結果は、細胞生存率の向上（非処理に対して、３μＭで２０％）に基づき、ＡＬＤ線維芽細胞に対してＭＩＶ（化合物（１））に保護作用があることを示している。

（実施例１５）運動ニューロン疾患（ＡＬＳ）のモデルとしての脊髄運動ニューロンの特徴付け
グルタミン酸により損傷を受けた脊髄運動ニューロンは、ＡＬＳ、および進行性球麻痺、仮性球麻痺、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）などの他の運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ならびにシャルコー−マリー−トゥース病、ギラン−バレー症候群またはＡＭＮなどの他の希な疾患を検討するのに好適なｉｎ ｖｉｔｒｏでの実験モデルである（Neuron.、１９９２年４月；８巻（４号）：７３７〜４４頁）。

プロトコール：ラットの脊髄（ＳＣ）運動ニューロンは、Martinou（Neuron.、１９９２年４月；８巻（４号）：７３７〜４４頁）およびWang（PLoS Genet.、２０１３年；９巻（９号））によって記載されている通り培養した。手短に言えば、懐胎が１４日間の妊娠している雌ラットを頸椎脱臼により死亡させ、胎児を採集して、氷冷Ｌ１５ Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ培地に直ちに入れた。脊髄をトリプシン−ＥＤＴＡにより３７℃で２０分間、処理した。分離は、ＤＮＡｓｅ Ｉおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有する、グルコースを含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｐａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加することにより停止させた。細胞を機械的に分離し、次に、それらを遠心分離した。１０ｎｇ／ｍｌの脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を含む規定培養培地にこのペレットを再懸濁した。細胞は、ポリ−Ｌ−リシンにより予めコーティングされている９６ウェルプレートに播種し、３７°で培養した。この培地を２日ごとに変えた。

手短に言えば、培養の１３日目に、グルタミン酸曝露の前に１時間、初代脊髄（ＳＣ）運動ニューロンにより、ＢＤＮＦまたは試験化合物を予めインキュベートした。ＢＤＮＦまたは試験化合物の存在下、２０分間、グルタミン酸を加え、対照培地で１０μＭの最終濃度になるまで希釈した。２０分後、グルタミン酸を洗い流し、ＢＤＮＦまたは試験化合物を含む新しい培養培地をさらに４８時間、加えた。

生存率評価は、免疫染色により行った。毒化後４８で、細胞培養物の上澄み液を取り去り、ＳＣ運動ニューロンをエタノール（９５％）および酢酸（５％）の低温溶液により５分間、固定化し、透過化した。ニューロンの細胞体を特異的に染色する、モノクローナル抗体である抗微小管関連タンパク質２（ＭＡＰ−２）により、２時間、細胞をインキュベートし（ＭＡＰ−２）、これにより、培養物中のニューロンの生存率の評価が可能になった。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗マウスＩｇＧに、この抗体を曝露させた。

各条件について、６つのウェルを評価し、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を使用し、２０×の倍率で１ウェルあたり３０枚の写真を撮影した。画像はすべて、同一条件で撮影した。ニューロンの総数の解析は、Ｃｕｓｔｏｍモジュールエディター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を使用することにより自動的に実施した。

試験化合物は、グルタミン酸を適用する前に、１時間、予めインキュベートした。

これらの結果（図１０）は、ＳＣ運動ニューロン（ＭＮ）において、ＭＩＶ（化合物（１）、１μＭ）は、グルタミン酸（Ｇｌｕｔ）を含む対照に対して細胞生存率が統計的に異なって向上している（ｐ＜０．０５スチューデントｔ検定）ことにより実証される、グルタミン酸による損傷に対して保護作用を有していることを示した。

Claims (38)

1. 中枢神経系障害の処置または予防において使用するための、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
   

