CN112823004A - 5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮及其盐的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及通过向有需要的受试者给予5‑[[4‑[2‑[5‑乙酰基吡啶‑2‑基]乙氧基]苯基]甲基]‑1,3‑噻唑烷‑2,4‑二酮或其盐来治疗或预防选自中枢神经系统障碍、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎、慢性肉芽肿障碍、多囊卵巢综合征、甲状腺癌、甲状腺自身免疫障碍、垂体腺瘤、动脉粥样硬化、高血压、皮肤病、炎症和自身免疫性疾病、炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病的疾病或障碍的方法。本公开也涉及5‑[[4‑[2‑[5‑乙酰基吡啶‑2‑基]乙氧基]苯基]甲基]‑1,3‑噻唑烷‑2,4‑二酮用于药物组合物中或用于制备药物，所述药物治疗或预防线粒体疾病。

Description

5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苄基]-1,3-噻唑烷- 2,4-二酮及其盐的用途
与相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月6日提交的欧洲申请No.EP18382402.8的优先权，通过援引将其全部并入本文。
技术领域
本公开涉及5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮及其药学上可接受的盐在治疗或预防选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病的疾病或障碍中的用途。本公开也提供向患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐的方法。
背景技术
吡格列酮是用于治疗糖尿病2型的上市药物。吡格列酮是过氧化物酶体增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)的有效激动剂。但是吡格列酮已与不希望的副作用关联，包括潜在的药物-药物相互作用，心血管效果，液体潴留，体重增加和膀胱癌(参见例如Kus et al.,PLoS ONE 6(11):e27126(2011))。因此吡格列酮的高剂量和/或长期给药是不希望的，原因是高全身暴露可能会引起严重副作用。
吡格列酮是在体内转化为许多代谢物的"脏(dirty)"药。已在数个动物种类和在人类中研究吡格列酮在口服给药之后的代谢途径，并且代谢物已描述于文献中(参见例如Sohda et al.,Chem.Pharm.Bull.43(12):2168-2172(1995)和Maeshiba et al.,Arzneim.-Forsch/Drug Res.47(I):29-35(1997)。已鉴定至少六种代谢物，命名为M-I至M-VI。在这些代谢物中，M-II、M-III和M-IV显示一些药理学活性但在糖尿病临床前模型中活性低于吡格列酮。
在吡格列酮的代谢途径中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(代谢物M-IV)通过吡啶-2-基环脂族亚甲基的羟基化形成，其进一步发生氧化形成5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(代谢物M-III)。参见例如上文所述之Maeshida et al。这两种化合物已有描述展示选择性过氧化物酶体增殖子活化受体γ(PPAR-γ)激动剂活性。
WO 2015/150476 A1公开5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮及其药学上可接受的盐，用于治疗中枢神经系统疾病或障碍。WO2015/150476 A1描述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮能够穿透血脑屏障(BBB)。国际申请No.PCT/IB2017/057587公开5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮及其药学上可接受的盐，用于治疗非酒精性脂肪肝病("NAFLD")，非酒精性脂肪肝炎("NASH")以及其它疾病和障碍。
中枢神经系统(CNS)障碍是脑和脊髓的任何组成部分的疾病。CNS障碍包括神经系统在疾病整个进展期间受影响的障碍比如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，变性共济失调比如弗里德赖希共济失调，多发性硬化，多系统萎缩症和脑白质营养不良)，脑血管病(例如全身或局部缺血，脑内出血，卒中)，癫痫发作和癫痫，病毒病(例如脑膜炎，脑炎)，脑肿瘤和神经炎性疾病。CNS障碍也包括神经系统仅在障碍发展的最终阶段期间受影响的障碍。这些障碍包含罕见代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
各式各样的氘富集2,4-噻唑烷二酮已描述于US 2014/0275180。该文献也公开其用于治疗各种不同疾病的预测性用途。
线粒体是存在于人体每种细胞(除红血细胞)内的微小亚单位。线粒体的主要作用是将进入细胞的食品和氧转化为有用的能量。跨线粒体内膜的丙酮酸摄取是细胞能量代谢中的中央分支点，其能够平衡糖酵解和氧化磷酸化以及均衡异化和同化代谢。(参见例如Divakaruni et al.,PNAS 110(14):5422-5427(2013))。线粒体丙酮酸载体(MPC)是内膜运载体，其促进从细胞质向线粒体的丙酮酸摄取。其是线粒体底物利用的中央调节物，并且线粒体丙酮酸摄取的限制能够加强脂肪酸和一系列氨基酸向细胞能量学和生物合成供给燃料的用途。(参见例如Divakaruni et al.,J.Cell Biol.(2017))。
MPC含有两种蛋白质MPC1和MPC2，其形成内线粒体膜中的载体复合体。MPC将丙酮酸运输入线粒体基质，其是丙酮酸代谢所需并且对代谢途径是关键的。(参见例如McCommiset al.,Biochem.J.466:443-454(2015))。
线粒体病是一类障碍，其各自牵涉线粒体功能障碍。线粒体病是慢性、遗传性和通常遗传的障碍，其在线粒体未能产生身体发挥正常功能所需的足够能量的条件下发生。线粒体病能够在出生时出现，但还能够在任何年龄发生。这些疾病能够影响脑，神经，肌肉，肾，心脏，肝，眼，耳和/或胰的细胞。线粒体功能障碍在线粒体由于其它疾病或病况不工作以及不正常工作的条件下发生。线粒体病是指一类成分混杂的障碍，其包括原发和继发线粒体障碍(参见例如Niyazov et al.,Mol.Syndromol.7:122-137(2016))。原发线粒体障碍能够是由于线粒体DNA(mtDNA)和/或核DNA(nDNA)基因的种系突变，所述基因直接编码OXPHOS(氧化磷酸化)蛋白质或它们通过影响进行OXPHOS过程需要的复杂机制的产生来影响OXPHOS功能。与之相对，继发线粒体障碍发生在不牵涉OXPHOS的许多病理过程中，包括具有非OXPHOS基因种系突变的遗传疾病。继发线粒体障碍还能够继能够导致氧化应激的不利环境效果之后获得。许多病况能够导致继发线粒体的功能障碍，包括孤独症，帕金森病，阿尔茨海默氏病，肌营养不良，Lou Gehrig病，糖尿病和癌症。
已报告罗格列酮(一种噻唑烷二酮)以生理学浓度结合至线粒体丙酮酸载体(MPC)和急剧抑制丙酮酸代谢(参见例如Colca et al.,PLOS ONE 8(5):e61551-e61551(2013))。Divakaruni et al.描述噻唑烷二酮是MPC的急性、特异性抑制剂，参见图3C。See，Divakaruni et al.,PNAS110(14):5424(2013)。然而，尽管本公开已提及吡格列酮，图3C并不提供关于吡格列酮MPC抑制的任何结果。
发明概要
本公开提供治疗或预防选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病的疾病或障碍的方法。
预先并未描述的是5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。此外预先并未描述的是，给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐能用于治疗或预防选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病的疾病或障碍。
发明人已令人惊讶地发现5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮及其药学上可接受的盐(本文称为"化合物(1)")代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。先前并未描述这种体内转化。然而，相反的转化即5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮已由例如上文所述之Maeshida等人描述。
此外，WO 2015/150476 A1描述化合物(1)不穿透BBB。发明人从而出乎意料地发现化合物(1)及其药学上可接受的盐能够通过其穿透BBB的代谢物5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方式有效地用于治疗CNS障碍。
化合物(1)具有一个不对称中心，而5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮具有两个不对称中心。向有需要的患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐而不是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐以实现用于治疗疾病或障碍的本质上相同的暴露水平和/或疗效，从而提供化学、制备和控制(CMC)方面的出乎意料益处。
在一个方面，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，其中所述方法包括给予化合物(1),
Figure BDA0002893563610000051
或其药学上可接受的盐。
在又一方面，本方法提供5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在血浆中的暴露，其比率是约7:3的(5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮：化合物(1))。发明人已发现在剂量给药5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的情况下基于多个上升剂量(MAD)研究，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV)与5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III)的比率是7:3(M-IV：M-III)。
在又一方面，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在患者中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
在又一方面，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在患者中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约2306至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约2306至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
在本公开该方面的一种实施方式中，疾病或障碍CNS疾病或障碍。
在又一方面，本公开提供治疗或预防疾病或障碍的方法，其中所述方法包括以治疗或预防疾病或障碍的有效量向有需要的受试者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中疾病或障碍选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病。
在又一实施方式中，本公开提供口服剂型，包含有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，所述有效量提供下述：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg.h/mL至约300μg.h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在每天向患者口服给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。在又一实施方式中，(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后3-15天，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天测量的。在又一实施方式中，(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后4天测量的。在又一实施方式中，(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后5天测量的。
在又一实施方式中，本公开提供口服剂型，包含有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，所述有效量提供下述：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约100μg.h/mL至约300μg.h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约2306至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约2306至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在每天向患者口服给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。在又一实施方式中，(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后3-15天，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天测量的。在又一实施方式中，(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后4天测量的。在又一实施方式中，(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后5天测量的。
本公开的额外实施方式和优势将部分地在后续说明书中描述，并且将从说明书推演或能够通过实施本公开知悉。本公开的实施方式和优势将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合而实现和获得。
附图说明
图1代表在向小鼠口服给予50mg/kg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮之后5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(显示为方形)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(显示为圆圈)的血浆水平。
图2代表在向雄性小鼠单次口服剂量给予MIN-102或M3(剂量：4.5mg/kg)之后5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记M3)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记MIN-102)的全身性暴露(AUC)百分比。
图3代表在向雄性大鼠单次口服剂量给予MIN-102或M-III(剂量：10mg/kg)之后5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记M3)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记MIN-102)的全身性暴露(AUC)百分比。
图4是线图，显示在向人类患者每日口服剂量给药135mg和270mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐之后稳态波谷值(图中标记Cmin ng/mL)与稳态曲线下面积(图中标记AUC ng·h/mL)的关系。
图5代表MIN-102和吡格列酮的MPC抑制性效果比较，在体外MPC抑制性活性模型中用HEK细胞中的BRET-测试。
图6A代表MIN-102对Hela细胞中OCR的效果。
图6B代表MIN-102对A549细胞中OCR的效果。
图7A代表MIN-102对野生型MDS MB231细胞中OCR的效果。
图7B代表MIN-102对MDS MB231 KO细胞中OCR的效果。
图8代表在用MIN-102治疗之后Sprague Dawley大鼠中脂连蛋白水平的比较。
图9描述在向雄性犬单次口服剂量给药5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或MIN-102(剂量3mg/kg)之后5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记M3)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记MIN-102)的全身性暴露(AUC)百分比。
图10描述在温育120分钟之后在MDCKII细胞培养物中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记M-III)向5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(在图中标记M-IV)的转化。
发明详述
本公开方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。已出乎意料地发现，5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(也称为5-{4-[2-(5-乙酰基吡啶-2-基)乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、酮基吡格列酮、酮基吡格列酮或M-III)及其药学上可接受的盐在人体或动物体中代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(也称为5-(4-(2-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮、羟基吡格列酮、羟基吡格列酮或M-IV)。
5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在噻唑烷二酮环5位具有一个手性中心，如箭头所示：
Figure BDA0002893563610000111
如本文所用，术语"5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮：或"化合物(1)"包括全部可能立体异构体，参见下文化合物(2)和(3)及其混合物，包括5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的外消旋混合物。
在又一实施方式中，化合物(1)是(R)-5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(2))或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，化合物(1)是(S)-5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(3))或其药学上可接受的盐。
在本公开中提及化合物(1)至(3)期望指定化合物(1)至(3)具有主要以同位素1H形式存在的氢原子，也即每摩尔化合物氢原子总数的不超过1％呈2H同位素(氘)形式。在一种实施方式中，每摩尔化合物氢原子总数的不超过0.015％(其是氘的天然丰度)呈2H同位素(氘)形式。
在一种实施方式中，能够给予患者包含非等摩尔量的各化合物(2)和(3)或其药学上可接受的盐的混合物。在又一实施方式中，混合物包含各自的化合物(2)和(3)或其药学上可接受的盐，其量为45％±10％w/w。在又一实施方式中，混合物包含各自的化合物(2)和(3)或其药学上可接受的盐，其量为50％±5％w/w。
