JP2006526634A - 神経保護作用を有するベンゾアート化合物およびベンズアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
a) R1 、 R2および R3 が、独立に、 H 、OH基、ハロ基、CN基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、 ハロ(C1-C6)アルキル基、 ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、 チオ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルカノイルオキシ基、 または N(R5)(R6) であるか、あるいは、 R1 と R2 とが共に、メチレンジオキシ基となっており
b) R5 、 R6、 R7 および R8 が、独立に、 H 、 (C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基、であって、前記のシクロアルキル基はオプションとして1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、 もしくは N(R5) を含むか、あるいは、R5 および R6、または R7 および R8 が、前記の N と共に、五員環もしくは六員環である複素環または複素芳香環であって、オプションとして R1 で置換されている、また、オプションとして1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、 もしくは N(R5) を含むような、複素環または複素芳香環を構成しており、
c) (Alk) が、 (C1-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは、 [(C2-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル[(C3-C6)アルキル]基、であって、オプションとして1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、 もしくは N(R5) を含み、ならびに、
d) X が、 O もしくは NH基である。
好ましくは、 R1 、 R2 、 R3 もしくは R4 の内のひとつまたは二つが、 N(R5)(R6) の中にある。
好ましくは、 R7 および R8 の一方または双方が、 (C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基であるか、あるいは、一方が H であって、他方が (C1-C6)アルキル基、もしくは (C3-C6)シクロアルキル基である。
好ましくは、 (R5)(R4)N- が、構造式(I)のパラ位、もしくは位置番号4であって、また、 R1、 R2 、 R3 および R4 のうちの二つが (C1-C3)アルキル基ではないのが好ましい。
構造式 II においては、 R1 、 R2 、 R3 および R4のうちのひとつが 4-アミノ基であり、且つその内の三つが H であるときには、 R7 および R8 の双方がエチル基であるのが好ましい。
R3 の特異値は H である。
R4 の特異値は H 、または好ましくはアミノ基、もしくは (C1-C4)シクロアミノ基である N(R5)(R6) である。
(Alk) の特異値は、 -(CH2)1-3- である。
別の好ましい化合物のグループは、 N-アミノアルキル-ベンズアミド類、もしくは (N-アリール)アルキルベンズアミド類である、構造式 II の化合物である。
構造式 II のベンズアミド化合物は、以下の反応式Aで示す方法によって調製することができる。
理論上では、活性成分は、活性成分の血漿中濃度のピークが約 0.5〜75μM の範囲となるように投与されるべきであり、好ましくは約 1〜50μM の範囲、より好ましくは約 2〜約 30μM の範囲である。例えば、活性成分を 0.05〜5% で含み、任意に生理食塩水を含む溶液を、静脈注射によって投与することができる。例えば、約 0.5〜3g の構造式 I の化合物を、例えば 0.9% の NaCl および 5〜10% のブドウ糖を含むような約 125〜500ml の静注溶液に溶かすことができる。このような溶液は、数時間以上に亘って点滴することができ、任意に、他の抗ウイルス薬、抗生物質などを組み合わせることができる。活性成分は、 1〜100mg の活性成分を含むボーラス (巨丸薬; bolus ) として経口投与することもできる。約 0.01〜5.0mg/kg/hr の活性成分を与える継続的な注入によって、もしくは、約 0.4〜15mg/kg の活性成分を含む間歇的な注射によって、望ましい血中濃度を維持することができる。
以下の記述は、ヒトに用いる治療もしくは予防のための構造式 I の化合物を含む、薬学的な投与形態を示す。
(i) 錠剤 1 mg/錠
プロカインアミド 100.0
乳糖 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微細結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii) 錠剤 2 mg/錠
テトラカイン 20.0
