CN110381981A - 在诊断和治疗阿尔茨海默病中使用gm6的方法 - Google Patents
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Abstract
本研究的一个方面是提供生物信息学分析,以评估被称为GM6的MNTF来源肽是否改变与阿尔茨海默病相关的基因的表达。使用由DNA微阵列或RNA‑seq技术产生的数种基因表达谱分析数据集来进行基因表达分析。我们的结果示出,阿尔茨海默病相关基因表现出对GM6治疗的独特应答,影响与构成阿尔茨海默病发病和进展之基础的核心过程相关的信号传导途径。本文中描述了一种或更多种特别感兴趣的基因或基因变体的表达。我们示出用GM6治疗的ALS患者在治疗之后表现出显著降低的血浆τ丰度(图1D)。我们还示出GM6抑制了SH‑5YSY细胞中的MAPT mRNA(图2)。
Description
技术领域
本领域包括使用被称为GM6的MNTF因子用于诊断、监测、预测、预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。
相关申请
本申请要求由Pui-Yuk Dorothy Ko于2016年12月23日提交的标题为“Methods ofusing GM6 in treating Alzheimer’s disease and in modulating Alzheimer’sdisease biomarkers”的U.S.S.N.62/438,837的优先权,其通过引用整体并入。
背景技术
以下包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文中提供的任何信息是当前所描述或要求保护的发明的现有技术或与其相关,或者明确或隐式引用的任何出版物或文献是现有技术。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性痴呆,其特征在于记忆丧失、脑萎缩和神经元死亡。病因学尚未被完全了解,但看来涉及胞外β-淀粉样斑块和胞内τ(tau)神经原纤维缠结的年龄相关的积聚。迄今为止,美国食品和药物管理局仅批准了五种药物,且迄今为止可用的治疗为AD患者提供了有限的益处和效力(例如,ACh抑制剂、NMDA受体拮抗剂)。然而,潜在地,正在开发用于其他神经退行性疾病的治疗将示出对AD有效(即“多用途”神经退行性药物)。
来自大鼠肌肉组织的两种运动神经营养因子(MNTF1和MNTF2)的分离和表征,以及来源于人视网膜母细胞瘤cDNA文库的重组MNTF1-F6基因的随后克隆,先前在申请人的在先美国专利No.6,309,877中描述。MNTF1-F6基因序列编码33个氨基酸序列,其在本文中称为SEQ ID NO:1,具有以下氨基酸序列:
LGTFWGDTLNCWMLSAFSRYARCLAEGHDGPTQ[SEQ ID NO:1].。
天然存在和重组的MNTF1多肽显示出选择性地增强了从大鼠腰脊髓外植体分离的前角运动神经元的体外存活。经处理培养物的显微照片显示出有髓神经纤维的轴索向外生长和非神经元细胞(例如,胶质细胞和成纤维细胞)生长的显著降低。类似地,将MNTF1体内施用于用手术将轴突切断的(surgically axotomized)大鼠外周神经导致了存活的运动神经元的百分比显著高于未经处理的对照,其可通过共施用抗MNTF1单克隆抗体来阻断。
MNTF1的进一步有益效果在大鼠中得到示出,所述大鼠经历脊髓半切术,通过周围神经自体移植物修复,并将含有MNTF1的凝胶切片植入到紧邻神经移植物与脊髓的交界处。经MNTF1治疗的动物表现出存活的运动神经元数量更多、运动和感觉功能的恢复改善、炎性应答降低(更少地浸润巨噬细胞和淋巴细胞)和移植物部位处含有胶原的瘢痕组织形成降低、正常的施万细胞(Schwann cell)形态和正常的有髓和无髓神经纤维形成。
现在已经鉴定了MNTF1-F6分子内两个先前未识别的重叠结构域,其看来足以用于MNTF1的已知生物学活性。这些结构域(在本文中称为“WMLSAFS”和“FSRYAR”结构域)中的每一个足以以类似于MNTF1-F633聚体的方式刺激运动神经元来源细胞系的增殖。类似地,“FSRYAR”结构域足以通过运动神经元以类似于MNTF1-F6 33聚体的方式在体内指导对肌肉靶标的选择性神经再支配。此外,“FSRYAR”结构域提供了足以引起抗体的抗原表位,所述抗体识别含有“FSRYAR”序列的任何MNTF肽,包括MNTF1-F6 33聚体。
美国专利7,183,373中描述了来自MNTF的活性片段的新肽和组合物,其能够调节神经元细胞的活力和生长,以及使用含有足以用于神经营养或亲神经功能的“WMLSAFS结构域”或“FSRYAR结构域”的新肽和组合物来调节神经元细胞活力和生长的方法。其中示出的多肽结构域足以用于神经元细胞的选择性维持和轴突再生,并且对能够模拟其结构和/或功能的肽和/或分子是足够的。本发明的一些优选实施方案包含具有氨基酸序列FSRYAR[SEQ ID NO:2]的肽及其类似物,所述氨基酸序列是用于ALS适应证的GM6(也被称为GM604)的序列。优选地,这些类似物是GM6[SEQ ID NO:2]的功能等同物。
GM6涵盖MNTF的活性结构域,所述MNTF是在神经元被创建并到达终末突触靶标的胎儿发育阶段期间存在的内源性主神经生长调节因子。胎儿阶段是人生长和发育最强烈、最迅速的时期,尤其是在CNS内。在临床前研究中,GM604在啮齿动物中的处理示出其促进神经再生并表现出神经营养和亲神经作用二者(Chau RMW等1990 NeuronotrophicFactor.Chin J.Neuroanat.6:129-138;Chau RMW等1992.Muscle neurotrophic factorsspecific for anterior horn motoneurons of rat spinal cord.Recent Adv.Cell MolBiol.5∶89-94;Yu J.等2008.Motoneuronotrophic Factor analog GM604 reducesinfarct volume and behavioral deficits following transient ischemia in themouse.Brain Res.1238:143-153;US 7,183,373)。
通过发明人的体外和体内研究,我们现在理解本文中所述且称为GM604的MNTF 6聚体涉及多种作用机制。GM6与胰岛素受体结合并引起胰岛素受体和IGF-1的Tyr 1162/1163的自磷酸化(US 8,986,676)。GM6还激活和调节通过PI3K的途径,如用SH-SY5Y细胞帕金森病模型的体外研究中所示,用渥曼青霉素(wortmannin)(PI3K抑制剂)处理消除了MNTF的作用,表明通过PI3K途径发挥作用(US 8,673,852)。发明人还示出了GM6在抗凋亡、神经发生和抗炎中的作用。在美国专利No.8,673,852中,发明人示出了GM604能够穿透血脑屏障。
本申请报道了发明人在研究GM6在阿尔茨海默病中的作用中的结果,并且本文中提供的本发明的一些实施方案涉及诊断、监测、预测、预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病的方法。
发明简述
本文中描述和要求保护的发明具有许多属性和实施方案,包括但不限于本简述中阐述或描述或引用的那些。本文中描述和要求保护的发明不限于本简述中所确定的特征或实施方案,或者不受本简述中所确定的特征或实施方案的限制,本简述仅出于举例说明而非限制性的目的而被包含。
本文中描述和要求保护的发明的这些和其他方面和实施方案将通过整个本申请和权利要求书而变得明显,所有这些都应被视为其书面描述的一部分。
本文中提供的发明涉及诊断、监测、预测、预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病的方法。
因此,一个实施方案涉及预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病的方法。该方法包括以下步骤:i)将由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽施用于对象以抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失,其中GM6的施用通过调节一种或更多种以下基因而抑制线粒体介导的细胞死亡:NDUFB1、NDUFA12、COX5A、ATP5O、COX7B、COX7A2、NDUFB7、NDUFB2、NDUFAB1、COX6C、NDUFC1、NDUFB6、NDUFB4、COX7C、UQCRH、NDUFA2、NDUFA8、NDUFS6、NDUFA7、NDUFB11、NDUFB10、NDUFS5、NDUFB9、NDUFA13、ATP5D、NDUFS8、NDUFA6、COX5B、NDUFS4、NDUFA1、COX6B1、NDUFS3、UQCRQ、PSENEN、NDUFA9、FADD、CALM3、COX8A、ATP5G3、PPP3CA、PLCB2、NDUFB3、COX4I1、CYC1、HSD17B10、CYCS、SDHB、CDK5、NDUFA5、APH1A、NDUFB5、COX7A2L、ATP5C1、ATP5F1、CACNA1F、MAPT、MAPK3、BAD、COX6B2、FAS、ATP5J和UQCRB。
