CN112512524A - 给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供治疗患者中的疾病或障碍的方法,包括向患者给予5‑[[4‑[2‑[5‑(1‑羟基乙基)吡啶‑2‑基]乙氧基]苯基]甲基]‑1,3‑噻唑烷‑2,4‑二酮("化合物(1)")或其药学上可接受的盐,其中患者实现化合物(1)的阈值稳态血浆浓度。本公开也提供向患者给予治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐的方法。化合物(1)是PPAR‑γ激动剂,其用来治疗各种疾病和障碍包括但不限于非酒精性脂肪肝炎和中枢神经系统疾病,例如X‑连锁肾上腺脑白质营养不良、弗里德赖希共济失调。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月6日提交的欧洲申请No.EP18382398.8的优先权,通过援引将其全部并入本文。
技术领域
本公开提供治疗患者中的疾病或障碍的方法,包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,其中患者实现5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的阈值稳态血浆浓度。本公开也提供向患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐的方法。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮能够用来治疗各种疾病和障碍包括但不限于非酒精性脂肪肝炎(NASH)和中枢神经系统疾病,例如X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD),弗里德赖希共济失调。
发明背景
5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(本文称为"化合物(1)")是吡格列酮的代谢物,参见例如Sohda et al.,Chem.Pharm.Bull.43(12):2168-2172(1995);Maeshiba et al.,Arzneim.-Forsch/DrugRes.47(I):29-35(1997),具有选择性的过氧化物酶体增殖子-活化的受体gamma(PPAR-γ)激动剂活性。WO 2015/150476A1公开化合物(1)及其药学上可接受的盐,用于治疗中枢神经系统疾病。国际申请No.PCT/IB2017/057587公开化合物(1)及其药学上可接受的盐,用于治疗非酒精性脂肪肝病("NAFLD"),非酒精性脂肪肝炎("NASH")以及其它疾病和障碍。
发明概要
化合物(1)及其药学上可接受的盐是在人类中口服生物可获得的并且显示线性药代动力学。但是,申请人发现在个体患者中药物清除率和血浆浓度的大变化使得用常规剂量给药技术向患者给予治疗有效量的化合物(1)出乎意料地难。因为该药代动力学可变性,需要(特别在长时间段例如周、月或年)向有需要的患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的改善的方法来治疗各种疾病包括X-ALD、弗里德赖希共济失调和NASH。
在一个方面,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中:
(i)化合物(1)在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL;
(ii)化合物(1)在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55ng/mL至约9126ng/mL;或
(iii)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL,和化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约9126ng/mL;和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
在又一方面,本公开提供浓度控制途径以向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐。该途径基于所测量的化合物(1)在血浆中的稳态暴露例如AUCss或Cmin ss。使用该途径,化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量例如前5-14天剂量的计算调节使得化合物(1)疗效与毒性和不希望副作用平衡,从而随时间例如周、月或年为患者提供最大益处。所述患者中最重要的人类受试者。
在又一方面,本公开提供浓度控制途径,其在患者治疗的全部持续时间期间周期地监测患者中的化合物(1)暴露。使用该途径,化合物(1)或其药学上可接受的盐的剂量的计算调节可以在用化合物(1)或其药学上可接受的盐治疗期间于任何时间发生,例如在约4周之后,在约6周之后,在约8周之后,在约10周之后,在约12周之后,在约4个月之后,在约6个月之后,在约8个月之后,在约10个月之后,或在约1年之后,或更长。
在又一方面,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予至少5天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定化合物(1)在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天给予根据公式1确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计:
其中:
SD是在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量,按mg计;
CMT是Cmin靶标按ng/mL计;
Cmin靶标=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341±20%)-1104±20%;和
PC是在(c)中确定的化合物(1)的血浆浓度,按ng/mL计。
在又一方面,本公开提供基于生物标记例如PPAR-γ连接生物标记在得自患者的样品中的血浆和/或脑脊髓液(CSF)浓度向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法。
在又一方面,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者每天一次给予1至20毫升例如1毫升、2毫升、4毫升、5毫升、6毫升、7毫升、8毫升、9毫升、10毫升、11毫升、12毫升、13毫升、14毫升、15毫升、16毫升、17毫升、18毫升、19毫升或20毫升初始剂量的口服悬浮液持续5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
在又一方面,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予每天一次5至20毫升初始剂量的口服悬浮液持续5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
在又一方面,本公开提供治疗有需要的儿科患者的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予每天一次1至4毫升初始剂量的口服悬浮液持续5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向儿科患者给予每天一次更高剂量的口服悬浮液,条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在儿科患者中的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向儿科患者给予每天一次更低剂量的口服悬浮液,条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在儿科患者中的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向儿科患者给予每天一次不变剂量的口服悬浮液,条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在儿科患者中的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
本公开的额外实施方式和优势将部分地在后续说明书中描述,并且将从说明书推演或能够通过实施本公开知悉。本公开的实施方式和优势将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合而实现和获得。
附图说明
图1是线图,显示在向人类患者每日口服剂量给药135mg和270mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐之后稳态波谷值(图中标记Cmin ng/mL)与稳态曲线下面积(图中标记AUC ng·h/mL)的关系。
图2是线图,显示化合物(1)HCl与吡格列酮的MPC抑制性效果比较,在体外MPC抑制性活性模型中用HEK细胞的BRET-测试。
图3A是线图,显示化合物(1)HCl对Hela细胞中OCR的效果。
图3B是线图,显示化合物(1)HCl对A549细胞中OCR的效果。
图4A是线图和柱状图,显示化合物(1)HCl对野生型MDA MB231细胞中OCR的效果。
图4B是线图和柱状图,显示化合物(1)HCl对MDA MB231 KO细胞中OCR的效果。
图5代表在用化合物(1)HCl治疗之后Sprague Dawley大鼠中脂连蛋白水平的比较。
发明详述
I.给予化合物(1)或其药学上可接受的盐
本公开方法包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮还可以称为5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮,羟基吡格列酮,羟基吡格列酮或M-IV。参见例如Sohda et al.,Chem.Pharm.Bull.43(12):2168-2172(1995)和Maeshiba et al.,Arzneim.-Forsch/Drug Res.47(I):29-35(1997)。
5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮具有两个手性中心。其中之一是噻唑烷-二酮环的5位碳原子而另一个不对称原子在羟基乙基的1位,如箭头显示:
如本文所用,术语"5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮"或"化合物(1)"包括全部可能的立体异构体,包括对映体(参见下文化合物(2)至(5))和非对映体及其混合物,包括5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的外消旋和非对映体混合物。
在一种实施方式中,本公开方法包括向有需要的患者给予(R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(2))或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,本公开方法包括向有需要的患者给予(R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(3))或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,本公开方法包括向有需要的患者给予(S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(4))或其药学上可接受的盐,
在又一实施方式中,本公开方法包括向有需要的患者给予(S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(5))或其药学上可接受的盐。
化合物(2)至(5)已制备和分离,参见WO 2015/150476 A1,但它们的绝对(R/S)立体化学仍未确定。各对映体的保留时间已通过手性HPLC测量。
在本公开中提及化合物(1)至(5)期望指定这些化合物具有主要以同位素1H形式存在的氢原子,也即每摩尔化合物氢原子总数的不超过1%呈2H同位素(氘)形式。在一种实施方式中,每摩尔化合物氢原子总数的不超过0.015%(其是氘的天然丰度)呈2H同位素(氘)形式。
在一种实施方式中,给予患者混合物,包含非等摩尔量的各自的化合物(2)或其药学上可接受的盐;化合物(3)或其药学上可接受的盐;化合物(4)或其药学上可接受的盐;和化合物(5)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,给予患者混合物,包含各自的化合物(2)或其药学上可接受的盐;化合物(3)或其药学上可接受的盐;化合物(4)或其药学上可接受的盐;和化合物(5)或其药学上可接受的盐,其量为20%±10%w/w。
在又一实施方式中,给予患者混合物,其包含各自的化合物(2)或其药学上可接受的盐;化合物(3)或其药学上可接受的盐;化合物(4)或其药学上可接受的盐;和化合物(5)或其药学上可接受的盐,其量为25%±5%w/w。
在又一实施方式中,给予患者混合物,其包含各自的化合物(2)或其药学上可接受的盐;化合物(3)或其药学上可接受的盐;化合物(4)或其药学上可接受的盐;和化合物(5)或其药学上可接受的盐,其中混合物包含对映体过量的化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)和化合物(5)中的一种或多种。
在又一实施方式中,给予患者混合物,包含等摩尔量的各自的化合物(2)或其药学上可接受的盐;化合物(3)或其药学上可接受的盐;化合物(4)或其药学上可接受的盐;和化合物(5)或其药学上可接受的盐,也即各自的化合物或其药学上可接受的盐,其量为25%w/w。
在一种实施方式中,给予患者混合物,包含非等摩尔量的化合物(2)或其药学上可接受的盐;化合物(3)或其药学上可接受的盐;化合物(4)或其药学上可接受的盐;和化合物(5)或其药学上可接受的盐,其中混合物是光学活性的。
在又一实施方式中,混合物包含:
(a)化合物(2)或其药学上可接受的盐,和化合物(3)或其药学上可接受的盐;
(b)化合物(4)或其药学上可接受的盐,和化合物(5)或其药学上可接受的盐;
(c)化合物(2)或其药学上可接受的盐,和化合物(4)或其药学上可接受的盐,和
(d)化合物(3)或其药学上可接受的盐,和化合物(5),
其中各化合物或其药学上可接受的盐,独立地以等摩尔或非等摩尔量存在。
在又一实施方式中,给予患者混合物(c)或混合物(d),这些混合物如上文定义。
在又一实施方式中,给予患者混合物,其基本上由下述组成:
(a)化合物(2)或其药学上可接受的盐,和化合物(3)或其药学上可接受的盐,作为活性剂;
(b)化合物(4)或其药学上可接受的盐,和化合物(5)或其药学上可接受的盐,作为活性剂;
(c)化合物(2)或其药学上可接受的盐,和化合物(4)或其药学上可接受的盐,作为活性剂;和
(d)化合物(3)或其药学上可接受的盐,和化合物(5)或其药学上可接受的盐,作为活性剂。
在上文提及的混合物(a)至(d)的又一实施方式中,在每一种混合物中提及的两种化合物以等摩尔数量存在。所述混合物可以包含也次要量(例如小于10wt.%,小于3wt.%,小于1wt.%,和小于0.1wt.%)的又一式(1)立体异构体。所述混合物还能够是关于一种或多种化合物(2)、(3)、(4)和(5)对映体富集的。
在本公开又一方面,向患者给予化合物(1)的药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的盐包括例如化合物(1)的药学上可接受的酸加成盐,其制备自下述酸:甲酸,乙酸,丙酸,苯甲酸,乙酸,丙酸,苯甲酸,琥珀酸,羟基乙酸,葡糖酸,乳酸,马来酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,硝酸,抗坏血酸,葡糖醛酸,马来酸,富马酸,丙酮酸,天冬氨酸,谷氨酸,苯甲酸,盐酸,氢溴酸,氢碘酸,异柠檬酸,邻羟基萘甲酸,酒石酸,三氟乙酸,双羟萘酸,丙酸,邻氨基苯甲酸,甲磺酸,萘二磺酸,草乙酸,油酸,硬脂酸,水杨酸,对羟基苯甲酸,烟酸,苯基乙酸,苦杏仁酸,扑酸(双羟萘酸),甲磺酸,磷酸,膦酸,乙磺酸,苯磺酸,泛酸,甲苯磺酸,2--羟基乙磺酸,对氨基苯磺酸,硫酸,水杨酸,环己基氨基磺酸,藻酸,β-羟基丁酸,粘酸和半乳糖醛酸。在实施方式中,药学上可接受的盐包括盐酸盐和氢溴酸盐。在一种实施方式中,化合物(1)的药学上可接受的盐是盐酸盐,例如5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮能够通过本领域已知的任何适宜方法制备,比如描述于WO2015/150476A1和WO 2018/116281A1的方法。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮也可商购自例如Santa Cruz Biotechnology and Toronto ResearchChemicals(Toronto,Ontario,Canada)。
