CN106470991A - 在中枢神经系统障碍治疗中的2,4‑噻唑烷二酮衍生物 - Google Patents

在中枢神经系统障碍治疗中的2,4‑噻唑烷二酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供5‑(4‑(2‑(5‑(1‑羟基乙基)吡啶‑2‑基)乙氧基)苄基)噻唑烷‑2,4‑二酮和所述化合物的新立体异构体，用于治疗中枢神经系统(NS)障碍。

Description

在中枢神经系统障碍治疗中的2,4-噻唑烷二酮衍生物
发明领域
本发明涉及2,4-噻唑烷二酮衍生物作为药物的新用途，尤其是用于治疗中枢神经系统障碍。
发明背景
中枢神经系统(NS)障碍是脑和脊髓的任何部分的疾病。神经系统障碍包括神经系统在疾病整个进展期间受到影响的障碍比如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，退行性共济失调比如Friedrich共济失调，多发性硬化，多系统萎缩症和脑白质营养不良)，脑血管病(例如全脑缺血或局部缺血，脑内出血，卒中)，癫痫发作和癫痫，病毒病(例如脑膜炎，脑炎)，脑肿瘤和神经炎性疾病。神经系统障碍也包括神经系统仅在障碍的最晚发展阶段期间受到影响的障碍。这些障碍包含罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
神经变性疾病的特征是神经元结构或功能的进行性损失，包括神经元死亡。这些病况是进行性且常常致命的。神经变性的过程并未得到良好理解并且由其起源的疾病仍然无法治愈，尽管一直在寻求治疗。
某些神经变性疾病也包括炎性组成部分，比如多发性硬化，其传统地视为炎性介导的脱髓鞘疾病但实际上是神经变性疾病，其中轴索损害、神经元死亡和中枢神经系统萎缩是患者中不可逆神经病废的主要原因。从而，多发性硬化能够视为神经变性疾病但也是神经炎性疾病或自身免疫性疾病。
脑白质营养不良是一类一般神经系统障碍，其主要特征是脑中白质退化。该类的一种障碍是肾上腺脑白质营养不良(X-关联的肾上腺脑白质营养不良或X-ALD)。这是罕见的遗传障碍，其导致脑和其它组织的进行性损害和最终死亡。该疾病能够视为神经变性和神经炎性两者。
X-ALD展示三种主要表型：(i)成人肾上腺髓周围神经病(AMN)，具有脊髓中的轴突病，(ii)大脑肾上腺髓周围神经病，具有脑脱髓鞘(cAMN)，和(iii)儿童期变种(cALD)，其特征是严重大脑脱髓鞘。X-ALD是最频繁地遗传的脑白质营养不良，其最小发生率为1/17000，包括半合子男性和携带者女性。
脑血管病是一类脑功能障碍，其涉及供给脑的血管疾病。存在四种类型：卒中，短暂性脑缺血发作(TIA)，蛛网膜下出血和血管性痴呆。
癫痫是不可预测的、严重的且能够致命的神经系统障碍。全世界约5千万人患癫痫。
脑肿瘤通过异常且不受控的细胞分裂产生，不仅在脑中(神经元或神经胶质细胞)还在血管、颅神经、脑膜、颅骨和垂体或松果腺中。脑肿瘤也包括从定位在其它器官中的原发癌细胞扩散开的那些(转移)。
神经系统病毒病由NS中病毒感染引起。这些感染能够诱导神经功能障碍和潜在严重的炎性疾病比如脑炎、脑本身的炎症，引起脑膜炎症的脑膜炎或意指脊髓炎症的脊髓炎。狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹或水痘-带状疱疹是神经系统病毒感染的类型。
罕见的代谢病(也称为代谢先天错误)通常是单基因疾病，其中某些代谢途径被扰乱从而导致功能障碍，在许多情况中是中枢神经系统的功能障碍。它们是长期性导致衰弱且威胁声明的病况。
遗传性线粒体疾病能够由mtDNA或nDNA突变引起，其损伤线粒体功能和一般地从初生就引起很严重的多系统疾病、包括NS上的严重表现。
对于中枢神经系统障碍的新治疗存在迫切需要。
各式各样的氘富集2,4-噻唑烷二酮已描述于US 2014/0275180。该文献也公开它们在治疗各种不同疾病中的预测性用途。然而，该文献未能提供在这方面或关于这些化合物穿越血脑屏障(BBB)的能力的任何证据。
吡格列酮是上市药物，用于治疗糖尿病类型2。吡格列酮是过氧化物酶体增殖子-活化的受体-γ(PPARγ)的有效激动剂并且其已被建议用于治疗某些神经变性疾病包括阿尔茨海默氏，帕金森病，ALS和Friedreich共济失调。US2013/0274295公开吡格列酮在治疗X-ALD中的效用，基于临床前数据。尽管临床前模型显示了有希望的结果，迄今的临床试验未能显示在任何一种这些极严重病况中的临床益处。
此外，吡格列酮已关联于不希望的副作用，包括心血管效果，流体保留，体重增加和膀胱癌。因此，高剂量吡格列酮是不希望的，原因在于高全身性暴露可能会引起严重副作用。
吡格列酮是"脏(dirty)"药，其在体内转化为许多代谢物。在口服给药之后的吡格列酮代谢途径已在数种动物种类和在人类中研究，并且代谢物已描述于文献中(参见例如Sohda et al,Chem.Pharm.Bull.,1995,43(12),2168-2172)和Maeshiba et al,Arzneim.-Forsch/Drug Res,1997,47(I),29-35)。至少六种代谢物已被鉴定，命名为M-I至M-VI。在这些代谢物中，M-II、M-III和M-IV显示某些药理学活性，但是在糖尿病性临床前模型中比吡格列酮活性更低。
在向大鼠口服给药[14C]-吡格列酮之后,吡格列酮及其代谢物在各种组织中的分布也已有研究(Maeshiba et al,Arzneim.-Forsch/Drug Res,1997,47(I),29-35)。在绝大多数组织中，吡格列酮和代谢物M-I至M-VI的浓度低于血浆中的浓度，并且最低放射性浓度之一存在于脑中，其中主要仅检测到吡格列酮。
发明概要
令人惊讶地已发现中枢神经系统障碍能够通过下述治疗：式(1)的5-[4-[2-(5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮，吡格列酮的M-IV代谢物。
或其盐。
神经系统障碍包括但不限于神经系统在疾病全部进展期间受到影响的障碍比如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，退行性共济失调，多系统萎缩症和脑白质营养不良)，脑血管病(例如全脑缺血或局部缺血，脑内出血，卒中)，癫痫发作和癫痫，病毒病(例如脑膜炎，脑炎)，多发性硬化，脑肿瘤和伤害。神经系统障碍也包括神经系统仅在病况发展的最晚阶段受到影响的障碍，并且包括罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
本发明至少部分基于数据，其显示式(1)化合物的出乎意料的越过血脑屏障的能力。此外，本发明化合物具有一种或多种希望的药物特性比如良好的口服生物利用度，低全身性血浆清除率和良好的分布体积。另外，本发明化合物是合理地"干净(clean)"药物，原因在于它在体内仅转化为5-(4-(2-(5-乙酰基-2-吡啶基)乙氧基)苄基)-2,4-噻唑烷二酮(吡格列酮M-III代谢物)并且两者都被排泄。由于不希望代谢物的副作用因此被最小化。
从而，根据本发明的一方面，提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物，用作药物尤其是用于治疗或预防中枢神经系统障碍。根据又一方面，本发明提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物用于制备药物的用途，所述药物尤其是用于治疗或预防中枢神经系统障碍。根据又一方面，本发明提供治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物。根据本发明的又一方面，提供药物组合物，其包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物。
根据又一方面本发明提供新的化合物(2)至(5)：
(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
或其药学上可接受的盐
根据又一方面，本发明提供化合物(2)至(5)中的一种或多种的混合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防中枢神经系统障碍。根据又一方面，本发明提供化合物(2)至(5)中一种或多种或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍。根据又一方面，本发明提供治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的化合物(2)至(5)中的一种或多种或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本发明提供药物组合物，其包含式(2)至(5)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，包括式(2)至(5)化合物的混合物，用于治疗或预防中枢神经系统障碍。