微細結晶セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii) カプセル mg/カプセル
テトラカイン 10.0
コロイド二酸化珪素 1.5
乳糖 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv) 注射液 1 (1mg/ml) mg/ml
リドカイン 1.0
リン酸水素二ナトリウム 12.0
リン酸二水素ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N 水酸化ナトリウム水溶液 適量
(pH 7.0-7.5に調整)
注射用水 1mL程度
(v) 注射液 2 (10mg/ml) mg/ml
プロカイン 10.0
リン酸二水素ナトリウム 0.3
リン酸水素二ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
01N 水酸化ナトリウム水溶液 適量
(pH 7.0-7.5に調整)
注射用水 1mL程度
(vi) エアロゾル mg/缶
リドカイン 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
本発明について、後述する詳細な例を参照してさらに記述する。なお、 Aβ1-42 ペプチドは American Peptide Co. (Sunnyvale, CA)から購入した。プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロカインアミド、酸化防止剤としての tert-ブチル-フェニルニトロン(PBN)、 N-メチル-D-アスパラート(NMDA)受容体拮抗薬としての (+)-M801 、およびテトロドトキシン(TTX)は、 Sigma (St. Louis, MO)から購入した。プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロカインアミド、SP015、SP016およびSP017は図1に示した。細胞培養供給器は GIBCO (Grand Island, NY)から、細胞培養プラスチック容器は Coming (Corning, NY) および Packard BioSciences Co. (Meriden,CT)から購入した。RNA STAT-60 は TEL-TEST, Inc. (Friendswood, TX) から入手した。 TaqMan(R) 逆転写剤、ランダムヘキサマー、および SYBR(R) Green PCR Master Mix は、 Applied Biosystems (Foster City, CA) から入手した。
〔A. プロカイン誘導体のインシリコスクリーニング〕
Interbioscreen Database において、 ISIS software (Information Systems, Inc., San Leandro, CA) を用いて、天然に産生する物質からプロカイン構造を含む化合物をスクリーニングした。同定された、酢酸=7-アセトキシ-3-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル-メチル)-5-ヒドロキシ-4a,8-ジメチル-2-オキソ-ドデカヒドロ-アズレノ[6,5-b]フラン-4-イルエステル ( acetic acid 7-acetoxy-3-(4-benzoyl-piperazin-1-yl-methyl)-5-hydroxy-4a,8-dimethyl-2-oxo-dodecahydro-azuleno[6,5-b]furan-4-yl ester ) (SP015)、酢酸=5-アセトキシ-3-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル-メチル)-4-ヒドロキシ-4a,8-ジメチル-2-オキソ-ドデカヒドロ-アズレノ[6,5-b]フラン-7-イルエステル ( acetic acid 5-acetoxy-3-(4-benzoyl-piperazin-1-yl-methyl)-4-hydroxy-4a,8-dimethyl-2-oxo-dodecahydro-azuleno[6,5-b]furan-7-yl ester ) (SP016)、および、 3-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル-メチル)-6,6a-エポキシ-6,9-ジメチル-3a,4,5,6,6a,7,9a,9b-オクタヒドロ-3H-アズレノ[4,5- b]フラン-2-オン ( 3-(4-benzoyl-piperazin-1-yl-methyl)-6,6a-epoxy-6,9-dimethyl-3a,4,5,6,6a,7,9a,9b-octahydro-3H-azuleno[4,5- b]furan-2-one ) (SP017)は、 Interbioscreen(Moscow, Russia)から購入したものである(図1)。
PC12細胞(ラット褐色細胞腫)(ATCC, Manassas, VA) を、グルタミン酸を含まない RPMI 1640 培地(ウシ血清 10% 、ウマ血清 5% を含む)において、37℃および CO2 5%雰囲気下で培養した。これらの細胞は、ニューロン表現型の分化誘導によって可逆的に NGF に応答した。PC12細胞を、九十六穴プレート内でプロカイン、プロカインアミド、リドカイン、テトラカイン、SP015、SP016、SP017もしくはSP008の濃度を高めながら( 1μM 、 10μM および 100μM )、24時間培養した(一穴あたりの細胞数 5×104)。Aβ1-42 は、4℃で一晩培養した後、前記の細胞に加えて、24時間の期間の最終濃度が 0.1μM 、 1μM もしくは 10μM になるようにした。
