ES2678046T3 - Derivados de 2,4-tiazolidindiona en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central - Google Patents

Derivados de 2,4-tiazolidindiona en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central Download PDF

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Maria Pilar Pizcueta Lalanza
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Abstract

Compuesto de fórmula (1) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central**Fórmula** en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cerebrovasculares, convulsiones, epilepsia, enfermedades virales, enfermedades neuroinflamatorias, tumores cerebrales, acidemias orgánicas, trastornos de los ácidos grasos y trastornos mitocondriales genéticos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 2,4-tiazolidindiona en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a nuevos usos de derivados de 2,4-tiazolidindiona como medicamentos en particular para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Antecedentes de la invencion
Trastornos del sistema nervioso central (SN) son enfermedades de cualquier componente del cerebro y la medula espinal. Los trastornos del SN incluyen trastornos en los que el sistema nervioso esta afectado durante toda la progresion de las enfermedades tales como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), ataxias degenerativas tales como ataxia de Friedrich, esclerosis multiple, atrofia sistemica multiple y leucodistrofias), enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, isquemia global o local, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular), convulsiones y epilepsia, enfermedades virales (por ejemplo, meningitis, encefalitis), tumores cerebrales y enfermedades neuroinflamatorias. Los trastornos de SN tambien incluyen trastornos en los que el sistema nervioso solo se ve afectado durante las ultimas etapas del desarrollo del trastorno. Estos trastornos incluyen enfermedades metabolicas raras como acidemias organicas o trastornos de los acidos grasos y trastornos mitocondriales geneticos.
Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la perdida progresiva de la estructura o funcion de las neuronas, incluyendo la muerte de las neuronas. Estas condiciones son progresivas y a menudo mortales. El proceso de neurodegeneracion no esta bien entendido y las enfermedades que se derivan de el no tienen, hasta ahora, cura, a pesar de la busqueda constante de tratamientos.
Algunas enfermedades neurodegenerativas tambien incluyen un componente inflamatorio, tales como esclerosis multiple que tradicionalmente se considero como una enfermedad desmielinizante mediada por inflamacion pero, de hecho, es una enfermedad neurodegenerativa en la que el dano axonal, la muerte neuronal y la atrofia del SN central son las principales causas de discapacidad neurologica irreversible en los pacientes. Por tanto, la esclerosis multiple puede considerarse una enfermedad neurodegenerativa pero tambien como una enfermedad neuroinflamatoria o enfermedad autoinmunitaria.
Leucodistrofias son un grupo de trastornos del SN genericos cuya principal caractenstica es la degeneracion de la sustancia blanca del cerebro. Un trastorno de este grupo es la adrenoleucodistrofia (adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X o ALD-X). Este es un trastorno raro hereditario que conduce a un dano progresivo en el cerebro y otros tejidos y, finalmente, la muerte. Esta enfermedad puede considerarse como tanto neurodegenerativa como neuroinflamatoria.
ALD-X presenta tres fenotipos principales: (i) una adrenomieloneuropatfa adulta (AMN) con axonopatfa en la medula espinal, (ii) adrenomieloneuropatfa cerebral con desmielinizacion cerebral (cAMN), y (iii) la variante de la ninez (cALD), caracterizada por la desmielinizacion cerebral severa. ALD-X es la leucodistrofia mas frecuentemente heredada, con una incidencia minima de 1 en 17.000 incluyendo hembras portadoras y machos hemicigoticos.
Las enfermedades cerebrovasculares son un grupo de disfunciones cerebrales relacionadas con la enfermedad de los vasos sangumeos que irrigan el cerebro. Hay cuatro tipos: accidente cerebrovascular, ataque isquemico transitorio (AIT), hemorragia subaracnoidea y demencia vascular.
La epilepsia es un trastorno impredecible, grave y potencialmente mortal del sistema nervioso. Cerca de 50 millones de personas en todo el mundo tienen epilepsia.
Los tumores cerebrales son generados por una division celular anormal y descontrolada, no solo en el cerebro (neuronas o celulas gliales), sino tambien en los vasos sangumeos, los nervios craneales, las meninges, el craneo y la hipofisis o glandula pineal. Los tumores cerebrales incluyen tambien aquellos que se han extendido a partir de celulas cancerosas primarias ubicadas en otros organos (metastasis).
Las enfermedades virales del sistema nervioso son causadas por infecciones virales en el SN. Estas infecciones pueden provocar afecciones neurologicas y enfermedades inflamatorias potencialmente graves como la encefalitis, una inflamacion del cerebro en sf, la meningitis que resulta en la inflamacion de las meninges o mielitis que conlleva inflamacion de la medula espinal. La rabia, el sarampion, las paperas, la poliomielitis, herpes simple o varicela zoster son tipos de infecciones virales del sistema nervioso.
Enfermedades metabolicas raras (tambien conocidas como errores congenitos del metabolismo) suelen ser enfermedades monogenicas en las que ciertas vfas metabolicas estan perturbadas originando disfunciones, en muchos casos en el SN central. Se trata de enfermedades debilitantes de forma cronicas y potencialmente mortales.
Enfermedades mitocondriales geneticas pueden ser causadas por mutaciones tanto en el mtDNA como en el nDNA,
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que deterioran la funcion mitocondrial y por lo general resultan en enfermedad multisistemica muy severa desde el nacimiento, incluyendo manifestaciones graves del SN.
Hay una necesidad urgente de nuevos tratamientos de trastornos del SN central.
Una amplia variedad de 2,4-tiazolidindionas enriquecidas con deuterio se han descrito en el documento US 2014/0275180. Este documento tambien da a conocer su uso profetico en el tratamiento de una variedad de diferentes enfermedades. Sin embargo, este documento no proporciona ninguna prueba en este sentido o con respecto a la capacidad de estos compuestos para cruzar la barrera hematoencefalica (BHE).
Pioglitazona es un farmaco comercializado para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La pioglitazona es un agonista potente de los receptores activados por proliferadores peroxisomales gamma (PPAR) y se ha propuesto para el tratamiento de algunas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA y ataxia de Friedreich. El documento US 2013/0274295 da a conocer la utilidad de la pioglitazona en el tratamiento de la ALD-X basandose en datos preclmicos. Aunque los modelos preclmicos han mostrado resultados prometedores, los ensayos clmicos hasta la fecha no han demostrado beneficios clmicos en cualquiera de estas enfermedades muy graves.
Ademas, la pioglitazona se ha asociado con efectos secundarios no deseados, incluidos los efectos cardiovasculares, retencion de lfquidos, aumento de peso y el cancer de vejiga. Las altas dosis de pioglitazona, por lo tanto indeseable como la alta exposicion sistemica sena probable que resulte en efectos secundarios graves.
La pioglitazona es una droga “sucia” que se transforma en muchos metabolitos in vivo. La via metabolica de pioglitazona despues de la administracion oral ha sido estudiada en varias especies animales y en los seres humanos y los metabolitos se han descrito en la literatura (vease, por ejemplo Sohda et al, Chem. Pharm Bull, 1995, 43 (12), 2168-2172 y Maeshiba et al, Arzneim.-Forsch/Drug Res., 1997, 47 (I), 29-35). Al menos seis metabolitos se han identificado, llamandose de M-I a M-VI. Entre estos metabolitos, M-II, M-III y M-IV muestran alguna actividad farmacologica, pero son menos activos que pioglitazona en modelos preclmicos diabeticos.
La distribucion de pioglitazona y sus metabolitos en diversos tejidos despues de la administracion oral de [14C]- Pioglitazona a ratas tambien ha sido estudiada (Maeshiba et al, Arzneim.-Forsch/Drug Res., 1997, 47 (I), 29-35). En la mayona de los tejidos las concentraciones de pioglitazona y metabolitos M-I a M-VI eran mas bajas que en el plasma y una de las concentraciones mas bajas de radiactividad se encontro en el cerebro donde se detecto principalmente solo pioglitazona.
Sumario de la invencion
Sorprendentemente, se ha encontrado que los trastornos del SN central y periferico pueden ser tratados por 5-[4-[2- (5-(1 -hidroxietil)-2-piridinil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona de formula (1), el metabolito M-IV de la pioglitazona.
imagen1
o una sal del mismo.
Los trastornos SN incluyen, pero no se limitan a, trastornos en los que el sistema nervioso se ve afectado durante toda la progresion de las enfermedades tales como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), ataxias degenerativas, atrofia multisistemica y leucodistrofias), enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, isquemia global o local, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular), convulsiones y epilepsia, enfermedades virales (por ejemplo, meningitis, encefalitis), esclerosis multiple, tumores cerebrales, neuropatfas perifericas y lesiones. Los trastornos del SN tambien incluyen trastornos en los que el sistema nervioso solo se ve afectado en las ultimas etapas del desarrollo de la enfermedad e incluyen enfermedades metabolicas raras como acidemias organicas o trastornos de los acidos grasos y trastornos mitocondriales geneticos.