II.本公开的方法和用途
在一种实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐,其中:
(i)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL;
(ii)化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约9126ng/mL;或
(iii)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL,和化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL;和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。在又一实施方式中,(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后3-15天,例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天测量的。在又一实施方式中,(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后4天测量的。在又一实施方式中,(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后5天测量的。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍例如CNS疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐,其中:
(i)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL;
(ii)化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约2306ng/mL至约9126ng/mL;或
(iii)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL,和化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约2306ng/mL至约9126ng/mL;和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。在又一实施方式中,(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后3-15天,例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天测量的。在又一实施方式中,(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后4天测量的。在又一实施方式中,(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后5天测量的。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约100μg·h/mL至约200μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约130μg·h/mL至约200μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约150μg·h/mL至约250μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约175μg·h/mL至约225μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约50μg·h/mL至约250μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约100μg·h/mL至约200μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约125μg·h/mL至约175μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约100μg·h/mL,约110μg·h/mL,约120μg·h/mL,约130μg·h/mL,约140μg·h/mL,约150μg·h/mL,约160μg·h/mL,约170μg·h/mL,约180μg·h/mL或约190μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约200μg·h/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约2306ng/mL至约9126ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约3329ng/mL至约5716ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约4011ng/mL至约7421ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约4864ng/mL至约6569ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约5034ng/mL至约6569ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约5375ng/mL至约6569ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约2306ng/mL,约2647ng/mL,约2988ng/mL,约3329ng/mL,约3670ng/mL,约4011ng/mL,约4352ng/mL,约4693ng/mL,约4864ng/mL,约5034ng/mL,约5375ng/mL,约5716ng/mL,约6569ng/mL,约7421ng/mL,约8274ng/mL或约9126ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约1595ng/mL至约7421ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约2306ng/mL至约5716ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约3158ng/mL至约4863ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约4352ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的Cmin ss是约5716ng/mL,用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍例如非-CNS疾病或障碍或者儿童疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐,其中:
(i)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约80μg·h/mL;
(ii)化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约1624ng/mL;或
(iii)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约80μg·h/mL,和化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约1624ng/mL;和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约40μg·h/mL,用于疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约50μg·h/mL,用于疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约60μg·h/mL,用于疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约70μg·h/mL,用于疾病或障碍。
在又一实施方式中,化合物(1)的AUCss是约80μg·h/mL,用于疾病或障碍。
在又一实施方式中,AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少四天之后测量的。
在又一实施方式中,AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少七天之后测量的。
在又一实施方式中,AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十天之后测量的。
在又一实施方式中,AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十四天之后测量的。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍例如CNS疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐,其中:
(a)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约300μg·h/mL;和
(b)AUCss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐持续5天或更多天之后测量的。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约250μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约200μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约175μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约150μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约125μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约100μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约75μg·h/mL至约225μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约200μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约150μg·h/mL至约190μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约180μg·h/mL至约220μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约190μg·h/mL至约210μg·h/mL。
在又一实施方式中,化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL,约40μg·h/mL,约50μg·h/mL,约60μg·h/mL,约70μg·h/mL,约80μg·h/mL,约90μg·h/mL,约100μg·h/mL,约110μg·h/mL,约120μg·h/mL,约130μg·h/mL,约140μg·h/mL,约150μg·h/mL,约160μg·h/mL,约170μg·h/mL,约180μg·h/mL,约190μg·h/mL,约200μg·h/mL,约210μg·h/mL,或约220μg·h/mL。
在又一实施方式中,AUCss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐持续6、7、8、9、10、11、12、13或14天之后测量的。
在又一实施方式中,将5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐给予有需要的患者。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐在本文中也称为"化合物(1)HCl"。
在又一实施方式中,化合物(1)HCl作为悬浮液给予患者,所述悬浮液包含约15mg的化合物(1)HCl每mL。
在又一实施方式中,化合物(1)HCl作为片剂、胶囊或其它固体形式给予患者,其包含约30mg的化合物(1)HCl,约60mg的化合物(1)HCl,或约90mg的化合物(1)HCl。
在又一方面,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予至少5天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定化合物(1)在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天给予根据公式1确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计:
其中:
SD是在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量,按mg计;
CMT是Cmin靶标,按ng/mL计;
Cmin靶标=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341±20%)-1104±20%;和
PC是在(c)中确定的化合物(1)血浆浓度,按ng/mL计。
在又一方面,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予3-15天例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定化合物(1)在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天给予根据上文公式1确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计。
在又一实施方式中,在公式1中CMT或(Cmin靶标)=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341±10%)-1104±10%。
在又一实施方式中,在公式1中CMT或(Cmin靶标)=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341±5%)-1104±5%。
在又一实施方式中,在公式1中CMT或(Cmin靶标)=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341)-1104。
在又一实施方式中,靶标AUC是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL。
在又一实施方式中,靶标AUC是约100μg·h/mL至约200μg·h/mL。
在又一实施方式中,靶标AUC是约100μg·h/mL,约110μg·h/mL,约120μg·h/mL,约130μg·h/mL,约140μg·h/mL,约150μg·h/mL,约160μg·h/mL,约170μg·h/mL,约180μg·h/mL,约190μg·h/mL,或约200μg·h/mL。
在又一实施方式中,在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约100mg至约200mg。
在又一实施方式中,在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约90,约100mg,约110mg,约120mg,约130mg,约140mg,约150mg,约160mg,约170mg,约180mg,约190mg,约200mg,或约210mg。
在又一实施方式中,靶标AUC是约200μg·h/mL和在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约150mg。
在又一实施方式中,靶标AUC是约200μg·h/mL和在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约1850mg。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予约90mg至约210mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予至少5天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定化合物(1)在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天给予根据公式2确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计:
其中PD是在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量;和PC是在(c)中确定的化合物(1)血浆浓度,按ng/mL计。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予约90mg至约210mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予3-15天例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定化合物(1)在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天给予根据上文公式2确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计。
在又一实施方式中,血浆样品在根据(a)给予至少7天之后得自患者。
在又一实施方式中,血浆样品在根据(a)给予至少10天之后得自患者。
在又一实施方式中,血浆样品在根据(a)给予至少14天之后得自患者。
在又一实施方式中,在(a)和(d)中向患者口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,在(a)和(d)中向患者每天给予化合物(1)HCl。
在又一实施方式中,在(a)中向患者每天给予约90mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,在(a)中向患者每天给予约120mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,在(a)中向患者每天给予约150mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,在(a)中向患者每天给予约180mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,在(a)中向患者每天给予约210mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中,在(a)中向患者每天给予约150mg的化合物(1)HCl。
在又一实施方式中,在(d)中向患者每天给予重新计算量的化合物(1)HCl。
在又一实施方式中,在(a)和(d)中向患者给予化合物(1)HCl,作为包含约15mg的化合物(1)HCl每mL的悬浮液。
在又一实施方式中,在(a)和(d)中向患者给予化合物(1)HCl,作为包含约30mg的化合物(1)HCl,约60mg的化合物(1)HCl或约90mg的化合物(1)HCl的片剂、胶囊或其它固体形式。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者口服给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天口服给予约150mg的化合物(1)HCl,作为包含约15mg的化合物(1)HCl每mL的悬浮液;
(b)在根据(a)给予至少14天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天口服给予根据公式3的新量的化合物(1)HCl,按毫克计:
其中PC是在(c)中确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度,按ng/mL计。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)确定生物标记在得自患者的样品中的血浆或脑脊髓液(CSF)浓度;
(b)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(c)在根据(b)给予至少5天之后从患者获得血浆或CSF样品;
(d)确定生物标记在(c)中获得的血浆或CSF样品中的血浆或CSF浓度;和
(e)基于在(d)中获得的血浆或CSF样品中的生物标记浓度给予重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计。
在又一实施方式中,生物标记是血浆中的PPAR-γ连接生物标记。
在又一实施方式中,生物标记是CSF中的PPAR-γ连接生物标记。
在又一实施方式中,CSF中的PPAR-γ连接生物标记是脂连蛋白或FABP4,并且向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐导致脂连蛋白和/或FABP4的浓度增加。
在又一实施方式中,生物标记是CSF中的炎性生物标记。
在又一实施方式中,CSF中的炎性生物标记是IP10,IL6,IL8,MMP9,MMP2或MCP-1,并且向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐导致IP10,IL6,IL8,MMP-9;MMp-2,和/或MCP-1的浓度降低。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括确定PPARγ连接生物标记例如脂连蛋白,FABP4,PPARγ,PGC-1alpha,抗炎性标记物,NfKb依赖性基因比如IL-1,IL-6,VCAM-1,ICAM-1,IL-8;TNF-alpha;MMP-9;MMP-2和IFN,生存生物标记比如BCL-2,和少突细胞分化比如Olig2在得自患者的样品中的血浆和/或CSF浓度,从而提供生物标记的基线浓度;和
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)根据(a)给予5天或更多天之后从患者获得血浆和/或CSF样品在;
(c)确定生物标记在(b)中获得的血浆和/或CSF样品中的血浆和/或CSF浓度;和
(d)基于生物标记在(c)中获得的血浆和/或CSF样品中的浓度给予重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计,其中:
(i)在(c)中生物标记相对生物标记的基线浓度增加约200%或更少则包括向患者每天给予更多量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按mg计;
(ii)(c)中生物标记相对脂连蛋白基线浓度增加约600%或更多则包括向患者每天给予更少量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按mg计;和
(iii)在(c)中生物标记相对生物标记的基线浓度增加约200%至约600%则包括向患者每天给予相同量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按mg计。
在又一实施方式中,生物标记的血浆浓度是在得自患者的样品中测量的。
在又一方面,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括确定脂连蛋白在得自患者的样品中的血浆和/或CSF浓度,以提供脂连蛋白的基线浓度;和
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予至少5天之后从患者获得血浆和/或CSF样品;
(c)确定脂连蛋白在(b)中获得的血浆和/或CSF样品中的血浆和/或CSF浓度;和
(d)基于脂连蛋白在(c)中获得的血浆和/或CSF样品中的浓度给予重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计,其中:
(i)在(c)中脂连蛋白相对脂连蛋白基线浓度增加约200%或更少则包括向患者每天给予更多量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按mg计;
(ii)在(c)中脂连蛋白相对脂连蛋白基线浓度增加约600%或更多则包括向患者每天给予更少量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按mg计;和
(iii)在(c)中脂连蛋白相对脂连蛋白基线浓度增加约200%至约600%则包括向患者每天给予相同量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按mg计。
在又一实施方式中,脂连蛋白的血浆浓度是在得自患者的样品中测量的。
在又一实施方式中,在(c)中脂连蛋白相对(a)增加约200%至约300%则包括向患者每天给予相同量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按mg计。
在又一实施方式中,在(a)和(d)中向患有疾病或障碍的患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐例如5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予5至20毫升5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的口服悬浮液,其中所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL;
(b)在根据(a)给予5天或更多天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(b)中获得的血浆样品中的Cmin ss;和
(d)向患者每天给予根据公式4确定的重新计算量的口服悬浮液,按毫升计:
其中:
剂量V1是在(d)中向患者每天给予的口服悬浮液的重新计算量,按毫升计;
剂量pre-V1是在(a)中向患者给予的口服悬浮液的量,按毫升计;
CminV1是在(c)中在末次给予之后22-26小时确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss,按ng/mL计;和
CminTAR是5 5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的靶向浓度,按ng/mL计,其中:
(A)CminTAR根据公式5A计算:
CminTAR=7700-(88.5×剂量pre-V1) 公式5A
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后18小时至19.9小时获得的;
(B)CminTAR根据公式5B计算:
CminTAR=7440-(103.4×剂量pre-V1) 公式5B
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后20小时至21.9小时获得的;
(C)CminTAR是5716,条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后22小时至25.9小时获得的;
(D)CminTAR根据公式5D计算:
CminTAR=6740-(138.6×剂量pre-V1) 公式5D
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后26小时至27.9小时获得的;或
(E)CminTAR根据公式5E计算:
CminTAR=6520-(148.0×剂量pre-V1) 公式5E
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后28小时至30小时获得的。
在与上述实施方式有关的又一实施方式中,本公开提供方法,还包括:
(i)在(d)中向患者每天给予按毫升计的重新计算量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的口服悬浮液5天或更多天之后,从患者获得血浆样品;
(iii)基于在(ii)中确定的Cmincalcd确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCcalcd,按μg·h/mL计,其中:
(A)AUCcalcd根据公式7A计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后18小时至19.9小时获得的;
(B)AUCcalcd根据公式7B计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后20小时至21.9小时获得的;
(C)AUCcalcd根据公式7C计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后22小时至25.9小时获得的;
(D)AUCcalcd根据公式7D计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后26小时至27.9小时获得的;或
(E)AUCcalcd根据公式7E计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后28小时至30小时获得的;和
(iv)向患者每天给予按毫升计的与(i)中相同的重新计算量的口服悬浮液5天或更多天,条件是AUCcalcd是150至240μg·h/mL,和任选重复(i)-(iii);或
(v)向患者每天给予按毫升计的新量的(i)中口服悬浮液,条件是AUCcalcd小于150或大于240μg·h/mL。
在又一方面,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的1至20毫升例如1毫升,2毫升,4毫升,5毫升,6毫升,7毫升,8毫升,9毫升,10毫升,11毫升,12毫升,13毫升,14毫升,15毫升,16毫升,17毫升,18毫升,19毫升或20毫升的口服悬浮液持续5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液持续5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液持续5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于159μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于231μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是160μg·h/mL至230μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液持续5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于179μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于221μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是180μg·h/mL至220μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于189μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于211μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是190μg·h/mL至210μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL;
其中口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续至少五天。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于159μg·h/mL;
(b)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于231μg·h/mL;或
(c)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是160μg·h/mL至230μg·h/mL;
其中口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续至少五天。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于179μg·h/mL;
(b)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于221μg·h/mL;或
(c)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是180μg·h/mL至220μg·h/mL;
