RU2599718C2 - Макролидное производное, замещенное по с-4''-положению - Google Patents

Макролидное производное, замещенное по с-4''-положению Download PDF

Info

Publication number
RU2599718C2
RU2599718C2 RU2013142898/04A RU2013142898A RU2599718C2 RU 2599718 C2 RU2599718 C2 RU 2599718C2 RU 2013142898/04 A RU2013142898/04 A RU 2013142898/04A RU 2013142898 A RU2013142898 A RU 2013142898A RU 2599718 C2 RU2599718 C2 RU 2599718C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
alkyl group
substituted
compound
Prior art date
Application number
RU2013142898/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013142898A (ru
Inventor
Томохиро СУГИМОТО
Наоки САСАМОТО
Дзун КУРОСАКА
Масато ХАЯСИ
Канако ЯМАМОТО
Масато КАСИМУРА
Ясунобу УСИКИ
Харухиса ОГИТА
Томоаки МИУРА
Кенити КАНЕМОТО
Коу КУМУРА
Сатоси ЙОСИДА
Кейдзи ТАМУРА
Еики СИТАРА
Original Assignee
Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд.
Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46721028&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2599718(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд., Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд.
Publication of RU2013142898A publication Critical patent/RU2013142898A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2599718C2 publication Critical patent/RU2599718C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям
Figure 00000788
где Me представляет собой метильную группу, R1 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, диС1-6алкиламиногруппы и группы, представленной формулой -NR78COR79 или формулой -NR80SO2R81, где R78 и R80 представляют собой атом водорода и R79 и R81, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу) или C1-6алкилсульфонильную группу, R2 представляет собой атом водорода, 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним гетероатомом, выбранным из атома азота (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из фенилС1-6алкильной группы и C1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (С1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или диС1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или R1 и R2 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из атома азота (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1 заместителем, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, диС1-6алкиламиногруппы и C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена диС1-6алкиламиногруппой)). Значения других заместителей представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к лекарственному средству в качестве макролидного антибиотика для профилактики и/или терапевтического лечения различных микробных инфекционных заболеваний, содержащему в качестве активного ингредиента соединение изобретения, и к соединению формулы (VIII). Технический результат: получены новые соединения, обладающие сильной антибактериальной активностью. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 22 табл., 576 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому антибиотику, характеризующемуся подобной эритромицину структурой. Более конкретно, настоящее изобретение относится к макролидному соединению, содержащему в 4′′-положении кладинозы метильную группу, замещенную содержащим атом азота заместителем, и к промежуточному продукту его синтеза.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Эритромицин A представляет собой антибиотик, который широко использовался в качестве терапевтического средства для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, микоплазмами и т.п. Однако эритромицин характеризуется недостаточно устойчивой фармакокинетикой вследствие его расщепления желудочным соком. Поэтому были исследованы производные эритромицина, обладающие большей устойчивостью к кислотам. В результате были разработаны обладающие стабильной фармакокинетикой макролиды, такие как кларитромицин, азитромицин (патентные документы 1 и 2) и рокситромицин. Указанные макролидные средства применялись в терапии респираторных инфекционных заболеваний у амбулаторных пациентов, а потому требуется, чтобы они обладали мощной антибактериальной активностью, особенно в отношении пневмококков, стрептококков и Haemophilus influenzae, которые часто выделяются в клинике. Кроме того, поскольку у пациентов с приобретенной пневмонией очень часто выделялись резистентные к макролидам пневмококки, крайне важным считается тот факт, что они эффективны в отношении резистентных пневмококков.
В результате различных исследований в течение последних лет, Agouridas et al. в 1995 году обнаружили HMR3647 (телитромицин, патентный документ 3), а затем Or et al. в 1998 году обнаружили ABT-773 (цетромицин, патентный документ 4), в качестве макролидов, эффективных в отношении как резистентных к эритромицину пневмококков, так и резистентных к эритромицину стрептококков. Затем сообщалось о 2-фторкетолиде (патентный документ 5), эффективность которого была еще более усилена.
Однако большая часть макролидных соединений, содержащих в 4′′-положении кладинозы метильную группу, замещенную содержащим атом азота заместителем, представляют собой соединения азалидного типа, структурно характеризующиеся наличием атома азота в лактоновом кольце (патентный документ 6), и почти не сообщалось о соединениях, характеризующихся структурой, отличной от азалидной.
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы
Патентный документ 1: Патент США № 4474768
Патентный документ 2: Патент США № 4517359
Патентный документ 3: EP 680967
Патентный документ 4: WO 98/09978
Патентный документ 5: WO 02/32919
Патентный документ 6: WO 98/56801
Раскрытие настоящего изобретения
Цель, поставленная в настоящем изобретении
Целью настоящего изобретения является предоставление структурно нового соединения, которое является эффективным в отношении резистентных к эритромицину бактерий (например, резистентные пневмококки, стрептококки и микоплазмы), а также в отношении бактерий, традиционно чувствительных к эритромицину.
Средства достижения поставленной цели
Авторы настоящего изобретения провели различные исследования новых макролидных соединений, и в результате обнаружили, что описанные ниже соединения обладают улучшенной антибактериальной активностью, оформив тем самым настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет:
(1) Соединение, представленное следующей формулой (I):
Формула 1
Figure 00000001
,
где в формуле
Me представляет собой метильную группу,
R1 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы и группы, представленной формулой -NR78COR79 или формулой -NR80SO2R81, где R78 и R80, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу, и где R79 и R81, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой C1-6алкильную группу) или C1-6алкилсульфонильную группу,
R2 представляет собой атом водорода, 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C7-12аралкильной группы и C1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (C1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или
R1 и R2 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы и С1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой)),
группа заместителей 1 представляет собой группу, состоящую из C1-6алкилсульфонильной группы, C1-6алкоксигруппы, С3-6циклоалкильной группы, гидроксигруппы, фенильной группы (фенильная группа может быть замещена 1-3 C1-6алкоксигруппами), 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 C1-6алкильными группами), и группу, представленную формулой -CONR7R8, формулой -SO2NR9R10, формулой -NR11COR12, формулой -NR13CO2R14, формулой -NR15SO2R16 или формулой -NR17R18,
R7, R8, R9, R10, R11 R13, R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу,
R12 представляет собой фенильную группу (фенильная группа может быть замещена 1-3 C1-6алкоксигруппами),
R16 представляет собой C1-6алкильную группу или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена 1-3 C1-6алкоксигруппами),
R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, С1-6алкоксигруппы и С3-6циклоалкильной группы), C2-6алкенильную группу, С3-6циклоалкильную группу, C1-6алканоильную группу, C7-12аралкильную группу (C7-12аралкильная группа может быть замещена 1-3 C1-6алкоксигруппами) или гетероаралкильную группу (гетероаралкильная группа может быть замещена 1-3 C1-6алкоксигруппами), или
R17 и R18 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 2, или 6-членной частично насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 2,
группа заместителей 2 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, оксогруппы, C1-6алкоксииминогруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы, группы, представленной формулой -CONR19R20 (R19 и R20, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу), C1-6галогеналкильной группы и C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, аминогруппы и C1-6алкиламиногруппы),
R3 представляет собой атом водорода, или
R3 и R1 могут быть объединены вместе с образованием карбонильной группы,
R4 представляет собой гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу или группу, представленную формулой OCONR21R22 (R21 и R22, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу или С2-6алкенильную группу, замещенную одной гетероарильной группой),
Z представляет собой группу, представленную формулой CHR23 (R23 представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу), формулой C(=О) или формулой C(=N-OR24),
R24 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой, аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой) или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, или
R4 и Z могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (II):
Формула 2
Figure 00000002
R5 представляет собой гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу или группу, представленную формулой OCONR25R26 (R25 и R26, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу),
R6 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, или
R5 и R6 могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (III):
Формула 3
Figure 00000003
R27 представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой CHR28 или формулой NR29,
R28 представляет собой атом водорода, цианогруппу или C1-6алкилсульфанильную группу (C1-6алкилсульфанильная группа может быть замещена гетероарильной группой, которая может быть замещена одной аминогруппой),
R29 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу (C1-6алкоксигруппа может быть замещена фенильной группой), 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C1-6алкилсульфонильной группой или дифенилметильной группой), группу, представленную формулой -NR30R31, формулой -NR32CSNR33R34, формулой -NR32CO2R35, формулой -NR32COR36, формулой -NR32SO2R37, формулой -NR32CONR38R39, формулой -NR32SO2NR40R41 или формулой -N=С-NR42R43, или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3,
R30 и R31, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена C1-6алкилсульфонильной группой, фенильной группой или гетероарильной группой),
R32, R33, R34, R37, R40, R41, R42 и R43, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу,
R35 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или C7-12аралкильную группу,
R36 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена C1-6алкилсульфонильной группой) или C7-12аралкильную группу,
R38 и R39, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена C3-6циклоалкильной группой), С2-6алкенильную группу, C7-12аралкильную группу (C7-12аралкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы) или гетероаралкильную группу,
группа заместителей 3 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, С3-6циклоалкильной группы, C1-6алкилсульфанильной группы, C1-6алкилсульфинильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы, фенильной группы, феноксигруппы, бензилоксигруппы, фенилсульфанильной группы, фенилсульфонильной группы, цианогруппы, C7-12аралкильной группы, 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C1-6алкилсульфонильной группой или дифенилметильной группой), гетероарильной группы (гетероарильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C1-6алкильной группы, C7-12аралкильной группы, фенильной группы и гетероарильной группы) и группы, представленной формулой -NR44CO2R45, формулой -OSO2NR46R47, формулой -NR49SO2NR50R51, формулой -CONR52SO2NR53R54; формулой -OCONR55R56, формулой -NR57COR58, формулой -CONR59R60, формулой -NR61CONR62R63, формулой -OCOR64, формулой -SO2NR65R66, формулой -NR67SO2R68, формулой -NR69R70 или формулой CONR71SO2R72,
R44 - R57, R61, R67, R71 и R72, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу,
R58 представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6галогеналкильную группу или фенильную группу,
R59 и R60, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, C7-12аралкильную группу или гетероаралкильную группу,
R62 и R63, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой),
R64 представляет собой C1-6алкильную группу или фенильную группу,
R65 и R66, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу или фенильную группу,
R68 представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6галогеналкильную группу, С3-6циклоалкильную группу, фенильную группу (фенильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C1-6алкильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы, C1-6алкоксигруппы, цианогруппы и карбоксигруппы) или гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 C1-6алкильными группами,
R69 и R70, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, гетероарильную группу, которая может быть замещена одной цианогруппой, C7-12аралкильную группу или гетероаралкильную группу, или
R69 и R70 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C1-6алкильной группы и оксогруппы),
если R27 представляет собой атом кислорода, то R4 и Z могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (IV):
Формула 4
Figure 00000004
или
R5 и Z могут быть объединены вместе с получением циклической структуры, представленной формулой (V):
Формула 5
Figure 00000005
R73 представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой NH, или
R5, R6 и Z могут быть объединены вместе с получением циклической структуры, представленной формулой (VI):
Формула 6
Figure 00000006
двойная связь, содержащая прерывистую линию, представляет собой простую связь или двойную связь,
и
R74 существует только если двойная связь, содержащая прерывистую линию, представляет собой простую связь с наличием атома водорода, или
R5, R6, Z и R4 могут быть объединены вместе с получением циклической структуры, представленной формулой (VII):
Формула 7
Figure 00000007
при условии, что если R1 и R3 оба представляют собой атомы водорода, R4 представляет собой метоксигруппу, Z представляет собой группу, представленную формулой C(=О), и R5 и R6 оба представляют собой гидроксигруппы, то R2 не представляет собой 2-аминоэтильную группу, 2-(N-2-метоксибензиламино)этильную группу или 2-(N-изобутил-N-метоксибензиламино)этильную группу, или его соль, или его гидрат или сольват.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления вышеупомянутого изобретения, предоставлены:
(2) Упомянутое выше соединение согласно пункту (1) или его соль, или его гидрат или сольват, где R1 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или C1-6алкилсульфонильную группу,
R2 представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C7-12аралкильной группы и C1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (C1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или R1 и R2 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы и C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой)), и
R38 и R39, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена С3-6циклоалкильной группой), C7-12аралкильную группу (C7-12аралкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы) или гетероаралкильную группу;
(3) Упомянутое выше соединение согласно пунктам (1) или (2) или его соль, или его гидрат или сольват, где R2 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1;
(4) Упомянутое выше соединение согласно пунктам (1) или (2) или его соль, или его гидрат или сольват, где R2 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 4, и группа заместителей 4 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы и группы, представленной формулой -NR17R18;
(5) Упомянутое выше соединение согласно пункту (4) или его соль, или его гидрат или сольват, где R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена С3-6циклоалкильной группой);
(6) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(5) или его соль, или его гидрат или сольват, где R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, циклическую структуру, представленную формулой (III);
(7) Упомянутое выше соединение согласно пункту (6) или его соль, или его гидрат или сольват, где R27 представляет собой группу, представленную формулой NR29;
(8) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R29 представляет собой атом водорода, группу, представленную формулой -NR30R31, формулой -NR32CO2R35, формулой -NR32SO2R37, формулой -NR32CONR38R39 или формулой -NR32SONR40R41, или C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3;
(9) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R29 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 5, и группа заместителей 5 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C1-6алкилсульфонильной группой) и группы, представленной формулой -OSO2NR46R47, формулой -NR49SO2NR50R51, формулой -CONR59R60, формулой -SO2NR65R66, формулой -NR67SO2R68 или формулой -NR69R70;
(10) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R29 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 6, и группа заместителей 6 представляет собой группу, состоящую из C1-6алкилсульфонильной группы и группы, представленной формулой -OSO2NR46R47, формулой -SO2NR65R66 или формулой -NR67SO2R68;
(11) Упомянутое выше соединение согласно пункту (7) или его соль, или его гидрат или сольват, где R29 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную C1-6алкилсульфонильной группой;
(12) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(11) или его соль, или его гидрат или сольват, где R1 представляет собой C1-6алкильную группу;
(13) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(12) или его соль, или его гидрат или сольват, где R4 представляет собой гидроксигруппу или C1-6алкоксигруппу;
(14) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(12) или его соль, или его гидрат или сольват, где R4 представляет собой метоксигруппу;
(15) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(14) или его соль, или его гидрат или сольват, где R3 представляет собой атом водорода;
(16) Упомянутое выше соединение согласно любому из пунктов (1)-(15) или его соль, или его гидрат или сольват, где Z представляет собой группу, представленную формулой C(=О), или группу, представленную формулой C(=N-OR24); и
(17) Упомянутое выше соединению согласно любому из пунктов (1)-(15) или его соль, или его гидрат или сольват, где Z представляет собой группу, представленную формулой C(=О).