La invencion se basa al menos en parte en los datos que muestran la capacidad inesperada del compuesto de formula (1) para cruzar la barrera hematoencefalica. Ademas, el compuesto de la invencion tiene una o mas
propiedades deseables en un medicamento tales como una buena biodisponibilidad oral, baja eliminacion del plasma sistemico y un buen volumen de distribucion. Ademas, el compuesto de la invencion es un farmaco razonablemente “limpio”, ya que en vivo solo se convierte en 5-(4-(2-(5-acetil-2-piridil)etoxi)bencil)-2,4-tiazolidindiona (metabolito M-III de pioglitazona) y ambos se excretan. Por lo tanto, los efectos secundarios debidos a los 5 metabolitos no deseados se reducen al mmimo.
Por lo tanto, segun un aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (1) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo o mezcla de compuestos de formula (1) para su uso en el tratamiento o la prevencion de trastornos del SN central tal como se define en las reivindicaciones.
Segun otro aspecto, la presente invencion proporciona los compuestos (2) a (5):
10 (2) (R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
(3) (R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
(4) (S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
(5) (S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para el uso relevante.
15 Segun todavfa otro aspecto, la presente invencion proporciona mezclas de uno o mas de los compuestos (2) a (5) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento o la prevencion de los trastornos del sistema nervioso central definidos.
imagen2
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto relevante o mezcla para su uso en el tratamiento o la 20 prevencion de los trastornos del sistema nervioso central definidos, incluyendo enfermedades neurodegenerativas (tales como enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), ataxias degenerativas, atrofia multisistemica, esclerosis multiple y leucodistrofias como ALD-X), enfermedades cerebrovasculares, convulsiones, epilepsia, enfermedades virales, tumores cerebrales, enfermedades neuroinflamatorias, trastornos del SN que afectan al sistema nervioso en las ultimas etapas de la evolucion de la 25 enfermedad, que incluyen enfermedades metabolicas raras como acidemias organicas o trastornos de los acidos grasos y trastornos mitocondriales geneticos a traves de la administracion de un compuesto de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o de uno o mas compuestos de formulas (2) a (5) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Descripcion de las figuras
30 La figura 1 representa la concentracion de compuesto de formula (1) en el plasma un raton C57BL/6 despues de una sola administracion intravenosa de 1 mg/kg de dicho compuesto.
La figura 2 representa las concentraciones de compuesto de formula (1) en el plasma un raton C57BL/6 despues de una sola administracion oral de 4,5 mg/kg de dicho compuesto.
La figura 3 representa la concentracion de compuesto de formula (1) en el tejido cerebral de un raton C57BL/6 35 despues de una sola administracion oral de 4,5 mg/kg de dicho compuesto (lmea con marcadores de cfrculo) y despues de una sola administracion intravenosa de 1 mg/kg de dicho compuesto (lmea con marcadores cuadrados).
La figura 4 representa la razon plasma-cerebro calculada basandose en los niveles de pioglitazona, MIV, MIII y Mil en plasma y cerebro cuantificados a Cmax (concentracion maxima) tras la dosificacion oral de una sola administracion de pioglitazona a 4,5 mg/kg en ratones C57BL/6 macho.
40 La figura 5 representa la razon plasma-cerebro calculada basandose en las curvas farmacocineticas de
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concentracion plasmatica y cerebral-tiempo calculados como area bajo las curvas de pioglitazona y tras la dosificacion oral de una unica administracion de o bien pioglitazona o bien MIV ambos a 4,5 mg/kg en ratones C57BL/6 macho.
La figura 6 representa las concentraciones de mezcla (c) que comprenden los compuestos (2) y (4) y mezcla (d) que comprende los compuestos (3) y (5) en plasma de un raton C57BL/6 tras una unica administracion oral de 4,5 mg/kg de dichas mezclas.
La figura 7 representa el efecto del compuesto de formula (1) en neuronas corticales de rata primarias lesionadas mediante glutamato.
La figura 8 representa el efecto del compuesto de formula (1) en cultivo primario de neuronas sensoriales lesionadas mediante paclitaxel (Taxol).
La figura 9 representa el efecto del compuesto de formula (1) en la puntuacion de discapacidad en un estudio de eficacia in vivo en una encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) de modelo de raton multiple.
La figura 10 representa el efecto del compuesto de formula (1) en neuronas motoras primarias lesionadas mediante glutamato.
Descripcion de las realizaciones preferidas
En la presente invencion, los terminos “compuesto de formula (1)”, “M-IV”, “MIV” y “M4” se refieren indistintamente a 5-[4-[2-(5-(1 -hidroxietil)-2-piridinil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona, que tiene la estructura representada anteriormente.
En un aspecto, la administracion del compuesto de formula (1), o una sal farmaceuticamente aceptable es util para el tratamiento o prevencion de trastornos del SN central tales como enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ELA, ataxias degenerativas, atrofia multisistemica, esclerosis multiple (EM) y leucodistrofias, tales como adrenoleucodistrofia (ALD o ALD-X), enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, isquemia global o local, hemorragia intracerebral, accidente cerebrovascular), convulsiones y epilepsia, enfermedades virales (por ejemplo, meningitis, encefalitis), tumores cerebrales y enfermedades neuroinflamatorias. Los trastornos del SN tambien incluyen trastornos en los que el sistema nervioso solo se ve afectado en las ultimas etapas del desarrollo del trastorno. Estos trastornos incluyen enfermedades metabolicas raras tales como acidemias organicas o trastornos de los acidos grasos y trastornos mitocondriales geneticos.
El termino “tratamiento” o “tratar” en el contexto de esta memoria descriptiva significa mejorar o eliminar la enfermedad o uno o mas smtomas asociados con dicha enfermedad. “Tratamiento” tambien abarca mejorar o eliminar las secuelas fisiologicas de la enfermedad.
El termino “mejorar” en el contexto de esta invencion se entiende que significa cualquier mejora en la situacion del paciente tratado.
El termino “prevencion” o “prevenir” se refiere a la reduccion en el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno dado, o a la reduccion o inhibicion de la reaparicion de una enfermedad o un trastorno.
imagen3
El compuesto de formula (1) puede denominarse 5-(4-(2-(5-(1 -hidroxietil) piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona y tiene dos centros quirales. Uno de ellos es el atomo de carbono en la posicion 5 del anillo de tiazolidindiona y el otro atomo de carbono asimetrico esta en la posicion 1 del grupo hidroxietilo tal como se muestra por las flechas:
imagen4
Tal como se usa en el presente documento, el termino “compuesto de formula (1)” se usa para designar todos los posibles estereoisomeros, incluyendo enantiomeros y diastereomeros, y mezclas, incluyendo mezclas racemicas de los mismos.
5 En otro aspecto, la invencion proporciona nuevos compuestos (2) a (5):
(2) (R)-5-(4-(2-(5-((R)-1 -hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
imagen5
imagen6
(3) (R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
10 (4) (S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
imagen7
(5) (S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona
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imagen8
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos
Aunque los compuestos (2) a (5) se han preparado y aislado su configuracion absoluta (R/S) aun no se ha determinado y solo su rotacion optica se ha determinado.
Preferiblemente, la referencia a los compuestos (1) a (5) en la presente invencion pretende designar los compuestos (1) a (5) que tienen atomos de hidrogeno que estan predominantemente en forma de su isotopo 1H, es decir, no mas del 1% del numero total de atomos de hidrogeno por mol de compuesto esta en forma del isotopo 2H (deuterio), todavfa mas preferiblemente no mas del 0,015% (que es la abundancia natural del deuterio) del numero total de atomos de hidrogeno por mol de compuesto estan en forma del isotopo 2H (deuterio).
En una forma de realizacion particular, se prefieren las siguientes mezclas de compuesto (2) a (5):
(a) las mezclas que comprende compuestos (2) y (3), siendo preferiblemente los compuestos (2) y (3) los unicos compuestos de formula (1) presentes en las mezclas;
(b) mezclas que comprenden (4) y (5), siendo preferiblemente los compuestos (4) y (5) los unicos compuestos de formula (1) presentes en las mezclas;
(c) mezclas que comprenden (2) y (4), siendo preferiblemente los compuestos (2) y (4) los unicos compuestos de formula (1) presentes en las mezclas;
(d) mezclas que comprenden (3) y (5), siendo preferiblemente los compuestos (3) y (5) los unicos compuestos de formula (1) presentes en las mezclas.
Las mezclas (c) y (d) se prefieren particularmente.
En las mezclas de (a) a (d) mencionadas anteriormente, se prefiere particularmente que los dos compuestos mencionados en cada una de las mezclas esten presentes en cantidades equimolares. Dichas mezclas pueden contener tambien cantidades menores (preferiblemente menos del 10% en peso, mas preferiblemente menos del 3% en peso, aun mas preferiblemente menos del 1% peso y lo mas preferiblemente menos del 0,1% en peso de otros compuestos de formula (1).
Otro aspecto de la invencion proporciona compuestos (2) a (5) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o mezclas de (a) a (d) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso para tratar los trastornos del sistema nervioso central definidos.
