TWI513704B - C-4 "position of the substituted macrolide derivatives - Google Patents

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TWI513704B TW101105515A TW101105515A TWI513704B TW I513704 B TWI513704 B TW I513704B TW 101105515 A TW101105515 A TW 101105515A TW 101105515 A TW101105515 A TW 101105515A TW I513704 B TWI513704 B TW I513704B
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Description

C-4”位置經取代之巨環內酯衍生物
本發明係關於具有紅霉素類似骨架之新穎抗生物質。更具體而言，本發明係關於由在二脫氧甲基已糖(cladinose)的第4”位上具有氮原子的取代基所取代之甲基的巨環內酯化合物、及該合成中間體。
紅霉素A為作為因革氏陽性菌、黴漿菌等所引起的感染症治療藥上廣泛地被使用的抗生物質。但紅霉素因會被胃酸所分解，故有著體內動態無法穩定之缺點。因此增加對酸之穩定性的衍生物被檢討者，其結果開發出克拉霉素(Clarithromycin)、阿奇黴素(Azithromycin)(專利文獻1及2)、Roxithromycin等體內動態穩定的巨環內酯劑。將外來呼吸器感染症作為治療區域的這些巨環內酯劑，特別對於臨床分離頻度高的肺炎球菌、鏈球菌以及流行性感冒菌必須具有強抗菌活性。且，因由社區肺炎高頻率地分離出巨環內酯耐性的肺炎球菌，故對耐性肺炎球菌有效亦成為重要事項。
近年來，廣泛研究結果，作為對紅霉素耐性肺炎球菌、紅霉素耐性鏈球菌皆有效的巨環內酯，Agouridas們於1995年發現HMR3647(酮環類抗生素(telithromycin)，專利文獻3)，Or們於1998年發現ABT-773(噻霉素(Cethromycin)，專利文獻4)。其後，已有欲達到藥效增強的2-氟酮內酯 (ketolide)(專利文獻5)之報告。
另一方面，本發明係關於具有由於二脫氧甲基已糖的第4”位具有氮原子之取代基所取代之甲基的巨環內酯化合物，幾乎為具有於內酯環內具有氮原子之結構性特徵的氮雜內酯類(azalide)型態之化合物(專利文獻6)，並無太多報告例有關具有氮雜內酯類以外之骨架的化合物。
[先行技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]美國專利說明書第4474768號
[專利文獻2]美國專利說明書第4517359號
[專利文獻3]歐洲專利第680967號
[專利文獻4]國際公開WO98/09978號
[專利文獻5]國際公開WO02/32919號
[專利文獻6]國際公開WO98/56801號
本發明的課題為提供一種不僅對於過去的紅霉素感受性菌，亦對於紅霉素耐性菌(例如耐性肺炎球菌、鏈球菌、及黴漿菌)亦有效的具有新穎結構之化合物。
因此，本發明者們詳細進行新穎巨環內酯化合物的研究結果，發現具有具有優良的抗菌活性之以下所示化合物 ，而完成本發明。
即，本發明為提供
(1)下述式(I)所示化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物。
式(I)： (式中，Me表示甲基，R1 表示氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由選自羥基、C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、式-NR78 COR79 所示基、及式-NR80 SO2 R81 所示基的1或2個取代基所取代，R78 及R80 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基，R79 及R81 表示相同或相異的C1-6 烷基)，或C1-6 烷基磺醯基，R2 表示氫原子、4~8員的飽和雜環基(該飽和雜環基可由選自C7-12 芳烷基、及C1-6 烷基的1或2個取代基所取代) 、C1-6 烷醯基(該C1-6 烷醯基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)，或可由選自取代基群1的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基，或R1 及R2 與所結合之氮原子一起而可形成4~8員的含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可由選自羥基、胺基、C1-6 烷基胺基、及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)的1~3個取代基所取代)，取代基群1係由C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、羥基、苯基(該苯基可由1~3個C1-6 烷氧基所取代)、4~8員的飽和雜環基(該飽和雜環基可由1~3個C1-6 烷基所取代)、式-CONR7 R8 所示基、式-SO2 NR9 R10 所示基、式-NR11 COR12 所示基、式-NR13 CO2 R14 所示基、式-NR15 SO2 R16 所示基、及式-NR17 R18 所示基所成群，R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R13 、R14 、及R15 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基，R12 表示苯基(該苯基可由1~3個C1-6 烷氧基所取代)，R16 表示C1-6 烷基，或苯基(該苯基可由1~3個C1-6 烷氧基所取代)，R17 、及R18 表示相同或相異的氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由選自羥基、C1-6 烷氧基、及C3-6 環烷基的1~3個取代基所取代)、C2-6 烯基、C3-6 環烷基、C1-6 烷醯基、C7-12 芳烷基(該C7-12 芳烷基可由1~3個C1-6 烷氧基所取代)，或雜芳烷基(該雜芳烷基可由1~3個C1-6 烷氧基所取代)，或 R17 、及R18 與所結合的氮原子一起而可形成可由選自取代基群2的1~3個的取代基所取代4~8員含氮飽和雜環基，或選自取代基群2的1~3個取代基所取代的6員含氮一部飽和雜環基，取代基群2係由羥基、C1-6 烷氧基、側氧基、C1-6 烷氧基亞胺基、胺基、C1-6 烷基胺基、式-CONR19 R20 (R19 、及R20 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基)所示基、C1-6 鹵烷基、及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由選自羥基、C1-6 烷氧基、胺基、及C1-6 烷基胺基的1~3個取代基所取代)所成群，R3 表示氫原子，或R3 與R1 一起而可形成羰基，R4 表示羥基、C1-6 烷氧基，或式OCONR21 R22 (R21 、及R22 表示相同或相異的氫原子、C1-6 烷基，或可由1個雜芳基所取代之C2-6 烯基)，Z表示式CHR23 (R23 表示羥基，或胺基)所示基、式C(=O)所示基，或式C(=N-OR24 )所示基，R24 表示氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C1-6 烷氧基、胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)，或4~8員的飽和雜環基，或R4 與Z各與所結合的碳原子一起而可形成式(II) 所示環狀結構，R5 表示羥基、C1-6 烷氧基，或式OCONR25 R26 (R25 、及R26 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基)，R6 表示氫原子，或羥基，或R5 與R6 各與所結合的碳原子一起而形成之式(III) 所示環狀結構，R27 表示氧原子、式CHR28 ，或式NR29 ，R28 表示氫原子、氰基，或C1-6 烷基硫醇基(該C1-6 烷基硫醇基可由1個胺基所取代雜芳基所取代)，R29 表示氫原子、羥基、C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基可由苯基所取代)、4~8員的飽和雜環基(該飽和雜環基表示C1-6 烷基磺醯基，或二苯基甲基所取代)、式-NR30 R31 、式-NR32 CSNR33 R34 、式-NR32 CO2 R35 、式-NR32 COR36 、 式-NR32 SO2 R37 、式-NR32 CONR38 R39 、式-NR32 SO2 NR40 R41 、式-N=C-NR42 R43 ，或可由選自取代基群3的1~3個取代基所取代C1-6 烷基，R30 、及R31 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C1-6 烷基磺醯基、苯基，或雜芳基所取代)，R32 、R33 、R34 、R37 、R40 、R41 、R42 、及R43 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基，R35 表示氫原子、C1-6 烷基，或C7-12 芳烷基，R36 表示氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C1-6 烷基磺醯基所取代)，或C7-12 芳烷基，R38 、及R39 表示相同或相異的氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C3-6 環烷基所取代)、C2-6 烯基、C7-12 芳烷基(該C7-12 芳烷基表示可由選自鹵原子、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基的1~3個取代基所取代)，或雜芳烷基，取代基群3係由羥基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C1-6 烷基硫醇基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、苯基、苯氧基、苯甲氧基、苯基硫醇基、苯基磺醯基、氰基、C7-12 芳烷基、4~8員的飽和雜環基(該飽和雜環基可由C1-6 烷基磺醯基，或二苯基甲基所取代)、雜芳基(該雜芳基可由選自C1-6 烷基、C7-12 芳烷基、苯基、及雜芳基的1~3個取代基所取代)、式-NR44 CO2 R45 、式-OSO2 NR46 R47 、式-NR49 SO2 NR50 R51 、式-CONR52 SO2 NR53 R54 、式-OCONR55 R56 、式-NR57 COR58 、式-CONR59 R60 、式-NR61 CONR62 R63 、 式-OCOR64 、式-SO2 NR65 R66 、式-NR67 SO2 R68 、式-NR69 R70 、及式-CONR71 SO2 R72 所成群，R44 ~R57 、R61 、R67 、R71 、及R72 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基，R58 表示C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基，或苯基，R59 、及R60 表示相同或相異的氫原子、C1-6 烷基、苯基、C7-12 芳烷基，或雜芳烷基，R62 、及R63 表示相同或相異的氫原子，或C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)，R64 表示C1-6 烷基，或苯基，R65 、及R66 表示相同或相異的氫原子、C1-6 烷基，或苯基，R68 表示C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基(該苯基可由選自C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基、氰基、及羧基的1~3個取代基所取代)，或可由1~3個C1-6 烷基所取代之雜芳基，R69 、及R70 表示相同或相異的氫原子、C1-6 烷基、苯基、由1個氰基所取代之雜芳基、C7-12 芳烷基，或雜芳烷基，或R69 、及R70 與所結合之氮原子一起而可形成4~8員的含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可由選自C1-6 烷基、及側氧基的1~3個取代基所取代)，R27 為氧原子時，R4 與Z可表示各與所結合的碳原子一起而形成之式(IV) 所示環狀結構，或R5 與Z可表示一起而形成之式(V) 所示環狀結構，R73 表示氧原子，或式NH，或R5 與R6 與Z可表示一起而形成之式(VI) 所示環狀結構，含有虛線之雙鍵表示單鍵，或雙鍵，R74 僅存在於含有虛線之雙鍵為單鍵之情況時，表示氫原子，或R5 與R6 與Z與R4 可表示一起而形成之式(VII) 所示環狀結構)所示化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物(但，R1 及R3 同時為氫原子，R4 為甲氧基，Z為式C(=O)所示基，R5 及R6 同時為羥基時，R2 並非2-胺基乙基、2-(N-2-甲氧基苯甲基胺基)乙基，或2-(N-異丁基-N-甲氧基苯甲基胺基)乙基)。
作為上述發明之較佳態樣，(2)R1 為氫原子、C1-6 烷基，或C1-6 烷基磺醯基，R2 為4~8員的飽和雜環基(該飽和雜環基可由C7-12 芳烷基、及C1-6 烷基的1或2個取代基所取代)、C1-6 烷醯基(該C1-6 烷醯基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)，或可 由選自取代基群1的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基，或R1 及R2 與所結合之氮原子一起而可形成4~8員的含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可由選自羥基、胺基、C1-6 烷基胺基、及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)的1~3個取代基所取代)，R38 、及R39 為相同或相異之氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C3-6 環烷基所取代)、C7-12 芳烷基(該C7-12 芳烷基可由選自鹵原子、C1-6 烷基、及C1-6 烷氧基的1~3個取代基所取代)，或雜芳烷基之上述(1)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(3)R2 為可由選自取代基群1的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基的上述(1)或(2)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(4)R2 為可由選自取代基群4的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基，取代基群4係由羥基、及式-NR17 R18 所示基所成群之上述(1)或(2)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(5)R17 、及R18 為相同或相異的氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C3-6 環烷基所取代)之上述(4)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(6)R5 與R6 為可與各結合的碳原子一起而形成之式(III)所示環狀結構的上述(1)~(5)中任1項所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物； (7)R27 為式NR29 之上述(6)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(8)R29 為氫原子、式-NR30 R31 、式-NR32 CO2 R35 、式-NR32 SO2 R37 、式-NR32 CONR38 R39 、式-NR32 SO2 NR40 R41 ，或可由選自取代基群3的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基的上述(7)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(9)R29 為可由選自取代基群5的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基，取代基群5係由羥基、C1-6 烷基磺醯基、4~8員的飽和雜環基(該飽和雜環基可由C1-6 烷基磺醯基所取代)、式-OSO2 NR46 R47 、式-NR49 SO2 NR50 R51 、式-CONR59 R60 、式-SO2 NR65 R66 、式-NR67 SO2 R68 、及式-NR69 R70 所成群之上述(7)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(10)R29 為可由選自取代基群6的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基，取代基群6係由C1-6 烷基磺醯基、式-OSO2 NR46 R47 、式-SO2 NR65 R66 、及式-NR67 SO2 R68 所成群之上述(7)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(11)R29 為由C1-6 烷基磺醯基所取代之C1-6 烷基的上述(7)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(12)R1 為C1-6 烷基之上述(1)~(11)中任1所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(13)R4 為羥基，或C1-6 烷氧基之上述(1)~(12)中任1所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物； (14)R4 為甲氧基之上述(1)~(12)中任1所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(15)R3 為氫原子之上述(1)~(14)中任1所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(16)Z為式C(=O)所示基，或式C(=N-OR24 )所示基之上述(1)~(15)中任1所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；及(17)Z為式C(=O)所示基之上述(1)~(15)中任1所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物。
由別的觀點來看，亦提供下述發明。(18)含有選自上述(1)~(17)中任1所記載之化合物及其鹽、以及其水合物及其溶劑合物所成群的物質作為有效成分的醫藥；及(19)使用於感染症之預防及/或治療的上述(18)所記載之醫藥；且提供作為上述(1)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物之製造用中間體的下述式(VIII)所示化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物。(20)式(VIII)： (式中，R75 表示式(IX)所示基、 或式(X)所示基 R76 表示羥基，或咪唑基羰氧基， R77 表示氫原子，或羥基的保護基，Me、R1 、R2 、R3 、及R4 與請求項1所記載同義)所示化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物。
作為上述(20)的較佳態樣，亦提供以下(21)及(22)。(21)R1 為氫原子、C1-6 烷基，或C1-6 烷基磺醯基，R2 為4~8員的飽和雜環基(該飽和雜環基可由C7-12 芳烷基、及C1-6 烷基的1或2個取代基所取代)、C1-6 烷醯基(該C1-6 烷醯基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)，或可由選自取代基群1的1~3個取代基所取代C1-6 烷基，或R1 及R2 與所結合之氮原子一起而可形成4~8員的含氮飽和雜環基(該含氮飽和雜環基可由選自羥基、胺基、C1-6 烷基胺基、及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)的1~3個取代基所取代)之上述(20)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物；(22)R77 為三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯甲氧基羰基、t-丁氧基羰基之上述(20)或(21)所記載之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物。
且又由另一觀點來看，本發明提供選自上述式(I)所示化合物及生理學上被許可的其鹽、以及彼等水合物及彼等溶劑合物所成群之物質所成的巨環內酯系抗生物質。又，本發明提供含有選自上述式(I)所示化合物及生理學上被許可的其鹽、以及彼等水合物及彼等溶劑合物所成群的物質 作為有效成分之醫藥，較佳為使用於感染症之預防及/或治療的醫藥。
又，本發明提供含有選自上述式(I)所示化合物及生理學上被許可的其鹽、以及彼等水合物及彼等溶劑合物所成群的物質作為有效成分的抗微生物劑、以及含有選自上述式(I)所示化合物及生理學上被許可的其鹽、以及彼等水合物及彼等溶劑合物所成群的物質作為有效成分之感染症的預防及/或治療劑。
除此以外，本發明提供使用於上述醫藥的製造上之選自上述式(I)所示化合物及生理學上被許可的其鹽、以及彼等水合物及彼等溶劑合物所成群的物質之使用、以及感染症的預防及/或治療方法，含有將選自上述式(I)所示化合物及生理學上被許可的其鹽、以及彼等水合物及彼等溶劑合物所成群的物質之有效量投與於含人類之哺乳類動物的步驟之方法。
本發明的化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物對於微生物，尤其對於革氏陽性菌或革氏陰性菌等好氣性或嫌氣性細菌類、黴漿菌或披衣菌科(Chlamydiaceae)等有著較佳之廣泛抗菌活性，特別對於過去的巨環內酯系抗生物質中無法得到充分的抗菌活性之紅霉素耐性菌(例如耐性肺炎球菌、鏈球菌、及黴漿菌)等亦具有優良抗菌活性的特徵。
[實施發明的形態]
本發明中，所謂「Cx-y 」表示其後繼續的基具有x~y個碳原子。
所謂「鹵原子」為氟、氯、溴或碘。
所謂「烷基」為直鏈狀或分支鏈狀的烷基，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、t-丁基、正戊基、異戊基、1,1-二甲基丙基、正己基等。本說明書中有時將甲基以「Me」表示。
所謂「烯基」為前述「烷基」的任意位置上具有1個以上之雙鍵的直鏈狀或分支鏈狀的烯基，例如可舉出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、及2-己烯基等。
所謂「烷氧基」為直鏈狀或分支鏈狀的烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、異丙氧基、1-丁氧基、1-甲基-1-丙氧基、t-丁氧基、1-戊氧基等。
所謂「烷氧基亞胺基」為直鏈狀或分支鏈狀的烷氧基亞胺基，例如可舉出甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、1-丙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺基、1-丁氧基亞胺基、1-甲基-1-丙氧基亞胺基、t-丁氧基亞胺基、1-戊氧基亞胺基等。
所謂「鹵烷基」為前述「烷基」的1或複數個氫原子由鹵原子所取代之烷基，例如可舉出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、全氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁 基、全氟己基等。
所謂「烷基胺基」為前述「烷基」與1或2個胺基結合之基，例如可舉出甲基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基等。
所謂「烷基硫醇基」為直鏈狀或分支鏈狀的烷基硫醇基，例如可舉出甲基硫醇基、乙基硫醇基、1-丙基硫醇基、異丙基硫醇基、1-丁基硫醇基、1-甲基-1-丙基硫醇基、t-丁基硫醇基、1-戊基硫醇基等。
所謂「烷基亞磺醯基」為直鏈狀或分支鏈狀的烷基亞磺醯基，例如可舉出甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、1-丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、1-丁基亞磺醯基、1-甲基-1-丙基亞磺醯基、t-丁基亞磺醯基、1-戊基亞磺醯基等。
所謂「烷基磺醯基」為直鏈狀或分支鏈狀的烷基磺醯基，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、1-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、1-丁基磺醯基、1-甲基-1-丙基磺醯基、t-丁基磺醯基、1-戊基磺醯基等。
所謂「環烷基」為例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
所謂「芳烷基」為前述「烷基」的1個氫原子由苯基，或萘基所取代之烷基，例如可舉出苯甲基、苯乙基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基等。
所謂「雜芳基」為含有任意選自氮原子、氧原子及硫原子的1~4個原子作為環構成原子，例如可舉出吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基(例如、2-喹啉基、3- 喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基)、異喹啉基、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、三唑基(例如1,2,4-三唑基)、四唑基、苯並呋喃基(例如2-苯並呋喃基、3-苯並呋喃基、4-苯並呋喃基、5-苯並呋喃基)、苯並噻吩基(例如2-苯並噻吩基、3-苯並噻吩基、4-苯並噻吩基、5-苯並噻吩基)、吲哚基(例如2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基)、苯並噁唑基(例如2-苯並噁唑基、4-苯並噁唑基、5-苯並噁唑基、6-苯並噁唑基)、苯並異噁唑基(例如3-苯並[c]異噁唑基、4-苯並[c]異噁唑基、5-苯並[c]異噁唑基、6-苯並[c]異噁唑基、3-苯並[d]異噁唑基、4-苯並[d]異噁唑基、5-苯並[d]異噁唑基、6-苯並[d]異噁唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基)、苯並咪唑基(例如2-苯並咪唑基、4-苯並咪唑基、5-苯並咪唑基、6-苯並咪唑基)、苯並噁二唑基(例如4-苯並[1,2,5]噁二唑基、5-苯並[1,2,5]噁二唑基、4-苯並[1,2,3]噁二唑基、5-苯並[1,2,3]噁二唑基)、苯並噻二 唑基(例如4-苯並[1,2,5]噻二唑基、5-苯並[1,2,5]噻二唑基、4-苯並[1,2,3]噻二唑基、5-苯並[1,2,3]噻二唑基)、吲嗪基(例如1-吲嗪基、2-吲嗪基、3-吲嗪基、5-吲嗪基)、噻吩並吡啶基(例如2-噻吩並[2,3-b]吡啶基、3-噻吩並[2,3-b]吡啶基、5-噻吩並[2,3-b]吡啶基、6-噻吩並[2,3-b]吡啶基、2-噻吩並[3,2-b]吡啶基、3-噻吩並[3,2-b]吡啶基、5-噻吩並[3,2-b]吡啶基、6-噻吩並[3,2-b]吡啶基)、吡唑並吡啶基(例如2-吡唑並吡啶基、3-吡唑並吡啶基、5-吡唑並吡啶基、6-吡唑並吡啶基)、咪唑並吡啶基(例如1-咪唑並[1,5-a]吡啶基、3-咪唑並[1,5-a]吡啶基、5-咪唑並[1,5-a]吡啶基、7-咪唑並[1,5-a]吡啶基、2-咪唑並[1,2-a]吡啶基、3-咪唑並[1,2-a]吡啶基、5-咪唑並[1,2-a]吡啶基、7-咪唑並[1,2-a]吡啶基)、咪唑並吡嗪基(例如1-咪唑並[1,5-a]吡嗪基、3-咪唑並[1,5-a]吡嗪基、5-咪唑並[1,5-a]吡嗪基、8-咪唑並[1,5-a]吡嗪基、2-咪唑並[1,2-a]吡嗪基、3-咪唑並[1,2-a]吡嗪基、5-咪唑並[1,2-a]吡嗪基、8-咪唑並[1,2-a]吡嗪基)、吡唑並嘧啶基(例如2-吡唑並[1,5-a]嘧啶基、3-吡唑並[1,5-a]嘧啶基、5-吡唑並[1,5-a]嘧啶基、6-吡唑並[1,5-a]嘧啶基、2-吡唑並[1,5-c]嘧啶基、3-吡唑並[1,5-c]嘧啶基、4-吡唑並[1,5-c]嘧啶基、5-吡唑並[1,5-c]嘧啶基)、三唑並嘧啶基(例如3-[1,2,3]三唑並[1,5-a]嘧啶基、5-[1,2,3]三唑並[1,5-a]嘧啶基、6-[1,2,3]三唑並[1,5-a]嘧啶基、3-[1,2,3]三唑並[1,5-c]嘧啶基、4-[1,2,3]三唑並[1,5-c]嘧啶基、5-[1,2,3]三唑並[1,5-c]嘧啶基、2- [1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、5-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、6-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、7-[1,2,4]三唑並[1,5-a]嘧啶基、2-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶基、5-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶基、7-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶基、8-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶基)、噻吩並噻吩基(例如2-噻吩並[2,3-b]噻吩基、3-噻吩並[2,3-b]噻吩基、2-噻吩並[3,2-b]噻吩基、3-噻吩並[3,2-b]噻吩基)、咪唑並噻唑基(例如2-咪唑並[2,1-b]噻唑基、3-咪唑並[2,1-b]噻唑基、5-咪唑並[2,1-b]噻唑基、2-咪唑並[5,1-b]噻唑基、3-咪唑並[5,1-b]噻唑基、5-咪唑並[5,1-b]噻唑基)等。
所謂「4~8員的飽和雜環基」為含有任意選自氮原子、氧原子、及硫原子(亦可經氧化)的1~3個原子作為環構成原子之4~8員的飽和雜環基，亦可具有交聯結構，可舉出氮雜環丁烷基、氧環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑啉烷基、四氫呋喃基(Oxolanyl)、Thiolanyl、四氫噻吩基、二側氧四氫噻吩基、異噻唑烷基、二側氧異噻唑烷基、噁唑烷基、噻二唑烷基、二側氧噻二唑烷基、四氫吡喃基、四氫噻吡喃基、二側氧四氫噻吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二側氧硫代嗎啉基、7-偶氮雙環[2.2.1]庚基、3-噁-8-偶氮雙環[3.2.1]辛基等。所謂「4~8員的飽和雜環基」亦有被側氧基所取代之情況，例如可舉出2,5-二側氧咪唑烷基、2-側氧噁唑烷基、2-側氧咪唑烷基。
所謂「4~8員的含氮飽和雜環基」為上述「4~8員 的飽和雜環基」之內，作為環構成原子至少含有1個氮原子的飽和雜環基。
所謂「6員的含氮一部飽和雜環基」為含有1~3個氮原子作為環構成原子的6員之含氮一部飽和雜環基，例如可舉出四氫吡啶基等。
所謂「雜芳烷基」為前述「烷基」的1個氫原子由前述「雜芳基」所取代之烷基。作為「雜芳烷基」，例如可舉出吡啶基甲基等。
所謂「烷醯基」為氫原子，或烷基介著羰基所結合之基，例如可舉出甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基等。
所謂「伸烷基」為直鏈狀或分支鏈狀之伸烷基，例如可舉出-CH2 -、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-、-CH(CH3 )CH2 -、-(CH(CH3 ))2 -、-(CH2 )2 -CH(CH3 )-、-(CH2 )3 -CH(CH3 )-、-CH(CH(CH3 )2 )-CH2 -、-(CH2 )2 -CH(C2 H5 )-、-(CH2 )6 -等。
對於上述式(I)中R1 至R6 、及Z的較佳範圍如下述。R1 至R6 、及Z中任1為下述說明的較佳R1 至R6 、及Z所對應的化合物為較佳化合物，且具有2個以上的較佳R1 至R6 、及Z的化合物為更佳化合物。且本發明之範圍並未限定於下述的較佳範圍。
R1 為C1-6 烷基時較佳，以甲基為更佳。
R2 為由選自取代基群1的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基時為佳，由選自取代基群4的1~3個取代基所取代 之C1-6 烷基時為較佳，由式-NR17 R18 所示基所取代之C1-6 烷基時為更佳。此時，R17 、及R18 為相同或相異的氫原子、C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C3-6 環烷基所取代)時為佳。
R3 為氫原子時為佳。
R4 為羥基，或C1-6 烷氧基時為佳，為甲氧基時為較佳。
R5 與R6 為與各所結合的碳原子一起而形成的式(III)所示環狀結構為佳。此時，R27 為式NR29 時為佳，R29 為氫原子、式-NR30 R31 、式-NR32 CO2 R35 、式-NR32 SO2 R37 、式-NR32 CONR38 R39 、式-NR32 SO2 NR40 R41 ，或可由選自取代基群3的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基時為佳，可由選自取代基群5的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基時為較佳，由C1-6 烷基磺醯基所取代之C1-6 烷基時為更佳。
Z為式C(=O)所示基時為佳。
上述式(I)所示化合物之鹽可為酸加成鹽或鹼加成鹽中任一種。作為酸加成鹽，例如可舉出與乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖庚酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基硫酸、蘋果酸、天冬胺酸、麩胺酸、己二酸、半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、氫碘酸、菸酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一烷基酸、丙烯酸聚合物、羧基乙烯聚合物等酸之鹽，作為鹼加成鹽，例如可舉出與鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無機 鹼之鹽、嗎啉、哌啶等有機胺、與胺基酸之鹽，但並未限定於此等。彼等中以生理學上可被許可的鹽為佳。
上述式(I)所示本發明的化合物或其鹽可作為水合物或任意溶劑合物的型式存在，彼等之水合物或溶劑合物亦包含於本發明之範圍。又，上述式(I)所示本發明的化合物雖具有複數個不對稱碳，但彼等之不對稱碳可為任意立體配置。以彼等之不對稱碳為準之純粹形態的光學異構物或非對映異構物等立體異構物、任意立體異構物的混合物、外消旋體等皆包含於本發明的範圍。又，上述式(I)所示本發明的化合物具有1以上之雙鍵時，亦存在來自雙鍵或環結構的幾何異構物。純粹形態的任意幾何異構物或任意幾何異構物的混合物當然亦包含於本發明的範圍。雖以下所示為較佳立體異構物之一，但本發明的化合物並未限定於下述特定立體異構物。對於下述結構式所示配置為絕對配置，該表示方式為依據一般表示方式。
上述式(I)所示本發明的化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物顯示優良安全性。安全性可藉由種種試驗進行評估，例如可藉由細胞毒性試驗、hERG試驗、細胞色素P450(CYP)活性阻礙試驗等進行評估。
上述式(I)所示本發明之化合物或其鹽，或其水合物或其溶劑合物顯示優良代謝安定性。代謝安定性可藉由種種試驗進行評估，例如可藉由人類肝微粒體代謝安定性試驗等進行評估。
本發明的化合物，例如可藉由以下方法進行合成，但本發明的化合物之製造方法並未限定於此等。
本發明的化合物皆為未記載於刊物的新穎化合物，但可藉由刊物所記載之公知方法或與此類似的方法製造。作為刊物，例如可舉出Organic Functional Group Preparations,S.R.Sandler等著、Academic Press Inc.(New York and London)(1968)、Synthetic Organic Chemistry,S.R.Wagner等著，(John Wiley)(1961)、Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larroque著(1989)、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,L.A.Packet等著(1995)、Compendium of Organic Synthetic Methods等。
以下說明中，若無特別表示鹼時，例如表示有機鹼(例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯、吡啶或4-二甲基胺基吡啶等胺類，或甲氧化鈉等金屬烷氧化物等)，或無機鹼(例如碳酸鈉或碳酸鉀等 鹼金屬碳酸鹽、碳酸鈣等鹼土類金屬碳酸鹽，或氫氧化鈉或氫氧化鉀等金屬氫氧化物等)，但並未限定於此等。
若無特別表示溶劑時，例如表示極性溶劑(例如水、甲醇等醇系溶劑等)、惰性溶劑(例如、氯仿或二氯甲烷等鹵化烴系溶劑、二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷等醚系溶劑、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑、二甲基亞碸、乙腈等非質子性溶劑、甲苯等芳香族烴類，或環己烷等烴類等)，或彼等之混合溶劑，但並未限定於此等。
若無特別表示縮合劑時，例如表示氯甲酸酯(例如氯甲酸異丁基、氯甲酸乙基、氯甲酸甲基等)、酸氯化物(例如三甲基乙醯基氯化物、乙二醯氯或2,4,6-三氯苯甲醯基氯化物等)，或脫水縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基碳二亞胺．鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺等碳二亞胺試藥、1,1’-羰基二咪唑，或2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物鹽等)等，但並未限定於此等。
以下說明中，P表示氫原子或保護基，作為保護基，例如可舉出三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基等甲矽烷基系保護基，或乙醯基、丙醯基、苯甲醯基等醯基系保護基，或苯甲基、p-甲氧基苯甲基、2-氯苯甲基等醚系保護基、四氫吡喃基、四氫呋喃基，或1-乙氧基乙基等縮醛系保護基，或苯甲氧基羰基、t-丁氧基羰基等碳酸酯系保護基等為佳，更佳為乙醯基、丙醯基、苯甲醯基或三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基，但並未限定於上述保護基，表示Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年，P.G.M.Wuts,T.Green編)等所記載之保護基。
化合物中所示P為依據以下所述方法，可適宜地相互變換為氫原子與保護基，但並未限定於此等方法。
P為醯基系保護基時，可如以下變換成氫原子。即，鹼(例如可舉出1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯等)存在下或非存在下，醇系溶劑(例如以甲醇為佳)中進行反應，可變換為氫原子。上述的反應溫度，例如可選自0℃至溶劑沸點之範圍，以室溫至溶劑沸點之範圍為佳。
又，P為氫原子時，如以下可變換為醯基系保護基。即，在羧酸酐或羧酸鹵化物與鹼(例如可舉出三乙基胺、二異丙基胺或吡啶等)存在下或非存在下，在4-二甲基胺基吡啶存在下或非存在下，溶劑(例如可舉出丙酮、氯仿或二氯甲烷等)中進行反應後，可變換為醯基系保護基。上述反應溫度，例如可選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
P為甲矽烷基系保護基時，如以下可變換為氫原子。即，氟化劑(例如可舉出氟化氫或四丁基銨氟化物等)與溶劑(例如可舉出四氫呋喃等)中進行反應後可變換為氫原子。上述反應溫度，例如可選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
又，P為氫原子時，如以下可變換為甲矽烷基系保護基，即在甲矽烷基鹵化物與鹼(例如可舉出咪唑或三乙基胺等)存在下或非存在下，溶劑(例如可舉出氯仿或二甲基 甲醯胺等)中進行反應，可變換為甲矽烷基系保護基。上述反應溫度例如可選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
(式中，Me、R1 、R2 、R4 、R5 、R6 、P及Z之各記號與前述同意義)。
式(1)所示化合物，例如可藉由刊物(例如Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46卷，2706頁、Tetrahedron，2003年，59卷，7033頁、Journal of Organic Chemistry，1988年，53卷，2340頁、The Journal of Antibiotics，1984年，37卷，182頁、The Journal of antibiotics，1990年，43卷，544頁、The Journal of antibiotics，1993年，46卷，647頁、The Journal of Antibiotics，2001年，54 卷，664頁、The Journal of Antibiotics，2003年，56卷，1062頁、Polish Journal of Chemistry，1979年，53卷，2551頁、國際公開WO97/31929、特開平6-247996、國際公開WO99/21867、國際公開WO02/016380、國際公開WO04/106354、歐洲專利第284203號、歐洲專利第216169號、歐洲專利第180415號、歐洲專利第248279號等)所記載之方法為準的方法而合成。
式(2)所示化合物為使用式(1)所示化合物作為原料，依據文獻(Tetrahedron，1978年，34卷，1651頁、Journal of American Chemical Society，1965年，87卷，5661頁、Journal of American Chemical Society，1972年，94卷，7586頁)所記載之方法的方法，即藉由斯文氧化反應、莫發特氧化反應或科里-金氧化反應等進行氧化而得。其中，特別以科里-金氧化反應為佳，以硫化物試藥(例如以二甲基硫化物、十二基甲基硫化物等為佳)作為活性化劑(例如N-氯琥珀醯亞胺等為佳)在惰性溶劑(例如以氯仿、二氯甲烷為佳)中進行活化後，以式(1)所示化合物與有機鹼(例如以三乙基胺等為佳)的順序加入，進行反應後而得。反應溫度例如可選自-78℃至室溫的範圍，特別以-40℃至0℃為佳。
式(3)所示化合物為使用式(2)所示化合物作為原料，依據文獻(Journal of American Chemical Society,1965年，87卷，1353頁、Journal of American Chemical Society，1962年，84卷，867頁)所記載之方法的方法，即藉由 科里-柴可夫斯基反應等而得。
式(3)所示化合物中第4”位的立體化學為(R)配置之化合物係依據刊物(例如國際公開WO98/56801號)所記載之方法的方法，即將式(2)所示化合物在(CH3 )3 S(O)W1 、(其中W1 例如可舉出鹵、-BF4 或-PF6 ，以碘為佳)與有機鹼或無機鹼存在下(例如以氫化鈉為佳)，於溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。又，可混合2種類以上的彼等溶劑後使用)中進行反應而得。上述反應的反應溫度，例如可選自0℃至60℃的範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(3)所示化合物中第4”位的立體化學為(S)配置之化合物為依據刊物(例如國際公開WO98/56801號)所記載之方法的方法，即將式(2)所示化合物在(CH3 )3 SW2 、(其中W2 例如可舉出鹵、-BF4 或-PF6 ，以-BF4 為佳)與有機鹼或無機鹼存在下，在溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。又，可混合2種類以上的彼等溶劑後使用)中進行反應而得。上述反應之反應溫度，例如可選自-50℃至60℃的範圍，以-30℃至室溫的範圍為佳。
式(4)所示化合物為將式(3)所示化合物與對應的胺，在含有鹵離子的鹽(例如碘化鉀、氯化銨或吡啶鹽酸鹽等)或路易氏酸(例如三氯甲烷磺酸鐿，ytterbium triflate)之存在下或非存在下，在鹼(例如以二異丙基乙基胺等為佳)的存在下或非存在下，在溶劑(例如以乙醇、丁醇或二甲基 甲醯胺等為佳)的存在下或非存在下進行反應而得。上述反應溫度例如以室溫至120℃的範圍為佳。本反應在常壓下可實施，在封管中亦可實施。又，反應可使用微波裝置進行，此時的反應溫度例如以溶劑的沸點至200℃的範圍為佳。上述反應之胺可為酸加成鹽，作為酸加成鹽，例如以與鹽酸等之鹽為佳。
流程1中式(1)、式(2)、式(3)及式(4)之R4 為式-OCONR21 R22 (R21 、及R22 表示相同或相異的氫原子、C1-6 烷基，或可由1個雜芳基所取代之烯基)所示基的化合物為將R4 為羥基的化合物與對應之異氰酸酯在鹼之存在下，於溶劑中進行反應而得。上述化合物中R4 為式-OCONH2 所示基之化合物為將R4 為羥基的化合物與三氯乙醯基異氰酸酯在溶劑(例如以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應後，在鹼(例如以三乙基胺為佳)存在下，於醇(例如以甲醇為佳)與溶劑(例如以甲醇與水之混合溶劑為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如可選自0℃至溶劑沸點之範圍，以室溫至溶劑的沸點之溫度的範圍為佳。
流程1中式(1)、式(2)、式(3)及式(4)之R5 與R6 與各結合的碳一起而形成之式(III)所示環狀結構的化合物中，R27 為氧原子的化合物為，將R5 與R6 為羥基的化合物例如依據文獻(例如Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46卷，2706頁)所記載之手法的方法進行反應而得。即，在碳酸酯化劑(例如以三光氣為佳)及鹼(例如吡啶為佳)存在下，溶劑(例如以氯仿、二氯甲烷為佳)中進行反應而 得。上述反應溫度例如為選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的溫度範圍為佳。
又，流程1的式(1)所示化合物中流程2中所示化合物不僅可由流程1所示步驟得到，亦可由流程2所示步驟得到。
(式中，R29’ 為羥基、C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基可由苯基所取代)、式-NR30 R31 ，或可由選自取代基群3的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基所示基，其中Me、R30 、R31 、R4 及P與前述同意義)。
式(6)所示化合物為，將式(5)所示化合物在有機鹼(例如以吡啶等胺類為佳)的存在下或非存在下，在碳酸酯化劑(例如可舉出三光氣或碳酸二乙基，其中亦以三光氣為佳)與惰性溶劑(以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應而得。 反應溫度例如可選自-20℃至溶劑沸點之範圍，其中亦以0℃至室溫為佳。
式(7)所示化合物為將式(6)所示化合物在鹼(例如以1,1,3,3-四甲基胍為佳)存在下或非存在下，溶劑(例如以二甲基甲醯胺為佳)中進行反應而得。反應溫度例如可選自0℃至溶劑沸點之範圍，特別以室溫至100℃為佳。
式(8)所示化合物為使用式(7)所示化合物作為原料，依據文獻(例如Journal of Organic Chemistry，1988年，53卷，2340頁、歐洲專利第248279號等)所記載的手法之方法，例如將1,1’-羰基二咪唑在鹼(例如以氫化鈉為佳)存在下，溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。又，可混合2種類以上的彼等溶劑後使用)中進行反應而得。反應溫度例如選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫為佳。
或式(8)所示化合物為使用式(5)所示化合物，例如亦可由將1,1’-羰基二咪唑在鹼(例如可舉出氫化鈉或1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯等)存在下或非存在下，在溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。又，可混合2種類以上的彼等溶劑後使用)中進行反應而得。反應溫度例如以室溫至溶劑沸點之範圍為佳。
式(9)所示化合物為使用式(8)所示化合物作為原料，依據文獻(例如Journal of Organic Chemistry，1988年，53卷，2340頁、歐洲專利第248279號、國際公開WO97/31929 號等)所記載之手法的方法，即將對應之胺、對應之式H2 NOR24 或對應之式H2 NNR30 R31 所示化合物在鹼(例如1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯及1,1,3,3-四甲基胍等)的存在下或非存在下，溶劑(例如可舉出乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯等)中進行反應而得。上述胺、式H2 NOR24 或對應之式H2 NNR30 R31 所示化合物可為酸加成鹽，作為酸加成鹽，例如以與鹽酸等之鹽為佳。上述反應之反應溫度例如可選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
又，流程1之式(3)所示化合物中流程3中所示化合物不僅可由流程1所示步驟而得，亦可由流程3所示步驟而得。
(式中，R29” 為羥基、C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基可由苯基所取代)、式-NR30 R31 ，或可由選自取代基群3的1~3個取代基所取代之C1-6 烷基所示基，其中Me、R4 、R30 、R31 及P與前述同意義)。
式(11)所示化合物為將式(10)所示化合物在有機鹼(例如以吡啶等胺類為佳)的存在下或非存在下，於碳酸酯化劑(例如可舉出三光氣或碳酸二乙基，其中亦以三光氣為佳)與惰性溶劑(以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應而得。反應溫度例如可選自-20℃至溶劑沸點之範圍，其中亦以0℃至室溫為佳。
式(12)所示化合物為，使用式(11)所示化合物作為原料，依據文獻(Tetrahedron，1978年，34卷，1651頁、Journal of American Chemical Society，1965年，87卷，5661頁、Journal of American Chemical Society，1972年，94卷，7586頁)所記載之方法的方法，即藉由斯文氧化反應、莫發特氧化反應或科里-金氧化反應等使其氧化而得。其中特別以科里-金氧化反應為佳，將硫化物試藥(例如以二甲基硫化物、十二基甲基硫化物等為佳)以活性化劑(例如以N-氯琥珀醯亞胺等為佳)在惰性溶劑(例如以氯仿、二氯甲烷為佳)中使其活化後，依序加入式(11)所示化合物與有機鹼(例如以三乙基胺等為佳)，進行反應後而得。反應溫度例如可選自-78℃至室溫的範圍，特別以-40℃至0℃為佳。