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлены:
(18) Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из упомянутого выше соединения согласно любому из пунктов (1)-(17), его соли, его гидрата и сольвата; и
(19) Упомянутое выше лекарственное средство согласно пункту (18), которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения инфекционного заболевания.
Кроме того, предоставлено соединение, представленное следующей формулой (VIII), или его соль, его гидрат или сольват, в качестве промежуточного соединения для получения упомянутого выше соединения согласно пункту (1) или его соли, или его гидрата или сольвата.
(20) Соединение, представленное следующей формулой (VIII):
Формула 8
Figure 00000008
,
где в формуле
R75 представляет собой группу, представленную формулой (IX):
Формула 9
Figure 00000009
или
группу, представленную формулой (X):
Формула 10
Figure 00000010
R76 представляет собой гидроксигруппу или имидазолилкарбонилоксигруппу,
R77 представляет собой атом водорода или защитную группу гидроксигруппы, и
Me, R1, R2, R3 и R4 характеризуются теми же значениями, что и определенные в пункте 1,
или его соль, или его гидрат или сольват.
Согласно упомянутым выше предпочтительным вариантам осуществления изобретения согласно пункту (20), также предоставлены упомянутые ниже пункты (21) и (22):
(21) Упомянутое выше соединение согласно пункту (20) или его соль, или его гидрат или сольват, где R1 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу или C1-6алкилсульфонильную группу,
R2 представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C7-12аралкильной группы и C1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (C1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или
R1 и R2 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, C1-6алкиламиногруппы и C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой)); и
(22) Упомянутое выше соединению согласно пунктам (20) или (21) или его соль, или его гидрат или сольват, где R77 представляет собой триметилсилильную группу, триэтилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бензоильную группу, бензилоксикарбонильную группу или трет-бутилоксикарбонильную группу.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлен макролидный антибиотик, который содержит вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата. Настоящее изобретение также предоставляет лекарственное средство, предпочтительно, лекарственное средство для профилактического и/или терапевтического лечения инфекционного заболевания, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет противомикробное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата, и средство для профилактики и/или терапии инфекционного заболевания, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата.
В дополнение к этому, настоящее изобретение также обеспечивает использование вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата, для изготовления вышеупомянутого лекарственного средства, и способ профилактического и/или терапевтического лечения инфекционного заболевания, который предусматривает стадию введения млекопитающему, включая человека, эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), его физиологически приемлемой соли, его гидрата и сольвата.
Эффект настоящего изобретения
Соединения согласно настоящему изобретению, их соли, сольваты и гидраты характеризуются антибактериальной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, предпочтительно аэробных или анаэробных бактерий, таких как грамположительные или грамотрицательные бактерии, микоплазмы, хламидии и т.п., и, в частности, характеризуются тем, что также обладают улучшенной антибактериальной активностью в отношении резистентных к эритромицину бактерий (например, резистентные пневмококки, стрептококки и микоплазмы) и т.п., в отношении которых традиционные макролидные антибиотики не могут продемонстрировать значимую антибактериальную активность.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению, обозначение «Cx-у» означает, что упомянутая после него группа содержит от x до y атомов углерода.
«Атом галогена» представляет собой фтор, хлор, бром или иод.
«Алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, и примеры включают в себя, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, 2-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, и т.п. В настоящем описании метильная группа иногда может быть обозначена как «Me».
«Алкенильная групп» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, соответствующую вышеупомянутой «алкильной группе», содержащей одну или несколько двойных связей в произвольных положениях, и примеры включают в себя, например, винильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 2-гексенильную группу, и т.п.
«Алкоксигруппа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, и примеры включают в себя, например, метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, 1-бутоксигруппу, 1-метил-1-пропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, и т.п.
«Алкоксииминогруппа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкоксииминогруппу, и примеры включают в себя, например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу, 1-пропоксииминогруппу, изопропоксииминогруппу, 1-бутоксииминогруппу, 1-метил-1-пропоксиимиогруппу, трет-бутоксииминогруппу, 1-пентилоксииминогруппу, и т.п.
«Галогеналкильная группа» представляет собой алкильную группу, соответствующую вышеупомянутой «алкильной группе», в которой один или два или более атомов водорода замещены одним или двумя или более атомами галогена, и примеры включают в себя, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, перфторпропильную группу, 4-фторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, перфторгексильную группу, и т.п.
«Алкиламиногруппа» представляет собой группу, образованную связыванием одной или двух вышеупомянутых «алкильных групп» и аминогруппы, и примеры включают в себя, например, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, и т.п.
«Алкилсульфанильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкилсульфанильную группу, и примеры включают в себя, например, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, 1-пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, 1-бутилсульфанильную группу, 1-метил-1-пропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу, 1-пентилсульфанильную группу, и т.п.
«Алкилсульфинильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкилсульфинильную группу, и примеры включают в себя, например, метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, 1-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, 1-бутилсульфинильную группу, 1-метил-1-пропилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, 1-пентилсульфинильную группу, и т.п.
«Алкилсульфонильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкилсульфонильную группу, и примеры включают в себя, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, 1-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, 1-бутилсульфонильную группу, 1-метил-1-пропилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, 1-пентилсульфонильную группу, и т.п.
Примеры «циклоалкильной группы» включают в себя, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, и т.п.
«Аралкильная группа» представляет собой алкильную группу, соответствующую вышеупомянутой «алкильной группе», в которой один атом водорода замещен фенильной группой или нафтильной группой, и примеры включают в себя, например, бензильную группу, фенэтильную группу, нафтален-1-илметильную группу, нафтален-2-илметильную группу, и т.п.
«Гетероарильная группа» содержит от 1 до 4 атомов, произвольно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве составляющих кольцо атомов, и примеры включают в себя, например, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, хинолинильную группу (например, 2-хинолильную группу, 3-хинолинильную группу, 4-хинолинильную группу, 5-хинолинильную группу), изохинолинильную группу, тиенильную группу (например, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу), пирролильную группу (например, 1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу), тиазолильную группу (например, 2-тиазолильную группу, 4-тиазолильную группу, 5-тиазолильную группу), изотиазолильную группу (например, 3-изотиазолильную группу, 4-изотиазолильную группу, 5-изотиазолильную группу), пиразолильную группу (например, 1-пиразолильную группу, 3-пиразолильную группу, 4-пиразолильную группу), имидазолильную группу (например, 1-имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 3-имидазолильную группу), фурильную группу (например, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу), оксазолильную группу (например, 2-оксазолильную группу, 4-оксазолильную группу, 5-оксазолильную группу), изоксазолильную группу (например, 3-изоксазолильную группу, 4-изоксазолильную группу, 5-изоксазолильную группу), оксадиазолильную группу (например, 1,2,3-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу), тиадиазолильную группу (например, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу), триазолильную группу (например, 1,2,4-триазолильную группу), тетразолильную группу, бензофуранильную группу (например, 2-бензофуранильную группу, 3-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 5-бензофуранильную группу), бензотиенильную группу (например, 2-бензотиенильную группу, 3-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 5-бензотиенильную группу), индолильную группу (например, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 5-индолильную группу), бензоксазолильную группу (например, 2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу, 5-бензоксазолильную группу, 6-бензоксазолильную группу), бензизоксазолильную группу (например, 3-бензо[c]изоксазолильную группу, 4-бензо[c]изоксазолильную группу, 5-бензо[c]изоксазолильную группу, 6-бензо[c]изоксазолильную группу, 3-бензо[d]изоксазолильную группу, 4-бензо[d]изоксазолильную группу, 5-бензо[d]изоксазолильную группу, 6-бензо[d]изоксазолильную группу), индазолильную группу (например, 3-индазолильную группу, 4-индазолильную группу, 5-индазолильную группу, 6-индазолильную группу), бензимидазолильную группу (например, 2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу, 5-бензимидазолильную группу, 6-бензимидазолильную группу), бензооксадиазолильную группу (например, 4-бензо[1,2,5]оксадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,5]оксадиазолильную группу, 4-бензо[1,2,3]оксадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,3]оксадиазолильную группу), бензотиадиазолильную группу (например, 4-бензо[1,2,5]тиадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,5]тиадиазолильную группу, 4-бензо[1,2,3]тиадиазолильную группу, 5-бензо[1,2,3]тиадиазолильную группу), индолидинильную группу (например, 1-индолидинильную группу, 2-индолидинильную группу, 3-индолидинильную группу, 5-индолидинильную группу), тиенопиридильную группу (например, 2-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 3-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 5-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 6-тиено[2,3-b]пиридильную группу, 2-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 3-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 5-тиено[3,2-b]пиридильную группу, 6-тиено[3,2-b]пиридильную группу), пиразолопиридильную группу (например, 2-пиразолопиридильную группу, 3-пиразолопиридильную группу, 5-пиразолопиридильную группу, 6-пиразолопиридильную группу), имидазопиридильную группу (например, 1-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 3-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 5-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 7-имидазо[1,5-a]пиридильную группу, 2-имидазо[1,2-a]пиридильную группу, 3-имидазо[1,2-a]пиридильную группу, 5-имидазо[1,2-a]пиридильную группу, 7-имидазо[1,2-a]пиридильную группу), имидазопиразильную группу (например, 1-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 3-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 5-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 8-имидазо[1,5-a]пиразильную группу, 2-имидазо[1,2-a]пиразильную группу, 3-имидазо[1,2-a]пиразильную группу, 5-имидазо[1,2-a]пиразильную группу, 8-имидазо[1,2-a]пиразильную группу), пиразолопиримидильную группу (например, 2-пиразоло[1,5-a]пиримидильную группу, 3-пиразоло[1,5-a]пиримидильную группу, 5-пиразоло[1,5-a]пиримидильную группу, 6-пиразоло[1,5-a]пиримидильную группу, 2-пиразоло[1,5-c]пиримидильную группу, 3-пиразоло[1,5-c]пиримидильную группу, 4-пиразоло[l,5-c]пиримидильную группу, 5-пиразоло[l,5_c]пиримидильную группу), триазолопиримидильную группу (например, 3-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидильную группу, 5-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидильную группу, 6-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидильную группу, 3-[1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидильную группу, 4-[1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидильную группу, 5-[1,2,3]триазоло[1,5-c]пиримидильную группу, 2-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидильную группу, 5-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидильную группу, 6-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидильную группу, 7-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидильную группу, 2-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидильную группу, 5-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидильную группу, 7-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидильную группу, 8-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидильную группу), тиенотиенильную группу (например, 2-тиено[2,3-b]тиенильную группу, 3-тиено[2,3-b]тиенильную группу, 2-тиено[3,2-b]тиенильную группу, 3-тиено[3,2-b]тиенильную группу), имидазотиазолильную группу (например, 2-имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, 3-имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, 5-имидазо[2,1-b]тиазолильную группу, 2-имидазо[5,1-b]тиазолильную группу, 3-имидазо[5,1-b]тиазолильную группу, 5-имидазо[5,1-b]тиазолильную группу), и т.п.
«4-8-членная насыщенная гетероциклическая группа» представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов, произвольно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (который может быть окислен), в качестве составляющих кольцо атомов, и могут иметь структуру с поперечными связями, и примеры включают в себя азетидинильную группу, оксэтанильную группу, пирролидинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, оксоланильную группу, тиоланильную группу, тетрагидротиенильную группу, диоксотетрагидротиенильную группу, изотиазолидинильную группу, диоксоизотиазолидинильную группу, оксазолидинильную группу, тиадиазолидинильную группу, диоксотиадиазолидинильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, диоксотетрагидротиопиранильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, диоксотиоморфолинильную группу, 7-азабицикло[2.2.1]гептанильную группу, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанильную группу, и т.п. «4-8-членная насыщенная гетероциклическая группа» может быть замещена оксогруппой, и примеры включают в себя, например, 2,5-диоксоимидазолидинильную группу, 2-оксооксазолидинильную группу и 2-оксоимидазолидинильную группу.
«4-8-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа» представляет собой вышеупомянутую «4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу», содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве составляющего кольцо атома.
«6-членная частично насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа» представляет собой 6-членную частично насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота в качестве составляющих кольцо атомов, и примеры включают в себя, например, тетрагидропиридильную группу, и т.п.