Para uso en el tratamiento de trastornos del SN central, pueden considerarse varios factores al seleccionar un compuesto preferido. Se prefiere un compuesto que muestra una alta exposicion en cerebro frente a plasma. Un compuesto preferido muestra una potente actividad agonista de PPAR-gamma, pero compuestos con actividad agonista de PPAR-gamma menos potente son tambien utiles. Otros factores, incluyendo pero sin limitarse a, la actividad farmacologica (distinta de PPAR-gamma), ADME, perfil farmacocinetico, toxicidad, seguridad, propiedades de distribucion en el cerebro, acumulacion de compuesto en los tejidos, el metabolismo y la eliminacion de compuesto, la variacion genotfpica en las propiedades fisicoqmmicas y de aclaramiento pueden considerarse tambien para la seleccion de un compuesto preferido. Un compuesto preferido tiene una baja toxicidad en el sistema nervioso central. Un compuesto preferido tiene una baja toxicidad sistemica. La presencia o ausencia de actividad de PPAR alfa tambien puede considerarse. En algunos casos es deseable que el compuesto de como resultado una baja o nula acumulacion en el cerebro. Esto puede reducir el riesgo de toxicidad en el sistema nervioso central y/o permitir una rapida reversion del efecto del farmaco en el sistema nervioso central. En otros casos, puede ser preferible una alta acumulacion en el cerebro con exposicion sistemica limitada. Esto puede dar como resultado una mayor exposicion del sistema nervioso central para el farmaco y una mayor eficacia. A menudo es ventajoso que el compuesto no este sometido a variaciones genotfpicas significativas en su aclaramiento. Esto da como resultado una eficacia mas consistente. Estas actividades pueden determinarse mediante el uso de los ensayos in vitro e en in vivo apropiados.
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Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o de uno o mas compuestos de formula (2) a (5) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, o mezclas de (a) a (d) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento o la prevencion de los trastornos del SN central definidos, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cerebrovasculares, convulsiones, epilepsia, enfermedades virales, tumores cerebrales y enfermedades neuroinflamatorias. El aspecto tambien incluye un compuesto de formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o de uno o mas compuestos de formula (2) a (5) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, o mezcla de (a) a (d) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento o la prevencion de trastornos del SN central en los que el sistema nervioso solo se ve afectado en las ultimas etapas del desarrollo del trastorno que incluyen enfermedades metabolicas raras tales como acidemias organicas o trastornos de los acidos grasos y trastornos mitocondriales geneticos.
En realizaciones particulares de los aspectos de la invencion descrita anteriormente, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cerebrovasculares, convulsiones, epilepsia, enfermedades virales y tumores cerebrales, mas preferiblemente el trastorno es una enfermedad neurodegenerativa; mas preferiblemente el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, ataxia de Friedreich, esclerosis multiple ELA y ALD-X; mas preferiblemente el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson o esclerosis multiple; mas preferiblemente el trastorno es esclerosis multiple; mas preferiblemente el trastorno es una leucodistrofia tal como adrenoleucodistrofia (ALD o ALD-X).
En otras realizaciones de los aspectos de la invencion descrita anteriormente, el trastorno es una enfermedad cerebrovascular.
Un compuesto preferido o mezcla de compuestos puede seleccionarse para una via de administracion particular. Algunos compuestos o mezcla de compuestos tambien pueden preferirse basandose en su uso para tratar una enfermedad particular.
Los compuestos de la invencion pueden estar en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable. El termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales preparadas a partir de acidos inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables.
Sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables ilustrativas de los compuestos de la presente invencion pueden prepararse a partir de los siguientes acidos, incluyendo, sin limitacion, acidos formico, acetico, propionico, benzoico, acetico, propionico, benzoico, sucdnico, glicolico, gluconico, lactico, maleico, malico, tartarico, dtrico, mtrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutamico, benzoico, clorddrico, bromddrico, yodddrico, isodtrico, xinafoico, tartarico, trifluoroacetico, pamoico, propionico, antradlico, mesflico, napadisilato, oxalacetico, oleico, estearico, salidlico, p-hidroxibenzoico, nicotmico, fenilacetico, mandelico, embonico (pamoico), metanosulfonico, fosforico, fosfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, pantotenico, toluenosulfonico, 2- hidroxietanosulfonico, sulfadlico, sulfurico, salidlico, ciclohexilaminosulfonico, algenico, p-hidroxibutmco, galactarico y galacturonico. Las sales farmaceuticamente aceptables ejemplares incluyen las sales del acido clorddrico y acido bromddrico.
La utilidad del compuesto de formula (1), incluyendo sus estereoisomeros (2) a (5), mezclas de (a) a (d) y la sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede demostrar en ensayos in vitro o in vivo apropiados tal como se describe en los ejemplos.
Los compuestos de la invencion o sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar segun la invencion cuando se administra tambien al paciente o en combinacion con uno o mas de otro agente terapeutico seleccionado de agentes antiinflamatorios y analgesicos, agonistas de la dopamina (por ejemplo levodopa), inhibidores de MAO-B, inhibidores de catecol O-metiltransferasa (COMT), anticolinergicos, otros antiparkinsonianos (por ejemplo amantadina), receptores antiNMDA (por ejemplo, memantina), inhibidores de colinesterasa, inhibidores de aCe, antagonistas de glutamato (por ejemplo, riluzol), antioxidantes, inmunomoduladores (por ejemplo fingolimod, anticuerpos monoclonales anti CD52, CD25 y CD20, interferon-p-1a, natalizumab, laquinimod, dimetilfumarato), agentes quimioterapeuticos, agentes de terapia de reemplazo de enzimas, agentes de terapia de reduccion de sustrato, corticosteroides, antiproliferativos (por ejemplo, metotrexato), medicamentos anticonvulsivos, anticoagulantes, antihipertensivos y neuroprotectores. Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar cuando el paciente esta sometiendose a terapia genica, trasplante de medula osea, estimulacion profunda del cerebro o radioterapia.
Composiciones farmaceuticas para el uso definido que comprenden los compuestos (2) a (5), mezclas de (a) a (d) o una sal farmaceuticamente aceptable representan otro aspecto de la invencion. Puede usarse cualquier via de administracion adecuada. Por ejemplo, cualquiera de las vfas de administracion oral, intraoral, topica, epicutanea, subcutanea, transdermica, intramuscular, parenteral, ocular, rectal, vaginal, inhalacion, bucal, sublingual e intranasal pueden ser adecuadas. Puede ser preferible la administracion oral. Las formas orales de las composiciones farmaceuticas pueden ser solidas o lfquidas. Formas de dosificacion adecuadas pueden ser comprimidos, capsulas, pastillas, granulos, suspensiones, emulsiones, jarabes o disoluciones. Preferiblemente, las composiciones
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farmaceuticas son una forma solida seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, capsulas, pfldoras o granulos. Particularmente preferidos son los comprimidos. Tambien se prefieren las disoluciones o suspensiones orales. Estas son ventajosas cuando el paciente tiene dificultad para tragar, por ejemplo como resultado de la enfermedad o para uso geriatrico y pediatrico. Preparaciones sublinguales son tambien ventajosas.
Por una cantidad “eficaz” o una “cantidad terapeuticamente eficaz” de un farmaco o agente farmacologicamente activo quiere decirse una cantidad no toxica pero suficiente del farmaco o agente para proporcionar el efecto deseado. La cantidad que es “eficaz” variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y estado general del individuo, el agente o agentes activos particulares, y similares. Por tanto, no siempre es posible especificar una “cantidad eficaz” exacta. Sin embargo, una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede determinarla un experto habitual en la tecnica usando experimentacion de rutina. Por tanto, la dosis del agente activo dependera de la naturaleza y el grado del estado, la edad y el estado del paciente, y otros factores conocidos por los expertos en la tecnica. Una dosis diaria tfpica es de desde 0,1 hasta 200 mg, preferiblemente desde 20 hasta 200 mg, por ejemplo para un adulto 10-100 mg administrados como una unica dosis sin dosificacion adicional o en multiples dosis, por ejemplo de una a tres veces al dfa. Los compuestos descritos en el presente documento tambien pueden administrase en dosis diarias de desde 80 hasta 600 mg.
Las composiciones farmaceuticas pueden contener excipientes convencionales conocidos en la tecnica y pueden prepararse por metodos convencionales.
Las composiciones farmaceuticas pueden comprender ademas uno o mas agentes terapeuticos. Los tratamientos de combinacion pueden administrarse de manera simultanea, secuencial o por separado, por la misma o por diferentes vfas, o antes de, durante y despues de procedimientos quirurgicos o de intervencion.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse por cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica y/o por los procedimientos descritos a continuacion. Tambien se apreciara que los grupos funcionales, tales como grupos amino o hidroxilo, presentes en los diversos compuestos descritos, y que se desea conservar, pueden necesitar estar en forma protegida antes de que se inicie cualquier reaccion. En tales casos, la eliminacion del grupo protector puede ser la etapa final en una reaccion particular. Los grupos protectores adecuados para tal funcionalidad seran evidentes para los expertos en la tecnica. Para detalles espedficos vease “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, TW Greene, PGM Wuts. Cualquier mezcla de productos finales o intermedios obtenidos se pueden separar basandose en las diferencias fisicoqmmicas de los constituyentes, de manera conocida, en los productos finales o intermedios puros, por ejemplo por cromatograffa, destilacion, cristalizacion fraccionada o mediante la formacion de una sal si es apropiado o posible dadas las circunstancias.
Los compuestos segun la invencion pueden prepararse por los procedimientos siguientes o similares.