式(13)所示化合物為將式(12)所示化合物與 (CH3 )3 S(O)W3 (其中W3 例如可舉出鹵、-BF4 或-PF6 ，以碘為佳)在有機鹼或無機鹼存在下(例如以氫化鈉為佳)，溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。又，可混合2種類以上的彼等溶劑後使用)中進行反應而得。上述反應之反應溫度，例如可選自-50℃至60℃的範圍，以-30℃至室溫的範圍為佳。
式(14)所示化合物為使用式(13)所示化合物作為原料，藉由依據文獻(例如Journal of Organic Chemistry，1988年，53卷，2340頁、歐洲專利第248279號等)所記載之手法的方法，例如將1,1’-羰基二咪唑在鹼(例如氫化鈉為佳)存在下，溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二乙基醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。又，可混合2種類以上的彼等溶劑後使用)中進行反應而得。反應溫度例如可選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫為佳。
式(15)所示化合物為使用式(14)所示化合物作為原料，藉由依據文獻(例如Journal of Organic Chemistry，1988年，53卷，2340頁、歐洲專利第248279號、國際公開WO97/31929號等)所記載之手法的方法，將對應之胺、式H2 NOY’或式H2 NNR30 R31 所示化合物在鹼(例如可舉出1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯及1,1,3,3-四甲基胍等)的存在下或非存在下，於溶劑(例如可舉出乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯等)中進行反應而得。上述胺、式H2 NOY’或式H2 NNR30 R31 可為酸加成鹽，作為酸加成鹽，例如以與鹽酸等的鹽為佳。上述反應的反應溫度例如可 選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至50℃的範圍為佳。其中Y’為氫原子，或C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由苯基所取代)。
又，流程1的式(1)至(4)所示化合物中，流程4中所示化合物不僅可由流程1所示步驟得到，亦可由流程4所示步驟得到。
(式(16)至(18)為流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的R5 與R6 與各結合的碳原子一起而形成式(III)時的第11位、第12位環狀胺基甲酸酯結構部分之變換者，式中X1 表示C1-6 伸烷基或單鍵，其中X1 為C1-6 伸烷基時，Y29 為C1-6 烷氧基、苯氧基、苯甲氧基、式-OSO2 NR46 R47 、式-OCONR55 R56 、式-OCOR64 、式-NR44 CO2 R45 、式-NR49 SO2 NR50 R51 、式-NR57 COR58 、式-NR61 CONR62 R63 、式-NR67 SO2 R68 、式-NR69 R70 所示基， Y29’ 為R44 、R49 、R57 、R61 、R67 或R69 所示基，其中，X1 為單鍵時，Y29 為式-NR30 R31 、式-NR32 CSNR33 R34 、式-NR32 CO2 R35 、式-NR32 COR36 、式-NR32 SO2 R37 、式-NR32 CONR38 R39 、式-NR32 SO2 NR40 R41 、式-N=C-NR42 R43 所示基，Y29’ 為R30 或R32 所示基，R30 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R42 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R49 、R50 、R51 、R55 、R56 、R57 、R58 、R61 、R62 、R63 、R64 、R67 、R68 、R69 、R70 與前述同意義)。
式(17)所示化合物中，Y29 為式-OCOR64 所示基之化合物為，使用式(16)所示化合物作為原料，將對應之羧酸鹵化物或羧酸酐在4-二甲基胺基吡啶的存在下或非存在下，在鹼(例如以三乙基胺為佳)的存在下或非存在下，於溶劑(以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應，或在脫水縮合劑的存在下，與對應之羧酸進行反應後而得。上述反應溫度例如可選自-20℃至60℃的範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(17)所示化合物中，Y29 為式-OCONR55 R56 所示基之化合物為使用式(16)所示化合物作為原料，將對應之異氰酸酯在鹼(以1,4-二氮雜二環-[2,2,2]-辛烷為佳)的存在下，於溶劑(例如以甲苯為佳)中進行反應而得。又，Y29 為式-OCONH2 所示基之化合物為，可使用式(16)所示化合物作為原料，在三氯乙醯基異氰酸酯存在下，於溶劑(例 如以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應，將所得之三氯乙醯基醯胺體在鹼(例如以碳酸鉀或三乙基胺為佳)存在下，於溶劑(可舉出甲醇、水等。又，可混合2種類以上的彼等溶劑後使用)中進行反應而得。上述反應以0℃至溶劑沸點之範圍為佳。
式(17)所示化合物中Y29 為式-OSO2 NR46 R47 所示基的化合物為使用式(16)所示化合物作為原料，將對應之胺磺醯基氯化物在鹼的存在下，溶劑中進行反應而得。又，Y29 為式-OSO2 NH2 所示基的化合物使用式(16)所示化合物作為原料，將氯磺醯基異氰酸酯在甲酸存在下，於溶劑(例如以乙腈或二甲基乙醯胺為佳)中進行反應而得。上述反應以0℃至溶劑沸點之範圍為佳。
式(17)所示化合物中Y29 為式-NR57 COR58 或式-NR32 COR26 所示基的化合物為，使用式(18)所示化合物作為原料，在對應之羧酸及脫水縮合劑的存在下，或使用對應之羧酸酐，或對應之羧酸鹵化物進行醯胺化反應而得。作為脫水縮合劑，可舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺．鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、二苯基磷基疊氮化物、1,1’-羰基二咪唑等，視必要可使用1-羥基苯並三唑、羥基琥珀醯亞胺等活性化劑。此時，作為反應溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等或彼等混合溶劑。此時，可使用鹼進行，作為鹼之例子，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類、2-乙基己烷酸鈉、2-乙基己烷酸鉀等有機酸 鹽、碳酸鉀等無機鹼等。又，在4-二甲基胺基吡啶存在下或非存在下可進行反應。上述反應溫度例如以-50℃至反應溶劑的沸點之範圍為佳。又，羧酸酐亦可由反映對應之羧酸與活性化劑(例如以氯甲酸異丁基為佳)而得，將式(18)所示化合物與羧酸酐在鹼(例如以三乙基胺為佳)與溶劑(例如四氫呋喃為佳)中進行反應而得。上述反應可在選自-78℃至溶劑沸點之範圍，以-78℃至室溫的範圍為佳。又，使用羧酸鹵化物時，於羧酸鹵化物存在下，鹼(例如以三乙基胺為佳)中可使用溶劑(例如以氯仿為佳)而進行。上述反應為選自-30℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(17)所示化合物中Y29 為式-NR69 R70 或式-NR30 R31 所示基的化合物為，將式(18)所示化合物與對應之醛在氫化物還原劑(例如三乙酸基氫化硼鈉或氰基氫化硼鈉等)的存在下，於溶劑(例如以氯仿或甲醇等為佳)中進行反應而得。上述反應的反應溫度例如以0℃至50℃的範圍為佳。
式(17)所示化合物中Y29 為式-NR61 CONR62 R63 或式-NR32 CONR38 R39 所示基之化合物為，使用式(18)所示化合物作為原料，藉由反映對應之異氰酸酯，或在對應之胺與三光氣存在下進行反應而得。使用異氰酸酯時，在鹼(以1,4-二氮雜二環-[2,2,2]-辛烷為佳)存在下、溶劑(以甲苯為佳)中進行反應而得。反應溫度例如以0℃至室溫的範圍為佳。又，使用三光氣時，將式(18)所示化合物與三光氣在鹼(以吡啶為佳)存在下，於溶劑(以氯仿為佳)中進行 反應後，加入對應之胺後而得。反應溫度例如以0℃至室溫的範圍為佳。
又，將式(18)所示化合物使用於原料，在雙(4-硝基苯基)碳酸酯存在下，於溶劑(以吡啶為佳)中進行反應而使其活性化後，加入對應之胺，可進行反應而得。上述反應溫度可選自0℃至溶劑沸點之範圍，自室溫至80℃為佳。上述反應的胺可為酸加成鹽，作為酸加成鹽，例如與鹽酸鹽之鹽為佳。
式(17)所示化合物中，Y29 為式-NR67 SO2 R68 或式-NR32 SO2 R37 所示化合物為，使用式(18)所示化合物作為原料，在對應之磺醯基鹵化物存在下，在鹼(例如以三乙基胺為佳)的存在下或非存在下，在溶劑(以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如選自0℃至60℃的範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(17)所示化合物中，Y29 為式-NR32 CSNR33 R34 所示化合物為使用式(18)所示化合物作為原料，在對應之硫代異氰酸酯存在下，在鹼(例如以吡啶、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷等為佳。又可並用彼等)的存在下或非存在下，於溶劑(甲苯為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，室溫至80℃的範圍為佳。
式(17)所示化合物中Y29 為式-N=C-NR42 R43 所示化合物為使用式(18)所示化合物作為原料，對應之甲醯胺、及二甲基胺磺醯基氯化物存在下、鹼(例如4-二甲基胺基吡啶為佳)的存在下或非存在下、溶劑(甲苯為佳)中，反應後 、鹼(1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷為佳)與溶劑(甲醇為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以室溫至80℃的範圍為佳。
式(17)所示化合物中Y29 為式-NR32 SO2 NR40 R41 或式-NR49 SO2 NR50 R51 所示化合物為，使用式(18)所示化合物作為原料，在對應之胺磺醯基鹵化物存在下，在鹼(以三乙基胺為佳)的存在下或非存在下，在4-二甲基胺基吡啶存在下或非存在下，於溶劑(氯仿為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(17)所示化合物中Y29 為式-NR32 CO2 R35 或式-NR44 CO2 R45 所示化合物為使用式(18)所示化合物作為原料，在對應之鹵化甲酸酯存在下，在鹼(例如以吡啶為佳)的存在下或非存在下，於溶劑(以四氫呋喃為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至60℃的範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
又，流程1的式(1)至(4)所示化合物中流程5中所示化合物，不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程5所示步驟中得到。
<流程5>
(式(19)至(23)為顯示流程1中的式(1)、式(2)、式(3)及式(4)之Z部分的變換者，式中，R24’ 表示除去氫原子的R24 ，R24 與前述同意義)。
式(20)所示化合物為將式(19)所示化合物與羥基胺於鹼(例如以咪唑為佳)的存在下或非存在下，於溶劑(例如以甲醇為佳)中進行反應而得。上述反應的反應溫度，例如以室溫至溶劑沸點之範圍為佳。在上述反應所使用的羥基胺可為酸加成鹽，作為酸加成鹽，例如與鹽酸等之鹽為佳。
式(21)所示化合物為將式(19)所示化合物與式H2 NOR24’ 所示化合物在鹼(例如以咪唑為佳)的存在下或非存在下，於溶劑(例如以甲醇為佳)中進行反應而得。上述反應的反應溫度，例如以室溫至溶劑沸點之範圍為佳。在上述反應所使用的式H2 NOR24’ 所示化合物可為酸加成鹽，作為酸加成鹽，例如與鹽酸等之鹽為佳。
又，式(21)所示化合物為將式(20)所示化合物與對應之烷基鹵化物等在鹼(例如可舉出氫氧化鉀等)存在下或非存在下，於溶劑(例如可舉出四氫呋喃等)中，進行反應而 得。上述反應之反應溫度，例如選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(22)所示化合物為在式(19)所示化合物與銨鹽(例如可舉出乙酸銨、碳酸銨、氯化銨等，以乙酸銨為佳)存在下，於還原劑(例如可舉出三乙酸基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉，以氰基氫化硼鈉為佳)與溶劑(例如以甲醇或氯仿等為佳)中進行反應而得。上述反應之反應溫度，例如以室溫至溶劑沸點之範圍為佳。或使用式(19)所示化合物作為原料，依據文獻(Tetrahedron Letters，1971年，2卷，195頁、Tetrahedron Letters，1972年，1卷，29頁)所記載之方法的方法，即將羰基在極性溶劑中與聯胺進行反應成為亞肼基後，藉由與亞硝酸鈉等反應，或亦可使用式(20)所示化合物作為原料，將藉由與氯化鈦等進行反應所得之亞胺體以氫化物還原劑等進行還原而得。
式(23)所示化合物為將式(19)所示化合物與還原劑(以氫化硼鈉為佳)在溶劑(例如可舉出四氫呋喃、甲基t-丁基醚、甲醇等。又，可混合彼等溶劑後使用)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
又，流程1的式(4)所示化合物中流程6中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程6所示步驟中得到。
<流程6> (式(24)及式(25)表示流程1中之式(4)的第4”位部分之變換者，式中，R1’ 表示C1-6 烷基磺醯基，R2’ 表示C1-6 烷醯基(該C1-6 烷醯基可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代)以外的R2 ，R2 與前述同意義)。
式(25)所示化合物為使用式(24)所示化合物作為原料，在對應之磺醯基鹵化物存在下，在鹼(例如以三乙基胺為佳)的存在下或非存在下，於溶劑(以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至60℃的範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
又，流程1的式(4)所示化合物中流程7中所示化合物，不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程7所示步驟中得到。
(式(26)及式(27)表示流程1中之式(4)的第4”位部分之變 換者，R1” 表示C1-6 烷基磺醯基以外之R1 ，R2” 表示C1-6 烷醯基(該C1-6 烷醯基為可由胺基，或C1-6 烷基胺基所取代之C1-6 烷醯基)，R1 與前述同意義)。
式(27)所示化合物為使用式(26)所示化合物作為原料，在對應之羧酸及脫水縮合劑的存在下，或使用對應之羧酸酐，或對應之羧酸鹵化物進行醯胺化反應而得。作為脫水縮合劑，可舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、二苯基磷基疊氮化物、1,1’-羰基二咪唑等，視必要可使用1-羥基苯並三唑、羥基琥珀醯亞胺等活性化劑。此時，作為反應溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等或彼等混合溶劑。此時，可使用鹼進行，作為鹼之例子，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類、2-乙基己烷酸鈉、2-乙基己烷酸鉀等有機酸鹽、碳酸鉀等無機鹼等。又，可在4-二甲基胺基吡啶存在下或非存在下進行反應。上述反應溫度例如以-50℃至反應溶劑的沸點之範圍為佳。又，羧酸酐可由對應之羧酸與活性化劑(例如以氯甲酸異丁基為佳)進行反應而得，將式(26)所示化合物與羧酸酐在鹼(例如以三乙基胺為佳)與溶劑(例如以四氫呋喃為佳)中，進行反應而得。上述反應為選自-78℃至溶劑沸點之範圍，以-78℃至室溫之範圍為佳。又，使用羧酸鹵化物時，在羧酸鹵化物存在下，於鹼(例如以三乙基胺為佳)中，可使用溶劑(例如以氯仿為佳)進行。上述反應為選自-30℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至 室溫的範圍為佳。
又，流程1的式(4)所示化合物中流程8中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程8所示步驟中得到。
(式(28)及式(29)為表示流程1中之式(4)的第4”位部分之變換者，式中X2 表示C1-6 伸烷基，Y2 表示式-NR11 COR12 所示基、式-NR13 CO2 R14 所示基、式-NR15 SO2 R16 所示基或式-NR17 R18 所示基，Y2’ 表示R11 、R13 、R15 或R17 。R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 或R18 與前述同意義)
式(29)所示化合物中Y2 為式-NR11 COR12 所示基的化合物為，使用式(28)所示化合物中Y2’ 為R11 的化合物作為原料，在對應之羧酸及脫水縮合劑的存在下，或使用對應之羧酸酐，或對應之羧酸鹵化物進行醯胺化反應而得。作為脫水縮合劑，可舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二 亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、二苯基磷基疊氮化物、1,1’-羰基二咪唑等，視必要可使用1-羥基苯並三唑、羥基琥珀醯亞胺等活性化劑。此時，作為反應溶劑，可舉出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯等或彼等混合溶劑。此時，可使用鹼進行，作為鹼的例子，可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類、2-乙基己烷酸鈉、2-乙基己烷酸鉀等有機酸鹽、碳酸鉀等無機鹼等。又，在4-二甲基胺基吡啶存在下或非存在下可進行反應。上述反應溫度例如以-50℃至反應溶劑的沸點之範圍為佳。又，羧酸酐亦可由對應之羧酸與活性化劑(例如以氯甲酸異丁基為佳)進行反應而得，將式(28)所示化合物與羧酸酐在鹼(例如以三乙基胺為佳)與溶劑(例如以四氫呋喃為佳)中，進行反應而得。上述反應為選自-78℃至溶劑沸點之範圍，以-78℃至室溫的範圍為佳。又，使用羧酸鹵化物時，在羧酸鹵化物存在下，在鹼(例如以三乙基胺為佳)中，可使用溶劑(例如以氯仿為佳)進行。上述反應為選自-30℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(29)所示化合物中Y2 為式-NR13 CO2 R14 所示基之化合物為，使用式(28)所示化合物中Y2’ 為R13 的化合物作為原料，在對應之鹵化甲酸酯存在下，在鹼(例如以三乙基胺為佳)的存在下或非存在下，在溶劑(以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至60℃的範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(29)所示化合物中Y2 為式-NR15 SO2 R16 所示基的化合物為，使用式(28)所示化合物中Y2’ 為R15 的化合物作為原料，在對應之磺醯基鹵化物存在下，在鹼(例如以三乙基胺為佳)的存在下或非存在下，於溶劑(氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至60℃的範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(29)所示化合物中Y2 為式-NR17 R18 所示基的化合物為，使用式(28)所示化合物中Y2’ 為R17 的化合物作為原料，將對應之醛在氫化物還原劑(例如可舉出三乙酸基氫化硼鈉，或氰基氫化硼鈉等)的存在下，於溶劑(例如可舉出氯仿及甲醇等)中進行反應而得。上述反應的反應溫度例如以0℃至50℃的範圍為佳。
又，流程1的式(1)至式(4)所示化合物中流程9中所示化合物，不進可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程9所示步驟中得到。
(式(30)至式(33)為表示流程1中式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外的部分結構者，式中，R4 及P與前述同意義)。
式(31)所示化合物為使用式(30)所示化合物作為原料，在酸(例如以乙酸等為佳)的存在下或非存在下，在溶劑(例如以甲苯為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以室溫至沸點的溫度之範圍為佳。
式(32)所示化合物為使用式(31)所示化合物作為原料，在還原劑(例如以氰基氫化硼鈉為佳)及酸(例如以乙酸等為佳)的存在下或非存在下，在溶劑(例如以乙醇等為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以室溫至沸點的範圍為佳。
式(33)所示化合物為使用式(31)所示化合物作為原料，將羥基胺在鹼(例如以咪唑為佳)的存在下或非存在下，在溶劑(例如以甲醇為佳)中進行反應而得。上述反應的羥基胺可為酸加成鹽，作為酸加成鹽，例如與鹽酸鹽之鹽為佳。上述反應的反應溫度，例如以室溫至溶劑沸點之範圍為佳。
又，流程1的式(1)至式(4)所示化合物中流程10中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程10所示步驟中得到。
(式(34)及(35)為表示流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外之部分結構者，式中，P與前述同意義)。
式(35)所示化合物，例如依據文獻(例如Journal of Antibiotics，2003年，56卷，1062頁)所記載之手法的方法而得。即，式(34)所示化合物作為原料，在酸(例如以乙酸等為佳)的存在下或非存在下，在溶劑(以乙醇為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以室溫至60℃的範圍為佳。
又，流程1的式(1)至式(4)所示化合物中流程11中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程11所示步驟中得到。
<流程11>
(式(36)及式(37)為表示流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外之部分結構者，式中，P與前述同意義)。
式(37)所示化合物為，例如依據文獻(例如Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46卷，2706頁)所記載之手法的方法而得。即，使用式(36)所示化合物作為原料，在碳酸酯化劑(例如以三光氣為佳)、鹼(例如以吡啶為佳)存在下，於溶劑(例如以氯仿、二氯甲烷為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
又，流程1的式(1)至式(4)所示化合物中流程12中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程12所示步驟中得到。
<流程12> (式(40)為表示流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外之部分結構者，式中，R28’ 表示氫原子以外的R28 ，L表示鹵原子，R4 、R28 及P與前述同意義)。
式(39)所示化合物為使用式(38)所示化合物作為原料，在鹵化乙酸酐(例如以無水氯乙酸為佳)及鹼(例如以吡啶為佳)存在下或非存在下，在4-二甲基胺基吡啶的存在下或非存在下，在溶劑(例如以二氯甲烷為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
式(40)所示化合物中R28’ 為氰基所示化合物為，使用式(39)所示化合物作為原料，在氰基化劑(例如以氰基化鈉為佳)與溶劑(例如以二甲基甲醯胺為佳)中進行反應而得之α-氰基酮體與鹼(例如以第三丁氧化鉀為佳)在溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二甲基甲醯胺等，彼等混合溶劑等為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的溫度範圍為佳。
式(40)所示化合物中R28’ 為C1-6 烷基硫醇基所示化合 物為，使用式(39)所示化合物作為原料，將對應之硫醇與鹼(例如以氫化鈉為佳)在溶劑(例如以二甲基甲醯胺為佳)中進行反應而得α-硫代酮體在鹼(例如以氫化鈉為佳)與溶劑(例如可舉出四氫呋喃、二甲基甲醯胺，這些混合溶劑等為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
又，流程1的式(1)至式(4)所示化合物中流程13中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程13所示步驟中得到。
(式(41)及式(42)為表示流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外之部分結構者，式中，R4 、R6 及P與前述同意義)。
式(42)所示化合物為使用式(41)所示化合物作為原料，將二碳酸二-第三丁基、氯甲酸苯甲基等在鹼(例如以碳酸氫鈉等為佳)存在下或非存在下，於溶劑(例如以氯仿與水的混合溶劑為佳)中進行反應而得化合物，在鹼(例如以 碳酸鉀為佳)存在下或非存在下，在溶劑(例如以異丙醇為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，室溫至溶劑沸點之範圍為佳。
又，流程1的式(1)至式(4)所示化合物中流程14中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程14所示步驟中得到。
(式(43)及式(44)為表示流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外之部分結構者，式中，R5 、R6 及P與前述同意義)。
式(44)所示化合物為使用式(43)所示化合物作為原料，在三光氣及鹼(例如以吡啶為佳)存在下，於溶劑(例如以氯仿為佳)中進行反應而得。反應溫度例如選自-78℃至室溫的範圍，其中以-50℃至0℃為佳。
又，流程1的式(1)至式(4)所示化合物中流程15中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程15所示步驟中得到。
(式(46)為表示流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外之部分結構者，式中P與前述同意義)。
式(46)所示化合物，例如將依據文獻(例如國際公開WO02/046204)所記載之手法的方法所得之式(45)所示化合物作為原料，在三氯乙醯基異氰酸酯存在下，在溶劑(例如以氯仿及二氯甲烷為佳)中進行反應後。在鹼(例如以三乙基胺為佳)存在下，於醇(例如以甲醇為佳)與溶劑(例如以甲醇與水之混合溶劑為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的溫度範圍為佳。
又，流程1的式(1)至(4)所示化合物中流程16中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程16所示步驟中得到。
<流程16> (式(47)及式(48)為表示流程1中之式(1)、式(2)、式(3)及式(4)的第3位取代基以外之部分結構者，式中，Ar表示雜芳基，P與前述同意義)。
式(47)所示化合物為使用式(37)所示化合物作為原料，在烯丙胺存在下，於溶劑(例如以四氫呋喃為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的溫度範圍為佳。
式(48)所示化合物為使用式(47)所示化合物作為原料，藉由溝呂木．Heck反應而得。即，芳基鹵化物及0價的鈀或2價的鈀與膦配位子存在下，於鹼(例如以三乙基胺為佳)與溶劑(例如以乙腈為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自0℃至溶劑沸點之範圍，以室溫至溶劑沸點之範圍為佳。又亦可使用微波裝置進行反應。有關溝呂木．Heck反應之包括性概觀如Angewandte Chemie International Edition、1994年、33卷、2379頁及Chemical Reviews、2000年、100卷、3009頁所示。
又，流程1的式(1)至(4)所示化合物中流程17中所示化合物不僅可由流程1所示步驟中得到，亦可由流程17 所示步驟中得到。
(式中，R2’ 、R4 、R5 、R6 、P及Z之各記號與前述同意義，P與前述同意義)。
式(50)所示化合物為使用式(49)所示化合物作為原料，在碳酸酯化劑(例如以三光氣等為佳)、鹼(例如以吡啶為佳)存在下或非存在下，於溶劑(例如以氯仿或二氯甲烷為佳)中進行反應而得。上述反應溫度例如為選自-20℃至溶劑沸點之範圍，以0℃至室溫的範圍為佳。
本合成法的式(1)~(50)所示化合物中的羥基、胺基、羧基、肟基可由可選擇性除去的該領域中公知保護基所保護，在所望段階中進行脫保護後，可供給作為合成式(I)所示化合物時的中間體。作為保護基可舉出三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基等甲矽烷基系保護基，或乙醯基、丙醯基、苯甲醯基等醯基系保護基，或苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2-氯苯甲基等醚系保護基、 四氫吡喃基、四氫呋喃基，或1-乙氧基乙基等縮醛系保護基，或苯甲氧基羰基、t-丁氧基羰基等碳酸酯系保護基等，其他亦可使用Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年，P.G.M.Wuts,T.Green編)等所記載之保護基。又，本合成法的式(1)~(50)所示化合物的取代基可由公知方法相互變換。
上述各製造方法中之中間體及目的化合物可藉由有機合成化學以常用之純化法，例如中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮以外，使用乙酸乙酯、乙酸乙酯-己烷、異丙基醇、乙醇、含水乙醇、丙酮、含水丙酮等溶劑進行再結晶，可由各種層析法等進行分離純化。又，中間體中，特別不需經由純化，可提供於下階段反應。
選自上述式(I)所示化合物及生理學上被許可的其鹽、以及彼等水合物及彼等溶劑合物所成群的物質，作為新穎巨環內酯系抗生物質，可使用於微生物感染症的預防及/或治療上的醫藥。較佳為調製成同時含有一般使用的製劑用添加物的1種或2種以上與上述物質的醫藥組成物，可投與於含有人類之哺乳類動物，可對微生物感染症進行預防及/或治療。投與經路並無特別限定，可選擇經口投與或非經口投與中任一投與經路。作為適用於經口投與的醫藥組成物，例如可例示錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑，或糖漿劑等，作為適用於非經口投與的醫藥組成物，例如可例示皮下注射、肌肉內注射，或靜脈內注射用之注射劑以外，亦可例示點滴劑或塞劑等，但並未限定於此等。注射 劑或點滴劑可調製成冷凍乾燥形態之醫藥組成物。使用於錠劑或膠囊劑等固體製劑的製造上，一般可適用賦形劑、安定化劑、結合劑、塗敷劑等，欲調製注射劑或點滴劑等，可適宜地使用一般使用的製劑用添加物，例如賦形劑、pH調節劑、無痛化劑、安定化劑、溶解補助劑等，這些可由斯業者適宜選擇。
本發明醫藥之適用對象的微生物感染症之種類並無特別限定，較佳為可舉出細菌感染症、黴漿菌感染症，或披衣菌科(Chlamydiaceae)感染症等。作為細菌感染症，可例示革氏陽性菌或革氏陰性菌感染症，可依據過去所使用的巨環內酯系抗生物質而使用，但本發明醫藥，特別對於在過去巨環內酯系抗生物質中無法得到充分抗菌活性之紅霉素耐性菌(例如耐性肺炎球菌、鏈球菌、及黴漿菌)等，以具有優良抗菌活性為特徵，具有極廣之抗菌範圍(Antibacterial spectrum)，亦可使用於對於感染症無法特定之起炎菌上。
例如本發明的醫藥可使用於葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、摩拉克氏菌屬(moraxella)(綿羊莫氏桿菌，Branhamella)．卡他球菌、流行性感冒菌、軍團菌屬、曲狀桿菌屬、消化鏈球菌屬、普雷沃氏菌屬、披衣菌科(Chlamydiaceae)屬、披衣菌屬、黴漿菌屬等微生物所引起的感染症之預防及/或治療上，亦可使用於表在性皮膚感染症、深在性皮膚感染症、淋巴管．淋巴節炎、慢性膿皮症、外傷．熱傷及手術創等二次感染、肛門周圍膿瘍、咽頭．喉頭炎、扁桃炎、急性支氣管炎、肺炎、肺膿瘍、慢 性呼吸器病變之二次感染(含慢性支氣管炎、瀰漫性汎細支氣管炎)、支氣管擴張症、尿道炎、子宮頸管炎、感染性腸炎、中耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱百日咳、牙周組織炎、牙冠周圍炎、顎炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)所引起的播種性鳥型結核菌(Mycobacterium avium complex)(MAC)症、胃潰瘍．十二指腸潰瘍中之幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染症等，但並未限定於此等。
本發明的醫藥之投與量並無特別限定，可配合感染症之種類、治療或預防之目的、患者之年齡．體重等或感染症之嚴重度等做適宜選擇。例如在經口投與之情況為，可將一天量之100~1,000 mg分為一次或數次進行投與。又，可並用其他1種或2種以上的抗菌劑或抗生物質。
 [實施例]
以下將本發明藉由參考例、實施例、及試驗例做更具體說明，本發明之範圍並未限定於彼等實施例。
參考例1 N-甲基-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙烷胺的合成
(1)將甲基-(2-側氧乙基)-胺基甲酸t-丁基酯11.2g溶解於氯仿200ml，加入(R)-2-甲基吡咯烷5.0g、三乙酸基氫化硼鈉18.7g，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層經減壓濃縮後得到殘渣。將所得之 殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到烷基體11.8g。
(2)於上述(1)所得之化合物3.0g，冰冷下加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液10.0ml並攪拌2小時。於將反應液減壓下濃縮所得之殘渣中加入15%氫氧化鈉水溶液並中和，以二噁烷進行萃取。將所得之有機層以碳酸鉀進行乾燥、過濾、減壓濃縮後得到殘渣。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1至5：1：0.1)進行純化後得到標記化合物790mg。
MS(ESI)m/z=143.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.08(d,J=5.96 Hz,3 H)1.35-1.43(m,1 H)1.62-1.79(m,2 H)1.86-1.94(m,1 H)2.08(q,J=8.71 Hz,1 H)2.12-2.19(m,1 H)2.25-2.33(m,1 H)2.45(s,3 H)2.63-2.75(m,2 H)2.91-2.99(m,1 H)3.12(td,J=8.71,2.75 Hz,1 H)
參考例2 2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑啶-2-基)-N-甲基乙烷胺的合成
(1)將N-(2-胺基乙基)-N-甲基胺基甲酸t-丁基酯1.0g溶解於四氫呋喃60ml，加入二異丙基乙基胺1.2ml後，加入3-氯丙烷磺醯基氯化物768μl，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉、乙酸乙酯並分液，將所得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓 濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法進行純化後得到磺醯胺體1.35g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.33g溶解於二甲基甲醯胺42ml，加入70%氫化鈉173.8mg，在室溫進行3小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉、乙酸乙酯並分液，將有機層以蒸餾水進行3次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到環化體460mg。
(3)將上述(2)所得之化合物460mg作為原料，以與參考例1(2)之相同方法得到標記化合物89mg。
MS(ESI)m/z=179.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.25-2.49(m,5 H)2.76-2.84(m,2 H)3.11-3.22(m,4 H)3.30(t,J=6.59 Hz,2 H)
參考例3 N-丁基-N-乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將N-乙基-N-丁基胺2.34g作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物2.38g。
MS(ESI)m/z=159.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.83-1.06(m,6 H)1.19-1.50(m,4 H)2.35-2.67(m,11 H)
參考例4 N-乙基-N’-甲基-N-(丙烷-2-基)乙烷-1,2-二胺的合成
將N-乙基-N-異丙基胺2.0g作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物2.1g。
MS(ESI)m/z=145.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.94-1.06(m,9 H)2.39-2.63(m,9 H)2.86-3.01(m,1 H)
參考例5 N-(環丙基甲基)-N-乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將環丙基甲基胺4.85g作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體5.4g。
(2)將上述(1)所得之化合物5.4g、乙醛6.35ml作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物2.74g。
MS(ESI)m/z=157.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.04-0.14(m,2 H)0.43-0.55(m,2 H)0.77-0.93(m,1 H)1.02(t,J=7.25 Hz,3 H)2.34(d,J=6.59 Hz,2 H)2.45(s,3 H)2.55-2.68(m,6 H)
參考例6 N-甲基-2-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙烷胺的合成
將2-(三氟甲基)吡咯烷500mg作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物0.51g。
MS(ESI)m/z=197.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.74-2.01(m,4 H)2.36-2.53(m,1 H)2.59-2.77(m,1 H)2.88(s,3 H)2.98-3.44(m,5 H)
參考例7 N,N-二乙基-N’-甲基甘胺酸醯胺的合成
(1)將N-甲基苯甲基胺2.02g溶解於四氫呋喃70ml，加入2-氯-N,N-二乙基乙醯胺1.0g，在60℃進行2小時攪拌。於將反應液經減壓濃縮所得之殘渣中加入乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液並分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到烷基體1.83g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.0g溶解於甲醇1ml，加入20%氫氧化鈀-碳100mg，在1氣壓之氫環境下，在室溫中進行整夜攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1)進行純化後得到標記化合物808 mg。
MS(ESI)m/z=145.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.13(t,J=7.11 Hz,3 H)1.18(t,J=7.11 Hz,3 H)2.44(s,3 H)3.26(q,J=7.34 Hz,2 H)3.36(s,2 H)3.40(q,J=7.34 Hz,2 H)
參考例8 N-甲基-2-(丙烷-2-基氧基)乙烷胺的合成
(1)於2-胺基乙基異丙基醚0.9g之氯仿9ml溶液中，室溫下加入二第三丁基二碳酸酯2.09g並進行30分鐘攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠 管柱層析法(僅氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到保護體2.3g。
(2)將上述(1)所得之化合物2.3g溶解於二甲基甲醯胺45ml，加入70%氫化鈉370mg，在室溫中進行15分鐘攪拌。於反應液中加入碘化甲基672μl，於室溫進行4小時攪拌。再加入70%氫化鈉370mg、碘化甲基672μl，於室溫進行2小時，在50℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應液加入蒸餾水、乙酸乙酯、甲苯並分液，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到甲基體。
(3)將上述(2)所得之化合物作為原料，以與參考例1(2)之同樣方法下得到標記化合物650mg。
MS(ESI)m/z=118.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.12-1.19(m,6 H)2.46(s,3 H)2.71-2.77(m,2 H)3.54(t,J=5.27 Hz,2 H)3.58(dt,J=12.26,6.02 Hz,1 H)
參考例9 N,N-二乙基-2-(甲基胺基)乙烷磺醯胺的合成
(1)將二乙基胺1.0g溶解於氯仿60ml，加入三乙基胺3.8ml，冰冷下滴入2-酞醯亞胺乙烷磺醯基氯化物3.74g並進行1小時攪拌。於反應液中加入蒸餾水並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨後，以分相器進行過濾並分液，將所得之有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：1)進行純化後得到磺醯胺體3.34g。
(2)將上述(1)所得之化合物3.3g溶解於乙醇110ml，加入聯胺一水合物1.65ml，在室溫進行1小時，在加熱迴流下進行2小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=500：1：0.1至50：1：0.1)進行純化後得到胺體1.35 g。
(3)將上述(2)所得之化合物1.35g作為原料，以與參考例8(1)、(2)、參考例1(2)之同樣方法下得到標記化合物650mg。
MS(ESI)m/z=195.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.21(t,J=7.11 Hz,6 H)2.45(s,3 H)3.01-3.05(m,2 H)3.08-3.13(m,2 H)3.30(q,J=6.88 Hz,4 H)
參考例10 1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯烷-2-酮的合成
(1)將N-苯甲基-N-甲基乙醇胺5.0g、甲烷磺醯基氯化物258μl作為原料，以與參考例9(1)之同樣方法，得到磺醯胺體3.8g。
(2)將2-吡咯烷酮349.8mg溶解於二甲基甲醯胺20ml，加入70%氫化鈉141mg，在室溫進行5分鐘攪拌。於反應液加入上述(1)所得之化合物500mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、甲苯、蒸餾水並分液，將有機層以蒸餾水洗淨2次後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管 柱層析法(氯仿：甲醇=50：1至10：1)進行純化後得到取代體287mg。
(3)將上述所得之化合物280mg作為原料，以與參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物210mg。
MS(ESI)m/z=143.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.98-2.07(m,2 H)2.39(t,J=8.25 Hz,2 H)2.44(s,3 H)2.74-2.77(m,2 H)3.37-3.46(m,4 H)
參考例11 1-甲基-3-[2-(甲基胺基)乙基]咪唑烷-2,4-二酮的合成
將1-甲基乙內醯脲468.9mg作為原料，以與參考例10(2)、參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物205mg。
MS(ESI)m/z=172.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.44(s,3 H)2.83(t,J=6.15 Hz,2 H)3.00(s,3 H)3.65(t,J=6.15 Hz,2 H)3.88(s,2 H)
參考例12 3-[2-(甲基胺基)乙基]-1,3-噁唑烷-2-酮的合成
將2-噁唑烷酮357.9mg作為原料，以與參考例10(2)、參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物41mg。
MS(ESI)m/z=145.1[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.45(s,3 H)2.80(t,J=6.19 Hz,2 H)3.39(t,J=6.19 Hz,2 H)3.59-3.67(m,2 H)4.29-4.37(m,2 H)
參考例13 3-[2-(甲基胺基)乙基]咪唑烷-2,4-二酮的合成
將乙內醯脲411.3mg作為原料，以與參考例10(2)、參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物200mg。
MS(ESI)m/z=158.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.44(s,3 H)2.84(t,J=6.19 Hz,2 H)3.66(t,J=6.19 Hz,2 H)3.98(s,2 H)5.44(br.s,1 H)
參考例14 2-(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)-N-甲基乙烷胺的合成
將硫代嗎啉-1,1-二氧化物780mg作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物884mg。
MS(ESI)m/z=193.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.45(s,3 H)2.67(s,4 H)2.96-3.11(m,8 H)
參考例15 N-甲基-2-(嗎啉-4-基)乙烷胺的合成
將嗎啉503mg作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物905mg。
MS(ESI)m/z=145.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.39-2.53(m,6 H)2.45(s,3 H)2.62-2.72(m,2 H)3.65-3.76(m,4 H)
參考例16 N-甲基-2-(硫代嗎啉-4-基)乙烷胺的合成
將硫代嗎啉328mg作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物451mg。
MS(ESI)m/z=161.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.44(s,3 H)2.48-2.54(m,2 H)2.57-2.76(m,10 H)
參考例17 N-甲基-2-(3-噁-8-偶氮雙環[3.2.1]辛-8-基)乙烷胺的合成
以刊物(國際公開WO10/120854)所記載之方法所得之3-噁-8-偶氮雙環[3.2.1]辛烷40mg作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物24mg。
MS(ESI)m/z=171.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.80-1.90(m,4 H)2.34-2.46(m,2 H)2.46(s,3 H)2.58-2.67(m,2 H)3.01(br.s.,2 H)3.44-3.55(m,2 H)3.63-3.72(m,2 H)
參考例18 1-[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]-N-甲基甲烷胺的合成
(1)將(S)-(-)-2-胺基甲基-1-乙基吡咯烷500mg作為原料，與參考例8(1)之同樣方法得到保護體。
(2)於氫化鋁鋰590.5mg的四氫呋喃20ml懸浮液中，滴入上述(1)所得之化合物的四氫呋喃10ml溶液，在室溫 進行0.5小時攪拌，加熱迴流下進行6小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，冰冷下以蒸餾水、25%氫氧化鈉水溶液、蒸餾水的順序加入，在室溫進行1小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾，將濾液經減壓濃縮後，得到標記化合物510mg。
MS(ESI)m/z=143.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.10(t,J=7.25 Hz,3 H)1.55-1.97(m,4 H)2.05-2.32(m,2 H)2.39-2.58(m,5 H)2.60-2.94(m,2 H)3.08-3.21(m,1 H)
參考例19 N,N’-二甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將丙基胺3.41g作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體。
(2)將上述(1)所得之化合物溶解於氯仿30ml，加入37%甲醛水溶液9.4ml、三乙酸基氫化硼鈉3.67g，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層經減壓濃縮後得到烷基體。
(3)將上述(2)所得之化合物溶解於氯仿1.5ml，加入三氟乙酸1.5ml，於室溫進行4小時攪拌。於反應液中加入三氟乙酸5ml，在室溫進行2小時攪拌。於將反應液經減壓濃縮所得之殘渣中，加入飽和碳酸鉀水溶液、氯仿並分液，將有機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯 仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物880mg。
MS(ESI)m/z=131.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.89(t,J=8.35 Hz,4 H)1.37-1.63(m,2 H)2.20(s,3 H)2.24-2.35(m,2 H)2.40-2.52(m,5 H)2.59-2.70(m,2 H)