«Гетероаралкильная группа» представляет собой алкильную группу, соответствующую вышеупомянутой «алкильной группе», в которой один атом водорода замещен вышеупомянутой «гетероарильной группой». Примеры «гетероаралкильной группы» включают в себя, например, пиридилметильную группу, и т.п.
«Алканоильная группа» представляет собой группу, содержащую атом водорода или алкильную группу, связанную посредством карбонильной группы, и примеры включают в себя, например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу, и т.п.
«Алкиленовая группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, и примеры включают в себя, например, -CH2-, -(CH2)2-, -(СН2)3-, -СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, -(СН(СН3))2-, -(СН2)2-СН(СН3)-, -(СН2)3-СН(СН3)-, -СН(СН(СН3)2)-СН2-, -(СН2)2-СН(С2Н5)-, -(СН2)6-, и т.п.
В вышеупомянутой формуле (I) предпочтительные примеры R1-R6 и Z являются следующими. Соединения, в которых один из R1-R6 и Z соответствует любому из представленных ниже предпочтительных примеров R1-R6 и Z, представляют собой предпочтительные соединения, а соединения с двумя или более примерами R1-R6 и Z представляют собой более предпочтительные соединения. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается следующими предпочтительными примерами.
Предпочтительно, если R1 представляет собой C1-6алкильную группу, и более предпочтительно, если R1 представляет собой метильную группу.
Предпочтительно, если R2 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, более предпочтительно, если R2 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 4, и еще более предпочтительно, если R2 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -NR17R18. В этом случае, предпочтительно, если R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена С3-6циклоалкильной группой).
Предпочтительно, если R3 представляет собой атом водорода.
Предпочтительно, если R4 представляет собой гидроксигруппу или C1-6алкоксигруппу, и более предпочтительно, если R4 представляет собой метоксигруппу.
Предпочтительно, если R5 и R6 объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (III). В этом случае, предпочтительно, если R27 представляет собой группу, представленную формулой NR29, и предпочтительно, если R29 представляет собой атом водорода, группу, представленную формулой -NR30R31, формулой -NR32CO2R35, формулой -NR32SO2R37, формулой -NR32CONR38R39 или формулой -NR32SO2NR40R41, или C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3, более предпочтительно C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 5, еще более предпочтительно C1-6алкильную группу, замещенную C1-6алкилсульфонильной группой.
Предпочтительно, если Z представляет собой группу, представленную формулой C(=О).
Соль соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), может представлять собой кислотно-аддитивную соль или основно-аддитивную соль. Примеры кислотно-аддитивной соли включают в себя, например, соли кислоты, например, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, этилянтарная кислота, лактобионовая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, лаурилсерная кислота, яблочная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, адипиновая кислота, цистеин, N-ацетилцистеин, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, иодистоводородная кислота, никотиновая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, тиоциановая кислота, ундекановая кислота, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер, и примеры основно-аддитивной соли включают в себя соли неорганического основания, такие как соли натрия, соли калия и соли кальция, соли органического амина, такого как морфолин и пиперидин, и соли аминокислот, однако указанными солями соли не ограничиваются. Среди них предпочтительными являются физиологически приемлемые соли.
Соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (I), и их соли могут существовать в виде гидратов или произвольно выбранных сольватов, и такие гидраты и сольваты также подпадают под объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (I), содержат два или более асимметрических атомов углерода, и такие асимметрические атомы углерода могут находиться в произвольно выбранных конфигурациях. Стереоизомеры, такие как оптические изомеры и диастереоизомеры в чистом виде на основе таких асимметрических атомов углерода, произвольные смеси стереоизомеров, рацематов и т.п., охватываются объемом настоящего изобретения. Более того, соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут содержать одну или несколько двойных связей, и также могут существовать их геометрические изомеры, возникающие по двойной связи или в кольцевой структуре. Следует понимать, что любые геометрические изомеры в чистом виде или произвольные смеси геометрических изомеров подпадают под объем настоящего изобретения. Ниже представлен один класс предпочтительных стереоизомеров. Однако соединения согласно настоящему изобретению не ограничиваются следующим конкретным типом стереоизомеров. Представленные в последующих структурных формулах конфигурации являются абсолютными конфигурациями, и представлены с обычными указателями.
Формула 11
Figure 00000011
Соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (I), их соли, их гидраты и сольваты характеризуются улучшенной безопасностью. Безопасность может быть определена в различных тестах, например, в цитотоксическом тесте, тесте с hERG, тесте ингибирования активности цитохрома P-450 (CYP), и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (I), их соли, их гидраты и сольваты, характеризуются улучшенной метаболической стабильностью. Метаболическая стабильность может быть определена в различных тестах, например, в тесте метаболической стабильности к действию микросом гепатоцитов человека, и т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы, например, следующими способами. Однако способы получения соединений согласно настоящему изобретению не ограничиваются представленными способами.
Хотя все соединения согласно настоящему изобретению являются новыми соединениями и не были описаны в литературе, они могут быть получены способами, описанными в литературе известными, или подобными способами. Примеры такой литературы включают в себя S.R. Sandler et al., Organic Functional Group Preparations, Academic Press Inc., New York and London, 1968; S.R. Wagner et al., Synthetic Organic Chemistry, John Wiley, 1961; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989; L.A. Paquette et al., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 1995; Compendium of Organic Synthetic Methods, и т.п.
Если не указано иное, то в последующих пояснениях термин «основание» означает, например, органическое основание (например, амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, пиридин и 4-диметиламинопиридин, алкоксид металла, такой как метоксид натрия, и т.п.) или неорганическое основание (например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия и карбонат калия, карбонат щелочноземельного металла, такой как карбонат кальция, гидроксид металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, и т.п.), однако основание не ограничивается указанными основаниями.
Если не указано иное, то термин «растворитель» означает, например, полярный растворитель (например, воду, спиртовой растворитель, такой как метанол, и т.п.), инертный растворитель (например, галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлороформ и хлористый метилен, эфирный растворитель, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, амидный растворитель, такой как диметилформамид и диметилацетамид, апротонный растворитель, такой как диметилсульфоксид и ацетонитрил, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол, углеводород, такой как циклогексан, и т.п.) или смешанные из них растворители, но растворитель не ограничивается указанными растворителями.
Если не указано иное, то «конденсирующий агент» означает, например, сложный эфир хлормуравьиной кислоты (например, изобутилхлорформиат, этилхлорформиат, метилхлорформиат, и т.п.), хлорангидрид (например, пивалоилхлорид, оксалилхлорид, 2,4,6-трихлорбензоилхлорид, и т.п.), агент дегидратации-конденсации (например, карбодиимидный реагент, такой как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и дициклогексилкарбодиимид, 1,1′-карбонилдиимидазол, иодид 2-хлор-1-метилпиридиния, и т.п.), и т.п., но конденсирующий агент не ограничивается указанными агентами.
В последующих пояснениях P представляет собой атом водорода или защитную группу. В качестве защитной группы предпочтительными являются силильная защитная группа, такая как триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа, ацильная защитная группа, такая как ацетильная группа, пропионильная группа и бензоильная группа, эфирная защитная группа, такая как бензильная группа, пара-метоксибензильная группа и 2-хлорбензильная группа, ацетальная защитная группа, такая как тетрагидропиранильная группа, тетрагидрофуранильная группа и 1-этоксиэтильная группа, карбонатная защитная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа и трет-бутилоксикарбонильная группа, и т.п., и более предпочтительные примеры включают в себя ацетильную группу, пропионильную группу, бензоильную группу, триметилсилильную группу и триэтилсилильную группу. Однако защитная группа не ограничивается вышеупомянутыми защитными группами и включает в себя защитные группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999, Ed. by p. G.M. Wuts, T. Green), и т.п.
Упоминаемый в формулах соединений P может быть желаемым образом взаимно преобразован между атомом водорода и защитной группой способами, описанными ниже. Однако способы преобразования не ограничиваются указанными способами.
Если P представляет собой ацильную защитную группу, то группа может быть преобразована в атом водорода следующим образом. Более конкретно, защитная группа может быть преобразована в атом водорода путем проведения реакции в спиртовом растворителе (например, предпочтительным является метанол) в присутствии или в отсутствие основания (примеры включают в себя, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Если P представляет собой атом водорода, то атом водорода может быть преобразован в ацильную защитную группу следующим образом. Более конкретно, водород может быть преобразован в ацильную защитную группу путем осуществления взаимодействия с ангидридом карбоновой кислоты или галогенидом карбоновой кислоты в растворителе (примеры включают в себя, например, ацетон, хлороформ, дихлорметан, и т.п.) в присутствии или в отсутствие основания (примеры включают в себя, например, триэтиламин, диизопропиламин, пиридин, и т.п.) и в присутствии или в отсутствие 4-диметиламинопиридина. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Если P представляет собой силильную защитную группу, то группа может быть преобразована в атом водорода следующим образом. Более конкретно, защитная группа может быть преобразована в атом водорода путем проведения реакции во фторирующем агенте (примеры включают в себя, например, фтороводород, фторид тетрабутиламмония, и т.п.) и растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Если P представляет собой атом водорода, то атом водорода может быть преобразован в силильную защитную группу следующим образом. Более конкретно, атом водорода может быть преобразован в силильную защитную группу путем осуществления взаимодействия с силильным галогенидом в растворителе (примеры включают в себя, например, хлороформ, диметилформамид, и т.п.) в присутствии или в отсутствие основания (примеры включают в себя, например, имидазол, триэтиламин, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Схема 1
Формула 12
Figure 00000012
(обозначения Me, R1, R2, R4, R5, R6, P и Z характеризуются в формулах теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (1), могут быть синтезированы, например, способом, подобным описанным в литературе (например, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706; Tetrahedron, 2003, vol. 59, p. 7033; Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; The Journal of Antibiotics, 1984, vol. 37, p. 182; The Journal of Antibiotics, 1990, vol. 43, p. 544; The Journal of Antibiotics, 1993, vol. 46, p. 647; The Journal of Antibiotics, 2001, vol. 54, p. 664; The Journal of Antibiotics, 2003, vol. 56, p. 1062; Polish Journal of Chemistry, 1979, vol. 53, p. 2551; международная патентная публикация WO 97/31929, нерассмотренная японская патентная публикация № 6/247996, международные патентные публикации WO 99/21867, WO 02/016380, WO 04/106354, европейские патенты №№ 284203, 216169, 180415, 248279, и т.п.).
Соединения, представленные формулой (2), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (1), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (Tetrahedron, 1978, vol. 34, p. 1651; Journal of American Chemical Society, 1965, vol. 87, p. 5661; Journal of American Chemical Society, 1972, vol. 94, p. 7586), в частности, путем окисления соединения по Свон, по Моффату или по Кори-Ким. Среди них особо предпочтительным является окисление по Кори-Ким; и соединения, представленные формулой (2), могут быть получены путем активации сульфидного реагента (например, предпочтительными являются диметилсульфид, додецилметилсульфид, и т.п.) активирующим агентом (например, предпочтительным является N-хлорсукцинимид, и т.п.) в инертном растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан), с последующим добавлением соединения, представленного формулой (1) и органического основания (например, предпочтительным является триэтиламин, и т.п.) для проведения реакции. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -78°C до комнатной температуры, и особенно предпочтительной является температура от -40°C до 0°C.
Соединения, представленные формулой (3), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (2), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (Journal of American Chemical Society, 1965, vol. 87, p. 1353; Journal of American Chemical Society, 1962, vol. 84, p. 867), в частности, в реакции по Кори-Чайковскому, и т.п.
Представленные формулой (3) соединения, в которых стерическая конфигурация 4′′-положения представляет собой (R)-конфигурацию, могут быть получены способом, подобным описанным в литературе (например, международная патентная публикация WO 98/56801), в частности, путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (2), с (СН3)3S(O)W1 (примеры W1 включают в себя, например, галоген, -BF4 и -PF6, и предпочтительным является иод) в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси) в присутствии органического основания или неорганического основания (например, предпочтительным является гидрид натрия). Температуру вышеупомянутой реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Представленные формулой (3) соединения, в которых стерическая конфигурация 4′′-положения представляет собой (S)-конфигурацию, могут быть получены способом, подобным описанным в литературе (например, международная патентная публикация WO 98/56801), в частности, путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (2), с (СН3)3S(O)W2 (примеры W2 включают в себя, например, галоген, -BF4 и -PF6, и предпочтительным является -BF4) в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси) в присутствии органического основания или неорганического основания. Температуру вышеупомянутой реакции выбирают из диапазона, например, от -50 до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от -30°C до комнатной температуры.
Представленные формулой (4) соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (3), и соответствующего амина в присутствии или в отсутствие соли, содержащей ион галогена (например, иодид калия, хлорид аммония, гидрохлорид пиридина, и т.п.) или кислоту Льюиса (например, трифлат иттербия), в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является диизопропилэтиламин, и т.п.), и в присутствии или в отсутствие растворителя (например, предпочтительными являются этанол, бутанол, диметилформамид, и т.п.). Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 120°C. Хотя такая реакция может быть проведена при обычном давлении, она также может быть проведена в герметично закрытой пробирке. Указанную реакцию также можно проводить с использованием микроволнового устройства, и в этом случае температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от температуры кипения растворителя до 200°C. Используемый в вышеупомянутой реакции амин может представлять собой кислотно-аддитивную соль, и предпочтительной кислотно-аддитивной солью является, например, соль соляной кислоты, и т.п.