另一个实施方案涉及预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病的方法,其包括向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽以抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失,其中GM6的施用通过调节一种或更多种以下基因来提高淀粉样前体蛋白的分解代谢:CLU、SORL1、PICALM、GNAQ;IDE;ADAM10;PSEN1;PPP3CB;CASP3、CASP9、ITPR3、GSK3B、RTN3、BACE1、CDK5R1、ITPR2、EIF2AK3、ADAM17、CALML4、NCSTN、ATP5B、ATF6、APP、ATP2A1、PLCB4。
另一个实施方案涉及预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病的方法,其包括向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽,以通过限制τ(MAPT)的表达和积聚来抑制或预防阿尔茨海默病。
在一些在先施用GM6通过调节选自以下的基因来抑制线粒体介导的细胞死亡的实施方案中,其中施用GM6通过调节选自以下的基因来抑制线粒体介导的细胞死亡:NDUFB1;NDUFA12;COX5A;ATP5O;COX7B;COX7A2;NDUFB7;NDUFB2;NDUFAB1;COX6C;NDUFC1;NDUFB6;NDUFB4;COX7C;UQCRH;NDUFA2;NDUFA8;NDUFS6;NDUFA7;NDUFB11;NDUFB10;NDUFS5;NDUFB9;NDUFA13;ATP5D;NDUFS8;NDUFA6;COX5B;NDUFS4;NDUFA1;COX6B1;NDUFS3;UQCRQ;PSENEN;NDUFA9;FADD;COX8A;ATP5G3;PLCB2;NDUFB3;COX4I1;NDUFB5。在一些实施方案中,施用GM6通过调节选自以下的基因来抑制线粒体介导的细胞死亡:NDUFB1;NDUFA12;COX5A;ATP5O;以及COX7B。在一些实施方案中,施用GM6提高了调节选自以下的基因的淀粉样前体蛋白的分解代谢:GNAQ;IDE;ADAM10;PSEN1;PPP3CB;以及CASP3。在一些实施方案中,施用GM6提高了调节选自CLU、SORL1、PICALM的基因的淀粉样前体蛋白的分解代谢。
另一个实施方案涉及预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病的方法,其包括向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽以抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失,其中施用GM6通过调节一种或更多种以下基因来提高树突形态发生、神经发生,或轴突发育:VLDLR、SORL1、C3orf17、STK11、RNF6、CNTN1、STK24、RELN、MAN2A1、TMEM106B、PICALM、CTNNA2、FARP1、APBB2、APP、PSEN1、ADAM10。
另一个实施方案涉及预防、延迟发病或治疗阿尔茨海默病的方法,其包括选择患者,ii)在所述患者中量化阿尔茨海默病的生物标志物,其中所述生物标志物选自NDUFB1、NDUFA12、COX5A、ATP5O、COX7B、COX7A2、NDUFB7、NDUFB2、NDUFAB1、COX6C、NDUFC1、NDUFB6、NDUFB4、COX7C、UQCRH、NDUFA2、NDUFA8、NDUFS6、NDUFA7、NDUFB11、NDUFB10、NDUFS5、NDUFB9、NDUFA13、ATP5D、NDUFS8、NDUFA6、COX5B、NDUFS4、NDUFA1、COX6B1、NDUFS3、UQCRQ、PSENEN、NDUFA9、FADD、CALM3、COX8A、ATP5G3、PPP3CA、PLCB2、NDUFB3、COX4I1、CYC1、HSD17B10、CYCS、SDHB、CDK5、NDUFA5、APH1A、NDUFB5、COX7A2L、ATP5C1、ATP5F1、CACNA1F、MAPT、MAPK3、BAD、COX6B2、FAS、ATP5J和UQCRB;CLU、SORL1、GNAQ、IDE;ADAM10、PSEN1;PPP3CB;CASP3、CASP9、ITPR3、GSK3B、RTN3、BACE1、CDK5R1、ITPR2、EIF2AK3、ADAM17、CALML4、NCSTN、ATP5B、ATF6、ATP2A1和PLCB4;VLDLR、C3orf17、STK11、RNF6、CNTN1、STK24、RELN、MAN2A1、TMEM106B、PICALM、CTNNA2、FARP1、APBB2或APP,iii)如果所述生物标志物的量被确定为与所选对象的预定水平充分不同,则将患者归类为需要治疗阿尔茨海默病,iv)将由氨基酸FSRYAR[SEQID NO:2](GM6)组成的MNTF肽施用于归类为需要治疗以调节一种或更多种以上生物标志物的对象,其中施用GM6抑制线粒体介导的细胞死亡、提高淀粉样前体蛋白的分解代谢、或限制τ(MAPT)的表达和积聚,以及v)将生物标志物的调节与阿尔茨海默病疾病进展的改善相关联。
另外的实施方案涉及在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自APOE e2、APOE e3和APOE e4的载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)的一种或更多种基因或基因变体的表达水平,其中样品中所述一种或更多种基因变体与所述一种或更多种基因或基因变体的对照表达水平相比的差异表达指示阿尔茨海默病。
另外的实施方案涉及治疗或预防阿尔茨海默病的方法,其包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自APOE e2、APOEe3和APOE e4的载脂蛋白E(APOE)的一种或更多种基因或基因变体的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
另一个实施方案涉及在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自PLAU、NGFR、CACNA1G、CLU和RYR3的一种或更多种基因的表达水平,其中样品中所述一种或更多种基因与所述一种或更多种基因的对照表达水平相比的差异表达指示阿尔茨海默病。
另一个实施方案涉及治疗或预防阿尔茨海默病的方法,其包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自PLAU、NGFR、CACNA1G、CLU和RYR3的基因或一种或更多种基因的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
另一个实施方案涉及在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自DOCK2、VEGFA、IL6R、HMGB1和PTK2B的一种或更多种基因的表达水平,其中样品中所述一种或更多种基因与所述一种或更多种基因的对照表达水平相比的差异表达指示阿尔茨海默病。
另一个实施方案涉及治疗或预防阿尔茨海默病的方法,其包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自DOCK2、VEGFA、IL6R、HMGB1和PTK2B的基因或一种或更多种基因的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
另一个实施方案涉及在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自COX412、NDUFS2、NDUFB8、NDUFS4和COX10的一种或更多种基因的表达水平,其中样品中所述一种或更多种基因与所述一种或更多种基因的对照表达水平相比的差异表达指示阿尔茨海默病。
另一个实施方案涉及治疗或预防阿尔茨海默病的方法,其包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM604)组成的MNTF肽,以通过调节选自COX412、NDUFS2、NDUFB8、NDUFS4和COX10的基因或一种或更多种基因的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
另一个实施方案涉及在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自ABCA7、CLU、CR1、PICALM、PLD3、TREM2和SORL1的一种或更多种基因的表达水平,其中样品中所述一种或更多种基因与所述一种或更多种基因的对照表达水平相比的差异表达指示阿尔茨海默病。