參考例20 N,N’-二甲基-N-(丙烷-2-基)乙烷-1,2-二胺的合成
將N-異丙基甲基胺844.7mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物58mg。
MS(ESI)m/z=131.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.99(d,J=6.59 Hz,6 H)2.19(s,3 H)2.44(s,3 H)2.46-2.94(m,5 H)
參考例21 N,N’-二甲基-N-(丙-2-烯-1-基)乙烷-1,2-二胺的合成
將N-烯丙基甲基胺821.5mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物246mg。
MS(ESI)m/z=129.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.21(s,3 H)2.44(s,3 H)2.45-2.52(m,2 H)2.61-2.70(m,2 H)3.00(dt,J=6.59,1.32 Hz,2 H)5.07-5.23(m,2 H)5.74-5.97(m,1 H)
參考例22 N-丁基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將N-丁基甲基胺1.0g作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法，得到標記化合物612mg。
MS(ESI)m/z=145.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.84-0.96(m,3 H)1.20-1.54(m,4 H)2.20(s,3 H)2.28-2.38(m,2 H)2.41-2.49(m,5 H)2.59-2.69(m,2 H)
參考例23 N-t-丁基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將N-甲基t-丁基胺580.0mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物75mg。
MS(ESI)m/z=145.0[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.05(s,9 H)2.18(s,3 H)2.44(s,3 H)2.48-2.52(m,2 H)2.59-2.63(m,2 H)
參考例24 N-(丁烷-2-基)-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將s-丁基胺844.7mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(2)、(3)之同樣方法得到標記化合物810mg。
MS(ESI)m/z=145.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.81-0.96(m,6 H)1.08-1.60(m,2 H)2.16(s,3 H)2.44(s,3 H)2.45-2.65(m,5 H)
參考例25 N,N’-二甲基-N-(2-甲基丙基)乙烷-1,2-二胺的合成
將N-甲基異丁基胺1.01g作為原料，以與參考例1(1) 、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物170mg。
MS(ESI)m/z=145.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.85-0.90(m,6 H)1.61-1.85(m,1 H)2.06(d,J=7.47 Hz,2 H)2.17(s,3 H)2.39-2.48(m,5 H)2.58-2.66(m,2 H)
參考例26 N-環丙基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將環丙基胺3.30g作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(2)、(3)之同樣方法得到標記化合物575mg。
MS(ESI)m/z=129.0[M+H]+
參考例27 N-(環丙基甲基)-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將環丙基甲基胺4.11g作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(2)、(3)之同樣方法得到標記化合物868mg。
MS(ESI)m/z=143.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.05-0.16(m,1 H)0.44-0.57(m,2 H)0.79-1.01(m,1 H)2.25(d,J=6.59 Hz,2 H)2.29(s,3 H)2.45(s,3 H)2.49-2.57(m,2 H)2.62-2.71(m,2 H)
參考例28 N-環丁基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將環丁基胺821.5mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(2)、(3)之同樣方法得到標記化合物1.16g。
MS(ESI)m/z=142.9[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.57-2.05(m,6 H)2.05-2.07(m,3 H)2.32-2.35(m,2 H)2.42-2.45(m,3 H)2.61-2.65(m,2 H)2.72-2.79(m,1 H)
參考例29 N-環戊基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將環戊基胺983.5mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(2)、(3)之同樣方法得到標記化合物126mg。
MS(ESI)m/z=157.0[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.34-1.42(m,2 H)1.47-1.55(m,2 H)1.60-1.69(m,2 H)1.76-1.83(m,2 H)2.19-2.21(m,3 H)2.43-2.45(m,3 H)2.51(t,J=6.30 Hz,2 H)2.64-2.71(m,3 H)
參考例30 N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙烷胺的合成
將哌啶983.5mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物120mg。
MS(ESI)m/z=143.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.36-1.71(m,10 H)2.32-2.49(m,11 H)2.61-2.71(m,2 H)
參考例31 2-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-N-甲基乙烷胺的合成
將1,2,3,6-四氫吡啶960.2mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物855mg。
MS(ESI)m/z=141.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.08-2.24(m,2 H)2.44(s,3 H)2.50-2.62(m,4 H)2.65-2.78(m,2 H)2.92-3.02(m,2 H)5.60-5.82(m,2 H)
參考例32 2-{甲基[2-(甲基胺基)乙基]胺基}乙醇的合成
將2-(甲基胺基)乙醇867.5mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物740mg。
MS(ESI)m/z=133.0[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.30(s,3 H)2.44(s,3 H)2.53-2.58(m,4 H)2.66-2.70(m,2 H)3.58-3.62(m,2 H)
參考例33 N-(2-甲氧基乙基)-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將N-(2-甲氧基乙基)甲基胺1029.5mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物681mg。
MS(ESI)m/z=147.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.28(s,3 H)2.44(s,3 H)2.48-2.70(m,6 H)3.33-3.37(m,3 H)3.47(t,J=5.93 Hz,2 H)
參考例34 (2R)-2-胺基-3-(二甲基胺基)丙烷-1-醇的合成
(1)將N-(t-丁氧基羰基)-O-苯甲基-L-絲胺酸2.5g溶解於氯仿100ml，加入50%二甲基胺水溶液3ml、4-二甲基 胺基吡啶2.07g、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽3.25g、1-羥基苯並三唑2.29g，在室溫進行16小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉，以氯仿進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(僅氯仿至氯仿：甲醇=100：1)進行純化後得到醯胺體2.02g。
(2)之上述(1)所得之化合物中加入2mol/L鹽酸-異丙醇20ml，於室溫進行4小時攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入10%氫氧化鈉水溶液、氯仿並萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，得到脫保護體1.36g。
(3)將上述(2)所得之化合物1.36g作為原料，以與參考例18(2)之同樣方法得到胺體1.3g。
(4)將上述所得之化合物1.3g作為原料，以與參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物0.23g。
MS(ESI)m/z=119.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.27(s,6 H)2.30-2.49(m,3 H)3.56(d,J=5.71 Hz,2 H)
參考例35 N-乙基-N-[2-(甲基胺基)乙基]乙醯胺的合成
(1)將乙基胺43.3ml作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體1.35g。
(2)將上述(1)所得之化合物300mg溶解於吡啶1ml， 冰冷下加入乙醯氯159μl，同溫下進行1小時攪拌。於反應液加入乙醯氯159μl，在室溫進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮後，加入蒸餾水、氯仿並分液。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到醯胺體338mg。
(3)將上述(2)所得之化合物338mg作為原料，以與參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物134mg。
MS(ESI)m/z=145.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.06-1.24(m,3 H)2.07-2.15(m,3 H)2.41-2.49(m,3 H)2.70-2.81(m,2 H)3.27-3.51(m,4 H)
參考例36 乙基[2-(甲基胺基)乙基]胺基甲酸甲基的合成
將參考例35(1)所得之化合物300mg、氯甲酸甲基342μl作為原料，以與參考例35(2)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物171mg。
MS(ESI)m/z=161.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.12(t,J=7.25 Hz,3 H)2.45(s,3 H)2.73(t,J=6.59 Hz,2 H)3.26-3.43(m,4 H)3.70(s,3 H)
參考例37 1-[2-(甲基胺基)乙基]哌啶-4-醇的合成
將4-羥基哌啶1.0g作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到含有標記化合物為主的混合物8.0g。
MS(ESI)m/z=159.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.47-1.69(m,2 H)2.07-2.26(m,2 H)2.46(s,3 H)2.46-2.84(m,8 H)3.64-3.81(m,1 H)
參考例38 N-(環丙基甲基)-N-乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將環丙基甲基胺1.23g作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體。
(2)將上述(1)所得之化合物、乙醛1.4ml作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物156mg。
MS(ESI)m/z=157.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.04-0.14(m,2 H)0.43-0.54(m,2 H)0.78-0.94(m,1 H)1.02(t,J=7.25 Hz,3 H)2.34(d,J=6.59 Hz,2 H)2.45(s,3 H)2.54-2.68(m,6 H)
參考例39 N-乙基-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙烷胺的合成
(1)將1-t-丁氧基羰基-3-甲醯基吡咯烷500mg、二乙基胺285μl作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體。
(2)於上述(1)所得之化合物中加入2mol/L鹽酸-乙醇溶液20ml，於室溫進行4小時攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入10%氫氧化鈉水溶液、氯仿並萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，經所得之殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：氯仿=1：1至氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物95mg。
MS(ESI)m/z=157.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.00(t,J=7.25 Hz,6 H)1.22-2.00(m,3 H)2.15-2.38(m,3 H)2.46-2.59(m,4 H)2.85-3.11(m,3 H)
參考例40 1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基甲烷胺的合成
(1)將1-t-丁氧基羰基-3-甲醯基吡咯烷250mg、N-甲基苯甲基胺180μl作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到烷基體0.25g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.25g、乙醛0.4ml作為原料，以與參考例1(1)、參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物66mg。
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.11(t,J=7.25 Hz,3 H)1.31-1.54(m,2 H)1.89-2.24(m,2 H)2.26-2.86(m,10 H)
參考例41 N-甲基-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙烷胺的合成
將2-甲基吡咯烷680μl作為原料，以與參考例1(1)、 參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.55g。
MS(ESI)m/z=143.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.08(d,J=5.71 Hz,3 H)1.30-1.52(m,1 H)1.61-1.97(m,3 H)1.99-2.38(m,3 H)2.45(s,3 H)2.64-2.74(m,2 H)2.88-3.18(m,2 H)
參考例42 N,N-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙基]脯胺酸醯胺的合成
(1)將1-[(苯甲氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸500mg、50%二甲基胺水溶液2.5ml作為原料，以與參考例34(1)、參考例7(2)之同樣方法得到醯胺體136mg。
(2)將上述(1)所得之化合物136mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.15g。
MS(ESI)m/z=200.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.75-2.17(m,4 H)2.26-2.41(m,1 H)2.42(s,3 H)2.49-2.80(m,4 H)2.95(s,3 H)3.09(s,3 H)3.17-3.42(m,2 H)
參考例43 {(2R)-1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯烷-2-基}甲醇的合成
將D-脯胺醇500mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.17g。
MS(ESI)m/z=159.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.59-1.93(m,4 H)2.27-2.42(m,1 H)2.44(s,3 H)2.46-2.58(m,1 H)2.61-2.97(m,4 H)3.10-3.23(m,1 H)3.32-3.43(m,1 H)3.53-3.64(m,1 H)
參考例44 {(2S)-1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯烷-2-基}甲醇的合成
將L-脯胺醇500mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.22g。
MS(ESI)m/z=159.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.57-2.04(m,4 H)2.27-2.42(m,1 H)2.42-2.46(m,3 H)2.45-2.58(m,1 H)2.60-2.75(m,3 H)2.76-2.97(m,1 H)3.10-3.23(m,1 H)3.31-3.43(m,1 H)3.54-3.64(m,1 H)
參考例45 2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-甲基乙烷胺的合成
將O-甲基-D-脯胺醇500mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.45g。
MS(ESI)m/z=173.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.58-1.96(m,4 H)2.12-2.26(m,1 H)2.33-2.47(m,4 H)2.54-2.72(m,3 H)2.94-3.17(m,2 H)3.20-3.43(m,2 H)3.35(s,3 H)
參考例46 (3R)-1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯烷-3-醇的合成
將(R)-3-羥基吡咯烷2.0g作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物210mg。
MS(ESI)m/z=145.0[M+H]+
參考例47 (3S)-1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯烷-3-醇的合成
將(S)-3-羥基吡咯烷1.0g作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物195mg。
MS(ESI)m/z=145.0[M+H]+
參考例48 (3R)-N,N-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯烷-3-胺的合成
將(3R)-(+)-3-(二甲基胺基)吡咯烷200mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物123mg。
MS(ESI)m/z=172.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.59-1.80(m,1 H)1.86-2.07(m,1 H)2.21(s,6 H)2.26-2.89(m,9 H)2.44(s,3 H)
參考例49 (3S)-N,N-二甲基-1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯烷-3-胺的合成
將(3S)-(-)-3-(二甲基胺基)吡咯烷200mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合 物80mg。
MS(ESI)m/z=172.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.59-2.12(m,2 H)2.21(s,6 H)2.27-2.88(m,9 H)2.44(s,3 H)
參考例50 2-{(2R)-2-[(二甲基胺基)甲基]吡咯烷-1-基}-N-甲基乙烷胺的合成
(1)將N-苯甲氧羰基D-脯胺酸3.0g、50%二甲基胺水溶液2.5ml作為原料，以與參考例34(1)、參考例7(2)之同樣方法得到醯胺體1.23g。
(2)將上述(1)所得之化合物500mg作為原料，以與參考例18(2)之同樣方法得到胺體。
(3)將上述(2)所得之化合物作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.17g。
MS(ESI)m/z=186.1[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.54-1.62(m,1 H)1.70-1.77(m,2 H)1.93-2.01(m,1 H)2.11-2.22(m,2 H)2.23(s,6 H)2.31-2.37(m,2 H)2.43-2.51(m,4 H)2.62-2.73(m,2 H)2.99-3.05(m,1 H)3.09-3.13(m,1 H)
參考例51 2-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-N-甲基乙烷胺的合成
(1)將(R)-3-羥基吡咯烷0.65g溶解於氯仿16ml，加入飽和碳酸氫鈉16ml、二第三丁基二碳酸酯2.45g，在室溫 進行16小時攪拌。將反應液分液後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到保護體1.51g。
(2)將上述(1)所得之化合物作為原料，以與參考例8(2)、參考例39(2)之同樣方法得到脫保護體0.13g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.13g作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.10g。
MS(ESI)m/z=159.2[M+H]+
參考例52 2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-N-甲基乙烷胺的合成
(1)將L-脯胺醇0.5g作為原料，以與參考例51(1)、參考例8(2)、參考例39(2)之同樣方法得到脫保護體0.31g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.31g作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.32g。
MS(ESI)m/z=173.2[M+H]+
參考例53 N-甲基-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙烷胺的合成
將(S)-2-甲基-吡咯烷250mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.34g。
MS(ESI)m/z=143.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.08(d,J=6.15 Hz,3 H)1.32-1.46(m,1 H)1.62-2.36(m,6 H)2.45(s,3 H)2.65-2.75(m,2 H)2.86-3.20(m,2 H)
參考例54 2-[3-(甲氧基亞胺)吡咯烷-1-基]-N-甲基乙烷胺的合成
(1)將(S)-3-羥基吡咯烷1.0g作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體1.15g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.0g溶解於氯仿100ml，加入N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽2.35g、吡啶三氟乙酸鹽2.37g、二甲基亞碸3.16ml，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉並分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1至12.5：1：0.1)進行純化後得到酮體0.50g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.50g溶解於吡啶8.34ml，加入O-甲基羥基胺鹽酸鹽861.7mg，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入蒸餾水、乙酸乙酯並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到甲肟體。
(4)將上述(3)所得之化合物作為原料，以與參考例 19(3)之同樣方法得到標記化合物254mg。
MS(ESI)m/z=272.3[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.48(s,3 H)2.51-2.79(m,8 H)3.20(s,1 H)3.31(s,1 H)3.85(d,J=1.32 Hz,3 H)
參考例55 2-(2-乙基吡咯烷-1-基)-N-甲基乙烷胺的合成
(1)將甲基-(2-側氧乙基)-胺基甲酸t-丁基酯280mg溶解於氯仿15ml，加入2-乙基吡咯烷鹽酸鹽200mg、三乙基胺230μl、三乙酸基氫化硼鈉773mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到烷基體0.46g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.46g作為原料，以與參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.15g。
MS(ESI)m/z=157.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.81-0.94(m,3 H)1.09-2.25(m,9 H)2.45(s,3 H)2.64-2.74(m,2 H)2.88-3.20(m,2 H)
參考例56 2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基乙烷胺的合成
將2,5-二甲基吡咯烷200mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.17g。
MS(ESI)m/z=157.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.08(s,3 H)1.09-1.12(m,3 H)1.32-1.44(m,2 H)1.74-1.89(m,2 H)2.44(s,3 H)2.52-2.67(m,6 H)
參考例57 2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)-N-甲基乙烷胺的合成
將2,2-二甲基吡咯烷1.0g作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物1.25g。
MS(ESI)m/z=157.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.97(s,6 H)1.53-1.84(m,4 H)2.44(s,3 H)2.47-2.78(m,6 H)
參考例58 2-甲氧基-N-[2-(甲基胺基)乙基]苯磺醯胺的合成
(1)將N-t-丁氧基羰基-N-甲基伸乙基二胺500mg、三乙基胺1.2ml溶解於氯仿30ml，加入2-甲氧基苯磺醯基氯化物770.8mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到磺醯胺體。
(2)將上述(1)所得之化合物溶解於甲醇10ml，加入4mol/L鹽酸-二噁烷溶液10ml，於室溫進行4小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後所得之殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物212mg。
MS(ESI)m/z=245.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.31(s,3 H)2.62-2.71(m,2 H)2.88-2.98(m,2 H)3.98(s,3 H)6.98-7.14(m,2 H)7.54(ddd,J=8.35,7.47,1.76 Hz,1 H)7.92(dd,J=7.47,1.76 Hz,1 H)
參考例59 N-[2-(甲基胺基)乙基]甲烷磺醯胺的合成
將N-t-丁氧基羰基-N-甲基伸乙基二胺500mg、甲烷磺醯基氯化物289μl作為原料，以與參考例58之同樣方法得到標記化合物260mg。
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.42(s,3 H)2.75-2.83(m,2 H)2.97(s,21 H)3.16-3.24(m,2 H)
參考例60 N-甲基-3-(嗎啉-4-基)丙烷-1-胺的合成
將N-(3-胺基丙基)嗎啉1.0g作為原料，以與參考例51(1)、參考例8(2)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物57mg。
MS(ESI)m/z=159.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.58-1.77(m,2 H)2.32-2.50(m,9 H)2.62(t,J=7.03 Hz,2 H)3.65-3.76(m,4 H)
參考例61 N,N,N’-三甲基丙烷-1,2-二胺的合成
將N,N-二甲基丙烷-1,2-二胺2.0g作為原料，以與參考例51(1)、參考例18(2)之同樣方法得到標記化合物 493mg。
MS(ESI)m/z=117.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.98(d,J=6.15 Hz,3 H)1.97-2.08(m,2 H)2.21(s,6 H)2.41(d,J=0.88 Hz,3 H)2.50-2.68(m,1 H)
參考例62 N-乙基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
將N-乙基甲基胺682.7mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例19(3)之同樣方法得到標記化合物62mg。
MS(ESI)m/z=117.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.05(t,J=7.25 Hz,3 H)2.21(s,3 H)2.36-2.52(m,6 H)2.61-2.70(m,2 H)
參考例63 4-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]丁烷-1-胺的合成
(1)將70%氫化鈉827mg懸浮於二甲基甲醯胺20ml，冰冷下加入依據刊物(國際公開WO00/02875)所記載之方法所得之4-(3-吡啶基)-1H-咪唑3.0g的二甲基甲醯胺溶液10ml溶液，直接進行5分鐘攪拌。於反應液中加入N-(4-溴丁基)酞醯亞胺5.84g之二甲基甲醯胺溶液10ml溶液，在60℃進行4小時攪拌。於反應液中加入蒸餾水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯，加入己烷，析出固體。過濾取出所生成的固體，得到酞醯亞胺體3.16g。
(2)上述(1)所得之化合物3.16g作為原料，以與參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物1.94 g。
MS(ESI)m/z=217.0[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.39-1.57(m,2 H)1.81-1.99(m,2 H)2.75(t,J=6.81 Hz,2 H)4.01(t,J=7.03 Hz,2 H)7.28-7.35(m,2 H)7.54(d,J=1.32 Hz,1 H)8.09(dt,J=7.90,2.00 Hz,1 H)8.47(dd,J=4.83,1.76 Hz,1 H)8.92-8.99(m,1 H)
參考例64 4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1-胺的合成
(1)將4-甲基咪唑5.0g、N-(4-溴丁基)酞醯亞胺17.2g溶解於二甲基甲醯胺250ml，加入三乙基胺25.5ml，在120℃進行3小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯、蒸餾水分液。將有機層以蒸餾水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯。將攪拌所生成的固體經過濾分離後所得之濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇=20：1)進行純化。於所得之粗純化物中加入乙酸乙酯與己烷之混合溶液，進行加熱攪拌並溶解後，徐徐冷卻至室溫，析出固體。將所生成的固體經濾取後得到酞醯亞胺體324mg。
(2)將上述(1)所得之化合物324mg作為原料，以與參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物183mg。
MS(ESI)m/z=154.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.33-1.55(m,2 H)1.70-1.90(m,2 H)2.22(s,3 H)2.71(t,J=7.00 Hz,2 H)3.87(t,J=7.03 Hz,2 H)6.61(s,1 H)7.34(s,1 H)
參考例65 4-(1H-咪唑-1-基)丁烷-1-胺的合成
將咪唑2.00g作為原料，以與參考例63(1)、參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物0.37g。
MS(ESI)m/z=140.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.36-1.54(m,2 H)1.75-1.93(m,2 H)2.73(t,J=7.03 Hz,2 H)3.96(t,J=7.03 Hz,2 H)6.91(s,1 H)7.06(s,1 H)7.47(s,1 H)
參考例66 N-苯基-β-丙胺酸醯胺鹽酸鹽的合成
(1)將β-丙胺酸3.0g溶解於氯仿50ml，加入5%氫氧化鈉水溶液50ml、二第三丁基二碳酸酯7.3g的氯仿溶液，在室溫進行3小時攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入1當量鹽酸，使其成為酸性，將水層以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液進行減壓濃縮。於所得之殘渣中加入己烷並析出固體，將生成的固體濾取後得到保護體365mg。
(2)將上述(1)所得之化合物150mg溶解於氯仿2ml，加入4-二甲基胺基吡啶145mg、苯胺110mg、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽228mg，在室溫中進行整夜攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧 化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化後得到醯胺體。
(3)將上述(2)所得之化合物溶解於4mol/L鹽酸-二噁烷溶液6ml，在室溫中進行整夜攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入甲醇並減壓濃縮後得到標記化合物130mg。
MS(ESI)m/z=165.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD)δ(ppm)：2.68-2.94(m,2 H)3.12-3.26(m,2 H)7.03-7.72(m,5 H)
參考例67 N-苯基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽的合成
(1)將3-(t-丁氧基羰基胺基)-1-丙醇500mg溶解於氯仿20ml，加入Dess-Martin試藥1.21g，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉、硫代硫酸鈉水溶液並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化後得到醛體。
(2)將上述(1)所得之化合物、苯胺398mg作為原料，以與參考例1(1)、參考例66(3)之同樣方法得到標記化合物424mg。
MS(ESI)m/z=151.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,DMSOd-6 )δ(ppm)：1.85-2.19(m,2 H)2.78-3.03(m,2 H)3.30(t,J=7.47 Hz,2 H)7.09-7.64(m,5 H)
參考例68 6-[(4-胺基丁基)胺基]吡啶-3-甲腈的合成
將6-氯-3-吡啶甲腈5.0g溶解於1,4-二胺基丁烷50ml，於170℃進行2小時加熱攪拌。將反應液以二乙基醚、蒸餾水進行分液，將水層以二乙基醚進行萃取。將水層以氯化鈉進行飽和，以氯仿進行萃取。將所得之有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液經減壓濃縮後，得到標記化合物4.77g。
MS(ESI)m/z=191.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.50-1.60(m,2 H)1.64-1.73(m,2 H)2.64-2.76(m,4 H)3.30-3.38(m,2 H)5.59(br.s.,1 H)6.32-6.36(m,1 H)7.53(d,J=8.71 Hz,1 H)8.33(d,J=1.83 Hz,1 H)
參考例69 3-(4-胺基丁基)-1-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成
將1-甲基乙內醯脲2.8g作為原料，以與參考例63(1)、參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物1.38g。
MS(ESI)m/z=186.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.43-1.49(m,2 H)1.63-1.69(m,2 H)2.72(t,J=7.11 Hz,2 H)3.00(s,3 H)3.52(t,J=7.34 Hz,2 H)3.84-3.86(m,2 H)
參考例70 2-(1,1-二氧化-1,2-噻唑啶-2-基)乙烷胺的合成
(1)將N-t-丁氧基羰基伸乙基二胺1.0g、N,N-二異丙基乙基胺1.30ml溶解於四氫呋喃62ml，冰冷下滴入3-氯 丙烷磺醯基氯化物0.84ml之四氫呋喃5ml溶液，在室溫進行16小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯、蒸餾水進行分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液經減壓濃縮後，磺醯胺體2.17g。
(2)將上述(1)所得之化合物2.17g溶解於二甲基甲醯胺75ml，冰冷下慢慢加入70%氫化鈉0.5g，在室溫一邊昇溫一邊進行3小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯並分液，將有機層以蒸餾水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到環化體。
(3)將上述(2)所得之化合物作為原料，以與參考例1(2)之同樣方法下得到標記化合物0.89g。
MS(ESI)m/z=165.1[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.35-2.41(m,2 H)2.86-2.98(m,2 H)3.09-3.13(m,2 H)3.16-3.20(m,2 H)3.28-3.32(m,2 H)
參考例71 2-(1H-四唑-5-基)乙烷胺的合成
(1)將3-胺基丙腈2.00g溶解於四氫呋喃40ml，加入氫氧化鈉0.68g的水溶液40ml、氯甲酸苯甲基5.0ml，在室溫進行1.75小時攪拌。於反應液加入氫氧化鈉0.8g之水溶液20ml，於室溫進行4小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液經減壓濃縮後得到保護體6.20g。
(2)將上述(1)所得之化合物2.00g溶解於甲苯90ml， 加入疊氮化鈉1.27g、三乙基胺鹽酸鹽2.70g，在100℃進行22小時加熱攪拌。於反應液中加入蒸餾水並分液，於水層加入1當量鹽酸使其成為酸性後析出固體。將析出之固體經過濾分離後得到環化體1.28g。
(3)將上述(2)所得之化合物1.28g作為原料，以與參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物877mg。
MS(ESI)m/z=114.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CD3 OD)δ(ppm)：3.38-3.67(m,2 H)4.82-5.15(m,2 H)
參考例72 N-[(2S)-1-胺基-3-(苯甲氧基)丙烷-2-基]甲烷磺醯胺的合成
(1)將O-苯甲基-N-(t-丁氧基羰基)-D-絲胺酸2.74g、28%氨水6.3ml作為原料，以與參考例34(1)之同樣方法得到醯胺體1.96g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.96g溶解於乙醇15ml，加入濃鹽酸5ml，於室溫進行18小時攪拌。於反應液加入濃鹽酸2ml，於55℃進行4小時攪拌。於反應液加入15%氫氧化鈉水溶液、氯仿並分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到脫保護體0.93g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.93g溶解於四氫呋喃50ml，加入三乙基胺1.2ml、甲烷磺醯基氯化物0.69ml， 在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉、氯仿，過濾取出析出物。將濾液以氯仿萃取後所得之有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，合併所得之殘渣與上述析出物，以氯仿洗淨後得到磺醯胺體1.11g。
(4)將上述(3)所得之化合物1.11g作為原料，以與參考例18(2)之同樣方法得到標記化合物0.29g。
MS(ESI)m/z=259.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.88(d,J=4.83 Hz,2 H)2.97(s,3 H)3.48-3.60(m,3 H)3.83-3.91(m,1 H)4.53(s,2 H)7.28-7.39(m,5 H)
參考例73 (3R)-1-(甲基磺醯基)吡咯烷-3-胺的合成
將(R)-(+)-3-(t-丁氧基羰基胺基)吡咯烷2.0g、甲烷磺醯基氯化物1ml作為原料，以與參考例58(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.98g。
MS(ESI)m/z=165.1[M+H]+
參考例74 (3S)-1-(甲基磺醯基)吡咯烷-3-胺的合成
將(S)-(-)-3-(t-丁氧基羰基胺基)吡咯烷2.0g、甲烷磺醯基氯化物1ml作為原料，以與參考例58(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物1.03g。
MS(ESI)m/z=165.1[M+H]+
參考例75 1-[1-(甲基磺醯基)吡咯烷-3-基]甲烷胺的合成
將3-(t-丁氧基羰基胺基甲基)吡咯烷1.0g、甲烷磺醯基氯化物0.48ml作為原料，以與參考例58(1)、參考例39(2)之同樣方法得到標記化合物0.78g。
MS(ESI)m/z=179.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.59-1.80(m,1 H)2.02-2.20(m,1 H)2.24-2.42(m,1 H)2.72-2.79(m,2 H)2.83(s,3 H)3.02-3.13(m,1 H)3.23-3.57(m,3 H)
參考例76 3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-1-硫醇的合成
(1)將腺嘌呤2.7g、1-溴-3-氯丙烷3.5g作為原料，以與參考例63(1)之同樣方法得到烷基體2.61g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.50g、硫代乙酸鉀0.82g溶解於丙酮40ml，加熱迴流下進行10小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇=30：1)進行純化後得到取代體1.76g。
(3)於上述(2)所得之化合物1.0g加入2mol/L氨-甲醇溶液40ml，在室溫進行2天攪拌。過濾析出物，將濾物以氯仿與甲醇之10：1混合溶液進行洗淨，得到標記化合物0.46g。
1 H-NMR(600 MHz,DMSOd-6 )δ(ppm)：2.13-2.21(m,1 H)2.47-2.53(m,4 H)2.66-2.72(m,1 H)4.18-4.25(m,1 H)7.17(s,1 H)8.13(d,J=1.83 Hz,1 H)
參考例77 2-胺基-N,N-二甲基乙烷磺醯胺的合成
(1)將2-酞醯亞胺乙烷磺醯基氯化物3.04g溶解於四氫呋喃40ml，在室溫下滴入50%二甲基胺水溶液2.5ml，在室溫進行30分攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：1)進行純化後得到酞醯亞胺體1.60g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.58g作為原料，以與參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物840mg。
MS(ESI)m/z=153[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.89(s,6 H)3.05(t,J=6.0 Hz,3 H)3.22(t,J=6.0 Hz,3 H)
參考例78 N-(2-胺基乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺的合成
(1)將N-甲基伸乙基二胺2.12g溶解於氯仿21.2ml，冰冷下加入三氟乙酸2.12ml，再加入二甲基甲醯胺4ml。於反應液加入二第三丁基二碳酸酯3.26g的氯仿溶液21.2ml，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉20ml、碳酸鉀18g並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=5：1：0.1)進行純化後得到保護體560mg。
(2)將上述(1)所得之化合物560mg、甲烷磺醯基氯化 物249μl作為原料，以與參考例58(1)之同樣方法得到磺醯胺體731mg。
(3)將上述(2)所得之化合物731mg溶解於甲醇7.3ml，冰冷下加入5當量鹽酸7.3ml，於室溫進行4小時攪拌。將反應液經減壓濃縮，加入8當量氫氧化鉀水溶液10 ml、氯仿10ml並分液。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到標記化合物409mg。
MS(ESI)m/z=153[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.84(s,3 H)2.89(s,3 H)2.89(t,J=5.86 2 H)3.18(t,J=5.86 2 H)
參考例79 3-胺基-N,N-二甲基丙烷醯胺的合成
(1)將N-苯甲氧羰基-β-丙胺酸1.50g溶解於二甲基甲醯胺40ml，加入50%二甲基胺水溶液2.4ml、羥基苯並三唑3.63g、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽5.15g，在室溫進行23小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、1當量鹽酸並分液，將水層以乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到醯胺體1.57g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.57g溶解於乙醇12ml與乙酸乙酯12ml，氬氣環境下加入5%鈀-碳160mg，在1氣壓之氫環境下，於室溫進行4小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到標記化合物825mg。
MS(ESI)m/z=117[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：3.19-3.24(m,2 H)3.28-3.33(m,2 H)5.21(brs,2 H)
參考例80 2-胺基乙基(甲基)胺基甲酸甲基的合成
(1)將由文獻(Synthetic Communications,1993年，2443頁)所記載之方法所得之(2-羥基乙基)甲基胺基甲酸t-丁基2g、酞醯亞胺2.02g、三苯基膦3.59g溶解於四氫呋喃40ml，再加入甲苯2ml並使其冰冷。加入2.2mol/L偶氮二羧酸二乙基之甲苯溶液6.23ml，同溫下進行1.5小時攪拌。將反應液升溫至室溫，經減壓濃縮後將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1至1：1)進行純化後得到保護體2.67g。