臭化3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム(MTT)を用いた測定方法(Trevigen, Gaithersburg, MD)により、 公知の方法[Lecanu et al. (2004) Steroids, 69:1-16]で Aβ の細胞毒性を解析した。 要約すると、 100μl の培地で培養した細胞に 10μl のMTT溶液を加えた。上述した文献と同一の条件下で4時間培養した後、 100μl の洗浄剤を加えて、細胞を37℃で一晩培養した。 600nm および 690nm で青く発色したことを、 Victor spectrophotometer (EGG-Wallac, Gaithersburg, MD)を用いて定量した。 Aβ1-42 の作用効果は、 (DO600 - DO690) で表現した。実験した化合物の保護作用を比較するために、 Aβ1-42 にともなって観察されたMTTのシグナルの減少は、NADPHジアホラーゼの活性を阻害した結果によるものが 100% であると考え、また、実験した化合物の作用効果をこの比率の増減によって示した。
公知の方法[Lecanu et al., 上述したもの]と同様に、ATPLite-MTMアッセイ(Packard BioSciences Co.)を用いて、ATP濃度を測定した。要約すると、細胞を黒色の 96-well View PlateTM で培養し、 TopCount NXTTM counter (Packard BioSciences Co.)でATP濃度を製造者の薦めにしたがって測定した。 Aβ1-42 の作用効果は任意単位で表現した。ATPの回復において、実験した化合物の保護作用ポテンシャルを比較するため、 Aβ1-42に起因する ATP濃度の減少は、還元によるものが 100% であると考え、また、実験した化合物の作用効果をこの比率の増減によって示した。
蛍光プローブであるジヒドロキシジクロロフルオレセインジアセタート ( di-hydroxy di-chlorofluorescein diacetate; 2,7-DCF ) (Molecular Probes, Eugene, OR)を用いて、公知の方法[Lecanu et al., 上述したもの]で遊離ラジカルの生成を測定することにより、酸化ストレスを解析した。これらの実験のために、ポリリシンでコートしたマイクロプレート上で細胞を培養した。細胞は RPMI 1640 培地と共に一度洗浄した後、培地を 100μl の RPMI 1640 に替えた。細胞を暗室・室温で 50μM 2,7-DCF 100μl で45分間培養した後、 Victor spectrophotometer (EGG-Wallac, Gaithersburg, MD)を用いて蛍光(励起波長 λ=485nm 、放出波長 λ=535nm)を測定した。
Jurkat細胞に発現させたヒト組み換えシグマ-1受容体 ( human recombinant sigma-1 receptor ) を用いて、放射性リガンド結合実験を行った。 3.0E-10〜1.0E-05M の範囲でプロカインの濃度を高めながら、特異的シグマ-1受容体リガンドである [3H]-(+)-ペンタゾシンを 8nM で加え、22℃で120分間培養して、プロカインのIC50値およびHill係数 nH を求めた。
六穴プレートで18時間培養したPC12細胞を、プロカインの濃度を高めながら、必要な時間をかけて処理した。処理後、細胞を 1μM の Aβ1-42に24時間曝露した。培養の終わりに、 RNASTAT-60 (Tel-Test, Inc., Friendswood, TX)を製造者の指示に従って用いて、細胞の total RNAを抽出した。 ABI Prism 7700 sequence detection system(Perkin-Elmer/Applied Biosystems, Foster, City, CA)を用いたQ-PCR法によって、HMG-CoA還元酵素mRNAを定量した。 RT反応(逆転写酵素反応)は、公知の方法[Xu et al. (2003) J. Pharmacol. Ther., 307:1148-57]にしたがって、それぞれの反応について TaqMan(R) Reverse Transcription Reagents に、 1μg の total RNA 、およびプライマーとしてランダムヘキサマーを併せて用いた。ラットの HMG-CoA還元酵素mRNAを、Q-PCR法によって定量するために、プライマーおよびプローブの選択のために構成された PE/AB Primer Express software を用いて、プライマーを GenBank Accession Number BC 019782 にしたがって設計した。上述したプライマーは、 5'-GAC TGT GGT TTG TGA AGC TGT CAT-3' (24 nucleotides) であり、逆転写プライマーは、 5'-AAT ACT TCT CTC ACC ACC TTG GCT-3' (24 nucleotides) である。