Соединения, представленные на схеме 1 формулами (1), (2), (3) или (4), где R4 представляет собой группу, представленную формулой -OCONR21R22 (R21 и R22, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу или алкенильную группу, замещенную одной гетероарильной группой), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (1), (2), (3) или (4), где R4 представляет собой гидроксигруппу, и соответствующего изоцианата в растворителе в присутствии основания. Вышеупомянутые соединения, где R4 представляет собой группу, представленную формулой -OCONH2, могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (1), (2), (3) или (4), где R4 представляет собой гидроксигруппу, и трихлорацетилизоцианата в растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан), с последующим осуществлением взаимодействия полученного вещества со спиртом (например, предпочтительным является метанол) в растворителе (например, предпочтительным является смешанный из метанола и воды растворитель) в присутствии основания (например, предпочтительным является триэтиламин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения, представленные на схеме 1 формулами (1), (2), (3) или (4), где R5 и R6 объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (III), и R27 представляет собой атом кислорода, могут быть получены, например, путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (1), (2), (3) или (4), где R5 и R6 представляют собой гидроксигруппы, способами, подобными описанному в литературе (например, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706). В частности, они могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии карбонирующего агента (например, предпочтительным является трифосген) и основания (например, предпочтительным является пиридин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 2, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулой (1), могут быть получены в соответствии со стадиями, представленными на схеме 2, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 2
Формула 13
Figure 00000013
(в формулах, R29 представляет собой гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу (C1-6алкоксигруппа может быть замещена фенильной группой), группу, представленную формулой -NR30R31, или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3, и Me, R30, R31, R4 и P характеризуются теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (6), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (5), с карбонирующим агентом (примеры включают в себя, например, трифосген и диэтилкарбонат, и среди них предпочтительным является трифосген) в инертном растворителе (предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии или в отсутствие органического основания (например, предпочтительным является амин, такой как пиридин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и в пределах этого диапазона предпочтительной является температура от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (7), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (6), в растворителе (например, предпочтительным является диметилформамид) в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является 1,1,3,3-тетраметилгуанидин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и особенно предпочтительной являлась температура от комнатной температуры до 100°C.
Соединения, представленные формулой (8), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (7), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (например, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; европейский патент № 248279, и т.п.), например, путем осуществления взаимодействия соединения с 1,1′-карбонилдиимидазолом в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси) в присутствии основания (например, предпочтительным является гидрид натрия). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура от 0°C до комнатной температуры.
В качестве альтернативы, соединения, представленные формулой (8), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (5), путем осуществления взаимодействия соединения, например, с 1,1′-карбонилдиимидазолом в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси) в присутствии или в отсутствие основания (примеры включают в себя, например, гидрид натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п.). Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения, представленные формулой (9), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (8), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (например, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; европейский патент № 248279, международная патентная публикация WO 97/31929, и т.п.), в частности, путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующим амином, соответствующим соединением, представленным формулой H2NOR24 или формулой H2NNR30R31, в растворителе (примеры включают в себя, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, этилацетат, и т.п.) в присутствии или в отсутствие основания (например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, и т.п.). Вышеупомянутый амин, соответствующее соединение, представленное формулой H2NOR24 или формулой H2NNR30R31, может представлять собой кислотно-аддитивную соль, и предпочтительной кислотно-аддитивной солью является, например, соль соляной кислоты, и т.п. Температуру вышеупомянутой реакции выбирают в диапазоне, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 3, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулой (3), могут быть получены в соответствии со стадиями, представленными на схеме 3, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 3
Формула 14
Figure 00000014
(в формулах R29 представляет собой гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу (C1-6алкоксигруппа может быть замещена фенильной группой), группу, представленную формулой -NR30R31, или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3, и Me, R4, R30, R31 и P характеризуются теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (11), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (10), с карбонирующим агентом (примеры включают в себя, например, трифосген и диэтилкарбонат, и среди них предпочтительным является трифосген) в инертном растворителе (предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии или в отсутствие органического основания (например, предпочтительным является амин, такой как пиридин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и в пределах этого диапазона предпочтительной является температура от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (12), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (11), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (Tetrahedron, 1978, vol. 34, p. 1651; Journal of American Chemical Society, 1965, vol. 87, p. 5661; Journal of American Chemical Society, 1972, vol. 94, p. 7586), в частности, путем окисления соединения по Свон, по Моффату, по Кори-Ким, и т.п. Среди них особо предпочтительным является окисление по Кори-Ким, и соединения, представленные формулой (12), могут быть получены путем активации сульфидного реагента (например, предпочтительными являются диметилсульфид, додецилметилсульфид, и т.п.) активирующим агентом (например, предпочтительным является N-хлорсукцинимид, и т.п.) в инертном растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан), с последующим добавлением соединения, представленного формулой (11), и органического основания (например, предпочтительным является триэтиламин, и т.п.) для проведения реакции. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -78°C до комнатной температуры, и особенно предпочтительной является температура от -40°C до 0°C.
Соединения, представленные формулой (13), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (12), с (СН3)3S(O)W3 (примеры W3 включают в себя, например, галоген, -BF4 и -PF6, и предпочтительным является иод) в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси) в присутствии органического основания или неорганического основания (например, предпочтительным является гидрид натрия). Температуру вышеупомянутой реакции выбирают в диапазоне, например, от -50 до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от -30°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (14), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (13), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (например, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; европейский патент № 248279, и т.п.), например, путем осуществления взаимодействия соединения с 1,1′-карбонилдиимидазолом в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси) в присутствии основания (например, предпочтительным является гидрид натрия). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (15), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (14), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (например, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; европейский патент № 248279; международная патентная публикация WO 97/31929, и т.п.), в частности, путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующим амином, соединением, представленным формулой H2NOY′ или формулой H2NNR30R31, в растворителе (примеры включают в себя, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, этилацетат, и т.п.) в присутствии или в отсутствие основания (примеры включают в себя, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, и т.п.). Вышеупомянутый амин, соединение, представленное формулой H2NOY′ или формулой H2NNR30R31, может представлять собой кислотно-аддитивную соль, и предпочтительной кислотно-аддитивной солью может являться, например, соль соляной кислоты, и т.п. Температуру вышеупомянутой реакции выбирают в диапазоне, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до 50°C. Y′ представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена фенильной группой).
Кроме того, соединения, представленные на схеме 4, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадиями, представленными на схеме 4, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 4
Формула 15
Figure 00000015
(формулами (16)-(18) представлено преобразование структурного фрагмента циклического карбамата в 11- и 12-положениях соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, где R5 и R6 формируют, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, группу, представленную формулой (III), причем в формулах
X1 представляет собой C1-6алкиленовую группу или простую связь,
если X1 представляет собой C1-6алкиленовую группу, то
Y29 представляет собой C1-6алкоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, группу, представленную формулой -OSO2NR46R47, формулой -OCONR55R56, формулой OCOR64, формулой -NR44CO2R45, формулой -NR49SO2NR50R51, формулой -NR57COR58, формулой -NR61CONR62R63, формулой -NR67SO2R68 или формулой -NR69R70;
Y29′ представляет собой группу, представленную R44, R49, R57, R61, R67 или R69,
и если X1 представляет собой простую связь, то
Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR30R31; формулой -NR32CSNR33R34; формулой -NR32CO2R35, формулой -NR32COR36, формулой -NR32SO2R37, формулой -NR32CONR38R39, формулой -NR32SO2NR40R41 или формулой -N=C-NR42R43,
Y29′ представляет собой группу, представленную R30 или R32, и
R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R55, R56, R57, R58, R61, R62, R63, R64, R67, R68, R69 и R70 характеризуются теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -OCOR64, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (16), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующим галогенидом карбоновой кислоты или ангидридом карбоновой кислоты в растворителе (предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии или в отсутствие 4-диметиламинопиридина и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является триэтиламин), или путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии агента дегидратации-конденсации. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -OCONR55R56, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (16), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующим изоцианатом в растворителе (например, предпочтительным является толуол) в присутствии основания (предпочтительным является 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан). Кроме того, соединения, где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -OCONH2, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (16), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии трихлорацетилизоцианата, и путем осуществления взаимодействия полученного трихлорацетиламидного соединения в растворителе (примеры включают в себя метанол, воду, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси) в присутствии основания (например, предпочтительным являлся карбонат калия или триэтиламин). Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне от 0°C до точки кипения растворителя.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -OSO2NR46R47, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (16), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующим сульфамоилхлоридом в растворителе в присутствии основания. Кроме того, соединения, где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -OSO2NH2, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (16), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения с хлорсульфонилизоцианатом в растворителе (например, предпочтительным является ацетонитрил или N,N-диметилацетамид) в присутствии муравьиной кислоты. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR57COR58 или формулой -NR32COR26, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества путем осуществления реакции амидирования соединения в присутствии соответствующей карбоновой кислоты и агента дегидратации-конденсации, или с использованием соответствующего ангидрида карбоновой кислоты или соответствующего галогенида карбоновой кислоты. Примеры агента дегидратации-конденсации включают в себя 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, 1,1′-карбонилдиимидазол, и т.п., и при необходимости может быть использован активирующий агент, такой как 1-гидроксибензотриазол и гидроксисукцинимид. Примеры реакционного растворителя в таком случае включают в себя дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат, смешанный из них растворитель, и т.п. Эта реакция может быть проведена с использованием основания, и примеры основания включают в себя органический амин, такой как триэтиламин и диизопропилэтиламин, соль органической кислоты, такую как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия, неорганическое основание, такое как карбонат калия, и т.п. Кроме того, реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствие 4-диметиламинопиридина. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от -50°C до температуры кипения реакционного растворителя. Кроме того, ангидрид карбоновой кислоты также может быть получен путем осуществления взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты и активирующего агента (например, предпочтительным является изобутилхлороформиат), и соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (18), и ангидрида карбоновой кислоты в основании (например, предпочтительным является триэтиламин) и растворителе (например, предпочтительным является тетрагидрофуран). Температуру реакции выбирают из диапазона от -78°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от -78°C до комнатной температуры. Кроме того, при использовании галогенида карбоновой кислоты реакция может быть проведена в основании (например, предпочтительным является триэтиламин) с использованием растворителя (например, предпочтительным является хлороформ) в присутствии галогенида карбоновой кислоты. Температуру реакции выбирают из диапазона от -30°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR69R70 или формулой -NR30R31, могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (18), и соответствующего альдегида в растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ, метанол и т.п.) в присутствии гидридного восстановителя (например, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, и т.п.). Температура вышеупомянутой реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от 0°C до 50°C.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR61CONR62R63 или формулой -NR32CONR38R39, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества, и путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующим изоцианатом или с соответствующим амином в присутствии трифосгена. При использовании изоцианата соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединений в растворителе (предпочтительным является толуол) в присутствии основания (предпочтительным является 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан). Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от 0°C до комнатной температуры. При использовании трифосгена соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (18), и трифосгена в растворителе (предпочтительным является хлороформ) в присутствии основания (предпочтительным является пиридин), с последующим добавлением соответствующего амина. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения также могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества, путем активации соединения в растворителе (предпочтительным является пиридин) в присутствии бис(4-нитрофенил)карбоната с последующим добавлением соответствующего амина для проведения реакции. Температуру реакции выбирают из диапазона от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной являлась температура от комнатной температуры до 80°C. Используемый в вышеупомянутой реакции амин может представлять собой кислотно-аддитивную соль, и предпочтительной кислотно-аддитивной солью является, например, соль соляной кислоты.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR67SO2R68 или формулой -NR32SO2R37, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества, путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии соответствующего сульфонилгалогенида и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является триэтиламин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR32CSNR33R34, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества, путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительным является толуол) в присутствии соответствующего тиоизоцианата и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительными являются пиридин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, и т.п., и они могут быть использованы совместно). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до 80°C.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -N=CNR42R43, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества, путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительным является толуол) в присутствии соответствующего формамида и диметилсульфамоилхлорила и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является 4-диметиламинопиридин) с последующим осуществлением взаимодействия полученного вещества в основании (предпочтительным является 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан) и растворителе (предпочтительным является метанол). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до 80°C.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR32SO2NR40R41 или формулой -NR49SO2NR50R51, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества, путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительным является хлороформ) в присутствии соответствующего сульфамоилгалогенида, в присутствии или в отсутствие основания (предпочтительным является триэтиламин) и в присутствии или в отсутствие 4-диметиламинопиридина. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (17), где Y29 представляет собой группу, представленную формулой -NR32CO2R35 или формулой -NR44CO2R45, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (18), в качестве исходного вещества, путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительным является тетрагидрофуран) в присутствии соответствующего сложного эфира галогенмуравьиной кислоты и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является пиридин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до 60°C, предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 5, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадиями, представленными на схеме 5, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 5
Формула 16
Figure 00000016
(формулами (19)-(23) представлено преобразование фрагмента Z соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, где в формуле R24′ представляет собой R24, за исключением атома водорода, и R24 характеризуется тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (20), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (19), и гидроксиламина в растворителе (например, предпочтительным является метанол) в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является имидазол). Температура вышеупомянутой реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Используемый в вышеупомянутой реакции гидроксиламин может представлять собой кислотно-аддитивную соль, и предпочтительной кислотно-аддитивной солью является, например, соль соляной кислоты, и т.п.