另一个实施方案涉及治疗或预防阿尔茨海默病的方法,其包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自ABCA7、CLU、CR1、PICALM、PLD3、TREM2和SORL1的一种或更多种基因或基因变体来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
附图简述
图1示出了GM6治疗2周之后ALS患者中的血浆τ降低(图A至D,2A期研究)。(A)CSFτ。患者用GM6治疗2周(第1至6次访视),并在治疗之后跟踪10周(第7和8次访视)。(B)血浆τ。(C)基线CSFτ(第1次访视)与最终GM6治疗之后(第6次访视)的CSFτ。(D)最终GM6治疗之后(第6次访视)与治疗之后31天的随访(第7次访视)的血浆τ。在(C)和(D)中,在访视之间具有相等τ的患者位于对角线上。通过比较GM6与安慰剂治疗的患者中的访视之间的τ的变化获得P值(单尾t检验)。
图2示出了与KEGGAD疾病途径(hsa05010)相关的134个基因及其在SH-SY5Y细胞中对GM6的应答。显示为灰色字体(*)的基因是GM6提高或GM6降低的(FDR<0.10)。对于每个基因都表明倍数变化估计值(GM6/CTL)。
图3举例说明了在SH-SY5Y细胞中主要被GM6抑制并与线粒体相关的AD相关基因。(A、B)模拟分析。对134个SH-SY5Y表达的基因的集(set)进行随机抽样。在(A)中,直方图示出了134个经随机抽样基因的集中的平均FC(箭头:在134个AD相关基因中观察到的平均FC)。在(B)中,直方图示出了每个随机抽样的基因集的2abs[log2(FC)]的平均值,表示基因表达的非定向变化(箭头:在134个AD相关基因中的观察值)。(C)在与AD相关的GM6降低的基因中富集的GO BP项(条件超几何检验;左边缘括号:与每个项相关的GM6降低的基因的数量;右边缘:与每个项相关的示例GM6降低的基因)。
图4举例说明了KEGGAD疾病途径(hsa05010)。表明与GM6提高或GM6降低的基因相关的途径组分(FDR<0.10;参见图例)。
图5示出了通过遗传研究与和AD相关的GM6提高的基因相关的GOBP项。(A)NHGRI-EBI GWAS目录。(B)OMIM数据库。左边缘括号:与每个项相关的GM6提高的基因的数量。右边缘:与每个项相关的示例GM6提高的基因。
图6示出了GM6针对ALS和AD患者CSF内的毒性因子具有保护作用。用来自对照对象或诊断为(A)ALS或(B)AD的患者的死后CSF处理Sprague Dawley大鼠皮质神经元细胞。使用MTT测定评估48小时之后的细胞存活(每组n=5)。不共享相同字母的组显著不同(P<0.05;Tukey HSD检验)。
图7示出了与AD相关的基因及其对GM6治疗的应答(5+个数据库源;定向检验)。鉴定AD相关基因并将它们的平均倍数变化(GM6/CTL)与随机抽样的基因集进行比较。箭头表明AD相关基因中的平均倍数变化(GM6/CTL)。绿色直方图表示随机抽样基因集中的平均倍数变化估计值的分布(每个分析10,000个随机样本)。用于该分析的AD相关基因仅包括基于至少5个数据库源与AD相关的那些。
图8示出了与AD相关的基因及其对GM6治疗的应答(4+个数据库源;定向检验)。鉴定AD相关基因并将它们的平均倍数变化(GM6/CTL)与随机抽样的基因组进行比较。箭头表明AD相关基因中的平均倍数变化(GM6/CTL)。绿色直方图表示随机抽样基因组中的平均倍数变化估计值的分布(每个分析10,000个随机样本)。用于该分析的AD相关基因仅包括基于至少4个数据库源与AD相关的那些。
图9示出了与AD相关的基因及其对GM6治疗的应答(5+个数据库源;非定向检验)。鉴定AD相关基因并将它们的平均绝对倍数变化[2∧abs(log2(GM6/CTL))]与随机抽样的基因集进行比较。箭头表明AD相关基因中的平均绝对倍数变化。绿色直方图表示随机抽样基因集中的平均绝对倍数变化估计值的分布(每个分析10,000个随机样本)。用于该分析的AD相关基因仅包括基于至少5个数据库源与AD相关的那些。
图10示出了与AD相关的基因及其对GM6治疗的应答(4+个数据库源;非定向检验)。鉴定AD相关基因并将它们的平均绝对倍数变化[2∧abs(log2(GM6/CTL))]与随机抽样的基因集进行比较。箭头表明AD相关基因中的平均绝对倍数变化。绿色直方图表示随机抽样基因集中的平均绝对倍数变化估计值的分布(每个分析10,000个随机样本)。用于该分析的AD相关基因仅包括基于至少4个数据库源与AD相关的那些。
图11示出了GM6最强烈改变的AD相关基因(微阵列)。该图示出了在用GM6处理48小时的SH-5YSY细胞中最强烈改变的AD相关基因。示出了具有最低p值的AD相关基因。GM6(FDR<0.10)显著改变了所有基因,FC>1.50或FC<0.67。基于7种可能的数据库源中的2种或更多种,基因与AD相关。
图12示出了GM6最强烈改变的AD相关基因(RNA-seq)。该图示出了在以下情况下的SH-5YSY细胞中最强烈改变的AD相关基因:(A)用GM6处理6小时(UM,RNA-seq),(B)用GM6处理24小时(UM,RNA-seq),(C)用GM6处理48小时(UM,RNA-seq),(D)用GM6处理6小时(SBH,6小时),以及(E)用GM6处理24小时(SBH,24小时)。在每种情况下示出了具有最低p值的AD相关基因。通过GM6改变了具有黑条的基因,FC>1.50或FC<0.67。星号(*)用于表示FDR<0.10(左边缘)的显著改变的基因。基于7种可能的数据库源中的2种或更多种,基因与AD相关。
图13示出了与通过GM6改变的AD相关基因相关的基因本体生物学过程(BP)项(UM,RNA-seq)。(A)相对于GM6提高的AD相关基因富集的基因本体BP项(FDR<0.10;合并自3个UMRNA-seq实验)。括号中的值(左边缘)表明每个类别中GM6提高的基因的数量(右边缘:GM6最强烈诱导的示例基因)。(B)相对于GM6降低的AD相关基因富集的基因本体BP项(FDR<0.10;合并自3个UM RNA-seq实验)。括号中的值(左边缘)表明每个类别中GM6降低的基因的数量(右边缘:GM6最强烈抑制的示例基因)。
图14示出了与通过GM6改变的AD相关基因相关的基因本体生物学过程(BP)项(SBH,RNA-seq)。(A)相对于GM6提高的AD相关基因富集的基因本体BP项(FDR<0.10;合并自2个SBH RNA-seq实验)。括号中的值(左边缘)表明每个类别中GM6提高的基因的数量(右边缘:GM6最强烈诱导的示例基因)。(B)相对于GM6降低的AD相关基因富集的基因本体BP项(FDR<0.10;合并自2个SBH RNA-seq实验)。括号中的值(左边缘)表明每个类别中GM6降低的基因的数量(右边缘:GM6最强烈抑制的示例基因)。
图15示出了AD图表中的KEGG途径(hsa05010;SH-5YSY细胞,微阵列,48小时GM6处理)。深灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而上调的基因相关,且浅灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而下调的基因相关。色标(右下)对应于log2(GM6/CTL)。该图表的交互式版本可在线获取:
http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05010
图16示出了AD图表中的KEGG途径(hsa05010;SH-5YSY细胞,UM RNA-seq,6小时GM6处理)。深灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而上凋的基因相关,且浅灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而下调的基因相关。色标(右下)对应于log2(GM6/CTL)。该图表的交互式版本可在线获取:
http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05010
图17示出了AD图表中的KEGG途径(hsa05010;SH-5YSY细胞,UM RNA-seq,24小时GM6处理)。深灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而上调的基因相关,且浅灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而下调的基因相关。色标(右下)对应于log2(GM6/CTL)。该图表的交互式版本可在线获取:
http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05010
图18示出了AD图表中的KEGG途径(hsa05010;SH-5YSY细胞,UM RNA-seq,48小时GM6处理)。深灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而上调的基因相关,且浅灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而下调的基因相关。色标(右下)对应于log2(GM6/CTL)。该图表的交互式版本可在线获取:
http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05010
图19AD图表中的KEGG途径(hsa05010;SH-5YSY细胞,SBHRNA-seq,6小时GM6处理)。深灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而上调的基因相关,且浅灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而下调的基因相关。色标(右下)对应于log2(GM6/CTL)。该图表的交互式版本可在线获取:
http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05010
图20AD图表中的KEGG途径(hsa05010;SH-5YSY细胞,SBH RNA-seq,24小时GM6处理)。深灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而上调的基因相关,且浅灰色元件与在GM6处理的细胞中相较于CTL细胞而下调的基因相关。色标(右下)对应于log2(GM6/CTL)。该图表的交互式版本可在线获取:
http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05010
图21假设的作用机制。该分析鉴定了由GM6调节与4种潜在的作用机制一致的AD相关基因。该图总结了这些机制并列出了可发挥调节作用的GM6调节基因。在RNA-seq实验中的任一个或两个中,图中示出的所有基因均受GM6调节。
图22示出了GM6迅速穿过血脑屏障。进行ELISA测定并举例说明结果,其中与对照相比,来自脑匀浆物的上清液在所有剂量(0.2mg/kg和2.0mg/kg)下检测到统计学上显著水平的GM6(p=0.0001)。
发明详述
定义
“生物标志物”定义为客观测量和评价为治疗性干预的正常生物过程、致病过程或药物基因组学过程的指标的任何特征。FDA和EMA都认识到生物标志物在药物开发过程中日益重要的作用。对于破坏性疾病,寻找与疾病相关的生物标志物可加速药物靶标的鉴定。在临床试验中使用与疾病相关的生物标志物作为替代终点加速了肿瘤学中的药物批准。疾病特异性生物标志物的潜在临床益处包括更迅速且准确的疾病诊断,以及临床药物试验的规模和持续时间的潜在降低,这将加速药物开发。生物标志物在阿尔茨海默病的药物开发中的应用应该确定药物是否命中其提出的靶标(“靶标生物标志物”)以及药物是否改变疾病过程(“效力生物标志物”)二者。
“替代终点”被定义为旨在替代已知临床终点的生物标志物,例如在阿尔茨海默病的情况下。预期替代终点可基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据来预测益处(或损害,或缺乏益处)。(Biomarkers Definitions Working Group(2001),Biomarkersand surrogate endpoints:preferred definitions and conceptualframework.Clin.Pharmacol.Ther.:69(3):89-95)。这种生物标记物也经常用于监测应答于治疗中的疾病进展。
药物组合物
本文中提供的药物制剂还可包含作为任选成分的可药用载体、稀释剂、增溶剂或乳化剂,以及本领域中可获得的类型的盐。此类物质的实例包括生理盐水溶液,例如生理缓冲盐水溶液和水。可用于本发明的药物制剂的载体和/或稀释剂的具体非限制性实例包括水和生理学上可接受的缓冲盐水溶液,例如磷酸缓冲盐水溶液(pH 7.0至8.0)。合适的药物载体包括但不限于无菌水、盐溶液(例如林格溶液)、醇类、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、黏性石蜡、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。药物制剂可根据需要进行灭菌,与不与活性化合物发生有害反应的助剂混合,所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等。它们还可根据需要与其他活性物质(例如酶抑制剂)组合以降低代谢降解。
本文中提供的化合物可被配制成药物组合物,所述药物组合物可包含除所述化合物之外的可药用载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂、中性或阳离子脂质、脂质复合体、脂质体、渗透促进剂(penetration enhancer)、载体化合物和其他可药用载体或赋形剂等。
药物组合物还可包含一种或更多种活性成分,例如干扰素、抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。用于肠胃外施用的制剂可包括无菌水溶液,其也可含有缓冲剂、脂质体、稀释剂和其他合适的添加剂。包含本文中提供的化合物的药物组合物可包括渗透促进剂,以增强化合物的消化道递送(alimentary delivery)。渗透促进剂可归类为属于五大类中的一种,即脂肪酸、胆汁盐、螯合剂、表面活性剂和非表面活性剂(Lee等,Critical Reviews intherapeutic Drug Carrier Systems 8,91-192(1991);Muranishi,Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems 7,1-33(1990))。可包括来自这些大类中的一个或更多个的一种或更多种渗透促进剂。
在某些实施方案中,本发明的药物组合物可局部、经鼻、经口、经胃肠、支气管内、膀胱内(intravesically)、阴道内施用;施用到子宫中;皮下、肌内、关节周围、关节内施用;施用到脑脊液中(ICSF);施用到脑组织中(例如颅内施用);施用到脊髓中;施用到伤口中;腹膜内或胸膜内或全身(例如静脉内、动脉内、门静脉内(intraportally))施用;或直接施用到器官(例如心脏)中。
本文中提供的化合物可肠胃外施用。有时优选将某些化合物与可药用载体或稀释剂组合以制备药物组合物。合适的载体和稀释剂包括等张盐水溶液,例如磷酸缓冲盐水。该组合物可配制成用于肠胃外、肌内、脑内、静脉内、皮下或透皮施用。哺乳动物细胞对核酸的摄取通过数种已知的转染技术增强,例如,使用转染剂的那些。所施用的制剂可含有此类试剂。这些试剂的实例包括阳离子剂(例如磷酸钙和DEAE-右旋糖酐)和脂质转染剂(lipofectant)(例如lipofectamTM和transfectam TM)。
用于表面施用的制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规的药用载体,水性、粉末或油性基质,增稠剂等可以是必需的或期望的。经涂覆的手套、避孕套等也可以是可用的。用于经口施用的组合物包括散剂或颗粒剂,水或非水介质中的混悬剂或溶液剂、胶囊剂、小药囊剂(sachet)或片剂。增稠剂、矫味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或黏合剂可以是期望的。用于肠胃外施用的组合物可包括无菌水溶液,其也可含有缓冲剂、稀释剂和其他合适的添加剂。在一些情况下,为了提高治疗方案的效力,用化合物连同其他传统治疗方式一起治疗患者可更有效。本文中使用的术语“治疗方案”意在涵盖治疗性、姑息性和预防性方式。
给药可取决于许多因素,包括待治疗疾病状态的严重程度和应答性,并且具有持续数天至数月的疗程,或直至实现治愈或实现疾病状态降低为止。本文中提供的化合物的毒性和治疗效力可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序确定。例如,用于确定LD50(对50%群体致死的剂量)和ED50(在50%群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数,并且其可表示为比值LD50/ED50。表现出大治疗指数的化合物是优选的。虽然可使用表现出毒副作用的化合物,但应注意设计将此类化合物靶向至受影响组织的部位的递送系统,以便使对未感染细胞的潜在损害最小化,从而降低副作用。
从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的一系列剂量。此类化合物的剂量优选在包括ED50的一系列循环浓度内,具有很小的毒性或没有毒性。剂量可在该范围内变化,这取决于所用的剂型和所用的施用途径。对于本发明方法中使用的任何化合物,最初可从细胞培养测定评估治疗有效剂量。可在动物模型中配制剂量以实现包含在细胞培养中测定的IC50(即,实现症状的半数最大抑制的受试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这样的信息可用于更准确地确定人中的可用剂量。例如,可通过高效液相色谱法测量血浆中的水平。施用方案可根据患者体内药物积聚的测量来计算。