(2)於上述(1)所得之化合物2.67g加入5mol/L鹽酸-甲醇溶液27ml、四氫呋喃4ml，將反應液在55℃進行2小時攪拌。將反應液冷卻後，經減壓濃縮得到脫保護體2.3g。
(3)上述(2)所得之化合物700mg溶解於氯仿7ml，冰冷下加入三乙基胺2.03ml、氯甲酸甲基270μl，同溫下進行1小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1至1：1)進行純化後得到甲氧基羰基體562mg。
(4)將上述(3)所得之化合物562mg作為原料，以與參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物99.5mg。
MS(ESI)m/z=133[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.81-2.89(m,2 H)2.89-2.99(m,3 H)3.26-3.39(m,2 H)3.70(s,3 H)
參考例81 2-胺基乙烷磺醯胺的合成
(1)將2-酞醯亞胺乙烷磺醯基氯化物2.42g溶解於四氫呋喃40ml，在室溫滴入濃氨水1.08ml，在室溫進行30分攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後於所得之殘渣中加入乙醇27ml、聯胺一水合物593μl，加熱迴流下進行3小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，以矽藻石過濾後，將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣中加入二噁烷20ml、蒸餾水10ml、三乙基胺2.02ml、N-(苯甲氧基羰基)琥珀醯亞胺2.69g，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之結晶經濾取後得到苯甲氧基羰基體618mg。
(2)將上述(1)所得之化合物618mg溶解於甲醇18ml，在氬氣環境下加入10%鈀-碳120mg，並在1氣壓之氫環境下，在室溫進行1小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到標記化合物287mg。
MS(ESI)m/z=125[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：3.19-3.24(m,2 H)3.28-3.33(m,2 H)5.21(brs,2 H)
參考例82 2-胺基-N-甲基乙烷磺醯胺的合成
將2-酞醯亞胺乙烷磺醯基氯化物2.42g、40%甲基胺甲醇溶液1.48ml作為原料，以與參考例81之同樣方法得到標記化合物298mg。
MS(ESI)m/z=139[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,DMSOd-6 )δ(ppm)：2.55(s,3 H)2.86(t,J=6.8 Hz,2 H)3.05(t,J=6.8 Hz,2 H)
參考例83 4-(甲基磺醯基)丁烷-1-胺的合成
(1)將鈉硫代甲氧化物300mg溶解於甲醇20ml，加入N-(4-溴丁基)酞醯亞胺1.0g，在65℃進行18小時攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入乙酸乙酯與蒸餾水並分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後，酞醯亞胺體778mg。
(2)將上述(1)所得之化合物775mg溶解於二氯甲烷23ml，冰冷下加入m-氯過安息香酸2.06g，在室溫進行17小時攪拌。於反應液加入10%硫代硫酸鈉水溶液並分液，將有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉、蒸餾水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後得到酸化體854mg。
(3)將上述(2)所得之化合物850mg作為原料，以與參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物256mg。
MS(ESI)m/z=152[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)δ(ppm)：1.64-1.98(m,4 H)2.84(t,J=7.56 Hz,2 H)2.93(s,3 H)3.15(t,J=7.56 Hz,2 H)
參考例84 2-(乙基磺醯基)乙烷胺的合成
(1)將N-(2-溴乙基)酞醯亞胺500mg溶解於甲醇7ml，加入乙基硫醇鈉199mg，加熱迴流下進行一晚攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨2次，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到硫化物體348mg。
(2)將上述(1)所得之化合物346mg作為原料，以與參考例83(2)、參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物200 mg。
MS(ESI)m/z=138[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.42(t,J=7.6 Hz,3 H)3.06-3.12(m,4 H)3.25-3.29(m,2 H)
參考例85 2-胺基-N-苯基乙烷磺醯胺的合成
(1)將2-酞醯亞胺乙烷磺醯基氯化物500mg溶解於氯仿5ml，在室溫加入苯胺448μl，加熱迴流下進行3小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水、1當量鹽酸並分液，將有機層以蒸餾水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥 並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到琥珀醯亞胺體464mg。
(2)將上述(1)所得之化合物460mg作為原料，以與參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物239mg。
MS(ESI)m/z=201[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.86(t,J=6.8 Hz,2 H)3.11(t,J=6.8 Hz,2 H)7.06(dt,J=7.2,1.2 Hz,1 H)7.16(dd,J=7.2,1.2 Hz,2 H)7.31(dd,J=7.2,1.2 Hz,1 H)
參考例86 胺磺醯基氯化物的合成
將氯磺醯基異氰酸酯1.22ml溶解於二氯甲烷3ml，冰冷下加入甲酸533μl之二氯甲烷溶液3ml，慢慢升溫至室溫後，在40℃進行3小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，經減壓濃縮後得到標記化合物1.68g。
參考例87 甲基胺磺醯基氯化物的合成
將甲基胺基磺酸2g溶解於甲苯20ml，冰冷下加入五氯化磷3.75g，在80℃進行30分攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以減壓蒸餾(1.9mmHg、沸點67℃)進行純化後得到標記化合物1.2g。
參考例88 2-胺基-N-苯甲基乙醯胺的合成
(1)將N-(t-丁氧基羰基)甘胺酸1.0g、苯甲基胺624μl溶解於氯仿10ml並使其冰冷。加入羥基苯並三唑874mg 、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽1.09g，在室溫進行19小時攪拌。於反應液加入1當量硫酸氫鉀水溶液並過濾，分離有機層。於有機層加入飽和碳酸氫鈉並分液，以無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1至1：4)進行純化後得到醯胺體1.6g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.6g作為原料，以與參考例78(3)之同樣方法得到標記化合物802mg。
MS(ESI)m/z=165[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：3.41(s,2 H)4.48(d,J=6.10 Hz,2 H)7.27-7.37(m,5 H)7.59(s,1 H)
參考例89 2-胺基乙醯苯胺的合成
(1)將N-(t-丁氧基羰基)甘胺酸384mg、苯胺204mg溶解於四氫呋喃5ml，加入N,N’-二環己基碳二亞胺471mg，在室溫進行一晚攪拌。於反應液加入乙酸乙酯並過濾後，於濾液加入0.1當量鹽酸並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到醯胺體520mg。
(2)將上述(1)所得之化合物395mg溶解於二氯甲烷10ml，冰冷下加加入三氟乙酸5ml，同溫下進行30分鐘攪拌後，在室溫進行40分鐘攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後於所得之殘渣中加入氯仿與異丙醇之5：1混合溶液、飽和碳酸氫鈉並分液，再將水層以氯仿與異丙醇之5 ：1混合溶液進行2次萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後得到標記化合物171mg。
MS(ESI)m/z=151[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：3.48(s,2 H)7.08-7.13(m,1 H)7.31-7.36(m,2 H)7.58-7.62(m,2 H)9.40(brs,1 H)
參考例90 2-胺基-N-(吡啶-3-基甲基)乙醯胺的合成
將N-(t-丁氧基羰基)甘胺酸1.0g、3-甲基啶胺577μl作為原料，以與參考例88(1)、參考例78(3)之同樣方法得到標記化合物892mg。
MS(ESI)m/z=166[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：3.42(s,2 H)4.50(d,J=6.35 Hz,2 H)7.25-7.29(m,1 H)7.63-7.67(m,1 H)7.70-7.81(m,1 H)8.53(dd,J=4.88,1.71 Hz,1 H)8.56(d,J=1.71 Hz,1 H)
參考例91 2-胺基-N-(甲基磺醯基)乙醯胺的合成
(1)將N-(苯甲氧基羰基)甘胺酸1.0g溶解於四氫呋喃20ml，在室溫加入羰基二咪唑780mg，在室溫進行30分鐘攪拌後，加熱迴流下進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入甲烷磺醯胺460mg，進行10分鐘攪拌後，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯715μl之四氫呋喃5ml溶液，再進行21小時攪拌。冰冷下於0.8當量鹽酸中 注入反應液，將所生成的沈澱經過濾分取，以蒸餾水洗淨後得到甲烷磺醯基醯胺體753mg。
(2)將上述(1)所得之化合物753mg溶解於甲醇10ml，在氬氣環境下加入5%鈀-碳100mg，並在1氣壓之氫環境下，於室溫進行4小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到標記化合物420mg。
MS(ESI)m/z=153[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ(ppm)：2.92(s,3 H)3.49(S,2 H)
參考例92 2-胺基-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)乙醯胺的合成
(1)將N-(苯甲氧基羰基)甘胺酸500mg溶解於四氫呋喃10ml，在室溫加入羰基二咪唑390mg，在室溫進行30分鐘攪拌後，加熱迴流下進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入N,N-二甲基硫醯胺297mg，行10分鐘攪拌後，加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯360μl，再進行16小時攪拌。冰冷下於反應液加入0.8當量鹽酸，以氯仿進行萃取。將有機層以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇=25：1至20：1)進行純化後得到硫醯胺體640mg。
(2)將上述(1)所得之化合物635mg作為原料，以與參考例91(2)之同樣方法得到標記化合物109mg。
MS(ESI)m/z=182[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ(ppm)：2.51(s,6 H)3.50(s,2H)
參考例93 2-胺基-N-苯甲基-N-甲基乙醯胺的合成
將N-(t-丁氧基羰基)甘胺酸1.0g、N-甲基苯甲基胺736μl作為原料，以與參考例88(1)、參考例78(3)之同樣方法得到標記化合物740mg。
MS(ESI)m/z=179[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.86-3.00(m,3 H)3.50-3.52(m,2 H)4.46-4.62(m,2 H)7.13-7.39(m,5 H)
參考例94 2-胺基-N-乙基乙醯胺的合成
將N-(t-丁氧基羰基)甘胺酸384mg、70%乙基胺水溶液147μl作為原料，以與參考例89之同樣方法得到標記化合物116mg。
MS(ESI)m/z=103[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.17(t,J=7.2 Hz,3 H)1.38(brs,2 H)3.29-3.37(m,4 H)7.20(brs,1 H)
參考例95 2-胺基-N-(N-甲基胺磺醯基)乙醯胺的合成
(1)將N-甲基苯甲基胺335μl溶解於氯仿6ml，加入三乙基胺1.09ml並使其冰冷。加入參考例86所得之化合物600mg，同溫下進行1.5小時攪拌。將反應液升溫至室溫，加入4-二甲基胺基吡啶31.7mg，在室溫進行19小時攪 拌後，加入1當量鹽酸並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1至1：1)進行純化後得到硫醯胺體262mg。
(2)將上述(1)所得之化合物262mg、N-(苯甲氧基羰基)甘胺酸273mg作為原料，以與參考例91之同樣方法得到標記化合物125mg。
MS(ESI)m/z=168[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ(ppm)：2.44(s,3 H)3.55(s,2 H)
參考例96 (2-甲烷磺醯基乙基)聯胺鹽酸鹽的合成
(1)將甲基乙烯碸200mg溶解於四氫呋喃4ml，加入t-肼基甲酸丁酯747mg、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯844μl，在室溫進行26小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉、氯仿並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後，再度以二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯至乙酸乙酯：四氫呋喃=10：1)進行純化後得到N-烷基體234mg。
(2)於上述(1)所得之化合物234mg加入4mol/L鹽酸-二噁烷溶液4.68ml，再加入甲醇1ml、蒸餾水800μl，在室溫進行3小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後得到標記化合物180mg。
MS(ESI)m/z=139[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)δ(ppm)：3.06(s,3 H)3.41(s,4 H)
參考例97 (R)-3-(胺氧基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯甲基鹽酸鹽
(1)將(S)-3-羥基哌啶鹽酸鹽溶解於蒸餾水2.5ml，加入碳酸氫鈉889mg，將4-硝基苯甲基氯甲酸酯836mg之丙酮溶液2.5ml在室溫慢慢加入並進行2小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷至己烷：乙酸乙酯=1：2)進行純化後得到保護體971mg。
(2)將上述(1)所得之化合物971mg溶解於四氫呋喃，加入N-羥基酞醯亞胺848mg、三苯基膦1.36g。於反應液冰冷下加入偶氮二羧酸二異丙基1.02ml後，在室溫進行1.5小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷至己烷：乙酸乙酯=1：2)進行純化後得到酞醯亞胺體1.52g。
(3)將上述(2)所得之化合物1.52g溶解於乙醇10ml、氯仿10ml，加熱迴流下加入聯胺一水合物638μl，並進行1.5小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷至己烷：乙酸乙酯=1：2)進行純化後加入4mol/L鹽酸-二噁烷溶液866μl，經減壓濃縮後得到標記化合物825mg。
MS(ESI)m/z=296[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.40-1.53(m,1 H)1.67-1.85(m,3 H)3.14-3.72(m,4 H)3.72-4.05(m,1 H)5.25(s,2 H)5.28-5.49(m,2 H)7.48-7.57(m,2 H)8.20-8.24(m,2 H)
參考例98 N,N-二異丙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將N,N-二異丙基乙烷-1,2-二胺3.0g溶解於氯仿30ml，冰冷下加入二第三丁基二碳酸酯4.3ml，在室溫進行一晚攪拌。將反應液經減壓濃縮後，加入乙酸乙酯與蒸餾水後分液，將有機層以蒸餾水進行3次洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後得到保護體4.6g。
(2)將上述(1)所得之化合物4.6g作為原料，以與參考例18(2)之同樣方法得到標記化合物2.3g。
MS(ESI)m/z=159[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.99(d,J=1.71 Hz,6 H)1.00(d,J=1.71 Hz,6 H)2.43(s,3 H)2.54-2.57(m,4 H)2.96-3.03(m,2 H)
參考例99 N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙烷胺的合成
(1)將吡咯烷0.24ml作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體475mg。
(2)將上述(1)所得之化合物462mg作為原料，以與參 考例78(3)之同樣方法得到標記化合物183mg。
MS(ESI)m/z=129[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.75-1.79(m,4 H)2.45(s,3 H)2.48-2.52(m,4 H)2.59(t,J=6.35 Hz,2 H)2.70(t,J=6.35 Hz,2 H)
參考例100 2-(2-甲氧基苯基)丙烷-2-胺的合成
將2-甲氧基苯甲腈6g溶解於二乙基醚140ml，加入3mol/L甲基鎂溴化物之二乙基醚溶液45ml，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入鈦四異丙氧化物13.1ml，加熱迴流下進行4小時攪拌。於反應液加入10%氫氧化鈉水溶液160ml與乙酸乙酯160ml，在室溫進行1小時攪拌。將反應液經矽藻石過濾後，使濾液分液。將水層以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物2.76g。
MS(ESI)m/z=166[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.53(s,6 H)3.89(s,3 H)6.89-6.94(m,2 H)7.19-7.25(m,1 H)7.32-7.36(m,1 H)
參考例101 2-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基胺基)乙基]苯甲醯胺的合成
(1)將苯甲基胺375mg作為原料，以與參考例1(1)之 同樣方法得到烷基體440mg。
(2)將上述(1)所得之化合物435mg作為原料，以與參考例19(2)之同樣方法得到甲基體445mg。
(3)將上述(2)所得之化合物324mg作為原料，以與參考例91(2)之同樣方法得到脫苯甲基體207mg。
(4)將上述(3)所得之化合物201mg溶解於氯仿2.5ml，冰冷下加入三乙基胺225μl、2-甲氧基苯甲醯基氯化物237mg之氯仿1.5ml溶液並進行1小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉、乙酸乙酯並分液，將有機層以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1至1：4)進行純化後得到醯胺體335mg。
(5)將上述(4)所得之化合物420mg溶解於二氯甲烷8ml，加入苯甲醚690μl、三氟乙酸1.2ml，在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入5當量鹽酸、乙酸乙酯並分液，將水層以碳酸鉀中和後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到標記化合物270mg。
MS(ESI)m/z=223[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.27 and 2.50(each s,3 H)2.60-2.73(m,1 H)2.85 and 3.12(each s,3 H)2.89 and 3.27(each t,J=6.59 Hz,3 H)3.83 and 3.84(each s,3 H)6.91(d,J=8.30 Hz,1 H)6.95-7.03(m,1 H)7.18-7.40(m,2 H)
參考例102 N-乙基-N-[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將刊物(特開昭54/154724號公報)所記載之方法所得之(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基胺8.86g溶解於氯仿100ml，加入乙酸酐12.0g、4-二甲基胺基吡啶14.3g，在70℃進行30分鐘攪拌。冷卻後以1當量鹽酸、10%氫氧化鈉水溶液順序洗淨反應液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到乙醯基體11.23g。
(2)將上述(1)所得之化合物11.2g作為原料，以與參考例18(2)之同樣方法得到N-乙基體10.86g。
(3)由文獻(Tetrahedron Letters,2001年，42卷，315頁)所記載之方法所得之酞醯亞胺乙醛125mg溶解於氯仿20ml，加入上述(2)所得之化合物0.6g、三乙酸基氫化硼鈉1.06g，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與氯仿並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1)進行純化後得到酞醯亞胺體0.93g。
(4)將上述(3)所得之化合物0.93g作為原料，以與參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物484mg。
MS(ESI)m/z=223.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.98(t,J=7.03 Hz,3 H)1.29(d,J=7.03 Hz,3 H)2.38-2.72(m,6 H)3.82(s,3 H) 4.37(q,J=7.03 Hz,1 H)6.83-6.97(m,2 H)7.15-7.25(m,1 H)7.36(dd,J=7.47,1.76 Hz,1 H)
參考例103 (2R)-2-胺基-3-{乙基[(1S)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]胺基}丙烷-1-醇的合成
(1)將N-t-丁氧基羰基-O-苯甲基-(L)-絲胺酸2.14g、羥基苯並三唑980mg溶解於二甲基甲醯胺20ml，加入二環己基碳二亞胺1.50g，在室溫進行5分鐘攪拌後，加入參考例102(2)所得之化合物1.0g，在室溫進行5小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯並過濾，將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉並分液。將有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(僅由己烷至己烷：乙酸乙酯=4：1)進行純化後得到醯胺體1.76g。
(2)將上述(1)所得之化合物197mg作為原料，以與參考例81(2)之同樣方法得到脫苯甲基體155mg。
(3)將上述(2)所得之化合物155mg作為原料，以與參考例101(5)、參考例18(2)之同樣方法得到標記化合物68.6mg。
MS(FAB)m/z=253[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.06(t,J=7.1 Hz,3 H)1.36(d,J=6.8 Hz,1 H)2.37-2.57(m,3 H)2.63-2.75(m,1 H)3.02-3.11(m,1 H)3.47-3.58(m,2 H)3.83(s,3 H)4.45(q, J=6.8 Hz,1 H)6.88(d,J=8.3 Hz,1 H)6.96(dt,J=7.6,1.0 Hz,1 H)7.21-7.31(m,2 H)
參考例104 N-[2-(2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將參考例100所得之化合物1.50g作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體1.24g。
(2)將上述(1)所得之化合物300mg作為原料，以與參考例19(2)之同樣方法得到烷基體299mg。
(3)將上述(2)所得之化合物295mg溶解於甲醇2ml，加入5~10%鹽酸-甲醇溶液5ml，在室溫進行1天攪拌。於反應液加入10當量氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物130.5mg。
MS(ESI)m/z=237.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.45(s,6 H)2.13(s,3 H)2.36(s,3 H)2.48-2.63(m,4 H)3.82(s,3 H)6.83-6.95(m,2 H)7.14-7.25(m,1 H)7.41(dd,J=7.91,1.76 Hz,1 H)
參考例105 N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-2-基]-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將2-氯-3-氰基吡啶10.0g溶解於甲醇200ml，加入28%甲氧化鈉-甲醇溶液27.8g，在室溫進行18小時攪 拌。將反應液過濾後，經減壓濃縮後濾取析出之結晶後得到甲氧基體4.15g。
(2)將上述(1)所得之化合物4.15g作為原料，以與參考例100之同樣方法得到二甲基體350mg。
(3)將上述(2)所得之化合物50mg作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體53.8mg。
(4)將上述(3)所得之化合物290mg作為原料，以與參考例19(2)、參考例104(3)之同樣方法得到標記化合物46.3mg。
MS(ESI)m/z=238.2[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.43(s,6 H)2.14(s,3 H)2.39(s,3 H)2.47-2.69(m,4 H)3.96(s,3 H)6.84(dd,J=7.47,4.83 Hz,1 H)7.69(dd,J=7.47,2.20 Hz,1 H)8.04(dd,J=4.83,2.20 Hz,1 H)
參考例106 N-[2-(2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]乙烷-1,2-二胺的合成
將參考例100所得之化合物480mg作為原料，以與參考例102(3)、參考例9(2)之同樣方法得到標記化合物34.7mg。
MS(ESI)m/z=209.0[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.50(s,6 H)2.24(t,J=6.19 Hz,2 H)2.70(t,J=6.19 Hz,2 H)3.85(s,3 H)6.86-6.94(m,2 H)7.19-7.25(m,2 H)
參考例107 (2S)-N-[2-(2-甲氧基苯基)丙烷-2-基]-N-甲基丙烷-1,2-二胺的合成
(1)將參考例100所得之化合物1.18g、N-t-丁氧基羰基-(L)-丙胺酸2.70g作為原料，以與參考例88(1)之同樣方法得到醯胺體1.00 g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.00g溶解於四氫呋喃15ml，在冰冷下加入1mol/L硼烷四氫呋喃錯體四氫呋喃溶液15ml，在室溫中進行整夜攪拌。冰冷下於反應液加入甲醇，經減壓濃縮後將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到還原體241mg。
(3)將上述(2)所得之化合物82.8mg作為原料，以與參考例19(2)、參考例104(3)之同樣方法得到標記化合物21.8mg。
MS(ESI)m/z=237.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.94(d,J=6.42 Hz,3 H)1.44(s,6 H)1.70(br s.,2 H)2.10(s,3 H)2.13(dd,J=12.38,3.67 Hz,1 H)2.19-2.26(m,1 H)2.87-2.96(m,1 H)3.80(s,3 H)6.85-6.90(m,2 H)7.16-7.22(m,1 H)7.34-7.38(m,1 H)
參考例108 (2S)-N-[2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-2-基]-N-甲基丙烷-1,2-二胺的合成
將參考例105(2)所得之化合物604mg、N-t-丁氧基羰基-(L)-丙胺酸1.37g作為原料，以與參考例103(1)、參考例107(2)、參考例19(2)、參考例89(2)之同樣方法得到標記化合物23.2mg。
MS(ESI)m/z=238.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.95(d,J=5.96 Hz,3 H)1.41(s,6 H)2.10(s,3 H)2.11-2.26(m,2 H)2.84-3.03(m,1 H)3.92(s,3 H)6.82(dd,J=7.57,4.81 Hz,1 H)7.64(dd,J=7.57,1.83 Hz,1 H)8.03(dd,J=4.81,1.83 Hz,1 H)
參考例109 N,N’-二甲基-N’-(2-苯基丙烷-2-基)乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將2-苯基丙烷-2-胺270mg作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到胺體505mg。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料，以與參考例19(2)、參考例101(5)之同樣方法得到標記化合物110mg。
MS(ESI)m/z=207[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.35(s,6 H)2.15(s,3 H)2.33(s,3 H)2.43(t,J=5.98 Hz,2 H)2.58(t,J=5.98 Hz,2 H)7.17-7.22(m,1 H)7.27-7.33(m,2 H)7.47-7.52(m,2 H)
參考例110 (2R)-3-(二甲基胺基)-2-(甲基胺基)丙烷-1-醇的合成
將N-(t-丁氧基羰基)-O-苯甲基-(L)-絲胺酸2.50g、50%二甲基胺水溶液3ml作為原料，以與參考例34(1)、參考例107(2)、參考例7(2)之同樣方法得到標記化合物0.58g。
MS(ESI)m/z=132.9[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：2.33(s,6 H)2.35-2.39(m,1 H)2.70-2.76(m,4 H)2.97-3.04(m,1 H)3.73(dd,J=13.30,5.96 Hz,1 H)3.90(dd,J=13.30,3.21 Hz,1 H)
參考例111 3-(甲基亞磺醯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽的合成
(1)將3-(甲基硫)丙基胺25g作為原料，以與參考例8(1)之同樣方法得到保護體54.0g。
(2)將上述(1)所得之化合物3.0g溶解於氯仿300ml，冰冷下徐徐地加入m-氯過安息香酸3.88g，同溫下進行2小時攪拌。於反應液加入25%氫氧化鈉水溶液並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=200：1：0.1至50：1：0.1)進行純化後得到氧化體2.59g。
(3)將上述(2)所得之化合物2.5g作為原料，以與參考例66(3)之同樣方法得到標記化合物1.57g。
1 H-NMR(200 MHz,DMSOd-6 )δ(ppm)：1.86-2.07(m,2 H)2.47-3.27(m,7 H)8.15(br.s.,3 H)
參考例112 N-環丁基-N-乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺的合成
(1)將環丁基胺10.3g作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體6.80g。
(2)將上述(1)所得之化合物3.4g、乙醛3.64ml作為原料，以與參考例1之同樣方法得到標記化合物358mg。
MS(ESI)m/z=157.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.96(t,J=7.02 Hz,3 H)1.56-1.71(m,2 H)1.81-1.88(m,2 H)1.97-2.04(m,2 H)2.43(s,3 H)2.47-2.54(m,4 H)2.57-2.63(m,2 H)3.04-3.11(m,1 H)
參考例113 N-甲基-2-(3-甲基硫嗎啉基)乙烷胺的合成
(1)將3-甲基硫嗎啉163mg作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體337mg。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料，以與參考例1(2)之同樣方法下得到標記化合物100.6mg。
MS(ESI)m/z=175.1[M+H]+
1 H-NMR(200 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.17(d,J=6.15 Hz,3 H)2.36-3.06(m,11 H)2.44(s,3 H)
參考例114 2-(2-胺基乙基)-1,2,5-噻唑烷1,1-二氧化物鹽酸鹽的合成
(1)將{2-[(2-胺基乙基)胺基]乙基}胺基甲酸t-丁基 3.00g溶解於吡啶30mL，加入硫醯胺1.42g，在110℃進行6小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉、乙酸乙酯並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到環化體1.84g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.84g作為原料，以與參考例66(3)之同樣方法得到標記化合物1.35g。
MS(ESI)m/z=166.1[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,DMSOd-6 )δ(ppm)：2.96-3.58(m,8 H)
參考例115 2-(7-偶氮雙環[2.2.1]庚烷-7-基)-N-甲基乙烷胺的合成
(1)將7-偶氮雙環[2.2.1]庚烷122mg作為原料，以與參考例1(1)之同樣方法得到烷基體150mg。
(2)於上述(1)所得之化合物145mg，冰冷下加入4mol/L鹽酸-二噁烷溶液5ml並進行16小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉、氯仿，以分相器進行過濾並分液，將有機層經減壓濃縮。將所得之殘渣以NH二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：氯仿=4：1至0：1)進行純化後得到標記化合物20.4mg。
MS(ESI)m/z=155.2[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：1.23-1.29(m,4 H) 1.61-1.66(m,2 H)1.69-1.74(m,4 H)2.45(s,3 H)2.48(t,J=6.40 Hz,2 H)2.66(t,J=6.61 Hz,2 H)
參考例116 3-(乙基磺醯基)丙烷-1-胺鹽酸鹽的合成
(1)於乙烷硫醇2g加入甲氧化鈉33mg，冰冷下加入丙烯腈8ml後，將反應液冷卻至室溫，進行3小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾，將濾液經減壓濃縮後得到腈體3.7g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.4g溶解於氯仿19ml，冰冷下加入m-氯過安息香酸11g，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液並分液後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到碸體0.74g。
(3)將1mol/L硼烷四氫呋喃錯體四氫呋喃溶液15ml在40℃加熱，慢慢加入上述(2)所得之化合物0.74g。將反應液冷卻至室溫，進行一晚攪拌後，冰冷下加入甲醇10ml，加熱迴流下進行30分鐘攪拌。將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮後，甲醇10ml之投入與減壓濃縮重複進行2次。於所得之濃縮殘渣，冰冷下加入5mol/L鹽酸-甲醇溶液8ml，加熱迴流下進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，經減壓濃縮後，將所析出之固體懸浮於5mol/L鹽酸-甲醇溶液7.0ml，加熱迴流下進行20分攪拌。將反應液冷卻至室溫，滴入二氯甲烷10ml後，直接在室溫進行一晚攪 拌。將沈澱物吸著過濾，以二氯甲烷洗淨後得到標記化合物0.43g。
MS(ESI)m/z=152[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ(ppm)：3.20(t,J=7.57 Hz,2 H)3.12(q,J=7.45 Hz.2H)3.03(t,J=7.81 Hz,2 H)2.09-2.02(m,2 H)1.21(t,J=7.45 Hz,3 H)
參考例117 3-甲基-2-丁烯-1-胺鹽酸鹽的合成
將刊物(國際公報WO09/087395)所記載之方法所得之2-(3-甲基丁-2-烯基)異吲哚啉-1,3-二酮5.3g溶解於乙醇53ml，在室溫加入79%聯胺1水合物1.2ml，加熱迴流下進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入5當量鹽酸5.9ml，加熱迴流下進行1小時攪拌。過濾反應液，將所得之濾物再以蒸餾水洗淨後，將濾液經減壓濃縮後得到標記化合物3.0g。
MS(ESI)m/z=122[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CD3 COCD3 )δ(ppm)：5.27-5.23(m,1 H)4.22(d,J=6.80 Hz,2 H)1.80(s,3 H)1.68(s,3 H)
實施例1~147
具有在式(A)及表1所規定之R29a 、R2 的式(B)所示化合物之製造法如以下所示。
式(A)
實施例1
(1)將克拉霉素(Clarithromycin)200g溶解於丙酮1.5L ，滴入乙酸酐30.3ml，在室溫中進行整夜攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後於所得之殘渣中加入乙酸乙酯、己烷、氫氧化鈉水溶液後，加入飽和碳酸氫鈉並調整至pH=9。將析出固體以玻璃過濾器進行濾取，以蒸餾水進行洗淨後，經減壓乾燥後得到乙醯基體202g。
MS(ESI)m/z=790.6[M+H]+
(2)將上述(1)所得之化合物202g溶解於氯仿1.8L，加入吡啶210ml後冰冷，將三光氣77.4g的氯仿0.8L溶液經40分鐘滴入。將反應液升溫至室溫後，進行3小時攪拌。於反應液加入吡啶158ml，冰冷下滴入三光氣57.9g之氯仿溶液，在室溫中進行15分鐘攪拌。於反應液加入蒸餾水、飽和碳酸氫鈉，並以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯與己烷之1：1混合溶劑並攪拌，再加入己烷並在室溫中進行整夜攪拌。濾取所產生的固體，以乙酸乙酯與己烷之1：2混合溶劑進行洗淨後得到碳酸酯體220g。
MS(ESI)m/z=816.5[M+H]+
(3)將N-氯琥珀酸醯亞胺99.7g溶解於氯仿1L，冷卻至-25℃。於反應液經20分鐘滴入二甲基硫化物210ml之氯仿0.2L溶液，進行15分鐘攪拌後，將上述(2)所得之化合物的氯仿1L溶液經30分鐘滴入，進行15分鐘攪拌。於反應液加入三乙基胺136ml之氯仿0.2L溶液，進行30分鐘攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉並升溫至室溫， 以氯仿進行分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯、乙酸乙酯與己烷之1：1混合溶劑、己烷，在室溫中進行整夜攪拌。濾取所生成的固體，以乙酸乙酯與己烷之1：2混合溶劑進行洗淨，得到酮體109g。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=1：1至丙酮：己烷：三乙基胺=10：10：0.2)進行純化後，與上述同樣方法得到結晶化的酮體59.5g。
MS(ESI)m/z=814.5[M+H]+
(4)將三甲基碘化亞碸210g溶解於二甲基亞碸與四氫呋喃之5：1混合溶劑1.2L，徐徐少量地加入70%氫化鈉32.6g，在室溫進行1.5小時攪拌。冰冷下滴入上述(3)所得之化合物155g的四氫呋喃0.8L溶液，在室溫進行30分鐘攪拌。冰冷卻反應液並加入蒸餾水，加入乙酸乙酯並分液，將所得之有機層以蒸餾水洗淨。水層以乙酸乙酯萃取，將有機層以蒸餾水洗淨。將收集的有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到環氧基體146g。
MS(ESI)m/z=784.5[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.90(t,J=7.57 Hz,3 H)0.97(d,J=7.34 Hz,3 H)1.04(d,J=6.88 Hz,3 H)1.07(s,3 H)1.14(d,J=6.88 Hz,3 H)1.18(d,J=5.96 Hz,3 H)1.21-1.36(m,7 H)1.42(s,3 H)1.47-1.55(m,1 H)1.67-1.73(m,1 H)1.83-1.98(m,5 H)2.02(d,J=1.83 Hz,6 H)2.18-2.29(m,1 H)2.25(s,6 H)2.58-2.69(m,1 H)2.63(d,J=4.13 Hz,1 H)2.80-2.89(m,1 H)2.94(d,J=4.13 Hz,1 H)3.12-3.26(m,1 H)3.17(s,3 H)3.34(s,3 H)3.43-3.51(m,1 H)3.66(d,J=6.42 Hz,1 H)3.94(br.s.,1 H)4.57(d,J=7.34 Hz,1 H)4.73(dd,J=10.55,7.34 Hz,1 H)4.80(q,J=6.42 Hz,1 H)4.98-5.06(m,2 H)6.50(s,1 H)
(5)將上述(4)所得之化合物138g溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺的1：1混合溶劑1.4L，加入1,1’-羰基二咪唑85.6g。冰冷下經40分鐘加入70%氫化鈉18.1g，在室溫進行0.5小時攪拌。冰冷反應液，加入蒸餾水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以蒸餾水洗淨2次。將水層以乙酸乙酯萃取，將有機層以蒸餾水洗淨2次。將收集的有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷至己烷：乙酸乙酯=1：1至丙酮：己烷：三乙基胺=10：10：0.2)進行純化。於所得之純化物加入乙酸乙酯、己烷，在室溫中進行整夜攪拌。濾取所生成的固體，以乙酸乙酯與己烷之1：4混合溶劑進行洗淨，得到式(A)所示化合物87.1g。
MS(ESI)m/z=878.6[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.85-1.41(m,25 H)1.64-1.78(m,3 H)1.79(s,3 H)1.90(dd,J=14.67,5.04 Hz,4 H)1.86(s,3 H)2.04(s,3 H)2.19-2.28(m,1 H)2.25(s,6 H)2.60-2.68(m,1 H)2.65(d,J=4.13 Hz,1 H)2.86-2.97(m,1 H)2.95(d,J=4.13 Hz,1 H)3.15(s,3 H)3.22-3.29(m,1 H)3.35(s,3 H)3.38-3.47(m,1 H)3.66(d,J=6.42 Hz,1 H)3.79- 3.88(m,1 H)4.56(d,J=6.88 Hz,1 H)4.72(dd,J=10.32,7.57 Hz,1 H)4.79(q,J=6.27 Hz,1 H)5.01-5.09(m,1 H)5.83(dd,J=10.55,2.75 Hz,1 H)6.66(s,1 H)7.07(s,1 H)7.34-7.38(m,1 H)8.08(s,1 H)
(6)將上述(5)所得之化合物500mg溶解於乙腈10ml，加入2-胺基乙醇173.9mg，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入1,1,3,3-四甲基胍72μl，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液並分液，將所得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將所得之濾液經減壓濃縮後得到胺基甲酸酯體。
作為上述以外的方法，亦可藉由以下方法得到上述化合物。即，將上述(5)所得之化合物300mg溶解於乙腈30ml，加入2-胺基乙醇104.4mg、1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯52.1mg，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液並分液，將所得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將所得之濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體329mg。
(7)將上述(6)所得之化合物溶解於甲醇20ml，加熱迴流下4小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到脫保護體406mg。
作為上述以外之方法，亦可藉由以下方法得到上述化 合物。即，將上述(6)所得之化合物329mg溶解於甲醇30ml，加入1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯0.5ml，加熱迴流下進行3小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至10：1：0.1)進行純化得到脫保護體144mg。
(8)將上述(7)所得之化合物100mg溶解於乙醇1ml，加入N,N-二甲基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺77.2mg，在微波照射下於140℃進行1小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物87mg。
作為上述以外的方法，亦可藉由以下方法得到上述化合物。即，將上述(7)所得之化合物50mg溶解於乙醇1ml，加入N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺45.0mg，封管中於110℃進行4小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1至5：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物44mg。
式(SM1)
實施例2
(1)將以刊物(國際公開WO93/21199)所記載之方法所得之式(SM1)所示化合物1.63g溶解乙腈30ml，加入1,1,3,3-四甲基胍225μl、參考例63所得之化合物1.94g，在室溫進行20小時攪拌。於反應液加入蒸餾水3ml，在室溫進行1小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體1.57g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.57g溶解於甲醇20ml，加入1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯666μl，加熱迴流下進行2小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣以氯 仿、飽和碳酸氫鈉進行分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化得到脫保護體0.94g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.94g作為原料，以與實施例1(1)、(3)之同樣方法得到酮體0.88g。
(4)將上述(3)所得之化合物0.58g溶解於甲醇10ml，在室溫進行2天攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣作為原料，以與實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體367mg。
(5)將上述(4)所得之化合物90mg溶解於乙醇1ml，加入50%二甲基胺水溶液41μl，封管中於100℃進行20小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物79.5mg。
實施例3
將實施例2(4)所得之化合物90mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺47μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物57.2mg。
實施例4