在又一方面，本发明提供用于通过给药式(1)化合物或其药学上可接受的盐，或一种或多种式(2)至(5)化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，所述障碍包括神经变性疾病(比如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，退行性共济失调，多系统萎缩症，多发性硬化和脑白质营养不良比如ALD)，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，脑肿瘤，神经炎性疾病，在病况发展的最晚阶段影响神经系统的神经系统障碍、包括罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
附图描述
图1代表，在单次静脉内给药1mg/Kg所述化合物之后，式(1)化合物在C57BL/6小鼠血浆中的浓度。
图2代表，在单次口服给药4.5mg/Kg所述化合物之后，式(1)化合物在C57BL/6小鼠血浆中的浓度。
图3代表，在单次口服给药4.5mg/Kg所述化合物之后(圆圈标记的线)和在单次静脉内给药1mg/Kg所述化合物之后(方形标记的线)，式(1)化合物在C57BL/6小鼠脑组织中的浓度。
图4代表，在雄性C57BL/6小鼠中、在口服给予单次施用的4.5mg/kg吡格列酮之后，基于血浆和脑中吡格列酮、MIV、MIII和MII水平计算的脑/血浆比例，所述水平在Cmax(最大浓度)定量。
图5代表，在雄性C57BL/6小鼠中、在口服给予单次施用4.5mg/kg的吡格列酮或MIV之后，基于血浆和脑浓度-时间曲线的药代动力学曲线计算的脑/血浆比例，计算吡格列酮的曲线下面积。
图6代表，在单次口服给药4.5mg/Kg所述混合物之后，包含化合物(2)和(4)混合物(c)和包含化合物(3)和(5)的混合物(d)在C57BL/6小鼠血浆中的浓度。
图7代表，式(1)化合物在谷氨酸损伤的原代大鼠皮质神经元中的效果。
图8代表，式(1)化合物在紫杉醇(Taxol)损伤的感觉神经元的初级培养物中的效果。
图9代表，式(1)化合物在多个小鼠模型的实验自免疫脑脊髓炎(EAE)的体内效力研究的病废得分中的效果。
图10代表，式(1)化合物在谷氨酸损伤的原代运动神经元中的效果。
优选实施方式的描述
在本发明中，术语"式(1)"化合物、"M-IV"、"MIV"和"M4"无差别地指5-[4-[2-(5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮，其具有上文描述的结构。
在一个方面，给予式(1)化合物或药学上可接受的盐可用于治疗或预防中枢神经系统障碍比如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，退行性共济失调，多系统萎缩症，多发性硬化(MS)和脑白质营养不良，比如肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)，脑血管病(例如全脑缺血或局部缺血，脑内出血，卒中)，癫痫发作和癫痫，病毒病(例如脑膜炎，脑炎)，脑肿瘤和神经炎性疾病。神经系统障碍也包括神经系统仅在障碍发展的最晚阶段受到影响的障碍。这些障碍包含罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
术语"治疗"或"医疗"在本说明书的上下文中意指改善或消除疾病或与所述疾病有关的一种或多种症状。"治疗"也涵盖改善或消除疾病的生理学后遗症。
术语"改善"在本发明的上下文中理解为意指对治疗患者的情况的任何改善。
术语"预防"或"防范"是指降低患上或发展给定疾病或障碍的风险，或降低或抑制疾病或障碍的复发。
式(1)化合物能够命名为5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮并且具有两个手性中心。其中之一是噻唑烷-二酮环5-位的碳原子，而另一个不对称原子位于羟基乙基的1位，如箭头显示：
如本文所用术语"式(1)"化合物用来指定全部可能立体异构体，包括其对映体和非对映体，和混合物、包括外消旋混合物。
在又一方面，本发明提供新的化合物(2)至(5)：
(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮
或其药学上可接受的盐。
尽管化合物(2)至(5)已制备和分离，其绝对(R/S)构型并未确定并且仅其旋光已确定。
优选，在本发明中提及化合物(1)至(5)期望指定化合物(1)至(5)，其具有主要呈其同位素1H形式的氢原子，也即不超过1％的氢原子总数每摩尔化合物呈2H同位素形式(氘)，更优选不超过0.015％(是氘的天然丰度)氢原子总数每摩尔化合物呈2H同位素形式(氘)。
在特别的实施方式中，化合物(2)至(5)的下述混合物是优选的：
(a)包含化合物(2)和(3)的混合物，优选化合物(2)和(3)是混合物中仅存在的式(1)化合物；
(b)包含(4)和(5)的混合物，优选化合物(4)和(5)是混合物中仅存在的式(1)化合物；
(c)包含(2)和(4)的混合物，优选化合物(2)和(4)是混合物中仅存在的式(1)化合物；和
(d)包含(3)和(5)的混合物，优选化合物(3)和(5)是混合物中仅存在的式(1)化合物。
混合物(c)和(d)是特别优选的。
在上文提及的混合物(a)至(d)中特别优选的是，在各混合物提及的两种化合物以等摩尔量存在。所述混合物可以也包含次要量的(优选小于10wt.％，更优选小于3wt％，还更优选小于1wt.％和最优选小于0.1wt.％的)其它式(1)化合物。
本发明的又一方面提供化合物(2)至(5)或其药学上可接受的盐或混合物(a)至(d)或其药学上可接受的盐，用作药物。本发明化合物能够用来治疗疾病比如中枢神经系统障碍等。
为了用于治疗中枢神经系统障碍，在选择优选化合物时可以考虑数种因素。显示高脑-至-血浆暴露的化合物是优选的。优选化合物显示有效的PPAR-γ激动剂活性，但是具有更低效的PPAR-γ激动剂活性的化合物也是有用的。为了选择优选化合物还可以考虑其它因素，包括但不限于药理学活性(不同于PPAR-γ)，ADME，药代动力学特征，毒性，安全性，脑分布特性，组织中的化合物蓄积，化合物代谢和清除率，清除率的基因型变化和物理化学特性。优选化合物具有低中枢神经系统毒性。优选化合物具有低全身性毒性。还可以考虑存在或不存在PPARα活性。在某些情况下希望化合物引起低脑蓄积或无脑蓄积。这能够降低中枢神经系统毒性的风险和/或允许药物效果在中枢神经系统中快速反转。在另外的情况下，有限全身性暴露的高脑蓄积可以是优选的。这能够引起对药物的更高中枢神经系统暴露和较高效力。对化合物常常有利的是并无显著的清除率的基因型变化。这引起更一致的效力。这些活性可以通过使用适当的体外和体内测试来确定。
在又一方面，本发明提供用于治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，所述障碍包括神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，脑肿瘤和神经炎性疾病。此方面也包括通过给药式(2)至(5)化合物或其药学上可接受的盐或通过给药一种或多种式(2)至(5)化合物的混合物用于治疗或预防神经系统仅在障碍发展的最晚阶段受到影响的中枢神经系统障碍、包括罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍的方法。
本发明的又一方面涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐，或一种或多种式(2)至(5)化合物或其药学上可接受的盐，或混合物(a)至(d)或其药学上可接受的盐，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍，包括神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，脑肿瘤和神经炎性疾病。此方面也包括式(1)化合物或其药学上可接受的盐，或一种或多种式(2)至(5)化合物或其药学上可接受的盐，或混合物(a)至(d)或其药学上可接受的盐，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防神经系统仅在障碍发展的最晚阶段受到影响的中枢神经系统障碍、包括罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
本发明的又一方面涉及式(1)化合物或其药学上可接受的盐，或一种或多种式(2)至(5)化合物或其药学上可接受的盐，或混合物(a)至(d)或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防中枢神经系统障碍包括神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，脑肿瘤和神经炎性疾病。此方面也包括式(1)化合物或其药学上可接受的盐，或一种或多种式(2)至(5)化合物或其药学上可接受的盐，或混合物(a)至(d)或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防神经系统仅在障碍发展的最晚阶段受到影响的中枢神经系统障碍、包括罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