Соединения, представленные формулой (21), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (19), и соединения, представленного формулой H2NOR24′, в растворителе (например, предпочтительным является метанол) в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является имидазол). Температура вышеупомянутой реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Используемое в вышеупомянутой реакции соединение, представленное формулой H2NOR24′, может представлять собой кислотно-аддитивную соль, и предпочтительной кислотно-аддитивной солью является, например, соль соляной кислоты, и т.п. Кроме того, соединения, представленные формулой (21), также могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (20), и соответствующего алкилгалогенида, и т.п., в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, и т.п.) в присутствии или в отсутствие основания (примеры включают в себя, например, гидроксид калия, и т.п.). Температуру вышеупомянутой реакции выбирают в диапазоне, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (22), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (19), с восстановителем (примеры включают в себя, например, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и боргидрид натрия, и предпочтительным является цианоборгидрид натрия) в растворителе (например, предпочтительными являются метанол, хлороформ и т.п.) в присутствии соли аммония (примеры включают в себя, например, ацетат аммония, карбонат аммония, хлорид аммония, и т.п., и предпочтительным является ацетат аммония). Температура вышеупомянутой реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. В качестве альтернативы, соединения также могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (19), в качестве исходного вещества согласно способу, подобному описанным в литературе (Tetrahedron Letters, 1971, vol. 2, р. 195; Tetrahedron Letters, 1972, vol. 1, p. 29), в частности, путем осуществления взаимодействия карбонильной группы с гидразином в полярном растворителе для преобразования в гидразиновую группу, и путем осуществления взаимодействия гидразиновой группы с нитритом натрия, и т.п., или с использованием соединения, представленного формулой (20), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения с хлоридом титана, и т.п., и путем восстановления полученного иминосоединения гидридным восстановителем, и т.п.
Соединения, представленные формулой (23), могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (19), и восстановителя (предпочтительным является боргидрид натрия) в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, метанол, и т.п., и два или более из указанных типов растворителей могут быть использованы в виде смеси). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 6, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулой (4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 6, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 6
Формула 17
Figure 00000017
(формулами (24) и (25) представлено преобразование фрагмента в 4′′-положении соединений формулы (4), представленных на схеме 1, причем в формулах R1′ представляет собой C1-6алкилсульфонильную группу, R2′ представляет собой R2, за исключением C1-6алканоильной группы (С1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой), и R2 характеризуется тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (25), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (24), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии соответствующего сульфонилгалогенида и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является триэтиламин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 7, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулой (4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 7, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 7
Формула 18
Figure 00000018
(формулами (26) и (27) представлено преобразование фрагмента в 4′′-положении соединений формулы (4), представленных на схеме 1, где в формулах
R1′′ представляет собой R1, за исключением C1-6алкилсульфонильной группы,
R2′′ представляет собой C1-6алканоильную группу (C1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или C1-6алкиламиногруппой), и
R1 характеризуется тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (27), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (26), в качестве исходного вещества путем осуществления реакции амидирования соединения в присутствии соответствующей карбоновой кислоты и агента дегидратации-конденсации или с использованием соответствующего ангидрида карбоновой кислоты или соответствующего галогенида карбоновой кислоты. Примеры агента дегидратации-конденсации включают в себя гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, 1,1′-карбонилдиимидазол, и т.п., и при необходимости может быть использован активирующий агент, такой как 1-гидроксибензотриазол и гидроксисукцинимид. Примеры реакционного растворителя в таком случае включают в себя дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат, смешанный из них растворитель, и т.п. Эта реакция может быть проведена с применением основания, и примеры основания включают в себя органический амин, такой как триэтиламин и диизопропилэтиламин, соль органической кислоты, такую как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия, неорганическое основание, такое как карбонат калия, и т.п. Кроме того, реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствие 4-диметиламинопиридина. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от -50°C до температуры кипения реакционного растворителя. Кроме того, ангидрид карбоновой кислоты также может быть получен путем осуществления взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты и активирующего агента (например, предпочтительным является изобутилхлороформиат), и соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (26), и ангидрида карбоновой кислоты в основании (например, предпочтительным является триэтиламин) и растворителе (например, предпочтительным является тетрагидрофуран). Температуру реакции выбирают из диапазона от -78°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от -78°C до комнатной температуры. Кроме того, при использовании галогенида карбоновой кислоты реакция может быть проведена в основании (например, предпочтительным является триэтиламин) с использованием растворителя (например, предпочтительным является хлороформ) в присутствии галогенида карбоновой кислоты. Температуру реакции выбирают из диапазона от -30°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 8, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулой (4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 8, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 8
Формула 19
Figure 00000019
(формулами (28) и (29) представлено преобразование фрагмента в 4′′-положении соединений формулы (4), представленных на схеме 1, причем в формулах
X2 представляет собой C1-6алкиленовую группу,
Y2 представляет собой
группу, представленную формулой -NR11COR12,
группу, представленную формулой -NR13CO2R14,
группу, представленную формулой -NR15SO2R16 или
группу, представленную формулой -NR17R18,
Y2′ представляет собой R11, R13, R15 или R17, и
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 и R18 характеризуются теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (29), где Y2 представляет собой группу, представленную формулой -NR11COR12, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (28), где Y2′ представляет собой R11, в качестве исходного вещества путем осуществления реакции амидирования соединения в присутствии соответствующей карбоновой кислоты и агента дегидратации-конденсации или с использованием соответствующего ангидрида карбоновой кислоты или соответствующего галогенида карбоновой кислоты. Примеры агента дегидратации-конденсации включают в себя гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, 1,1′-карбонилдиимидазол, и т.п., и при необходимости может быть использован активирующий агент, такой как 1-гидроксибензотриазол и гидроксисукцинимид. Примеры реакционного растворителя в таком случае включают в себя дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, этилацетат, смешанный из них растворитель, и т.п. Эта реакция может быть проведена с использованием основания, и примеры основания включают в себя органический амин, такой как триэтиламин и диизопропилэтиламин, соль органической кислоты, такую как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия, неорганическое основание, такое как карбонат калия, и т.п. Кроме того, реакция может быть проведена в присутствии или в отсутствие 4-диметиламинопиридина. Температура реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от -50°C до температуры кипения реакционного растворителя. Кроме того, ангидрид карбоновой кислоты также может быть получен путем осуществления взаимодействия соответствующей карбоновой кислоты и активирующего агента (например, предпочтительным является изобутилхлороформиат), и соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (28), и ангидрида карбоновой кислоты в основании (например, предпочтительным является триэтиламин) и растворителе (например, предпочтительным является тетрагидрофуран). Температуру реакции выбирают из диапазона от -78°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от -78°C до комнатной температуры. Кроме того, при использовании галогенида карбоновой кислоты реакция может быть проведена в основании (например, предпочтительным является триэтиламин) с применением растворителя (например, предпочтительным является хлороформ) в присутствии галогенида карбоновой кислоты. Температуру реакции выбирают из диапазона от -30°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (29), где Y2 представляет собой группу, представленную формулой -NR13CO2R14, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (28), где Y2′ представляет собой R13, в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии соответствующего сложного эфира галогенмуравьиной кислоты и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является триэтиламин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (29), где Y2 представляет собой группу, представленную формулой -NR15SO2R16, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (28), где Y2′ представляет собой R15, в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии соответствующего сульфонилгалогенида и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является триэтиламин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до 60°C, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (29), где Y2 представляет собой группу, представленную формулой -NR17R18, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (28), где Y2′ представляет собой R17, в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения с соответствующим альдегидом в растворителе (примеры включают в себя, например, хлороформ, метанол, и т.п.) в присутствии гидридного восстановителя (например, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, и т.п.). Температура вышеупомянутой реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от 0°C до 50°C.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 9, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадиями, представленными на схеме 9, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 9
Формула 20
Figure 00000020
(формулами (30)-(33) представлено преобразование частичной структуры в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем R4 и P характеризуются в формулах теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (31), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (30), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительным является толуол) в присутствии или в отсутствие кислоты (например, предпочтительной является уксусная кислота, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения, представленные формулой (32), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (31), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительным является этанол, и т.п.) в присутствии или в отсутствие восстановителя (например, предпочтительным является цианоборгидрид натрия) и кислоты (например, предпочтительной является уксусная кислота, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Соединения, представленные формулой (33), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (31), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения с гидроксиламином в растворителе (например, предпочтительным является метанол) в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является имидазол). Используемый в вышеупомянутой реакции гидроксиламин может представлять собой кислотно-аддитивную соль, и предпочтительной кислотно-аддитивной солью является, например, соль соляной кислоты. Температура вышеупомянутой реакции предпочтительно находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 10, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 10, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 10
Формула 21
Figure 00000021
(формулами (34) и (35) представлено преобразование частичной структуры в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем P характеризуется в формулах тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (35), могут быть получены, например, способом, подобным описанным в литературе (например, Journal of Antibiotics, 2003, vol. 56, p. 1062). В частности, они могут быть получены с использованием в качестве исходного вещества соединения, представленного формулой (34), путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (предпочтительным является этанол) в присутствии или в отсутствие кислоты (например, предпочтительной является уксусная кислота, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до 60°C.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 11, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 11, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 11
Формула 22
Figure 00000022
(формулами (36) и (37) представлено преобразование частичной структуры в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем P характеризуется в формулах тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (37), могут быть получены, например, способом, подобным описанным в литературе (например, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706). В частности, они могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (36), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии карбонирующего агента (например, предпочтительным является трифосген) и основания (например, предпочтительным является пиридин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 12, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадиями, представленными на схеме 12, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 12
Формула 23
Figure 00000023
(формулой (40) представлена частичная структура в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем в формуле
R28′ представляет собой R28, за исключением атома водорода,
L представляет собой атом галогена, и
R4, R28 и P характеризуются теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (39), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (38), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительным является дихлорметан) в присутствии ангидрида галогенуксусной кислоты (например, предпочтительным является ангидрид хлоруксусной кислоты), в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является пиридин) и в присутствии или в отсутствие 4-диметиламинопиридина. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (40), где R28′ представляет собой цианогруппу, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (39), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия α-цианокетонового соединения, которое может быть получено путем осуществления взаимодействия исходного материала и цианирующего агента (например, предпочтительным является цианид натрия) в растворителе (например, предпочтительным является диметилформамид), с основанием (например, предпочтительным является трет-бутоксид калия) в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, и т.п., и предпочтительным является смешанный из них растворитель, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (40) где R28′ представляет собой C1-6алкилсульфанильную группу, могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (39), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия α-тиокетонового соединения, которое может быть получено путем осуществления взаимодействия исходного материала с соответствующим тиолом и основанием (например, предпочтительным является гидрид натрия) в растворителе (например, предпочтительным является диметилформамид), с основанием (например, предпочтительным является гидрид натрия) в растворителе (примеры включают в себя, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, и т.п., и предпочтительным является смешанный из них растворитель, и т.п.). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 13, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 13, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 13
Формула 24
Figure 00000024
(формулами (41) и (42) представлена частичная структура в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем R4, R6 и P характеризуются в формулах теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (42), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (41), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения, которое может быть получено путем осуществления взаимодействия исходного вещества с ди-трет-бутилдикарбонатом, бензилхлороформиатом, и т.п., в растворителе (например, предпочтительным является смешанный из хлороформа и воды растворитель) в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является гидрокарбонат натрия, и т.п.) в растворителе (например, предпочтительным является изопропанол), в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является карбонат калия). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 14, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 14, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 14
Формула 25
Figure 00000025
(формулами (43) и (44) представлена частичная структура в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем R5, R6 и P характеризуются в формулах теми же значениями, что и определенные выше).
Соединения, представленные формулой (44), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (43), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительным является хлороформ) в присутствии трифосгена и основания (например, предпочтительным является пиридин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -78°C до комнатной температуры, и предпочтительной является температура в диапазоне от -50°C до 0°C.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 15, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 15, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 15
Формула 26
Figure 00000026
(формулой (46) представлена частичная структура в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем P характеризуется в формуле тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (46), могут быть получены, например, с использованием соединения, представленного формулой (45), получаемого способом, подобным описанным в литературе (например, международная патентная публикация WO 02/046204), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительными являются хлороформ и дихлорметан) в присутствии трихлорацетилизоцианата и путем осуществления взаимодействия полученного вещества со спиртом (например, предпочтительным является метанол) в растворителе (например, предпочтительным является смешанный из метанола и воды растворитель) в присутствии основания (например, предпочтительным является триэтиламин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 16, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), могут быть получены в соответствии со стадиями, представленными на схеме 16, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 16
Формула 27
Figure 00000027
(формулами (47) и (48) представлена частичная структура в составе каждого из соединений формул (1), (2), (3) и (4), представленных на схеме 1, за исключением заместителя в 3-положении, причем в формулах Ar представляет собой гетероарильную группу, и P характеризуется тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (47), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (37), в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительным является тетрагидрофуран) в присутствии аллиламина. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Соединения, представленные формулой (48), могут быть получены в реакции Мизороки-Хека с использованием соединения, представленного формулой (47), в качестве исходного вещества. В частности, они могут быть получены путем осуществления взаимодействия исходного вещества с основанием (например, предпочтительным является триэтиламин) в растворителе (например, предпочтительным является ацетонитрил) в присутствии арилгалогенида, палладия с нулевой валентностью или двухвалентного палладия и фосфинового лиганда. Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Кроме того, эта реакция также может быть проведена с использованием микроволнового устройства. Подробный обзор реакции Мизороки-Хека представлен в Angewandte Chemie International Edition, 1994, vol. 33, p. 2379 и Chemical Reviews, 2000, vol. 100, p. 3009.
Кроме того, соединения, представленные на схеме 17, из числа соединений, представленных на схеме 1 формулами (1)-(4), также могут быть получены в соответствии со стадией, представленной на схеме 17, а также в соответствии со стадиями, представленными на схеме 1.
Схема 17
Формула 28
Figure 00000028
(обозначения R2′, R4, R5, R6, P и Z характеризуются в формулах теми же значениями, что и определенные выше, и P характеризуется тем же значением, что и определенное выше).