其中口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续至少五天。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于189μg·h/mL;
(b)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于211μg·h/mL;或
(c)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是190μg·h/mL至210μg·h/mL;
其中口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续至少五天。
在又一实施方式中,本公开提供方法,包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮,其中:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL;
(b)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(c)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(d)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL;和
(e)口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续5天或更多天。
在又一实施方式中,本公开提供方法,包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮,其中:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL;
(b)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于159μg·h/mL;
(c)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于231μg·h/mL;或
(d)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是160μg·h/mL至230μg·h/mL;和
(e)口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续5天或更多天。
在又一实施方式中,本公开提供方法,包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮,其中:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL;
(b)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于179μg·h/mL;
(c)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于221μg·h/mL;或
(d)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是180μg·h/mL至220μg·h/mL;和
(e)口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续5天或更多天。
在又一实施方式中,本公开提供方法,包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮,其中:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL;
(b)增加口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于189μg·h/mL;
(c)降低口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于211μg·h/mL;或
(d)不改变口服悬浮液的初始剂量,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是190μg·h/mL至210μg·h/mL;和
(e)口服悬浮液的增加、降低或不变的剂量向患者每天一次给予,持续5天或更多天。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于159μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于231μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是160μg·h/mL至230μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于159μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于231μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是160μg·h/mL至230μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于179μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于221μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是180μg·h/mL至220μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于189μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于211μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是190μg·h/mL至210μg·h/mL。
在本公开的某些实施方式中,所述方法还包括确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度,例如在向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)例如作为口服悬浮液至少5天之后进行。
本公开也提供下述具体实施方式,其涉及治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法。
实施方式IA.治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后患者实现约50μg·h/mL至约300μg·h/mL的化合物(1)血浆AUCss。
实施方式I.治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后患者实现约100μg·h/mL至约300μg·h/mL的化合物(1)血浆AUCss。
实施方式II.实施方式I的方法,其中患者实现约150μg·h/mL至约250μg·h/mL的化合物(1)血浆AUCss。
实施方式III.实施方式II的方法,其中患者实现约175μg·h/mL至约225μg·h/mL的化合物(1)血浆AUCss。
实施方式IV.实施方式III的方法,其中患者实现约200μg·h/mL的化合物(1)血浆AUCss。
实施方式V.治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后患者实现约2306ng/mL至约9126ng/mL的化合物(1)血浆Cmin ss。
实施方式VI.实施方式V的方法,其中患者实现约4011ng/mL至约7421ng/mL的化合物(1)血浆Cmin ss。
实施方式VII.实施方式VI的方法,其中患者实现约4864ng/mL至约6569ng/mL的化合物(1)血浆Cmin ss。
实施方式VIII.实施方式VII的方法,其中患者实现约5716ng/mL的化合物(1)血浆Cmin ss。
实施方式IX.实施方式I-VIII中任一种的方法,其中疾病或障碍选自中枢神经系统疾病或障碍,线粒体病,非酒精性脂肪肝炎(NASH),非酒精性脂肪肝病(NAFLD),慢性肉芽肿障碍,多囊卵巢综合征,甲状腺癌,甲状腺自身免疫障碍,垂体腺瘤,动脉粥样硬化,高血压,皮肤病,炎症和自身免疫性疾病,和炎性呼吸系统疾病。
实施方式X.实施方式IX的方法,其中疾病或障碍是中枢神经系统疾病或障碍。
实施方式XI.实施方式X的方法,其中中枢神经系统疾病或障碍选自神经变性疾病,脑血管病,癫痫发作,癫痫,病毒病,神经炎性疾病,脑肿瘤,有机酸血症,脂肪酸障碍,和遗传线粒体障碍。
实施方式XII.实施方式XI的方法,其中中枢神经系统疾病或障碍是神经变性疾病。
实施方式XIII.实施方式XII的方法,其中神经变性疾病选自阿尔茨海默病,亨廷顿舞蹈病,帕金森病,多发性硬化,脑白质营养不良,ALS,变性共济失调,多系统萎缩症,和运动神经元病。
实施方式XIV.实施方式XIII的方法,其中脑白质营养不良是X-连锁肾上腺脑白质营养不良。
实施方式XV.实施方式XIII的方法,其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
实施方式XVI.实施方式XIII的方法,其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹,伪延髓性麻痹,原发性侧索硬化(PLS),进行性肌肉萎缩,脊髓性肌萎缩(SMA),脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病,格-巴二氏综合征,和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
实施方式XVII.实施方式IX的方法,其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血,脑内出血,卒中和血管性痴呆的脑血管病。
实施方式XVIII.实施方式IX的方法,中枢神经系统障碍是选自脑膜炎,脑炎,狂犬病,麻疹,腮腺炎,脊髓灰质炎,单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
实施方式XIX.实施方式IX的方法,其中罕见代谢病选自有机酸血症,脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。
实施方式XX.实施方式IX的方法,其中疾病或障碍是线粒体病。
实施方式XXI.实施方式XX的方法,其中线粒体病是原发线粒体障碍选自Rett综合征,阿耳珀病;Leber遗传性视神经病变(LHON);Kearns-Sayre综合征(KSS);Leigh综合征;Leigh样综合征;母系遗传型Leigh综合征(MILS);线粒体耗竭综合征(MDS);线粒体DNA耗竭综合征(MDDS);线粒体脑肌病;线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS);肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF);线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE);神经病,共济失调,和视网膜色素变性(NARP);Pearson综合征;慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO);显性视神经萎缩(DOA);常染色体显性视神经萎缩(ADOA);线粒体肌病;心肌病;线粒体脑病;肌阵挛癫痫;母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD);共济失调神经病谱系;3-甲基戊烯二酸尿症;感觉神经性耳聋;Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL);SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征);氧化磷酸化障碍;Berth综合征;致死性婴儿心肌病(LIC);丙酮酸羧化酶缺乏;丙酮酸脱氢酶缺乏;POLG突变;分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍;POLG2突变;卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏;卡尼汀缺乏;肌酸酐缺乏综合征;Co-酶Q10缺乏;复合体I缺乏;复合体II缺乏;复合体III缺乏;复合体IV缺乏;复合体V缺乏;乳酸酸中毒;脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL);Luft病;卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏;短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD);短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD);中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD);多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD);长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD);超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD);三官能蛋白质(TFP)缺乏;和戊二酸尿症II型。
实施方式XXII.实施方式XX的方法,其中线粒体病选自Rett综合征;显性视神经萎缩(DOA);常染色体显性视神经萎缩(ADOA);复合体I缺乏;Leber遗传性视神经病变(LHON);Kearns-Sayre综合征(KSS);Leigh综合征;线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS);肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF);线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE);神经病,共济失调,和视网膜色素变性(NARP);Pearson综合征;和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
实施方式XXIII.实施方式XX的方法,其中线粒体病是继发线粒体障碍,选自杜氏肌营养不良症(DMD);Becker肌营养不良(BMD);肌强直性营养不良(BMD);先天肌病;糖原贮积障碍;脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA);精氨酸琥珀酸尿症;孤独症谱系障碍(ASD);皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮);甲基丙二酸和丙酸尿症;嘌呤和/或嘧啶合成障碍;面肩胛臂肌营养不良(FSHD);先天肌营养不良;胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良和Bethlem肌病);迪乔治综合征;和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良,炎性肌病,夏马图三氏(CMT)神经病,和药物诱导性外周神经病)。
实施方式XXIV.实施方式IX的方法,其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
实施方式XXV.实施方式I-XXIV中任一种的方法,其中向患者给予化合物(1)HCl。
实施方式XXVI.实施方式XXV的方法,其中化合物(1)HCl作为悬浮液给予患者,所述悬浮液包含约15mg的化合物(1)HCl每mL。在又一实施方式中,化合物(1)HCl作为片剂、胶囊或其它固体形式给予患者,其包含约30mg的化合物(1)HCl,约60mg的化合物(1)HCl,或约90mg的化合物(1)HCl。
本公开也提供下述具体实施方式,其涉及化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗疾病或障碍或用于给予治疗有效量的该药物。
实施方式1.化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗患者的疾病或障碍,其中:
(i)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL;
(ii)化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约9126ng/mL;或