在上述本发明上述本发明方面的特别实施方式中，障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病和脑肿瘤；更优选地障碍是神经变性疾病；更优选地障碍选自阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，Friedreich共济失调，ALS多发性硬化和X-ALD；更优选地障碍选自阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病或多发性硬化；更优选地障碍是多发性硬化；更优选地障碍是脑白质营养不良比如肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
在上述本发明方面的其它特别实施方式中，障碍是脑血管病。
优选化合物或化合物的混合物可以选择用于特别的递送途径。某些化合物或化合物的混合物还可以基于其治疗特别疾病的用途是优选的。
本发明化合物能够呈药学上可接受的盐的形式。术语"药学上可接受的盐"是指制备自药学上可接受的无机酸和有机酸的盐。
本发明化合物的示例性的药学上可接受的酸加成盐能够制备自下述酸，包括但不限于甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，琥珀酸，羟基乙酸，葡糖酸，乳酸，马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，硝酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，异柠檬酸，邻羟基萘甲酸，酒石酸，三氟乙酸，双羟萘酸，丙酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，萘二磺酸盐，草乙酸，油酸，硬脂酸，水杨酸，对-羟基苯甲酸，烟酸，苯基乙酸，杏仁酸，扑酸(双羟萘酸)，甲磺酸，磷酸，膦酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，甲苯磺酸，2-羟基乙磺酸，对氨基苯磺酸，硫酸，水杨酸，环己基氨基磺酸，藻酸，β-羟基丁酸，粘酸和半乳糖醛酸。示范性药学上可接受的盐包括盐酸和氢溴酸的盐。
式(1)化合物包括立体异构体(2)至(5)、混合物(a)至(d)及其药学上可接受的盐的效用能够展示于适当的如实施例所述的体外或体内测试中。
在也向患者给予一种或多种其它治疗剂或与其组合给予的情况下，根据本发明可以使用本发明化合物或药学上可接受的盐，所述其它治疗剂选自抗炎剂和镇痛剂，多巴胺激动剂(例如左旋多巴)，MAO-B抑制剂，儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，抗胆碱能药，其它抗帕金森病药物(例如金刚烷胺)，抗NMDA受体(例如美金刚)，胆碱酯酶抑制剂，ACE抑制剂，谷氨酸拮抗剂(例如利鲁唑)，抗氧化剂，免疫调节剂(例如芬戈莫德，抗CD52，CD25和CD20单克隆抗体，干扰素-β-1a，那他珠单抗，拉喹莫德，二甲基富马酸酯)化疗药物，酶替换治疗剂，底物减少治疗剂，皮质类固醇，抗增殖药(例如甲氨蝶呤)，抗惊厥药，抗凝药，抗高血压药和神经保护药。在患者进行基因疗法、骨髓移植、深脑刺激或放射疗法的情况下，还可以使用本发明化合物。
包含化合物(2)至(5)、混合物(a)至(d)或药学上可接受的盐的药物组合物代表本发明的又一方面。能够采用任何适宜给药途径。例如，口服，口内，局部，表皮，皮下，透皮，肌内，肠胃外，眼，直肠，阴道，吸入，颊，舌下和鼻内递送途径中任何一种可以是适宜的。口服给药可以是优选的。药物组合物的口服形式可以是固体或液体。适宜的剂型可以是片剂，胶囊，丸剂，颗粒剂，悬浮液，乳液，糖浆剂或溶液。优选，药物组合物是选自片剂，胶囊，丸剂或颗粒剂的固体形式。特别优选的是片剂。口服溶液或悬浮液也是优选的。在患者有吞咽困难时(例如作为疾病的结果或用于老年和儿科用途)这些是有利的。舌下制剂也是有利的。
药物或药理学活性剂的"有效"量或"治疗有效量"意指提供希望效果的药物或试剂的无毒但是足够的量。"有效"量在受试者中各不相同，取决于个体的年龄和一般条件、特别的活性剂或试剂等。从而，并非总是可能指定精确的"有效量"。然而，在任何单独情况下本领域普通技术人员用惯例实验可以确定适当的"有效"量。从而，活性剂的剂量取决于病况的性质和程度，患者的年龄和状况，和本领域技术人员已知的其它因素。典型日剂量是0.1至200mg，优选20至200mg，例如对于成人将10-100mg作为单剂量提供而不再进一步给药或者以多剂量提供例如1至3次/天。本文描述的化合物还可以以80至600mg的日剂量给予。
药物组合物可以含有本领域已知的常规赋形剂和可以通过常规方法制备。
药物组合物可以还包含一种或多种治疗剂。联合治疗可以通过相同或不同的途径同时、依次或分开地给予，或者在外科或干预程序之前、在外科或干预程序期间和在外科或干预程序之后给予。
本发明化合物可以通过本领域已知的任何适宜方法和/或通过描述如下的过程制备。也应认识到的是，存在于描述的各种化合物中且希望保留的官能团比如氨基或羟基可以需要在引发任何反应之前处于被保护的形式。在这种情况下，除去保护基团可以是特别反应中的最终步骤。对于所述官能团的适宜保护基团对本领域技术人员来说将是明显的。特定细节可参考"Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley Interscience,T WGreene,PGM Wuts。获得的最终产品或中间体的任何混合物能够基于组分的物理化学差异以已知方式分离为纯的最终产品或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分步结晶或者通过形成盐(如果在这种情况下适当或可能的)来进行。
根据本发明的化合物可以通过下述或相似的过程制备。
式(1)化合物5-[4-[2-(5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮能够根据方案1制备(参见例如J.Med.Chem.1996，39(26),5053)。
方案1
在其它途径当中，本发明的化合物(2)和(4)的混合物或化合物(3)和(5)的混合物可以如方案1制备，但是使用对映体纯的醇(IIa)和(IIb)作为原料。
式(IIa)和(IIb)中间体能够从外消旋醇(II)通过一种或多种下述程序制备为单个对映体(方案2)：
a)HPLC手性色谱法分离，采用市场上可获得的手性柱。
b)酶法拆分用酶比如脂酶处理异构混合物，其将异构体之一乙酰化而剩下另一异构体未反应。两种异构体能够然后容易地分离。
c)通过用拆分剂处理异构混合物并且通过结晶或通过普通柱色谱法分离所得非对映异构体。
方案2
通过手性合成作为单个对映体制备中间体(IIa)和(IIb)的备择方法，用本领域技术人员已知的适当的手性还原剂处理式(I)底物。
制备混合物(c)-包含化合物(2)和(4)-和(d)-包含化合物(3)和(5)–的又一方法(方案3)，包括用已经描述的方法(手性HPLC分离，酶法拆分，手性拆分等)拆分外消旋混合物VIII、随后在各对映体VIIIa和VIIIb中进行双键还原。
方案3
本发明的混合物(b)(包含式(4)化合物和(5))和混合物(a)(包含式(2)化合物和(3))可以制备如下：在手性配体存在下用例如铑或铱催化剂不对称氢解式VI化合物，如方案4所示。双键的手性还原还可以用生物催化剂(例如深红酵母(Rhodotorula rubra)和粘红酵母(Rhodotorula glutinis))进行。
方案4
式(2)、(3)、(4)和(5)化合物可以通过手性HPLC分离得自混合物(c)和(d)(方案45)。另选地，所希望的对映体纯的化合物能够通过本领域技术人员已知的手性合成程序(例如：不对称氢解化合物VI的相应单一异构体)来制备。
方案5
缩写：
●ACE：血管紧张素-转化酶
●ADME：吸收，分布，代谢和排泄
●ALS：肌萎缩性侧索硬化
●AMN：肾上腺髓周围神经病
●AUC：曲线下面积
●C57BL/6小鼠：C57黑色6小鼠
●cALD：ALD的大脑变种
●cAMN：大脑肾上腺髓周围神经病
●CD20：B-淋巴细胞抗原CD20
●CD25：IL-2受体的α链
●CD52：分化抗原簇52
●cDNA：互补的脱氧核糖核酸
●Cmax：给药后的血浆浓度峰值。
●COMT：儿茶酚O-甲基转移酶
●DEAD：二乙基偶氮二羧酸酯
●EC50：半最大有效浓度
●hERG：人类醚-α-go-go-相关性基因
●HPLC：高效液相色谱
●LLOQ：定量下限
●MAO-B：单胺氧化酶B
●mtDNA：线粒体脱氧核糖核酸
●NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸
●nDNA：核脱氧核糖核酸
●NS：神经系统
●Ph：苯基
●PPARγ：过氧化物酶体增殖子-活化的受体-γ
●qPCR：定量的聚合酶链反应
●TIA：短暂性脑缺血发作
●Tmax：达到Cmax的时间
●VSS：稳态的表观分布体积
