TWI531384B - 原位膠配方、植入物及藥物傳輸系統 - Google Patents

原位膠配方、植入物及藥物傳輸系統 Download PDF

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TWI531384B TW103134515A TW103134515A TWI531384B TW I531384 B TWI531384 B TW I531384B TW 103134515 A TW103134515 A TW 103134515A TW 103134515 A TW103134515 A TW 103134515A TW I531384 B TWI531384 B TW I531384B
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林敏英
周順祥
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Description

原位膠配方、植入物及藥物傳輸系統
本技術領域乃關於一種原位膠(in-situ gel)配方、利用該膠所形成之植入物(implant)與藥物傳輸系統(drug delivery system)，以及一原位成膠之方法。
非口服性藥物治療(parenteral administration of drugs)以儲存劑型(Depot formulation)方式進行已應用於某些疾病的治療。近期的研究，以聚合物為主的植入物(polymer-based implants)已用皮下植入，並透過該植入物進行藥物的長效釋放。一般來說，這些植入物的製作乃是先將聚合物載體與藥物先作混合，然後再加工塑型成所要的型態，再將這些已作好的植入物植入人類或動物之皮下或特定位置。
這些固態植入物具有多種生醫用途。然而，要植入這些固態植入物時需要外科手術及產生切口，此將造成感染的可能性，因而降低病患的意願。
因此，不需外科手術及切口就可使用的植入物是有其需求。此外，植入物的製備簡易化及其增加植入物 於各組織的應用性也是有其需要。
本揭露之一實施態樣係提供一原位膠(in-situ gel)之配方，其包括至少一聚合物、至少一抗凝膠劑(gel prevention agent)、及至少一極性溶劑。
本揭露之一實施態樣係提供一原位膠之製備方法，其包括將至少一聚合物及至少一抗凝膠劑溶於一極性溶劑中以形成一溶液，將該溶液置於可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來(diffuse)的環境中而使其膠體(gel)於原位形成。
本揭露之一實施態樣係提供一植入物(implant)，其包括由前述配方所製得之原位膠。
本揭露之一實施態樣係提供一植入物(implant)製備方法，其包括將至少一聚合物及至少一抗凝膠劑溶於一極性溶劑中以形成一溶液，將該溶液置於可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來的環境中而使其膠體於原位形成。
本揭露之一實施態樣係提供一藥物傳輸系統(drug delivery system)，其包括由前述配方所製得之原位膠。
本揭露之一實施態樣係提供一藥物傳輸系統製備方法，其包括將至少一聚合物及至少一抗凝膠劑溶於一極性溶劑中以形成一溶液；並將該溶液置於可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來的環境中而使其膠體於原位形 成。
本揭露之實施態樣之一植入物，更包括一醫藥活性成份。
本揭露之實施態樣之一藥物傳輸系統，更包括一醫藥活性成份。
第1A圖為聚合物於溶劑中凝膠或沈澱之示意圖。
第1B圖為聚合物、抗凝膠劑及溶劑之間作用關係之示意圖。
第2圖為理思必妥(risperidone)從本案植入物體外釋放結果。
第3圖為一實施例結果，其牛血清白蛋白(BSA，bovine serum albumin)從本案之植入物體外釋放結果。
本揭露之原位膠之配方，其包括至少一聚合物、至少一抗凝膠劑、及至少一極性溶劑，其中該聚合物與抗凝膠劑之重量比為1：5至1：200。
本揭露之原位膠之配方可透過下列步驟來形成膠體：將至少一聚合物、至少一抗凝膠劑溶於一極性溶劑中以形成一溶液，並將該溶液置於可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來(diffuse)的環境中而使其膠體於原位形成(in-situ forming)。
上述形成膠體的步驟中，可進一步先將醫藥活 性成份加入該溶液中，再將混有醫藥活性成份之溶夜置於可使該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來(diffuse)的環境中而使其膠體於原位形成。
上述的可使該抗凝膠劑擴散稀出的環境可包含一水溶液環境、活體組織或是使抗凝膠劑可溶的溶劑中。