合适的剂量量可例如在约0.1ug至约1克的总剂量之间变化,这取决于施用途径。关于特定剂量和递送方法的指导在文献中提供并且对于本领域从业者而言通常可获得。本领域技术人员将采用与蛋白质或其抑制剂不同的核苷酸的制剂。类似地,本文中提供的化合物的递送将特定于特定细胞、病症和位置。通常来说,剂量为0.01mg/kg至100mg/kg体重,并且可每天、每周、每月或每年给予一次或更多次,或甚至更不频繁。在某些病症的治疗或预防中,合适的剂量水平通常将是每天每kg患者体重约0.001至100mg,其可以以单剂量或多剂量施用。可将根据本发明的化合物(例如抗体及其结合片段)配制成药物组合物用于根据公知的方法进行施用。药物组合物可例如包含与可药用载体、赋形剂或稀释剂组合的一种或更多种重组表达构建体,和/或此类构建体的表达产物。在使用的剂量和浓度下,这样的载体对接受者无毒。合适的剂量可以是约0.01μg/kg至约1g/kg体重,通常通过皮内、皮下、肌内或静脉内途径,或通过其他途径。更典型的剂量为约1μg/kg至约500mg/kg,其中约10μg/kg、100μg/kg、1mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg,以及这些量内的多种范围对于施用仍然更典型。对于本领域技术人员明显的是,施用的次数和频率将取决于宿主的应答。用于治疗用途的“可药用载体”在制药领域中是公知的,并且描述于例如Remingtons Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑,1985)中。例如,可使用生理pH下的无菌盐水和磷酸缓冲盐水。可在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至矫味剂。例如,可添加苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。在1449的Id.。另外,可使用抗氧化剂和助悬剂。Id.。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐,其来源于此类化合物与有机或无机酸(酸加成盐)或有机或无机碱(碱加成盐)的组合。本发明的化合物可以以游离碱或盐的形式使用,其中这两种形式都被认为是在本发明的范围内。
然而,本文中提供的药物组合物可以是允许将组合物施用于患者的任何形式。例如,组合物可以是固体、液体或气体(气溶胶)的形式。典型的施用途径包括但不限于经口、表面、肠胃外(例如,舌下或含服)、舌下、经直肠、经阴道和鼻内。本文中使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内、海绵体内(intracavernous)、鞘内、通道内(intrameatal)、尿道内注射或输注技术。配制药物组合物以便使包含在其中的活性成分在将所述组合物施用于患者之后变得生物可利用。将施用于患者的组合物采取一个或更多个剂量单位的形式,其中例如片剂可以是单剂量单位,并且气溶胶形式的一种或更多种本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。
对于经口施用,可存在赋形剂和/或黏合剂。实例是蔗糖、高岭土、甘油、淀粉糊精、藻酸钠、羧甲基纤维素和乙基纤维素。可存在着色剂和/或矫味剂。可使用包衣壳(coatingshell)。
组合物可以是液体形式,例如酏剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。作为两个实例,液体可用于经口施用或用于通过注射递送。当用于经口施用时,除一种或更多种结合域-免疫球蛋白融合构建体或表达产物之外,优选的组合物还包含一种或更多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂(flavor enhancer)。在旨在通过注射施用的组合物中,可包含一种或更多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等张剂。
本文中使用的液体药物组合物,无论是溶液、混悬液或其他类似形式,都可包含一种或更多种以下辅料:无菌稀释剂(例如注射用水、盐水溶液,优选生理盐水、林格溶液、等张氯化钠)、不挥发油(例如可用作溶剂或助悬介质的合成甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂);抗菌剂,例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂,例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂,例如乙二胺四乙酸;缓冲剂,例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂(例如氯化钠或葡萄糖)。肠胃外制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。生理盐水是优选的辅料。可注射药物组合物优选是无菌的。
本文中描述的化合物可用于诊断、治疗、预防,以及用作研究试剂和用于试剂盒中。通常可实现提供用于检测本发明化合物的方式。这种提供可包括酶缀合、放射性标记或任何其他合适的检测系统。还可制备用于检测本发明化合物存在与否的试剂盒。
本发明化合物也可用于研究目的。因此,化合物表现出的特定活性或形式可用于测定、纯化、细胞产物制备和本领域普通技术人员可理解的其他方法中。
现在将参考以下实验部分描述本发明的多个方面,该实验部分将被理解为仅以举例说明的方式提供,而不构成对本发明范围的限制。
包括以下实施例用于举例说明而非限制。
实施例1
进行该研究以评价GM6是否具有与AD药物候选物一致的作用。我们示出用GM6短期(2周)治疗肌萎缩侧索硬化患者导致血浆τ在治疗之后显著下降(P=0.005)。与此一致,用GM6处理SH-SY5Y细胞抑制了编码τ蛋白的MAPTmRNA的表达。微阵列分析进一步表明具有线粒体功能的AD相关基因(例如,NDUFB1,NDUFA12,COX5A)被GM6抑制。相对地,通过遗传研究与AD相关并且与淀粉样前体蛋白分解代谢相关的数个基因(例如,SORL1、PICALM)被GM6上调。最后,我们示出GM6部分地挽救了用来自AD患者的死后CSF处理的大鼠皮质神经元的存活。这些发现表明GM6可对AD有效的多种机制,包括线粒体功能障碍的减弱和神经原纤维缠结或淀粉样斑块积聚的降低。我们报道了来自具有12位ALS患者的最近的2A期临床试验中的τ蛋白的变化、GM6表达特征(expression signature)的微阵列和生物信息学分析、以及体外研究结果,以评估GM6针对来自AD患者的死后CSF内的细胞毒素的保护作用。
在2A期研究中检测了来自ALS患者的CSF和血浆中的τ蛋白,在此期间,患者在2周中(第1至6次访视)被给予6个剂量的GM6或安慰剂,并随后在治疗之后监测10周(第7和8次访视)(图1)。在最终的GM6治疗之后,存在来自GM6治疗患者的CSF中的τ降低的边缘证据(P=0.095;图1B)。在血浆中,所有GM6治疗的患者在第6与7次访视之间的治疗之后间隔期间显示出τ降低(图1B和1D;P=0.005)。因此,ALS患者中的短期GM6治疗导致血浆τ在治疗之后显著下降(图1D)。
由于降低τ是治疗AD的策略之一,因此2A期血浆生物标志物τ数据显示GM6具有阳性信号,其可以是治疗AD的治疗选择。
实施例2-生物信息学分析和作用机制
使用DNA微阵列以比较GM6和对照处理的SH-SY5Y细胞中的基因表达(每个处理n=2个重复;48小时GM6处理)。基于KEGG AD疾病途径(hsa05010),我们鉴定了171个AD相关基因,其中134个在SH-SY5Y细胞中以可检出的水平表达(图2)。在这134个AD相关基因中,22个是GM6提高的,但更多的(62个)是GM6降低的(图2)。作为整体,模拟分析显示,与由SH-SY5Y细胞表达的随机抽样的基因组相比,134个AD相关基因平均更可能是GM6降低的(图3A)。62个与AD相关的GM6降低的基因频繁地与和线粒体相关的基因本体(Gene Ontology,GO)生物过程(Biological Process,BP)项相关联(图3C)。值得注意的是,编码微管相关蛋白τ的MAPT mRNA被GM6下调(FC=0.71;FDR=0.023;图2)。
对KEGGAD途径图表的检查显示,6种线粒体组分中的5种被GM6下调(图4)。多个上游途径组分也被GM6抑制,包括编码电压依赖性钙通道的基因(CACNA1F)和Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)(图4)。
我们使用NHGRI-EBI GWAS目录和在线人类孟德尔遗传(Online MendelianInheritance in Man,OMIM)数据库以通过遗传分析鉴定与AD相关的基因。这样的基因由GM6不成比例地诱导(GWAS目录:202个基因,P=0.026;OMIM:14个基因,P=0.002;n=2000个模拟试验)。与AD遗传相关的GM6提高的基因参与淀粉样前体蛋白分解代谢和神经元形态发生(图5)。
最后,我们评价了GM6是否可以挽救暴露于来自ALS和AD患者的死后CSF之后的大鼠皮质神经元(图6)。用来自没有神经退行性疾病的对照患者的CSF处理的神经元培养物(48小时)未示出存活受损,而来自ALS或AD患者的CSF使存活率降低60%(图6)。对于这两种疾病,GM6提供了部分挽救,同时显著改善了细胞存活(图5)。因此,GM6改善了由ALS和ADCSF中的细胞毒性因子诱导的细胞死亡,支持GM6可对抗由于多种神经退行性疾病导致的细胞死亡的观点。这些发现为GM6作为AD药物候选物的研究提供了支持和原理,并提出了在这种情况下GM6可以减缓神经退化的多种机制。