(1)將刊物(國際公開WO93/21199)所記載之方法所得之式(SM1)所示化合物10g溶解乙腈100ml，加入1,4-二 胺基丁烷5.5ml，在室溫中進行整夜攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣以乙酸乙酯、蒸餾水進行分液，將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於甲醇20ml，滴入蒸餾水後析出固體。將所生成的固體濾取，以蒸餾水進行洗淨後，溶解於氯仿。將溶液以分相器進行過濾並分液，將所得之有機層經減壓濃縮後得到胺基甲酸酯體8.17g。
(2)將上述(1)所得之化合物4.18g作為原料，以與實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體9.36g。
(3)將上述(2)所得之化合物4.68g溶解於氯仿23ml，加入三乙基胺0.47ml，冰冷下加入4-氯丁醯基氯化物0.26ml，進行2小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液、氯仿，以分相器進行過濾並分液，將所得之有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到醯基體1.15g。
(4)將上述(3)所得之化合物892mg溶解於四氫呋喃19ml，加入60%氫化鈉376mg，加熱迴流下進行0.5小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液、氯仿，以分相器進行過濾並分液，將所得之有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到環化體425mg。
(5)將上述(4)所得之化合物422mg作為原料，以與實 施例1(1)、(3)之同樣方法得到酮體232mg。
(6)將上述(5)所得之化合物232mg溶解於甲醇4ml，加熱迴流下進行4小時，在室溫進行12小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後得到脫保護體230mg。
(7)將上述(6)所得之化合物227mg作為原料，以與實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體103mg。
(8)將上述(7)所得之化合物50mg溶解於乙醇1ml，加入N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺35μl，在微波照射下於140℃進行45分鐘攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣子氯仿、飽和氯化銨水溶液進行分液，將水層以氯仿進行萃取。將收集的有機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物25.6mg。
實施例5
將實施例4(7)所得之化合物50.0mg、50%二甲基胺水溶液24.4μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物21.5mg。
實施例6
(1)將實施例4(2)所得之化合物1.0g溶解於二甲基甲醯胺10ml，加入2-氯嘧啶204mg，在120℃進行攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液。將有機層以蒸餾水 洗淨3次後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾後進行減壓濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水)進行純化後得到加成體239mg。
(2)將上述(1)所得之化合物300mg作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體319mg。
(3)將上述(2)所得之化合物300mg溶解於氯仿10ml，加入N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽1.19g、吡啶三氟乙酸鹽1.20g、二甲基亞碸722μl，在室溫中進行整夜攪拌。反於應液加入蒸餾水並分液。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到酮體。
(4)將上述(3)所得之化合物作為原料，以與實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體93mg。
(5)將上述(4)所得之化合物65mg、50%二甲基胺水溶液63μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物6mg。
實施例7
將實施例6(4)所得之化合物65mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物7mg。
實施例8
將實施例6(4)所得之化合物45mg、參考例104所得之化合物34.2mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法 得到表1所示化合物18mg。
實施例9
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物393mg、參考例64所得之化合物180mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體220mg。
(2)將上述(1)所得之化合物70mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物59mg。
實施例10
實施例9(1)所得之化合物70mg、50%二甲基胺水溶液0.6ml作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物59mg。
實施例11
將實施例9(1)所得之化合物70mg溶解於乙醇0.6ml，加入N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺50mg，在微波照射下140℃進行60分鐘攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物57mg。
實施例12
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、2-甲氧基乙烷胺214mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之 同樣方法得到脫乙醯基體283mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物77mg。
實施例13
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物700mg、3-胺基丙腈588μl作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體400mg。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物144mg。
實施例14
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物685mg、1-(2-胺基乙基)吡咯烷-2-酮500mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體480mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物86mg。
實施例15
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物360mg溶解乙腈1.5ml，加入1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯280μl、3-甲烷磺醯基丙基胺鹽酸鹽273mg，在室溫進行1天攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液並分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液經減壓濃 縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=25：1：0.1至15：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體117mg。
(2)將上述(1)所得之化合物115mg溶解於乙醇1ml，加入N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺195μl，封管中於100℃進行1天攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液並分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=12：1：0.1)、分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物62.7mg。
於實施例15(2)所得之化合物100mg中加入1-丙醇100μL，於80℃的水浴中一邊加熱一邊溶解。將此液在冰冷下攪拌並析出結晶。將所得之結晶經減壓乾燥後得到1-丙醇和物。
Elemental analysis Found：C 59.04% H 9.31% N 5.15% S 2.92
融點：105℃~120℃
TG/DTA(peak)：96.0℃，118.8℃
XRD吸收峰2θ(°)：4.6，6.5，11.0，18.0及21.2
於實施例15(2)所得之化合物100mg中加入1,4-二噁烷100μL，於80℃的水浴中一邊加熱一邊溶解。將該液在冰冷下攪拌並析出結晶。將所得之結晶經減壓乾燥後得到1,4-二噁烷和物。
Elemental analysis Found：C 57.83% H 9.08% N 4.84% S 2.73
融點：100℃~125℃
TG/DTA(peak)：71.0℃，122.5℃
XRD吸收峰2θ(°)：5.3，7.3，9.9，10.3及12.3
將實施例15(2)所得之化合物2.53g由二乙基醚/己烷進行再結晶，將所生成的結晶經過濾分取後得到具有下述物性數據之化合物1.92g。
融點：105℃~127℃
TG/DTA(peak)：127.9℃
XRD吸收峰2θ(°)：6.1，10.3，15.3及18.5
將實施例15(2)所得之化合物1.00g由甲醇20ml/水15ml進行再結晶後，進行15分鐘加熱迴流之溶解。在室溫進行一晚攪拌，將所生成的結晶進行過濾分取，以甲醇/水=1/2洗淨，得到具有下述物性數據之化合物682mg。
融點：155℃~164℃
TG/DTA(peak)：158.1℃
XRD吸收峰2θ(°)：10.0，12.5，12.9，15.8，17.4，18.7及19.9
於實施例15(2)所得之化合物100mg加入乙醇100μL，在80℃的水浴中一邊加熱一邊完全溶解。將該液在冰冷下攪拌並析出結晶。將所得之結晶經減壓乾燥後，得到具有下述物性數據之化合物。
又，亦可藉由以下手法得到。即，於實施例15(2)所 得之化合物100mg在80℃的水浴中一邊加熱一邊加入純化水2mL，再加入乙醇2mL使其完全溶解。將該液在冰冷下攪拌並析出結晶。將所得之結晶經減壓乾燥後，得到具有下述物性數據之化合物。
融點：106℃~115℃
TG/DTA(peak)：102.3℃，124.2℃
XRD吸收峰2θ(°)：4.4，5.1，6.8，10.9及12.5
將實施例15(2)所得之化合物之1-丙醇和物約50mg在100℃加熱15分，得到具有下述物性數據之化合物。
融點：110℃~126℃
TG/DTA(peak)：119.7℃
XRD吸收峰2θ(°)：5.1，10.3，11.2，13.4，16.0，16.9及18.6
實施例16
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物300mg、2-胺基乙基甲基碸鹽酸鹽273mg作為原料，以與實施例15(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體117mg。
(2)將上述(1)所得之化合物115mg作為原料，以與實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物57.7mg。
將實施例16(2)之手法所得之化合物88.65g在55℃溶解於甲醇，加入水使其飽和後，在室溫進行一晚攪拌並析出結晶。將所生成的結晶濾取，並經減壓乾燥後得到具有下述物性數據之化合物68.26g。
融點：128~36℃
DSC(peak)：135.8℃
XRD吸收峰2θ(°)：10.3，11.5，13.5，15.3，16.1及18.7
實施例17
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、2-(1,3-苯並噻唑-2-基)乙烷胺鹽酸鹽200mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物21mg。
實施例18
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、2-咪唑並[1,2-A]吡啶-2-基乙烷胺鹽酸鹽184mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物37mg。
實施例19
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物300mg、丁基胺170μl作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物38.0mg。
實施例20
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物300mg、3-( 甲基硫)丙基胺187μl作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體110mg。
(2)將上述(1)所得之化合物110mg作為原料，以與實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物65.8mg。
實施例21
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物450mg、3-甲氧基丙基胺175μl作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物50.1mg。
實施例22
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物450mg、參考例65所得之化合物356mg作為原料，以與實施例2(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體346mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物69.7mg。
實施例23
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物178mg、3-(苯基硫)-1-丙烷胺170mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物69.6mg。
實施例24
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物203mg、3-(苯 磺醯基)丙烷-1-胺230mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物51.3mg。
實施例25
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物350mg、2-(苯甲氧基)-1-乙烷胺301mg作為原料，以與實施例2(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體281mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物78mg。
實施例26
將實施例15(1)所得之化合物150mg、參考例1所得之化合物255mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物15.6mg。
實施例27
將實施例16(1)所得之化合物150mg、參考例1所得之化合物229mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物34.5mg。
實施例28
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物190mg、參考例66所得之化合物130mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物94mg。
實施例29
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物190mg、參考例67所得之化合物121mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物85mg。
實施例30
將實施例20(1)所得之化合物100mg、參考例2所得之化合物102mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物64.8mg。
實施例31
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物5.0g、2-胺基乙基甲基碸鹽酸鹽2.73g作為原料，以與實施例15(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體2.46g。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg、參考例3所得之化合物178mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物87.2mg。
實施例32
將實施例31(1)所得之化合物200mg、參考例4所得之化合物162mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物。
實施例33
將實施例31(1)所得之化合物200mg、參考例5所得之化合物175mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物。
實施例34
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物1.68g、參考例111所得之化合物1.5g作為原料，以與實施例15(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體641mg。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物43mg。
實施例35
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物1.00g、3-甲烷磺醯基丙基胺鹽酸鹽0.99g作為原料，以與實施例15(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體574mg。
(2)將上述(1)所得之化合物120mg、參考例2所得之化合物118mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物36.3mg。
實施例36
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物600mg、2-(甲基硫)乙基胺639mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體522mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物43mg。
實施例37
將實施例36(1)所得之化合物100mg、參考例2所得之化合物103mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物35.7mg。
實施例38
將實施例35(1)所得之化合物105mg、參考例4所得之化合物83.6mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物34.2mg。
將實施例38的手法所得之化合物88.46g於55℃溶解於甲醇，加入水使其飽和後，在室溫下一晚攪拌並析出結晶。將所生成的結晶經濾取，減壓乾燥後得到具有下述物性數據之化合物68.07g。
融點：121~124℃
DSC(peak)：125.5℃
XRD吸收峰2θ(°)：10.3，11.6，13.3，15.1，16.0及18.6
實施例39
將實施例35(1)所得之化合物105mg、參考例5所得之化合物90.6mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法 得到表1所示化合物34.9mg。
實施例40
將實施例35(1)所得之化合物105mg、參考例3所得之化合物91.8mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物28.7mg。
實施例41
將實施例20(1)所得之化合物100mg、參考例1所得之化合物48.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物65.5mg。
實施例42
將實施例1(7)所得之化合物1000mg、參考例5所得之化合物337mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物920mg。
實施例43
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物300mg、參考例78所得之化合物260mg作為原料，以與實施例2(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物72mg。
實施例44
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物250mg、參考例79所得之化合物165mg作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體224mg。
(2)將上述(1)所得之化合物206mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體184mg。
(3)將上述(2)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物39mg。
實施例45
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物250mg、β-丙胺酸醯胺177mg作為原料，以與實施例2(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體202mg。
(2)將上述(1)所得之化合物60mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物38mg。
實施例46
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物125mg、參考例80所得之化合物94mg作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體103mg。
(2)將上述(1)所得之化合物103mg溶解於甲醇，在微波照射下於75℃進行20分，於80℃進行75分攪拌。將反應液直接濃縮後得到脫乙醯基體99mg。
(3)將上述(2)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物48mg。
實施例47
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、1-(2-胺基乙基)咪唑啉-2-酮74mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物41mg。
實施例48
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、參考例82所得之化合物157mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體98.5mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物43.2mg。
實施例49
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、4-苯基丁烷-1-胺170mg作為原料，以與實施例2(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體148mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物43.7mg。
實施例50
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、3-苯氧基丙烷-1-胺172mg作為原料，以與實施例2(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體122mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物39.8mg。
實施例51
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、參考例84所得之化合物78mg作為原料，以與實施例2(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物39mg。
實施例52
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、參考例85所得之化合物228mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體125mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物37.9mg。
實施例53
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、4-(2-胺基乙基)硫代嗎啉1,1-二氧化物102mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體72mg。
(2)將上述(1)所得之化合物69mg溶解於乙醇與二甲基甲醯胺之1：2混合溶劑450μl，加入N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺25μl，在75℃進行19小時攪拌。於反應液 加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層以蒸餾水洗淨2次，再以飽和食鹽水的順序進行洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物58mg。
實施例54
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、參考例83所得之化合物86mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例2(2)、實施例53(2)之同樣方法得到表1所示化合物43mg。
實施例55
(1)將刊物(國際公開WO93/21199)所記載之方法所得之式(SM1)所示化合物30g、伸乙基二胺22.1ml作為原料，以與實施例4(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體14.4g。
(2)將上述(1)所得之化合物11.0g溶解於二氯甲烷150ml，加入3-甲醯基吡啶1.26ml、三乙酸基氫化硼鈉5.18g，於室溫進行4小時攪拌。於反應液加入37%甲醛水溶液2.97ml、三乙酸基氫化硼鈉3.89g，在室溫進行5小時攪拌。於反應液加入氯仿、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾，將濾液進行減壓濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化所得之純化物溶解乙腈， 將析出之固體經過濾分離後得到N-烷基體6.36g。
(3)將上述(2)所得之化合物8.0g作為原料，以與實施例2(2)、實施例1(1)、實施例6(3)、實施例4(6)之同樣方法得到酮體3.51g。
(4)將上述(3)所得之化合物500mg作為原料，以與實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體463mg。
(5)將上述(4)所得之化合物50mg、參考例104所得之化合物38mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物16.7mg。
實施例56
將實施例55(4)所得之化合物50mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺22mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物12mg。
實施例57
將實施例55(4)所得之化合物52mg、50%二甲基胺水溶液2ml作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物31.4mg。
實施例58
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、1-(3-胺基丙基)吡咯烷-2-酮405mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體220mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺56mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物56.8mg。
實施例59
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物1.83g、N-(4-胺基丁基)嘧啶-2-胺1.74g作為原料，以與實施例4(1)、(6)之同樣方法得到脫乙醯基體0.75g。
(2)將上述(1)所得之化合物107mg作為原料，以與實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物119mg。
實施例60
將實施例59(1)所得之化合物50mg、N-異丙基甲基胺56mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物61mg。
實施例61
將實施例59(1)所得之化合物50mg、N-乙基甲基胺46μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物58mg。
實施例62
將實施例59(1)所得之化合物50mg、2-(甲基胺基)乙醇40mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1 所示化合物50mg。
實施例63
將實施例59(1)所得之化合物50mg、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺48mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物55mg。
實施例64
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、參考例68所得之化合物595mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體112mg。
(2)將上述(1)所得之化合物36mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物29.3mg。
實施例65
將實施例64(1)所得之化合物36mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物27.2mg。
實施例66
將實施例64(1)所得之化合物36mg、50%二甲基胺水溶液16.9μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物32.8mg。
實施例67
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、參考例69所得之化合物632mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物55.6mg。
實施例68
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物250mg、參考例77所得之化合物217mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體178mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物44.8mg。
實施例69
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、3-苯基丙基胺80μl作為原料，以與實施例4(1)、(6)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物24mg。
實施例70
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物250mg、參考例81所得之化合物150.7mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體162mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物34.6mg。
實施例71
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物2g、1,3-丙烷二胺844mg作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體1.71g。
(2)將上述(1)所得之化合物500mg、三乙基胺233μl溶解於氯仿5ml，冰冷下加入甲烷磺醯基氯化物65μl，進行30分鐘攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至9：1：0.1)進行純化後得到甲烷磺醯基體412mg。
(3)將上述(2)所得之化合物412mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體。
(4)將上述(3)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物33mg。
實施例72
(1)將實施例71(1)所得之化合物200mg溶解於氯仿5ml，冰冷下加入吡啶37μl、乙酸酐32μl，一邊升溫至室溫一邊攪拌2小時。於反應液中加入乙酸酐32μl，進行1小時攪拌後，加入飽和碳酸氫鈉並分液，將所得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到乙醯基體169mg。
(2)將上述(1)所得之化合物169mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物3mg。
實施例73
(1)將實施例71(1)所得之化合物200mg溶解於氯仿5ml，加入37%甲醛水溶液184μl、三乙酸基氫化硼鈉120mg、在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層進行減壓濃縮後得到殘渣。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=12：1：0.1)進行純化後得到二甲基體172mg。
(2)將上述(1)所得之化合物172mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物14mg。
實施例74
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物2g、1,4-丁烷二胺1g作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體1.63g。
(2)將上述(1)所得之化合物500mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物81mg。
實施例75
將實施例74(1)所得之化合物200mg、乙酸酐32μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物16mg。
實施例76
將實施例74(1)所得之化合物200mg、氯甲酸甲基26μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物25mg。
實施例77
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、參考例70所得之化合物0.89g作為原料，以與實施例4(1)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物60mg。
實施例78
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物1.0g、N-苯甲基-N-甲基乙烷-1,2-二胺935mg作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體833mg。
(2)將上述(1)所得之化合物150mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物65mg。
實施例79
(1)將實施例78(1)所得之化合物480mg溶解於四氫呋 喃10ml，加入20%氫氧化鈀-碳200mg，在1氣壓之氫環境下，在室溫中進行整夜攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於乙醇10ml，加入20%氫氧化鈀-碳200mg，在1氣壓的氫環境下、在室溫進行3小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後得到脫苯甲基體396mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg、苯甲醯基氯化物20μl作為原料，以與實施例71(2)、(4)之同樣方法得到表1所示化合物53mg。
實施例80
將實施例79(1)所得之化合物290mg、苯磺醯基氯化物87mg作為原料，以與實施例71(2)、(4)之同樣方法得到表1所示化合物87mg。
實施例81
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物1.0g、3-胺基丙醇0.87ml作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體914mg。
(2)將上述(1)所得之化合物192mg作為原料，以與實施例11、實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體176mg。
(3)冰冷下，將氯磺醯基異氰酸酯48μl、甲酸21μl溶解乙腈1.0ml，一邊將溫度升至室溫一邊進行5小時攪拌。將反應液在冰冷下，滴入上述(2)所得之化合物176mg 之二甲基乙醯胺2ml溶液，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入蒸餾水與氯仿並分液，將有機層經減壓濃縮所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到胺基磺酸酯體217 mg。
(4)將上述(3)所得之化合物120.4mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到表1所示化合物27.5mg。
實施例82
將實施例29所得之化合物30mg作為原料，以與實施例73(1)之同樣方法得到表1所示化合物13mg。
實施例83
將實施例42所得之化合物910mg作為原料，以與實施例1(1)、實施例81(3)、實施例4(6)之同樣方法得到表1所示化合物182mg。
實施例84
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物455mg溶解於二甲基甲醯胺10ml，加入1,1,3,3-四甲基胍324μl、參考例71所得之化合物586mg在室溫進行6天攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣的一部份以二氧化矽凝膠管柱層 析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至3：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體77.1mg。
(2)將上述(1)所得之化合物75.0mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物34.4mg。
實施例85
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物1.5g、1,2-伸乙基二胺513mg作為原料，以與實施例4(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體756mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例73(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物58mg。
實施例86
(1)將實施例85(1)所得之化合物369mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到甲烷磺醯基體264mg。
(2)將上述(1)所得之化合物54mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺60mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物54mg。
實施例87
將實施例86(1)所得之化合物100mg作為原料，以與 實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物54mg。
實施例88
將實施例86(1)所得之化合物100mg、參考例1所得之化合物79.4mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物80mg。
實施例89
將實施例86(1)所得之化合物100mg、參考例2所得之化合物78.7mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物105mg。
實施例90
將實施例86(1)所得之化合物107mg、參考例6所得之化合物0.51g作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物116mg。
實施例91
將實施例86(1)所得之化合物200mg、參考例4所得之化合物95.5mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物140mg。
實施例92
將實施例86(1)所得之化合物200mg、參考例5所得 之化合物103.5mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物143mg。
實施例93
將實施例86(1)所得之化合物200mg、參考例3所得之化合物104.8mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物121mg。
實施例94
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例7所得之化合物15.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物49mg。
實施例95
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例8所得之化合物12.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物34mg。
實施例96
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例9所得之化合物21.6mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物41mg。
實施例97
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例10所得之化合物19mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物45mg。
實施例98
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例11所得之化合物23mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物60mg。
實施例99
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例12所得之化合物20mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物42mg。
實施例100
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例13所得之化合物21mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物24mg。
實施例101
將實施例86(1)所得之化合物100mg、參考例14所得之化合物64mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物63.7mg。
實施例102
將實施例86(1)所得之化合物100mg、參考例15所得之化合物64mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物67.9mg。
實施例103
將實施例86(1)所得之化合物100mg、參考例16所得之化合物53mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物61.7mg。
實施例104
將實施例86(1)所得之化合物43mg、參考例17所得之化合物24mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物27.2mg。
實施例105
將實施例86(1)所得之化合物50mg、文獻(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004年，14卷，111頁)所記載之方法所得之N-甲基-2-(甲基磺醯基)乙烷胺18.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物26mg。
實施例106
(1)將實施例85(1)所得之化合物400mg、環丙烷磺醯 基氯化物70μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體199mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物70mg。
實施例107
(1)將實施例85(1)所得之化合物400mg、乙烷磺醯基氯化物65μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體153mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物64mg。
實施例108
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、2-(甲基磺醯基)苯磺醯基氯化物60.1mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體157mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物43mg。
實施例109
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、3-氰基苯磺醯基氯化物47.9mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體113mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實 施例11之同樣方法得到表1所示化合物44mg。
實施例110
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、2-氰基苯磺醯基氯化物47.9mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體128mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物25mg。
實施例111
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、4-氰基苯磺醯基氯化物47.9mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體190mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物40mg。
實施例112
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、苯磺醯基氯化物42.1mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體170mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物55mg。
實施例113
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、2-噻吩磺醯基氯化物43.5mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體122mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物61mg。
實施例114
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、4-甲氧基苯磺醯基氯化物71mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體140mg。
(2)將上述(1)所得之化合物103mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物78.2mg。
實施例115
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、3-甲氧基苯磺醯基氯化物49μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體176mg。
(2)將上述(1)所得之化合物99.3mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物78.3mg。
實施例116
(1)將實施例85(1)所得之化合物250mg、2-甲氧基苯磺醯基氯化物89mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體185mg。
(2)將上述(1)所得之化合物106mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物108mg。
實施例117
將實施例85(1)所得之化合物200mg、2-甲基苯磺醯基氯化物49μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)、實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物38.2mg。