在又一实施方式中，能够给予患者包含各自的化合物(2)和(3)或其药学上可接受的盐的混合物，其中混合物包含对映体过量的化合物(2)或(3)之一。在又一实施方式中，能够给予患者包含等摩尔量的各自的化合物(2)和(3)或其药学上可接受的盐的混合物，即各化合物的量是50％w/w。
在化合物(2)或(3)的混合物的又一实施方式中，提及的两种化合物以等摩尔数量存在。所述混合物还能够是关于一种化合物(2)或(3)对映体富集的。
本公开的又一方面，化合物(1)的适宜药学上可接受的盐包括例如本公开化合物的药学上可接受的酸加成盐，其制备自下述酸，包括但不限于：甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，乙酸，丙酸，苯甲酸，琥珀酸，羟基乙酸，葡糖酸，乳酸，马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，硝酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，异柠檬酸，邻羟基萘甲酸，酒石酸，三氟乙酸，双羟萘酸，丙酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，萘二磺酸，草乙酸，油酸，硬脂酸，水杨酸，对羟基苯甲酸，烟酸，苯基乙酸，苦杏仁酸，扑酸(双羟萘酸)，甲磺酸，磷酸，膦酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，甲苯磺酸，2--羟基乙磺酸，对氨基苯磺酸，硫酸，水杨酸，环己基氨基磺酸，藻酸，β-羟基丁酸，粘酸和半乳糖醛酸。在实施方式中，药学上可接受的盐包括盐酸盐和氢溴酸盐。在实施方式中，药学上可接受的盐包括盐酸盐。
化合物(1)及其盐能够通过本领域已知的任何适宜方法制备，比如描述于Sohdaet al.,Chem.Pharm.Bull.43(12):2168-2172(1995)；Tanis et al.,J.Med.Chem.39:5053-5063(1996)；和WO 93/224454A1的方法。5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮也可商购自例如Santa Cruz Biotechnology andToronto Research Chemicals(Toronto,Ontario,Canada)。5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮还能够如实施例6的描述合成自5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]-甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]-苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮能够按例如WO2015/150476 A1或WO 2018/116281 A1中的描述制备。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮也可商购自例如Santa CruzBiotechnology and Toronto Research Chemicals(Toronto,Ontario,Canada)。
本公开的方法和用途
在一个方面，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，其中所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，本方法提供所述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和化合物(1)在患者血浆中的暴露，其比率是约7:3(5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮：化合物(1))。
在又一实施方式中，向患者给予约10mg至约500mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，向患者给予约100mg至约200mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本公开提供浓度控制途径以向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐。该途径基于测量5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在血浆中的稳态暴露例如AUCss或Cmin ss。使用该途径，化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量例如前5-14天剂量的计算调节使得5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的疗效与毒性和不希望副作用平衡，从而向患者提供最大益处随时间例如周、月或年。所述患者中最重要的人类受试者。
在又一方面，本公开提供浓度控制途径，其在患者治疗的全部持续时间期间周期地监测患者中的化合物(1)暴露。使用该途径，化合物(1)或其药学上可接受的盐的剂量的计算调节可以在用化合物(1)或其药学上可接受的盐治疗期间于任何时间发生，例如在约4周之后，在约6周之后，在约8周之后，在约10周之后，在约12周之后，在约4个月之后，在约6个月之后，在约8个月之后，在约10个月之后，或在约1年之后，或更长。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(i)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(ii)在根据(a)给予至少5天之后从患者获得血浆样品；
(iii)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(ii)中获得的血浆样品中的血浆浓度；和
(iv)向患者每天给予重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按毫克计。
在又一实施方式中，根据公式1计算在(iv)中化合物(1)或其药学上可接受的盐的重新计算量("按mg计的新量")，按毫克计：
Figure BDA0002893563610000141
其中：
SD是在上文(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量，按mg计；
CMT是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin靶标，按ng/mL计；
Cmin靶标＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341±20％)-1104±20％；和
PC是在(iii)中确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度，按ng/mL计。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(i)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(ii)在根据(a)给予3-15天例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之后从患者获得血浆样品；
(iii)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(ii)中获得的血浆样品中的血浆浓度；和
(iv)向患者每天给予根据公式1的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按毫克计。
在又一实施方式中，在公式1中CMT或(Cmin靶标)＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341±10％)-1104±10％。
在又一实施方式中，在公式1中CMT或(Cmin靶标)＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341±5％)-1104±5％。
在又一实施方式中，在公式1中CMT或(Cmin靶标)＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341-1104。
在又一实施方式中，靶标AUC是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL。
在又一实施方式中，靶标AUC是约100μg·h/mL至约200μg·h/mL。
在又一实施方式中，靶标AUC是约100μg·h/mL，约110μg·h/mL，约120μg·h/mL，约130μg·h/mL，约140μg·h/mL，约150μg·h/mL，约160μg·h/mL，约170μg·h/mL，约180μg·h/mL，约190μg·h/mL，或约200μg·h/mL。
在又一实施方式中，在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约10mg至约500mg。
在又一实施方式中，在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约50mg至约500mg。
在又一实施方式中，在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约100mg至约200mg。
在又一实施方式中，在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约100mg，约110mg，约120mg，约130mg，约140mg，约150mg，约160mg，约170mg，约180mg，约190mg或约200mg。
在又一实施方式中，靶标AUC是约200μg·h/mL和在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量是约150mg。
在又一实施方式中，血浆样品在根据(i)给予至少7天之后得自患者。
在又一实施方式中，血浆样品在根据(i)给予至少10天之后得自患者。
在又一实施方式中，血浆样品在根据(i)给予至少14天之后得自患者。
在又一实施方式中，在(i)和(iv)中向患者口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，在(i)和(iv)中向患者每天给予化合物(1)HCl。
在又一实施方式中，在(i)中向患者每天给予约10mg至约100mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。在又一实施方式中，给予该剂量用于非CNS疾病。
在又一实施方式中，在(i)中向患者每天给予约90mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，在(i)中向患者每天给予约120mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，在(i)中向患者每天给予约150mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，在(i)中向患者每天给予约180mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，在(i)中向患者每天给予约210mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，在(i)中向患者每天给予约150mg的化合物(1)HCl。
在又一实施方式中，在(iv)中向患者每天给予重新计算量的化合物(1)HCl。
在又一实施方式中，在(i)和(iv)中向患者给予化合物(1)HCl，作为包含约5-15mg的化合物(1)HCl每mL的悬浮液。
在又一实施方式中，在(i)和(iv)中向患有疾病或障碍的患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐例如5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
在又一方面，本公开提供基于生物标记例如PPAR-γ连接生物标记在得自患者的样品中的血浆和/或脑脊髓液(CSF)浓度向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，该方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(a)确定生物标记在得自患者的样品中的血浆或脑脊髓液(CSF)浓度；
(b)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(c)在根据(b)给予至少5天之后从患者获得血浆或CSF样品；
(d)确定生物标记在(c)中获得的血浆或CSF样品中的血浆或CSF浓度；和
(e)基于在(d)中获得的血浆或CSF样品中的生物标记浓度给予重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按毫克计。
在又一实施方式中，生物标记是血浆中的PPAR-γ连接生物标记。
在又一实施方式中，生物标记是CSF中的PPAR-γ连接生物标记。
在又一实施方式中，CSF中的PPAR-γ连接生物标记是脂连蛋白或FABP4，并且向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐导致脂连蛋白和/或FABP4的浓度增加。
在又一实施方式中，生物标记是CSF中的炎性生物标记。
在又一实施方式中，CSF中的炎性生物标记是IP10，IL6，IL8或MCP-1，且向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐导致IP10、IL6、IL8和/或MCP-1的浓度降低。
在又一方面，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括确定脂连蛋白在得自患者的样品中的血浆浓度；和
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(b)在根据(a)给予至少5天之后从患者获得血浆样品；
(c)确定脂连蛋白在(b)获得的血浆样品中的血浆浓度；和
(d)基于脂连蛋白在(c)中获得的血浆样品中的浓度给予重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按毫克计，其中：
(i)在(c)中脂连蛋白相对(a)增加约200％或少则包括向患者每天给予更高量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按mg计；
(ii)在(c)中脂连蛋白相对(a)增加约600％或更多则包括向患者每天给予更少量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按mg计；和
(iii)在(c)中脂连蛋白相对(a)增加约200％至约600％则包括向患者每天给予相同量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按mg计。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐，其中在患者中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍例如CNS疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐，其中在患者中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约2306至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约2306至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约100μg.h/mL至约300μg.h/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约100μg.h/mL至约200μg.h/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约130μg.h/mL至约200μg.h/mL，用于治疗疾病或障碍
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约150μg.h/mL至约250μg.h/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约175μg.h/mL至约225μg.h/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约100μg.h/mL，约110μg.h/mL，约120μg.h/mL，约130μg.h/mL，约140μg.h/mL，约150μg.h/mL，约160μg.h/mL，约170μg.h/mL，约180μg.h/mL或约190μg.h/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者中的疾病或障碍例如非CNS疾病或障碍例如NASH的方法，所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐，其中：
(a)化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约300μg·h/mL；和
(b)AUCss是在向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐持续5天或更多天之后测量的。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约250μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约200μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约175μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约150μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约125μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL至约100μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约225μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约50μg·h/mL至约200μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约190μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约120μg·h/mL至约220μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约150μg·h/mL至约190μg·h/mL。