プライマーは、 BioSynthesis, Inc.(Lewisville, TX) が合成したものである。反応は、 10μl の SYBR(R) Green PCR Master Mix 、および 1μl のプライマー混合液に、 2μl の cDNA を溶いたものを含む、 20μl の反応混合液中で行った。以下のサイクルの条件を用いた。すなわち、初期ステップとして50℃で2分間および95℃で10分間、を行った後に、95℃で15秒および60℃で1分間、を40サイクル行った。 AmpliTaq Gold ポリメラーゼは、95℃に10分間置いて活性化した。同時に 18S RNA を増幅し、内部対照として用いた。プライマーダイマーのような、 PCR産物の非特異的産物の汚染を除くために、サイクル手順の後に、すべての最終PCR産物に対して融解曲線分析を行った。また、ゲノムDNA の汚染を除くために、それぞれのサンプルに対して、 RT反応を起こさない PCR反応も行った。 PCR産物を回収し、 3%(w/v)アガロース電気泳動ゲル上で泳動させて産物の大きさを確認した。 18S RNA およびサンプルの Ct値 ( threshold cycle values; Ct values ) を、 PE/AB computer software を用いて算出した。 Ct は、反応が最大の指数増殖期にあるところに定めた。依存的転写量を x = 2ΔΔCt として計算し、ここで、 ΔΔCt = ΔE - ΔC であり、また ΔE = Ctexperiment- Ct18S 、 ΔC - Ctcontrol - Ct18S である。
データは、 mean±SD で示した。得られたデータは、一方向ANOVA および比較のために用いた Dunnett法によって、実験群間で評価した。 p<0.05 のときに有意な差であるとした。
Aβ1-42 は、PC12細胞の生存率(p<0.001)(図2A)、および細胞内ATP濃度(p < 0.001)(図2B)の用量依存的な減少を誘発する。用量依存的な相関は遊離ラジカルの生成においても観察され、濃度 1μM および 10μM の Aβ1-42によって、酸化ストレスの有意な増大が誘発された(それぞれ、 p<0.01 および p<0.001)(図2C)。
表1に示したように、MTT法による解析から、 0.1μM および 1μM の Aβ1-42 に起因する毒性に対して、プロカインは重みがある保護作用を呈している。
表2に示したように、プロカインは、 0.1μM の Aβ1-42 に起因するATPの欠乏に対して、用量依存的に保護作用を示す一方、その保護作用は 1μM の Aβ1-42 に対しては一貫性が薄れ、また 10μM の Aβ1-42 に対しては保護作用を示さなかった。
〔実施例4. Aβ1-42 に起因する神経毒性に対する、NMDA拮抗薬 (+)-MK801 の作用〕
プロカインおよび他の局所麻酔薬は、NMDA受容体を阻害し、且つ、Aβ1-42 の神経毒性に関与することが示されているNMDA受容体の過剰興奮 ( over-activation ) を阻害する。したがって、プロカインの神経保護作用がNMDA神経伝達の遮断によるものであるかどうかを解析するために、この実験においてNMDAの亢進が起きているかどうかを定めることになる。これを研究するために、非競合性NMDA受容体拮抗薬である (+)-MK801 を Aβ1-42 の神経毒性に対して用いた。 Aβ1-42 に起因するPC12細胞生存率の低下の度合を、 (+)-MK801 は神経毒性用量依存的に減少させる(図3)。濃度 25μM の (+)-MK801 を用いることで、 0.1μM および 1μM の Aβ1-42に起因する毒性から、PC12細胞を保護できる(p<0.05)。濃度 100μM の (+)-MK801 を用いることで、実験したすべての濃度の Aβ1-42に対し、もっとも有意な神経保護作用を与えることができる(p<0.001)。
シグマ-1受容体は、カルシウムホメオスタシス、記憶、感情、およびミトコンドリアの機能のような、ADによって改変される重要な生理的機能もしくはプロセスを調節または維持するので、プロカインの持つこの受容体との結合能力を実験することは関心を惹く事案である。これを実験するために、特異的シグマ-1リガンドであるペンタゾシンを、プロカインに置換して測定した。Jurkat細胞に発現させたシグマ-1受容体において、 [3H](+)ペンタゾシンをその結合部位からプロカインに IC50値 = 4.3μM で置換した。Hill係数(nH = 1.0)は、シグマ-1受容体上のプロカインの単独結合部位を表す。
100μM のグルタマートは、PC12細胞の生存率を劇的に下げる(p<0.001, n=6; 図5)。プロカインは、このグルタマート起因の神経毒性を二相性的に抑制する。 0.3μM および 10μM において、二つの最大の作用効果が得られた(対照群と比較して p<0.001, n=6)。SP008も、二相性の作用を示し、保護作用のピークはグルタマートの濃度が 3μM のときであって(対照群と比較して p<0.001, n=6)、それ以上の濃度のグルタマートが存在すると神経保護作用が減退している。SP008の神経保護作用は、同一の濃度におけるプロカインの作用よりも重みがある(p<0.001, n=6)。