El compuesto 5-[4-[2-(5-(1-hidroxietil)-2-piridinil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona de formula (1) se puede preparar segun el esquema 1 (vease, por ejemplo J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5053).
Esquema 1
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NaBH4
CHjOCHjCI
DEAD. Ph3P HOPhCHO
piperidina
Entre otras rutas, una mezcla de compuestos (2) y (4) o una mezcla de compuestos (3) y (5) de la invencion pueden prepararse como en el esquema 1, pero utilizando alcoholes enantiomericamente puros (IIa) y (IIb) como materiales
de partida.
Los compuestos intermedios de formula (IIa) y (IIb) pueden prepararse como enantiomeros individuales a partir del alcohol racemico (II) mediante uno o mas de los siguientes procedimientos (esquema 2):
a) Separacion por cromatograffa quiral HPLC utilizando columnas quirales disponibles en el mercado.
5 b) Resolucion enzimatica mediante el tratamiento de la mezcla isomerica con una enzima, tal como lipasa, que acetilara uno de los isomeros dejando el otro isomero sin reaccionar. Los dos isomeros se pueden separar facilmente.
c) Por tratamiento de la mezcla isomerica con reactivos de resolucion y la separacion de los diastereoisomeros resultantes por cristalizacion o por cromatograffa en columna ordinaria.
10 Esquema 2
imagen10
reduction
asimOtrica
NaBH4
separacion por HPLC quiral
resolucion enzimatica
resolucibn quiral
Un metodo alternativo para preparar los compuestos intermedios (IIa) y (IIb) como enantiomeros individuales por smtesis quiral, el tratamiento de un sustrato de formula (I) con un agente reductor quiral apropiado conocido por los expertos en la tecnica.
15 Aun otro metodo para preparar mezclas (c), que comprenden el compuesto (2) y (4), y (d), que comprenden los compuestos (3) y (5), (esquema 3), incluye la resolucion de la mezcla racemica VIII utilizando los metodos ya descritos (separacion por HPLC quiral, resolucion enzimatica, resolucion quiral, etc.) seguido de reduccion de dobles enlaces en cada uno de los enantiomeros VIIIa y VIIIb.
Esquema 3
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La mezcla (b) (que comprende compuestos de formula (4) y (5)) y la mezcla (a) (que comprende compuestos de formula (2) y (3)) de la invencion pueden prepararse por hidrogenolisis asimetrica de un compuesto de formula VI usando, por ejemplo, catalizadores de rodio o iridio en presencia de ligandos quirales tal como se muestra en el 5 esquema 4. La reduccion quiral del doble enlace tambien se puede realizar utilizando biocatalizadores (por ejemplo, Rhodotorula rubra y Rhodotorula glutinis).
Esquema 4
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Los compuestos de formula (2), (3), (4) y (5) se pueden obtener a partir de mezclas (c) y (d) (esquema 45) mediante separacion por HPLC quiral. Alternativamente, los compuestos enantiomericamente puros deseados pueden prepararse por procedimientos de smtesis quirales conocidos por los expertos en la tecnica (por ejemplo: 5 hidrogenolisis asimetrica del correspondiente isomero individual del compuesto VI).
Esquema 5
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• ACE: Enzima convertidora de angiotensina
• ADME: Absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion
5 • ELA: Esclerosis lateral amiotrofica
• AMN: Adrenomieloneuropatfa
• AUC: Area bajo la curva
• raton C57BL/6: raton C57 negro 6
• cALD: Variante cerebral de ALD
10 • cAMN: Adrenomieloneuropatia cerebral
• CD20: Antigeno CD20 de linfocitos B
• CD25: Cadena alfa del receptor de IL-2
• CD52: Grupo de diferenciacion 52
• ADNc: Acido desoxirribonucleico complementario
15 • Cmax: La concentracion plasmatica maxima despues de la administracion.
• COMT: Catecol O-metiltransferasa
• DEAD: Azodicarboxilato de dietilo
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• CE50: La mitad de la concentracion eficaz maxima
• hERG: Gen relacionado con eter-a-go-go humano
• HPLC: Cromatograffa de Kquidos de alta resolucion
• LLOQ: L^ite inferior de cuantificacion
• MAO-B: Monoaminooxidasa B
• ADNmt: Acido desoxirribonucleico mitocondrial
• NMDA: Acido N-metil-D-aspartico
• ADNn: Acido desoxirribonucleico nuclear
• SN: Sistema nervioso
• Ph: Fenilo
• PPARy: Receptor gamma activado por proliferadores peroxisomales
• qPCR: Reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa
• AIT: Ataque isquemico transitorio
• Tmax: Tiempo hasta alcanzar la Cmax
• VSS: Volumen aparente de distribucion en estado estacionario
• ALD-X: Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Los siguientes ejemplos apoyan la invencion.
Ejemplo 1: Perfil farmacocinetico y distribucion cerebral
Protocolo: Se determinaron los parametros farmacocineticos y la distribucion cerebral de 5-(4-(2-(5-(1- hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (racemato o estereoisomeros) tras una unica administracion de dosis oral (4,5 mg/kg) e intravenosa (1 mg/kg) a ratones C57 BL/6 macho. Se recogieron muestras de sangre y muestras de cerebro antes de la dosificacion y en diferentes momentos despues de la dosificacion, tanto para farmacocinetica oral como i.v. Todas las muestras se procesaron para su analisis mediante precipitacion de protemas utilizando acetonitrilo y se analizaron con el metodo de CL/eM/EM ajustado para el fin. El lfmite inferior de cuantificacion (LLOQ) en el plasma y el cerebro para 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil) piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4- diona (1) es 0,99 ng/ml. Los parametros farmacocineticos se calcularon utilizando la herramienta de analisis no compartimental de Phoenix WinNonlin.
Los resultados de estos experimentos se muestran en la figura 1, figura 2 y figura 3. Los datos demuestran claramente que 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)-tiazolidin-2,4-diona (1) presenta un buen perfil farmacocinetico, bajo aclaramiento plasmatico sistemico y volumen de distribucion (Vss) aceptable con una razon de exposicion cerebro-plasma de 0,12.
Despues de una unica administracion intravenosa de 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4- diona racemica (figura 1) a ratones C57BL/6 ratones a dosis de 1 mg/kg, el compuesto presento un bajo aclaramiento plasmatico sistemico (11,79 ml/min/kg, el flujo sangumeo normal del hngado en ratones = 90 ml/min/kg) con semivida plasmatica de eliminacion terminal de 1,79 h. El Vss fue 2 veces mayor que el volumen normal de agua corporal total (0,7 l/kg).
Despues de una unica administracion oral de 5-(4-(2-(5-( 1 -hidroxietil) piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona racemica (1) a ratones C57BL/6 a dosis de 4,5 mg/kg (figura 2), se observaron concentraciones plasmaticas hasta 24 horas (1 animal). El Tmax en plasma fue de 0,50 h. La biodisponibilidad oral fue del 85%.
La figura 3 muestra las concentraciones cerebrales de ambos perfiles farmacocineticos intravenoso y oral que se observaron hasta 8 horas. Tmax en el cerebro es de 0,50 horas con una razon de exposicion de cerebro con respecto a plasma (AUCult.) de 0,12.
Estos resultados indican que 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona tiene un perfil farmacocinetico favorable incluyendo buena biodisponibilidad oral y una razon de exposicion de cerebro con respecto a plasma de 0,12, por lo tanto el compuesto cruza de manera significativa la barrera hematoencefalica.
Ejemplo 2: Mecanismo de accion: Farmacologia in vitro
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Protocolo: Para determinar el mecanismo de accion a traves del agonismo de PPAR gamma, se realizo un ensayo funcional celular utilizando una lmea celular recombinante humana cotransfectada con un indicador de luciferasa PPRE, PPAR-y, RXR-a y el coactivador DRIP205.
Las celulas transfectadas se trataron con dosis crecientes de los compuestos. Se detecto la actividad luciferasa mediante la tecnolog^a AlphaScreen y se normalizo basandose en la actividad p-galactosidasa. Los resultados se expresan como la induccion en veces con respecto al control (rosiglitazona 10 |iM). Se obtuvieron curvas de respuesta a la dosis. Los resultados se calcularon como CE50, que es la concentracion de compuesto que provoca el 50% de la respuesta agonista de control.
CE50 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil) piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona racemica = 9,3 |iM
Los resultados de estos experimentos indican que 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona racemica y sus estereoisomeros tienen actividades agonistas de PPAR gamma variables, con una gama de CE50. Estos datos muestran que estos compuestos activan los receptores de PPAR gamma y en consecuencia las funciones biologicas dependiendo de esta activacion.
Ejemplo 3
Condiciones experimentales generales:
Se registraron los espectros de 1H en un espectrometro de RMN Varian de 400 MHz usando disolventes deuterados apropiados. Se realizaron analisis cromatograficos de los compuestos usando metodos apropiados tal como se muestra a continuacion.
Metodo de CLEM
Columna: Agilent Zorbax 3,5 |im, SB-C8 (4,6 x 75 mm); longitud de onda: 210 nm; flujo: 1 ml/min; tiempo de ejecucion: 7 min; gradiente de fase movil (t/%B): 0/30, 3,5/95, 5/95, 5,5/30, 7/30 [A: agua (acido formico al 0,1%); B: acetonitrilo]; MASA: APCI-ESI multimodo de cuadrupolo simple de Agilent.