本揭露之聚合物可以是任形成膠體或沈澱之物質，無特殊限制。例如，該聚合物可為一具有高臨界溶解溫度(upper critical solution temperature；UCST)聚合物、生物聚合物、聚合物複合體(polymer complex)、合成ABA三嵌段共聚物(synthetic ABA triblock copolymer)、兩性離子均聚合物(zwitterionic homopolymer)或其組合。
本案所指之具有高臨界溶解溫度聚合物，係為一群溫感反應的聚合物(thermoresponsive polymers)，其特性乃是在臨界溶解溫度(critical solution temperature)之上完全易溶(completely miscible)。換言之，具有高臨界溶解溫度聚合物在低溫時不溶於溶劑，但加熱可使其溶解。透過加熱(升溫)可使分子內(inter)或分子間(intra)的氫鍵打斷，因此使得高臨界溶解溫度聚合物的溶解度可以增加。
本案之具有高臨界溶解溫度聚合物可包括水膠(hydrogeles)，例如：瓊脂糖(agarose)、瓊脂(agar)、明膠(gelatin)、膠原蛋白(collagen)、瓊脂接枝之聚[3-二甲基(甲基丙烯醯氧基乙基)銨丙烷磺酸](agarose-graft-poly[3-dimethyl(methacryloyloxyethyl) ammonium propanesulfonate])、聚(N-乙基-N-甲基丙烯醯胺)(poly(N-ethyl-N-methacrylamide))、聚(丙烯醯胺-共-丙烯酸)(poly(acrylamide-co-acrylic acid))、聚苯乙烯-嵌段-聚(甲基丙烯酸酯)(polystyrene-block-poly(methyl acrylate))、聚[6-(丙烯醯氧基甲基)尿嘧啶](poly[6-(acryloyloxy methyl)uracil])、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(poly(2-ethyl-2-oxazoline))、聚(2-乙基-2-噁唑啉-任意排列-2-丙基-2-噁唑啉)(poly(2-ethyl-2-oxazoline-stat-2-propyl-2-oxazoline))、聚(2-乙基-N-乙烯咪唑)(poly(2-ethyl-N-vinylimidazole))、聚(3-乙基-1-乙烯基-2-吡咯酮)(poly(3-ethyl-1-vinyl-2-pyrrolidinone))、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(poly(N-isopropylacrylamide))、聚(異丁基乙烯醚-共-2-羥乙基乙烯醚)(poly(isobutyl vinyl ether-co-2-hydroxyethyl vinyl ether))、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol))、聚(N-丙基丙烯醯胺)(poly(N-propylacrylamide))、聚乙烯甘胺酸(polyvinyl glycine)、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)(poly(hydroxyethyl methacrylate))、聚(甲基甲基丙烯酸酯)(poly(methyl methacrylate))等，或其類似物，並不限於上述。於一實施例中，可使用具有凝膠溫度為20~80℃的瓊脂水溶液來作為高臨界溶解溫度聚合物溶液。
本案之聚合物複合體乃是指具有由非共價關係、彼此具有親和力之聚合物所形成之不可溶的巨分子結 構之聚合物。更具體說，複合體之形成乃是不同支鏈上的重複單元之交互作用(內聚物複合體，interpolymer complexes)或者是同鏈上不同區的交互作用(間聚物複合體，intrapolymer complexes)。本案所用的聚合物複合體乃是透過單獨氫鍵作用或是以非共價力量所形成。氫鍵鍵結的複合體，其氫鍵鍵結係為多元酸(polyacids)與質子接受聚合物(proton acceptor polymers)之間，或者是多元酸之嵌段聚合物(block polymers of polyacids)與質子接受聚合物之間。多元酸可包含聚丙烯酸(poly(acrylic acid))和聚甲基丙烯酸(poly(methacrylic acid))。質子接受聚合物可包含聚乙烯酯(poly(vinyl esters))、聚環氧乙烷(polyethyleneoxide)及聚丙烯酰胺(polyacrylamides)。 氫鍵鍵結的複合體可包括幾丁聚醣(chitosan)、聚核苷酸、膠原蛋白、蠶絲蛋白(silk fibroin)、聚甘氨酸(polyglycines)、聚脯氨酸(polyprolines)、可形成螺旋結構之多肽(polypeptides)或其組合，但不限定於上述。