図2Cに示したように、 Aβ1-42 は用量依存的にPC12細胞内の遊離ラジカルの生成を誘発する。プロカイン(図4A)、プロカインアミド(図4B)、リドカイン(図4C)、およびテトラカイン(図4D)は、 Aβ1-42 起因の遊離ラジカル生成を低減する傾向を見せている。この作用が統計的に有意となっているのは、プロカイン 10μM と Aβ1-421μM とで培養した場合(p<0.05, n=6)、プロカイン 1μM と Aβ1-42 0.1μM とで培養した場合(p<0.05, n=6)、テトラカイン 100μM と Aβ1-42 1μM とで培養した場合(p<0.05, n=6)、ならびに、プロカインアミド 1μM および 10μM と Aβ1-42 0.1μM および 1μM とで培養した場合(p<0.01, n=6)である。SP015、SP016およびSP017の化合物は、 Aβ1-42 起因の酸化ストレスには影響を及ぼさない。対照的に、これらの化合物は Aβ1-42 起因の遊離ラジカル生成を増幅する。
Aβ1-42 (1μM) は、対照群のPC12細胞と比較して、HMG-CoA還元酵素mRNA合成の有意な増大を誘発する(対照群の量の 1.480±0.17 倍, p<0.05 ; 図6)。プロカインは、 Aβ1-42 起因のmRNA量を、用量依存的に減少させるが、対照群のPC12細胞で測定されているHMG-CoA還元酵素mRNAの基礎量には影響しない。
過去の十年を通して、ADに関連するコリン作動性神経系 ( cholinergic network ) の機能障害の改善が科学コミュニティにおける主要な論点となっている。これによって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 ( acetylcholinesterase inhibitors; AchEI ) が、タクリンを筆頭とした治療分類として創設されることになった。有望な臨床データにもかかわらず、タクリンの有用な作用効果は控えめなものであり、また、新世代のAchEIとして示されているガランタミン ( galantamine ) およびドネペジル ( donezepil ) は、症候の遅延をタクリンと比較して改善できていない。この1〜2年間程度の短期の遅延は、患者とその関係者にとってはかけがえのないものではあるけれども、おそらくはコリン作動性のニューロンの進行性変性 ( progressive degeneration )に因るものであり、AchEIの使用を制限するものとなる。ADによって損なわれた患者のコリン作動性神経伝達の改善が、実際的な価値と必要性を有しているとは言え、これはこの病気の進行を食い止めるもしくは回復に向かわせるには不充分なものである。近年、グルタマート作動性NMDAサブタイプ受容体の拮抗薬であるメマンチン ( memantine ) が承認されて米国市場にリリースされているが、AD薬の開発においては大きな進展がなされていないと言える。本発明は、プロカインを出発点としたデータベースのスクリーニングによって得られた天然化合物の類似系統から誘導された、新しい分類の化合物を与えるものである。これらの分子は、ラット褐色細胞腫であるPC12細胞を、 Aβ1-42 の神経毒性から保護することができる。
Claims (31)
- 神経病態の徴候の観られるもしくは神経病態を患う哺乳類の処置方法であって、以下の構造式 I の化合物、
a) R1 、 R2および R3 が、独立に、 H 、OH基、ハロ基、CN基、 (C1-C6)アルキル基、 (C1-C6) アルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルコキシ基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C2-C6)アルキニル基、 (C1-C6)アルカノイル基、 ハロ(C1-C6)アルキル基、 ヒドロキシ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルコキシカルボニル基、または、 (C1-C6)アルキルチオ基、 チオ(C1-C6)アルキル基、 (C1-C6)アルカノイルオキシ基、または N(R5)(R6) であるか、あるいは、 R1 と R2 とが共にメチレンジオキシ基となっており、
b) R5 、 R6、 R7 および R8 が、独立に、 H 、 (C1-C6)アルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル((C1-C6)アルキル)基、 (C2-C6)アルケニル基、アリール基、アリール(C1-C6)アルキル基、アリール(C2-C6)アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル基、であって、前記のシクロアルキル基はオプションとして1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、 もしくは N(R5) を含むか、あるいは、R5 および R6、または R7 および R8 が、前記の N と共に、五員環もしくは六員環である複素環または複素芳香環であって、オプションとして R1 で置換されている、また、オプションとして1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、 もしくは N(R5) を含むような、複素環または複素芳香環を構成しており、