●X-ALD：X-关联的肾上腺脑白质营养不良
下述实施例支持本发明。
实施例1：药代动力学特征和脑分布
方案：在单次口服(4.5mg/kg)和静脉内(1mg/kg)剂量给药至雄性C57BL/6小鼠之后，确定5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(外消旋体或立体异构体)的药代动力学参数和脑分布。对于口服和静脉内药代动力学，在剂量给药前和剂量给药后的不同时间收集血液样品和脑样品。为了分析用乙腈进行蛋白质沉淀处理全部样品，并且用适合目的的LC/MS/MS方法分析。在血浆和脑中的5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(1)定量下限(LLOQ)是0.99ng/mL。药代动力学参数用Phoenix WinNonlin的无隔室分析工具来计算。
这些实验的结果示于图1，图2和图3。数据清楚地展示5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)-噻唑烷-2,4-二酮(1)展示良好的药代动力学特征，低全身性的血浆清除率和可接受的分布体积(Vss)，其脑-血浆比率暴露为0.12。
于1mg/kg剂量单次静脉内给药外消旋5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(图1)至C57BL/6小鼠之后，化合物展示的低全身性血浆清除率(11.79mL/min/kg，小鼠中的普通肝血液流量＝90mL/min/kg)，其终点消除血浆半衰期是1.79小时。VSS是总身体水的普通体积的2倍高(0.7L/kg)。
于4.5mg/kg剂量单次口服给药外消旋5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(1)至C57BL/6小鼠之后(图2)，观察血浆浓度直至24小时(1只动物)。血浆中的Tmax是0.50小时。口服生物利用度是85％。
图3显示的是，对于静脉内和口服药代动力学特征观察脑浓度直至8小时。脑中的Tmax是0.50小时，其脑-与-血浆暴露(AUClast)比率是0.12。
这些结果指出，5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮具有有利的药代动力学特征，包括良好的口服生物利用度和0.12的脑-与-血浆暴露比率，从而化合物有意义地越过血脑屏障。
实施例2：作用机理：体外药理学
方案：为了确定通过激动PPARγ的作用机理，细胞功能测试用PPRE萤光素酶报告子共转染的人类重组细胞系，PPAR-.γ.，RXR-α和共活化剂DRIP205进行。
转染的细胞用增加剂量的化合物处理。萤光素酶活性通过alphascreen技术检测和基于β-半乳糖苷酶活性标准化。结果表示为相对对照(罗格列酮10μM)的诱导倍数。获得剂量响应曲线。结果计算为EC50，其是激起50％对照激动剂应答的化合物的浓度。
EC50外消旋5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮＝9.3μM
这些实验的结果指出的是，外消旋5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮及其立体异构体具有变化的PPARγ激动剂活性，具有一系列EC50。这些数据显示，这些化合物活化PPARγ受体和因而取决于该活化的生物学功能。
实施例3
一般实验条件：
1H谱图在400MHz Varian NMR光谱仪上记录，用适当的氘化溶剂。化合物的色谱分析用如下所示的适当方法进行。
LCMS方法
柱：Agilent Zorbax 3.5μm，SB-C8(4.6×75mm)；波长：210nm；流速：1mL/min；运行时间：7分钟；流动相-梯度(t/％B)：0/30，3.5/95，5/95，5.5/30，7/30[A：水(0.1％甲酸)；B：乙腈]；质量：Agilent-单四级杆-多模式-APCI-ESI。
手性HPLC方法
柱：Chiralpak-IA 5μm(4.6mm x 250mm)；波长：210nm；流速：0.7mL/min；运行时间：30分钟；流动相-等度：65/35(A/B)[A：正-己烷(0.05％三乙胺和0.1％三氟乙酸)，B：异丙醇]。
手性制备型HPLC方法
柱：Chiralpak-IA 5μm(250×20mm)；波长：254nm；流速：18ml/min；运行时间：60分钟；流动相-等度50/50(A/B)：A：正-己烷，B：EtOH(0.05％三乙胺)。
HPLC方法
柱：Symmetry Shield RP-18，5μm(4.6×250mm)；波长：210nm；流速：1mL/min；运行时间：28分钟；流动相-梯度：(t/％B)：0/10，8/10，12/60，16/80，20/80，24/10，28/10[A：水(磷酸二氢钾(pH～3))，B：乙腈]
实施例4：5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(1)根据方案6制备。
方案6
1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙醇(II)
在-50℃，将LiHMDS(1.0M，在四氢呋喃中，463ml，0.463mol)滴加至冷却的6-甲基烟酸甲酯(20g，0.132mol)和乙酸乙酯(82g，0.927mol)的二甲基甲酰胺溶液；逐渐提高温度至r.t.，在该温度搅拌。在1小时之后，将反应混合物冷却至0℃；缓慢地用20％硫酸稀释和加热至回流。在4小时之后，将反应混合物冷却至r.t.并进一步至0℃，用碳酸钾碱化。反应介质用水稀释，在乙酸乙酯中萃取(3x50ml)。合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥和浓缩，提供粗制1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物I)(20.0g)，将其不加任何纯化地用于后续步骤。
ES-MS[M+1]+：136.1
在30分钟内，在0℃将硼氢化钠(2.3g，0.06mol)分小批加入化合物I(16.4g，0.121mol)的乙醇(160ml)溶液，在相同温度搅拌反应混合物。在1小时之后，反应混合物用碳酸氢钠溶液(饱和)稀释(2x200ml)和用二氯甲烷萃取(2x500ml)。经合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥和浓缩，提供淡黄色油状物，将其通过快速柱色谱法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供化合物II(17.0g；93％2步收率)，是淡黄色油状物。
ES-MS[M+1]+：138.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(q，J＝6.5Hz，1H)，3.30(br s，1H)，2.50(s，3H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)
5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-2-甲基-吡啶(III)
将化合物II(15g，0.109mol)滴加冷却的氢化钠(6.56g，0.164mol)的四氢呋喃(150ml)悬浮液和在0℃搅拌。在30分钟之后，在搅拌下滴加氯甲基甲基醚(13.2g，0.164mol)和将内部温度保持在约0℃。在加入完成之后，在相同温度搅拌反应混合物1小时。反应用冰冷水(80ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。经合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥和浓缩，提供橙色油状物，将其通过快速柱色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供化合物III(10.0g；51％收率)，是淡黄色油状物。
ES-MS[M+1]+：182.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(q，J＝6.4Hz，1H)，4.57(ABq，2H)，3.36(s，3H)，2.53(s，3H)，1.48(d，J＝6.6Hz，3H)
2-[5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶-2-基]-乙醇(IV)
在密封玻璃管中，将化合物III(7.0g，0.0386mol)和37％甲醛溶液(5.8g，0.077mol)的混合物加热至160℃持续5小时。将反应混合物冷却至r.t.和减压浓缩，提供粗制化合物，将其通过快速柱色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供化合物IV(1.2g；17％收率)，是淡黄色油状物。