(iii)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL,和化合物(1)在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约9126ng/mL;和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
实施方式2.实施方式1的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL。
实施方式3.实施方式2的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的AUCss是约150μg·h/mL至约250μg·h/mL。
实施方式4.实施方式3的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的AUCss是约175μg·h/mL至约225μg·h/mL。
实施方式5.实施方式5的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的AUCss是约200μg·h/mL。
实施方式6.实施方式1-5中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的Cmin ss是约2306ng/mL至约9126ng/mL。
实施方式7.实施方式1-6中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的Cmin ss是约4011ng/mL至约7421ng/mL。
实施方式8.实施方式1-7中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的Cmin ss是约4864ng/mL至约6569ng/mL。
实施方式9.实施方式1-8中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中化合物(1)的Cmin ss是约5716ng/mL。
实施方式10.实施方式1-9中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少七天之后测量的。
实施方式11.实施方式10的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十天之后测量的。
实施方式12.实施方式11的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十四天之后测量的。
实施方式13.实施方式1-12中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中将化合物(1)HCl给予有需要的患者。
实施方式14.实施方式13的化合物(1)HCl其中,化合物(1)HCl作为悬浮液给予患者,所述悬浮液包含约15mg的化合物(1)HCl每mL。在又一实施方式中,化合物(1)HCl作为片剂、胶囊或其它固体形式给予患者,其包含约30mg的化合物(1)HCl,约60mg的化合物(1)HCl,或约90mg的化合物(1)HCl。
实施方式15.化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1),其中:
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐;
(b)血浆样品在根据(a)给予至少5天之后得自患者;
(c)确定化合物(1)在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天给予根据公式1确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐,按毫克计:
其中:
SD是在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量,按mg计;
CMT是Cmin靶标,按ng/mL计;
Cmin靶标=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341±20%)-1104±20%;和
PC是在(c)中确定的化合物(1)的血浆浓度,按ng/mL计。在某些实施方式中,Cmin靶标=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341±10%)-1104±10%。在某些实施方式中,Cmin靶标=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341±5%)-1104±5%。在某些实施方式中,Cmin靶标=(靶标AUC ng·h/mL x 0.0341)-1104。
实施方式16.实施方式15的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中血浆样品在根据(a)给予至少7天之后得自患者。
实施方式17.实施方式16的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中血浆样品在根据(a)给予至少10天之后得自患者。
实施方式18.实施方式17的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中血浆样品在根据(a)给予至少14天之后得自患者。
实施方式19.实施方式15-18中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中在(a)和(d)中向患者口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施方式20.实施方式15-19中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐,其中在(a)和(d)中向患者每天给予化合物(1)HCl。
实施方式21.实施方式20的化合物(1)HCl,其中在(a)中向患者每天给予约150mg的化合物(1)HCl和靶标AUC是约200μg·h/mL。
实施方式22.实施方式20或21的用途的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其中在(d)中向患者每天给予重新计算量的化合物(1)HCl。
实施方式23.实施方式20-22中任一种的用途的化合物(1)HCl,其中在(i)和(iv)中向患者给予作为悬浮液的化合物(1)HCl,所述悬浮液包含约15mg的化合物(1)HCl每mL。在又一实施方式中,在(i)和(iv)中向患者给予作为片剂、胶囊或其它固体形式的化合物(1)HCl,其包含约30mg的化合物(1)HCl,约60mg的化合物(1)HCl,或约90mg的化合物(1)HCl。
实施方式24.实施方式1-23中任一种的用途的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,其中患者患有疾病或障碍。
实施方式25.化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗患者的疾病或障碍,包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液至少5天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
实施方式26.化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗患者的疾病或障碍,包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度小于159μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度大于231μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度是160μg·h/mL至230μg·h/mL。
实施方式27.化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗患者的疾病或障碍,包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度小于179μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度大于221μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度是180μg·h/mL至220μg·h/mL。
实施方式28.化合物(1)或其药学上可接受的盐,用于治疗患者的疾病或障碍,包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液5天或更多天,所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度小于189μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度大于211μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是化合物(1)在患者中的血浆浓度是190μg·h/mL至210μg·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐5天或更多天;和
(b)给予根据下述公式的重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐:
(i)公式8a:
Drecal=D初始*(AUCTar/AUC_0t) 公式8a
其中:
Drecal是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的重新计算剂量,按毫克计;
D初始是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的初始剂量,按毫克计;
AUCTar是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的靶向暴露,按ng·h/ml计;和
AUC_0t是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的计算暴露,按ng·h/ml计;
(ii)公式8b:
AUC_0t=(28.31+0.472*ΔT)*C+(34410+2234*ΔT)*D初始/150 公式8b
其中:
AUC_0t是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的计算暴露,按ng·h/ml计;
D初始是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的初始剂量,按毫克计;
C是化合物(1)在患者中的血浆浓度,按ng/mL计,其中血浆样品在(a)中末次给予之后24±6小时取自患者;和
ΔT是从患者取得血浆样品的时间与在(a)中末次给予之后24小时之间的小时差值;
其中靶向暴露是50,000ng·h/mL至250,000ng·h/mL。
例如关于ΔT,如果血浆样品是在末次给予之后24.5小时取得的,则ΔT会是0.5小时。类似地,如果血浆样品是在末次给予之后23小时取得的,则ΔT会是1小时。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐5天或更多天;和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其中靶向暴露是100,000ng·h/mL至200,000ng·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐5天或更多天;和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其中靶向暴露是100,000ng·h/mL,120,000ng·h/mL,130,000ng·h/mL,140,000ng·h/mL,150,000ng·h/mL,160,000ng·h/mL,175,000ng·h/mL,180,000ng·h/mL,190,000ng·h/mL,或200,000ng·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法,所述方法包括:
(a)给予向患者每天一次初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐5天或更多天;和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其中靶向暴露是50,000ng·h/mL至250,000ng·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐5天或更多天;和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其中靶向暴露是100,000ng·h/mL至200,000ng·h/mL。
在又一实施方式中,本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐5天或更多天;和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,其中靶向暴露是100,000ng·h/mL,120,000ng·h/mL,130,000ng·h/mL,140,000ng·h/mL,150,000ng·h/mL,160,000ng·h/mL,175,000ng·h/mL,180,000ng·h/mL,190,000ng·h/mL,或200,000ng·h/mL。
III.疾病和障碍
本公开的方法和用途包括向有需要的患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐以治疗各种疾病或障碍。
在一种实施方式中,疾病或障碍是受过氧化物酶体增殖子活化的受体gamma(PPAR-γ)调节。PPAR-γ调节尤其是脂肪酸贮藏和葡萄糖代谢并且已牵涉于许多疾病和障碍的病理中。
在又一实施方式中,疾病或障碍选自中枢神经系统疾病或障碍,线粒体病,非酒精性脂肪肝炎(NASH),非酒精性脂肪肝病(NAFLD),慢性肉芽肿障碍,多囊卵巢综合征,甲状腺癌,甲状腺自身免疫障碍,垂体腺瘤,动脉粥样硬化,高血压,皮肤病,炎症和自身免疫性疾病,和炎性呼吸系统疾病。
在又一实施方式中,疾病或障碍是中枢神经系统疾病或障碍。
在又一实施方式中,疾病或障碍选自神经变性疾病,脑血管病,癫痫发作,癫痫,病毒病,神经炎性疾病,脑肿瘤,有机酸血症,脂肪酸障碍,和遗传线粒体障碍。
在又一实施方式中,疾病或障碍是神经变性疾病。
在又一实施方式中,疾病或障碍选自阿尔茨海默病,亨廷顿舞蹈病,帕金森病,多发性硬化,脑白质营养不良,ALS,变性共济失调,多系统萎缩症,和运动神经元病。
在又一实施方式中,疾病或障碍选自阿尔茨海默病,亨廷顿舞蹈病,帕金森病,多发性硬化,视神经脊髓炎,脑白质营养不良,ALS,变性共济失调,多系统萎缩症,NBIA(神经变性和脑铁蓄积障碍),神经肌病,和运动神经元病。
在又一实施方式中,疾病或障碍是X-连锁肾上腺脑白质营养不良。
在又一实施方式中,疾病或障碍是变性共济失调。在又一实施方式中,变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
在又一实施方式中,疾病或障碍是运动神经元病。
在又一实施方式中,运动神经元病选自进行性延髓性麻痹,伪延髓性麻痹,原发性侧索硬化(PLS),进行性肌肉萎缩,脊髓性肌萎缩(SMA),脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病,格-巴二氏综合征,和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
在又一实施方式中,疾病或障碍是中枢神经系统障碍。在又一实施方式中,中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血,脑内出血,卒中和血管性痴呆的脑血管病。在又一实施方式中,中枢神经系统障碍是选自脑膜炎,脑炎,狂犬病,麻疹,腮腺炎,脊髓灰质炎,单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
在又一实施方式中,疾病或障碍是罕见代谢病。在又一实施方式中,罕见代谢病选自有机酸血症,脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。
在又一实施方式中,疾病或障碍是线粒体病。
线粒体是存在于人体每种细胞(除红血细胞)内的微小亚单位。线粒体的主要作用是将进入细胞的食品和氧转化为有用的能量。跨线粒体内膜的丙酮酸摄取是细胞能量代谢中的中央分支点,其能够平衡糖酵解和氧化磷酸化以及均衡异化和同化代谢。(参见例如Divakaruni et al.,PNAS 110(14):5422-5427(2013))。线粒体丙酮酸载体(MPC)是内膜运载体,其促进从细胞质向线粒体的丙酮酸摄取。其是线粒体底物利用的中央调节物,并且线粒体丙酮酸摄取的限制能够加强脂肪酸和一系列氨基酸向细胞能量学和生物合成供给燃料的用途。(参见例如Divakaruni et al.,J.Cell Biol.(2017))。