在用GM6治疗的ALS患者中,血浆τ在治疗之后显著降低(图1D),并且与此一致,GM6抑制SH-5YSY细胞中的MAPT mRNA(图2)。微阵列分析进一步表明,与AD相关的线粒体基因主要受GM6下调(图3和4),而通过遗传研究与AD相关的基因上调,包括与APP分解代谢相关的数个基因(例如,SORL1;图5)。我们另外示出了GM6部分地挽救了与来自AD患者的死后CSF一起培养的大鼠皮质神经元的存活(图6)。
这些数据表明,GM6可通过减弱线粒体功能障碍(例如,ROS产生、内源性凋亡的失调)、限制τ表达和积聚(MAPT)、以及增强(bolstering)APP分解代谢来阻止AD相关的神经元丢失。需要来自随机双盲安慰剂对照试验的长期数据来解决GM6在AD患者中的临床效力。
另一些生物信息学分析
相对于从体外研究产生的6个数据集来对分析进行重复,其中经培养的SH-5YSY细胞用GM6处理不同的时间长度(表1)。
表1.表达谱分析数据集。在所有实验中,将GM6以I型水中1mg/ml的浓度施用于细胞。
数据集编号 | 细胞类型 | 谱分析 | 公司 | GM6处理时间 |
1<sup>a</sup> | SH-SY5Y | 微阵列 | Sunny Bio | 48小时 |
2<sup>b</sup> | SH-SY5Y | RNA-seq<sup>c</sup> | Sunny Bio | 6小时 |
3<sup>b</sup> | SH-SY5Y | RNA-seq<sup>c</sup> | Sunny Bio | 24小时 |
4<sup>b</sup> | SH-SY5Y | RNA-seq<sup>c</sup> | Sunny Bio | 48小时 |
5<sup>b</sup> | SH-SY5Y | RNA-seq<sup>d</sup> | SBH Sciences | 6小时 |
6<sup>b</sup> | SH-SY5Y | RNA-seq<sup>d</sup> | SBH Sciences | 24小时 |
a在每个处理n=2个技术重复下进行的实验。
b在每个处理用n=3至5个生物学重复下进行的实验。
c由密歇根大学(University of Michigan)核心测序设施(core sequencingfacility)进行的测序。
d由Phalanx Biotech进行的测序。
数据集(1)是使用DNA微阵列技术和2个技术重复生成的。对于这些数据,基于估计的倍数变化(fold-change,FC)值和FDR估计值来执行差异表达分析。由于在该实验中使用了技术重复而非生物学重复,因此出于启发式目的计算FDR估计值,但不是真正的FDR估计值(这将需要生物学重复)。
数据集(2)至(6)是使用RNA-seq技术生成的,其中实验由Sunny Biodiscovery(Santa Paula,CA)或SBH Sciences(Natick,MA)的实验室进行。对于数据集(2)至(4),RNA-seq数据由密歇根大学(Ann Arbor,MI)的核心设施生成,而对于数据集(5)和(6),RNA-seq由Phalanx Biotech(San Diego,CA)进行。
基于来自7个数据库源中的一个或更多个的关联,基因与AD相关(表2)。所使用的数据库在其用于将基因鉴定为AD相关之标准和严格性方面不同。本报告中包含的所有分析均使用基于7个数据库源中至少2个与AD相关的基因进行。因此,本报告中突出显示的所有基因通过至少2种不同的源与AD相关,其中许多基因基于若干源与AD相关(表2)。
表2.用于鉴定AD相关基因的基因数据库。目前的生物信息学分析侧重于相对于至少2+个数据库源确定的那些基因。
源 | Pubmed参考 | AD相关基因编号 |
1.NHGRI-EBI GWAS目录<sup>a</sup> | 27899670 | 459 |
2.MeSH数据库<sup>b</sup> | 25887539 | 4232 |
3.疾病本体(Disease Ontology)<sup>c</sup> | 25348409 | 429 |
4.DisGeNET<sup>d</sup> | 27924018 | 176 |
5.KEGG数据库<sup>e</sup> | 27899662 | 171 |
6.eDGAR数据库<sup>f</sup> | 28812536 | 18 |
7.MalaCards<sup>g</sup> | 27899610 | 186 |
2+个源所共有的 | --- | 786 |
3+个源所共有的 | --- | 239 |
4+个源所共有的 | --- | 73 |
5+个源所共有的 | --- | 29 |
6+个源所共有的 | --- | 8 |
7个源所共有的<sup>h</sup> | --- | 1 |
a自2008年以来报道的全基因组关联研究(genome-wide association studys,GWAS)数据库(www.ebi.ac.uk/gwas/)。
b基于PubMed文献的注释的医学主题词(Medical Subject Headings,MeSH)项的数据库。基于MeSH项D000544鉴定AD相关基因(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh)。
c疾病本体是以疾病为中心的数据库,其中基因根据疾病病因学进行组织(http://www.disease-ontology.org)。基于DO标识符10652鉴定AD相关基因。
dDisGeNET提供与人疾病相关的基因和变体的综合目录(http://www.disgenet.org)。
eKyoto基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)。基于KEGG途径标识符hsa05010鉴定AD相关基因(http://www.kegg.jp/)。
f疾病基因关联数据库(eDGAR)(edgar.biocomp.unibo.it)。eDGAR数据库整合了基于OMIM、HUMSAVAR和CLINVAR数据库的基因疾病关联。
g从68个数据源发掘的注释疾病整合概要(http://www.malacards.org/)。
h载脂蛋白E(APOE)是所有7个数据库源所共有的。
(3)结果
基于5个或更多个源与AD相关的基因的平均倍数变化(GM6/CTL)相对于三个数据集显著提高(阵列48小时;UM RNA-seq 48小时;SBH RNA-seq 24小时;图7和8)。例如,相对于微阵列研究,基于5+个源与AD相关的24个AD相关基因提高了30%,这比随机抽样的24个基因的集中观察到的显著更强(P=0.001;图7B)。总体而言,总体趋势是用GM6处理SH-SY5Y细胞24小时或更长时间倾向于提高AD相关基因的表达(表3)。
第二种方法是评价与其他基因相比,AD相关基因是否对GM6刺激更具应答性,无论表达是升高还是抑制。因此,以平均绝对倍数变化[abs(log2(GM6/CTL))]作为检验统计量重复上述分析(图9和10)。这证实了上面确定的一些趋势,但仅相对于通过4+个数据库源与AD相关的基因且针对两个数据集(阵列48小时;UM RNA-seq 48小时;图10A和10D)。
上述基因集分析评价了GM6对AD相关基因的平均作用(即,基因集分析;图7至10)。表3总结了这些分析产生的p值和两种替代分析方法。综合来说(表3;图7至10),这些结果表明GM6对AD相关基因的表达具有定向作用,倾向于提高AD相关基因而不是降低AD相关基因的表达。
表3.基因集分析p值总结。该表列出了来自模拟分析的p值,所述分析评价了AD相关基因的平均倍数变化估计值(GM6/CTL)是否与相同大小的随机抽样基因集显著不同(图7至10)。
a定向检验:检验评价了AD相关基因相较于随机抽样的基因集是否更强烈地提高或降低。检验统计量是平均倍数变化(GM6/CTL)。
b非定向检验:检验评价了AD相关基因相较于随机抽样基因集是否更强烈地改变(任一方向)。检验统计量是平均绝对倍数变化[abs(log2(GM6/CTL))]。
对于强有力的证据最稳健地支持其与AD相关的个体基因而言,检测个体基因之间的趋势是有益的。总体而言,基于至少一个数据库源,4535个基因被鉴定为与AD相关,但是基于多个源,仅有一小部分基因与AD相关(数据未示出)。基于并入分析的所有7个数据库,只有一个基因载脂蛋白E(APOE)与AD相关(表2)。在RNA-seq发现中有明显的趋势,证明GM6提高了APOE表达,其中一个实验示出在GM6处理的48小时之后提高2.86倍(P=0.000697;数据未示出)。
同样,基于6个或更多个数据库源,有7个基因与AD相关,并且其中6个基因相对于至少一种比较被GM6显著改变(P<0.05;PSEN2、PSEN1、APP、ADAM10、MAPT、SORL1;数据未示出)。其中,最频繁的改变是微管相关蛋白τ(microtubule associated protein tau,MAPT),其相对于微阵列数据集显著降低(FC=0.71;P=0.00721),但相比之下,相对于与RNA-seq数据集相关的3种比较显著提高(提高23%至38%,P≤0.000586;数据未示出)。