本案之合成ABA三嵌段共聚物(synthetic ABA triblock copolymer)係指由聚合物A、聚合物B、聚合物A之結構依序形成之共聚物。本揭露中，該合成ABA三嵌段共聚物包括以N-(3-(甲基丙烯醯基胺基)丙基)-N,N-二甲基-N-(3-磺丙基)銨氫氧化物(N-(3-(methacryoylamino)propyl)-N,N-dimethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium hydroxide)為A嵌段，以2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯(2-(2-methoxtethoxy) ethyl meth acrylate)為B嵌段所形成之共聚物，但不限於此。
本案之兩性離子均聚物(zwitterionic homopolymer)係指由兩性單體所構成之聚合物。該兩性離子均聚物可包含磷酸酯甜菜鹼(phosphobetaines)、磺酸甜菜鹼(sulfobetaines)、羧基甜菜鹼(carboxybetaines)、或其組合，但不限於此。
本案之抗凝膠劑是指具有防止聚合物凝膠 (gelation)之能力，且在置於水溶性環境或注射於活組織時可自聚合物擴散出來(diffuse)的化合物。本揭露中，抗凝膠劑可包括至少一種選自由尿素、硫脲(thiourea)、N-甲基嗎啉N-氧化物(N-methylmorpholine N-oxide)、鹽酸胍(guanidinium chloride)、氯化鎂、及十二烷基硫酸鈉所組成之群組，但不限於此。
根據本揭露，上述聚合物和抗凝膠劑之重量比 可為1：5至1：200。在本揭露的一實施例中，聚合物和抗凝膠劑之重量比可為1：10至1：100。在另一實施例中，聚合物和抗凝膠劑之重量比可為1：20至1：50。
本揭露所述之極性溶劑沒有特別限制，前提是 可使聚合物和抗凝膠劑可溶或易溶(miscible)之溶劑。根據本揭露，該極性溶劑可為生物相容性，例如水、碳酸類、氫氧化物、酯類、醚類、或醯胺類。在本揭露的一實施例中，該極性溶劑為聚乙二醇。本揭露所述之聚合物和抗凝膠劑在和極性溶劑所形成的溶液中的重量，相較於該溶液的總重，可為30~80%。
根據本揭露，原位膠之配方在室溫常壓下呈現 液態，但在置於水溶液環境例如動物組織時，則轉變為凝膠狀。具體地說，本揭露所述配方中的聚合物和極性溶劑在室溫常壓下為液態，但由於其物理及化學性質，會逐漸形成凝膠(Gel)或凝膠狀(Gel-like)物質(第1A圖)。然而，當加入抗凝膠劑時，該聚合物在室溫常壓下不會形成凝膠或沉澱(第1B圖，步驟2)。當此配方置於水溶性環境例如動植物組織時，才會形成膠體或沉澱(第1B圖，步驟3)。此原理乃是抗凝膠劑會干擾該聚合物內的非共價力例如氫鍵所媒介的分子內作用，而防止凝膠化或沉澱的產生。另一方面，當置於水溶性環境時，抗凝膠劑會擴散稀出(diffuse)，因此對該聚合物的分子內交互作用的干擾降低或消除，因而形成凝膠或膠體。
根據上述之聚合物和抗凝膠劑的特徵，本揭露 所述之原位膠之配方在放置於水溶液環境或動植物組織之前，在常溫下為液態。因此，本揭露所述之原位膠之配方可置入於所欲的水溶液環境或組織位置，而且與置入的位置或組織吻合(match)。在本揭露的一實施例中，原位形成膠體之配方可經由腹腔內(intraperitoneally)、肌肉內(intramuscularly)、皮下(subcutaneously)或眼內(intraocularly)投予，但不限於此。在另一實施例中，本揭露所述之原位膠之配方可用於製成眼藥水而直接施用於眼部。
本揭露一實施態樣中，當該原位膠之配方加入 動植物組織例如人組織時，該配方可形成一植入物。在此實施態樣中，藉由將上述之聚合物和抗凝膠劑溶於極性溶劑以形成一溶液後，將該溶液置於允許該抗凝膠劑散出之環境下而在原位(in-situ)形成植入物。該環境可為水溶性環境、動植物組織、或該抗凝膠劑可溶解之溶劑。由於是在原位(in-situ)形成，因此該植入物可置入所欲的組織位置，並且在無需外科手術的條件下，吻合(match)所置入的位置或組織。而且，由於該聚合物的性質，該植入物具有改善的滯留性和生物利用性，可使得其中所含的醫藥活性成分長期釋放。在本揭露的一實施例中，該原位膠之配方可經由腹腔內、肌肉內、皮下或眼內投予，但不限於此。在另一實施例中，本揭露之原位膠之配方可用製成眼藥水而用於眼科所用之植入物。
本揭露之另一實施態樣為，所述之原位膠之配 方可形成藥物遞送系統。在此實施態樣中，藉由將上述之聚合物和抗凝膠劑溶於極性溶劑以形成一溶液後，將該溶液置於允許該抗凝膠劑從聚合物中擴散出來之環境下而於原位(in-situ)形成藥物遞送系統。該環境可為水溶性環境、動植物組織、或是該抗凝膠劑可溶解之溶劑。由於是在原位(in-situ)形成，該藥物遞送系統可置入所欲的組織位置，並且在無需外科手術的條件下，吻合所置入的位置或組織。而且，由於上述聚合物的性質，該藥物遞送系統具有改善的滯留性和生物利用性，可使得其中所含的醫藥活性成分長期釋放。在本揭露的一實施例中，該原位膠之配方 可經由腹腔內、肌肉內、皮下或眼內投予，但不限於此。在另一實施例中，本揭露所述之原位膠之配方可用眼藥水而作為眼科藥物之遞送系統。