Соединения, представленные формулой (50), могут быть получены с использованием соединения, представленного формулой (49) в качестве исходного вещества путем осуществления взаимодействия соединения в растворителе (например, предпочтительным является хлороформ или дихлорметан) в присутствии карбонирующего агента (например, предпочтительным является трифосген, и т.п.) и в присутствии или в отсутствие основания (например, предпочтительным является пиридин). Температуру реакции выбирают из диапазона, например, от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительной является температура в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.
Гидроксигруппы, аминогруппы, карбоксигруппы и оксимные группы, которые содержатся в соединениях, представленных формулами (1)-(50), упоминаемых в этих способах синтеза, могут быть защищены выборочно удаляемыми защитными группами, известными в данной области техники, и путем их удаления на необходимой стадии могут быть получены промежуточные соединения для синтеза соединений, представленных формулой (I). Примеры защитной группы включают в себя силильную защитную группу, такую как триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа, ацильную защитную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа и бензоильная группа, эфирную защитную группу, такую как бензильная группа, 4-метоксибензильная группа и 2-хлорбензильная группа, ацетальную защитную группу, такую как тетрагидропиранильная группа, тетрагидрофуранильная группа и 1-этоксиэтильная группа, карбонатную защитную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа и трет-бутилоксикарбонильная группа, и т.п. Тем не менее, помимо упомянутых выше, также могут быть использованы защитные группы, описанные в Protective Groups in Organic Syntheses (Third Edition, 1999, Ed. by p. G.M. Wuts, T. Green), и т.п. Кроме того, упомянутые в описанных способах синтеза заместители соединений, представленных формулами (1)-(50), могут быть взаимозаменяемо преобразованы известными способами.
Промежуточные соединения и целевые соединения, упомянутые в упомянутых выше способах получения, могут быть выделены и очищены способами очистки, традиционно используемыми в химии органического синтеза, например, путем нейтрализации, фильтрования, экстрагирования, промывания, сушки, концентрирования, перекристаллизации с растворителем, таким как этилацетат, этилацетат/гексан, изопропиловый спирт, этанол, водный этанол, ацетон, водный ацетон, и т.п., различными хроматографическими методиками, и т.п. Промежуточные соединения могут быть также использованы в последующих реакциях без отдельной очистки.
Вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I), их физиологически приемлемых солей и их гидратов и сольватов, может быть использовано в качестве лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения микробиального инфекционного заболевания, в качестве нового макролидного антибиотика. Предпочтительно, фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутое вещество вместе с одним или несколькими видами обычно используемых фармацевтических добавок, может быть приготовлена и введена в качестве профилактического и/или терапевтического лечения микробиального инфекционного заболевания у млекопитающих, включая человека. Путь введения конкретно не ограничен, и может быть выбран пероральный путь или парентеральный путь введения. Примеры фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, включают, например, таблетки, капсулы, порошки, гранулы, сиропы и т.п., и примеры фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, включают, например, инъецируемые препараты для подкожной инъекции, внутримышечной инфекции или внутривенной инъекции, капельницы, суппозитории и т.п., но фармацевтическая композиция не ограничивается указанными примерами. Инъецируемые препараты и капельницы могут быть также приготовлены в виде фармацевтической композиции в форме лиофилизированного препарата. Для производства твердых препаратов, таких как таблетки и капсулы, могут соответствующим образом применяться обычно используемые наполнители, стабилизаторы, связующие вещества, покровные средства и т.п., для производства инъекционных препаратов, капельниц и т.п. могут соответствующим образом применяться обычно используемые фармацевтические добавки, например, наполнители, модификаторы рН, успокаивающие средства, стабилизаторы, растворяющие средства и т.п., и указанные вещества могут быть соответствующим образом выбраны специалистом в данной области техники.
Хотя тип микробиального инфекционного заболевания, как объекта применения лекарственного средства согласно настоящему изобретению, конкретно не ограничен, предпочтительные примеры включают бактериальные инфекционные заболевания, микоплазменные инфекционные заболевания, хламидийные инфекционные заболевания и т.п. Примеры бактериальных инфекционных заболеваний включают грамположительные или грамотрицательные бактериальные инфекционные заболевания, и лекарственное средство согласно настоящему изобретению может использоваться в отношении вышеуказанных заболеваний тем же способом, что и традиционно используемые макролиды. Однако лекарственное средство согласно настоящему изобретению характеризуется улучшенной антибактериальной активностью, в частности, даже в отношении резистентных к эритромицину бактерий (например, резистентные пневмококки, стрептококки и микоплазмы), в отношении которых традиционные макролиды не могут продемонстрировать значимую антибактериальную активность, и обладает чрезвычайно широким антибактериальным спектром. Поэтому лекарственное средство применимо даже при инфекционном заболевании, когда вызывающая заболевание бактерия не определена.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть использовано для профилактического и/или терапевтического лечения инфекционных заболеваний, вызванных, например, микроорганизмами родов Staphylococcus и Streptococcus, пневмококками, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae, микроорганизмами родов Legionella, Campylobacter, Peptostreptococcus, Prevotella, Chlamydia, Chlamydophila и Mycoplasma и т.п., и может быть использовано без ограничения при поверхностной кожной инфекции, глубокой кожной инфекции, лимфангите и лимфадените, хронической пиодермии, вторичной посттравматической инфекции, термальном ожоге, операционной ране и т.п., перианальном абсцессе, фарингите и ларингите (ларингофарингите), тонзиллите, остром бронхите, пневмонии, абсцессе легкого, вторичной инфекции при хронических респираторных заболеваниях (включая хронический бронхит и диффузный панбронхиолит), бронхиэктазии, уретрите, цервиците, инфекционном энтерите, воспалении среднего уха, синусите, скарлатине, коклюше, периодонтите, перикороните, воспалении челюсти, сопровождающем синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS) диссеминированном заболевании Mycobacterium avium complex (MAC), инфекционном заболевании Helicobacter pylori при язве желудка и язве двенадцатиперстной кишки, и т.п.
Доза лекарственного средства согласно настоящему изобретению конкретно не ограничена, и доза может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от типа инфекционного заболевания, цели введения (профилактическое или терапевтическое лечения), возраста, веса пациента и т.п., тяжести инфекционного заболевания и т.п. Например, в случае перорального введения, в качестве суточной дозы может быть введено от 100 до 1000 мг однократно или несколько раз в виде отдельных порций. Кроме того, лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть введено вместе с одним или несколькими видами других антибактериальных средств или антибиотиков.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет более подробно разъяснено со ссылкой на справочные примеры, примеры и тестовый пример. Тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничивается указанными примерами.
Справочный пример 1: Синтез N-метил-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этанамина
(1) Сложный трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (11,2 г) растворяли в хлороформе (200 мл), к раствору добавляли (R)-2-метилпирролидин (5,0 г) и триацетоксиборгидрид натрия (18,7 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев, и концентрировали полученный органический слой в условиях пониженного давления с получением остатка. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1→10/1/0,1) с получением алкильного соединения (11,8 г).
(2) К соединению (3,0 г), полученному на описанной выше стадии (1), при охлаждении на льду добавляли 4М раствор соляной кислоты в этилацетате (10,0 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку для нейтрализации добавляли 15% водный гидроксид натрия, и экстрагировали смесь диоксаном. Полученный органический слой сушили над карбонатом калия и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением остатка. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1→5/1/0,1) с получением указанного в заголовке соединения (790 мг).
MC (ESI) m/z = 143,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,08 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,35-1,43 (м, 1H), 1,62-1,79 (м, 2H), 1,86-1,94 (м, 1H), 2,08 (кв, J=8,71 Гц, 1H), 2,12-2,19 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,45 (c, 3H), 2,63-2,75 (м, 2H), 2,91-2,99 (м, 1H), 3,12 (тд, J=8,71, 2,75 Гц, 1H)
Справочный пример 2: Синтез 2-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)-N-метилэтанамина
(1) Сложный трет-бутиловый эфир N-(2-аминоэтил)-N-метилкарбаминовой кислоты (1,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл), к раствору добавляли диизопропилэтиламин (1,2 мл), затем к смеси добавляли 3-хлорпропансульфонилхлорид (768 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, разделяли слои, полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением сульфонамидного соединения (1,35 г).
(2) Соединение (1,33 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в диметилформамиде (42 мл), к раствору добавляли 70% гидрид натрия (173,8 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, разделяли слои, органический слой трижды промывали дистиллированной водой, а затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением циклизованного соединения (460 мг).
(3) Указанное в заголовке соединение (89 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (2), путем использования соединения (460 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 179,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,25-2,49 (м, 5H), 2,76-2,84 (м, 2H), 3,11-3,22 (м, 4H), 3,30 (т, J=6,59 Гц, 2H)
Справочный пример 3: Синтез N-бутил-N-этил-N′-метилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (2,38 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования N-этил-N-бутиламина (2,34 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 159,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,83-1,06 (м, 6H), 1,19-1,50 (м, 4H), 2,35-2,67 (м, 11H)
(Справочный пример 4: Синтез N-этил-N′-метил-N-(пропан-2-ил)этан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (2,1 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования N-этил-N-изопропиламина (2,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,94-1,06 (м, 9H), 2,39-2,63 (м, 9H), 2,86-3,01 (м, 1H)
Справочный пример 5: Синтез N-(циклопропилметил)-N-этил-N′-метилэтан-1,2-диамина
(1) Алкильное соединение (5,4 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования циклопропилметиламина (4,85 г) в качестве исходного вещества.
(2) Указанное в заголовке соединение (2,74 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования соединения (5,4 г), полученного на описанной выше стадии (1), и ацетальдегида (6,35 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 157,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,04-0,14 (м, 2H), 0,43-0,55 (м, 2H), 0,77-0,93 (м, 1H), 1,02 (т, J=7,25 Гц, 3H), 2,34 (д, J=6,59 Гц, 2H), 2,45 (c, 3H), 2,55-2,68 (м, 6H)
Справочный пример 6: Синтез N-метил-2-[2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]этанамина
Указанное в заголовке соединение (0,51 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования 2-(трифторметил)пирролидина (500 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 197,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,74-2,01 (м, 4H), 2,36-2,53 (м, 1H), 2,59-2,77 (м, 1H), 2,88 (c, 3H), 2,98-3,44 (м, 5H)
Справочный пример 7: Синтез N,N-диэтил-N′-метилглицинамида
(1) N-Метилбензиламин (2,02 г) растворяли в тетрагидрофуране (70 мл), к раствору добавляли 2-хлор-N,N-диэтилацетамид (1,0 г), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный хлорид аммония, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 50/1/0,1→10/1/0,1) с получением алкильного соединения (1,83 г).
(2) Соединение (1,0 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (1 мл), к раствору добавляли 20% гидроксид палладия на угле (100 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 50/1/0,1) с получением указанного в заголовке соединения (808 мг).
MC (ESI) m/z = 145,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,13 (т, J=7,11 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,11 Гц, 3H), 2,44 (c, 3H), 3,26 (кв, J=7,34 Гц, 2H), 3,36 (c, 2H), 3,40 (кв, J=7,34 Гц, 2H)
Справочный пример 8: Синтез N-метил-2-(пропан-2-илокси)этанамина
(1) К раствору 2-аминоэтилизопропилового эфира (0,9 г) в хлороформе (9 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,09 г), и перемешивали смесь в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением защищенного соединения (2,3 г).
(2) Соединение (2,3 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в диметилформамиде (45 мл), к раствору добавляли 70% гидрид натрия (370 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли метилиодид (672 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К смеси дополнительно добавляли 70% гидрид натрия (370 мг) и метилиодид (672 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов и при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, этилацетат и толуол, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением метильного соединения.
(3) Указанное в заголовке соединение (650 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (2), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 118,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12-1,19 (м, 6H), 2,46 (c, 3H), 2,71-2,77 (м, 2H), 3,54 (т, J=5,27 Гц, 2H), 3,58 (дт, J=12,26, 6,02 Гц, 1H)
Справочный пример 9: Синтез N,N-диэтил-2-(метиламино)этансульфонамида
(1) Диэтиламин (1,0 г) растворяли в хлороформе (60 мл), к раствору добавляли триэтиламин (3,8 мл), к смеси при охлаждении на льду по каплям добавляли 2-фталимидоэтан-сульфонилхлорид (3,74 г), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, а затем фильтровали с использованием фазового сепаратора для разделения слоев, полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1→1/1) с получением сульфонамидного соединения (3,34 г).
(2) Соединение (3,3 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в этаноле (110 мл), к раствору добавляли гидразина моногидрат (1,65 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 500/1/0,1→50/1/0,1) с получением аминосоединения (1,35 г).
(3) Указанное в заголовке соединение (650 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 8, стадии (1) и (2), и справочном примере 1, стадия (2), путем использования соединения (1,35 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 195,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,21 (т, J=7,11 Гц, 6H), 2,45 (c, 3H), 3,01-3,05 (м, 2H), 3,08-3,13 (м, 2H), 3,30 (кв, J=6,88 Гц, 4H)
Справочный пример 10: Синтез 1-[2-(метиламино)этил]пирролидин-2-она
(1) Сульфонамидное соединение (3,8 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (1), путем использования N-бензил-N-метилэтаноламина (5,0 г) и метансульфонилхлорида (258 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) 2-Пирролидон (349,8 мг) растворяли в диметилформамиде (20 мл), к раствору добавляли 70% гидрид натрия (141 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли соединение (500 мг), полученное на описанной выше стадии (1), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, толуол и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой дважды промывали дистиллированной водой, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1→10/1) с получением замещенного соединения (287 мг).