c) (Alk) が、 (C1-C6)アルキル基、 (C2-C6)アルケニル基、 (C3-C6)シクロアルキル基、 (C3-C6)シクロアルキル(C2-C6)アルキル基、もしくは、 [(C2-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル[(C3-C6)アルキル]基、であって、オプションとして1〜2個の S 、過酸化物ではない O 、 もしくは N(R5) を含み、ならびに、
d) X が、 O もしくは NH基である。)
あるいは、薬学的に許容されうるこれらの化合物の塩であって、構造式(I)の R1 、 R2 、 R3 および R4の内の二つが (C1-C3)アルキル基では無いことを条件とする塩、の神経保護作用の有効量を、前記哺乳類に投与する方法。 - 前記 (Alk) が、 -(CH2)- 、 -(CH2)2- 、 -(CH2)3- 、もしくは -(CH2)4- のような (C1-C4)アルキル基であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記の R1 、 R2、 R3 もしくは R4 の内のひとつまたは二つが、 N(R5)(R6) であることを特徴とする、請求項1もしくは2に記載の方法。
- 前記の R5 および R6の双方が、 H であることを特徴とする、請求項1、2もしくは3に記載の方法。
- 前記の R7 および R8の一方または双方が、 (C1-C6)アルキル基もしくは (C3-C6)シクロアルキル基であるか、あるいは、一方が H であって、他方が (C1-C6)アルキル基もしくは (C3-C6)シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の R1 、 R2、 R3 もしくは R4 の内のひとつまたは二つが、 (C1-C6)アルコキシ基であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の (R5)(R6)N- が、パラ位もしくは位置番号4であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の R1 、 R2、 R3 もしくは R4 の内のひとつまたは二つが、アミノ基であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の R1 、 R2、 R3 および R4 が、 H であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記化合物が、プロカインアミド、プロカイン、テトラカイン、もしくはリドカイン、または薬学的に許容されるこれらの塩であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記化合物を、経口投与することを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物を、非経口的に投与することを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物を、吸入もしくはガス注入によって与えることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経病態が、アルツハイマー病であることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記量が、Aβペプチドに起因する神経毒性を阻害するために有効な量であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記量が、 Aβ1-40 、 Aβ1-42もしくは Aβ1-43 の神経毒性を阻害するために有効な量であることを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 前記量が、グルタマート起因の神経毒性を阻害するために有効な量であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経病態が、グルタマート経路の過剰興奮に因るものであることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記量が、神経細胞内のATP量を維持するために有効な量であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式 I もしくは II の前記化合物が、ヒトに投与されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、ADの初期段階にあることを特徴とする、請求項20記載の方法。
- 前記ヒトが、ADの患者であることを特徴とする、請求項21記載の方法。
- 前記ヒトが、血管性痴呆を患うことを特徴とする、請求項20記載の方法。
- 前記の R2 が、 H であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の R3 が、 H であることを特徴とする、請求項24記載の方法。
- 前記の R1 、 R2および R3 のそれぞれが、 H であることを特徴とする、請求項25記載の方法。