本揭露所述之原位膠之配方、植入物、及藥物遞送系統可進一步包含醫藥活性成分。該醫藥活性成分可包含親水性或疏水性藥物。該醫藥活性成分可包含例如選自由化療藥劑、抗生素、類固醇類(steroids)、抗精神病藥劑(antipsychotics)、前列腺素類似物(prostaglandin analogs)、α 2-腎上腺素受體激動劑(alpha 2-adrenergic agonists)、α激動劑(alpha agonists)、生長因子、及激素(hormones)所組成之群組。更具體地說，該醫藥活性成分可包含紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、理思必妥(risperidone)、思維佳(paliperidone)、拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、溴莫尼定(brimonidine)、阿可樂定(apracolonidine)、安得理那寧(epinephrine)、黃體素(progestoterone)、皮質類固醇類(corticosteroids)、醛固酮類(aldosterones)、皮質醇(cortixol)、睪固酮(testosterone)、雌激素(estrogen)、胺基配糖體類(aminoglycosides)、絆黴素類(ansamycines)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳氫黴烯類(carbapenems)、頭孢菌素(cephalosporin)、糖肽類(glycopeptides)、林可醯胺類(lincosamindes)、脂肽類(lipopeptides)、巨環類(macrolides)、單內醯環類(monobactams)、硝化呋喃類(nitrofurans)、噁唑烷酮類 (oxazolidonones)、盤林西林類(penicillins)、多胜肽類(polypeptides)、奎諾酮類(quinolones)、磺醯胺類(sulfonamides)、四環黴素類(tetracyclines)、丁醯苯類(butyriophenones)、吩噻嗪(phenothiazine)、硫雜蒽類(thioxanthenes)、氯氮平(clozapine)、奥氮平類(olanzapiones)、喹硫平(quetiaphine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、利歐立酮(lioperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、絡篤平(zotepine)、舍吲哚(sertindole)、或鲁拉西酮(lurasidone)，但不限於此。根據本揭露，含有醫藥活性成分之原位膠之配方可在置入的位置原位形成該膠體，並且持續釋放該活性成分至該置入位置的周圍環境或組織。因此，根據該配方之特性，含有醫藥活性成分之原位形成膠體之配方可設計為植入物或醫藥遞送系統。
實施例1 將取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I膠原蛋白3mg、150mg尿素、及300μL去離子水(DI water)在室溫下混合，攪拌2小時，得到一澄清溶液。之後在室溫下將此溶液100μL注射於磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)。形成一固態膠體。
實施例2 將取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I膠原蛋白3mg、150mg尿素、及300μL去離子水(DI water)在室溫下混合，攪拌2小時，得到一澄清溶液。之後在室溫下將此溶液100μL注射於磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)。形成一固態膠體。
實施例3 將取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I膠原蛋白11.9mg和31.5mg的L-精胺酸混合，再與200μL去離子水混合。此溶液之後以磁性攪拌並加熱至37℃持續2小時。之後在室溫下將此溶液200μL注射於PBS，觀察到絲纖維狀的凝膠形成。另一方面，將此溶液在37℃攪拌24小時，在注入PBS後，未觀察到凝膠的形成。
實施例4 將取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I膠原蛋白2mg和55mg尿素混合，再與200μL去離子水混合。此溶液之後在室溫以磁性攪拌2小時，得到一澄清溶液。之後在室溫及37℃下將此溶液100μL注射於PBS，觀察到2小時後在室溫下形成凝膠，但在37℃的PBS中則未形成凝膠。
實施例5 將取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I膠原蛋白8mg和125mg尿素混合後，再與250μL去離子水混合。此溶液之後在室溫以磁性攪拌24小時，得到一澄清溶液。之後在室溫下將此溶液100μL注射於PBS，在2小時後觀察到凝膠形成。另一方面，將此溶液100μL注射於37℃的PBS，在2小時後觀察到纖維狀懸浮液的形成。