在又一实施方式中，化合物(1)在来自患者的血浆中的AUCss是约30μg·h/mL，约40μg·h/mL，约50μg·h/mL，约60μg·h/mL，约70μg·h/mL，约80μg·h/mL，约90μg·h/mL，约100μg·h/mL，约110μg·h/mL，约120μg·h/mL，约130μg·h/mL，约140μg·h/mL，约150μg·h/mL，约160μg·h/mL，约170μg·h/mL，约180μg·h/mL，约190μg·h/mL，约200μg·h/mL，约210μg·h/mL，或约220μg·h/mL。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约200μg.h/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约2306ng/mL至约9126ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约3329ng/mL至约5716ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约4011ng/mL至约7421ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约4864ng/mL至约6569ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5034ng/mL至约6569ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5375ng/mL至约6569ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约2306ng/mL，约2647ng/mL，约2988ng/mL，约3329ng/mL，约3670ng/mL，约4011ng/mL，约4352ng/mL，约4693ng/mL，约4864ng/mL，约5034ng/mL，约5375ng/mL，约5716ng/mL，约6569ng/mL，约7421ng/mL，约8274ng/mL或约9126ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约4352ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5716ng/mL，用于治疗疾病或障碍。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍例如非CNS疾病或障碍或儿童的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(化合物(1))或其药学上可接受的盐，其中在患者中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约80μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约1624ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约80μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约1624ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(iii)的AUCss和Cmin ss是在每天向患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐至少四天之后测量的。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约40μg.h/mL，用于疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约50μg.h/mL，用于疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约60μg.h/mL，用于疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约70μg.h/mL，用于疾病或障碍。
在又一实施方式中，5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约80μg.h/mL，用于疾病或障碍。
在又一实施方式中，AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少七天之后测量的。
在又一实施方式中，AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十天之后测量的。
在又一实施方式中，AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十四天之后测量的。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(a)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(b)在根据(a)给予5天或更多天之后从患者获得血浆样品；
(c)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(b)中获得的血浆样品中的Cmin ss；和
(d)向患者每天给予根据公式4确定的重新计算量化合物(1)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002893563610000241
其中：
剂量V1是在(d)中每天向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的重新计算量；
剂量pre-V1在(a)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量；
CminV1是在(c)中在末次给予之后22-26小时确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss，按ng/mL计；和
CminTAR是5 5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的靶向浓度，按ng/mL计，其中：
(A)CminTAR根据公式5A计算：
CminTAR＝7700-(88.5×剂量pre-V1) 公式5A
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后18小时至19.9小时获得的；
(B)CminTAR根据公式5B计算：
CminTAR＝7440-(103.4×剂量pre-V1) 公式5B
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后20小时至21.9小时获得的；
(C)CminTAR是5716，条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后22小时至25.9小时获得的；
(D)CminTAR根据公式5D计算：
CminTAR＝6740-(138.6×剂量pre-V1) 公式5D
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后26小时至27.9小时获得的；或者
(E)CminTAR根据公式5E计算：
CminTAR＝6520-(148.0×剂量pre-V1) 公式5E
条件是在(b)中的血浆样品是在(a)中末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后28小时至30小时获得的。
在与上述实施方式有关的又一实施方式中，本公开提供方法，还包括：
(i)在(d)中向患者每天给予重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天之后，从患者获得血浆样品；
(ii)根据公式6确定在(i)中获得的血浆样品中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的
Figure BDA0002893563610000252
按ng/mL计：
Figure BDA0002893563610000251
(iii)基于在(ii)中确定的AUCcalcd确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCcalcd，按μg·h/mL计，其中：
(A)AUCcalcd根据公式7A计算：
Figure BDA0002893563610000261
条件是在(i)中的血浆样品是在末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后18小时至19.9小时获得的；
(B)AUCcalcd根据公式7B计算：
Figure BDA0002893563610000262
条件是在(i)中的血浆样品是在末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后20小时至21.9小时获得的；
(C)AUCcalcd根据公式7C计算：
Figure BDA0002893563610000263
条件是在(i)中的血浆样品是在末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后22小时至25.9小时获得的；
(D)AUCcalcd根据公式7D计算：
Figure BDA0002893563610000264
条件是在(i)中的血浆样品是在末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后26小时至27.9小时获得的；或者
(E)AUCcalcd根据公式7E计算：
Figure BDA0002893563610000265
条件是在(i)中的血浆样品是在末次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐之后28小时至30小时获得的；和
(iv)向患者每天给予与(i)中相同的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天，条件是AUCcalcd是150至240μg.h/mL，和任选重复(i)-(iii)；或
(v)向患者每天给予新量的(i)中化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是AUCcalcd小于150或大于240μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐持续复数天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于149μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于241μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是150μg.h/mL至240μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐持续复数天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于159μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于231μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是160μg.h/mL至230μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于179μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于221μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是180μg.h/mL至220μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于189μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于211μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是190μg.h/mL至210μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于149μg.h/mL；
(b)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于241μg.h/mL；或
(c)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是150μg.h/mL至240μg.h/mL；
其中向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量至少五天。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于159μg.h/mL；
(b)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于231μg.h/mL；或
(c)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是160μg.h/mL至230μg.h/mL；
其中向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量至少五天。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于179μg.h/mL；
(b)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于221μg.h/mL；或
(c)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是180μg.h/mL至220μg.h/mL；
其中向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量至少五天。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于189μg.h/mL；
(b)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于211μg.h/mL；或
(c)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是190μg.h/mL至210μg.h/mL；
其中向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量至少五天。
在又一实施方式中，本公开提供方法，包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，其中：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；
(b)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于149μg.h/mL；
(c)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于241μg.h/mL；或
(d)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是150μg.h/mL至240μg.h/mL；和
(e)向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量5天或更多天。
在又一实施方式中，本公开提供方法，包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，其中：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；
(b)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于159μg.h/mL；
(c)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于231μg.h/mL；或
(d)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是160μg.h/mL至230μg.h/mL；和
(e)向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量5天或更多天。
在又一实施方式中，本公开提供方法，包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，其中：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；
(b)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于179μg.h/mL；
(c)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于221μg.h/mL；或
(d)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是180μg.h/mL至220μg.h/mL；和
(e)向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量5天或更多天。
在又一实施方式中，本公开提供方法，包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，其中：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；
(b)增加化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于189μg.h/mL；
(c)降低化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于211μg.h/mL；或
(d)不改变化合物(1)或其药学上可接受的盐的初始剂量，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是190μg.h/mL至210μg.h/mL；和
(e)向患者每天一次给予化合物(1)或其药学上可接受的盐的增加、降低或不变剂量5天或更多天。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于149μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于241μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是150μg.h/mL至240μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于159μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于231μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是160μg.h/mL至230μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于159μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于231μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是160μg.h/mL至230μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于179μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于221μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是180μg.h/mL至220μg.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于189μg.h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于211μg.h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是190μg.h/mL至210μg.h/mL。
在本公开的某些实施方式中，方法还包括确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度，例如在向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天之后进行。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的化合物(1)的方法，所述方法包括：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐5天或更多天；和
(b)给予根据下述公式的重新计算剂量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐：
(i)公式8a：
Drecal＝D初始*(AUCTar/AUC_0t) 公式8a
其中：
Drecal是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的重新计算剂量，按毫克计；
D初始是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的初始剂量，按毫克计；AUCTar是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的靶标暴露，按ng.h/ml计；和