MPC含有两种蛋白质MPC1和MPC2,其形成内线粒体膜中的载体复合体。MPC将丙酮酸运输入线粒体基质,其是丙酮酸代谢所需并且对代谢途径是关键的。(参见例如McCommiset al.,Biochem.J.466:443-454(2015))。
线粒体病是一类障碍,其各自牵涉线粒体功能障碍。线粒体病是慢性、遗传性和通常遗传的障碍,其在线粒体未能产生身体发挥正常功能所需的足够能量的条件下发生。线粒体病能够在出生时出现,但还能够在任何年龄发生。这些疾病能够影响脑,神经,肌肉,肾,心脏,肝,眼,耳和/或胰的细胞。线粒体功能障碍在线粒体由于其它疾病或病况不工作以及不正常工作的条件下发生。线粒体病是指一类成分混杂的障碍,其包括原发和继发线粒体障碍(参见例如Niyazov et al.,Mol.Syndromol.7:122-137(2016))。原发线粒体障碍能够是由于线粒体DNA(mtDNA)和/或核DNA(nDNA)基因的种系突变,所述基因直接编码OXPHOS(氧化磷酸化)蛋白质或它们通过影响进行OXPHOS过程需要的复杂机制的产生来影响OXPHOS功能。与之相对,继发线粒体障碍发生在不牵涉OXPHOS的许多病理过程中,包括具有非OXPHOS基因种系突变的遗传疾病。继发线粒体障碍还能够继能够导致氧化应激的不利环境效果之后获得。许多病况能够导致继发线粒体的功能障碍,包括孤独症,帕金森病,阿尔茨海默氏病,肌营养不良,Lou Gehrig病,糖尿病和癌症。
在又一实施方式中,线粒体病是原发线粒体障碍,选自Rett综合征,阿耳珀病;Leber遗传性视神经病变(LHON);Kearns-Sayre综合征(KSS);Leigh综合征;Leigh样综合征;母系遗传型Leigh综合征(MILS);线粒体耗竭综合征(MDS);线粒体DNA耗竭综合征(MDDS);线粒体脑肌病;线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS);肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF);线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE);神经病,共济失调,和视网膜色素变性(NARP);Pearson综合征;慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO);显性视神经萎缩(DOA);常染色体显性视神经萎缩(ADOA);线粒体肌病;心肌病;线粒体脑病;肌阵挛癫痫;母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD);共济失调神经病谱系;3-甲基戊烯二酸尿症;感觉神经性耳聋;Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL);SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征);氧化磷酸化障碍;Berth综合征;致死性婴儿心肌病(LIC);丙酮酸羧化酶缺乏;丙酮酸脱氢酶缺乏;POLG突变;分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍;POLG2突变;卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏;卡尼汀缺乏;肌酸酐缺乏综合征;Co-酶Q10缺乏;复合体I缺乏;复合体II缺乏;复合体III缺乏;复合体IV缺乏;复合体V缺乏;乳酸酸中毒;脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL);Luft病;卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏;短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD);短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD);中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD);多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD);长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD);超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD);三官能蛋白质(TFP)缺乏;和戊二酸尿症II型。
在又一实施方式中,线粒体病选自Rett综合征;显性视神经萎缩(DOA);常染色体显性视神经萎缩(ADOA);复合体I缺乏;Leber遗传性视神经病变(LHON);Kearns-Sayre综合征(KSS);Leigh综合征;线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS);肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF);线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE);神经病,共济失调,和视网膜色素变性(NARP);Pearson综合征;和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
在又一实施方式中,线粒体病是继发线粒体障碍,选自杜氏肌营养不良症(DMD);Becker肌营养不良(BMD);肌强直性营养不良(BMD);先天肌病;糖原贮积障碍;脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA);精氨酸琥珀酸尿症;孤独症谱系障碍(ASD);皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮);甲基丙二酸和丙酸尿症;嘌呤和/或嘧啶合成障碍;面肩胛臂肌营养不良(FSHD);先天肌营养不良;胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良,Bethlem肌病,眼咽远端和Emery-Dreifuss);迪乔治综合征;和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良,炎性肌病,夏马图三氏(CMT)神经病,和药物诱导性外周神经病)。
在又一实施方式中,疾病或障碍是非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
IV.药物组合物和作为药物的用途
能够通过任何适宜的给药途径给予包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。例如,任何口服、口内、局部、表皮、皮下、透皮、肌内、肠胃外、眼、直肠、阴道、吸入、颊、舌下和鼻内递送途径都能够是适宜的。
本公开也提供化合物(1)或其药学上可接受的盐制备药物的用途,所述药物用于治疗有需要的患者的疾病或障碍。
在一种实施方式中,化合物(I)或其药学上可接受的盐口服给予。药物组合物的口服形式能够是固体或液体。适宜的口服剂型包括片剂,胶囊,丸剂,颗粒剂,悬浮液,乳液,糖浆或溶液。药物组合物可以是选自例如片剂,胶囊,丸剂或颗粒剂的固体形式。在实施方式中,口服形式是片剂。在又一实施方式中,口服形式是口服溶液或悬浮液。在患者例如作为疾病的结果吞咽困难或用于老年和儿科用途的情况下这些是有利的。舌下制剂也是有利的。
"有效"量在受试者与受试者之间变化,取决于个体年龄和一般条件,具体活性剂或试剂等。从而,并不总是可能指定精确的"有效量。"然而,在任何单独情况中的适当的"有效"量都可以通过本领域普通技术人员用惯例实验确定。从而,活性剂的剂量将取决于病况的性质和程度,患者的年龄和条件,和本领域技术人员已知的其它因素。典型日剂量是0.1至200mg比如20至200mg,例如对于成人10-100mg作为不再进一步给予的单剂量或多剂量例如1至3次每天提供。本文描述的化合物还可以以日剂量80至600mg给予。在一种实施方式中,对于成人的日剂量是约50mg至约300mg。在一种实施方式中,对于成人的日剂量是约90mg,120mg,150mg,180mg或约210mg。对于儿童的日剂量是约0.1至约200mg。在又一实施方式中,对于儿童的日剂量是约10mg至约100mg。
药物组合物可以含有本领域已知的常规赋形剂和可以通过常规方法制备。对于特别的递送途径可以选择特定的化合物或化合物的混合物。某些化合物或化合物的混合物基于它们治疗NAFLD和NASH、X-ALD或其它疾病或障碍的应用也可以是适宜的。
口服剂型可以制备如下:根据常规药物混合技术将化合物(I)或其药学上可接受的盐与至少一种赋形剂以密切混合组合。赋形剂能够呈各式各样的形式,取决于组合物希望给予的形式。例如,适用于口服液体或气雾剂剂型中的赋形剂包括但不限于水,二醇,油,醇,调味剂,防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉末,片剂,胶囊和囊片)中的赋形剂的实例包括但不限于淀粉,糖类,微晶纤维素,高岭土,稀释剂,造粒剂,润滑剂,粘结剂,稳定剂和崩解剂。
由于它们便于给药,片剂、囊片和胶囊(比如硬明胶、HPMC或淀粉胶囊)代表固体口服剂量单元形式的实施方式,其中使用固体药物赋形剂。如果希望,片剂或囊片能够通过标准含水或非水技术包衣。这些剂型能够通过任何药剂学方法制备。通常,药物组合物和剂型制备如下:将一种或多种本公开化合物与液体载体、细分固体载体或两者均匀且密切地混合,然后使得产品成型为希望形式(如果需要)。
例如,片剂能够通过压缩或模塑制备。压制片剂能够制备如下:在适宜机械中将一种或多种化合物(I)或其药学上可接受的盐压缩为自由流动形式比如粉末或颗粒,任选与一种或多种赋形剂混合。模塑片剂能够制备如下:在适宜机械中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉化化合物混合物。
药物组合物可以还包含一种或多种其它治疗剂。组合治疗可以同时、依次或分开,通过相同或通过不同途径,或者在手术或干预程序之前、期间和之后给予。
在一种实施方式中,本公开提供药物组合物,包含化合物(1)HCl的含水悬浮液。
在又一实施方式中,本公开提供药物组合物,包含化合物(1)HCl,聚山梨酸酯80,羧甲纤维素钠和水。
在又一实施方式中,本公开提供药物组合物包含化合物(1)HCl,胶体微晶纤维素和羧甲纤维素钠。
包含化合物(1)HCl的本公开药物组合物还可以任选包含甜味剂例如山梨糖醇粉、糖精钠,防腐剂例如苯甲酸钠,调味剂,pH调节剂例如枸橼酸钠、柠檬酸一水合物。
根据本公开化合物(I)或其药学上可接受的盐能够在患者也给予一种或多种其它治疗剂或与之组合的情况下使用,所述治疗剂选自抗炎剂和镇痛剂,抗糖尿病剂(例如二甲双胍),多巴胺激动剂(例如左旋多巴),MAO-B抑制剂,儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂,抗胆碱能剂,其它抗帕金森病药物(例如金刚烷胺),antiNMDA受体(例如美金刚),胆碱酯酶抑制剂,ACE抑制剂,谷氨酸拮抗剂(例如利鲁唑),抗氧化剂,免疫调节剂(例如芬戈莫德,抗CD52、CD25和CD20单克隆抗体,干扰素-β-1a,那他珠单抗,拉喹莫德,二甲基富马酸盐/酯)化疗药物,酶替代疗法试剂,底物减少疗法试剂,皮质类固醇,抗增殖药(例如甲氨蝶呤),抗惊厥药物,抗凝剂,抗高血压药和神经保护药。本公开化合物还可以在患者进行基因疗法,骨髓移植,深脑刺激或放射疗法时使用。
一种或多种治疗剂包括磺酰基脲(例如格列美脲,格列吡嗪,格列本脲),glinidine(也称为氯茴苯酸类),噻唑烷二酮(例如吡格列酮,罗格列酮,洛贝格列酮),二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂(例如西格列汀,维格列汀,沙格列汀,利格列汀,吉米格列汀,安奈格列汀,替格列汀,阿格列汀,trelagliptin,度格列汀,omarigliptin),钠/葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如卡格列净,达格列净),高血糖素样肽-1(GLP1)受体激动剂(例如艾塞那肽,利拉糖肽,利司那肽,albiglutide,度拉糖肽,他泊鲁肽,司美鲁肽),高血糖素样肽-1(GLP-1),和胰岛素(例如从牛或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂;通过基因工程用大肠杆菌或酵母合成的人类胰岛素制剂;胰岛素锌;精蛋白胰岛素锌;胰岛素片段或衍生物(例如INS-1),和口服胰岛素制剂。
V.定义
在参考本公开之后,本文公开的发明主题的各种实例和实施方式是可能的并且将对本领域技术人员明显。在本公开中提及"一些实施方式"、"某些实施方式"、"某些示范性实施方式"、"具体实施方式"和相似短语各自意指那些实施方式是本发明主题的非限制性实例,并且不排除备择实施方式。
冠词"一个"、"一种"和"该"如本文所用是指该词的一个或多于一个(即至少一个)语法客体。举例来说,"一个元素"意指一个元素或多于一个元素。
术语"约"如本文所用包括所述数值±10%。从而,"约10"意指9至11。
措辞"包含"以开放式含义使用意指给定产品或过程能够任选还具有明确描述的那些以外的额外特征或要素。应理解只要用语言"包含"描述实施方式,则还预期用术语"由...组成"和/或"基本上由...组成"的其它类似实施方式属于本公开范围。
术语"改善"在本公开的上下文中理解为意指所治疗患者的情况的任何改善。
术语"bid给药"或"BID"意指每日两次给予治疗。
术语"SAD"意指单次口服剂量给予治疗。
药物或药理学活性剂的"有效"量或"治疗有效量"意指提供希望效果的药物或试剂的无毒但足够的量。"有效"量在受试者与受试者之间变化,取决于个体的年龄和一般条件,特定活性剂或试剂等。从而,并不总是可能指定精确的"有效量。"然而,在任何单独情况下的适当的"有效"量可以通过本领域普通技术人员用惯例实验确定。
术语"治疗"或"进行治疗"和相似术语在本说明书的上下文中意指改善或消除疾病或者与所述疾病有关的一种或多种症状。"治疗"也涵盖改善或消除疾病的生理学后遗症。
术语"药学上可接受的盐"是指制备自药学上可接受的无机和有机酸的盐。
术语"预防"或"进行预防"是指降低获得或发展给定疾病或障碍的风险,或降低或抑制疾病或障碍的复发。
如本文所用,短语"PK可变性"或"药代动力学可变性"是指药物药代动力学参数的个体间变化,在向不同患者给予相同剂量之后引起不同的血浆浓度-时间特征。
如本文所用,术语"稳态"是指药代动力学情况,其中药物给予速率等于药物消除速率。
如本文所用,术语"稳态AUC"或"AUCss"是指血浆药物总量处于稳态。
如本文所用,术语"稳态波谷值"或"Cmin ss"是指在剂量间隔期间的最小稳态血浆药物浓度。
如本文所用,术语"立体异构体"是单个分子的全部异构体的一般术语,所述分子的区别仅在于其原子的空间取向。其包括具有多于一个手性中心的化合物的对映体和异构体,它们并非彼此镜像(非对映体)。
术语"手性中心"或"不对称碳原子"是指附着的四个不同基团的碳原子。
术语"对映体"和"对映体的"是指分子不能与其镜像重叠并从而是光学活性的,其中所述对映体使得偏振光平面向一个方向旋转而其镜像化合物使得偏振光平面向反方向旋转。
术语"外消旋"是指相等部分对映体的混合物并且该混合物是无光学活性的。
术语"绝对构型"是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述例如R或S。
说明书中所用的立体化学术语和约定意在符合描述于Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中的那些,除非另有指定。
术语"对映体过量"或"ee"是指一种对映体与另一种相比的存在度量。对于R和S对映体的混合物,百分比对映体过量定义为│R-S│*100,其中R和S是混合物中对映体的各自摩尔或重量级分,使得R+S=1。使用手性物质旋光知识,百分比对映体过量定义为([α]obs/[α]max)*100,其中[α]obs是对映体混合物的旋光和[α]max是纯对映体的旋光。可能用各种分析技术包括NMR光谱,手性柱色谱法或旋光测定法来确定对映体过量。
术语"对映体纯的"或"对映体纯"是指手性物质样品的全部分子(在检测限内)具有相同手性意义。
术语"对映体富集的"或"对映富集的"是指手性物质样品,其对映体比率大于50:50。对映体富集的化合物可以是对映体纯的。
术语"原发线粒体障碍"或"PMD"是指线粒体病,其能够由于线粒体DNA(mtDNA)和/或核DNA(nDNA)基因的种系突变发生,所述基因编码电子运输链(ETC)蛋白质和因此主要细胞能量载体腺苷三磷酸(ATP)的产生。
术语"继发线粒体障碍"或"SMD"是指伴随不牵涉氧化磷酸化(OXPHOS)的许多病理过程的线粒体病,包括具有非OXPHOS基因种系突变的遗传疾病。SMD还能够继能够导致氧化应激的不利环境效果获得。
实施例