實施例6 將取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I膠原蛋白3mg和55mg尿素混合後，再分別與200μL的0.2mg/ml或1mg/ml的氯化鈣水溶液混合。此溶液之後在室溫以磁性攪拌24小時。之後在37℃下將此溶液100μL注射於PBS，在2小時後觀察，在1mg/ml的氯化鈣水溶液組觀察到纖維狀懸浮液，但在0.2mg/ml的氯化鈣水溶液組則 未觀察到纖維狀懸浮液。
實施例7 將87~90%水解、分子量70,000Da 的聚乙烯醇400mg和分子量4,000Da的聚乙二醇200mg與1g尿素混合，之後加入70℃的1000μL去離子水。此溶液之後在70℃以磁性攪拌2小時。在室溫下將此溶液100μL注射於PBS，觀察到小顆粒的形成。
實施例8 將33.9mg瓊脂、603.5mg尿素和 600μL去離子水混合，之後加熱攪拌2小時，得到一澄清溶液。之後使此溶液回溫至室溫，此溶液維持液態。之後將此溶液注入去離子水，觀察到固態凝膠的形成。
實施例9 將29.26mg瓊脂、2000mg的N-甲 基嗎啉N-氧化物(NMMO)和600μL去離子水混合，之後在50~70℃攪拌2小時。形成一澄清溶液，顯示瓊脂溶解。之後使此溶液回溫至室溫仍維持液態。之後將此溶液注入去離子水，觀察到固態凝膠的形成。
實施例10 將44.4mg瓊脂、1000mg尿素和 1000μL去離子水混合，之後在40~50℃攪拌2小時。形成一澄清溶液，顯示瓊脂溶解。之後使此溶液回溫至室溫，此溶液維持為液態。之後將此溶液200μL分別以肌肉內(大腿)及腹腔內注射於Sprague Dawley大鼠。7天後犧牲大鼠，確認在大腿及腹腔形成凝膠。
實施例11 將450mg瓊脂、9000mg尿素和9ml 去離子水在45~50℃攪拌2小時，製備儲備溶液。將800μl的儲備溶液和含有懸浮的理思必妥(risperidone)(20mg/ml) 的2000μl去離子水混合。之後將此溶液150μl加入12孔的Millicels，並浸入7.5ml的PBS，於原位(in-situ)形成膠體。 在設定的時間點移除PBS溶液，替換新鮮的PBS。以HPLC測量理思必妥(risperidone)的濃度。結果顯示，理思必妥(risperidone)從該膠體的釋放情形在第28天達到86%(第2圖)。
實施例12 將150mg瓊脂、3000mg尿素和3ml 去離子水在45~50℃攪拌2小時，製備儲備溶液。將3920μl的儲備溶液和80μl的胎牛血清白蛋白(BSA)(250mg/ml)混合。將此溶液500μl注入15ml的錐形管。之後於管中加入5ml的PBS，於原位(in-situ)形成膠體。之後，在設定的時間點移除PBS溶液，替換新鮮的PBS。結果顯示，胎牛血清白蛋白(BSA)從該膠體的釋放情形在第14天達到79%(第3圖)。
實施例13 分別將19.65mg、29.26mg、 32.91mg、39.59mg的瓊脂和2000mg的N-甲基嗎啉N-氧化物(NMMO)混合，之後在每一樣本中分別加入600μl的去離子水。之後以磁性攪拌並加熱2小時。之後使這些溶液回溫至室溫，隔日未觀察到凝膠形成。之後將上述樣本200μl加入10ml的溫PBS溶液(約37℃)，觀察到凝膠的形成。
實施例14 將32.91mg的瓊脂分別和2g、 1.5g、1g的N-甲基嗎啉N-氧化物(NMMO)混合，之後分別加入600μl的去離子水。之後以磁性攪拌並加熱2小時。之後使這些溶液回溫至室溫。含有1.5g或1g的NMMO溶液在一 天後形成凝膠，但是含有2g的NMMO溶液則未形成凝膠。之後將含有2g的NMMO溶液200μl加入10ml的溫PBS溶液(約37℃)，觀察到凝膠的形成。
實施例15 將11mg瓊脂、2g的NMMO及0.2ml去離子水磁性攪拌並加熱2小時。2小時後此溶液沒有完全溶解，在室溫下存放1天後觀察到不透明凝膠的形成。
實施例16 將13mg瓊脂、2g的NMMO及0.6ml去離子水磁性攪拌並加熱2小時。該溶液澄清，在室溫下存放1天後沒有凝膠形成。之後，將該溶液注入過量的溫PBS溶液(約37℃)，觀察到凝膠形成。
實施例17 將16mg瓊脂、2g的NMMO及1.2ml去離子水磁性攪拌並加熱2小時。該溶液澄清，在室溫下存放1天後有凝膠形成。
實施例18 將900mg、750mg、600mg、300mg的尿素分別和33mg的瓊脂混合，之後分別加入0.6ml去離子水。之後以磁性攪拌並加熱2小時，儲存於室溫1日。這些溶液中，含有900mg尿素的溶液形成沉澱，含有750mg尿素的溶液凝膠化，含有600mg或300mg尿素的溶液仍然為液態，並在注入溫PBS後形成凝膠。