實施例118
將實施例85(1)所得之化合物200mg、3-甲基苯磺醯基氯化物50μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)、實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物52.1mg。
實施例119
將實施例85(1)所得之化合物200mg、4-甲基苯磺醯基氯化物66mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)、實施例15(2)之同樣方法得到表1所示化合物78.9mg。
實施例120
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg、1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯基氯化物62mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體192mg。
(2)將上述(1)所得之化合物101mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物46.1mg。
實施例121
(1)將實施例85(1)所得之化合物720mg、吡啶-3-磺醯基氯化物鹽酸鹽265mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體462mg。
(2)將上述(1)所得之化合物160mg、50%二甲基胺水溶液1.0ml作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物78mg。
實施例122
將實施例121(1)所得之化合物160mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物73mg。
實施例123
將實施例121(1)所得之化合物160mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物69mg。
實施例124
將實施例112(1)所得之化合物500mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物214mg。
實施例125
將實施例112(1)所得之化合物500mg、參考例1所得之化合物367mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得 到表1所示化合物254mg。
實施例126
(1)將實施例85(1)所得之化合物650mg、2-噻吩磺醯基272mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體230mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物29mg。
實施例127
將實施例126(1)所得之化合物50mg、參考例1所得之化合物36.5mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表1所示化合物36mg。
實施例128
(1)將實施例85(1)所得之化合物80mg溶解於氯仿800μl，加入三乙基胺38.4μl並使其冰冷。於反應液加入二甲基胺磺醯基氯化物24.2μl，升溫至室溫後，加入4-二甲基胺基吡啶2.2mg，進行24小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=15：1：0.1)進行純化後得到二甲基胺磺醯基體70mg。
(2)將上述(1)所得之化合物70mg作為原料，以與實施 例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物37mg。
實施例129
(1)將實施例85(1)所得之化合物80mg溶解於二氯甲烷2ml，冰冷下加入三乙基胺20μl、三氟甲烷磺酸酐20μl，同溫下進行30分鐘攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯並分液，將有機層以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=15：1：0.1)進行純化後得到三氟乙醯基體67mg。
(2)將上述(1)所得之化合物64mg溶解於甲醇2.5ml，加入1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯2.7μl，在60℃進行18小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=15：1：0.1)進行純化得到脫保護體47mg。
(3)將上述(2)所得之化合物45mg溶解於乙醇200μl，加入N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺25μl，在75℃進行17小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物38mg。
實施例130
將實施例85(1)所得之化合物80mg、參考例86所得 之化合物31.8mg作為原料，以與實施例128(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物6.1mg。
實施例131
將實施例85(1)所得之化合物80mg、參考例87所得之化合物17.9mg作為原料，以與實施例128(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物50mg。
實施例132
將實施例85(1)所得之化合物3g、甲基2-(氯磺醯基)苯甲酸酯108mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物38mg。
實施例133
(1)將實施例86(1)所得之化合物1.0g溶解於乙醇4ml，加入40%甲基胺水溶液1.0ml，加熱迴流下整夜攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到加成體837mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg溶解於氯仿1.0ml，加入異氰酸異丙基5.2μl，在室溫進行1小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表1所示化合物43.3mg。
實施例134
將實施例133(1)所得之化合物50mg、1-異氰酸酯-2-甲基丙烷5.3mg作為原料，以與實施例133(2)之同樣方法得到表1所示化合物59.8mg。
實施例135
(1)將實施例85(1)所得之化合物100mg、氯甲酸甲基16mg作為原料，以與實施例71(2)之同樣方法得到胺基甲酸酯體89mg。
(2)將上述(1)所得之化合物89mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物56mg。
實施例136
將實施例85(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例1(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物62mg。
實施例137
(1)將實施例85(1)所得之化合物200mg溶解於氯仿5ml，冰冷下加入三乙基胺96μl、三氟乙酸酐49μl，進行1小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將有機層經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱 層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到三氟乙醯基體230mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表1所示化合物19mg。
實施例138
將實施例85(1)所得之化合物150mg、苯甲醯基氯化物29.7μl作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物81mg。
實施例139
(1)將實施例85(1)所得之化合物100mg溶解於氯仿1ml，加入吡啶93μl並使其冰冷。於反應液中徐徐加入三光氣68.3mg，進行10分鐘攪拌後，加入37%氨水1ml並進行1小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與氯仿並分液，將有機層經減壓濃縮後得到脲體。
(2)將上述(1)所得之化合物作為原料，以與實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表1所示化合物41mg。
實施例140
(1)將實施例85(1)所得之化合物150mg、二甲基胺1ml作為原料，以與實施例139(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體50mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施 例11之同樣方法得到表1所示化合物33mg。
實施例141
將實施例140(1)所得之化合物50mg、N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺89.7mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表1所示化合物19mg。
實施例142
將實施例1所得之化合物1.61g作為原料，以與實施例1(1)、實施例81(3)、實施例4(6)之同樣方法得到表1所示化合物491mg。
實施例143
(1)將實施例1所得之化合物103mg溶解於氯仿1.1ml，加入乙酸酐22μl、三乙基胺77μl、觸媒量的4-二甲基胺基吡啶，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入蒸餾水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到乙醯基體47.9mg。
(2)將上述(1)所得之化合物47.9mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到表1所示化合物32.7mg。
實施例144
(1)將實施例1所得之化合物121mg作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到、乙醯基體127.2mg。
(2)將上述(1)所得之化合物22.4mg溶解於氯仿1.0ml，加入苯甲醯基氯化物4μl、三乙基胺9μl、觸媒量之4-二甲基胺基吡啶，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入蒸餾水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到苯甲醯基體11.4mg。
(3)將上述(2)所得之化合物10.7mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到表1所示化合物8.7mg。
實施例145
(1)將實施例1所得之化合物100mg溶解於氯仿1.0ml，滴入三氯乙醯基異氰酸酯14μl，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入甲醇1.0ml、碳酸鉀7mg，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入蒸餾水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到胺基甲醯體60.1mg。
(2)將上述(1)所得之化合物60mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到表1所示化合物51.2mg。
實施例146
(1)將實施例1(6)所得之化合物300mg、參考例4所得之化合物147mg作為原料，以與實施例4(8)、實施例1(1)、實施例81(3)、實施例4(6)之同樣方法得到、表1所示化合物57.2mg。
實施例147
(1)將實施例1(6)所得之化合物300mg、參考例1所得之化合物145mg作為原料，以與實施例4(8)、實施例1(1)、實施例81(3)、實施例4(6)之同樣方法得到、表1所示化合物49.6mg。
實施例148~171
具有表2所規定之R29 的式(C)所示化合物之製造法如以下所示。
式(C)
實施例148
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、3-氧環丁烷胺鹽酸鹽0.32g作為原料，以與實施例15(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體0.33g。
(2)將上述(1)所得之化合物130mg作為原料，以與實施例15(2)之同樣方法得到表2所示化合物114mg。
實施例149
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物329mg、參考例72所得之化合物290mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體114mg。
(2)將上述(1)所得之化合物64mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表2所示化合物38mg。
實施例150
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基胺200mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例11之同樣方法得到表2所示化合物46.0mg。
實施例151
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]胺鹽酸鹽172mg作為原料，以與實施例15(1)、(2)、實施例11之同樣方法得到表2所示化合物41.4mg。
實施例152
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物153mg、(3-苯甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-甲基胺鹽酸鹽118mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表2所示化合物53.3mg。
實施例153
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物329mg、4-胺基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物鹽酸鹽159mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體226mg。
(2)將上述(1)所得之化合物108mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表2所示化合物27.3mg。
實施例154
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物150mg、[(1,1-二氧化物四氫-3-噻吩基)甲基]胺鹽酸鹽95mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表2所示化合物56.5mg。
實施例155
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、參考例93所得之化合物94mg作為原料，以與實施例2(1)、 (2)、實施例11之同樣方法得到表2所示化合物55mg。
實施例156
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、甘胺酸醯胺鹽酸鹽032g作為原料，以與實施例15(1)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體0.32g。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例15(2)之同樣方法得到表2所示化合物75mg。
實施例1(5)所得之式(A)所示化合物 實施例157
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物325mg、2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺189mg作為原料，以與實施例4(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表2所示化合物62.3mg。
實施例158
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、苯甲基胺622μl作為原料，以與實施例4(1)、(6)、實施例11之同樣方法得到表2所示化合物50.1mg。
實施例159
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、環丙基甲基胺487μl作為原料，以與實施例4(1)、(6)、實施例 11之同樣方法得到表2所示化合物34.9mg。
實施例160
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、1-(二苯基甲基)-3-胺基氮雜環丁烷鹽酸鹽783mg溶解於乙腈與氯仿之1：1混合溶劑6ml，加入1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯400μl，在室溫進行16小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮：三乙基胺=10：10：0.2)進行純化後得到胺基甲酸酯體0.83g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.83g、N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺0.40g作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表2所示化合物200mg。
實施例161
將實施例160所得之化合物190mg溶解於四氫呋喃5ml，加入20%氫氧化鈀-碳800mg，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行2天攪拌。將反應液以矽藻石過濾，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表2所示化合物110mg。
實施例162
將實施例161所得之化合物54mg溶解於四氫呋喃 5ml，加入甲烷磺醯基氯化物5μl，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表2所示化合物52mg。
實施例163
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、參考例73所得之化合物1.10g溶解於氯仿2ml，在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入1,1,3,3-四甲基胍72μl，在室溫進行16小時攪拌。於反應液加入1,1,3,3-四甲基胍72μl，在室溫進行24小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=200：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體0.29g。
(2)將上述(1)所得之化合物140mg、N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺190mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表2所示化合物77mg。
實施例164
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、參考例74所得之化合物0.96g作為原料，以與實施例163(1) 之同樣方法得到胺基甲酸酯體0.36g。
(2)將上述(1)所得之化合物180mg、N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺240mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表2所示化合物118mg。
實施例165
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、參考例75所得之化合物0.78g作為原料，以與實施例163(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體150mg。
(2)將上述(1)所得之化合物140mg、N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺0.18ml作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表2所示化合物100mg。
實施例166
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物1.91g、3-胺基-1-二苯基甲基氮雜環丁烷2.75g作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體1.71g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.7g溶解於四氫呋喃5ml，加入20%氫氧化鈀-碳3.4g，在1氣壓之氫環境下、在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1之混合溶劑，進行0.5小時攪拌。將反應液經過濾，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化得到脫保護體877mg。
(3)將上述(2)所得之化合物200mg作為原料，以與實施例71(2)、實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體149mg。
(4)將上述(3)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表2所示化合物31mg。
實施例167
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、1,3-二胺基-2-丙醇0.51g作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體0.34g。
(2)將上述(1)所得之化合物155mg作為原料，以與實施例162之同樣方法得到甲烷磺醯基體。
(3)將上述(2)所得之化合物、N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺0.23ml作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表2所示化合物52mg。
實施例168
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物500mg、1,3-二胺基-2-丙醇0.51g作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到胺基甲酸酯體0.34g。
(2)將上述(1)所得之化合物155mg作為原料，以與實施例162之同樣方法得到甲烷磺醯基體。
(3)將上述(2)所得之化合物、N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺230μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法 得到表2所示化合物28mg。
實施例169
(1)將刊物(國際公開WO93/21199)所記載之方法所得之式(SM1)所示化合物2.0g溶解乙腈20ml，加入咪唑900mg、O-苯甲基羥基胺鹽酸鹽1.76g，加熱迴流下進行4小時。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣以乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體722mg。
(2)將上述(1)所得之化合物722mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例1(1)、(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體163mg。
(3)將上述(2)所得之化合物50.0mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表2所示化合物33.2mg。
實施例170
(1)將實施例169(2)所得之化合物113mg溶解於甲醇3ml，加入10%鈀-碳113mg，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行6小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於甲醇3ml，加入10%鈀-碳220mg，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行11小時攪拌。將反 應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化得到脫苯甲基體77.7mg。
(2)將上述(1)所得之化合物77.7mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表2所示化合物37.3mg。
實施例171
(1)將刊物(國際公開WO93/21199)所記載之方法所得之式(SM1)所示化合物4.0g、O-甲基羥基胺鹽酸鹽1.8g作為原料，以與實施例169(1)、實施例2(2)、實施例1(1)、(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體355mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表2所示化合物55.6mg。
實施例172~182
具有表3所規定之R29b 、R2a 的式(D)所示化合物之製造法如以下所示。
式(D)
實施例172
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、參考例88所得之化合物94mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例11之同樣方法得到表3所示化合物54mg。
實施例173
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物5.0g、2-胺基-N-苯甲基乙醯胺鹽酸鹽5.71g作為原料，以與實施例15(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體1.95g。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg、參考例1所得之化合物91.6mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表3所示化合物130mg。
實施例174
將實施例173(1)所得之化合物200mg、參考例4所得之化合物92.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表3所示化合物102mg。
實施例175
將實施例173(1)所得之化合物200mg、參考例5所得之化合物100.6mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表3所示化合物126mg。
實施例176
將實施例173(1)所得之化合物200mg、參考例3所得之化合物101.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表3所示化合物141mg。
實施例177
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、參考例89所得之化合物171mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、之同樣方法得到脫乙醯基體93.6mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表3所示化合物39.8mg。
實施例178
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、參考例90所得之化合物94mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例11之同樣方法得到表3所示化合物62mg。
實施例179
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、參考例92所得之化合物83mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例11之同樣方法得到表3所示化合物49mg。
實施例180
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物200mg、參考例94所得之化合物116mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)之同樣方法得到脫乙醯基體133mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表3所示化合物43.9mg。
實施例181
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物100mg、參考例91所得之化合物87mg作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例11之同樣方法得到表3所示化合物45mg。
實施例182
將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物131mg、參考例95所得之化合物125mg作為原料，以與實施例2(1)、 (2)、實施例11之同樣方法得到表3所示化合物50mg。
實施例183~188
具有表4所規定之R29 、R1a 的式(E)所示化合物之製造法如以下所示。
實施例183
(1)將刊物(國際公開WO93/21199)所記載之方法所得之式(SM1)所示化合物5.0g、40%甲基胺水溶液4.7ml作為原料，以與實施例2(1)、(2)、實施例1(1)、(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體1.92g。
(2)將上述(1)所得之化合物300mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表4所示化合物245mg。
實施例184
將實施例6(4)所得之化合物50mg、二乙基胺56μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表4所示化合物62mg。
實施例185
將實施例6(4)所得之化合物50mg、環丙基甲基胺38mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表4所示化合物55mg。
實施例186
將實施例86(1)所得之化合物1g、N,N-二乙基伸乙基-1,2-二胺320.6mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表4所示化合物881mg。
實施例187
將實施例186所得之化合物50mg作為原料，以與實施例71(2)之同樣方法得到表4所示化合物18mg。
實施例188
將實施例186所得之化合物100mg溶解於氯仿1.0ml ，加入乙酸酐9.2μl，於室溫進行4小時攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯並分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到表4所示化合物54mg。
實施例189
將式(F)所示化合物之製造法如以下所示。
實施例189
將實施例186所得之化合物30mg溶解於氯仿1ml，加入吡啶47.5μl。冰冷下於反應液經1.5小時加入三光氣 8.7mg的氯仿0.1ml溶液並攪拌。於反應液加入蒸餾水與氯仿並分液，將有機層經減壓濃縮後得到殘渣。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物20mg。
MS(ESI)m/z=1048.6[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.86(t,J=7.22 Hz,3 H)0.97-1.04(m,9 H)1.09-1.28(m,19 H)1.40(s,6 H)1.52-1.68(m,3 H)1.74(d,J=6.19 Hz,2 H)1.85-1.97(m,3 H)2.17(d,J=15.28 Hz,1 H)2.29(s,6 H)2.36-2.43(m,1 H)2.50-2.65(m,6 H)2.91-3.08(m,8 H)3.09-3.14(m,1 H)3.16-3.21(m,1 H)3.27-3.48(m,7 H)3.52-3.66(m,3 H)3.72(t,J=9.50 Hz,2 H)3.77-3.91(m,2 H)4.25(q,J=6.19 Hz,1 H)4.36(d,J=7.02 Hz,1 H)4.94-4.99(m,2 H)5.48-5.53(m,1 H)
實施例190
式(G)所示化合物之製造法如以下所示。
式(G)
實施例190
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物400mg、聯胺一水合物90μl作為原料，以與實施例2(1)之同樣方法得到環化體414mg。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg、4-二甲基胺基吡啶6mg、三乙基胺83μl溶解於氯仿4ml與二甲基甲醯胺1ml，加入胺磺醯基氯化物41mg之氯仿溶液1ml，在室溫進行11小時攪拌。於反應液加入4-二甲基胺基吡啶12mg、三乙基胺165μl、胺磺醯基氯化物80mg，進一步在室溫進行2小時攪拌後，在40℃進行3小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯並分液，將水層以乙酸乙酯進行萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=15：1：0.1)進行純化後得到胺磺醯基體48mg。
(3)將上述(2)所得之化合物47mg作為原料，以與實施 例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體20mg、第10位經異構化的脫乙醯基體9.2mg。
(4)將上述(3)所得之10位經異構化的脫乙醯基體9.2mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到標記化合物3mg。
MS(ESI)m/z=930[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.86(t,J=7.6 Hz,3 H)1.01(t,J=6.8 Hz,6 H)1.03(d,J=7.1 Hz,3 H)1.07(d,J=7.1 Hz,3 H)1.13-1.20(m,10 H)1.23-1.27(m,6 H)1.34(s,3 H)1.54-1.68(m,3 H)1.63(s,3 H)1.76-1.85(m,2 H)1.90-2.09(m,6 H)2.29(s,6 H)2.33(s,3 H)2.38-2.64(m,8 H)2.72-2.90(m,2 H)3.14-3.19(m,1 H)3.20(s,3 H)3.26-3.30(m,1 H)3.30(s,3 H)3.39(d,J=2.4 Hz,1 h)3.41-3.47(m,1 H)3.55(dd,J=7.8,2.6 Hz,1 H)3.60-3.62(m,2 H)3.79-3.81(m,1 H)3.83(s,1 H)4.14(q,J=6.1 Hz,1 H)4.34(d,J=t.3 Hz,1 H)4.91(dd,J=10.5,2.0 Hz,1 H)5.09(d,J=4.6 Hz,1 H)
實施例191~232
具有表5所規定之R29c 、R2b 的式(H)所示化合物之製造法如以下所示。
式(H)
實施例191
將實施例190(3)所得之脫乙醯基體20mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物14mg。
實施例192
(1)將實施例190(1)所得之化合物245mg溶解於二氯甲烷2ml，加入三乙基胺25μl，冰冷下加入甲烷磺醯基氯化物6.9μl並在同溫下進行1小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉並分液，將水層以乙酸乙酯萃取。將合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(異丙基醚：甲醇：三乙基胺=9：1：1)進行純化後得到甲烷磺醯基體22mg。
(2)將上述(1)所得之化合物21mg作為原料，以與實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物10mg。
實施例193
(1)將實施例190(1)所得之化合物30mg與4-二甲基胺基吡啶1mg溶解於氯仿1ml，加入三乙基胺15μl、甲基胺磺醯基氯化物12mg，在70℃進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯並分液，將水層以乙酸乙酯進行萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣 以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇=10：1)進行純化後得到甲基胺磺醯基體23mg。
(2)將上述(1)所得之化合物23mg作為原料，以與實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物8mg。
實施例194
(1)將實施例190(1)所得之化合物50mg與3-苯基丙醛10μl溶解於氯仿1ml，加入乙酸18μl與氫化氰基硼鈉13mg，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到苯基丙基體20mg。
(2)將上述(1)所得之化合物47mg作為原料，以與實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體17mg。
(3)將上述(2)所得之化合物33mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物24mg。
實施例195
將實施例190(1)所得之化合物70mg、丙醛24μl作為原料，以與實施例194(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物43mg。
實施例196
(1)將實施例190(1)所得之化合物2.0g溶解於吡啶23.4ml，加入在室溫進行雙(4-硝基苯基)碳酸酯1.08g，在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液後，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨2次，以0.75%氫氧化鈉水溶液洗淨1次，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於吡啶20ml，室溫下加入雙(4-硝基苯基)碳酸酯542mg，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液後，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨1次，以飽和食鹽水洗淨2次，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮=90：10至34：66)進行純化後得到胺基甲酸酯體2.28g。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg溶解於四氫呋喃0.5ml，在室溫加入環丙基甲基胺17.2μl，在室溫進行45分攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後得到脲體91.5mg。
(3)將上述(2)所得之化合物91.5mg作為原料，以與實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物67.9mg。
實施例197
將實施例190(1)所得之化合物70mg、文獻(Journal of Medicinal Chemistry，1998年，41卷，21號、4080頁)所記載之方法所得之3-(喹啉-4-基)丙醛20mg作為原料，以與實施例194(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物38mg。
實施例198
(1)將實施例190(1)所得之化合物87mg溶解於甲苯2ml，加入異氰酸苯甲基14μl。冰冷下加入1,4-二氮雜二環-[2,2,2]辛烷4.7μl，升溫至室溫並進行2小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉並分液，將水層以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到苯甲基脲體62mg。
(2)將上述(1)所得之化合物62mg作為原料，以與實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體55mg。
(3)將上述(2)所得之化合物55mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物20mg。
實施例199
(1)將3-苯基丙酸12mg溶解於四氫呋喃2ml，冰冷下加入三乙基胺12μl、氯甲酸異丁基11μl。將反應液在同溫下進行1小時攪拌後，於-78℃慢慢滴入實施例190(1)所 得之化合物的四氫呋喃溶液1ml。徐徐升溫至室溫，經整夜攪拌後，於反應液加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉並分液。將水層以乙酸乙酯萃取，將合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到苯基丙醯胺體22mg。
(2)將上述(1)所得之化合物22mg作為原料，以與實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物15mg。
實施例200
將實施例198(2)所得之化合物50mg、參考例2所得之化合物48mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表5所示化合物35mg。
實施例201
將實施例198(2)所得之化合物60mg、參考例4所得之化合物46mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表5所示化合物35mg。
實施例202
將實施例198(2)所得之化合物60mg、參考例3所得之化合物51mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表5所示化合物60mg。
實施例203
將實施例198(2)所得之化合物60mg、參考例1所得之化合物46mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表5所示化合物45mg。
實施例204
將實施例198(2)所得之化合物60mg、參考例5所得之化合物51mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表5所示化合物49mg。
實施例205
將實施例198(2)所得之化合物70mg、參考例98所得之化合物24mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表5所示化合物58mg。
實施例206
將實施例198(2)所得之化合物50mg、參考例99所得之化合物14mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表5所示化合物36mg。
實施例207
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物99mg溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮1ml，加入參考例96所得之化合物119mg、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯169μl，在室溫 進行3小時攪拌。於反應液中加入蒸餾水與乙酸乙酯並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後，環化體170mg。
(2)將上述(1)所得之化合物170mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物7.7mg。
實施例208
將實施例190(1)所得之化合物300mg、2-氟苯甲基異氰酸酯55μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例129(3)之同樣方法得到表5所示化合物46mg。
實施例209
將實施例190(1)所得之化合物300mg、4-甲氧基苯甲基異氰酸酯66μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物19mg。
實施例210
將實施例190(1)所得之化合物300mg、乙基異氰酸酯99μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物56mg。
實施例211
將實施例190(1)所得之化合物300mg、異丙基異氰酸 酯123μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物74mg。
實施例212
將實施例190(1)所得之化合物300mg、環己烷甲基異氰酸酯178.3μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物70mg。
實施例213
(1)將實施例190(1)所得之化合物300mg、4-氟苯甲基異氰酸酯59μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體122mg。
(2)將上述(1)所得之化合物51mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物32mg。
實施例214
(1)將實施例190(1)所得之化合物301mg、4-甲基苯甲基異氰酸酯65μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體122mg。
(2)將上述(1)所得之化合物52mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物33mg。
實施例215
(1)將實施例190(1)所得之化合物300mg、3-氟苯甲基 異氰酸酯59μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體196mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物29mg。
實施例216
(1)將實施例190(1)所得之化合物300mg、3-甲基苯甲基異氰酸酯65μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體167mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物31mg。
實施例217
(1)將實施例190(1)所得之化合物300mg、3-甲氧基苯甲基異氰酸酯66μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體167mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物30mg。
實施例218
將實施例190(1)所得之化合物300mg、2-甲氧基苯甲基異氰酸酯192μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物113mg。
實施例219
將實施例190(1)所得之化合物300mg、2-甲基苯甲基異氰酸酯173μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物39mg。
實施例220
將實施例190(1)所得之化合物300mg、苯乙基異氰酸酯173μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物57mg。
實施例221
將實施例190(1)所得之化合物300mg、呋喃異氰酸酯134μl作為原料，以與實施例198(1)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物42mg。
實施例222
將實施例196(1)所得之化合物100mg、2-苯基丙烷-2-胺29μl作為原料，以與實施例196(2)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物35mg。
實施例223
(1)將實施例196(1)所得之化合物100mg溶解於吡啶1ml，在室溫加入N-甲基-1-苯基甲烷胺26μl，在室溫進行4.5小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二 氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇：28%氨水=13：1：0.1)進行純化後得到脲體81.4mg。
(2)上述(1)所得之化合物81mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物42mg。
實施例224
(1)將實施例190(1)所得之化合物100mg溶解於甲苯2ml，加入1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷2.7mg、苯甲基異硫氰酸酯31.4μl、吡啶19.2μl，在50℃進行1小時攪拌，在60℃進行4小時攪拌。於反應液加入蒸餾水與乙酸乙酯並分液，將有機層以減壓濃縮後得到硫脲體147mg。
(2)將上述(1)所得之化合物147mg作為原料，以與實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物25mg。
實施例225
將實施例196(1)所得之化合物150mg、萘-1-基甲烷胺44μl作為原料，以與實施例223(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物38mg。
實施例226
將實施例196(1)所得之化合物150mg、萘-2-基甲烷胺鹽酸鹽58mg作為原料，以與實施例223(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物17mg。
實施例227
將實施例196(1)所得之化合物150mg、吡啶-2-基甲烷胺46μl作為原料，以與實施例223(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物54mg。
實施例228
將實施例196(1)所得之化合物150mg、吡啶-3-基甲烷胺45μl作為原料，以與實施例223(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物41mg。
實施例229
實施例196(1)所得之化合物100mg、吡啶-4-基甲烷胺30μl作為原料，以與實施例223(1)、實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物36mg。