AUC_0t是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的计算暴露，按ng·h/ml计；
(ii)公式8b：
AUC_0t＝(28.31+0.472*ΔT)*C+(34410+2234*ΔT)*D初始/150公式8b
其中：
AUC_0t是在(a)中末次给予之后24小时化合物(1)在患者中的计算暴露，按ng·h/ml计；
D初始是向患者给予的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的初始剂量，按毫克计；
C是化合物(1)在患者中的血浆浓度，按ng/mL计，其中血浆样品在(a)中末次给予之后24±6小时取自患者；和
ΔT是从患者取得血浆样品的时间与在(a)中末次给予之后24小时之间的小时差值；
其中靶向暴露是50,000ng·h/mL至250,000ng·h/mL。
例如关于ΔT，如果血浆样品是在末次给予之后24.5小时取得的，则ΔT会是0.5小时。类似地，如果血浆样品是在末次给予之后23小时取得的，则ΔT会是1小时。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中靶标暴露是100,000ng.h/mL至200,000ng.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中靶标暴露是100,000ng.h/mL，120,000ng.h/mL，130,000ng.h/mL，140,000ng.h/mL，150,000ng.h/mL，160,000ng.h/mL，175,000ng.h/mL，180,000ng.h/mL，190,000ng.h/mL，20200,000ng.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中靶标暴露是50,000ng.h/mL至250,000ng.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中靶标暴露是100,000ng.h/mL至200,000ng.h/mL。
在又一实施方式中，本公开提供治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括：
(a)向患者每天一次给予初始剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(b)给予根据公式8a和8b的重新计算剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中靶标暴露是100,000ng.h/mL，120,000ng.h/mL，130,000ng.h/mL，140,000ng.h/mL，150,000ng.h/mL，160,000ng.h/mL，175,000ng.h/mL，180,000ng.h/mL，190,000ng.h/mL，或200,000ng.h/mL。
在又一实施方式中，将5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐给予有需要的患者。5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐在本文中也称为"化合物(1)HCl"。
在又一实施方式中，化合物(1)HCl作为悬浮液给予患者，所述悬浮液包含约5-15mg的化合物(1)HCl每mL。
定义
在参考本公开之后，本文公开的发明主题的各种实例和实施方式是可能的并且将对本领域技术人员明显。在本公开中提及"一些实施方式"、"某些实施方式"、"某些示范性实施方式"、"具体实施方式"和相似短语各自意指那些实施方式是本发明主题的非限制性实例，并且不排除备择实施方式。
冠词"一个"、"一种"和"该"如本文所用是指该词的一个或多于一个(即至少一个)语法客体。举例来说，"一个元素"意指一个元素或多于一个元素。
措辞"包含"以开放式含义使用意指给定产品或过程能够任选还具有明确描述的那些以外的额外特征或要素。应理解只要用语言"包含"描述实施方式，则还预期用术语"由...组成"和/或"基本上由...组成"的其它类似实施方式属于本公开范围。
术语"改善"在本公开的上下文中理解为意指所治疗患者的情况的任何改善。
术语"bid给药"或"BID"意指每日两次给予治疗。
术语"SAD"意指单次口服剂量给予治疗。
在本公开中，各术语"式(1)"化合物、"酮基吡格列酮"、"酮基团吡格列酮(M-III)"、"酮基-吡格列酮"和"5-{4-[2-(5-乙酰基吡啶-2-基)乙氧基]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮"是指5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，其具有上文描述的结构及其任何立体异构体。
在本公开中，各术语"羟基吡格列酮"、"羟基团吡格列酮(M-IV)"、"羟基-吡格列酮"和"5-[4-[2-(5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮"是指5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，其具有上文描述的结构及其任何立体异构体。术语"MIN-102"是指外消旋5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的盐酸盐。
药物或药理学活性剂的"有效"量或"治疗有效量"意指提供希望效果的药物或试剂的无毒但足够的量。"有效"量在受试者与受试者之间变化，取决于个体的年龄和一般条件，特定活性剂或试剂等。从而，并不总是可能指定精确的"有效量。"然而，在任何单独情况下的适当的"有效"量可以通过本领域普通技术人员用惯例实验确定。
术语"治疗"或"进行治疗"在本说明书的上下文中意指改善或消除疾病或者与所述疾病有关的一种或多种症状。"治疗"也涵盖改善或消除疾病的生理学后遗症。
如本文所用，短语"PK可变性"或"药代动力学可变性"是指药物药代动力学参数的个体间变化，在向不同患者给予相同剂量之后引起不同的血浆浓度-时间特征。
如本文所用，术语"稳态"是指药代动力学情况，其中药物给予速率等于药物消除速率。
如本文所用，术语"稳态AUC"或"AUCss"是指血浆药物总量处于稳态。
如本文所用，术语"稳态波谷值"或"Cmin ss"是指在剂量间隔期间的最小稳态血浆药物浓度。
术语"药学上可接受的盐"是指制备自药学上可接受的无机和有机酸的盐。
术语"预防"或"进行预防"是指降低获得或发展给定疾病或障碍的风险，或降低或抑制疾病或障碍的复发。
如本文所用，术语"立体异构体"是单个分子的全部异构体的一般术语，所述分子的区别仅在于其原子的空间取向。其包括具有多于一个手性中心的化合物的对映体和异构体，它们并非彼此镜像(非对映体)。
术语"手性中心"或"不对称碳原子"是指附着的四个不同基团的碳原子。
术语"对映体"和"对映体的"是指分子不能与其镜像重叠并从而是光学活性的，其中所述对映体使得偏振光平面向一个方向旋转而其镜像化合物使得偏振光平面向反方向旋转。
术语"外消旋"是指相等部分对映体的混合物并且该混合物是无光学活性的。
术语"绝对构型"是指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述例如R或S。
说明书中所用的立体化学术语和约定意在符合描述于Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中的那些，除非另有指定。
术语"对映体过量"或"ee"是指一种对映体与另一种相比的存在度量。对于R和S对映体的混合物，百分比对映体过量定义为│R-S│*100，其中R和S是混合物中对映体的各自摩尔或重量级分，使得R+S＝1。使用手性物质旋光知识，百分比对映体过量定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映体混合物的旋光和[α]max是纯对映体的旋光。可能用各种分析技术包括NMR光谱，手性柱色谱法或旋光测定法来确定对映体过量。
术语"对映体纯的"或"对映体纯"是指手性物质样品的全部分子(在检测限内)具有相同手性意义。
术语"对映体富集的"或"对映富集的"是指手性物质样品，其对映体比率大于50:50。对映体富集的化合物可以是对映体纯的。
术语"原发线粒体障碍"或"PMD"是指线粒体病，其能够由于线粒体DNA(mtDNA)和/或核DNA(nDNA)基因的种系突变发生，所述基因编码电子运输链(ETC)蛋白质和因此主要细胞能量载体腺苷三磷酸(ATP)的产生。
术语"继发线粒体障碍"或"SMD"是指伴随不牵涉氧化磷酸化(OXPHOS)的许多病理过程的线粒体病，包括具有非OXPHOS基因种系突变的遗传疾病。SMD还能够继能够导致氧化应激的不利环境效果获得。
疾病和障碍
本公开的方法和用途包括向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐以治疗各种疾病或障碍。所述方法和用途是基于发现5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。
在一种实施方式中，疾病或障碍是受过氧化物酶体增殖子活化的受体gamma(PPAR-γ)调节。PPAR-γ调节尤其是脂肪酸贮藏和葡萄糖代谢并且已牵涉于许多疾病和障碍的病理中。
在又一实施方式中，疾病或障碍选自中枢神经系统疾病或障碍，线粒体病，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，和炎性呼吸系统疾病。
在又一实施方式中，疾病或障碍是中枢神经系统疾病或障碍。在一种实施方式中，中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤，和罕见代谢病。
在又一实施方式中，疾病或障碍是神经变性疾病。
在又一实施方式中，疾病或障碍选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，和运动神经元病。
在又一实施方式中，疾病或障碍选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，运动神经元病，视神经脊髓炎，NBIA(神经变性和脑铁蓄积障碍)，和神经肌病。
在又一实施方式中，疾病或障碍是脑白质营养不良，和特别疾病或障碍是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
在又一实施方式中，疾病或障碍是变性共济失调，比如弗里德赖希共济失调。
在又一实施方式中，疾病或障碍是运动神经元病。
在又一实施方式中，疾病或障碍选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病，格-巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
在又一实施方式中，疾病或障碍是脑血管病选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中，和血管性痴呆。
在又一实施方式中，疾病或障碍是中枢神经系统障碍选自病毒病，其选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹，和水痘带状疱疹。
在又一实施方式中，疾病或障碍是选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍的罕见代谢病。
在又一实施方式中，疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在又一实施方式中，疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，或炎性呼吸系统疾病
在又一实施方式中，疾病或障碍受线粒体丙酮酸载体(MPC)抑制的调节。线粒体病是一类障碍，其各自牵涉线粒体功能障碍。发明人已发现5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮展示MPC抑制性活性并且其因此用于治疗线粒体疾病。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在治疗线粒体疾病中的活性能够展示于适当的体外或体内测试中比如例如Companet al.,Molecular Cell 59:491-501(2015)；Abou-Samra et al.,Skeletal Muscle 5:25(2015)；(McGreevy et al.,Disease Models&Mechanisms 8:195-213(2015)；Bostick etal.,Circulation Research Han.4/18:121-130(2008)；Bostick et al.,MolecularTherapy 17(2):253-261(2009)；Zanou et al.,J.Physiol.593.17:3849-3863(2010)；和Signorini et al.,Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2014,Article ID195935,10pages(2014)中的描述。
在又一实施方式中，线粒体病是原发线粒体障碍，选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3-甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co-酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏；短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。
在又一实施方式中，疾病或障碍选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
在又一实施方式中，疾病或障碍是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良和Bethlem肌病)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。在又一实施方式中，胶原VI肌肉营养不良选自Ullrich先天肌营养不良，Bethlem肌病，眼咽远端和Emery-Dreifuss.
在又一实施方式中，疾病或障碍是选自杜氏肌营养不良症(DMD)和Becker肌营养不良(BMD)的继发线粒体障碍。
药物组合物和作为药物的用途
能够通过任何适宜的给药途径给予包含化合物(1)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。例如，任何口服、口内、局部、表皮、皮下、透皮、肌内、肠胃外、眼、直肠、阴道、吸入、颊、舌下和鼻内递送途径都能够是适宜的。
本公开也涉及化合物(1)或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防有需要的患者的疾病或障碍。
在一种实施方式中，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物能够口服给予。药物组合物的口服形式能够是固体或液体。适宜的口服剂型包括片剂，胶囊，丸剂，颗粒剂，悬浮液，乳液，糖浆或溶液。药物组合物可以是选自例如片剂，胶囊，丸剂或颗粒剂的固体形式。在实施方式中，口服形式是片剂。在又一实施方式中，口服形式是口服溶液或悬浮液。在患者例如作为疾病的结果吞咽困难或用于老年和儿科用途的情况下这些是有利的。舌下制剂也是有利的。
"有效"量在受试者与受试者之间变化，取决于个体的年龄和一般条件，特定活性剂或试剂等。从而，并不总是可能指定精确的"有效量。"然而，在任何单独情况下的适当的"有效"量可以通过本领域普通技术人员用惯例实验确定。从而，活性剂的剂量将取决于病况的性质和程度，患者的年龄和条件和本领域技术人员已知的其它因素。化合物(1)或药学上可接受的盐对于成人的典型日剂量是约10mg至约500mg。在一种实施方式中，对于成人的日剂量是约50mg至约500mg。在一种实施方式中，对于成人的日剂量是约100mg至约200mg。对于儿童和青少年能够使用更低的日剂量比如10mg至100mg。
药物组合物可以含有本领域已知的常规赋形剂和可以通过常规方法制备。对于特别的递送途径可以选择特定的化合物或化合物的混合物。
口服剂型可以制备如下：根据常规药物混合技术将化合物(1)或其药学上可接受的盐与至少一种赋形剂以密切混合组合。赋形剂能够呈各式各样的形式，取决于组合物希望给予的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型中的赋形剂包括但不限于水，二醇，油，醇，调味剂，防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉末，片剂，胶囊和囊片)中的赋形剂的实例包括但不限于淀粉，糖类，微晶纤维素，高岭土，稀释剂，造粒剂，润滑剂，粘结剂，稳定剂和崩解剂。
由于它们便于给药，片剂、囊片和胶囊(比如硬明胶、HPMC或淀粉胶囊)代表固体口服剂量单元形式的实施方式，其中使用固体药物赋形剂。如果希望，片剂或囊片能够通过标准含水或非水技术包衣。这些剂型能够通过任何药剂学方法制备。通常，药物组合物和剂型制备如下：将化合物(1)或其药学上可接受的盐与液体载体、细分固体载体或两者均匀且密切地混合，然后使得产品成型为希望形式(如果需要)。
例如，片剂能够通过压缩或模塑制备。压制片剂能够制备如下：在适宜机械中将化合物(1)或其药学上可接受的盐压缩为自由流动形式比如粉末或颗粒，任选与一种或多种赋形剂混合。模塑片剂能够制备如下：在适宜机械中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉化化合物混合物。
药物组合物可以还包含一种或多种其它治疗剂。组合治疗可以同时、依次或分开，通过相同或通过不同途径，或者在手术或干预程序之前、期间和之后给予。
在一种实施方式中，本公开提供药物组合物，包含化合物(1)HCl的含水悬浮液。
在又一实施方式中，本公开提供药物组合物，包含化合物(1)HCl，聚山梨酸酯80，羧甲纤维素钠和水。
在又一实施方式中，本公开提供药物组合物包含化合物(1)HCl，胶体微晶纤维素和羧甲纤维素钠。
包含化合物(1)HCl的本公开药物组合物还可以任选包含甜味剂例如山梨糖醇粉、糖精钠，防腐剂例如苯甲酸钠，调味剂，pH调节剂例如枸橼酸钠、柠檬酸一水合物。
根据本公开化合物(1)或其药学上可接受的盐能够在患者也给予一种或多种其它治疗剂或与之组合的情况下使用，所述治疗剂选自抗炎剂和镇痛剂，抗糖尿病剂(例如二甲双胍)，多巴胺激动剂(例如左旋多巴)，MAO-B抑制剂，儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，抗胆碱能剂，其它抗帕金森病药物(例如金刚烷胺)，antiNMDA受体(例如美金刚)，胆碱酯酶抑制剂，ACE抑制剂，谷氨酸拮抗剂(例如利鲁唑)，抗氧化剂，免疫调节剂(例如芬戈莫德，抗CD52、CD25和CD20单克隆抗体，干扰素-β-1a，那他珠单抗，拉喹莫德，二甲基富马酸盐/酯)化疗药物，酶替代疗法试剂，底物减少疗法试剂，皮质类固醇，抗增殖药(例如甲氨蝶呤)，抗惊厥药物，抗凝剂，抗高血压药和神经保护药。本公开化合物还可以在患者进行基因疗法，骨髓移植，深脑刺激或放射疗法时使用。
一种或多种治疗剂包括磺酰基脲(例如格列美脲，格列吡嗪，格列本脲)，glinidine(也称为氯茴苯酸类)，噻唑烷二酮(例如吡格列酮，罗格列酮，洛贝格列酮)，二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂(例如西格列汀，维格列汀，沙格列汀，利格列汀，吉米格列汀，安奈格列汀，替格列汀，阿格列汀，trelagliptin，度格列汀，omarigliptin)，钠/葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如卡格列净，达格列净)，高血糖素样肽-1(GLP1)受体激动剂(例如艾塞那肽，利拉糖肽，利司那肽，albiglutide，度拉糖肽，他泊鲁肽，司美鲁肽)，高血糖素样肽-1(GLP-1)，和胰岛素(例如从牛或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程用大肠杆菌或酵母合成的人类胰岛素制剂；胰岛素锌；精蛋白胰岛素锌；胰岛素片段或衍生物(例如INS-1)，和口服胰岛素制剂。
本公开的具体实施方式
本公开也提供下述具体实施方式，其涉及治疗有需要的患者中的疾病或障碍的方法。
实施方式1.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，其中所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施方式2.实施方式1的方法，其中所述方法提供所述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和化合物(1)在患者血浆中的暴露，其比率是约7:3(5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮：化合物(1))。