在基于2个或更多数据库源与AD相关的基因中,微阵列数据集中最强烈提高的包括IREB2、GNAQ和RGS4,且最强烈降低的包括NDUFB1、NDUFB7和NDUFA12(FDR<0.10;图5B)。RNA-seq分析示出EDNRB(FC=3.82)、ACHE(FC=3.61)和PTGS1(FC=3.61)的表达强烈提高,且DOCK2(FC=0.38)、COX412(FC=0.48)和NEDD9(FC=0.54)的表达强烈降低(图12)。
UM和SBH RNA-seq数据集是最佳复制的(每个处理n=3至5),并因此进行进一步分析以表征从这些实验鉴定的GM6调节的基因(图13和14)。相对于UM RNA-seq数据集,从所评价的所有3个时间点中,鉴定出总共64个GM6提高的和30个GM6降低的AD相关基因(FDR<0.10)。64个GM6提高的基因与死亡的调节、β-淀粉样蛋白形成的负调节和胆固醇外流的正调节显著相关(图12A),而30个GM6降低的AD相关基因与细胞趋化性、白细胞迁移的调节和行为的正调节显著相关(图12B)。同样,对于SBH RNA-seq数据集,从所评价的2个时间点中,鉴定出总共97个GM6提高的和47个GM6降低的AD相关基因(FDR<0.10)。97个GM6提高的AD相关基因与定位的调节、细胞死亡的调节和二价金属离子转运相关(图14A),且47个GM6降低的AD相关基因与核碱基小分子代谢、核苷酸代谢和磷酸核糖代谢相关(图14B)。
使用AD图表中的KEGG途径(hsa05010)显现GM6基因调节的模式。该图表提供了映射至多种形式的人AD中最常激活或抑制的途径的基因,其共同地涉及诱导凋亡、APP处理、基因表达的调节、氧化磷酸化、神经元损伤和神经原纤维缠结(图15至20)。这些图表显示了GM6显著改变的许多上游调节因子(图15至20)。关于RNA-seq分析,GM6上调的基因与上游组分LRP、NMDAR、ApoE、VDCC、NEP和PLC相关,且GM6下调的基因与上游组分BACE和RyR相关(图15至20)。相对于微阵列和RNA-seq数据集二者,存在与线粒体组分相关的基因下调的趋势,其中对于SH-5YSY细胞的长期处理观察到最强的作用(即≥24小时;图15、16、17和20)。
(4)结论
鉴定了由GM6调节的AD相关基因,并且表征了此类基因的功能特性。GM6经常提高SH-5YSY中AD相关基因的表达,其中在处理24小时或更长时间的细胞中观察到更强的趋势(图7至10)。因此,通过延长的处理期(>24小时)使GM6对AD相关基因表达的调节最大化。该分析还鉴定了对AD发育和进展具有潜在的重要作用的GM6调节的基因(图21)。这些基因根据4种假设作用机制进行分类,包括(1)遗传风险调节,(2)随着Aβ降解/清除提高抑制Aβ产生,(3)抑制神经炎症和(4)抑制内源性凋亡级联(图21)。
在这两个RNA-seq研究中,编码载脂蛋白E(APOE)的基因通过GM6显著提高,并且在GM6处理的48小时之后升高近3倍(FC=2.86;P=0.000697)。基于当前分析中包含的所有7个数据库源,APOE是唯一与AD相关的基因,表明非常高可信度的基因-疾病关联(数据未示出)。APOE基因的变异是迟发性AD的最重要的遗传风险因素(PMID:23296339)。该基因编码介导脂蛋白成分的分解代谢的乳糜微粒载脂蛋白。特别是APOE e4等位基因已经被鉴定为AD中的病理变体,尽管尚不清楚e4变体是否通过获得毒性功能或丧失保护功能而提高AD风险。潜在地,GM6对APOE表达的上调可在APOE e4携带者中具有有利的补偿效应。这表明GM6的作用可以是基因型依赖性的,与具有e2或e3变体的那些相比,在具有病理性e4变体的那些中观察到不同的应答。这种可能性的重要推论是,应设计和分析评价GM6对AD之作用的临床研究,以允许检测基因型特异性治疗应答。
胞外Aβ斑块在AD病理学中的作用已成为广泛争论的主题(PMID:28994715)。除了它们作为AD相关性痴呆之介质的推定作用外,还认为Aβ斑块促进可提高颅内出血之长期风险的血管病(angiopathy)(PMID:29120920)。目前的分析确定了GM6可减轻Aβ斑块负荷的数种机制,包括PLAU(纤溶酶原激活物,尿激酶)、NGFR(神经生长因子受体)和CACNA1G(钙电压门控通道亚基α1 G)的上调,以及CLU(簇集素)和RYR3(雷诺丁受体3)的下调(图15)。认为PLAU编码分泌型丝氨酸蛋白酶有助于Aβ斑块(PMID:15615772),而NGFR具有针对Aβ毒性的保护功能(PMID:25917367)。CACNA1G编码电压敏感性钙通道,该通道有助于参与神经递质释放的钙信号传导,并且AD看来加剧了年龄相关的CACNA1G表达下降(PMID:24268883)。簇集素(CLU)已成为AD和其他疾病的治疗靶标,并且其在AD脑中的丰度升高并且被认为影响Aβ斑块丰度(PMID:27978767)。最后,RYR3编码调节胞内钙释放的雷诺丁受体,该受体可介导Aβ斑块产生并在AD的后期具有急性病理效应(PMID:22915123)。因此,这些基因表达对GM6的应答的总体可有利于在认知衰老过程期间降低Aβ斑块的积聚。
慢性神经炎症有助于多种神经退行性衰老疾病,例如AD、帕金森病和多发性硬化症(PMID:28790893)。因此,神经炎症的调节因子已成为此类疾病的治疗靶标(PMID:25652642)。作为炎性反应的组分,DOCK2(胞质分裂2的奉献者)已被示出促进淋巴细胞迁移,并在外周血白细胞和小胶质细胞中高度表达。尽管24小时的GM6处理提高了DOCK2表达(FC=2.09;P=0.0168),但通过6小时的GM6处理下调了DOCK2表达(FC=0.38;P=7.51e-06)。GM6对DOCK2表达的作用因此是时间依赖性的,尽管观察到的最强应答在短期6小时处理时间之后下调。这种短期应答可在AD的情况中有益,因为DOCK2调节AD脑内的小胶质细胞的固有免疫状态(PMID:19729484),并且DOCK2的清除显示降低了Aβ斑块水平,表明DOCK2可以是有效的治疗靶标(PMID:23318649)。
凋亡率(rate of apoptosis)的升高似乎是AD的特征,并且可有助于神经元丢失(PMID:25322820)。这种凋亡性神经元死亡主要由定位于线粒体的级联介导(PMID:14555243),并且线粒体另外看来促进Aβ斑块毒性(PMID:11387250)。该研究发现在GM6处理的48小时之后,COX4I2(细胞色素c氧化酶亚基4I2)显著下调(FC=0.48;P=7.71e-07)。该基因编码酶细胞色素c氧化酶(COX)的亚基,所述COX是线粒体呼吸链的末端酶。在不同时间点由GM6下调的其他线粒体相关基因包括NDUFS2、NDUFB8、NDUFS4和COX10(图15)。这些结果表明GM6可对线粒体活性和/或丰度具有抑制作用,这可有助于降低通过内源性途径的凋亡和/或活性氧类(reactive oxygen species)的产生受损(PMID:19853657)。
实施例3
GM6可穿过血脑屏障作为重要的CNS治疗性治疗策略
测试了穿入至脑的能力。向C57BL6小鼠注射0.2和2.0mg/kg的GM6的单次推注IV尾静脉注射。在4小时时,处死动物,并将一半脑冷冻用于ELISA分析。与对照相比,用来自脑匀浆物的上清液的ELISA测定以剂量依赖性方式在所有剂量下检测到统计学上显著水平的GM6(P=0.0001)(参见图22)。
结论
我们的结果示出,ALS患者的血浆τ丰度通过GM6治疗显著降低(图1D)。我们还示出GM6抑制SH-5YSY细胞中的MAPT mRNA(图2)。微阵列分析进一步表明,与AD相关的线粒体基因主要由GM6下调(图3和图4),而通过遗传研究与AD相关的基因上调,包括与APP分解代谢相关的数个基因(例如,SORL1;图5)。我们另外示出GM6部分地挽救了与来自AD患者的死后CSF一起培养的大鼠皮质神经元的存活(图6)。RNA-seq鉴定出其他显著上调或下调的AD相关基因。这些基因根据4种假设作用机制进行分类,包括(1)遗传风险调节,(2)随着Aβ降解/清除的提高抑制Aβ产生,(3)抑制神经炎症和(4)抑制内源性凋亡级联。GM6到达脑的能力以及GM6针对AD患者CSF中的毒性作用对神经元的神经保护支持了GM6是通过上述作用机制对于AD的潜在治疗性治疗的结论。
Claims (22)
1.在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自以下的载脂蛋白E(APOE)的一种或更多种基因或基因变体的表达水平:APOE e2、APOE e3和APOE e4,其中所述样品中所述一种或更多种基因变体相较于所述一种或更多种基因或基因变体的对照表达水平的差异表达指示阿尔茨海默病。
2.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自APOE e2、APOE e3和APOE e4的载脂蛋白E(APOE)的一种或更多种基因或基因变体的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
3.在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自以下的一种或更多种基因的表达水平:PLAU、NGFR、CACNA1G、CLU和RYR3,其中所述样品中所述一种或更多种基因相较于所述一种或更多种基因的对照表达水平的差异表达指示阿尔茨海默病。