實施例230
將實施例198(2)所得之化合物78mg、N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺33μl作為原料，以與實施例129(3)之同樣方法得到表5所示化合物65mg。
實施例231
(1)將實施例190(1)所得之化合物200mg溶解於四氫呋喃2ml，加入吡啶58μl、氯甲酸苯甲基68μl，在室溫進 行10分鐘攪拌。於反應液加入蒸餾水與乙酸乙酯並分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇：28%氨水=8：1：0.1)進行純化後得到苯甲基胺基甲酸酯體191mg。
(2)將上述(1)所得之化合物186mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體156mg。
(3)將上述(2)所得之化合物60mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表5所示化合物65mg。
實施例232
(1)將實施例190(1)所得之化合物100mg溶解於二甲基甲醯胺2ml，加入4-二甲基胺基吡啶29mg、三乙基胺66μl、羥基苯並三唑55mg、甲烷磺醯基乙酸49mg、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽68mg，在室溫進行16小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液並分液。將有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至5：1：0.1)進行純化後得到醯胺體102mg。
(2)將上述(1)所得之化合物102mg作為原料，以與實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到表5所示化合物43.2mg。
在實施例233式(C)之R為(二甲基胺基)伸甲基胺基之化合物的合成
(1)將實施例190(1)所得之化合物80mg與4-二甲基胺基吡啶58mg溶解於二甲基甲醯胺1ml，加入二甲基胺磺醯基氯化物55mg，在75℃進行10小時攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將水層以乙酸乙酯萃取。將合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(異丙基醚：甲醇：三乙基胺=9：1：1)進行純化後得到二甲基脒體55mg。
(2)將上述(1)所得之化合物55mg作為原料，以與實施例4(6)、實施例11之同樣方法得到標記化合物30mg。
MS(ESI)m/z=985[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.85(t,J=7.3 Hz,3 H)1.00(d,J=7.1 Hz,3 H)1.02(d,J=7.1 Hz,3 H)1.03(d,J=6.1 Hz,3 H)1.11(d,J=6.8 Hz,3 H)1.15(s,3 H)1.18(d,J=6.4 Hz,3 H)1.22(d,J=6.1 Hz,3 H)1.24(d,J=7.1 Hz,3 H)1.41(s,3 H)1.43(s,3 H)1.48-1.65(m,5 H)1.77(dd,J=14.7,1.9 Hz,1 H)1.84-2.02(m,4 H)2.08(d,J=14.9 Hz,1 H)2.25(s,6 H)2.33(s,3 H)2.36-2.62(m,9 H)2.72-2.85(m,7 H)2.91-3.01(m,2 H)3.07-3.15(m,3 H)3.26(s,3 H)3.27(s,3 H)3.38-3.46(m,2 H)3.70(d,J=7.6 Hz,1 H)3.80(d,J=10.0 Hz,1 H)4.13(q,J=6.4 Hz,1 H)4.25(s,1 H) 4.33(d,J=7.3 Hz,1 H)5.01(d,J=4.2 Hz,1 H)5.21(dd,J=10.5,2.2 Hz,1 H)7.76(s,1 H)
實施例234~330
具有表6所規定之R1b 的式(I)所示化合物之製造法如以下所示。
實施例234
(1)將克拉霉素(Clarithromycin)200g溶解於氯仿1L，滴入乙酸酐88.3ml，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入4-二甲基胺基吡啶16.3g，整夜攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉使其分液，將所得之有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮至固體析出後，加入乙酸乙酯並再度減壓濃縮。將所得之懸浮液濾取所得之固體以己烷與乙酸乙酯之3：1混合溶劑進行洗淨後得到保護體138.4g。對於減壓濃縮母液所得之殘渣亦進行同樣操作後得到保護體66.2g。
(2)將上述(1)所得之化合物212g溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺之2：1混合溶劑900ml，加入1,1’-羰基二咪唑132g、1,8-二氮雜二環[5,4,0]-7-十一碳烯7.6ml，在40℃進行5小時攪拌，在室溫進行4天攪拌。冷卻反應液至-20℃後，吹入氨氣，升溫至-10℃後再次吹入氨氣1小時，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入t-丁氧基鉀47.2g並進行0.5小時攪拌後，加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉並分液。將所得之有機層以蒸餾水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將所得之濾液經減壓濃縮後，胺基甲酸酯體274g。
(3)將上述(2)所得之化合物274g作為原料，以與實施例2(2)之同樣方法得到脫保護體140.1g。
(4)將上述(3)所得之化合物50g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體46.6g。
(5)將上述(4)所得之化合物46.6g作為原料，以與實施例1(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體3.56g。
(6)將上述(5)所得之化合物100mg、(S)-1-(1乙基吡咯烷-2-基)-N-甲基甲烷胺90.7mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表6所示化合物75mg。
實施例235~316為使用對應實施例234(5)所得之化合物之胺試藥，以與實施例1(8)之同樣方法合成表6所示化合物。
實施例317
將實施例234(5)所得之化合物66.4mg、參考例102所得之化合物47mg溶解於丁醇425μl，在120℃進行6小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表6所示化合物49mg。
實施例318~321為使用對應實施例234(5)所得之化合物之胺試藥，實施例317之同樣方法合成表6所示化合物。
實施例322
將實施例234(5)所得之化合物100mg、參考例110所得之化合物114mg溶解於乙醇5ml，加入二異丙基乙基胺170μl，在90℃進行18小時攪拌。於將反應液進行減壓濃 縮後所得之殘渣中加入丁醇2ml，在130℃進行3小時攪拌。於將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣中加入飽和氯化銨水溶液並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1)進行純化後得到表6所示化合物28mg。
實施例323
將實施例261所得之化合物0.15g作為原料，以與實施例73(1)之同樣方法得到表6所示化合物56mg。
實施例324
將實施例273所得之化合物50mg作為原料，以與實施例73(1)之同樣方法得到表6所示化合物49mg。
實施例325
將實施例268所得之化合物100mg溶解於甲醇0.5ml，加入20%氫氧化鈀-碳50mg，在1氣壓之氫環境下，於室溫進行4小時攪拌。於反應液加入氯仿與甲醇與28%氨水之10：1.0.1混合溶劑5ml，並進行0.5小時攪拌。將反應液經過濾，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表6所示化合物47mg。
實施例326
(1)將實施例234(5)所得之化合物500mg、N,N’-二甲基伸乙基-1,2-二胺325mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到加成體532mg。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料，以與實施例71(2)之同樣方法得到表6所示化合物170mg。
實施例327
將實施例326(1)所得之化合物50mg、2-甲氧基苯磺醯基氯化物11.8mg作為原料，以與實施例71(2)之同樣方法得到表6所示化合物49mg。
實施例328
(1)將實施例234(5)所得之化合物500mg、N-苯甲基-N-乙基-N’-甲基伸乙基-1,2-二胺600mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到加成體445mg。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料，以與實施例325、實施例71(2)之同樣方法得到表6所示化合物153mg。
實施例329
(1)將實施例234(5)所得之化合物200mg、40%甲基胺-甲醇溶液260μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到加成體0.21g。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg、氯乙醯基氯化物60μl溶解於氯仿3ml，加入飽和碳酸氫鈉3ml，在室溫進行3小時攪拌。將反應液分液後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將所得之濾液經減壓濃縮後得到醯基體。
(3)將上述(2)所得之化合物溶解乙腈6ml，加入二乙基胺130μl、吡啶100μl，在70℃進行16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後得到胺體。
(4)上述(3)所得之化合物作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到表6所示化合物40mg。
實施例330
(1)將實施例234(5)所得之化合物200mg、N-苯甲氧羰基1,3-二胺基丙烷鹽酸鹽312mg溶解於乙醇5ml，加入二異丙基乙基胺225μl，在90℃進行18小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，將水層以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體200mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例166(2)、實施例73(1)之同樣方法得到表6所示化合物40mg。
實施例331
式(J)所示化合物之製造法如以下所示。
實施例331
將實施例311所得之化合物20mg溶解於甲醇0.5ml，冰冷下加入氫化硼鈉1.1mg，並進行0.5小時攪拌。於反應液加入氫化硼鈉4mg後進行0.5小時攪拌。於反應液加入四氫呋喃0.5ml、氫化硼鈉4mg，進行0.5小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)、分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物5mg。
MS(ESI)m/z=1023.8[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.86(t,J=7.34 Hz,3 H)0.96(d,J=6.88 Hz,3 H)1.04(d,J=6.42 Hz,3 H)1.09-1.15(m,6 H)1.17-1.34(m,13 H)1.39-1.58(m,14 H)1.61-1.67(m,1 H)1.78-2.08(m,7 H)2.18(s,3 H)2.26(s,3 H)2.28(s,6 H)2.39-2.66(m,4 H)2.82(d,J=16.05 Hz,1 H)2.91-2.97(m,1 H)3.14-3.20(m,1 H)3.28(s,3 H)3.40-3.45(m,1 H)3.57-3.61(m,1 H)3.71-3.75(m,1 H)3.76-3.82(m,4 H)4.10-4.18(m,1 H)4.39(d,J=6.88 Hz,1 H)5.01-5.05(m,2 H)5.06-5.11(m,1 H)6.85-6.90(m,2 H)7.15-7.19(m,1 H)7.60-7.64(m,1 H)
實施例332
將式(K)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例332
(1)將紅霉素A 150g溶解於甲苯530 ml，加入碳酸鉀75 g、伸乙基碳酸酯75g，在室溫進行5天攪拌。於反應液加入乙酸乙酯並以矽藻石過濾後，將濾液依順序以蒸餾水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣中加入二乙基醚。將析出之結晶經濾取後得到碳酸酯體79.9g。
(2)將上述(1)所得之化合物45 g溶解於二甲基甲醯胺225ml，加入1,1,3,3-四甲基胍15 ml，在100℃進行3小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層以蒸餾水、飽和食鹽水之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到不飽和醛酮體37.5g。
(3)將上述(2)所得之化合物37 g溶解於二甲基甲醯胺250ml，加入氯化銨1.4 g、六甲基二矽氮烷22ml，於室溫進行4小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層依順序以蒸餾水洗淨2次，再以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後得到保護體43.6g。
(4)將上述(3)所得之化合物43.6 g溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺之5：3混合溶劑222ml，冰冷下加入1,1’- 羰基二咪唑12.4g、55%氫化鈉2.7g，冰冷下進行1小時攪拌。冰冷下於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層依順序以蒸餾水洗淨2次，再以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾後、將濾液經減壓濃縮後得到咪唑基羰基體52.0g。
(5)將上述(4)所得之化合物15.0 g溶解於四氫呋喃與乙腈的3：2混合溶劑125ml，加入28%氨水60ml，在室溫進行69小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層依序以飽和食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮=5：1至3：1)進行純化後得到胺基甲酸酯體5.64g。
(6)將上述(5)所得之化合物1.35g溶解於乙醇12ml，冰冷下加入氫化硼鈉565mg，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮所得之殘渣溶解於四氫呋喃13ml，加入1mol/L四丁基銨氟化物之四氫呋喃溶液2.98ml，在室溫進行3.5小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、水並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=97：3：0.3)進行純化後得到醇體582mg。
(7)將上述(6)所得之化合物510mg作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體515mg。
(8)將上述(7)所得之化合物100mg溶解於氯仿1.0ml，冰冷下加入吡啶670μl、三光氣222mg的氯仿1.0ml溶液，升溫至室溫後繼續進行5小時攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨後，再以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=97：3：0.3)進行純化後，再以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=90：7：0.7)進行純化後得到醚體48.1mg。
(9)將上述(8)所得之化合物69.6mg作為原料，以與實施例1(3)、實施例1(4)、實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體52.0mg。
(10)將上述(9)所得之化合物30.0mg、參考例104所得之化合物12.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到標記化合物34.3mg。
MS(FAB)m/z=991.6[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.92(t,J=7.4 Hz,3 H)1.01-1.10(m,9 H)1.13(s,3 H)1.15-1.30(m,9 H)1.36-1.49(m,12 H)1.49-1.88(m,9 H)1.91-2.11(m,4 H)2.18(s,3 H)2.20-2.37(m,10 H)2.36-2.59(m,4 H)2.58-2.74(m,3 H)2.80(d,J=14.4 Hz,1H)3.19(dd,J=10.1,7.4 Hz,1 H)3.30(s,3 H)3.40-3.51(m,1 H)3.61(d,J=10.3 Hz,1H)3.81(s,3 H)3.91(d,J=9.8 Hz,1 H)4.05-4.16(m,2 H)4.33(d,J=7.3 Hz,1 H)4.91(dd,J=9.9,3.1 Hz,1 H)5.21(s, 1 H)5.35(d,J=4.9 Hz,1 H)684-6.94(m,2H)7.14-7.23(m,1 H)7.56-7.64(m,1H)
實施例333~336
具有表7所規定之R24 、R4a 的式(L)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例333
(1)將文獻(The Journal of Antibiotics，2001年，54卷，8號，664頁)所記載之方法所得之式(SM2)所示化合物13.9g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體9.74g。
(2)將上述(1)所得之化合物2.0g作為原料，以與實施例1(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體1.58g。
(3)將上述(2)所得之化合物300mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到加成體329mg。
(4)將上述(3)所得之化合物30mg溶解於乙醇2ml，加入咪唑13.0mg、O-甲基羥基胺鹽酸鹽13.3mg，於加熱迴流下進行10小時攪拌。於反應液加入氯仿、飽和氯化銨水溶液並分液，將水層以氯仿進行萃取。將有機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層以減壓濃縮，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到肟體12.1mg。
(5)將上述(4)所得之化合物12mg作為原料，以與實施例162之同樣方法得到表7所示化合物5.4mg。
實施例334
(1)將實施例333(3)所得之化合物158mg溶解於乙醇4ml，加入咪唑68.6mg、羥基胺鹽酸鹽58.4mg，加熱迴流 下進行1小時攪拌。於反應液加入氯仿、飽和碳酸氫鈉並分液，將水層以氯仿進行萃取。將有機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到肟體172mg。
(2)將上述(1)所得之化合物120mg作為原料，以與實施例162之同樣方法得到表7所示化合物49.8mg。
實施例335
(1)將刊物(國際公開WO97/42204)所記載之方法所得之6-O-烯丙基紅霉素A7.62g溶解於氯仿與吡啶之5：1混合溶劑120ml，加入4-二甲基胺基吡啶1.20g，冰冷下滴入乙酸酐2.33ml之氯仿溶液10ml，在室溫進行17小時攪拌。於反應液加入乙酸酐466μl，在室溫進行1小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣以乙酸乙酯、蒸餾水進行分液。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到甲矽烷基體4.74g。
(2)將上述(1)所得之化合物4.74g作為原料，以與實施例1(5)之同樣方法得到咪唑基羰基體5.5g。
(3)將上述(2)所得之化合物5.5g溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺之3：1混合溶劑80ml，加入伸乙基二胺 3.7ml，在室溫進行18小時攪拌。於反應液加入蒸餾水12ml，在室溫進行20小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層以碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將所得之濾液經減壓濃縮後得到胺基甲酸酯體5.26g。
(4)將上述(3)所得之化合物5.26g溶解於甲苯55ml，加入乙酸813μl，在120℃進行2小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，依順序加入飽和碳酸氫鈉、蒸餾水並分液。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到亞胺體3.87g。
(5)將上述(4)所得之化合物598mg作為原料，以與實施例2(2)、實施例1(1)、(3)、(4)、實施例4(6)之同樣方法得到環氧基體247mg。
(6)將上述(5)所得之化合物153mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到加成體163mg。
(7)將上述(6)所得之化合物40mg作為原料，以與實施例334(1)之同樣方法得到肟體43.2mg。
(8)將上述(7)所得之化合物41.2mg溶解於四氫呋喃1ml，冰冷下加入三乙基胺6.3μl、甲烷磺醯基氯化物3.5μl，同溫下進行45分鐘攪拌。於反應液加入氯仿、飽和碳酸氫鈉並分液，將水層以氯仿進行萃取。將有機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層經減壓濃縮後， 將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到甲烷磺醯基體22.1mg。
(9)將上述(8)所得之化合物21.6mg溶解於二噁烷與蒸餾水之6：1混合溶劑0.7ml，加入氮環境下、甲酸5.7μl、三乙基胺8.4μl、三苯基膦16.8mg、乙酸鈀(II)3.6mg，加熱迴流下進行16小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至5：1：0.1)、分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水-10：1：0.1)的順序進行純化後得到表7所示化合物1.3mg。
實施例336
將實施例335(6)所得之化合物120mg作為原料，以與實施例333(4)、實施例335(8)、(9)之同樣方法得到表7所示化合物27.7mg。
實施例337
將式(M)所示化合物的製造法如以下所示。
式(M)
實施例337
(1)將實施例333(2)所得之化合物120mg、參考例1所得之化合物105mg作為原料，以與實施例4(8)、實施例334(1)、實施例162之同樣方法得到標記化合物89.7mg。
MS(ESI)m/z=1063.7[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.84(t,J=7.34 Hz,3 H)0.98(d,J=6.88 Hz,3 H)1.06-1.11(m,9 H)1.15(s,3 H)1.18-1.22(m,6 H)1.23-1.25(m,1 H)1.24(d,J=5.96 Hz,3 H)1.39(s,3 H)1.40-1.44(m,2 H)1.49(s,3 H)1.52-1.70(m,4 H)1.73-1.80(m,1 H)1.85-1.94(m,3 H)1.95-2.05(m,2 H)2.08-2.19(m,3 H)2.29(s,6 H)2.31-2.35(m,1 H)2.37(s,3 H)2.40-2.46(m,1 H)2.57-2.67(m,3 H)2.84-2.94(m,3 H)2.98(s,3 H)3.12(s,3 H)3.13-3.17(m,1 H)3.20(dd,J=10.32,7.11 Hz,1 H)3.28(s,3 H)3.36-3.42(m,1 H)3.42-3.49(m,1 H)3.54-3.61(m,2 H)3.62-3.66(m,1 H)3.67-3.73(m,3 H)3.77-3.85(m,2 H)4.08-4.15(m,1 H)4.41(d,J=7.34 Hz,1 H)4.88(dd,J=11.00,1.83 Hz,1 H)4.99(d,J=4.58 Hz,1 H)5.87(br.s.,1 H)7.88(br.s.,1 H)
實施例338、339
具有表8所規定之R2c 的式(N)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例338
將實施例333(2)所得之化合物60mg、參考例104所得之化合物53mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表8所示化合物61.9mg。
實施例339
將實施例333(2)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例11之同樣方法得到表8所示化合物52.0mg。
實施例340
將式(O)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例340
(1)將實施例333(2)所得之化合物80mg溶解於乙醇1.5ml，加入乙酸50μl，冰冷下加入氰基氫化硼鈉31mg，在室溫進行2天攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到還原體50.9mg。
(2)將上述(1)所得之化合物47.2mg、參考例104所得之化合物41.2mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到標記化合物43.9mg。
MS(ESI)m/z=1048.8[M+H]+
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.84(t,J=7.57 Hz,3 H)0.95(d,J=7.34 Hz,3 H)1.06-1.11(m,6 H)1.13(s,3 H)1.20(d,J=6.42 Hz,3 H)1.22(d,J=7.34 Hz,3 H)1.23-1.26(m,1 H)1.24(d,J=6.42 Hz,3 H)1.36(br.s.,3 H)1.38-1.40(m,3 H)1.40-1.45(m,8 H)1.50-1.57(m,1 H)1.64(d,J=11.92 Hz,1 H)1.86-2.08(m,6 H)2.10-2.16(m,1 H)2.18(s,3 H)2.26(s,3 H)2.29(s,6 H)2.40-2.50(m,3 H)2.51-2.59(m,1 H)2.59-2.67(m,1 H)2.78(d,J=12.84 Hz,1 H)2.83(d,J=14.67 Hz,1 H)2.85-2.95(m,2 H)3.15-3.21(m,2 H)3.28(s,3 H)3.29-3.31(m,3 H)3.36-3.40(m,1 H)3.40-3.46(m,1 H)3.67(s,1 H)3.75(d,J=7.79 Hz,1 H)3.80(s,3 H)3.84(d,J=9.63 Hz,1 H)3.97-4.01(m,1 H)4.11-4.17(m,1 H)4.41(d,J=6.88 Hz,1 H)4.96(d,J=9.63 Hz,1 H)5.02(d,J=5.04 Hz,1 H)6.85-6.90(m,2 H)7.14-7.19(m,1 H)7.62(d,J=6.88 Hz,1 H)
實施例341
將式(P)所示化合物的製造法如以下所示。
式(SM3)
實施例341
(1)將文獻(The Journal of Antibiotics,2003年，56卷，1062頁)所記載之方法所得之式(SM3)所示化合物22.6g作為原料，以與實施例1(5)之同樣方法得到咪唑基羰基體29.1g。
(2)將上述(1)所得之化合物2.09g、伸乙基二胺1.5ml溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺的3：1混合溶劑20ml，在室溫進行16小時攪拌。於反應液加入蒸餾水並在室溫下進行9小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯並分液，將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣、伸乙基二胺1.5ml溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺之3：1混合溶劑20ml，加入t-丁氧基鉀0.25g，在室溫下進行0.5小時攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，加入飽和碳酸氫 鈉並調整pH至9，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於四氫呋喃40ml，加入1mol/L四丁基銨氟化物之四氫呋喃溶液4ml，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入蒸餾水，並以乙酸乙酯萃取。於水層加入飽和碳酸氫鈉並以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於乙醇20ml，加入乙酸0.44ml，在60℃進行16小時攪拌。反應液以飽和碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮：三乙基胺=20：10：0.2至5：10：0.2)進行純化後得到胺基甲酸酯體262mg。
(3)將上述(2)所得之化合物73mg作為原料，以與實施例1(1)、(3)、(4)之同樣方法得到環氧基體50mg。
(4)將上述(3)所得之化合物50mg、參考例104所得之化合物38mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到標記化合物40mg。
MS(ESI)m/z=1032.8[M+H]+
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.85-0.92(m,6 H)0.97(d,J=6.86 Hz,3 H)1.07-1.15(m,9 H)1.15-1.28(m,7 H)1.32(s,3 H)1.38-1.60(m,10 H)1.65-1.72(m,1 H)1.76-1.96(m,5 H)2.02-2.10(m,2 H)2.13-2.20(m,4 H)2.22-2.33(m,9 H)2.38-2.73(m,6 H)2.75-2.85(m,3 H)3.17-3.34( m,7 H)3.37-3.49(m,3 H)3.80(br.s.,3 H)4.09-4.16(m,2 H)4.24(d,J=7.13 Hz,1 H)4.32(s,1 H)4.94(dd,J=10.70,1.92 Hz,1 H)5.00(d,J=4.39 Hz,1 H)6.84-6.92(m,2 H)7.15-7.21(m,1 H)7.58-7.65(m,1 H)
實施例342~349
具有表9所規定之R4b 、R2a 之式(Q)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例342
(1)將刊物(國際公開WO08/014221)所記載之方法所得之式(SM4)所示化合物335mg作為原料，以與實施例1(1)、(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體111mg。
(2)將上述(1)所得之化合物105mg、參考例104所得之化合物91.5mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表9所示化合物79.7mg。
實施例343
將實施例342(1)所得之化合物100mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺64μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表9所示化合物28.3mg。
式(SM5)
實施例344
(1)將文獻(Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46卷，2706頁)所記載之方法所得之式(SM5)所示化合物600mg溶解於四氫呋喃10ml，加入50%二甲基胺水溶液687μl，在室溫進行2.5天攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到醯胺體599mg。
(2)將上述(1)所得之化合物590mg作為原料，以與實施例1(1)、(3)、(4)之同樣方法得到環氧基體166mg。
(3)將上述(2)所得之化合物162mg溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺之2：1混合溶劑3ml，冰冷下加入1,1’-羰基二咪唑62.5mg、60%氫化鈉13.1mg，進行15分鐘攪拌。於反應液加入碳酸氫鈉、乙酸乙酯並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。 將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於四氫呋喃與乙腈之2：1混合溶劑3ml，加入28%氨水587μl，在室溫進行40小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至30：1：0.1)進行純化後得到胺基甲酸酯體84.5mg。
(4)將上述(3)所得之化合物84.5mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體79.2mg。
(5)將上述(4)所得之化合物40mg、參考例104所得之化合物33.7mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表9所示化合物16.8mg。
實施例345
將實施例344(4)所得之化合物35mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表9所示化合物16.5mg。
實施例346
(1)將文獻(Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46卷，2706頁)所記載之方法所得之式(SM5)所示化合物900mg、40%甲基胺水溶液887μl作為原料，以與實施例344(1)、實施例1(1)、(3)、(4)之同樣方法得到環氧基體0.69g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.47g作為原料，以與實施例344(3)、實施例4(6)之同樣方法得到胺基甲酸酯體 269mg。
(3)將上述(2)所得之化合物90mg、參考例104所得之化合物77.1mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表9所示化合物57.6mg。
實施例347
將實施例346(2)所得之化合物40mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表9所示化合物24.0mg。
實施例348
(1)將文獻(Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46卷，2706頁)所記載之方法所得之式(SM5)所示化合物900mg、烯丙胺257μl作為原料，以與實施例344(1)之同樣方法得到醯胺體730mg。
(2)將上述(1)所得之化合物350mg溶解乙腈8ml，加入氮環境下、6-溴喹啉190μl、三乙基胺330μl、三-O-甲苯基膦144mg、乙酸鈀(II)53.2mg，在微波照射下130℃進行25分鐘攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=1：0：0至100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到加成體326mg。
(3)將上述(2)所得之化合物326mg作為原料，以與實施例1(1)、(3)、(4)、實施例344(3)、實施例4(6)之同樣 方法得到環氧基體31.9mg。
(4)將上述(3)所得之化合物14.0mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表9所示化合物7.0mg。
實施例349
將實施例348(3)所得之化合物14.0mg、50%二甲基胺水溶液6.4μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表9所示化合物8.0mg。
實施例350、351
具有表10所規定之R24 、R17 之R4c 為甲基的式(R)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例350
(1)將克拉霉素(Clarithromycin)312mg、參考例97所得之化合物693mg、咪唑171mg溶解於乙醇3.1ml，在70℃進行3天攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉與氯仿並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯至乙酸乙酯：乙醇：28%氨水=5：1：0.1)進行純化後得到肟體。於回收之(R)-3-(胺氧基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯甲基中加入4mol/L鹽酸-二噁烷溶液523μl後，使用經減壓濃縮後所得之鹽酸鹽410mg、克拉霉素(Clarithromycin)185mg、咪唑101mg與上述之同樣方法進行反應、純化得到合併肟體698mg。
(2)將上述(1)所得之化合物348mg作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-乙醯基體303mg。
(3)將上述(2)所得之化合物272mg作為原料，以與實施例6(3)之同樣方法得到酮體339mg。
(4)將上述(3)所得之化合物339mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體214mg。
(5)將上述(4)所得之化合物169mg作為原料，以與實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體54mg。
(6)將上述(5)所得之化合物16mg、N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺8.1μl作為原料，以與實施例129(3)之同樣方法得到加成體11mg。
(7)將上述(6)所得之化合物11mg溶解於二噁烷與蒸餾水之2：1混合溶劑228μl，加入氬氣環境下5%鈀-碳11mg，在1氣壓的氫環境下，於室溫進行4小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表10所示化合物6.9mg。
實施例351
將實施例350(5)所得之化合物38mg、參考例104所得之化合物35mg作為原料，以與實施例129(3)、實施例350(7)之同樣方法得到表10所示化合物14mg。
實施例352、353
具有表11所規定之R24 、R17 ，R4c 為氫原子之式(R)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例352
(1)將文獻(The Journal of Antibiotics，1991年，44卷，3號，313頁)所記載之方法所得之(E)-紅霉素A 9-肟22.0g溶解於四氫呋喃250 ml，加入85%氫氧化鉀之粉末2.3 g、四丁基銨溴化物473mg、2-氯苯甲基氯化物4.5ml，在45℃進行2小時攪拌。冰冷下將反應液注入於蒸餾水，加入乙酸乙酯並分液，由水層至乙酸乙酯進行萃取，合併有機層以蒸餾水、飽和食鹽水的順序洗淨2次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯，加入己烷後濾取所析出之固體後得到烷基體14.5g。將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣加入乙酸乙酯與己烷並進行同樣之處理後得到烷基體5.16g。
(2)將上述(1)所得之化合物13.0g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體13.7g。
(3)將上述(2)所得之化合物5.00g作為原料，以與實施例1(3)之同樣方法得到酮體4.97g。
(4)將上述(3)所得之化合物4.97g作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體4.74g。
(5)將上述(4)所得之化合物4.74g作為原料，以與實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體4.67g。
(6)於上述(5)所得之化合物800mg，氬氣環境下加入5%鈀-碳1.77g、甲酸銨114mg、甲醇17ml、甲酸850μl，在1氣壓之氫環境下，在45℃進行2.5小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=95：5：0.5)進行純化後得到肟體190mg。。
(7)將上述(6)所得之化合物50mg溶解於四氫呋喃500μl，在室溫加入氫氧化鉀4.42mg、甲氧基甲基氯化物6.0μl，在室溫進行55分鐘攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=94：6：0.6)進行純化後得到甲氧基甲基體32.0mg。
(8)將上述(7)所得之化合物22.0mg、參考例104所得之化合物12.9mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表11所示化合物20.0mg。
實施例353
(1)於實施例352(6)所得之化合物150mg，在室溫加入四氫呋喃1.5ml、2-氯-N,N-二甲基乙烷胺鹽酸鹽34.1mg、85%氫氧化鉀的粉末26.5mg，在60℃進行一晚攪拌。再加入2-氯-N,N-二甲基乙烷胺鹽酸鹽34.1mg、85%氫氧化鉀之粉末26.5mg，在50℃進行5小時攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=9：0.8：0.08)進行純化後得到二甲基胺基乙基體63.1mg。
(2)將上述(1)所得之化合物37.0mg、參考例104所得之化合物10.5mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表11所示化合物31.0mg。
實施例354~362
具有表12所規定之R1c 的式(S)所示化合物的製造法如以下所示。
式(S)
實施例354
(1)將文獻(Journal of Medicinal Chemistry，2003年，46卷，13號、2706頁)記載之方法所得之式(SM6)所示化合物10g作為原料，以與實施例1(3)之同樣方法得到酮體18.4g。
(2)將上述(1)所得之化合物18.4g溶解於甲醇200ml，在50℃下進行5小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1)進行純化。再以二氧化矽凝膠管柱層析法(乙酸乙酯至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後，溶解於乙酸乙酯30ml。一邊攪拌一邊加入己烷18ml，濾取析出之固體後得到脫保護體6.95g。
(3)將上述(2)所得之化合物1.88g作為原料，以與實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體1.49g。
(4)將上述(3)所得之化合物40mg溶解於乙醇200μl，加入參考例104所得之化合物36mg，在40℃進行15小時攪拌。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣藉由分取用薄層層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後，再度分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=5：1：0.1)進行純化後得到表12所示化合物19.8mg。
實施例355
將實施例354(3)所得之化合物80mg、參考例105所得之化合物48mg作為原料，以與實施例354(4)之同樣方法得到表12所示化合物37mg。
實施例356
於實施例354(3)所得之化合物30.0mg與參(三氟甲烷磺酸)鐿23.3mg加入四氫呋喃300μl、參考例102所得之化合物22.2mg，在室溫進行5分鐘攪拌後，減壓濃縮至糖漿狀。將所得之殘渣在75℃進行12小時攪拌後，將反應液以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到表12所示化合物7.2mg。
實施例357
將實施例354(3)所得之化合物30mg、參考例103所得之化合物25.0mg作為原料，以與實施例356之同樣方法得到表12所示化合物24.3mg。
實施例358
將實施例354(3)所得之化合物30mg、N,N,N’-三甲基乙烷-1,2-二胺23.3mg作為原料，以與實施例356之同樣方法得到表12所示化合物10.1mg。
實施例359
將實施例354(3)所得之化合物10mg、參考例107所得之化合物5.9mg溶解於二甲基甲醯胺50μl，加入碘化鉀21mg，在50℃進行24小時攪拌。於反應液加入蒸餾水、乙酸乙酯並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將 濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(二氯甲烷：乙醇：28%氨水=11：1：0.1)進行純化後得到表12所示化合物5.1mg。
實施例360
將實施例354(3)所得之化合物64mg、參考例108所得之化合物38mg作為原料，以與實施例359之同樣方法得到表12所示化合物37mg。
實施例361
將實施例354(3)所得之化合物80mg、參考例109所得之化合物47mg作為原料，以與實施例359之同樣方法得到表12所示化合物94mg。
實施例362
將實施例354(3)所得之化合物60mg、參考例101所得之化合物34mg作為原料，以與實施例359之同樣方法得到表12所示化合物68mg。
實施例363~366
具有表13所規定之R28 、R17 之式(T)所示化合物的製造法如以下所示。
式(T)
實施例363
(1)將刊物(國際公開WO03/042228)所記載之方法所得之式(SM7)所示化合物1.5g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體1.17g。
(2)將上述(1)所得之化合物100mg作為原料，以與實施例6(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體35mg。
(3)將上述(2)所得之化合物35mg、參考例104所得之化合物31mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表13所示化合物31mg。
實施例364
(1)將刊物(特開平1/96190號公報)所記載之方法所得之2’-O-乙醯基-6-O-甲基紅霉素A 11,12-碳酸酯1.11g作為原料，以與實施例6(3)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體0.64g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.64g溶解於氯仿16ml，加入氯乙酸酐0.28g、吡啶0.14ml、4-二甲基胺基吡啶50mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入氯乙酸酐0.28g、吡啶0.14ml、4-二甲基胺基吡啶50mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮：三乙基胺=30：10：0.2至20：10：0.2)、二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮：三乙基胺=20：10：0.2)依序進行純化後得到酯體0.65g。
(3)將參考例76所得之化合物0.22g溶解於二甲基甲醯胺50ml，加入70%氫化鈉38mg，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入上述(2)所得之化合物0.45g的二甲基甲醯胺10ml溶液，在室溫進行5小時攪拌。於反應液加入70%氫化鈉20mg，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮：三乙基胺=20：10：0.2)進行純化後得到內酯體176mg。
(4)將上述(3)所得之化合物176mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體78mg。
(5)將上述(4)所得之化合物78mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺40mg作為原料，以與實施例-2(5)之同樣方法得到表13所示化合物34mg。
實施例365
(1)將實施例364(2)所得之化合物200mg溶解於二甲基甲醯胺10ml，加入鈉甲烷硫醇酯25mg，在室溫進行5小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於四氫呋喃6ml、二甲基甲醯胺2ml，加入t-丁氧基鉀29mg，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮：三乙基胺=30：10：0.2至20：10：0.2)進行純化後得到內酯體137mg。
(2)將上述(1)所得之化合物137mg作為原料，以與實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體45mg。
(3)將上述(2)所得之化合物84mg、參考例104所得之化合物72mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表13所示化合物49mg。
實施例366
(1)將實施例365(2)所得之化合物72mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺56μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表13所示化合物54mg。
實施例367、368
具有表14所規定之R1d ，X1 為NH，R4c 為氫原子之式(U)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例367