实施方式3.治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的受试者给予包含有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐的剂型，其中所述疾病或障碍选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病。
实施方式4.实施方式3的方法，其中中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤，和罕见代谢病。
实施方式5.根据实施方式4的方法，其中神经变性疾病选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，和运动神经元病。
实施方式6.实施方式5的方法，其中脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
实施方式7.实施方式5的方法，其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
实施方式8.实施方式8的方法，其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病，格-巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
实施方式9.实施方式4的方法，其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中和血管性痴呆的脑血管病。
实施方式10.实施方式4的方法，中枢神经系统障碍是选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
实施方式11.实施方式4的方法，其中罕见代谢病选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。
实施方式12.实施方式3-11中任一种的方法，其中所述化合物(1)或药学上可接受的盐以日剂量约10mg至约500mg给予。
实施方式13.实施方式3-12中任一种的方法，其中所述化合物(1)或药学上可接受的盐以日剂量约50mg至约500mg给予。
实施方式14.实施方式9-13中任一种的方法，其中在给予之后在受试者中枢神经系统(CNS)中发现可检测量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。
实施方式15.实施方式14的方法，其中在口服给予一定剂量的所述化合物(1)或其药学上可接受的盐之后1小时之后在受试者CNS中发现所述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的暴露是至少约100μg.h/mL，其中所述剂量是约10mg至约500mg。
实施方式16.实施方式9、12或13中任一种的方法，其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
实施方式17.实施方式9、12或13中任一种的方法，其中所述疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，或炎性呼吸系统疾病
实施方式18.实施方式9、12或13中任一种的方法，其中线粒体病是原发线粒体障碍，选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3-甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co-酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏；短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。
实施方式19.实施方式18的方法，其中线粒体病选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
实施方式20.实施方式9、12或13中任一种的方法，其中线粒体病是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良和Bethlem肌病)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。
实施方式21.根据实施方式9至20中任一种的方法，还包括给予又一治疗剂。
实施方式22.根据实施方式1至21中任一种的方法，其中每摩尔所述化合物(1)的氢原子总数中不超过1％呈2H同位素形式。
实施方式23.根据实施方式1至22中任一种的方法，其中所述化合物(1)或其药学上可接受的盐以口服、口内、局部、表皮、皮下、透皮、肌内、肠胃外、眼、直肠、阴道、吸入、颊、舌下或鼻内剂型给予受试者。
实施方式24.根据实施方式23的方法，其中剂型是口服剂型。
实施方式25.根据实施方式24的方法，其中口服剂型是固体。
实施方式26.根据实施方式25的方法，其中口服固体剂型是片剂，胶囊，丸剂或多个颗粒。
实施方式27.根据实施方式24的方法，其中口服剂型是口服溶液或口服悬浮液。
实施方式28.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(i)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(ii)在根据(i)给予至少5天之后从患者获得血浆样品；
(iii)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(ii)中获得的血浆样品中的血浆浓度；
(iv)向患者每天给予如下确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按毫克计：
根据公式1：
Figure BDA0002893563610000511
其中：
SD是在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量，按mg计；
CMT是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin靶标，按ng/mL计；
Cmin靶标＝(靶标AUC ng*h/mL x0.0341±20％)-1104±20％；和
PC是在(iii)中确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度，按ng/mL计。在某些实施方式中，在公式1中CMT或(Cmin靶标)＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341±10％)-1104±10％。在某些实施方式中，在公式1中CMT或(Cmin靶标)＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341±5％)-1104±5％。在某些实施方式中，在公式1中CMT或Cmin靶标＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341)-1104。
实施方式29.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(i)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(ii)在根据(i)给予至少5天之后从患者获得血浆样品；
(iii)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(ii)中获得的血浆样品中的血浆浓度；
(iv)向患者每天给予根据公式1确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按毫克计：
Figure BDA0002893563610000521
其中：
SD是在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量，按mg计；
CMT是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin靶标，按ng/mL计；
Cmin靶标＝(靶标AUC ng*h/mL xA)+B，其中A和B确定自将化合物(1)口服给予人类之后的Cmin和AUC线性回归；和
PC是在(iii)中确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度，按ng/mL计。
实施方式30.实施方式28或29的方法，其中血浆样品在根据(i)给予至少7天之后得自患者。
实施方式31.实施方式30的方法，其中血浆样品在根据(i)给予至少10天之后得自患者。
实施方式32.实施方式31的方法，其中血浆样品在根据(i)给予至少14天之后得自患者。
实施方式33.实施方式29-32中任一种的方法，其中在(i)和(iv)中向患者口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施方式34.实施方式29-33中任一种的方法，其中在(i)和(iv)中向患者每天给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
实施方式35.实施方式34的方法，其中在(i)中向患者每天给予约10至约500mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
实施方式36.实施方式35的方法，其中在(i)中向患者每天给予约50至约500mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
实施方式37.实施方式29的方法，其中在(iv)中向患者每天给予重新计算量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
实施方式38.实施方式29-33中任一种的方法，其中在(i)和(iv)中向患者给予作为悬浮液的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐，所述悬浮液包含约5-15mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL。
实施方式39.实施方式29-38中任一项的方法，其中患者患有疾病或障碍。
实施方式40.治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在患者中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
实施方式41.实施方式40的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL。
实施方式42.实施方式41的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约150μg·h/mL至约250μg·h/mL。
实施方式43.实施方式42的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约175μg·h/mL至约225μg·h/mL。
实施方式44.实施方式43的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约200μg·h/mL。
实施方式45.实施方式40-44中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约2306至约9126ng/mL。
实施方式46.实施方式40-45中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5000至约6500ng/mL。
实施方式47.实施方式40-46中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5500至约6000ng/mL。
实施方式48.实施方式40-47中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5716ng/mL。
实施方式49.实施方式40-48中任一项的方法，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少七天之后测量的。
实施方式50.实施方式49的方法，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十天之后测量的。
实施方式51.实施方式50的方法，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十四天之后测量的。
实施方式52.实施方式40-51中任一种的方法，其中向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
实施方式53.实施方式52的方法，其中向患者给予作为悬浮液的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐，所述悬浮液包含约5-15mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL。
实施方式54.实施方式39-53中任一种的方法，其中疾病或障碍选自中枢神经系统疾病或障碍，线粒体病，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，和炎性呼吸系统疾病。
实施方式55.实施方式54的方法，其中中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤，和罕见代谢病。
实施方式56.根据实施方式55的方法，其中神经变性疾病选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，和运动神经元病。
实施方式57.实施方式56的方法，其中脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
实施方式58.实施方式56的方法，其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
实施方式59.实施方式56的方法，其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病，格-巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
实施方式60.实施方式55的方法，其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中和血管性痴呆的脑血管病。
实施方式61.实施方式55的方法，中枢神经系统障碍是选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
实施方式62.实施方式55的方法，其中罕见代谢病选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。
实施方式63.实施方式54的方法，其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
实施方式64.实施方式54的方法，其中所述疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，或炎性呼吸系统疾病
实施方式65.实施方式54的方法，其中线粒体病是原发线粒体障碍，选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3-甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co-酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏；短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。
实施方式66.实施方式65的方法，其中线粒体病选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
实施方式67.实施方式54的方法，其中线粒体病是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良和Bethlem肌病)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。
实施方式68.口服剂型，包含有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效量提供下述：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg.h/mL至约300μg.h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
实施方式69.实施方式68的口服剂型，包含约10至约500mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施方式70.实施方式68或69的口服剂型，包含约50至约500mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施方式71.实施方式68-70中任一种的口服剂型，其中口服剂型是固体。
实施方式72.实施方式71的口服剂型，其中口服固体剂型是片剂，胶囊，丸剂或多个颗粒。
实施方式73.实施方式68-70中任一种的口服剂型，其中口服剂型是口服溶液或口服悬浮液。
本公开也提供下述具体"用途实施方式"，涉及化合物(1)或其药学上可接受的盐用于治疗疾病或障碍，或用于向患者给予治疗有效量的该药物和/或5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。
用途实施方式1.化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于向患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。
用途实施方式2.用途实施方式1的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和化合物(1)在患者血浆中的暴露的比率是约7:3(5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮：化合物(1))。
用途实施方式3.化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防受试者的疾病或障碍，其中所述疾病或障碍选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病，和线粒体疾病。
用途实施方式4.用途实施方式3的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤，和罕见代谢病。
用途实施方式5.用途实施方式4的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中神经变性疾病选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，和运动神经元病。
用途实施方式6.用途实施方式5的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
用途实施方式7.用途实施方式5的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
用途实施方式8.用途实施方式5的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病，格-巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
用途实施方式9.用途实施方式4的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中中枢神经系统障碍是脑血管病选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中和血管性痴呆。
用途实施方式10.用途实施方式4的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，中枢神经系统障碍是选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
用途实施方式11.用途实施方式4的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中罕见代谢病选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