(3) Указанное в заголовке соединение (210 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 7, стадия (2), путем использования полученного выше соединения (280 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 143,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,98-2,07 (м, 2H), 2,39 (т, J=8,25 Гц, 2H), 2,44 (c, 3H), 2,74-2,77 (м, 2H), 3,37-3,46 (м, 4H)
Справочный пример 11: Синтез 1-метил-3-[2-(метиламино)этил]имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (205 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 10, стадия (2), и справочном примере 7, стадия (2), путем использования 1-метилгидантоина (468,9 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 172,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,44 (c, 3H), 2,83 (т, J=6,15 Гц, 2H), 3,00 (c, 3H), 3,65 (т, J=6,15 Гц, 2H), 3,88 (c, 2H)
Справочный пример 12: Синтез 3-[2-(метиламино)этил]-1,3-оксазолидин-2-она
Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 10, стадия (2), и справочном примере 7, стадия (2), путем использования 2-оксазолидона (357,9 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,1 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,45 (c, 3H), 2,80 (т, J=6,19 Гц, 2H), 3,39 (т, J=6,19 Гц, 2H), 3,59-3,67 (м, 2H), 4,29-4,37 (м, 2H)
Справочный пример 13: Синтез 3-[2-(метиламино)этил]имидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (200 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 10, стадия (2), и справочном примере 7, стадия (2), путем использования гидантоина (411,3 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 158,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,44 (c, 3H), 2,84 (т, J=6,19 Гц, 2H), 3,66 (т, J=6,19 Гц, 2H), 3,98 (c, 2H), 5,44 (ушир.с, 1H)
Справочный пример 14: Синтез 2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-N-метилэтанамина
Указанное в заголовке соединение (884 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования тиоморфолин-1,1-диоксида (780 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 193,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,45 (c, 3H), 2,67 (c, 4H), 2,96-3,11 (м, 8H)
Справочный пример 15: Синтез N-метил-2-(морфолин-4-ил)этанамина
Указанное в заголовке соединение (905 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования морфолина (503 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,39-2,53 (м, 6H), 2,45 (c, 3H), 2,62-2,72 (м, 2H), 3,65-3,76 (м, 4H)
Справочный пример 16: Синтез N-метил-2-(тиоморфолин-4-ил)этанамина
Указанное в заголовке соединение (451 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования тиоморфолина (328 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 161,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,44 (c, 3H), 2,48-2,54 (м, 2H), 2,57-2,76 (м, 10H)
Справочный пример 17: Синтез N-метил-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этанамина
Указанное в заголовке соединение (24 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана (40 мг), полученного способом, описанным в международной патентной публикации WO 10/120854, в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 171,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,80-1,90 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,58-2,67 (м, 2H), 3,01 (ушир.с, 2H), 3,44-3,55 (м, 2H), 3,63-3,72 (м, 2H)
Справочный пример 18: Синтез 1-[(2S)-1-этилпирролидин-2-ил]-N-метилметанамина
(1) Защищенное вещество получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 8, стадия (1), путем использования (S)-(-)-2-аминометил-1-этилпирролидина (500 мг) в качестве исходного вещества.
(2) К суспензии алюмогидрида лития (590,5 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли раствор соединения, полученного на описанной выше стадии (1), в тетрагидрофуране (10 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа и при нагревании с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем при охлаждении на льду к реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, 25% водный гидроксид натрия и дистиллированную воду в указанном порядке, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (510 мг).
MC (ESI) m/z = 143,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,10 (т, J=7,25 Гц, 3H), 1,55-1,97 (м, 4H), 2,05-2,32 (м, 2H), 2,39-2,58 (м, 5H), 2,60-2,94 (м, 2H), 3,08-3,21 (м, 1H)
Справочный пример 19: Синтез N,N′-диметил-N-пропилэтан-1,2-диамина
(1) Алкильное соединение получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования пропиламина (3,41 г) в качестве исходного вещества.
(2) Соединение, полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (30 мл), к раствору добавляли 37% водный формальдегид (9,4 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (3,67 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев, и концентрировали полученный органический слой в условиях пониженного давления с получением алкильного соединения.
(3) Соединение, полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в хлороформе (1,5 мл), к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли насыщенный водный карбонат калия и хлороформ, и разделяли слои. Органический слой фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев, полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением указанного в заголовке соединения (880 мг).
MC (ESI) m/z = 131,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,89 (т, J=8,35 Гц, 4H), 1,37-1,63 (м, 2H), 2,20 (c, 3H), 2,24-2,35 (м, 2H), 2,40-2,52 (м, 5H), 2,59-2,70 (м, 2H)
Справочный пример 20: Синтез N,N′-диметил-N-(пропан-2-ил)этан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (58 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-изопропилметиламина (844,7 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 131,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,99 (д, J=6,59 Гц, 6H), 2,19 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,46-2,94 (м, 5H)
Справочный пример 21: Синтез N,N′-диметил-N-(проп-2-ен-1-ил)этан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (246 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-аллилметиламина (821,5 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 129,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,21 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,45-2,52 (м, 2H), 2,61-2,70 (м, 2H), 3,00 (дт, J=6,59, 1,32 Гц, 2H), 5,07-5,23 (м, 2H), 5,74-5,97 (м, 1H)
Справочный пример 22: Синтез N-бутил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (612 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-бутилметиламина (1,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,84-0,96 (м, 3H), 1,20-1,54 (м, 4H), 2,20 (c, 3H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 5H), 2,59-2,69 (м, 2H)
Справочный пример 23: Синтез N-трет-бутил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (75 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-метил-трет-бутиламина (580,0 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,0 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,05 (c, 9H), 2,18 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,48-2,52 (м, 2H), 2,59-2,63 (м, 2H)
Справочный пример 24: Синтез N-(бутан-2-ил)-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (810 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадии (2) и (3), путем использования втор-бутиламина (844,7 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,81-0,96 (м, 6H), 1,08-1,60 (м, 2H), 2,16 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,45-2,65 (м, 5H)
Справочный пример 25: Синтез N,N′-диметил-N-(2-метилпропил)этан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-метилизобутиламина (1,01 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,85-0,90 (м, 6H), 1,61-1,85 (м, 1H), 2,06 (д, J=7,47 Гц, 2H), 2,17 (c, 3H), 2,39-2,48 (м, 5H), 2,58-2,66 (м, 2H)
Справочный пример 26: Синтез N-циклопропил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (575 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадии (2) и (3), путем использования циклопропиламина (3,30 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 129,0 [M+H]+
Справочный пример 27: Синтез N-(циклопропилметил)-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (868 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадии (2) и (3), путем использования циклопропилметиламина (4,11 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 143,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,05-0,16 (м, 1H), 0,44-0,57 (м, 2H), 0,79-1,01 (м, 1H), 2,25 (д, J=6,59 Гц, 2H), 2,29 (c, 3H), 2,45 (c, 3H), 2,49-2,57 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 2H)
Справочный пример 28: Синтез N-циклобутил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (1,16 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадии (2) и (3), путем использования циклобутиламина (821,5 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 142,9 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,57-2,05 (м, 6H), 2,05-2,07 (м, 3H), 2,32-2,35 (м, 2H), 2,42-2,45 (м, 3H), 2,61-2,65 (м, 2H), 2,72-2,79 (м, 1H)
Справочный пример 29: Синтез N-циклопентил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (126 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадии (2) и (3), путем использования циклопентиламина (983,5 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 157,0 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,34-1,42 (м, 2H), 1,47-1,55 (м, 2H), 1,60-1,69 (м, 2H), 1,76-1,83 (м, 2H), 2,19-2,21 (м, 3H), 2,43-2,45 (м, 3H), 2,51 (т, J=6,30 Гц, 2H), 2,64-2,71 (м, 3H)
Справочный пример 30: Синтез N-метил-2-(пиперидин-1-ил)этанамина
Указанное в заголовке соединение (120 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования пиперидина (983,5 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 143,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,36-1,71 (м, 10H), 2,32-2,49 (м, 11H), 2,61-2,71 (м, 2H)
Справочный пример 31: Синтез 2-(3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-N-метилэтанамина
Указанное в заголовке соединение (855 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования 1,2,3,6-тетрагидропиридина (960,2 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 141,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,08-2,24 (м, 2H), 2,44 (c, 3H), 2,50-2,62 (м, 4H), 2,65-2,78 (м, 2H), 2,92-3,02 (м, 2H), 5,60-5,82 (м, 2H)
Справочный пример 32: Синтез 2-{метил[2-(метиламино)этил]амино}этанола
Указанное в заголовке соединение (740 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования 2-(метиламино)этанола (867,5 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 133,0 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,30 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,53-2,58 (м, 4H), 2,66-2,70 (м, 2H), 3,58-3,62 (м, 2H)
Справочный пример 33: Синтез N-(2-метоксиэтил)-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (681 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-(2-метоксиэтил)метиламина (1029,5 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 147,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,28 (c, 3H), 2,44 (c, 3H), 2,48-2,70 (м, 6H), 3,33-3,37 (м, 3H), 3,47 (т, J=5,93 Гц, 2H)
Справочный пример 34: Синтез (2R)-2-амино-3-(диметиламино)пропан-1-ола
(1) N-(трет-бутоксикарбонил)-O-бензил-L-серин (2,5 г) растворяли в хлороформе (100 мл), к раствору добавляли 50% водный диметиламин (3 мл), 4-диметиламинопиридин (2,07 г), N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (3,25 г) и 1-гидроксибензотриазол (2,29 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол = 100/1) с получением амидного соединения (2,02 г).
(2) К соединению, полученному на описанной выше стадии (1), добавляли 2 М раствор соляной кислоты в изопропаноле (20 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и для экстрагирования добавляли к полученному остатку 10% водный гидроксид натрия и хлороформ. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения со снятой защитой (1,36 г).
(3) Аминосоединение (1,3 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 18, стадия (2), путем использования соединения (1,36 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Указанное в заголовке соединение (0,23 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 7, стадия (2), путем использования полученного выше соединения (1,3 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 119,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,27 (c, 6H), 2,30-2,49 (м, 3H), 3,56 (д, J=5,71 Гц, 2H)
Справочный пример 35: Синтез N-этил-N-[2-(метиламино)этил]ацетамида
(1) Алкильное соединение (1,35 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования этиламина (43,3 мл) в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (300 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в пиридине (1 мл), при охлаждении на льду к раствору добавляли ацетилхлорид (159 мкл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли ацетилхлорид (159 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, затем к полученному остатку добавляли дистиллированную воду и хлороформ, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением амидного соединения (338 мг).
(3) Указанное в заголовке соединение (134 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 19, стадия (3), путем использования соединения (338 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,06-1,24 (м, 3H), 2,07-2,15 (м, 3H), 2,41-2,49 (м, 3H), 2,70-2,81 (м, 2H), 3,27-3,51 (м, 4H)
Справочный пример 36: Синтез метилэтил[2-(метиламино)этил]карбамата
Указанное в заголовке соединение (171 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 35, стадия (2), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования соединения (300 мг), полученного в справочном примере 35, стадия (1), и метилхлороформиата (342 мкл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 161,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,12 (т, J=7,25 Гц, 3H), 2,45 (c, 3H), 2,73 (т, J=6,59 Гц, 2H), 3,26-3,43 (м, 4H), 3,70 (c, 3H)
Справочный пример 37: Синтез 1-[2-(метиламино)этил]пиперидин-4-ола
Смесь (8,0 г), содержащую главным образом указанное в заголовке соединение, получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования 4-гидроксипиперидина (1,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 159,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,47-1,69 (м, 2H), 2,07-2,26 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,46-2,84 (м, 8H), 3,64-3,81 (м, 1H)
Справочный пример 38: Синтез N-(циклопропилметил)-N-этил-N′-метилэтан-1,2-диамина
(1) Алкильное соединение получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования циклопропилметиламина (1,23 г) в качестве исходного вещества.
(2) Указанное в заголовке соединение (156 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и ацетальдегида (1,4 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 157,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,04-0,14 (м, 2H), 0,43-0,54 (м, 2H), 0,78-0,94 (м, 1H), 1,02 (т, J=7,25 Гц, 3H), 2,34 (д, J=6,59 Гц, 2H), 2,45 (c, 3H), 2,54-2,68 (м, 6H)
Справочный пример 39: Синтез N-этил-N-(пирролидин-3-илметил)этанамина
(1) Алкильное соединение получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования 1-трет-бутоксикарбонил-3-формилпирролидина (500 мг) и диэтиламина (285 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) К соединению, полученному на описанной выше стадии (1), добавляли 2М раствор соляной кислоты в этаноле (20 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и для экстрагирования добавляли к полученному остатку 10% водный гидроксид натрия и хлороформ. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан/хлороформ = 1/1 → хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).