(1)將文獻(Journal of Medicinal Chemistry，1991年，34卷，3390頁)所記載之方法所得之(9R)-[N-(苯甲氧羰基)胺基-9-去氧紅霉素A877mg溶解於異丙醇18ml，加入碳酸鉀558mg，在60℃進行16小時攪拌，在加熱迴流下進行10小時攪拌。於反應液加入氯仿、飽和碳酸氫鈉並分液，將水層以氯仿進行萃取。將收集的有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣加入乙酸乙酯，將析出之固體經濾取後得到胺基甲酸酯體237mg。
(2)將上述(1)所得之化合物360mg作為原料，以與實施例1(1)、實施例6(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣 方法得到環氧基體220mg。
(3)將上述(2)所得之化合物90mg、參考例104所得之化合物83mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表14所示化合物36.8mg。
實施例368
將實施例367(2)所得之化合物80mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表14所示化合物22.0mg。
實施例369
X1 為氧原子，R4c 為氫原子，R1d 為
得式(U)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例369
(1)將文獻(The Journal of Antibiotics，1989年，42卷，2號，293頁)所記載之方法所得之(9S)-9-二氫紅霉素A3.00g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基 體3.39g。
(2)將上述(1)所得之化合物3.29g溶解於氯仿30ml，冰冷下加入吡啶5.47ml、三光氣1.88g，在冰冷進行1.5小時攪拌。於反應液加入冰、飽和碳酸氫鈉、氯仿並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=95：5：0.5)進行純化後得到碳酸酯體2.78g。
(3)上述(2)所得之化合物400mg作為原料，以與實施例1(3)、(4)、實施例4(6)之同樣方法得到脫保護體91.2mg。
(4)將上述(3)所得之化合物20.0mg溶解於四氫呋喃60μl，加入參考例104所得之化合物12.9mg，於封管中在80℃進行8.5小時攪拌。將反應液以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=95：5：0.5)進行純化後得到標記化合物5.0mg。
MS(FAB)m/z=1010[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.93(t,J=7.3 Hz,3 H)1.08-1.32(m,32 H)1.35-1.59(m,8 H)1.59-1.97(m,9 H)1.99-2.10(m,2 H)2.14(s,2 H)2.27-2.38(m,12 H)2.42-2.74(m,4 H)2.81(d,J=14.6 Hz,1 H)3.27(s,3 H)3.48-3.56(m,1 H)3.66(d,J=5.6 Hz,1 H)3.79-3.92(m,4 H)4.05(q,J=6.3 Hz,1 H)4.37(d,J=2.2 Hz,1 H)4.51(d,J=7.3 Hz,1 H)4.91(d,J=3.4 Hz,1 H)4.99(dd,J=9.6,3.3 Hz,1 H)6.86-6.95(m,2 H)7.49-7.60(m,1 H)
實施例370~376
具有表15所規定之R1d ，X1 為氧原子，R4c 為甲基之式(U)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例370
(1)將文獻(The Journal of Antibiotics，1990年，43卷，10號，1334頁)所記載之方法所得之(9S)-9-二氫-6-O-甲基紅霉素A 2.00g溶解於丙酮20ml，加入乙酸酐334μl、四氫呋喃15ml，在室溫進行一晚攪拌。將反應液減壓濃縮後，於所得之殘渣加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之固體經濾取後得到乙醯基體1.53g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.15g作為原料，以與實施例369(2)之同樣方法得到碳酸酯體1.07g。
(3)將上述(2)所得之化合物948mg作為原料，以與實施例1(3)之同樣方法得到酮體921mg。
(4)將上述(3)所得之化合物1.01g作為原料，以與實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體790mg。
(5)將上述(4)所得之化合物80.0mg、參考例104所得之化合物31.2mg作為原料，以與實施例359之同樣方法得到表15所示化合物65.4mg。
實施例371~376為使用對應實施例370(4)所得之化合物之胺試藥，以與實施例359之同樣方法合成表15所示化合物。
實施例377~381
具有表16所規定之R1e ，R4c 為氫原子之式(V)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例377
(1)將文獻(The Journal of Antibiotics，1993年，46卷，7號，1163頁)所記載之方法所得之(E)-紅霉素A 9-[O-(2-氯苯甲基)]肟10g作為原料，以與實施例1(1)、(2)、(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體3.51g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.0g溶解於甲醇30ml，加入10%鈀-碳113mg，在1氣壓的氫環境下，在室溫中進行整夜攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於甲醇3ml，加入甲酸銨303mg、甲酸1.8ml，45℃進行5小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，於所得之甲醇溶液50ml中加入蒸餾水150ml。以10%氫氧化鈉水溶液將pH調整至約10，濾取析出之固體。將所得之固體溶解於乙酸乙酯，以無水硫酸鎂乾燥後過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於氯仿與己烷之混合溶劑中並減壓濃縮。將析出之固體懸浮於己烷，濾取後得到脫苯甲基體621mg。
(3)將上述(2)所得之化合物71mg、參考例104所得之化合物53mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表16所示化合物62.7mg。
實施例378~380為使用對應實施例377(2)所得之化合物之胺試藥，以與實施例317之同樣方法合成表16所示化合物。
實施例381
將實施例377(2)所得之化合物50mg、N,N,N’-三甲基伸乙基-1,2-二胺26mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表16所示化合物33.6mg。
實施例382~385
具有表17所規定之R1e ，R4c 為甲基之式(V)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例382
(1)將刊物(國際公開WO98/18808)所記載之方法所得之(E)-2’,4”-O-雙(三甲基甲矽烷基)紅霉素A 9-[O-(2-氯苯 甲基)]肟14.0g溶解於四氫呋喃與二甲基亞碸之1：1混合溶劑56ml，冰冷下加入碘甲烷119ml、氫氧化鉀998mg，同溫下進行2.5小時攪拌。於反應液加入碘甲烷0.24ml、氫氧化鉀178mg，同溫下進行1小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於甲苯，經減壓濃縮後得到甲基體13.9g。
(2)將上述(1)所得之化合物5.0g作為原料，以與實施例1(2)之同樣方法得到碳酸酯體5.79g。
(3)將上述(2)所得之化合物5.79g溶解於四氫呋喃50ml，加入1mol/L四丁基銨氟化物之四氫呋喃溶液11.2ml，在室溫中進行整夜攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，氯化銨水溶液、飽和食鹽水進行洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化得到脫保護體2.89g。
(4)將上述(3)所得之化合物2.89g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到乙醯基體2.64g。
(5)將上述(4)所得之化合物1.2g作為原料，以與實施例1(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體0.97g。
(6)將上述(5)所得之化合物300mg溶解於甲醇3ml，加入甲酸150μl、甲酸銨40.9mg、10%鈀-碳150mg，於1 氣壓之氫環境下，在45℃進行7小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於甲醇3ml，加入甲酸150μl、甲酸銨40.9mg、10%鈀-碳150mg，在1氣壓的氫環境下，在45℃進行7小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於甲醇3ml，加入甲酸150μl、甲酸銨40.9mg、10%鈀-碳300mg，在1氣壓之氫環境下，在45℃進行3小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯，加入10%氫氧化鈉水溶液。於反應液加入飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾後，將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1至10：1：0.1)進行純化得到脫保護體114mg。
(7)將上述(6)所得之化合物100mg、參考例104所得之化合物88.5mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表17所示化合物74.5mg。
實施例383~385為使用對應實施例382(6)所得之化合物的胺試藥，以與實施例2(5)之同樣方法合成表17所示化合物。
實施例386~395
具有表18所規定之X2 之式(W)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例386
(1)將文獻(Tetrahedron Letters，1970年，2卷，157頁)所記載之方法所得之(9R)-9-胺基-9-去氧紅霉素A5.0g溶解於氯仿70ml，加入蒸餾水28ml、碳酸氫鈉2.57g，冰冷下加入氯甲酸苯甲基2.55g，同溫下進行1.5小時攪拌。於反應液加入氯甲酸苯甲基0.2ml，同溫下進行15分鐘攪拌。於反應液加入蒸餾水，以氯仿進行萃取。將有機層 以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到保護體7.29g。
(2)將上述(1)所得之化合物7.29g作為原料，以與實施例1(2)、(3)、實施例4(6)、實施例1(4)、實施例170(1)之同樣方法得到環氧基體197.5mg。
(3)將上述(2)所得之化合物100mg、參考例104所得之化合物76.4mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表18所示化合物66.1mg。
實施例387
(1)將氫氧化鉀14mg懸浮於四氫呋喃2ml，加入實施例377(2)所得之化合物100mg、碘甲烷16μl，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液加入碘甲烷8μl、氫氧化鉀7mg並進行30分鐘攪拌。將反應液以乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液進行分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到甲基體72.5mg。
(2)將上述(1)所得之化合物70mg、參考例104所得之化合物52mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表18所示化合物。
實施例388
(1)將實施例352(2)所得之化合物5.0g溶解於氯仿 60ml，冰冷下加入吡啶11 ml、三光氣2.16g之氯仿溶液28 ml，冰冷進行1小時攪拌。冰冷下於反應液加入冷水，以5當量氫氧化鈉水溶液進行中和後，分離有機層與水層。由水層以氯仿進行萃取，合併有機層依順序以蒸餾水洗淨2次，再以飽和食鹽水洗淨後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。加入乙酸乙酯、蒸餾水並分液，將有機層依順序以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣溶解於乙酸乙酯，加入己烷並濾取析出的固體後得到碳酸酯體3.03g。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇=70：1至30：1)進行純化。將所得之固體2.0g溶解於乙酸乙酯10ml，加入己烷20ml，濾取析出的固體後得到碳酸酯體814mg。
(2)將上述(1)所得之化合物3.84 g作為原料，以與實施例1(3)、實施例4(6)之同樣方法得到脫乙醯基體3.85g。
(3)將上述(2)所得之化合物2.05g作為原料，以與實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體1.25g。
(4)將上述(3)所得之化合物43.6g溶解於甲醇15ml，加入氬氣環境下、甲酸銨232mg、5%鈀-碳2.0g後，在1氣壓之氫環境下，在45℃進行3小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉並以矽藻石過濾後，將濾液進行減壓濃縮。於所得之殘渣加入乙酸乙酯100ml、甲醇14ml並溶解， 以飽和碳酸氫鈉、蒸餾水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=70：1：0.1至50：1：0.1)進行純化得到脫苯甲基體1.07g。
(5)將上述(4)所得之化合物70mg、2-氯-N,N-二甲基乙烷胺100mg溶解於四氫呋喃1ml，加入85%氫氧化鉀之粉末7mg、四丁基銨溴化物1.5mg，在室溫進行30小時攪拌後，於60℃進行16小時攪拌。冰冷下於反應液加入乙酸乙酯、20%氯化銨水溶液並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉、蒸餾水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以分取用薄層層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到烷基肟體59mg。
(6)將上述(5)所得之化合物98mg、參考例104所得之化合物54mg作為原料，以與實施例129(3)之同樣方法得到表18所示化合物33mg。
實施例389
將實施例387(1)所得之化合物70mg、參考例104所得之化合物52mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表18所示化合物。
實施例390
(1)將刊物(歐洲專利第0508726號)所記載之方法所得之(E)-紅霉素A9-肟10g溶解於四氫呋喃60ml，冰冷下加入氫氧化鉀825mg、苯甲基氯化物1.7ml、四丁基銨溴化物215mg，於45℃進行2小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水、飽和食鹽水，過濾後進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到苯甲基體10.49g。
(2)將上述(1)所得之化合物10.49g溶解於二甲基甲醯胺125ml，冰冷下加入咪唑6.41g、將三乙基甲矽烷基氯化物4.71g在室溫進行3天攪拌。於反應液加入咪唑1.28g、三乙基甲矽烷基氯化物942mg，進行7小時攪拌。於反應液加入咪唑2.56g、三乙基甲矽烷基氯化物1.88g，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水、飽和氯化銨水溶液並分液。將有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷：丙酮：三乙基胺=40：1：0至8：1：0至3：1：0.2至2：1：0.2)進行純化後得到甲矽烷基體10.82g。
(3)將上述(2)所得之化合物9.15g溶解於二甲基甲醯胺83ml，加入硼酸539mg，在室溫進行0.5小時攪拌。於反應液加入0.6mol/L三甲基甲矽烷基重氮甲烷之己烷溶液69.2ml，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯並分液，將有機層以蒸餾水洗淨2次，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到甲 基體10.3g。
(4)將上述(3)所得之化合物10.3g溶解於四氫呋喃30ml，加入約70%氟化氫-吡啶錯體11.8ml，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉並中和後，加入1當量氫氧化鈉水溶液與乙酸乙酯並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1至10：1：0.1)進行純化得到脫保護體5.7g。
(5)將上述(4)所得之化合物700mg作為原料，以與實施例1(1)、(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體507mg。
(6)將上述(5)所得之化合物500mg溶解於甲醇15ml，加入甲酸銨739.2mg、甲酸0.45ml、5%鈀-碳150mg，於室溫進行4小時攪拌。過濾反應液，將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣加入氯仿、飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，於所得之殘渣中加入甲苯並減壓濃縮。將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化得到脫保護體26mg。
(7)將上述(6)所得之化合物26mg、參考例104所得之化合物39.6mg作為原料，以與實施例317之同樣方法得到表18所示化合物3mg。
實施例391
(1)將文獻(The Journal of Antibiotics，1991年，44卷，3號，313頁)所記載之方法所得之(E)-紅霉素A 9-甲基肟2.2g作為原料，以與實施例1(1)、(2)之同樣方法得到碳酸酯體1.72g。
(2)將上述(1)所得之化合物500mg溶解於甲醇5ml，加入吡啶鹽酸鹽13.9mg、50%二甲基胺水溶液5.0ml，在室溫進行3天攪拌。於反應液中加入氯仿、飽和碳酸氫鈉並分液，將水層以氯仿進行萃取。將收集的機層以分相器進行過濾後分液，將所得之有機層經減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至10：1：0.1)進行純化後得到醯胺體327mg。
(3)將上述(2)所得之化合物323mg作為原料，以與實施例1(1)、實施例6(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體48.2mg。
(4)將上述(3)所得之化合物28.0mg、參考例104所得之化合物23.5mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表18所示化合物17.3mg。
實施例392
(1)將紅霉素B10g溶解於甲醇20ml，加入50%羥基胺水溶液6.63g、80%乙酸水溶液2.87ml，在室溫進行15分鐘、50℃進行18小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後，於反應液加入乙酸乙酯、蒸餾水，加入25%氫氧化鈉水溶液至pH調製成9並分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後得到肟體10.85g。
(2)將上述(1)所得之化合物10.5g溶解於甲醇30ml，加入甲酸銨55.2g、氯化鈦(III)之鹽酸溶液21ml，在室溫進行5分鐘攪拌。於反應液中加入氰基氫化硼鈉4.5g，在室溫中進行整夜攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉並分液，將有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到胺基體6.23g。
(3)將上述(2)所得之化合物6.2g溶解於氯仿15ml，加入飽和碳酸氫鈉30ml後，滴入氯甲酸苯甲基2.46ml之氯仿15ml溶液，在室溫中進行整夜攪拌。將反應液分液後，將有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥且過濾。將濾液經減壓濃縮後，將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=100：1：0.1至20：1：0.1)進行純化後得到保護體390mg。
(4)將上述(3)所得之化合物390mg作為原料，以與實施例1(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基體115mg。
(5)將上述(4)所得之化合物85mg、參考例104所得之化合物70mg作為原料，以與實施例317之同樣方法得到加成體51mg。
(6)將上述(5)所得之化合物46mg作為原料，以與實施例166(2)之同樣方法得到表18所示化合物10mg。
實施例393
(1)將實施例392(3)所得之化合物390mg作為原料，以與實施例1(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環化體24mg。
(2)將上述(1)所得之化合物20mg、參考例104所得之化合物18.7mg作為原料，以與實施例317之同樣方法得到表18所示化合物15mg。
實施例394
(1)將實施例392(1)所得之化合物5g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到二乙醯基體5.16g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.45g作為原料，以與實施例6(3)、實施例1(4)、實施例4(6)之同樣方法得到環氧基體485mg。
(3)將上述(2)所得之化合物50mg、參考例104所得之化合物47.5mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表18所示化合物12mg。
實施例395
(1)將紅霉素B 2g作為原料，以與實施例1(1)、實施例6(3)、實施例4(6)、實施例1(4)之同樣方法得到環氧基 體295mg。
(2)將上述(1)所得之化合物150mg、參考例104所得之化合物121mg作為原料，以與實施例317之同樣方法得到表18所示化合物23mg。
實施例396~398
具有表19所規定之X3 之式(X)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例396
將實施例391(3)所得之化合物18mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表19所示化合物6.9mg。
實施例397
將實施例395(1)所得之化合物50mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表19所示化合物13mg。
實施例398
將實施例394(2)所得之化合物50mg作為原料，以與 實施例4(8)之同樣方法得到表19所示化合物19mg。
實施例399~456
具有表20所規定之R1f 、R29d 之式(Y)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例399
將實施例86(1)所得之化合物300.0mg、N-環丙基-N-乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺142.2mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物129.0mg。
實施例400
將實施例86(1)所得之化合物300.0mg、N,N’-二甲基-N-環丙基乙烷-1,2-二胺128.2mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物206.0mg。
實施例401
將實施例86(1)所得之化合物300.0mg、N-環丙基-N-異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺156.3mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物256.0mg。
實施例402
將實施例86(1)所得之化合物300.0mg、N,N-二環丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺154.3mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物184.0mg。
實施例403
將實施例86(1)所得之化合物300.0mg、N-環丙基-N’-甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺156.3mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物183.0mg。
實施例404
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、N,N-二異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺104.8mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物145.0mg。
於在實施例404之手法所得之化合物1.07g中加入甲醇3.2mL，在65℃的水浴中一邊加熱一邊完全溶解。於該溫度下滴入水2.0mL後，在室溫進行一晚攪拌。將所生成的結晶經濾取，以甲醇/水=1/2洗淨後得到具有下述物性數據之化合物725mg。
融點：118~126℃
DSC(peak)：124.9℃
XRD吸收峰2θ(°)：7.0，10.1，14.1，15.9，17.7及20.2
實施例405
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、N,N’-二甲基-N-異丙基乙烷-1,2-二胺86.2mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物155.0mg。
實施例406
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、N-乙基-N’-甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺95.5mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物191.0mg。
實施例407
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、N-異丙基-N’-甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺104.8mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物145.0mg。
實施例408
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、N,N’-二甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺86.2mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物69.0mg。
實施例409
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、N-環丙基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺94.2mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物118.0mg。
實施例410
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、參考例112所得之化合物103.5mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物193.0mg。
實施例411
將實施例86(1)所得之化合物200.0mg、N-(環丙基甲基)-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺94.1mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物149.0mg。
實施例412
將實施例86(1)所得之化合物86.0mg、參考例113所得之化合物49.6mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物73.2mg。
實施例413
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N,N,N’-三乙基乙烷-1,2-二胺59.7μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物64.8mg。
實施例414
將實施例35(1)所得之化合物300.0mg、N,N-二異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺158.3mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物277.0mg。
實施例415
將實施例35(1)所得之化合物300.0mg、N-異丙基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺130.2mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物284.0mg。
實施例416
將實施例35(1)所得之化合物300.0mg、N-乙基-N’-甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺144.3mg作為原料，以與實施例 4(8)之同樣方法得到表20所示化合物331.0mg。
實施例417
將實施例35(1)所得之化合物300mg、N-環丁基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺141mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物312mg。
實施例418
將實施例35(1)所得之化合物300mg、參考例112所得之化合物155mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物290mg。
實施例419
將實施例35(1)所得之化合物300mg、N,N,N’-三乙基乙烷-1,2-二胺239μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物262.5mg。
實施例420
將實施例35(1)所得之化合物300mg、N,N’-二甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺129mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物256mg。
實施例421
將實施例35(1)所得之化合物300mg、N-(環丙基甲基 )-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺141mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物274mg。
實施例422
將實施例31(1)所得之化合物300mg、N,N’-二甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺263mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物295mg。
實施例423
將實施例31(1)所得之化合物300mg、N-(環丙基甲基)-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺287mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物296mg。
實施例424
將實施例31(1)所得之化合物300mg、N-異丙基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺131.5mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物260mg。
實施例425
將實施例31(1)所得之化合物300mg、N-乙基-N’-甲基-N-丙基乙烷-1,2-二胺145.7mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物286mg。
實施例426
將實施例31(1)所得之化合物300mg、N,N-二異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺159.9mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物217mg。
實施例427
將實施例31(1)所得之化合物300mg、N,N,N’-三乙基乙烷-1,2-二胺182μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物258mg。
實施例428
將實施例31(1)所得之化合物300mg、N-環丁基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺144mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物303mg。
實施例429
將實施例31(1)所得之化合物300mg、參考例112所得之化合物158mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物302mg。
實施例430
將實施例86(1)所得之化合物50mg、N-乙基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺19mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物46.6mg。
實施例431
將實施例86(1)所得之化合物25mg、N,N-二乙基-N’-異丙基乙烷-1,2-二胺13mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物6.5mg。
實施例432
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N,N-二乙基-N’-丙基乙烷-1,2-二胺52mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物91.7mg。
實施例433
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N,N’-二乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺57mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物99.2mg。
實施例434
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N-乙基-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺70μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物91.7mg。
實施例435
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N-乙基-N’-異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺48mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物100.6mg。
實施例436
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N-(環丙基甲基)-N’-乙基-N-甲基乙烷-1,2-二胺52mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物56.7mg。
實施例437
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N-乙基-N’-甲基-N’-丙基乙烷-1,2-二胺48mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物72.3mg。
實施例438
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N,N’-乙基-N-丙基乙烷-1,2-二胺52mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物86.4mg。
實施例439
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N-乙基-N’,N’-二異丙基乙烷-1,2-二胺57mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物83.9mg。
實施例440
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物2.4g、參考例114所得之化合物1.4g作為原料，以與實施例15(1)、 實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體121mg。
(2)將上述(1)所得之化合物40.0mg作為原料，以與實施例15(2)之同樣方法得到表20所示化合物7.8mg。
實施例441
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N-(2-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺基}乙基)乙醯胺67mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物54.4mg。
實施例442
將實施例86(1)所得之化合物100mg、2-(2-二乙基胺基乙基胺基)乙醇53mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物73.0mg。
實施例443
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N,N-二乙基-N’-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺58mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物47.8mg。
實施例444
將實施例86(1)所得之化合物60mg、N-(2-{[2-(二乙基胺基)乙基]胺基}乙基)甲烷磺醯胺47mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物32.4mg。
實施例445
將實施例86(1)所得之化合物100mg、N,N,N’,N’-四乙基二伸乙基三胺88μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物94.8mg。
實施例446
將實施例86(1)所得之化合物50mg、參考例115所得之化合物26mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物45.7mg。
實施例447
將實施例35(1)所得之化合物100mg、N-乙基-N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺51mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物106mg。
實施例448
將實施例35(1)所得之化合物100mg、N-乙基-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺70μl作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物90.1mg。
實施例449
將實施例440(1)所得之化合物40.0mg、N,N-二異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺20.4mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物8.4mg。
實施例450
將實施例35(1)所得之化合物100mg、參考例115所得之化合物20mg作為原料，以與實施例2(5)之同樣方法得到表20所示化合物44.8mg。
實施例451
將實施例48(1)所得之化合物227.0mg、N,N-二異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺119mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物158mg。
實施例452
將實施例35(1)所得之化合物50.0mg、28%氨水135μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物37.4mg。
實施例453
將實施例35(1)所得之化合物50.0mg、40%甲基胺水溶液43μl作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法得到表20所示化合物43.9mg。
實施例454
將實施例35(1)所得之化合物50.0mg、N,N-二異丙基伸乙基二胺64mg作為原料，以與實施例4(8)之同樣方法 得到表20所示化合物38.1mg。
實施例455
(1)將實施例1(5)所得之式(A)所示化合物300mg、參考例116所得之化合物192mg作為原料，以與實施例15(1)、實施例2(2)之同樣方法得到脫乙醯基體292mg。
(2)將上述(1)所得之化合物80mg作為原料，以與實施例129(3)之同樣方法得到表20所示化合物46mg。
實施例456
將實施例1(7)所得之化合物450mg、N,N-二異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺256mg作為原料，以與實施例4(8)、實施例1(1)、實施例81(3)、實施例4(6)之同樣方法得到表20所示化合物112mg。
實施例457式(H)中R2b 為二乙基胺基，R29c 為3-甲基丁-2-烯基胺基羰基之化合物的合成
將實施例196(1)所得之化合物300mg、參考例117所得之化合物72mg作為原料，以與實施例196(2)、實施例2(2)、實施例11之同樣方法得到標記化合物32mg。
MS(ESI)m/z=1041[M+H]+
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.88(t,J=7.32 Hz,3 H)1.03(t,J=7.08 Hz,6 H)1.08(d,J=6.35 Hz,3 H)1.08(d,J=6.84 Hz,3 H)1.14(d,J=6.84 Hz,3 H)1.16(s,3 H)1.17(d, J=6.18 Hz,3 H)1.21(d,J=7.57 Hz,1 H)1.23(d,J=6.10 Hz,1 H)1.24-1.26(m,1 H)1.36(s,3 H)1.43(s,3 H)1.52-2.11(m,9 H)1.65(s,3 H)1.68(s,3 H)2.29(s,6 H)2.34(s,3 H)2.41-2.67(m,10 H),2.81-2.89(m,2 H)2.92(s,3 H)3.07(q,J=6.84 Hz,1 H)3.17(dd,J=10.1,7.20 Hz,1 H)3.27(s,3 H)3.40-3.51(m,1 H)3.67(d,J=7.08 Hz,1 H)3.73(d,J=9.28 Hz,1 H)3.76(s,1 H)3.76-3.88(m,2 H)4.07(q,J=6.18 Hz,1 H)4.42(d,J=7.20 Hz,1 H)4.98(d,J=4.15 Hz,1 H)5.24(t,J=7.08 Hz,1 H)5.33(d,J=9.77 Hz,1 H)7.67(s,1 H)
將實施例458式(Z)所示化合物的製造法如以下所示。
實施例458
將實施例333(2)所得之化合物80mg、N,N-二異丙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺46.9mg作為原料，以與實施例4(8)、實施例334(1)、實施例162之同樣方法得到標記化合物 37.2mg。
MS(ESI)m/z=1079.7[M+H]+
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δ(ppm)：0.84(t,J=7.45 Hz,3 H)0.96-1.04(m,15 H)1.07(d,J=7.64 Hz,3 H)1.09(d,J=6.88 Hz,3 H)1.13(s,3 H)1.16-1.27(m,1 H)1.18(d,J=6.50 Hz,3 H)1.20(d,J=7.26 Hz,3 H)1.24(d,J=6.12 Hz,3 H)1.38-1.44(m,1 H)1.39(s,3 H)1.49(s,3 H)1.51-1.57(m,1 H)1.60(d,J=13.76 Hz,1 H)1.65(d,J=12.61 Hz,1 H)1.84-1.92(m,2 H)1.94-2.07(m,3 H)2.29(s,6 H)2.36(s,3 H)2.39-2.63(m,6 H)2.84(d,J=14.52 Hz,1 H)2.88-2.93(m,1 H)2.94-3.01(m,2 H)2.98(s,3 H)3.12(s,3 H)3.20(dd,J=9.94,7.26 Hz,1 H)3.27(s,3 H)3.39-3.48(m,2 H)3.51-3.67(m,3 H)3.68-3.74(m,2 H)3.77-3.88(m,3 H)4.11(q,J=6.12 Hz,1 H)4.40(d,J=7.26 Hz,1 H)4.88(d,J=9.17 Hz,1 H)4.99(d,J=4.97 Hz,1 H)5.90(br.s.,1 H)8.02(br.s.,1 H)
試驗例1(胞內抗菌活性)
對於本發明品之各種試驗菌的胞內抗菌力為依據微量液體稀釋法(CLSI法)而測定。將所使用之試驗菌表示於表21。其中菌體號碼C、D及E為紅霉素耐性菌。對於菌體號碼A、B之試驗菌的MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)如表22所例示。又，對於在表22所例示之化合物的菌體號碼C、D之試驗菌的MIC值範圍如下述所示。
實施例62、94、183、263、329、332、367、390、 391、及393對於菌體號碼C之試驗菌的MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為0.5以上2以下，實施例1、4、15、16、24、28、30、38、48、50、53、63、70、72、76、83、87、92、103、131、141、154、170、172、191、192、193、198、208、210、233、264、299、334、338、340、341、342、348、363、366、377、395、404、413、418、440、443、445、446、451、456、457及458對於菌體號碼C之試驗菌的MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為0.12以上0.25以下，實施例3、26、73、113、114、142、231、353、354、364及370對於菌體號碼C之試驗菌的MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為0.06以下。
實施例1、4、30、72、94、183、192、193、233、263、264、299、329、332、366、367、390、391、393、及395對於菌體號碼D的試驗菌之MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為16以上，實施例15、16、28、38、48、50、53、62、63、70、73、76、83、87、92、103、131、141、154、170、191、208、210、334、348、413、440、443、445、446、451、457及458對於菌體號碼D的試驗菌之MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為4以上8以下，實施例3、24、26、113、114、142、172、198、231、338、340、341、342、353、354、363、364、370、377、404、418及456對於菌體號碼D之試驗菌的MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為2以下。
有關對於菌體號碼E的試驗菌之MIC值，對於實施例3、15、16、26、38、62、63、70、87、92、131、142、172、198、299、334、338、340、341、342、353、354、363、364、370、377、390、395及404之MIC值範圍如下述所示。實施例3、62、63、299及395對於菌體號碼E之試驗菌的MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為0.5以上1以下，實施例15、16、26、38、70、87、92、131、142、172、198、334、338、340、341、342、353、354、363、364、370、377、390及404對於菌體號碼E之試驗菌的MIC值(微生物生育最小阻止濃度μg/ml)為0.25以下。
產業上可利用性
本發明的化合物對於各種微生物具有強抗菌活性，且 對於過去巨環內酯系抗生物質中無法得到充分抗菌活性之紅霉素耐性菌(例如耐性肺炎球菌、鏈球菌、及黴漿菌)等亦具有優良的抗菌活性，故可利用於多樣化微生物感染症之預防及/或治療的醫藥上。

Claims (4)

  1. 一種化合物或其鹽，其為下述式所示，式(I)： (式中，R1 表示C1-6 烷基，R2 表示C1-6 烷基，該C1-6 烷基可選自下述取代基所取代，i)羥基，ii)式-NR17 R18 ，R17 及R18 表示相同或相異的氫原子或C1-6 烷基(該C1-6 烷基可由C3-6 環烷基所取代)，R29 表示C1-6 烷基，該C1-6 烷基可選自下述取代基所取代，i)C1-6 烷基硫醇基，ii)C1-6 烷基亞磺醯基，iii)C1-6 烷基磺醯基，iv)式-CONR59 R60 ，R59 及R60 表示相同或相異的氫原子或 C1-6 烷基)。
  2. 一種化合物或其鹽，其為下述式所示，式(Ⅱ)：
  3. 一種醫藥，其特徵為含有如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其鹽，作為有效成分者。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥，其為使用於感染症之治療上。
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