用途实施方式12.用途实施方式3-11中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述化合物(1)或药学上可接受的盐以日剂量约10mg至约500mg给予。
用途实施方式13.用途实施方式3-12中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述化合物(1)或药学上可接受的盐以日剂量约50mg至约500mg给予。
用途实施方式14.用途实施方式9-13中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在给予之后在受试者中枢神经系统(CNS)中发现可检测量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。
用途实施方式15.用途实施方式14的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在口服给予一定剂量的所述化合物(1)或其药学上可接受的盐之后1小时之后在受试者CNS中发现所述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的暴露是至少约100μg.h/mL，其中所述剂量是约10mg至约500mg。
用途实施方式16.用途实施方式9、12或13中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
用途实施方式17.用途实施方式9、12或13中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，或炎性呼吸系统疾病
用途实施方式18.用途实施方式9、12或13中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中线粒体病是原发线粒体障碍选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3-甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co-酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏；短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。
用途实施方式19.用途实施方式18的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中线粒体病选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
用途实施方式20.用途实施方式9、12或13中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中线粒体病是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良和Bethlem肌病)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。
用途实施方式21.用途实施方式9至20中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，还包括给予又一治疗剂。
用途实施方式22.用途实施方式1至21中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中每摩尔所述化合物(1)的氢原子总数中不超过1％呈2H同位素形式。
用途实施方式23.用途实施方式1至22中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述化合物(1)或其药学上可接受的盐以口服、口内、局部、表皮、皮下、透皮、肌内、肠胃外、眼、直肠、阴道、吸入、颊、舌下或鼻内剂型给予受试者。
用途实施方式24.用途实施方式23的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中剂型是口服剂型。
用途实施方式25.用途实施方式24的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中口服剂型是固体。
用途实施方式26.用途实施方式25的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中口服固体剂型是片剂，胶囊，丸剂或多个颗粒。
用途实施方式27.用途实施方式24的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中口服剂型是口服溶液或口服悬浮液。
用途实施方式28.化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，所述方法包括：
(i)向患者每天给予一定量的化合物(1)或其药学上可接受的盐；
(ii)在根据(i)给予至少5天之后从患者获得血浆样品；
(iii)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(ii)中获得的血浆样品中的血浆浓度；
(iv)向患者每天给予根据公式1确定的重新计算量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，按毫克计：
Figure BDA0002893563610000631
其中：
SD是在(i)中向患者给予的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量，按mg计；
CMT是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin靶标，按ng/mL计
Cmin靶标＝(靶标AUC ng*h/mL x0.0341±20％)-1104±20％；和
PC是在(iii)中确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度，按ng/mL计。在某些实施方式中，在公式1中CMT或Cmin靶标＝(靶标AUC ng.h/mL x0.0341±10％)-1104±10％。在某些实施方式中，在公式1中CMT或(Cmin靶标)＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341±5％)-1104±5％。在某些实施方式中，在公式1中CMT或Cmin靶标＝(靶标AUC ng·h/mL x0.0341)-1104。
用途实施方式29.用途实施方式28的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中血浆样品在根据(i)给予至少7天之后得自患者。
用途实施方式30.用途实施方式29的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中血浆样品在根据(i)给予至少10天之后得自患者。
用途实施方式31.用途实施方式30的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中血浆样品在根据(i)给予至少14天之后得自患者。
用途实施方式32.用途实施方式28-31中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在(i)和(iv)中向患者口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐。
用途实施方式33.用途实施方式28-32中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在(i)和(iv)中向患者每天给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
用途实施方式34.用途实施方式33的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在(i)中向患者每天给予约10至约500mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐并且靶标AUC是约200μg.h/mL。
用途实施方式35.用途实施方式34的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在(i)中向患者每天给予约50至约500mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐并且靶标AUC是约200μg.h/mL。
用途实施方式36.用途实施方式28、或33-35的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在(iv)中向患者每天给予重新计算量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
用途实施方式37.用途实施方式28-32中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中在(i)和(iv)中向患者给予作为悬浮液的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐，所述悬浮液包含约15mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL。
用途实施方式38.用途实施方式28-37中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中患者患有疾病或障碍。
用途实施方式39.化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于治疗患者的疾病或障碍，其中化合物(1)在患者中代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
用途实施方式40.用途实施方式39的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约100μg.h/mL至约300μg.h/mL。
用途实施方式41.用途实施方式40的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约150μg.h/mL至约250μg.h/mL。
用途实施方式42.用途实施方式41的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约175μg.h/mL至约225μg.h/mL。
用途实施方式43.用途实施方式42的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约200μg.h/mL。
用途实施方式44.用途实施方式39-43中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约2306至约9126ng/mL。
用途实施方式45.用途实施方式39-44中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5000至约6500ng/mL。
用途实施方式46.用途实施方式39-45中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5500至约6000ng/mL。
用途实施方式47.用途实施方式39-46中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5716ng/mL。
用途实施方式48.用途实施方式39-47中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少七天之后测量的。
用途实施方式49.用途实施方式48的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十天之后测量的。
用途实施方式50.用途实施方式49的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十四天之后测量的。
用途实施方式51.用途实施方式39-50中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中向有需要的患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。
用途实施方式52.用途实施方式51的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中向患者给予作为悬浮液的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐，所述悬浮液包含约15mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL。
用途实施方式53.用途实施方式38-52中任一种的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中疾病或障碍选自中枢神经系统疾病或障碍，线粒体疾病，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，和炎性呼吸系统疾病。
用途实施方式54.用途实施方式53的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤，和罕见代谢病。
用途实施方式55.根据用途实施方式54的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中神经变性疾病选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，和运动神经元病。
用途实施方式56.用途实施方式55的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
用途实施方式57.用途实施方式55的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
用途实施方式58.用途实施方式55的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病，格-巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
用途实施方式59.用途实施方式54的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中和血管性痴呆的脑血管病。
用途实施方式60.用途实施方式54的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，中枢神经系统障碍是选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
用途实施方式61.用途实施方式54的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中罕见代谢病选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
用途实施方式62.用途实施方式53的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
用途实施方式63.用途实施方式53的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，或炎性呼吸系统疾病
用途实施方式64.用途实施方式9、12或13中任一项的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中线粒体病是原发线粒体障碍选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3-甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co-酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏；短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。
用途实施方式65.用途实施方式64的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中线粒体病选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
用途实施方式66.用途实施方式53的用途的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中线粒体病是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良和Bethlem肌病)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。
用途实施方式67.口服剂型，包含有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述有效量提供下述：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg.h/mL至约300μg.h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在向患者每天口服给予化合物(1)或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
用途实施方式68.用途实施方式67的口服剂型，包含约10至约500mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
用途实施方式69.用途实施方式67或68的口服剂型，包含约50至约500mg的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
用途实施方式70.用途实施方式67-69中任一种的口服剂型，其中口服剂型是固体。
用途实施方式71.用途实施方式70的口服剂型，其中口服固体剂型是片剂，胶囊，丸剂或多个颗粒。
用途实施方式72.用途实施方式67-69中任一种的口服剂型，其中口服剂型是口服溶液或口服悬浮液。
实施例
本文描述的治疗或预防方法和用途现参照下述实施例进一步详述。这些实施例仅出于示例意图提供并且本文描述的实施方式不应以任何方式解释为局限于这些实施例。相反，实施方式应解释为涵盖作为本文所提供的教导的结果变得明显的任何各种变化。
实施例1
5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III)代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV)
在单次口服(50mg/kg)剂量给予M-III之后，在雄性C57BL/6小鼠中确定5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV)的血浆药代动力学。
以50mg/kg剂量对九头动物口服给予M-III在0.1％吐温80和99.9％NaCMC/水(0.5％w/v)中的悬浮液配制剂。给予的剂量给药体积是10mL/kg。在剂量给药前、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时的各时间点从三头小鼠的组收集血液样品于标记的微离心管中，所述管中含有K2EDTA溶液作为抗凝剂。血浆样品通过全血离心分离和储存在-70±10℃之下直至生物分析。处理全部样品用于使用乙腈的蛋白质沉淀分析，并且用适宜的LC-MS/MS方法分析(M-III的LLOQ＝2.46ng/mL而M-IV为2.49ng/mL)。药代动力学参数用Phoenix
Figure BDA0002893563610000721
(版本6.3)非房室分析工具计算。
在向雄性C57BL/6小鼠单次口服剂量给予M-III(剂量：50mg/kg)之后，M-III和M-IV的平均血浆浓度-时间曲线如图1所示。如图1中可见，在口服给予之后M-III代谢为M-IV。在暴露(AUC)方面，M-IV代表约75％的总暴露而M-III代表约25％的总暴露。
实施例2
在单次口服(4.5mg/kg)剂量给予M-III或MIN-102(5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐)之后，在雄性C57BL/6小鼠中确定5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV)的血浆药代动力学。