ES-MS[M+1]+：212.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(q，J＝6.6Hz，1H)，4.65(t，J＝5.6Hz，1H)，4.52(ABq，2H)，3.73(m，2H)，3.24(s，3H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)。
4-{2-[5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶-2-基]-乙氧基}-苯甲醛(V)
在0℃，将甲磺酰氯(1.19g，0.01mol)滴加至冷却的化合物IV(1.7g，0.008mol)和三乙胺(1.79ml，0.013mol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液和在相同温度搅拌1小时。反应混合物用水稀释(50ml)和用二氯甲烷萃取(3x50ml)。经合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥和浓缩，提供2-(5-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(2.04g；88％收率)，是黄色油状物，将其不加纯化地用于后续步骤。
ES-MS[M+1]+：290
将2-(5-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯加入(2.3g，0.008mol)搅拌的4-羟基苯甲醛(1.65g，0.0137mol)和碳酸钾(1.86g，0.0137mol)在甲苯(25ml)和乙醇(25ml)混合物中的悬浮液；在85℃搅拌5小时。在消耗原料之后，反应混合物用水稀释(30ml)和用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。经合并的有机萃取物用水洗涤；在无水硫酸钠上干燥和浓缩，提供粗制深黄色液体。粗制品通过快速柱色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供化合物V(1.5g；60％收率)，是淡黄色液体。
ES-MS[M+1]+：316.1
5-(4-{2-[5-(1-甲氧基甲氧基-乙基)-吡啶-2-基]-乙氧基}-亚苄基)-噻唑烷-2,4-二酮(VI)
将哌啶(80mg，0.95mmol)加入化合物V(0.6g，1.9mmol)和噻唑烷-2,4-二酮(0.22g，1.9mmol)的乙醇(15ml)溶液和加热混合物至回流过夜。在15小时之后，将反应混合物冷却至r.t.和减压浓缩，提供粗制混合物，将其通过快速柱色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供化合物VI(500mg；64％收率)，是黄色固体。
ES-MS[M+1]+：415.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.25(br s，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，4.73(m，1H)，4.60-4.40(m，4H)，4.22(t，J＝6.2Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41(d，J＝6.0Hz，3H)。
5-(4-{2-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-乙氧基}-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮(1)
在10℃，将硼氢化钠(115mg，3.017mmol)的0.2N氢氧化钠(1.2ml)溶液缓慢地加入搅拌的化合物VI(0.5g，1.207mmol)，丁二酮肟(42mg，0.36mmol)和CoCl2.6H2O(23mg，0.096mmol)在水(6ml)溶液：四氢呋喃(6ml)和1M氢氧化钠(1ml)混合物中的溶液，在加入之后于r.t.搅拌反应混合物。在1小时之后，反应颜色变亮,加入额外量的硼氢化钠(46mg，1.207mmol)和CoCl2.6H2O(22mg，0.096mmol)和在r.t.继续搅拌。在12小时之后，反应用乙酸中和(pH～7)；用水稀释(10ml)和在乙酸乙酯中萃取(3x50ml)。经合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥和浓缩，提供粗制化合物VII，5-(4-(2-(5-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(0.4g)，是淡黄色半固体，将其不加纯化地用于后续步骤。
ES-MS[M+1]+：417.5
将2N HCl(2ml)加入化合物VII(0.4g，0.96mmol)的甲醇(20ml)溶液和加热混合物至回流。在4小时之后，将反应混合物冷却至r.t.；减压浓缩，提供残余物，将其溶于水，溶液用碳酸氢钠溶液(饱和)中和。过滤收集所得白色沉淀，提供化合物1(250mg；56％2步收率)，是灰白色固体。
ES-MS[M+1]+：373.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.00(br s，-NH)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.25(d，J＝4.4Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.75(m，1H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，3.30(m，1H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例5(化合物(2)和(4)的混合物(c))和(化合物(3)和(4)的混合物(c))
化合物(2)和(4)的混合物(混合物(c))和化合物(3)和(5)的混合物(混合物(d))根据方案7制备。
方案7
将(Z)-5-(4-(2-(5-(1-(甲氧基-甲氧基)乙基)吡啶-2-基)乙氧基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮(化合物VI)的甲基氯甲基醚基团如下除去：用含水HCl处理，产生外消旋醇VIII。
包含于(Z)-5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮(VIII)外消旋混合物中的对映体通过HPLC手性色谱法分离，产生(R)-VIII和(S)-VIII。
(R)-VIII然后用还原混合物(CoCl2-6H2O、丁二酮肟、NaOH、硼氢化钠)，(修饰的Pfaltz共轭还原方案)处理，产生包含化合物(2)和(4)的混合物(c)。
(S)-VIII然后用还原混合物(CoCl2-6H2O、丁二酮肟、NaOH、硼氢化钠)，(修饰的Pfaltz共轭还原方案)处理，产生包含化合物(3)和(5)的混合物(d)。
实施例6：制备M-IV的非对映体混合物D-1和D-2：
方案1：
步骤1：合成化合物VIII：将HCl(48ml，2N)加入化合物VI(10g，0.024mol)的甲醇(200ml)溶液和加热混合物至回流。在4小时回流之后，将反应混合物冷却至r.t.和减压浓缩，提供黄色固体。将固体悬浮于水中(70ml)和用饱和NaHCO3溶液中和。过滤收集所得淡黄色沉淀和真空干燥，提供化合物VIII(7.5g；84％收率)。
ES-MS[M+1]+：371.0。
步骤2：手性制备型HPLC
将化合物VIII(1.0g)溶于含有等体积乙腈、甲醇和二氯甲烷的混合物；注射(150μl注射)入手性制备型HPLC柱(Chiralpak-IA 250x20mm，5微米)和分离[流动相-正-己烷/0.05％Et3N in EtOH(50:50)；流速：18ml/min；运行时间：60分钟]。将含有对映体VIIIa和VIIIb的级分分开地减压浓缩至最小体积，各自残余物用EtOAc(100ml)、随后水(50ml)稀释。所得有机相在无水Na2SO4上干燥和浓缩，提供化合物VIIIa和VIIIb，是灰白色固体。对映体VIIIa和VIIIb得以分离，但各对映体的绝对构型并未确定。
化合物Ent-1(VIII)：250mg(收率：50％)；tR(手性HPLC)＝14.8分钟；ES-MS[M+1]+：371.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.5(br S，1H)，8.47(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，5.25(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74-4.76(m，1H)，4.43(dd，J＝6.8，6.4Hz，2H)，3.18(t，J＝6.4Hz，2H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