   
2. 化合物（２）〜（５）：
   （２）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
   （３）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
   （４）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；および
   （５）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
   から選択される式（１）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
3. 化合物１モルあたりの水素原子の総数の１％以下が^２Ｈ同位元素の形態である、請求項２に記載の化合物。
4. 化合物（２）〜（５）：
   （２）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
   （３）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
   （４）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；および
   （５）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
   から選択される請求項１に記載の使用のための化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
5. 中枢神経系障害の処置または予防において使用するための、請求項４に記載の化合物の１つまたは複数の混合物。
6. （ａ）化合物（２）および（３）を含む混合物、
   （ｂ）化合物（４）および（５）を含む混合物、
   （ｃ）化合物（２）および（４）を含む混合物、ならびに
   （ｄ）化合物（３）および（５）を含む混合物
   からなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための混合物。
7. 医薬として使用するための、請求項２から３に記載の化合物、または請求項５から６のいずれか一項に記載の化合物の混合物。
8. 前記障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、有機酸血症、脂肪酸障害および遺伝性ミトコンドリア障害から選択される、請求項１、および４から７のいずれか一項に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物。
9. 前記障害が神経変性疾患である、請求項８に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物。
10. 前記障害がアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項９に記載の使用のための化合物。
11. 前記障害が副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）などの白質ジストロフィーである、請求項８または９に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物。
12. 前記中枢神経系障害が脳血管疾患である、請求項８に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物。
13. 前記患者が別の治療剤も投与される、請求項１、および４から１２のいずれか一項に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物。
14. 前記化合物または化合物の混合物、および前記他の治療剤が、組み合わされて供給される、請求項１３に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物。
15. 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項５から６のいずれか一項に記載の混合物を含む、医薬組成物。
16. 中枢神経系障害の処置または予防において使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 中枢神経系障害を処置または予防するための医薬を製造するための、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
    

    
18. 化合物（２）〜（５）：
    （２）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
    （３）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
    （４）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；および
    （５）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
    から選択される請求項１７に記載の式（１）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
19. 中枢神経系障害を処置または予防するための医薬を製造するための、請求項１８に記載の化合物の１つまたは複数の混合物の使用。
20. （ａ）化合物（２）および（３）を含む混合物、
    （ｂ）化合物（４）および（５）を含む混合物、
    （ｃ）化合物（２）および（４）を含む混合物、ならびに
    （ｄ）化合物（３）および（５）を含む混合物
    からなる群から選択される、請求項１９に記載の混合物の使用。
21. 前記障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、有機酸血症、脂肪酸障害および遺伝性ミトコンドリア障害から選択される、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の化合物または化合物の混合物の使用。
22. 前記障害が神経変性疾患である、請求項２１に記載の化合物または化合物の混合物の使用。
23. 前記障害がアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項２２に記載の化合物の使用。
24. 前記障害が副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）などの白質ジストロフィーである、請求項２１または２２に記載の化合物または化合物の混合物の使用。
25. 前記中枢神経系障害が脳血管疾患である、請求項２１に記載の化合物または化合物の混合物の使用。
26. 患者が別の治療剤も投与される、請求項１７から２５のいずれか一項に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物の使用。
27. 前記化合物または化合物の混合物、および前記他の治療剤が、組み合わされて供給される、請求項２６に記載の使用のための、化合物または化合物の混合物の使用。
28. 中枢神経系障害の処置または予防を必要とする対象に、有効量の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、中枢神経系障害を処置または予防する方法。
    

    
29. 前記式（１）の化合物が、化合物（２）〜（５）：
    （２）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
    （３）（Ｒ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；
    （４）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン；および
    （５）（Ｓ）−５−（４−（２−（５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン
    または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 中枢神経系障害の処置または予防を必要とする対象に、有効量の、請求項２９に記載の化合物の１つまたは複数の混合物を投与するステップを含む、中枢神経系障害を処置または予防する方法。
31. 前記混合物が、
    （ｅ）化合物（２）および（３）を含む混合物、
    （ｆ）化合物（４）および（５）を含む混合物、
    （ｇ）化合物（２）および（４）を含む混合物、ならびに
    （ｈ）化合物（３）および（５）を含む混合物
    からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
32. 前記障害が、神経変性疾患、脳血管疾患、発作、てんかん、ウイルス性疾患、神経炎症性疾患、脳腫瘍、有機酸血症、脂肪酸障害および遺伝性ミトコンドリア障害から選択される、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記障害が神経変性疾患である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記障害がアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記障害が副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）などの白質ジストロフィーである、請求項３２または３３に記載の方法。
36. 前記中枢神経系障害が脳血管疾患である、請求項３２に記載の方法。
37. 前記患者が別の治療剤も投与される、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記化合物または化合物の混合物、および前記他の治療剤が、組み合わされて供給される、請求項３７に記載の方法。

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