以4.5mg/kg剂量对动物口服给予M-III或MIN-102在0.1％吐温80和99.9％NaCMC/水(0.5％w/v)中的悬浮液配制剂。在剂量给药前、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时的各时间点，从三头小鼠的组收集血液样品于标记的微离心管中，所述管含有K2EDTA溶液作为抗凝剂。血浆样品通过全血离心分离和储存在-70±10℃之下直至生物分析。处理全部样品用于使用乙腈的蛋白质沉淀分析，并且用适宜的LC-MS/MS方法分析(M-III的LLOQ＝2.46ng/mL而M-IV为2.49ng/mL)。药代动力学参数用Phoenix
Figure BDA0002893563610000722
(版本6.3)的非房室分析工具计算。
在向雄性小鼠单次口服剂量给予MIN-102或M-III(剂量：4.5mg/kg)之后，M-III和M-IV的全身性暴露(AUC)百分比示于图2。如图2中可见，在口服给予之后M-III代谢为M-IV而M-IV代谢为M-III。在暴露(AUC)方面，在MIN-102或M-III给予之后M-IV代表约62和75％的总暴露而M-III代表约38％和27％的总暴露。
实施例3
在单次口服(10mg/kg)剂量给予M-III或MIN-102之后，在雄性Sprague Dawley中确定5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III；M3)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV；M4)的血浆药代动力学。
以10mg/kg对六头动物口服给予M-III或MIN-102在0.1％吐温80和99.9％CMC(0.5％w/v，RO水溶液)中的悬浮液配制剂。
给予的剂量给药体积是10mL/kg。在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时(IV)以及在剂量给药前、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时从三头大鼠的后眶丛收集血液样品(大约60μL)。样品收集入标记的微管，其含有K2EDTA溶液(20％K2EDTA溶液)作为抗凝剂。于4±2℃以4000rpm离心10分钟从血液立即收获血浆并且储存在-70℃之下直至生物分析。
M-III和M-IV在大鼠血浆样品中的浓度通过适宜的LC-MS/MS方法确定。用Phoenix
Figure BDA0002893563610000731
(版本6.3)的非房室分析模块来评价药代动力学参数。峰值血浆浓度(Cmax)和峰值血浆浓度的时间(Tmax)是观察值。浓度时间曲线下面积(AUClast和AUCinf)通过线性梯形规则计算。
在向雄性大鼠单次口服剂量给予MIN-102或M-III(剂量：10mg/kg)之后，M-III和M-IV的全身性暴露(AUC)百分比示于图3。如图3中可见，在口服给予之后M-III代谢为M-IV而M-IV代谢为M-III。在暴露(AUC)方面，在给予MIN-102或M-III之后M-IV代表约58％和48％的总暴露而M-III代表约42％和53％的总暴露。
实施例4
来自135mg和270mg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐在人类受试者中的多个上升剂量(MAD)研究的数据确认：清除率不随时间变化。在135mgrs的情况下在稳态第8天确定平均AUC0-tau ss(％CV)(135μg.h/mL(20)和Cmax ss(％CV)(9488ng/ml(17)，而在270mgrs的情况下在稳态第8天确定平均AUC0-tau ss(％CV)(299μg.h/mL(21)和Cmax ss(％CV)(17200ng/ml(18)。
MAD研究的第8天数据显示Cmin ss和AUCss如图4所示相关。描述最佳拟合线的公式指出与效果靶标AUCss(200μg·h/mL)相关的Cmin ss是5716ng/mL。
在全部人类上升剂量研究中，剂量增加与AUC增加线性相关。因为清除率在受试者之间的可变性，需要选择并不过度超过200μg·h/mL靶标AUCss的开始剂量。
MAD研究的PK数据用来产生最可能在受试者中不导致毒性或不良事件的开始剂量。选择150mg剂量的原因是其会提供167μg·h/mL的几何平均AUCtau，SD 33，95％置信区间为102-232μg·h/mL。在该剂量，接近75％的患者将低于200μg·h/mL并且任何患者都不太可能超过240μg·h/mL。
在剂量给药2周之后，从各患者收集Cmin ss PK样品并且使用公式2将结果用来调节5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐的剂量：
Figure BDA0002893563610000741
其中PC是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度，按ng/mL计。
剂量给药悬浮液是15mg 5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL和从而新剂量四舍五入至最邻近的0.1mL。
实施例5
5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮用于人类的剂量计算
从实施例1中描述的代谢研究外推用于70kg人类的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或药学上可接受的盐的适宜剂量。在向小鼠给予50mg/kg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮之后，AUCinf是337μg.h/mL。
能够假定剂量-暴露呈线性。5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐在小鼠中的最低有效暴露是130μg.h/mL，其相应于向小鼠给予50mg/kg的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐。由此可见，在小鼠中实现该暴露的剂量是19mg/kg。
人体等效剂量(HED)能够计算如下：19mg/kgx0.08＝1.52mg/kg重量。对于体重70kg的人类，剂量会是100mg。
实施例6
合成5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0002893563610000751
原料化合物5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV)能够按WO2015/150476A1中的描述制备。
5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III)如下制备自5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV)：
将PCC(吡啶鎓氯铬酸盐)(641mg，2.97mmol，2当量)加至化合物M-IV(554mg，1.49mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液，所得混合物在室温下搅拌12h。在TLC确定原料消耗之后，冷却反应混合物和在C盐垫上过滤。在旋蒸仪上将滤液浓缩至最小体积，浓缩物用水(30mL)稀释和在乙酸乙酯(2×50mL)中萃取。合并的有机层用水(50mL)随后盐水溶液(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，和浓缩。粗制化合物通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，提供所希望的化合物M-III，是白色固体。
1H NMR谱图在400MHz Varian NMR光谱仪上记录，用DMSO-d6作为溶剂。
化合物的LC-MS分析用下述方法进行：
柱：Agilent Zorbax 3.5μm，SB-C8(4.6×75mm)；波长：210/254nm；流速：1mL/min；运行时间：7分钟；时间&流动相梯度(时间按min计/B)：0/5，3.5/90，5/90，5.5/5，7/5[B：乙腈；A：甲酸(0.1％，在水中)]；MASS：Agilent-单四级杆-多模式-APCI-ESI。
收率：349mg(63％)。
ES-MS[M+H]+：371.1；tR＝4.02分钟；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.00(s，1H)，9.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.88-4.84(m，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31(m，1H，与H-O-D的峰融合)，3.26(t，J＝6.4Hz，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.60(s，3H)。
实施例7
评价MIN-102的线粒体丙酮酸载体(MPC)抑制性活性
BRET-测试
为了实时监测MPC活性即MPC抑制性活性(IC50)，用BRET测试在HEK细胞中转染适当的嵌合蛋白质，如Compan et al.，Molecular Cell 59:491-501(2015)的描述。
MPC是由两个亚单位MPC1和MPC2构成的异二聚体。MPC1和MPC2相互作用以形成活性载体。在测试中，将MPC2融合至Rluc8(供体)而将MPC1融合至Venus(受体)。这些嵌合蛋白质在HEK细胞中稳定表达。在培养基中加入腔肠素之后测量BRET活性。腔肠素进入细胞并接触萤光素酶Rluc8发光，其活化受体的荧光发射，条件是在供体与受体之间的距离<100nm。如果在供体与受体之间的距离>100nm，则测量不到BRET活性。BRET活性水平反映MPC构象变化：其在载体处于封闭构象时高，在载体处于静息和中间构象运输丙酮酸时低。在该情况下，BRET活性是载体静息(供体与受体之间距离最大)的BRET值和载体封闭(供体与受体之间距离最短)的BRET值的平均值。
使用1nM至100μM的宽范围浓度的各测试化合物。测试化合物化合物MIN-102和吡格列酮的剂量响应曲线示于图5。
将对各测试化合物测量的BRET活性与如下情况下获得的BRET活性比较：HEK细胞在PBS中温育(静息状态)，和在PBS+丙酮酸中温育，其相应于静息状态与封闭状态(用UK5099获得最大封闭)的中间值。下表1提供在上述BRET测试中获得的测试化合物化合物MIN-1202，吡格列酮，罗格列酮和UK5099的IC50值。
表1
化合物 IC50
MIN-102 4.1μM
罗格列酮 2μM
UK5099 17nM
吡格列酮 >100μM
在BRET测试中MIN-102抑制MPC活性，其IC50值为4.1μM。MIN-102的活性稍低于罗格列酮的活性(IC50＝2μM)。相应地，化合物MIN-102是IC50为4.1μM的MPC抑制剂，而吡格列酮并不抑制MPC(具有大于100μM的IC50值)。
线粒体呼吸
为了确定化合物MIN-102是否对丙酮酸介导的线粒体呼吸具有任何效果，按Compan等人的描述使用细胞外通量分析仪Seahorse。Seahorse实验在下述细胞系中进行：HeLa(宫颈癌细胞)，A549(肺癌细胞)，野生型MDA MB 231，和MDA MB 231其中MPC2已删除从而导致MPC灭活(MDA MB231 KO)。MDA MB231细胞是上皮乳腺癌细胞。细胞随增加浓度的化合物于37℃温育一小时，随后测量耗氧速率(OCR)。Seahorse分析仪允许测量基础和最大呼吸，用1μM CCCP去极化时测量。结果示于图4和图5。
在HeLa细胞(图4A)和A549细胞(图4B)中化合物MIN-102对耗氧速率(OCR)的效果，代表性实验的n＝3。OCR值表示为在不同浓度化合物存在下的OCR与单独PBS中OCR的比率。IC50在两种细胞系中均为约5μM。
图5显示MIN-102对野生型MDA MB231细胞(图5A)和MDA MB231 KO细胞(图5B)的效果。KO细胞已删除MPC2基因和因此它们不显示MPC活性。上部小图显示野生型(WT)或KO细胞系的代表性实验。下部小图显示3个不同实验中最大OCR的平均值。OCR值表示为在不同浓度测试化合物存在下的OCR与单独PBS中OCR的比率。
结论
MIN-102抑制MPC活性(IC50值为4.1μM)和以MPC依赖性方式抑制耗氧。实际上，在MPC活性已基因删除的情况下化合物MIN-102不抑制耗氧，这支持化合物MIN-102是MPC的特异性抑制剂。化合物MIN-102对MPC的抑制性活性与UK5099(MPC的有效化合物抑制剂)的活性(IC50＝17nM)相比较低，并稍低于罗格列酮的活性(IC50＝2μM)但在相同范围。MIN-102比吡格列酮显著更有效。
基于这些结果，能够得出的结论是对于能量需求被调节的疾病化合物MIN-102会提供比吡格列酮显著更佳的治疗。
实施例8
MIN-102显著增加血浆脂连蛋白水平
线粒体功能与脂肪细胞中的脂连蛋白合成有关，并且脂肪组织中的线粒体功能障碍可以解释肥胖中降低的血浆脂连蛋白水平。损伤的线粒体功能活化牵涉ER应激、JNK和ATF3的一系列机理从而降低脂连蛋白合成。参见Eun Hee Koh et al.,Diabetes 56(12):2973-2981(2007)。此外，肝脂连蛋白受体在NASH患者中减少并且脂连蛋白敲除小鼠发展出与野生型动物相比更为广泛的肝纤维化，而腺病毒介导的脂连蛋白过表达改善野生型小鼠中的肝损害。(参见例如Kamada et al.,Gastroenterology 125:1796-1807(2003))。
评价化合物MIN-102对脂连蛋白的效果在Sprague Dawley野生型大鼠中进行，作为PPAR gamma连接的度量。大鼠用增加剂量的MIN-102于54mg/Kg/天治疗7天。在末次MIN-102给药之后1h获得血浆。脂连蛋白水平通过ELISA测量。结果表示为平均值+标准误差，是n＝8的平均。相对媒介物组，通过Kruskal-Wallis随后Dunn事后检验分析数据(****，p<0.0001)。
如图8所示，MIN-102治疗显著增加脂连蛋白水平。相应地，基于这些数据能够得出的结论是，因为MIN-102治疗显著增加脂连蛋白水平，MIN-102也能纠正在患线粒体疾病的患者中观察到的脂连蛋白缺乏。
实施例9
MIN-102在甲硫氨酸胆碱缺乏膳食饲喂的小鼠中的效果
在7-周甲硫氨酸胆碱缺乏(MCD)膳食NASH小鼠模型(Verdelho Machado et al.)中评价MIN-102的预防性效果。在适应时间段之后，将C57BL6/J雄性小鼠(n＝20)称重并基于体重随机化为2个均匀治疗组(n＝10/组)，进行MCD膳食，并BID口服媒介物或MIN-102治疗7周。
MIN-102通过灌胃法62.5mg/kg BID口服给予。
在C57BL6/J小鼠饲喂MCD膳食的情况下，它们快速发展出肝皮脂腺病、炎症和纤维化并伴随血浆丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高。
物质和方法
在适应时间段之后，将C57BL6/J雄性小鼠(n＝20)称重并基于体重随机化为2个均匀治疗组(n＝10/组)，进行MCD膳食，和BID口服媒介物或MIN-102(125mg/Kg/天)治疗7周。3次/周测量体重直至实验阶段结束。
在7周膳食/治疗的情况下，将小鼠称重并在上午～08:00am治疗，然后在～1:00pm放血(最大体积/EDTA)。然后立即分离血浆和在-80℃储存，随后测试血浆ALT和AST。剩余血浆体积在-80℃储存，用于最终的额外分析。
在血液收集之后，在异氟烷麻醉下通过颈脱位处死小鼠和用无菌盐水放血。
自Kleiner et al.(Hepatology.41(6):1313-1321(2005))调整的NAFLD评分系统(NAS)使用下表1描述的标准：
表2
NAFLD评分系统("NAS")
Figure BDA0002893563610000801
在该动物研究中并未观察到在临床人类病例中描述和在Kleiner等人公开的NAS评分系统中最初报告的数个其它组织病理学观察，比如脂肪肉芽肿、嗜酸生物体、巨大线粒体和着色巨噬细胞。因此，选择不将它们包括在上述评分系统中。为每头动物计算单独小鼠NAS总得分：加和(1)肝细胞皮脂腺病、(2)肝炎、(3)小叶纤维化和(4)肝细胞气球样变的得分。
结果
如预期，在MCD膳食下的小鼠显示实质的体重损失。然而，用MIN-102治疗的小鼠显示从第14天至第50天更不严重的体重损失下降，在第30天至第50天导致显著差异。
还如预期，在治疗结束时MCD膳食引起很高ALT和AST血浆水平(平均值分别480U/L和455U/L)。用MIN-102治疗实质上降低血浆ALT和AST水平，两者分别降低78％和55％(均p<0.01vs.媒介物)。
用MIN-102治疗的小鼠并未显示肝胆固醇水平变化，但是显示肝甘油三酯水平显著降低92％(p<0.001vs.媒介物)。
对NAFLD评分系统(NAS)的肝皮脂腺病、炎症、纤维化和肝细胞气球样变进行组织学分析(油红O、H&E和Sirius红染色)。
平均NAS组得分在媒介物和MIN-102中分别是3.40±0.3和0.44±01(p<0.001vs.媒介物)。NAS得分的强降低涉及降低的皮脂腺病得分(p<0.001vs.媒介物)，其由与媒介物相比极低的油红o染色％(p<0.001)和炎症的总体消失确认。
结论是，本研究展示用MIN-102治疗的MCD小鼠中肝皮脂腺病和炎症的降低。
实施例10
5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III或M3)在犬中的血浆药代动力学
在单次口服(3mg/kg)剂量给予M3或MIN-102之后，在雄性小猎犬中确定5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-III；M3)和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(M-IV；M4)的血浆药代动力学。
以3mg/kg对六头动物口服给予M-III或MIN-102在0.1％吐温80和99.9％CMC(羧甲纤维素0.5％w/v RO水溶液)中的悬浮液配制剂。在剂量给药前、0.5、1、2、4、6和24小时，从犬的隐静脉或头静脉或颈静脉收集血液样品(0.5ml)。样品收集入标记的微-管，其含有K2EDTA溶液(20％K2EDTA溶液)作为抗凝剂。以4000rpm离心10分钟从血液立即收获血浆和储存在-70℃之下直至生物分析。
M3和M-IV在犬血浆样品中的浓度通过适宜的LC-MS/MS方法确定。用Phoenix
Figure BDA0002893563610000821
(版本6.3)的非房室分析模块来评价药代动力学参数。峰值血浆浓度(Cmax)和峰值血浆浓度的时间(Tmax)是59观察值。浓度时间曲线下面积(AUClast和AUCinf)通过线性梯形规则计算。
在向雄性犬分别单次口服剂量给予M3或MIN-102(剂量：3mg/kg)之后，M3和M-IV的全身性暴露(AUC)百分比如图9所示。如图9中可见，在口服给予之后M3代谢为M-IV(在图中标记MIN-102)而MIN-102代谢为M3。在暴露(AUC)方面，在给予MIN-102或M3之后M-IV(在图中标记MIN-102)代表约92％和84％的总暴露而M3代表约8％和16％的总暴露。
实施例11
MDCKII单层测试的实施例
试验系统
单层测试用亲代的和MDR1转染的MDCKII细胞单层进行。于37±1℃在95:5空气:CO2气氛中在细胞培养物烧瓶中，在含4.5g/L葡萄糖(DMEM)和补充的10％(v/v)胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良Eagle培养基中培养MDCKII和MDCKII-MDR1细胞，随后接种入24-Transwell插入小室。转染的和亲代的MDCKII细胞在插入小室上培养96小时，其在顶部侧具有400μL培养基每孔和在基底部侧在全部24个孔的单孔收集器托盘中具有25mL。在实验之前24小时替换培养基。在实验之前测量各孔的跨上皮电阻(TEER)以确认单层的汇合度。于37±1℃在Hank缓冲盐溶液(HBSS)中进行渗透性温育。评价作为低渗透性对照的Lucifer黄(LY)的顶部至基底部的渗透性，并用安替比林充当高渗透性化合物。也在M-III(最高测试浓度，100μM)存在下温育LY以便评价M-III对单层完整性的效果。通过测量下述波长的荧光来分析LY样品：激发-485nm发射-520nm，而安替比林样品用LC-MS/MS分析。
作为又一后续，于10μM M-III重复MDCKII-MDR1底物实验。在温育时间终点确定M-III和M-IV的量。此外，在测试终点移除含细胞的滤器插入小室并在MeOH:H2O(2:1)中浸泡。
结果
上述试验的结果描述于图10，显示在M-III给予120分钟之后M-III在两种细胞系MDCKII-MDR1和MDCKII-模拟中的渗透性。M-III的回收较劣(30-60％)，原因是M-III(MIN-102或M-IV的主要代谢物)出乎意料地转化为M-IV。两种化合物的百分比共同达到总回收(100％±20％)。