化合物Ent-2(VIII)：237mg(收率：47％)；tR(手性HPLC)＝16.7分钟；ES-MS[M+1]+：371.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.5(br S，1H)，8.47(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝9.2Hz，2H)，5.23(d，J＝3.6Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.43(dd，J＝6.8，6.4Hz，2H)，3.18(dd，J＝6.8，6.4Hz，2H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
合成M-IV的非对映体混合物
合成D-1MIV
步骤3：在10℃，将NaBH4(77mg，2.02mmol)的0.1N NaOH(2ml)溶液缓慢地加入搅拌的化合物Ent-1(VIII)(250mg，0.675mmol)，丁二酮肟(32mg，0.27mmol)和CoCl2.6H2O(16mg，0.067mmol)在水(10ml)、THF(10ml)和1M NaOH(0.5ml)混合物中的溶液，和在r.t.搅拌反应混合物1小时。在反应介质颜色褪去之后，加入额外量的NaBH4(26mg，0.675mmol)和CoCl2.6H2O(16mg，0.067mmol)，在r.t.继续搅拌[于12小时间隔加入额外量的CoCl2和NaBH4直至原料消耗，通过LCMS监测]。在90-96小时之后，反应混合物用AcOH中和(pH～7)；用水稀释(10ml)和在EtOAc中萃取(3×50ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥和浓缩，提供粗制化合物，将其通过快速柱色谱法(SiO2；4％甲醇/CH2Cl2)纯化，提供MIV D-1的非对映体混合物(125mg)，是灰白色固体。
合成D-2MIV
步骤3：在10℃，将NaBH4(72mg，1.921mmol)的0.1N NaOH(2ml)溶液缓慢地加入搅拌的化合物Ent-2(VIII)(237mg，0.64mmol)、丁二酮肟(30mg，0.256mmol)和CoCl2.6H2O(15mg，0.064mmol)在水(10ml)、THF(10ml)和1M NaOH(0.5ml)混合物中的溶液，和在r.t.搅拌反应混合物1小时。在反应介质颜色褪去之后，加入额外量的NaBH4(24mg，0.64mmol)和CoCl2.6H2O(15mg，0.064mmol)，在r.t.继续搅拌[于12小时间隔加入额外量的CoCl2.6H2O和NaBH4直至原料消耗，通过LCMS监测]。在96小时之后，反应混合物用AcOH中和(pH～7)；用水稀释(10ml)和在EtOAc中萃取(3×50ml)。经合并的有机萃取物在无水Na2SO4上干燥和浓缩，提供粗制化合物，将其通过快速柱色谱法(SiO2；4％甲醇/CH2Cl2)纯化，提供MIV D-2的非对映体混合物(100mg)，是灰白色固体。
MIV D-1：收率：125mg(50％)；tR(手性HPLC)＝17.8，14.7分钟；ES-MS[M+1]+：373.0，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.00(br s，NH)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.27(d，J＝4.0Hz，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.76-4.74(m，1H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，3.30(m，1H)，3.14(dd，J＝6.8，6.4Hz，2H)，3.08-3.02(m，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
MIV D-2：收率：100mg(42％)；tR(手性HPLC)＝19.4，16.5分钟；ES-MS[M+1]+：373.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.01(br s，-NH)，(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.27(d，J＝4.0Hz，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.76-4.74(m，1H)，4.30(dd，J＝6.8，6.4Hz，2H)，3.30(m，1H)，3.14(dd，J＝6.8，6.4Hz，2H)，3.08-3.02(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。
MIV的非对映体混合物D-1和D-2相应于上文所述的混合物(c)和(d)，但是存在于各非对映体混合物中的特定的非对映体并未加以指定。
实施例7：体外ADME和毒理学特征
方案：所进行的测试包括采用不同的同种型的细胞色素P450抑制，微粒体和肝细胞稳定性，在神经细胞中的神经毒性和hERG安全性测试，其采用膜片钳电生理学测量(FDADraft Guidance for Industry.Drug Interaction Studies-Study Design,DataAnalysis,Implications for Dosing,and Labelling Recommendations 2012,TheEuropean Medicines Agency(EMA)Guideline on the Investigation of DrugInteractions Adopted in 2012,Schroeder K et al.2003J Biomol Screen 8(1)；50-64,Barter ZE et al.2007 Curr Drug Metab 8(1)；33-45,LeCluyse EL and AlexandreE 2010Methods Mol Biol 640；57-82)。结果指出本发明化合物的安全且有利的ADME特征。
实施例8：于4.5mg/kg在雄性C57BL/6小鼠中口服剂量给药单次施用吡格列酮之后的吡格列酮、MIV、MIII和MII的脑血浆比率。
于4.5mg/kg在雄性C57BL/6小鼠中口服剂量给药单次施用吡格列酮之后，脑-血浆比率基于血浆和脑中的吡格列酮、MIV、MIII和MII水平计算，所述水平在C max(最大浓度)定量。
对于吡格列酮、MII和MIII百分比脑血浆比率分别是9，13，7和1％，如图4所示。从而，活性代谢物MIII和MII以比吡格列酮显著更低的程度越过BBB，正如基于化合物的物理化学特性所预测的(参见表1)。与之相对，代谢物MIV出乎意料地以比母体化合物吡格列酮更高的百分比越过BBB。
吡格列酮及其代谢物MII和MIII指标(ClogP和QPlogBB)的计算均示于表1。2种代谢物的两种指标均低于吡格列酮，表示MII和MIII更不利地在CNS中穿透和分布。
表1
实施例9：于4.5mg/kg在雄性C57BL/6小鼠中口服剂量给药单次施用吡格列酮或M-IV之后，吡格列酮和MIV的脑血浆比率。
为了确认上一个实施例显示的发现，进行了额外的实验。于4.5mg/kg在雄性C57BL/6小鼠中口服剂量给药单次施用吡格列酮或MIV之后，脑-血浆比率基于血浆和脑浓度-时间特征曲线的药代动力学曲线计算，所述特征曲线计算为吡格列酮的曲线下面积。
对于吡格列酮和M4百分比脑-血浆比率分别是8％和12％，如图5所示。与在相同条件下对吡格列酮观察到的那些相比，羟基化的代谢物M-IV的这种50％的脑-血浆比率增加是基于物理化学特性预言性计算完全出乎意料的(参见表1)。
M-IV显示与期望相反的行为。由于MII，MIV是一羟基化的代谢物，但其并未降低50％的BBB穿透，而是BBB穿透高了50％。
吡格列酮和M-IV的两种指标(ClogP和QPlogBB)的计算示于表1。对于两种指标MIV都显示比吡格列酮更低的值，这意味着M-IV更不利于穿透和在CNS中分布；而实验观察则令人惊讶地恰恰相反。
实施例10：MIV的两种非对映体混合物D-1和D-2在小鼠中体内差向异构化的表征。
方案：在单次口服(4.5mg/kg)灌胃法剂量给药至雄性Swiss白化病小鼠之后，确定5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的非对映体混合物D-1和D-2的药代动力学参数。总共51只小鼠用于该平行采样设计的研究中(n＝3/时间点)。对于两者的口服药代动力学，在剂量给药前和剂量给药后的不同时间收集血液样品。
将5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的非对映体混合物D-1和D-2用液-液萃取(LLE)方法从Swiss白化病小鼠血浆样品提取并用液体色谱法串联的质谱(LC-MS/MS)定量，其采用电喷雾离子化(ESI)和多反应监测(MRM)。采用手性AGP柱对所选的血浆和脑样品进行手性分析以鉴定手性互变。采用非手性生物分析方法来定量血浆和脑样品中存在的总M-IV。