實施例19 將1.8g瓊脂、36g尿素、及36ml去離子水在50℃水浴中磁性攪拌混合24小時。經1500rpm離心5分鐘，去除氣泡。將此溶液3ml加入6孔盤，該6孔盤的底部以石蠟膜覆蓋。之後在各孔中分別加入12ml(5x)、7.5ml(2.5x)、3ml(1x)、或1.5ml(0.5x)的去離子水。將此盤 放置於室溫1日。以一25mm直徑的盤在4.981Pa、37℃、角頻率1rad/s測量流變特性(rheology characterization)。結果如下表所示。
如表1所示，所有樣本中儲存模數都非常大於 損耗模數，除了0.5x稀釋倍數的樣本以外。0.5x稀釋倍數的樣本沒有形成凝膠，而且呈現的黏度非常地低，顯示樣本的稀釋倍數可能為原位(in-situ)形成膠體的限制。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟悉此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (19)

  1. 一種原位膠之配方，包括：至少一聚合物；至少一抗凝膠劑；至少一極性溶劑；以及其中該聚合物與抗凝膠劑之重量比為1：5至1：200，其中當該聚合物置於水溶液環境或活體組織時，該抗凝膠劑將從該聚合物中擴散出來。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中該聚合物包括一具有高臨界溶解溫度聚合物、生物聚合物、聚合物複合體生物聚合物、合成ABA三嵌段共聚物、兩性離子均聚合物或其組合。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的配方，其中該具有高臨界溶解溫度聚合物包括瓊脂、明膠、膠原蛋白、瓊脂接枝之聚[3-二甲基(甲基丙烯醯氧基乙基)銨丙烷磺酸]、聚(N-乙基-N-甲基丙烯醯胺)、聚(丙烯醯胺-共-丙烯酸)、聚苯乙烯-嵌段-聚(甲基丙烯酸酯)、聚[6-(丙烯醯氧基甲基)尿嘧啶]、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉-stat-2-丙基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-N-乙烯咪唑)、聚(3-乙基-1-乙烯基-2-吡咯酮)、聚(N-異丙基丙烯醯胺)、聚(異丁基乙烯醚-共-2-羥乙基乙烯醚)、聚(乙烯醇)、聚(N-丙基丙烯醯胺)、聚乙烯甘胺酸、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、或聚(甲基甲基丙烯酸酯)。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的配方，其中該生物聚合物包括藻酸鹽、幾丁聚醣、多核苷酸、膠原蛋白、多胜肽、蛋白 質或其組合。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的配方，其中該合成ABA三嵌段共聚物包括一共聚物係由N-(3-(甲基丙烯醯基胺基)丙基)-N,N-二甲基-N-(3-磺丙基)銨氫氧化物為A嵌段與2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯為B嵌段所共聚而成。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的配方，其中該兩性離子均聚合物包括磷酸甜菜鹼、磺酸甜菜鹼、羧酸甜菜鹼或其組合。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中該抗凝膠劑包括至少一選自由尿素、硫脲、N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMMO)、鹽酸胍、氯化鎂及十二烷基硫酸鈉所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中該極性溶劑是生物可相容。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的配方，其中該極性溶劑包括至少一種選自由水、碳酸類、氫氧化物、酯類、醚類及醯胺類所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的配方，其中該極性溶劑為聚乙二醇。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中該聚合物與該抗凝膠劑於溶液中的重量百分比為30%至80%。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的配方，其中進一步包括一醫藥活性成份。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的配方，其中該醫藥活性成分包含至少一種選自由化療藥劑、抗生素、類固醇類、抗精神病藥劑、前列腺素類似物、α 2-腎上腺素受體激動劑、α激 動劑、生長因子、及激素所組成之群組。