虽然已充分描述本公开，本领域普通技术人员应理解其能够以广泛且等价的条件、配制剂和其它参数范围进行，而不影响本发明范围或其任何实施方式。
参考本文公开的说明书和本发明实践之后，本公开的其它实施方式将对本领域技术人员来说是明显的。期望的是，说明书和实施例仅视为示范，本发明的真正范围和主旨通过所附权利要求指出。
本文引用的全部专利、专利申请和公开通过援引完全并入本文。

Claims (65)

1.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，其中所述方法包括给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中所述方法提供所述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮和5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者血浆中的暴露，其是约7:3比率的(5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮：5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮)。
3.治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的受试者给予包含有效量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐的剂型，其中所述疾病或障碍选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病。
4.权利要求3的方法，其中中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤和罕见代谢病。
5.根据权利要求4的方法，其中神经变性疾病选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，运动神经元病，视神经脊髓炎，NBIA(神经变性和脑铁蓄积障碍)和神经肌病。
6.权利要求5的方法，其中脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
7.权利要求5的方法，其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
8.权利要求5的方法，其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病，格-巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
9.权利要求4的方法，其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中和血管性痴呆的脑血管病。
10.权利要求4的方法，中枢神经系统障碍是选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
11.权利要求4的方法，其中罕见代谢病选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。
12.权利要求3-11中任一项的方法，其中所述5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或药学上可接受的盐以日剂量约10mg至约500mg给予。
13.权利要求3-12中任一项的方法，其中所述5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或药学上可接受的盐以日剂量约50mg至约500mg给予。
14.权利要求9-13中任一项的方法，其中在给予之后在受试者中枢神经系统(CNS)中发现可检测量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。
15.权利要求14的方法，其中在口服给予一定剂量的所述5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐之后1小时之后在受试者CNS中发现所述5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的暴露是至少约100μg·h/mL，其中所述剂量是约10mg至约500mg。
16.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
17.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中所述疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病或炎性呼吸系统疾病。
18.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中线粒体病是原发线粒体障碍，选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3-甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co-酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPTI或CPT II)缺乏；短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。
19.权利要求18的方法，其中线粒体病选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
20.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中线粒体病是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良，Bethlem肌病，眼咽远端和Emery-Dreifuss)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。
21.权利要求9至20中任一项的方法，还包括给予又一治疗剂。
22.权利要求1至21中任一项的方法，其中每摩尔所述5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的氢原子总数中不超过1％呈2H同位素形式。
23.权利要求1至22中任一项的方法，其中所述5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐以口服、口内、局部、表皮、皮下、透皮、肌内、肠胃外、眼、直肠、阴道、吸入、颊、舌下或鼻内剂型给予受试者。
24.权利要求23的方法，其中剂型是口服剂型。
25.权利要求24的方法，其中口服剂型是固体。
26.权利要求25的方法，其中口服固体剂型是片剂，胶囊，丸剂或多个颗粒。
27.权利要求24的方法，其中口服剂型是口服溶液或口服悬浮液。
28.治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，其中在患者中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮代谢为5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，和：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在每天向患者口服给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
29.权利要求28的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约100μg·h/mL至约300μg·h/mL。
30.权利要求29的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约150μg·h/mL至约250μg·h/mL。
31.权利要求30的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约175μg·h/mL至约225μg·h/mL。
32.权利要求31的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的AUCss是约200μg·h/mL。
33.权利要求28-32中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约2306至约9126ng/mL。
34.权利要求28-33中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5000至约6500ng/mL。
35.权利要求28-34中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5500至约6000ng/mL。
36.权利要求28-35中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin ss是约5716ng/mL。
37.权利要求28-36中任一项的方法，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少七天之后测量的。
38.权利要求37的方法，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十天之后测量的。
39.权利要求38的方法，其中AUCss、Cmin ss或AUCss和Cmin ss是在至少十四天之后测量的。
40.权利要求28-39中任一项的方法，其中5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐给予有需要的患者。
41.权利要求40的方法，其中向患者给予作为悬浮液的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐，所述悬浮液包含约5-15mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐每mL。
42.权利要求28-41中任一项的方法，其中疾病或障碍选自中枢神经系统疾病或障碍，线粒体病，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，和炎性呼吸系统疾病。
43.权利要求42的方法，其中中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤和罕见代谢病。
44.根据权利要求43的方法，其中神经变性疾病选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，运动神经元病，视神经脊髓炎，NBIA(神经变性和脑铁蓄积障碍)和神经肌病。
45.权利要求44的方法，其中脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X-ALD)。
46.权利要求44的方法，其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。
47.权利要求44的方法，其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)-马-图二氏病，格-巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。
48.权利要求43的方法，其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中和血管性痴呆的脑血管病。
49.权利要求43的方法，中枢神经系统障碍是选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。
50.权利要求43的方法，其中罕见代谢病选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。
51.权利要求42的方法，其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
52.权利要求42的方法，其中所述疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，或炎性呼吸系统疾病。
53.权利要求42的方法，其中线粒体病是原发线粒体障碍，选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3-甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀-酰基-卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co-酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPT I或CPT II)缺乏；短链酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3-羟基乙酰基-CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基-CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基-CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基-CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。
54.权利要求53的方法，其中线粒体病选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns-Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。
55.权利要求42的方法，其中线粒体病是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓-延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良，Bethlem肌病，眼咽远端和Emery-Dreifuss)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。
56.口服剂型，包含有效量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，其中所述有效量提供下述：
(a)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUCss)是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL；
(b)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(Cmin ss)是约55至约9126ng/mL；或
(c)5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的AUCss是约34μg·h/mL至约300μg·h/mL，和5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在来自患者的血浆中的Cmin ss是约55至约9126ng/mL；和
(i)的AUCss、(ii)的Cmin ss或(c)的AUCss和Cmin ss是在每天向患者口服给予5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。
57.权利要求56的口服剂型，包含约10至约500mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
58.权利要求56或57的口服剂型，包含约50至约500mg的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐。
59.权利要求56-58中任一项的口服剂型，其中口服剂型是固体。
60.权利要求59的口服剂型，其中口服固体剂型是片剂，胶囊，丸剂或多个颗粒。
61.权利要求56-58中任一项的口服剂型，其中口服剂型是口服溶液或口服悬浮液。
62.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括确定PPAR-γ连接生物标记在得自患者的样品中的血浆浓度从而提供PPAR-γ连接生物标记的基线浓度；和
(a)向患者每天给予一定量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐；
(b)在根据(a)给予5天或更多天之后从患者获得血浆样品；
(c)确定PPAR-γ连接生物标记在(b)中获得的血浆样品中的血浆浓度；和
(d)基于在(c)中获得的PPAR-γ连接生物标记在血浆样品中的浓度，给予重新计算量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，按毫克计，其中：
(i)在(c)中PPAR-γ连接生物标记相对PPAR-γ连接生物标记基线浓度增加约200％或更少则包括向患者每天给予更多量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，按mg计；
(ii)在(c)中PPAR-γ连接生物标记相对PPAR-γ连接生物标记基线浓度增加约600％或更多则包括向患者每天给予更少量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，按mg计；和
(iii)在(c)中PPAR-γ连接生物标记相对PPAR-γ连接生物标记基线浓度增加约200％至约600％则包括向患者每天给予相同量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，按mg计。
63.权利要求62的方法，其中PPAR-γ连接生物标记是脂连蛋白。
64.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括：
(i)向患者每天给予一定量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐；
(ii)在根据(i)给予至少4天之后从患者获得血浆样品；
(iii)确定5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在(ii)中获得的血浆样品中的血浆浓度；和
(iv)向患者每天给予根据公式1确定的重新计算量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，按毫克计：
Figure FDA0002893563600000131
其中：
SD是在(i)中向患者给予的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐的量，按mg计；
CMT是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的Cmin靶标，按ng/mL计；
Cmin靶标＝(按ng·h/mL计的靶标AUC x 0.0341±20％)-1104±20％；和
PC是在(iii)中确定的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的血浆浓度，按ng/mL计。
65.向有需要的患者给予治疗有效量的5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的方法，所述方法包括向患者每天一次给予初始剂量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐5天或更多天；和
(a)向患者每天一次给予更高剂量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度小于149μg·h/mL；
(b)向患者每天一次给予更低剂量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度大于241μg·h/mL；或
(c)向患者每天一次给予不变剂量的5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮或其药学上可接受的盐，条件是5-[[4-[2-[5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]乙氧基]苯基]甲基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮在患者中的血浆浓度是150μg·h/mL至240μg·h/mL。
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