Metodo de HPLC quiral
Columna: Chiralpak-IA 5 |im (4,6 mm x 250 mm); longitud de onda: 210 nm; flujo: 0,7 ml/min; tiempo de ejecucion: 30 min; fase movil-isocratica: 65/35 (A/B) [A: n-hexano (trietilamina al 0,05% y acido trifluoroacetico al 0,1%), B: alcohol isopropflico].
Metodo de Prep-HPLC quiral
Columna: Chiralpak-IA 5 |im (250 x 20 mm); longitud de onda: 254 nm; flujo: 18 ml/min; tiempo de ejecucion: 60 min; fase movil-isocratica 50/50 (A/B): A: n-hexano, B: EtOH (trietilamina al 0,05%).
Metodo de HPLC
Columna: Symmetry Shield RP-18, 5 |im (4,6 x 250 mm); longitud de onda: 210 nm; flujo: 1 ml/min; tiempo de ejecucion: 28 min; gradiente de fase movil: (t/%B): 0/10, 8/10, 12/60, 16/80, 20/80, 24/10, 28/10 [A: agua (dihidrogeno-o-fosfato de potasio (pH ~3)), B: acetonitrilo].
Ejemplo 4: Se preparo 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (1) segun el esquema 6.
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Esquema 6
1 -(6-Metil-piridin-3-il)-etanol (II)
Se anadio gota a gota LiHMDS (1,0 M en tetrahidrofurano, 463 ml, 0,463 moles) a una solucion enfriada de 6- metilnicotinato de metilo (20 g, 0,132 mol) y acetato de etilo (82 g, 0,927 moles) en dimetilformamida a -50°C; se elevo gradualmente la temperatura hasta temperatura ambiente y se agito a la misma temperatura. Despues de 1 h, se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C; se diluyo lentamente con acido sulfurico al 20% y calento a reflujo. Despues de 4 h, se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y adicionalmente hasta 0°C y se
basifico con carbonato de potasio. El medio de reaccion se diluyo con agua y se extrajo en acetato de etilo
(3x50 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar 1-(6- metil-piridin-3-il)etan-1-ona pura (compuesto I) (20,0 g) que se uso en la siguiente etapa sin ninguna purificacion.
ES-EM [M +1] +: 136,1
Se anadio borohidruro de sodio (2,3 g, 0,06 moles) en pequenas porciones a lo largo de 30 min, a una disolucion del compuesto I (16,4 g, 0,121 mol) en etanol (160 ml) a 0°C y se agito la mezcla de reaccion a la misma temperatura.
Despues de 1 h, se diluyo la mezcla de reaccion con disolucion de bicarbonato de sodio (sat.) (2x200 ml) y se
extrajo con diclorometano (2x500 ml). Se seco el extracto organico combinado sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para proporcionar un aceite de color amarillo palido, que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (el 5% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto II (17,0 g, rendimiento del 93% en 2 etapas) como un aceite de color amarillo palido.
ES-EM [M +1] +: 138,1
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,30 (s ancho, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
5-(1-Metoximetoxi-etil)-2-metil-piridina (III)
Se anadio compuesto II (15 g, 0,109 moles), gota a gota, a una suspension enfriada de hidruro de sodio (6,56 g, 0,164 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) y se agito a 0°C. Despues de 30 min, se anadio gota a gota clorometil metil eter (13,2 g, 0,164 moles) mientras se agitaba y se mantema la temperatura interna a alrededor de 0°C. Despues de que la adicion hubiera terminado, se agito la mezcla de reaccion a la misma temperatura durante 1 h. Se extinguio la reaccion con agua enfriada con hielo (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Se seco el extracto organico combinado sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para proporcionar un aceite de color naranja, que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (el 1% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto III (10,0 g, rendimiento del 51%) como un aceite de color amarillo palido.
ES-EM [M +1] +: 182,2
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (q,
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J = 6,4 Hz, 1H), 4,57 (ABq, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 2-[5-(1-Metoximetoxi-etil)-piridin-2-il]-etanol (IV)
Una mezcla de compuesto III (7,0 g, 0,0386 mol) y disolucion de formaldelffdo al 37% (5,8 g, 0,077 moles) se calento hasta 160°C en un tubo de vidrio sellado durante 5 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta t.a. y se concentro a presion reducida para proporcionar un compuesto en bruto que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (el 1% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto IV (1,2 g; rendimiento del 17%) como un aceite amarillo palido.
ES-EM [M +1] +: 212,1
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (ABq, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
4- {2-[5-(1-Metoximetoxi-etil)-piridin-2-il]-etoxi}-benzaldel'ffdo (V)
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (1,19 g, 0,01 moles), gota a gota, a una suspension enfriada del compuesto IV (1,7 g, 0,008 mol) y trietilamina (1,79 ml, 0,013 mol) en diclorometano (20 ml) a 0°C y se agito a la misma temperatura durante 1 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3x50 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para dar metanosulfonato de 2-(5-(1-(metoximetoxi)etil)piridin-2-il)etilo (2,04 g, rendimiento 88%) como un aceite amarillo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
ES-EM [M +1]+: 290
Se anadio metanosulfonato de 2-(5-(1(metoximetoxi)etil)piridin-2-il)etilo (2,3 g, 0,008 moles) a una suspension agitada de 4-hidroxibenzaldelffdo (1,65 g, 0,0137 moles) y carbonato de potasio (1,86 g, 0,0137 mol) en una mezcla de tolueno (25 ml) y etanol (25 ml); se agito a 85°C durante 5 h. Despues del consumo de los materiales de partida, se diluyo la mezcla de reaccion con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). El extracto organico combinado se lavo con agua; se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para proporcionar un ffquido en bruto de color amarillo oscuro. El producto en crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (el 1% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto V (1,5 g, rendimiento del 60%) como un lfquido amarillo palido.
ES-EM [M +1]+: 316,1
5- (4-{2-[5-(1-Metoximetoxi-etil)-piridin-2-il]-etoxi}-benciliden)-tiazolidin-2,4-diona (VI)
Se anadio piperidina (80 mg, 0,95 mmol) a una disolucion del compuesto V (0,6 g, 1,9 mmol) y tiazolidin-2,4-diona (0,22 g, 1,9 mmoles) en etanol (15 ml) y se calento la mezcla a durante la noche a reflujo. Despues de 15 h, se enfrio la mezcla de reaccion hasta t.a. y se concentro a presion reducida para proporcionar una mezcla en bruto, que se purifico por cromatograffa de columna ultrarrapida (el 2% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto VI (500 mg, rendimiento del 64%) como un solido amarillo.
ES-EM [M +1]+: 415,1
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,25 (s ancho, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 4H), 4,22 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
5-(4-{2-[5-(1-Hidroxi-etil)-piridin-2-il]-etoxi}-bencil)-tiazolidin-2,4-diona (1)
Una disolucion de borohidruro de sodio (115 mg, 3,017 mmol) en hidroxido de sodio 0,2 N (1,2 ml) se anadio lentamente a una disolucion con agitacion del compuesto VI (0,5 g, 1,207 mmoles), dimetilglioxima (42 mg, 0,36 mmol) y CoCh. 6H2O (23 mg, 0,096 mmol) en una mezcla de agua (6 ml): tetrahidrofurano (6 ml) e hidroxido de sodio 1 M (1 ml) a 10°C y, despues de la adicion, se agito la mezcla de reaccion a t.a. Despues de 1 h, el color de la reaccion se aclaro y se anadieron cantidades adicionales de borohidruro de sodio (46 mg, 1,207 mmol) y CoCl2.6H2O (22 mg, 0,096 mmol) y se continuo la agitacion a t.a. Despues de 12 h, se neutralizo la reaccion con acido acetico (pH ~7); se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x50 ml). El extracto organico combinado se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto VII en bruto, 5-(4- (2-(5-(1-(metoximetoxi)etil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (0,4 g) como un semisolido amarillo palido, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
ES-EM [M +1] +: 417,5
Se anadio HCl 2 N (2 ml) a una solucion del compuesto VII (0,4 g, 0,96 mmol) en metanol (20 ml) y se calento la mezcla a reflujo. Despues de 4 h, se enfrio la mezcla de reaccion hasta ta; se concentro a presion reducida para
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proporcionar un residuo que se disolvio en agua y se neutralizo la solucion usando disolucion de bicarbonato de sodio (sat.). Se recogio el precipitado blanco resultante por filtracion para dar el compuesto 1 (250 mg, rendimiento del 56% a lo largo de 2 etapas) como un solido de color blanquecino.
ES-EM [M +1] +: 373,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 12,00 (s ancho,-NH), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 5 (Mezcla (c) de compuestos (2) y (4)) y mezcla (c) de compuestos (3) y (4))
Se prepararon una mezcla de compuestos (2) y (4) (mezcla (c)) y una mezcla de compuestos (3) y (5) (mezcla (d)) segun el esquema 7.
imagen15
El grupo metil clorometil eter de (Z)-5-(4-(2-(5-(1-(metoximetoxi)etil)piridin-2-il)etoxi)bencilideno)tiazolidin-2,4-diona (compuesto VI) se elimino por tratamiento con HCl acuoso para dar el alcohol racemico VIII.