4.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自PLAU、NGFR、CACNA1G、CLU和RYR3的基因或一种或更多种基因的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
5.在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自以下的一种或更多种基因的表达水平:DOCK2、VEGFA、IL6R、HMGB1和PTK2B,其中所述样品中所述一种或更多种基因相较于所述一种或更多种基因的对照表达水平的差异表达指示阿尔茨海默病。
6.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自DOCK2、VEGFA、IL6R、HMGB1和PTK2B的基因或一种或更多种基因的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
7.在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自以下的一种或更多种基因的表达水平:COX412、NDUFS2、NDUFB8、NDUFS4和COX10,其中所述样品中所述一种或更多种基因相较于所述一种或更多种基因的对照表达水平的差异表达指示阿尔茨海默病。
8.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自COX412、NDUFS2、NDUFB8、NDUFS4和COX10的基因或一种或更多种基因的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
9.在患者中诊断阿尔茨海默病的方法,其包括:在来自所述患者的生物样品中检测选自以下的一种或更多种基因的表达水平:ABCA7、CLU、CR1、PICALM、PLD3、TREM2和SORL1,其中所述样品中所述一种或更多种基因相较于所述一种或更多种基因的对照表达水平的差异表达指示阿尔茨海默病。
10.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽,以通过调节选自ABCA7、CLU、CR1、PICALM、PLD3、TREM2和SORL1的一种或更多种基因或基因变体的表达来抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失或功能障碍。
11.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽以抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失,其中施用GM6通过调节一种或更多种以下基因抑制线粒体介导的细胞死亡:NDUFB1、NDUFA12、COX5A、ATP5O、COX7B、COX7A2、NDUFB7、NDUFB2、NDUFAB1、COX6C、NDUFC1、NDUFB6、NDUFB4、COX7C、UQCRH、NDUFA2、NDUFA8、NDUFS6、NDUFA7、NDUFB11、NDUFB10、NDUFS5、NDUFB9、NDUFA13、ATP5D、NDUFS8、NDUFA6、COX5B、NDUFS4、NDUFA1、COX6B1、NDUFS3、UQCRQ、PSENEN、NDUFA9、FADD、CALM3、COX8A、ATP5G3、PPP3CA、PLCB2、NDUFB3、COX4I1、CYC1、HSD17B10、CYCS、SDHB、CDK5、NDUFA5、APH1A、NDUFB5、COX7A2L、ATP5C1、ATP5F1、CACNA1F、MAPT、MAPK3、BAD、COX6B2、FAS、ATP5J和UQCRB。
12.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽以抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失,其中施用GM6通过调节一种或更多种以下基因提高淀粉样前体蛋白的分解代谢:CLU、SORL1、PICALM、GNAQ;IDE;ADAM10;PSEN1;PPP3CB;CASP3、CASP9、ITPR3、GSK3B、RTN3、BACE1、CDK5R1、ITPR2、EIF2AK3、ADAM17、CALML4、NCSTN、ATP5B、ATF6、APP、ATP2A1、PLCB4。
13.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽,以通过限制τ(MAPT)的表达和积聚来抑制或预防阿尔茨海默病。
14.根据权利要求11所述的方法,其中施用GM6通过调节选自以下的基因抑制线粒体介导的细胞死亡,其中施用GM604通过调节选自以下的基因抑制线粒体介导的细胞死亡:NDUFB1;NDUFA12;COX5A;ATP5O;COX7B;COX7A2;NDUFB7;NDUFB2;NDUFAB1;COX6C;NDUFC1;NDUFB6;NDUFB4;COX7C;UQCRH;NDUFA2;NDUFA8;NDUFS6;NDUFA7;NDUFB11;NDUFB10;NDUFS5;NDUFB9;NDUFA13;ATP5D;NDUFS8;NDUFA6;COX5B;NDUFS4;NDUFA1;COX6B1;NDUFS3;UQCRQ;PSENEN;NDUFA9;FADD;COX8A;ATP5G3;PLCB2;NDUFB3;COX4I1;NDUFB5。
15.根据权利要求11所述的方法,其中施用GM6通过调节选自以下的基因抑制线粒体介导的细胞死亡:NDUFB1;NDUFA12;COX5A;ATP5O;以及COX7B。
16.根据权利要求12所述的方法,其中施用GM6提高调节选自以下的基因的淀粉样前体蛋白的分解代谢:GNAO;IDE;ADAM10;PSEN1;PPP3CB;以及CASP3。
17.根据权利要求12所述的方法,其中施用GM6提高调节选自CLU、SORL1、PICALM的基因的淀粉样前体蛋白的分解代谢。
18.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:i)向对象施用由氨基酸FSRYAR(GM6)组成的MNTF肽以抑制或预防阿尔茨海默病相关的神经元丢失,其中施用GM6通过调节一种或更多种以下基因提高树突形态发生、神经发生或轴突发育:VLDLR、SORL1、C3orf17、STK11、RNF6、CNTN1、STK24、RELN、MAN2A1、TMEM106B、PICALM、CTNNA2、FARP1、APBB2、APP、PSEN1、ADAM10。
19.治疗或预防阿尔茨海默病的方法,所述方法包括以下步骤:
i)选择患者,
ii)在所述患者中量化阿尔茨海默病的生物标志物,其中所述生物标志物选自:NDUFB1、NDUFA12、COX5A、ATP5O、COX7B、COX7A2、NDUFB7、NDUFB2、NDUFAB1、COX6C、NDUFC1、NDUFB6、NDUFB4、COX7C、UQCRH、NDUFA2、NDUFA8、NDUFS6、NDUFA7、NDUFB11、NDUFB10、NDUFS5、NDUFB9、NDUFA13、ATP5D、NDUFS8、NDUFA6、COX5B、NDUFS4、NDUFA1、COX6B1、NDUFS3、UQCRQ、PSENEN、NDUFA9、FADD、CALM3、COX8A、ATP5G3、PPP3CA、PLCB2、NDUFB3、COX4I1、CYC1、HSD17B10、CYCS、SDHB、CDK5、NDUFA5、APH1A、NDUFB5、COX7A2L、ATP5C1、ATP5F1、CACNA1F、MAPT、MAPK3、BAD、COX6B2、FAS、ATP5J和UQCRB;CLU、SORL1、GNAQ、IDE;ADAM10、PSEN1;PPP3CB;CASP3、CASP9、ITPR3、GSK3B、RTN3、BACE1、CDK5R1、ITPR2、EIF2AK3、ADAM17、CALML4、NCSTN、ATP5B、ATF6、ATP2A1和PLCB4;VLDLR、C3orf17、STK11、RNF6、CNTN1、STK24、RELN、MAN2A1、TMEM106B、PICALM、CTNNA2、FARP1、APBB2、APP。
iii)如果确定所述生物标志物的量与所选对象的预定水平充分不同,则将患者归类为需要治疗阿尔茨海默病,
iv)向归类为需要治疗的对象施用由氨基酸FSRYAR[SEQ ID NO:2](GM6)组成的MNTF肽以调节一种或更多种上述生物标志物,其中施用GM6抑制线粒体介导的细胞死亡、提高淀粉样前体蛋白的分解代谢、或限制τ(MAPT)的表达和积聚,以及
v)将所述生物标志物的调节与阿尔茨海默病进展的改善相关联。
20.根据权利要求11至17中任一项所述的方法,其中GM6与其他药物或治疗组合使用。
21.根据权利要求11至17中任一项所述的方法,其中GM6静脉内施用。
22.根据权利要求11至17中任一项的方法,其中GM6经口施用。
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