本文描述的治疗或预防方法和用途现参照下述实施例进一步详述。这些实施例仅出于示例意图提供并且本文描述的实施方式不应以任何方式解释为局限于这些实施例。相反,实施方式应解释为涵盖作为本文所提供的教导的结果变得明显的任何各种变化。
实施例1
来自化合物(1)HCl在人类受试者中于135mg和270mg的多个上升剂量(MAD)研究的数据确认清除率随时间不变。在135mgs的情况中第8天在稳态确定平均AUC0-tau ss(%CV)(135μg·h/mL(20))和Cmaxss(%CV)(9488ng/ml(17))。在270mgrs的情况中在第8天在稳态确定平均AUC0-tau ss(%CV)(299μg·h/mL(21)和Cmaxss(%CV)(17200ng/ml(18)。
MAD研究的第8天数据显示Cmin ss和AUC0-tau ss如图1所示相关。描述最佳拟合线的公式指出与效果靶标AUC0-tau ss(200μg·h/mL)相关的Cmin ss是5716ng/mL。
在全部人类上升剂量研究中,剂量增加与AUC增加线性相关。因为清除率在受试者之间的可变性,需要选择并不过度超过200μg·h/mL靶标AUCss的开始剂量。
MAD研究的PK数据用来产生最可能在受试者中不导致毒性或不良事件的开始剂量。选择150mg剂量的原因是其会提供167μg·h/mL的几何平均AUCtau,SD 33,95%置信区间为102-232μg·h/mL。在该剂量,接近75%的患者将低于200μg·h/mL并且任何患者都不太可能超过240μg·h/mL。
在剂量给药2周之后,从各患者收集Cmin ssPK样品并将结果用来根据公式3调节化合物(1)HCl的剂量:
其中PC是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度,按ng/mL计。
剂量给药悬浮液是15mg化合物(1)HCl每mL和从而新剂量四舍五入至最邻近的0.1mL。
实施例2
评价5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的线粒体丙酮酸载体(MPC)抑制性活性
BRET-测试
为了实时监测MPC活性即MPC抑制性活性(IC50),用BRET测试在HEK细胞中转染适当的嵌合蛋白质,如Compan et al.,Molecular Cell 59:491-501(2015)的描述。
MPC是由两个亚单位MPC1和MPC2构成的异二聚体。MPC1和MPC2相互作用以形成活性载体。在测试中,将MPC2融合至Rluc8(供体)而将MPC1融合至Venus(受体)。这些嵌合蛋白质在HEK细胞中稳定表达。在培养基中加入腔肠素之后测量BRET活性。腔肠素进入细胞并接触萤光素酶Rluc8发光,其活化受体的荧光发射,条件是在供体与受体之间的距离<100nm。如果在供体与受体之间的距离>100nm,则测量不到BRET活性。BRET活性水平反映MPC构象变化:其在载体处于封闭构象时高,在载体处于静息和中间构象运输丙酮酸时低。在该情况下,BRET活性是载体静息(供体与受体之间距离最大)的BRET值和载体封闭(供体与受体之间距离最短)的BRET值的平均值。
使用1nM至100μM的宽范围浓度的各测试化合物。测试化合物化合物(1)HCl和吡格列酮的剂量响应曲线示于图2。
将对各测试化合物测量的BRET活性与如下情况下获得的BRET活性比较:HEK细胞在PBS中温育(静息状态),和在PBS+丙酮酸中温育,其相应于静息状态与封闭状态(用UK5099获得最大封闭)的中间值。下表1提供在上述BRET测试中获得的测试化合物化合物(1)HCl,吡格列酮,罗格列酮和UK5099的IC50值。
表1
化合物 | IC50 |
MIN-102 | 4.1μM |
罗格列酮 | 2μM |
UK5099 | 17nM |
吡格列酮 | >100μM |
化合物(1)HCl在BRET测试中抑制MPC活性,IC50值为4.1μM。化合物(1)HCl的活性稍低于罗格列酮的活性(IC50=2μM)。相应地,化合物(1)HCl是IC50为4.1μM的MPC抑制剂,而吡格列酮并不抑制MPC(具有大于100μM的IC50值)。
线粒体呼吸
为了确定化合物(1)HCl是否对丙酮酸介导的线粒体呼吸具有任何效果,按Compan等人的描述使用细胞外通量分析仪Seahorse。Seahorse实验在下述细胞系中进行:HeLa(宫颈癌细胞),A549(肺癌细胞),野生型MDA MB 231,和MDA MB 231其中MPC2已删除从而导致MPC灭活(MDA MB231 KO)。MDA MB231细胞是上皮乳腺癌细胞。细胞随增加浓度的化合物于37℃温育一小时,随后测量耗氧速率(OCR)。Seahorse分析仪允许测量基础和最大呼吸,用1μM CCCP去极化时测量。
在HeLa细胞(图3A)和A549细胞(图3B)中化合物(1)HCl对耗氧速率(OCR)的效果,代表性实验的n=3。OCR值表示为在不同浓度化合物存在下的OCR与单独PBS中OCR的比率。IC50在两种细胞系中均为约5μM。
图4A显示化合物(1)HCl对野生型MDA MB231细胞的效果而图4B显示化合物(1)HCl对MDA MB231 KO细胞的效果。KO细胞已删除MPC2基因和因此它们不显示MPC活性。上部小图显示野生型(WT)或KO细胞系的代表性实验。下部小图显示3个不同实验中最大OCR的平均值。OCR值表示为在不同浓度测试化合物存在下的OCR与单独PBS中OCR的比率。
结论
化合物(1)HCl抑制MPC活性(IC50值为4.1μM)和以MPC依赖性方式抑制耗氧。在MPC活性已基因删除的情况下化合物(1)HCl不抑制耗氧,这支持化合物(1)HCl是MPC的特异性抑制剂。化合物(1)HCl对MPC的抑制性活性与UK5099(MPC的有效化合物抑制剂)的活性(IC50=17nM)相比较低,并稍低于罗格列酮的活性(IC50=2μM)但在相同范围。化合物(1)HCl比吡格列酮显著更有效。
基于这些结果,能够得出的结论是对于能量需求被调节的疾病化合物(1)HCl会提供比吡格列酮更佳的治疗。
实施例3
5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐显著增加脂连蛋白血浆水平
线粒体功能与脂肪细胞中的脂连蛋白合成有关,并且脂肪组织中的线粒体功能障碍可以解释肥胖中降低的血浆脂连蛋白水平。损伤的线粒体功能活化牵涉ER应激、JNK和ATF3的一系列机理从而降低脂连蛋白合成。参见Eun Hee Koh et al.,Diabetes 56(12):2973-2981(2007)。此外,肝脂连蛋白受体在NASH患者中减少并且脂连蛋白敲除小鼠发展出与野生型动物相比更为广泛的肝纤维化,而腺病毒介导的脂连蛋白过表达改善野生型小鼠中的肝损害。(参见例如Kamada et al.,Gastroenterology 125:1796-1807(2003))。
评价化合物(1)HCl对脂连蛋白的效果在Sprague Dawley野生型大鼠中进行,作为PPARγ连接的度量。大鼠用增加剂量的化合物(1)HCl于54mg/Kg/天治疗7天。在末次化合物(1)HCl给药之后1h获得血浆。脂连蛋白水平通过ELISA测量。结果表示为平均值+标准误差,是n=8的平均。相对媒介物组,通过Kruskal-Wallis随后Dunn事后检验分析数据(****,p<0.0001)。
化合物(1)HCl治疗显著增加脂连蛋白水平(图5)。
实施例4
5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐在甲硫氨酸胆碱缺乏膳食饲喂的小鼠中的效果
在7-周甲硫氨酸胆碱缺乏(MCD)膳食NASH小鼠模型(Verdelho Machado et al.)中评价化合物(1)HCl的预防性效果。在适应时间段之后,将C57BL6/J雄性小鼠(n=20)称重并基于体重随机化为2个均匀治疗组(n=10/组),进行MCD膳食,并BID口服媒介物或化合物(1)HCl治疗7周。
化合物(1)HCl通过灌胃法62.5mg/kg BID口服给予。
在C57BL6/J小鼠饲喂MCD膳食的情况下,它们快速发展出肝皮脂腺病、炎症和纤维化并伴随血浆丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高。
物质和方法
在适应时间段之后,将C57BL6/J雄性小鼠(n=20)称重并基于体重随机化为2个均匀治疗组(n=10/组),进行MCD膳食,和BID口服媒介物或化合物(1)HCl(125mg/Kg/天)治疗7周。3次/周测量体重直至实验阶段结束。
在7周膳食/治疗的情况下,将小鼠称重并在上午~08:00am治疗,然后在~1:00pm放血(最大体积/EDTA)。然后立即分离血浆和在-80℃储存,随后测试血浆ALT和AST。剩余血浆体积在-80℃储存,用于最终的额外分析。
在血液收集之后,在异氟烷麻醉下通过颈脱位处死小鼠和用无菌盐水放血。
自Kleiner et al.(Hepatology.41(6):1313-1321(2005))调整的NAFLD评分系统(NAS)使用下表2描述的标准:
表2
NAFLD评分系统("NAS")
在该动物研究中并未观察到在临床人类病例中描述和在Kleiner等人公开的NAS评分系统中最初报告的数个其它组织病理学观察,比如脂肪肉芽肿、嗜酸生物体、巨大线粒体和着色巨噬细胞。因此,选择不将它们包括在上述评分系统中。为每头动物计算单独小鼠NAS总得分:加和(1)肝细胞皮脂腺病、(2)肝炎、(3)小叶纤维化和(4)肝细胞气球样变的得分。
结果
在MCD膳食下的小鼠显示实质的体重损失。然而,用化合物(1)HCl治疗的小鼠显示从第14天至第50天更不严重的体重损失下降,在第30天至第50天导致显著差异。
另外,在治疗结束时MCD膳食引起很高ALT和AST血浆水平(平均值分别480U/L和455U/L)。化合物(1)HCl实质上降低血浆ALT和AST水平,两者分别降低78%和55%(均p<0.01vs.媒介物)。
另外,用化合物(1)HCl治疗的小鼠并未显示肝胆固醇水平变化,但是显示肝甘油三酯水平显著降低92%(p<0.001vs.媒介物)。
对NAFLD评分系统(NAS)的肝皮脂腺病、炎症、纤维化和肝细胞气球样变进行组织学分析(油红O、H&E和Sirius红染色)。
平均NAS组得分在媒介物和化合物(1)HCl中分别是3.40±0.3和0.44±01(p<0.001vs.媒介物)。NAS得分的强降低涉及降低的皮脂腺病得分(p<0.001vs.媒介物),其由与媒介物相比极低的油红o染色%(p<0.001)和炎症的总体消失确认。
结论是,本研究展示用化合物(1)HCl治疗的MCD小鼠中肝皮脂腺病和炎症的降低。
虽然已充分描述本公开,本领域普通技术人员应理解其能够以广泛且等价的条件、配制剂和其它参数范围进行,而不影响本发明范围或其任何实施方式。
参考本文公开的说明书和本发明实践之后,本公开的其它实施方式将对本领域技术人员来说是明显的。期望的是,说明书和实施例仅视为示范,本发明的真正范围和主旨通过所附权利要求指出。
本文引用的全部专利、专利申请和公开通过援引完全并入本文。
Claims (46)
1.治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法,所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,其中:
(i)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL;
(ii)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约9126ng/mL;或
(iii)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL,和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55ng/mL至约9126ng/mL;和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在每天向患者口服给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐至少四天之后测量的。
2.权利要求1的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约50μg·h/mL至约250μg·h/mL。
3.权利要求2的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约100μg·h/mL至约200μg·h/mL。
4.权利要求3的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约125μg·h/mL至约175μg·h/mL。
5.权利要求1的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约200μg·h/mL。
6.权利要求1-5中任一项的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约1595至约7421ng/mL。
7.权利要求1-6中任一项的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约2306ng/mL至约5716ng/mL。
8.权利要求1-7中任一项的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约3158ng/mL至约4863ng/mL。
9.权利要求1-8中任一项的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5716ng/mL。
10.权利要求1-9中任一项的方法,其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少七天之后测量的。
11.权利要求10的方法,其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十天之后测量的。
12.权利要求11的方法,其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十四天之后测量的。
13.权利要求1-12中任一项的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐给予有需要的患者。
14.权利要求13的方法,其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐作为悬浮液给予患者,所述悬浮液包含约15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL。
15.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予一定量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予至少四天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)向患者每天给予根据公式1确定的重新计算量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,按毫克计:
其中:
SD是在(a)中向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐的量,按mg计;
CMT是Cmin靶标,按ng/mL计;
Cmin靶标=(按ng·h/mL计的靶标AUC x 0.0341±20%)-1104±20%;和
PC是在(c)中确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度,按ng/mL计。
16.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括确定PPAR-γ连接生物标记在得自患者的样品中的血浆浓度从而提供PPAR-γ连接生物标记的基线浓度;和
(a)向患者每天给予一定量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐;
(b)在根据(a)给予至少四天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定PPAR-γ连接生物标记在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度;和
(d)基于在(c)中获得的PPAR-γ连接生物标记在血浆样品中的浓度,给予重新计算量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,按毫克计,其中:
(i)在(c)中PPAR-γ连接生物标记相对PPAR-γ连接生物标记基线浓度增加约200%或更少则包括向患者每天给予更多量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,按mg计;
(ii)在(c)中PPAR-γ连接生物标记相对PPAR-γ连接生物标记基线浓度增加约600%或更多则包括向患者每天给予更少量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,按mg计;和