Los enantiomeros contenidos en la mezcla racemica de (Z)-5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2- il)etoxi)bencilideno)tiazolidin-2,4-diona (VIII) se separaron mediante cromatograffa de HPLC quiral para dar (R)-VIII y
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(S)-VMI.
(R) -VIII se trato entonces con una mezcla reductora (C0CI2-6H2O, dimetilglioxima, NaOH, borohidruro de sodio), (protocolo de reduccion de conjugado modificado de Pfaltz), para producir la mezcla (c) que comprende compuestos (2) y (4).
(S) -VIII se trato entonces con una mezcla reductora (CoCh-6H2O, dimetilglioxima, NaOH, borohidruro de sodio), (protocolo modificado de reduccion de conjugado de Pfaltz), para producir la mezcla (d) que comprende los compuestos (3) y (5).
Ejemplo 6: Preparacion de mezclas diastereomericas de D-1 y D-2 de M-IV:
Esquema 1:
imagen16
OMOM
■HPLC
Etapa 1: Smtesis del compuesto VIII: Se anadio HCI (48 ml, 2 N) a una disolucion del compuesto VI (10 g, 0,024 mol) en metanol (200 ml) y se calento la mezcla a reflujo. Tras 4 h de reflujo, se enfrio la mezcla de reaccion hasta t.a. y se concentro a presion reducida para proporcionar un solido amarillo. Se suspendio el solido en agua (70 ml) y se neutralizo usando una disolucion de NaHCO3 saturada. Se recogio el precipitado amarillo palido resultante mediante filtracion y se seco a vacfo para proporcionar el compuesto VIII (7,5 g; rendimiento del 84%).
ES-EM [M+1]+: 371,0.
Etapa 2: prep. HPLC quiral
Se disolvio el compuesto VIII (1,0 g) en una mezcla que contema volumenes iguales de acetonitrilo, metanol y diclorometano; se inyecto (inyecciones de 150 |il) en la columna de prep-HPLC quiral (Chiralpak-IA 250 x 20 mm, 5 micrometros) y se separo [fase movil-n-hexano/Et3N al 0,05% en EtOH (50:50); velocidad de flujo: 18 ml/min; tiempo de ejecucion: 60 min]. Se concentraron por separado las fracciones que conteman los enantiomeros VIlla y VIIIb a presion reducida hasta un volumen mmimo y se diluyeron los residuos respectivos con EtOAc (100 ml), seguido por agua (50 ml). Se secaron las fases organicas resultantes sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para proporcionar los compuestos VIIIa y VIIIb como solidos de color blanquecino. Se aislaron los enantiomeros VIIIa y VIIIb pero la configuracion absoluta de cada enantiomero no se ha determinado.
Compuesto Ent-1 (VIII): 250 mg (rendimiento: 50%); tR (HPLC quiral) = 14,8 min; ES-EM [M+1]+: 371,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,5 (s.a., 1H), 8,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d , J = 9,2 Hz,
2H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,74-4,76 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 6,8,
6,4 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto Ent-2 (VIII): 237 mg (rendimiento: 47%); tR (HPLC quiral) = 16,7 min; ES-EM [M+1]+: 371,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,5 (s.a., 1H), 8,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d , J = 8,8 Hz,
2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 3,6Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 6,8, 6,4 Hz,
2H), 3,18 (dd, J = 6,8, 6,4 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Smtesis de mezclas diastereomericas de M-IV
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Smtesis de D-1 MIV
Etapa 3: Se anadio lentamente una disolucion de NaBH4 (77 mg, 2,02 mmol) en NaOH 0,1 N (2 ml) a una disolucion con agitacion del compuesto Ent-1 (VIII) (250 mg, 0,675 mmol), dimetilglioxima (32 mg, 0,27 mmol) y CoCl2.6H2O (16 mg, 0,067 mmol) en una mezcla de agua (10 ml), THF (10 ml) y disolucion de NaOH 1 M (0,5 ml) a 10°C, y se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 h. Tras desvanecerse el color del medio de reaccion, se anadio una cantidad adicional de NaBH4 (26 mg, 0,675 mmol) y CoCh.6H2O (16 mg, 0,067 mmol) y se continuo agitando a t.a. [se anadieron cantidades adicionales de CoCl2 y NaBH4 a intervalos de 12 h hasta que se consumio el material de partida, tal como se monitorizo mediante CLEM]. Tras 90-96 h, se neutralizo la mezcla de reaccion con AcOH (pH~7); se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). Se seco el extracto organico combinado sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto en bruto que se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2; metanol al 4% en CH2Ch) para proporcionar una mezcla diastereomerica de MIV D-1 (125 mg) como un solido de color blanquecino.
Smtesis de D-2 MIV
Etapa 3: Se anadio lentamente una disolucion de NaBH4 (72 mg, 1,921 mmol) en NaOH 0,1 N (2 ml) a una disolucion con agitacion de compuesto Ent-2 (VIII) (237 mg, 0,64 mmol), dimetilglioxima (30 mg, 0,256 mmol) y CoCl2.6H2O (15 mg, 0,064 mmol) en una mezcla de agua (10 ml), THF (10 ml) y disolucion de NaOH 1 M (0,5 ml) a 10°C, y se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 h. Tras desvanecerse el color del medio de reaccion, se anadio una cantidad adicional de NaBH4 (24 mg, 0,64 mmol) y CoCh.6H2O (15 mg, 0,064 mmol) y se continuo agitando a t.a. [se anadieron cantidades adicionales de CoCl2 y NaBH4 a intervalos de 12 h hasta que se consumio el material de partida, tal como se monitorizo mediante CLEM]. Tras 96 h, se neutralizo la mezcla de reaccion con AcOH (pH~7); se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). Se seco el extracto organico combinado sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para proporcionar el compuesto en bruto que se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2; metanol al 4% en CH2Ch) para proporcionar una mezcla diastereomerica de MIV D-2 (125 mg) como un solido de color blanquecino.
MIV D-1: Rendimiento: 125 mg (50%); tR (HPLC quiral) = 17,8, 14,7 min; ES-EM [M+1]+: 373,0, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 8 12,00 (s.a., NH), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,88-4,85 (m, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,30 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 6,8, 6,4 Hz, 2H), 3,08-3,02 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
MIV D-2: Rendimiento: 100 mg (42%); tR (HPLC quiral) = 19,4, 16,5 min; ES-EM [M+1]+: 373,0; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,01 (s.a., -NH), (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,88-4,85 (m, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 6,8,
6.4 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 6,8, 6,4 Hz, 2H), 3,08-3,02 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Las mezclas diastereomericas D-1 y D-2 de MIV corresponden a las mezclas (c) y (d) descritas anteriormente, pero los diastereomeros espedficos presentes en cada mezcla diastereomerica no se han asignado.
Ejemplo 7: ADME in vitro y caracterizacion toxicologica
Protocolo: Los ensayos realizados incluyen la inhibicion del citocromo P450 con las diferentes isoformas, estabilidad microsomal y de hepatocitos, neurotoxicidad en celulas neuronales y ensayos de seguridad de hERG utilizando una medicion de electrofisiologfa de pinzamiento de voltaje (FDA Draft Guidance for Industry. Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labelling Recommendations 2012, the European Medicines Agency (EMA) Guideline on the Investigation of Drug Interactions Adopted in 2012, Schroeder K et al 2003 J Biomol Screen 8 (1), 50-64, Barter ZE et al. 2007 Curr Drug Metab 8 (1), 33-45, LeCluyse EL y Alexandre e 2010 Methods Mol Biol 640, 57-82). Los resultados indican un perfil de ADME seguro y favorable para los compuestos de la invencion.
Ejemplo 8: Las razones plasmaticas cerebrales de pioglitazona, MIV, MIII y MII tras la dosificacion oral de una unica administracion de pioglitazona a 4,5 mg/kg en ratones C57BL/6 macho.
Se calculo la razon plasma-cerebro basandose en los niveles de pioglitazona, MIV, MIII y Mll en plasma y cerebro cuantificados a Cmax (concentracion maxima) tras la dosificacion oral de una unica administracion de pioglitazona a
4.5 mg/kg en ratones C57BL/6 macho.
La razon plasma-cerebro en porcentaje fue del 9, el 13, el 7 y el 1%, respectivamente, para pioglitazona, MII y MIII tal como se muestra en la figura 4. Por tanto, los metabolitos activos MIII y MII cruzaron las BHE en mucho menor grado que la pioglitazona tal como se predijo basandose en las propiedades fisicoqmmicas de los compuestos (vease la tabla 1). En cambio, inesperadamente el metabolito MIV cruzo la BHE en un porcentaje mayor que el compuesto original pioglitazona
Los calculos de ambos indices (ClogP y QPlogBB) para pioglitazona y sus metabolitos MII y MIII se muestran en la tabla 1. Para ambos indices, los 2 metabolitos son menores que para pioglitazona, lo que sugiere para MII y MIII una penetracion y distribucion menos favorecida dentro del SNC.