配制剂样品适宜地用70％甲醇稀释，并且将设备响应与已知的相应非对映体混合物标准比较，采用非手性LC-MS/MS方法。5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(1)的非对映体混合物D-1和D-2在血浆中的定量下限(LLOQ)是0.99ng/mL。药代动力学参数用Phoenix WinNonlin的无隔室分析工具计算。
这些实验的结果示于图6。数据清楚地展示在小鼠中非对映体混合物之间的％转化率差异较高。D-1和D-2均在体内互变，尽管从D-1转化为D-2比从D-1转化为D-2远为显著。
实施例11：作为阿尔茨海默病模型的谷氨酸损伤的皮质神经元的表征。
谷氨酸损伤的初代皮质神经元(兴奋性中毒)是神经变性疾病(J Neurosci；1999Apr 1；19(7):2455-63；J Neurosci Res.2013 May；91(5):706-16)比如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿疾病(Brain Res Bull 2013 Apr；93:27-31.)并且也是其它病理学状况比如多发性硬化(Scand J Immunol 2014；79(3):181-186)的成熟体外模型。
方案：大鼠皮质神经元按Singer(J Neurosci.1999 Apr 1；19(7):2455-63)和Callizot(J Neurosci Res.2013May；91(5):706-16)的描述培养。
将胎收集和立即置于冰冷的Leibovitz培养基中。皮质用胰蛋白酶-EDTA溶液处理，通过加入Dulbecco修饰的Eagle培养基(DMEM)和葡萄糖(Pan Biotech)停止解离，其含有DNAse I和10％胎牛血清(FCS)。将细胞机械地解离和离心。将药丸悬浮于定义的培养基中，其含10ng/ml脑衍生的神经营养因子(BDNF)。将细胞接种在预涂层聚-L-赖氨酸的96-孔板中和于37°培养。每2天替换培养基。在培养13天之后，用谷氨酸使皮质神经元中毒。
简言之，在培养的第13天，在谷氨酸暴露之前将BDNF和试验化合物与初代皮质神经元预温育1小时。在BDNF或试验化合物存在下，加入谷氨酸至在对照培养基中稀释的40μM最终浓度，持续20分钟。
在20分钟之后，洗除谷氨酸和加入含BDNF或试验化合物的新鲜培养基，持续额外48小时。存活率评价通过MTT测试完成，其用CellTiter Aqueous One溶液细胞增殖测试(Promega)进行。
结果示于图7。它们显示的是，在谷氨酸损伤的情况下，MIV(化合物(1))显示保护效果(对3μM达到显著性)。有趣地，我们观察到MIV的良好钟状曲线。在3μM获得完全的保护效果，正如用参比化合物(BDNF 50ng/ml)所观察。全部值表示为平均值+/-SE。统计学分析通过单因素ANOVA、随后Dunnett’s或PLSD Fisher检验进行，p<0.05视为显著。
实施例12：作为用于治疗帕金森病的有效药物抑制MAO B(单胺氧化酶)的表征。
选择性抑制剂MAO-B增加在受帕金森病影响的CNS中的多巴胺水平而不增加其它神经递质(肾上腺素、去甲肾上腺素或血清素)的水平，与之相对的是MAO抑制剂(MAO-A和MAO B)无选择性。MAO-B抑制剂也能够用来治疗抑郁症。
方案：人类重组单胺氧化酶蛋白质MAO-A和MAO-B购自Sigma Aldrich(分别参考M7316和M7441)。为了监测MAO酶活性及其抑制率，采用基于荧光的测试。用于测试的底物犬尿胺是非荧光的，直至通过MAOs发生氧化脱胺化引起荧光产物4-羟基喹啉。犬尿胺是MAO-A和MAO-B两者的底物(非特异性底物)。氯吉兰和得普尼林(Sigma Aldrich)分别用作MAO-A和MAO-B特异性抑制的对照。
结果显示5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮抑制MAO B，具有70.5nM的IC50。与之相对，该化合物不抑制MAO A蛋白质。
实施例13：在动物模型中的体内效力的表征，该模型是作为神经炎性疾病模型的实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)。
神经炎症能够应答各种感染、外伤性脑损伤、毒物或CNS中的自身免疫而引发。
神经炎性模型的特征是星形细胞和小神经胶质的增殖，伴有神经元损失，其是许多中枢神经系统疾病的显著特征，包括阿尔茨海默病，多发性硬化，卒中，帕金森氏，外伤性脑损伤，感染和ALD(Human Molecular Genetics,2004,Vol.13,No.23 2997-3006)。
慢性炎症是神经胶质细胞的持续活化和其它免疫细胞募集进入脑中。其是一般与神经变性疾病有关的慢性炎症。
EAE模型是经典用于多发性硬化的神经炎性模型，其类似且包括ALD严重大脑形式的绝大多数特征、小神经胶质活化、脑脱髓鞘和轴索退化。尽管该疾病的病因学不同于ALD和EAE(自体反应性CD4+淋巴细胞触发的多发性硬化模型)，EAE模型是研究ALD和多发性硬化两者的治疗的有价值工具(Nature 2007；7:904-912)。
方案：在多发性硬化及其动物模型实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)中发展临床症状牵涉T-细胞活化和进入中枢神经系统的迁移，神经胶质衍生的炎性分子的产生以及脱髓鞘和轴索损害。按描述用大于98％纯的合成髓磷脂少突细胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55，MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK，SEQ ID NO：1)主动诱导慢性单相EAE。向雌性C57BL/6小鼠(6-8周龄)注射(在一只后肢中两次100μL皮下注射)250μg MOG35-55，其乳化于100μL磷酸缓冲溶液和与之混合的100uL弗氏完全佐剂中，其中含有500μg结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(Difco，Detroit，MI)。小鼠接受百日咳毒素(400ng，在200μL磷酸缓冲溶液中，经腹膜内)注射，2天后进行第二次百日咳毒素注射，并且于7天加强注射MOG35-55。临床病征打分如下：0，无病征；1.0，尾部无力/失去翻正；2.0，共济失调伴尾部无力；3.0，单后肢瘫痪；4.0，双后肢瘫痪；4.5，濒死；和5.0，死亡。对于两个模型，记录得分5并且仅在死亡当天计数。
在免疫后从第5天开始每天给予两次(bid)化合物，持续15天，采用3个不同的增加剂量。
结果显示MIV(化合物(1))降低实验自身免疫脑脊髓炎模型的发展和严重性。实验中的平均每日临床得分示于图9。临床症状以剂量依赖性方式降低，最高剂量显示最大效果。临床症状被MIV降低，意味着PPARγ活化在保护效果中发挥作用。在治疗有关的最高剂量无体重损失和无显著血液学毒性。
神经炎症是多发性硬化和ALD两者的标志，从而MIV可以对两种疾病有效。实际上，减少小神经胶质活化提供分子基础，其解释同种异体和自体HSCT有效阻止大脑炎症的原因，即单核细胞谱系的替换和功能代谢性恢复，并且将cALD和AMN表型与共享的病原途径联系起来(Human Molecular Genetics,2012,Vol.21,No.5 1062-1077)。从而，这些模型可以对研究PPARγ激动剂在ALD中的作用具有重大潜力和相关性。
实施例14：X-ALD患者的成纤维细胞的表征，其是X-关联的肾上腺脑白质营养不良的模型。
人对照和X-关联的肾上腺脑白质营养不良成纤维细胞得自Coriell(Candem，USA)。在37℃、在加湿的95％空气/5％CO2中，细胞生长在Dulbecco改良Eagle培养基中至80-90％汇合度，所述培养基含有10％胎的牛血清，100U/ml青霉素和100mg链霉素。为了实施实验，使用Dulbecco改良Eagle培养基，其不含D-葡萄糖、丙酮酸或L-谷氨酰胺。细胞在该培养基中培养24小时，培养基中补充有1g/l葡萄糖或1g/l半乳糖和10％胎牛血清，用增加剂量的MIV(3，10和30μM)温育。
MTT的确定按照Mosmann J.Immunol.Methods 1983，65,55-63和HansenJ.Immunol.Methods 1989；119,203-210进行。该方法基于有活力而未死亡的细胞将四唑鎓盐(MTT)转化为有色甲的能力。
为了确定ATP水平，将2x104细胞/孔接种在96孔细胞培养板中，在完全培养基中。在16-18小时之后，细胞在20μl裂解缓冲剂中裂解并且用10μl裂解液来测量ATP水平，采用ATP测定试剂盒(Molecular Probes,Invitrogen)。1μl各剩余裂解液用于蛋白质测量。
结果基于细胞存活的增加(20％，于3μM vs未处理)显示MIV(化合物(1))对ALD成纤维细胞的保护效果。