(iii)在(c)中PPAR-γ连接生物标记相对PPAR-γ连接生物标记基线浓度增加约200%至约600%则包括向患者每天给予相同量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐,按mg计。
17.权利要求15或16的方法,其中血浆样品在根据(a)给予至少7天之后得自患者。
18.权利要求17的方法,其中血浆样品在根据(a)给予至少10天之后得自患者。
19.权利要求18的方法,其中血浆样品在根据(a)给予至少14天之后得自患者。
20.权利要求15-19中任一项的方法,其中在(a)和(d)中向患者口服给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
21.权利要求15-20中任一项的方法,其中在(a)和(d)中向患者每天给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
22.权利要求21的方法,其中在(a)中向患者每天给予约180mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐且靶标AUC是约200ng·h/mL。
23.权利要求21或22的方法,其中在(d)中向患者每天给予重新计算量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
24.权利要求20-23中任一项的方法,其中在(a)和(d)中向患者给予作为悬浮液的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐,所述悬浮液包含约15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL。
25.权利要求16-24中任一项的方法,其中PPAR-γ连接生物标记是脂连蛋白。
26.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天给予5至20毫升的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的口服悬浮液,其中所述口服悬浮液包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL;
(b)在根据(a)给予5天或更多天之后从患者获得血浆样品;
(c)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(b)中获得的血浆样品中的Cmin ss;和
(d)向患者每天给予根据公式4确定的重新计算量的口服悬浮液,按毫升计:
其中:
剂量V1是在(d)中向患者每天给予的口服悬浮液的重新计算量,按毫升计;
剂量pre-V1是在(a)中向患者给予的口服悬浮液的量,按毫升计;
CminV1是在(c)中在末次给予之后22小时至26小时所取得而确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss,按ng/mL计;和
CminTAR是5 5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的靶向浓度,按ng/mL计,其中:
(A)CminTAR根据公式5A计算:
Cmin TAR=7700-(88.5×剂量pre-V1) 公式5A
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后18小时至19.9小时获得的;
(B)CminTAR根据公式5B计算:
Cmin TAR=7440-(103.4×剂量pre-V1) 公式5B
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后20小时至21.9小时获得的;
(C)CminTAR是5716,条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后22小时至25.9小时获得的;
(D)CminTAR根据公式5D计算:
Cmin TAR=6740-(138.6×剂量pre-V1) 公式5D
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后26小时至27.9小时获得的;或
(E)CminTAR根据公式5E计算:
Cmin TAR=6520-(148.0×剂量pre-V1) 公式5E
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中口服悬浮液末次给予之后28小时至30小时获得的。
27.权利要求26的方法,还包括:
(i)在(d)中向患者每天给予按毫升计的重新计算量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的口服悬浮液5天或更多天之后,从患者获得血浆样品;
(A)AUCcalcd根据公式7A计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后18小时至19.9小时获得的;
(B)AUCcalcd根据公式7B计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后20小时至21.9小时获得的;
(C)AUCcalcd根据公式7C计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后22小时至25.9小时获得的;
(D)AUCcalcd根据公式7D计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后26小时至27.9小时获得的;或
(E)AUCcalcd根据公式7E计算:
条件是(i)中的血浆样品是在口服悬浮液末次给予之后28小时至30小时获得的;和
(iv)向患者每天给予按毫升计的与(i)中相同的重新计算量的口服悬浮液5天或更多天,条件是AUCcalcd是150至240μg·h/mL,和任选重复(i)-(iii);或
(v)向患者每天给予按毫升计的新量的(i)中口服悬浮液,条件是AUCcalcd小于150或大于240μg·h/mL。
28.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法,所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5至20毫升口服悬浮液,其包含15mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每ml,持续5天或更多天;和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度小于149μg·h/mL;
(b)向患者每天一次给予更低剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度大于241μg·h/mL;或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的口服悬浮液,条件是患者中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
29.权利要求15-28中任一项的方法,其中患者患有疾病或障碍。
30.权利要求1-14或29中任一项的方法,其中疾病或障碍选自中枢神经系统疾病或障碍,线粒体病,非酒精性脂肪肝炎(NASH),非酒精性脂肪肝病(NAFLD),慢性肉芽肿障碍,多囊卵巢综合征,甲状腺癌,甲状腺自身免疫障碍,垂体腺瘤,动脉粥样硬化,高血压,皮肤病,炎症和自身免疫性疾病,和炎性呼吸系统疾病。
31.权利要求30的方法,其中疾病或障碍是中枢神经系统疾病或障碍。
32.权利要求31的方法,其中中枢神经系统疾病或障碍选自神经变性疾病,脑血管病,癫痫发作,癫痫,病毒病,神经炎性疾病,脑肿瘤,有机酸血症,脂肪酸障碍,和遗传线粒体障碍。
33.权利要求32的方法,其中中枢神经系统疾病或障碍是神经变性疾病。
34.权利要求33的方法,其中神经变性疾病选自阿尔茨海默病,亨廷顿舞蹈病,帕金森病,多发性硬化,视神经脊髓炎,脑白质营养不良,ALS,变性共济失调,多系统萎缩症,NBIA(神经变性和脑铁蓄积障碍),神经肌病,和运动神经元病。
35.权利要求34的方法,其中脑白质营养不良是X-连锁肾上腺脑白质营养不良。
36.权利要求34的方法,其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
37.权利要求34的方法,其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹,伪延髓性麻痹,原发性侧索硬化(PLS),进行性肌肉萎缩,脊髓性肌萎缩(SMA),脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病,格-巴二氏综合征,和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
38.权利要求32的方法,其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血,脑内出血,卒中和血管性痴呆的脑血管病。
39.权利要求32的方法,中枢神经系统障碍是选自脑膜炎,脑炎,狂犬病,麻疹,腮腺炎,脊髓灰质炎,单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
40.权利要求32的方法,其中罕见代谢病选自有机酸血症,脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。
41.权利要求30的方法,其中疾病或障碍是线粒体病。
42.权利要求41的方法,其中线粒体病是原发线粒体障碍,选自Rett综合征,阿耳珀病;Leber遗传性视神经病变(LHON);Kearns-Sayre综合征(KSS);Leigh综合征;Leigh样综合征;母系遗传型Leigh综合征(MILS);线粒体耗竭综合征(MDS);线粒体DNA耗竭综合征(MDDS);线粒体脑肌病;线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS);肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF);线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE);神经病,共济失调,和视网膜色素变性(NARP);Pearson综合征;慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO);显性视神经萎缩(DOA);常染色体显性视神经萎缩(ADOA);线粒体肌病;心肌病;线粒体脑病;肌阵挛癫痫;母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD);共济失调神经病谱系;3-甲基戊烯二酸尿症;感觉神经性耳聋;Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL);SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征);氧化磷酸化障碍;Berth综合征;致死性婴儿心肌病(LIC);丙酮酸羧化酶缺乏;丙酮酸脱氢酶缺乏;POLG突变;分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍;POLG2突变;卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏;卡尼汀缺乏;肌酸酐缺乏综合征;Co-酶Q10缺乏;复合体I缺乏;复合体II缺乏;复合体III缺乏;复合体IV缺乏;复合体V缺乏;乳酸酸中毒;脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL);Luft病;卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏;短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD);短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD);中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD);多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD);长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD);超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD);三官能蛋白质(TFP)缺乏;和戊二酸尿症II型。
43.权利要求41的方法,其中线粒体病选自Rett综合征;显性视神经萎缩(DOA);常染色体显性视神经萎缩(ADOA);复合体I缺乏;Leber遗传性视神经病变(LHON);Kearns-Sayre综合征(KSS);Leigh综合征;线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS);肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF);线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE);神经病,共济失调,和视网膜色素变性(NARP);Pearson综合征;和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
44.权利要求41的方法,其中线粒体病是继发线粒体障碍,选自杜氏肌营养不良症(DMD);Becker肌营养不良(BMD);肌强直性营养不良(BMD);先天肌病;糖原贮积障碍;脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA);精氨酸琥珀酸尿症;孤独症谱系障碍(ASD);皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮);甲基丙二酸和丙酸尿症;嘌呤和/或嘧啶合成障碍;面肩胛臂肌营养不良(FSHD);先天肌营养不良;胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良,Bethlem肌病,眼咽远端和Emery-Dreifuss);迪乔治综合征;和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良,炎性肌病,夏马图三氏(CMT)神经病,和药物诱导性外周神经病)。
45.权利要求30的方法,其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
46.向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法,所述方法包括:
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐持续5天或更多天;和
(b)根据下述公式给予重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐:
(i)公式8a:
Drecal=D初始*(AUCTar/AUC_0t) 公式8a
其中:
Drecal是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的重新计算剂量,按毫克计;
D初始是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的初始剂量,按毫克计;
AUCTar是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的靶向暴露,按ng·h/ml计;和
AUC_0t是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的计算暴露,按ng·h/ml计;和
(ii)公式8b:
AUC_0t=(28.31+0.472*ΔT)*C+(34410+2234*ΔT)*D初始/150 公式8b
其中:
AUC_0t是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的计算暴露,按ng·h/ml计;
D初始是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的初始剂量,按毫克计;
C是化合物(1)在患者中的血浆浓度,按ng/mL计,其中血浆样品在(a)中末次给予之后24±6小时取自患者;和
ΔT是从患者取得血浆样品的时间与在(a)中末次给予之后24小时之间的小时差值;
其中靶向暴露是50,000ng·h/mL至250,000ng·h/mL。
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