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Tabla 1
Estructura
Nombre QPlogBB CLogP HBD HBA
O o
Pioglitazona -1,22 3,53 1 4
OH O ACXXXt^- o
MIV -1,72 1,78 2 5
o o o
MIII -1,66 2,34 1 5
0 'X\~xrr\- OH
MII -1,72 2,13 2 5
Ejemplo 9: Las razones plasma-cerebro de pioglitazona y MIV y tras la dosificacion oral de una unica administration de o bien pioglitazona o bien M-IV ambos a 4,5 mg/kg en ratones C57BL/6 macho.
Con el fin de confirmar los hallazgos mostrados en el ultimo ejemplo, se realizaron experimentos adicionales. Se calculo la razon plasma-cerebro basandose en las curvas farmacocineticas de los perfiles de concentration en plasma y cerebro-tiempo como area bajo las curvas de pioglitazona y tras la dosificacion oral de una unica administracion de o bien pioglitazona o bien MIV ambos a 4,5 mg/kg en ratones C57BL/6 macho.
La razon plasma-cerebro en porcentaje fue del 8% y el 12% para pioglitazona y M4 respectivamente tal como se muestra en la figura 5. Este 50% de aumento en la razon plasma-cerebro para el metabolito hidroxilado M-IV en comparacion con la observada con pioglitazona en la misma condition era totalmente inesperado basandose en los calculos predictivos de las propiedades fisicoquimicas (vease la tabla 1).
M-IV muestra un comportamiento contrario al esperado. Como MII, MIV es un metabolito monohidroxilado, pero en lugar de disminuir alrededor del 50% su penetration en la BHE, la penetration en la BHE es el 50% superior.
Los calculos de ambos indices (ClogP y QPlogBB) para pioglitazona y M-IV se muestran en la tabla 1. Para ambos indices, MIV muestra un valor menor que pioglitazona, lo que sugiere para M-IV una penetracion y distribution menos favorecidas dentro del SNC, al contrario de lo que se ha observado de manera sorprendente experimentalmente.
Ejemplo 10: Caracterizacion de la epimerizacion in vivo de las dos mezclas diastereomericas de MIV, D-1 y D-2 en ratones.
Protocolo: Se determinaron los parametros farmacocineticos de las mezclas diastereomericas D-1 y D-2 de 5-(4-(2- (5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona tras la administracion de una unica dosis por sonda oral (4,5 mg/kg) a ratones albinos Swiss macho. Se usaron un total de 51 ratones en este estudio con diseno de toma de muestras en paralelo (n=3/punto de tiempo). Se recogieron muestras de sangre antes de la dosificacion y a diferentes momentos tras la dosificacion para obtener ambos parametros farmacocineticos.
Se extrajeron las mezclas diastereomericas D-1 y D-2 de 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4- diona de muestras de plasma de raton albino Swiss usando un metodo de extraction liquido-liquido (LLE) y se cuantificaron usando cromatografia de liquidos-espectroscopia de masas en tandem (LC-MS/MS) con ionization por electrospray (ESI) y monitorizacion de reaction multiple (MRM). Se sometieron muestras de cerebro y plasma seleccionadas al analisis quiral usando una columna Chiral AGP para identificar la interconversion quiral. Se empleo un metodo bioanalitico aquiral para cuantificar el M-IV total presente en las muestras de plasma y cerebro.
Se diluyeron adecuadamente muestras de formulation con metanol al 70% y se comparo la respuesta instrumental frente a un patron de mezcla diastereomerica correspondiente conocido usando el metodo aquiral de LC-MS/MS. El limite inferior de cuantificacion (LLOQ) en plasma para la mezcla diastereomerica D-1 y D-2 de 5-(4-(2-(5-(1- hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (1) es de 0,99 ng/ml. Se calcularon los parametros farmacocineticos usando la herramienta de analisis no compartimental de Phoenix WinNonlin.
Los resultados de estos experimentos se muestran en la figura 6. Los datos demuestran claramente que la
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diferencia en el % de conversion entre mezclas diastereomericas es alta en ratones. In vivo, tanto D-1 como D-2 se interconvierten, aunque la conversion en D-2 a partir de D-1 esta mucho mas acentuada que la conversion de D-1 en D-2.
Ejemplo 11: Caracterizacion de neuronas corticales lesionadas con glutamato como modelo de enfermedad de Alzheimer.
Las neuronas corticales primarias lesionadas por glutamato (excitotoxicidad) son un modelo in vitro bien establecido para trastornos neurodegenerativos (J Neurosci; 1 de abril de 1999; 19(7):2455-63; J Neurosci Res. Mayo de 2013; 91(5):706-16j tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington (Brain Res Bull abril de 2013; 93:27-31), pero tambien otras patologfas tales como esclerosis multiple (Scand J Immunol 2014; 79(3)1181-186;.
Protocolo: Se cultivaron neuronas corticales de rata tal como describio Singer (J Neurosci. 1 de abril de 1999; 19(7):2455-63) y Callizot (J Neurosci Res. Mayo de 2013; 91 (5):706-16).
Se recogieron fetos y se colocaron inmediatamente en medio Leibovitz enfriado con hielo. Se trato la corteza con una disolucion de tripsina-EDTA y se detuvo la disociacion mediante la adicion de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con glucosa (Pan Biotech), que contema ADNasa I y suero de ternero fetal al 10% (FCS). Se disociaron las celulas mecanicamente y se centrifugaron. Se resuspendio el sedimento en un medio de cultivo definido con 10 ng/ml de factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNf). Se sembraron las celulas en placas de 96 pocillos con poli-L-lisina y se cultivaron a 37°C. Se cambio el medio cada 2 dfas. Se intoxicaron las neuronas corticales con glutamato tras 13 dfas de cultivo.
En resumen, el dfa 13 de cultivo, se preincubaron BDNF y compuesto de prueba con neuronas corticales primarias durante 1 hora antes de la exposicion a glutamato. Se anadio glutamato hasta una concentracion final de 40 |iM diluido en medio de control en presencia de BDNF o compuesto de prueba durante 20 min.
Tras 20 min, se elimino por lavado el glutamato y se anadio medio de cultivo nuevo con BDNF o compuesto de prueba durante 48 horas adicionales. Se realizo la evaluacion de supervivencia mediante un ensayo de MTT realizado con el ensayo de proliferacion celular en disolucion CellTiter 96® Aqueous One (Promega).
Los resultados se muestran en la figura 7. Muestran que, en una lesion con glutamato, MIV (compuesto (1)) muestra un efecto protector (alcanzando la significacion para los 3 |iM). De manera interesante, se observo una curva con forma de campana adecuada para MIV. A 3 |iM, hay un efecto protector completo como el observado con el compuesto de referencia (BDNF 50 ng/ml). Todos los valores se expresan como media +/- EE. Se realizo analisis estadfstico mediante ANOVA de una via, seguido por prueba de Dunnett o de PLSD Fisher, p < 0,05 se considera significativo.
Ejemplo 12: Caracterizacion de la inhibicion de MAO B (monoaminaoxidasas) como posible farmaco para tratar la enfermedad de Parkinson.
Los inhibidores selectivos de MAO-B aumentan los niveles de dopamina en el SNC afectado en la enfermedad de Parkinson sin aumentar los niveles de los otros neurotransmisores (epinefrina, norepinefrina o serotonina), en contraposicion a inhibidores de MAO no selectivos (MAO-A y MAO B). Los inhibidores de MAO-B pueden usarse tambien para tratar depresiones.
Protocolo: Se adquirieron protemas de monoaminaoxidasa recombinantes humanas MAO-A y MAO-B de Sigma Aldrich (referencia M7316 y M7441 respectivamente). Con el fin de monitorizar las actividades enzimaticas de MAO y su velocidad de inhibicion, se uso un ensayo basado en fluorescencia. El sustrato para el ensayo, kinuramina, no es fluorescente hasta la desaminacion oxidativa mediante MAO, que da como resultado el producto fluorescente 4- hidroxiquinolina. La kinuramina es un sustrato para tanto MAO-A como B (sustrato no espedfico). Se usaron clorgilina y deprenilo (Sigma Aldrich) como controles para la inhibicion espedfica de MAO-A y MAO-B respectivamente.
Los resultados muestran que 5-(4-(2-(5-(1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona inhibe MAO B con una CI50 de 70,5 nM. En cambio, este compuesto no inhibio la protema MAO A.
Ejemplo 13: Caracterizacion de la eficacia in vivo en una encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) de modelo animal como modelo de enfermedades neuroinflamatorias.
La neuroinflamacion puede iniciarse en respuesta a una variedad de infeccion, lesion cerebral traumatica, toxicos o autoinmunidad en el SNC.
Los modelos de neuroinflamacion se caracterizan por proliferacion de astrocitos y microglia, junto con la perdida neuronal, es una caractenstica prominente de muchas enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, lesion cerebral traumatica, infeccion y ALD (Human Molecular Genetics, 2004, vol. 13, n.° 23 2997-3006).
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La inflamacion cronica es la activacion sostenida de celulas gliales y el reclutamiento de otras celulas inmunitarias en el cerebro. Es una inflamacion cronica que esta asociada normalmente con enfermedades neurodegenerativas.