实施例15：脊髓运动神经元的表征，其是运动神经元病(ALS)的模型
谷氨酸损伤的脊髓运动神经元是体外实验模型，其适于研究ALS和其它运动神经元病(MNDs)比如进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，后脊髓灰质炎综合征(PPS)和其它罕见疾病比如夏-马-图三氏病，格-巴二氏综合征或AMN(Neuron.1992Apr；8(4):737-44)。
方案：大鼠脊髓(SC)运动神经元按Martinou(Neuron.1992 Apr；8(4)：737-44)和Wang(PLoS Genet.2013；9(9))的描述培养。简言之，通过颈脱位处死妊娠14天的怀孕雌性大鼠、将胎收集和立即置于冰冷的L15 Leibovitz培养基中。在37℃用胰蛋白酶-EDTA将脊髓处理20分钟。加入Dulbecco修饰的Eagle培养基(DMEM)和葡萄糖(Pan Biotech)停止解离，所述培养基含有DNAse I和10％胎牛血清(FCS)。将细胞机械解离，然后将其离心。将药丸再悬浮于定义的含10ng/ml脑衍生神经营养因子(BDNF)的培养基中。将细胞接种在预涂层聚-L-赖氨酸的96-孔板中，并且于37°培养。每2天替换培养基。
简言之，在培养第13天，在谷氨酸暴露之前，将BDNF或试验化合物与初代脊髓(SC)运动神经元预温育1小时。在BDNF或试验化合物存在下，加入谷氨酸直至在对照培养基中稀释的10μM最终浓度，持续20分钟。在20分钟之后，洗除谷氨酸和加入含BDNF或试验化合物的新鲜培养基，持续额外48小时。
存活率评价通过免疫染色完成。在中毒48之后，取出细胞培养上清液，并通过乙醇(95％)和乙酸(5％)的冷溶液固定SC运动神经元5分钟且使其可渗透。将细胞与染色特定神经元细胞体(MAP-2)的单克隆抗体抗微管相关-蛋白质2(MAP-2)温育2小时，使得可以进行培养物中的神经元存活率评价研究。该抗体用Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠IgG来显示。
对于各个条件评价6个孔，用ImageXpress(Molecular Device)以20x放大率拍摄30张图片/孔。全部图像都用相同条件拍摄。神经元总数分析用Custom模块编辑器(Molecular Device)自动进行。
在施用谷氨酸之前，将试验化合物预温育1小时。
结果(图10)显示MIV(化合物(1)，1μM)在SC运动神经元(MN)中对谷氨酸损伤具有保护效果，其通过与含谷氨酸(Glut)的对照相比统计学上不同(p<0.05t Student)细胞存活率增加来展示。

Claims (38)

1.式(1)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防中枢神经系统障碍
2.式(1)化合物，其选自化合物(2)至(5)：
(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；和
(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中不超过1％的氢原子总数每摩尔化合物呈2H同位素形式。
4.根据权利要求1使用的化合物，其选自化合物(2)至(5)：
(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；和
(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4中定义的化合物中一种或多种的混合物，用于治疗或预防中枢神经系统障碍。
6.根据权利要求5使用的混合物，其选自：
(a)包含化合物(2)和(3)的混合物；
(b)包含化合物(4)和(5)的混合物；
(c)包含化合物(2)和(4)的混合物；和
(d)包含化合物(3)和(5)的混合物。
7.如权利要求2至3中所定义的化合物或如权利要求5至6中任一项中所定义的化合物的混合物，用作药物。
8.根据权利要求1和4至7中任一项使用的化合物或化合物的混合物，其中障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
9.根据权利要求8使用的化合物或化合物的混合物，其中障碍是神经变性疾病。
10.根据权利要求9使用的化合物，其中障碍是阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病或多发性硬化。
11.根据权利要求8或9使用的化合物或化合物的混合物，其中障碍是脑白质营养不良比如肾上腺脑白质营养不良(ALD)。
12.根据权利要求8使用的化合物或化合物的混合物，其中中枢神经系统障碍是脑血管病。
13.根据权利要求1和4至12使用的化合物或化合物的混合物，其中也向患者给予又一治疗剂。
14.根据权利要求13使用的化合物或化合物的混合物，其中联合提供所述化合物或化合物的混合物以及所述其它治疗剂。
15.药物组合物，其包含如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或如权利要求5至6中任一项中所定义的混合物。
16.根据权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防中枢神经系统障碍。
17.式(1)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍
18.根据权利要求17的式(1)化合物的用途，所述化合物选自化合物(2)至(5)：
(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；和
(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18中定义的化合物中一种或多种的混合物用于药物的制备，所述药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍。
20.根据权利要求19的混合物的用途，其选自：
(a)包含化合物(2)和(3)的混合物；
(b)包含化合物(4)和(5)的混合物；
(c)包含化合物(2)和(4)的混合物；和
(d)包含化合物(3)和(5)的混合物。
21.根据权利要求17至20中任一项的化合物或化合物的混合物的用途，其中障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
22.根据权利要求21的化合物或化合物的混合物的用途，其中障碍是神经变性疾病。
23.根据权利要求22的化合物的用途，其中障碍是阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病或多发性硬化。
24.根据权利要求21或22的化合物或化合物的混合物，其中障碍是脑白质营养不良比如肾上腺脑白质营养不良(ALD)。
25.根据权利要求21的化合物或化合物的混合物的用途，其中中枢神经系统障碍是脑血管病。
26.根据权利要求17至25中任一项使用的化合物或化合物的混合物的用途，其中也向患者给予又一治疗剂。
27.根据权利要求26使用的化合物或化合物的混合物的用途，其中联合提供所述化合物或化合物的混合物以及所述其它治疗剂。
28.治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐
29.根据权利要求28的方法，其中式(1)化合物选自化合物(2)至(5)：
(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；和
(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；
或其药学上可接受的盐。
30.治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的权利要求29中定义的化合物中一种或多种的混合物。
31.根据权利要求30的方法，其中混合物选自：
(e)包含化合物(2)和(3)的混合物；
(f)包含化合物(4)和(5)的混合物；
(g)包含化合物(2)和(4)的混合物；和
(h)包含化合物(3)和(5)的混合物。
32.根据权利要求28至31中任一项的方法，其中障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
33.根据权利要求32的方法，其中障碍是神经变性疾病。
34.根据权利要求33的方法，其中障碍是阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病或多发性硬化。
35.根据权利要求32或33的方法，其中障碍是脑白质营养不良比如肾上腺脑白质营养不良(ALD)。
36.根据权利要求32的方法，其中中枢神经系统障碍是脑血管病。
37.根据权利要求28至36中任一项的方法，其中也向患者给予又一治疗剂。
38.根据权利要求37的方法，其中联合提供化合物或化合物的混合物以及所述其它治疗剂。
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