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的配方，其中該醫藥活性成分包括紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、理思必妥(risperidone)、思維佳(paliperidone)、拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、溴莫尼定(brimonidine)、阿可樂定(apracolonidine)、安得理那寧(epinephrine)、黃體素(progestoterone)、皮質類固醇類(corticosteroids)、醛固酮類(aldosterones)、皮質醇(cortixol)、睪固酮(testosterone)、雌激素(estrogen)、胺基配糖體類(aminoglycosides)、絆黴素類(ansamycines)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳氫黴烯類(carbapenems)、頭孢菌素(cephalosporin)、糖肽類(glycopeptides)、林可醯胺類(lincosamindes)、脂肽類(lipopeptides)、巨環類(macrolides)、單內醯環類(monobactams)、硝化呋喃類(nitrofurans)、噁唑烷酮類(oxazolidonones)、盤林西林類(penicillins)、多胜肽類(polypeptides)、奎諾酮類(quinolones)、磺醯胺類(sulfonamides)、四環黴素類(tetracyclines)、丁醯苯類(butyriophenones)、吩噻嗪(phenothiazine)、硫雜蒽類(thioxanthenes)、氯氮平(clozapine)、奥氮平類(olanzapiones)、喹硫平(quetiaphine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、利歐立酮(lioperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、絡篤平(zotepine)、舍吲哚(sertindole)、或鲁拉西酮(lurasidone)。
  15. 如申請專利範圍第12項所述的配方，其中該配方為腹腔注射、肌肉注射、皮下注射或眼內注射使用。
  16. 如申請專利範圍第12項所述的配方，其中該配方為眼藥水之組成。
  17. 一種植入物，包括由申請專利範圍第1項所述之原位膠之配方所形成之原位膠。
  18. 一種藥物傳輸系統，包括由申請專利範圍第1項所述之原位膠之配方所形成之原位膠。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的藥物傳輸系統，其中進一步包括一醫藥活性成份，該醫藥活性成份包括紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、理思必妥(risperidone)、思維佳(paliperidone)、拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、溴莫尼定(brimonidine)、阿可樂定(apracolonidine)、安得理那寧(epinephrine)、黃體素(progestoterone)、皮質類固醇類(corticosteroids)、醛固酮類(aldosterones)、皮質醇(cortixol)、睪固酮(testosterone)、雌激素(estrogen)、胺基配糖體類(aminoglycosides)、絆黴素類(ansamycines)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳氫黴烯類(carbapenems)、頭孢菌素(cephalosporin)、糖肽類(glycopeptides)、林可醯胺類(lincosamindes)、脂肽類(lipopeptides)、巨環類(macrolides)、單內醯環類(monobactams)、硝化呋喃類(nitrofurans)、噁唑烷酮類(oxazolidonones)、盤林西林類(penicillins)、多胜肽類(polypeptides)、奎諾酮類(quinolones)、磺醯胺類 (sulfonamides)、四環黴素類(tetracyclines)、丁醯苯類(butyriophenones)、吩噻嗪(phenothiazine)、硫雜蒽類(thioxanthenes)、氯氮平(clozapine)、奥氮平類(olanzapiones)、喹硫平(quetiaphine)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、利歐立酮(lioperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、絡篤平(zotepine)、舍吲哚(sertindole)、或鲁拉西酮(lurasidone)。
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