- 構造式(I)もしくは(II)の前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わされて投与されることを特徴とする、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記担体が液体であることを特徴とする、請求項27記載の方法。
- 前記担体が固体であることを特徴とする、請求項27記載の方法。
- 薬学的に許容される担体と組み合わされた、構造式(I)もしくは(II)の化合物を含むことを特徴とする、製剤。
- グルタマート神経系もしくは経路の伝達亢進を含む神経障害を処置する治療方法であって、前記神経障害の徴候の観られるもしくは前記神経障害を患う哺乳類に、構造式 I もしくは構造式 II の化合物の有効量を投与することを含むことを特徴とする、治療方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014051398A1 (ko) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | 한국생명공학연구원 | 아세카이니드 또는 이의 유도체를 포함하는 근력약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Families Citing this family (10)
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---|---|---|---|---|
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US20090197891A1 (en) * | 2004-04-15 | 2009-08-06 | Laurent Lecanu | Use of (4-Alkylpiperazinyl)(phenyl) methanones in the treatment of alzheimer's disease |
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CN101808509A (zh) * | 2007-07-25 | 2010-08-18 | 低温药理有限公司 | 改进的器官保护、维护和康复 |
CN105705151A (zh) | 2013-07-17 | 2016-06-22 | 低温药理Kf有限公司 | 一种用于治疗出血、休克和脑损伤的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994018972A2 (en) * | 1993-02-25 | 1994-09-01 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using n-(2,6-disubstituted aromatic)-n'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
JPH1033087A (ja) * | 1996-07-23 | 1998-02-10 | Koichi Tanaka | グルタミン酸トランスポーター遺伝子機能欠損非ヒト動物 |
WO2003035641A1 (fr) * | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5064858A (en) * | 1988-08-17 | 1991-11-12 | Spectrum Pharmaceutical Corporation | Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and Alzheimer's disease |
US5668117A (en) * | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
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-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994018972A2 (en) * | 1993-02-25 | 1994-09-01 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using n-(2,6-disubstituted aromatic)-n'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
JPH1033087A (ja) * | 1996-07-23 | 1998-02-10 | Koichi Tanaka | グルタミン酸トランスポーター遺伝子機能欠損非ヒト動物 |
WO2003035641A1 (fr) * | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014051398A1 (ko) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | 한국생명공학연구원 | 아세카이니드 또는 이의 유도체를 포함하는 근력약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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