El modelo de EAE es un modelo neuroinflamatorio, usado clasicamente para esclerosis multiple, que se asemeja e incluye la mayona de las caractensticas de las formas cerebrales graves de ALD, activacion microglial, desmielinizacion cerebral y degeneracion axonica tambien. Aunque la etiolog^a de la enfermedad es diferente de ALD y la EAE (un modelo de esclerosis multiple desencadenada por linfocitos CD4+ autorreactivos), el modelo de EAE es una herramienta valiosa para estudiar terapias para tanto ALD como esclerosis multiple (Nature 2007; 7:904912).
Protocolo: El desarrollo de smtomas clmicos en esclerosis multiple y su encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) de modelo animal implica la activacion y migracion de celulas T al sistema nervioso central, la produccion de moleculas inflamatorias derivadas de la glfa y desmielinizacion y dano axonico. Se indujo de manera activa EAE cronica, monofasica tal como se describio con peptido de glicoprotema de oligodendendrocitos de mielina sintetico mas del 98% puro 35-55 (MOG35-55, MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK, SEQ ID NO: 1). Se les inyecto a ratones C57BL/6 hembra (6-8 semanas de edad) (dos inyecciones subcutaneas de 100 |il en una extremidad trasera) 250 |ig de MOG35-55 emulsionado en 100 |il de disolucion tamponada con fosfato mezclada con 100 ul de adyuvante completo de Freund que contema 500 |ig de Mycobacterium tuberculosis (Difco, Detroit, MI). Los ratones recibieron una inyeccion de toxina pertussis (400 ng en 200 |il de una disolucion tamponada con fosfato, por via intraperitoneal), una segunda inyeccion de toxina pertussis 2 dfas despues y una inyeccion de refuerzo de MOG35- 55 a los 7 dfas. Se registraron los signos clmicos tal como sigue: 0, sin signos; 1,0, cola lacia/perdida del enderezamiento; 2,0, ataxia con cola lacia; 3,0, paralisis de una sola extremidad trasera; 4,0, paralisis de ambas extremidades traseras; 4,5, moribundo; y 5,0, muerto. Para ambos modelos, se anotaron puntuaciones de 5 y se contaron el dfa de la muerte solo.
Se administro el compuesto dos veces al dfa (bid) comenzando el dfa 5 tras la inmunizacion durante 15 dfas a tres dosis crecientes diferentes.
Los resultados mostraron que MIV (compuesto (1)) reduce el desarrollo y la gravedad del modelo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental. En la figura 9 se muestran puntuaciones clmicas diarias promedio del experimento. Los smtomas clmicos disminuyen de una manera dependiente de la dosis, las dosis mas altas muestran el efecto maximo. MIV redujo los smtomas clmicos, lo que sugiere un papel de la activacion de PPARgamma en los efectos protectores. No estaban asociados perdida de peso ni toxicidad hematologica significativa a las dosis mas altas con el tratamiento.
La neuroinflamacion es un rasgo distintivo de tanto la esclerosis multiple como la ALD, por tanto MIV puede ser eficaz sobre ambas enfermedades. De hecho, una disminucion de la activacion de la microglia proporciona una base molecular para explicar por que HSCT alogenicos y autologos son eficaces en la detencion de la inflamacion cerebral, concretamente por el reemplazo y la restauracion metabolica funcional del linaje monocftico y conectan los fenotipos de cALD y AMN con una ruta patogena comparativa (Human Molecular Genetics, 2012, vol. 21, n.° 5 10621077). Por tanto, estos modelos pueden tener un gran potencial y relevancia para estudiar el papel de agonistas de PPAR gamma en ALD.
Ejemplo 14: Caracterizacion en fibroblastos de pacientes de ALD-X como modelo de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
Se obtuvieron fibroblastos de control y con adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X humanos de Coriell (Candem, EE.UU.). Se hicieron crecer las celulas en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contema suero bovino fetal al 10%, penicilina 100 U/ml y 100 mg de estreptomicina, a 37°C en el 95% de aire humidificado/el 5% de CO2, hasta el 80-90% de confluencia. Para realizar los experimentos, se uso medio de Eagle modificado por Dulbecco sin D-glucosa, piruvato o L-glutamina. Se cultivaron las celulas en este medio complementado con 1 g/l de glucosa o 1 g/l de galactosa y suero bovino fetal al 10% durante 24 horas incubado con dosis crecientes de MIV (3, 10 y 30 |iM).
Se realizo la determinacion de MTT tal como describieron Mosmann J. Immunol. Methods 1983, 65,55-63 y Hansen J. Immunol. Methods 1989; 119,203-210. Este metodo se basa en la capacidad de las celulas viables pero no las muertas para convertir la sal de tetrazolio (MTT) en formazan coloreado.
Para la determinacion de los niveles de ATP, se sembraron 2x104 celulas/pocillo en una placa de cultivo celular de 96 pocillos en medio completo. Tras 16-18 h, se lisaron las celulas, en 20 |il de tampon de lisis y se usaron 10 |il de lisado para medir los niveles de ATP usando un kit de determinacion de ATP (Molecular Probes, Invitrogen). Se uso 1 |il de cada uno de los lisados restantes para la medicion de protema.
Los resultados muestran un efecto protector de MIV (compuesto (1)) sobre fibroblastos con ALD basandose en un aumento en la supervivencia celular (el 20% a 3, |iM, frente a sin tratar).
Ejemplo 15: Caracterizacion de neuronas motoras de la medula espinal como modelo de enfermedades de neuronas

Claims (11)

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  4. 5.
  5. 6.
    REIVINDICACIONES
    Compuesto de formula (1) o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno del sistema nervioso central
    imagen1
    en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cerebrovasculares, convulsiones, epilepsia, enfermedades virales, enfermedades neuroinflamatorias, tumores cerebrales, acidemias organicas, trastornos de los acidos grasos y trastornos mitocondriales geneticos.
    Compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, seleccionado de los compuestos (2) a (5):
    (2) (R)-5-(4-(2-(5-((R)-1 -hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona;
    (3) (R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona;
    (4) (S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; y
    (5) (S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; o una de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
    Compuesto para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en el que no mas del 0,015% del numero total de atomos de hidrogeno por mol de compuesto estan en forma del isotopo 2H.
    Mezcla de dos o mas de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en los compuestos (2) a (5):
    (2) (R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona;
    (3) (R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona;
    (4) (S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; y
    (5) (S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-hidroxietil)piridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    para su uso en el tratamiento o la prevencion de un trastorno del sistema nervioso central, en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cerebrovasculares, convulsiones, epilepsia, enfermedades virales, enfermedades neuroinflamatorias, tumores cerebrales, acidemias organicas, trastornos de los acidos grasos y trastornos mitocondriales geneticos.
    Mezcla para su uso segun la reivindicacion 4, seleccionada del grupo que consiste en:
    (a) mezclas que comprenden los compuestos (2) y (3);
    (b) mezclas que comprenden compuestos (4) y (5);
    (c) mezclas que comprenden compuestos (2) y (4); y
    (d) mezclas que comprenden compuestos (3) y (5).
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el
  6. 8.
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    15 12.
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  10. 14.
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    25
    que el trastorno es una enfermedad neurodegenerativa.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun la reivindicacion 6, en el que la enfermedad neurodegenerativa, es enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), ataxias degenerativas, esclerosis multiple, atrofia multisistemica, leucodistrofia, atrofia muscular espinal (AME), esclerosis lateral primaria (ELP), paralisis bulbar progresiva o paralisis pseudobulbar.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun la reivindicacion 7, en el que la leucodistrofia es adrenoleucodistrofia (ALD o ALD-X).
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno del sistema nervioso central es una enfermedad cerebrovascular.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que al paciente se le administra tambien otro agente terapeutico.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun la reivindicacion 10, en el que el compuesto o la mezcla de compuestos y dicho otro agente terapeutico se proporcionan en combinacion.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto o la mezcla de compuestos se proporcionan en una forma de dosificacion, tal como una forma de dosificacion oral.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun la reivindicacion 12, en el que la forma de dosificacion oral es una disolucion oral o una suspension oral; o la forma de dosificacion oral se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, capsulas, pastillas y granulos.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en el que el compuesto o la mezcla de compuestos en la forma de dosificacion estan a una dosificacion de desde 0,1 mg hasta 200 mg o desde 10 mg hasta 100 mg.
    Compuesto o mezcla de compuestos para su uso segun la reivindicacion 12, en el que la forma de dosificacion es adecuada para administracion topica, epicutanea, subcutanea, transdermica, intramuscular, parenteral, ocular, rectal, vaginal, inhalacion, bucal, sublingual o intranasal, preferiblemente una forma de dosificacion sublingual.
    MIV en plasma, ng/ml, oral MIV en plasma, ng^ml, i.v.
    FIG. 1
    imagen2
    FIG. 2
    imagen3
    Razon plasma-cerebro, % Concentracion cerebral, MIV, ng/g
    imagen4
    FIG 4
    imagen5
    imagen6
    Pioglitazona
    MIV mi Mil Mill
    % de conversion Razon plasma/cerebro, %
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    Puntuacion de discapacidad
    FIG 9
    imagen10
    imagen11
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