MC (ESI) m/z = 157,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,00 (т, J=7,25 Гц, 6H), 1,22-2,00 (м, 3H), 2,15-2,38 (м, 3H), 2,46-2,59 (м, 4H), 2,85-3,11 (м, 3H)
Справочный пример 40: Синтез 1-(1-этилпирролидин-3-ил)-N-метилметанамина
(1) Алкильное соединение (0,25 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования 1-трет-бутоксикарбонил-3-формилпирролидина (250 мг) и N-метилбензиламина (180 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Указанное в заголовке соединение (66 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 7, стадия (2), путем использования соединения (0,25 г), полученного на описанной выше стадии (1), и ацетальдегида (0,4 мл) в качестве исходных веществ.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,11 (т, J=7,25 Гц, 3H), 1,31-1,54 (м, 2H), 1,89-2,24 (м, 2H), 2,26-2,86 (м, 10H)
Справочный пример 41: Синтез N-метил-2-(2-метилпирролидин-1-ил)этанамина
Указанное в заголовке соединение (0,55 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования 2-метилпирролидина (680 мкл) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 143,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,08 (д, J=5,71 Гц, 3H), 1,30-1,52 (м, 1H), 1,61-1,97 (м, 3H), 1,99-2,38 (м, 3H), 2,45 (c, 3H), 2,64-2,74 (м, 2H), 2,88-3,18 (м, 2H)
Справочный пример 42: Синтез N,N-диметил-1-[2-(метиламино)этил]пролинамида
(1) Амидное соединение (136 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 34, стадия (1), и справочном примере 7, стадия (2), путем использования 1-[(бензилокси)карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг) и 50% водного диметиламина (2,5 мл) в качестве исходных веществ.
(2) Указанное в заголовке соединение (0,15 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования соединения (136 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 200,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,75-2,17 (м, 4H), 2,26-2,41 (м, 1H), 2,42 (c, 3H), 2,49-2,80 (м, 4H), 2,95 (c, 3H), 3,09 (c, 3H), 3,17-3,42 (м, 2H)
Справочный пример 43: Синтез {(2R)-1-[2-(метиламино)этил]пирролидин-2-ил}метанола
Указанное в заголовке соединение (0,17 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования D-пролинола (500 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 159,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,59-1,93 (м, 4H), 2,27-2,42 (м, 1H), 2,44 (c, 3H), 2,46-2,58 (м, 1H), 2,61-2,97 (м, 4H), 3,10-3,23 (м, 1H), 3,32-3,43 (м, 1H), 3,53-3,64 (м, 1H)
Справочный пример 44: Синтез {(2S)-1-[2-(метиламино)этил]пирролидин-2-ил}метанола
Указанное в заголовке соединение (0,22 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования L-пролинола (500 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 159,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,57-2,04 (м, 4H), 2,27-2,42 (м, 1H), 2,42-2,46 (м, 3H), 2,45-2,58 (м, 1H), 2,60-2,75 (м, 3H), 2,76-2,97 (м, 1H), 3,10-3,23 (м, 1H), 3,31-3,43 (м, 1H), 3,54-3,64 (м, 1H)
Справочный пример 45: Синтез 2-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-метилэтанамина
Указанное в заголовке соединение (0,45 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования O-метил-D-пролинола (500 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 173,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,58-1,96 (м, 4H), 2,12-2,26 (м, 1H), 2,33-2,47 (м, 4H), 2,54-2,72 (м, 3H), 2,94-3,17 (м, 2H), 3,20-3,43 (м, 2H), 3,35 (c, 3H)
Справочный пример 46: Синтез (3R)-1-[2-(метиламино)этил]пирролидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования (R)-3-гидроксипирролидина (2,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,0 [M+H]+
Справочный пример 47: Синтез (3S)-1-[2-(метиламино)этил]пирролидин-3-ола
Указанное в заголовке соединение (195 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования (S)-3-гидроксипирролидина (1,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 145,0 [M+H]+
Справочный пример 48: Синтез (3R)-N,N-диметил-1-[2-(метиламино)этил]пирролидин-3-амина
Указанное в заголовке соединение (123 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования (3R)-(+)-3-(диметиламино)пирролидина (200 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 172,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,59-1,80 (м, 1H), 1,86-2,07 (м, 1H), 2,21 (c, 6H), 2,26-2,89 (м, 9H), 2,44 (c, 3H)
Справочный пример 49: Синтез (3S)-N,N-диметил-1-[2-(метиламино)этил]пирролидин-3-амина
Указанное в заголовке соединение (80 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования (3S)-(-)-3-(диметиламино)пирролидина (200 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 172,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,59-2,12 (м, 2H), 2,21 (c, 6H), 2,27-2,88 (м, 9H), 2,44 (c, 3H)
Справочный пример 50: Синтез 2-{(2R)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1-ил}-N-метилэтанамина
(1) Амидное соединение (1,23 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 34, стадия (1), и справочном примере 7, стадия (2), путем использования N-карбобензилокси-D-пролина (3,0 г) и 50% водного диметиламина (2,5 мл) в качестве исходных веществ.
(2) Аминосоединение получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 18, стадия (2), путем использования соединения (500 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Указанное в заголовке соединение (0,17 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 186,1 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,54-1,62 (м, 1H), 1,70-1,77 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 1H), 2,11-2,22 (м, 2H), 2,23 (c, 6H), 2,31-2,37 (м, 2H), 2,43-2,51 (м, 4H), 2,62-2,73 (м, 2H), 2,99-3,05 (м, 1H), 3,09-3,13 (м, 1H)
Справочный пример 51: Синтез 2-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]-N-метилэтанамина
(1) (R)-3-гидроксипирролидин (0,65 г) растворяли в хлороформе (16 мл), к раствору добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (16 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,45 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Слои реакционной смеси разделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением защищенного соединения (1,51 г).
(2) Соединение со снятой защитой (0,13 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 8, стадия (2), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Указанное в заголовке соединение (0,10 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования соединения (0,13 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 159,2 [M+H]+
Справочный пример 52: Синтез 2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-метилэтанамина
(1) Соединение со снятой защитой (0,31 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 51, стадия (1), справочном примере 8, стадия (2), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования L-пролинола (0,5 г) в качестве исходного вещества.
(2) Указанное в заголовке соединение (0,32 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования соединения (0,31 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 173,2 [M+H]+
Справочный пример 53: Синтез N-метил-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]этанамина
Указанное в заголовке соединение (0,34 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования (S)-2-метилпирролидина (250 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 143,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,08 (д, J=6,15 Гц, 3H), 1,32-1,46 (м, 1H), 1,62-2,36 (м, 6H), 2,45 (c, 3H), 2,65-2,75 (м, 2H), 2,86-3,20 (м, 2H)
Справочный пример 54: Синтез 2-[3-(метоксиимино)пирролидин-1-ил]-N-метилэтанамина
(1) Алкильное соединение (1,15 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования (S)-3-гидроксипирролидина (1,0 г) в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (1,0 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (100 мл), к раствору добавляли N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (2,35 г), трифторацетат пиридина (2,37 г) и диметилсульфоксид (3,16 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1→12,5/1/0,1) с получением кетонового соединения (0,50 г).
(3) Соединение (0,50 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в пиридине (8,34 мл), к раствору добавляли O-метилгидроксиламина гидрохлорид (861,7 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением метоксимного соединения.
(4) Указанное в заголовке соединение (254 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 19, стадия (3), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 272,3 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,48 (c, 3H), 2,51-2,79 (м, 8H), 3,20 (c, 1H), 3,31 (c, 1H), 3,85 (д, J=1,32 Гц, 3H)
Справочный пример 55: Синтез 2-(2-этилпирролидин-1-ил)-N-метилэтанамина
(1) Сложный трет-бутиловый эфир метил-(2-оксоэтил)-карбаминовой кислоты (280 мг) растворяли в хлороформе (15 мл), к раствору добавляли 2-этилпирролидина гидрохлорид (200 мг), триэтиламин (230 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (773 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением алкильного соединения (0,46 г).
(2) Указанное в заголовке соединение (0,15 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 39, стадия (2), путем использования соединения (0,46 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 157,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,81-0,94 (м, 3H), 1,09-2,25 (м, 9H), 2,45 (c, 3H), 2,64-2,74 (м, 2H), 2,88-3,20 (м, 2H)
Справочный пример 56: Синтез 2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-N-метилэтанамина
Указанное в заголовке соединение (0,17 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования 2,5-диметилпирролидина (200 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 157,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,08 (c, 3H), 1,09-1,12 (м, 3H), 1,32-1,44 (м, 2H), 1,74-1,89 (м, 2H), 2,44 (c, 3H), 2,52-2,67 (м, 6H)
Справочный пример 57: Синтез 2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-N-метилэтанамина
Указанное в заголовке соединение (1,25 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования 2,2-диметилпирролидина (1,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 157,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,97 (c, 6H), 1,53-1,84 (м, 4H), 2,44 (c, 3H), 2,47-2,78 (м, 6H)
Справочный пример 58: Синтез 2-метокси-N-[2-(метиламино)этил]бензолсульфонамида
(1) N-трет-бутоксикарбонил-N-метилэтилендиамин (500 мг) и триэтиламин (1,2 мл) растворяли в хлороформе (30 мл), к раствору добавляли 2-метоксибензолсульфонилхлорид (770,8 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением сульфонамидного соединения.
(2) Соединение, полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (10 мл), к раствору добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (10 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг).
MC (ESI) m/z = 245,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,31 (c, 3H), 2,62-2,71 (м, 2H), 2,88-2,98 (м, 2H), 3,98 (c, 3H), 6,98-7,14 (м, 2H), 7,54 (ддд, J=8,35, 7,47, 1,76 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=7,47, 1,76 Гц, 1H)
Справочный пример 59: Синтез N-[2-(метиламино)этил]метансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (260 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 58, путем использования N-трет-бутоксикарбонил-N-метилэтилендиамина (500 мг) и метансульфонилхлорида (289 мкл) в качестве исходных веществ.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,42 (c, 3H), 2,75-2,83 (м, 2H), 2,97 (c, 21H), 3,16-3,24 (м, 2H)
Справочный пример 60: Синтез N-метил-3-(морфолин-4-ил)пропан-1-амина
Указанное в заголовке соединение (57 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 51, стадия (1), справочном примере 8, стадия (2), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-(3-аминопропил)морфолина (1,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 159,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,58-1,77 (м, 2H), 2,32-2,50 (м, 9H), 2,62 (т, J=7,03 Гц, 2H), 3,65-3,76 (м, 4H)
Справочный пример 61: Синтез N,N,N′-триметилпропан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (493 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 51, стадия (1), и справочном примере 18, стадия (2), путем использования N,N-диметилпропан-1,2-диамина (2,0 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 117,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,98 (д, J=6,15 Гц, 3H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,21 (c, 6H), 2,41 (д, J=0,88 Гц, 3H), 2,50-2,68 (м, 1H)
Справочный пример 62: Синтез N-этил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (62 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 19, стадия (3), путем использования N-этилметиламина (682,7 мг) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 117,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,05 (т, J=7,25 Гц, 3H), 2,21 (c, 3H), 2,36-2,52 (м, 6H), 2,61-2,70 (м, 2H)
Справочный пример 63: Синтез 4-[4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил]бутан-1-амина
(1) 70% Гидрид натрия (827 мг) суспендировали в диметилформамиде (20 мл), к суспензии при охлаждении на льду добавляли раствор 4-(3-пиридинил)-1H-имидазола (3,0 г), полученного способом, описанным в международной патентной публикации WO 00/02875, в диметилформамиде (10 мл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли раствор N-(4-бромбутил)фталимида (5,84 г) в диметилформамиде (10 мл), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в этилацетате, и добавляли к раствору гексан для осаждения твердого вещества. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования с получением фталимидного соединения (3,16 г).
(2) Указанное в заголовке соединение (1,94 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (3,16 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 217,0 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,39-1,57 (м, 2H), 1,81-1,99 (м, 2H), 2,75 (т, J=6,81 Гц, 2H), 4,01 (т, J=7,03 Гц, 2H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,54 (д, J=1,32 Гц, 1H), 8,09 (дт, J=7,90, 2,00 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,83, 1,76 Гц, 1H), 8,92-8,99 (м, 1H)
Справочный пример 64: Синтез 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бутан-1-амина
(1) 4-Метилимидазол (5,0 г) и N-(4-бромбутил)фталимид (17,2 г) растворяли в диметилформамиде (250 мл), к раствору добавляли триэтиламин (25,5 мл), и перемешивали полученную смесь при 120°C в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и растворяли полученный остаток в этилацетате. Реакционную смесь перемешивали, выпавшее в осадок твердое вещество удаляли путем фильтрования, и концентрировали полученный фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 20/1). К полученному грубо очищенному продукту добавляли смесь этилацетата и гексана, полученную смесь перемешивали при нагревании для растворения грубо очищенного продукта, а затем постепенно охлаждали до комнатной температуры для осаждения твердого вещества. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования с получением фталимидного соединения (324 мг).
(2) Указанное в заголовке соединение (183 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (324 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 154,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,33-1,55 (м, 2H), 1,70-1,90 (м, 2H), 2,22 (c, 3H), 2,71 (т, J=7,00 Гц, 2H), 3,87 (т, J=7,03 Гц, 2H), 6,61 (c, 1H), 7,34 (c, 1H)
Справочный пример 65: Синтез 4-(1H-имидазол-1-ил)бутан-1-амина
Указанное в заголовке соединение (0,37 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 63, стадия (1), и справочном примере 9, стадия (2), путем использования имидазола (2,00 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 140,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,36-1,54 (м, 2H), 1,75-1,93 (м, 2H), 2,73 (т, J=7,03 Гц, 2H), 3,96 (т, J=7,03 Гц, 2H), 6,91 (c, 1H), 7,06 (c, 1H), 7,47 (c, 1H)
Справочный пример 66: Синтез N-фенил-β-аланинамида гидрохлорида
(1) β-аланин (3,0 г) растворяли в хлороформе (50 мл), к раствору добавляли 5% водный гидроксид натрия (50 мл) и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (7,3 г) в хлороформе, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли 1н соляную кислоту для подкисления остатка, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли гексан для осаждения твердого вещества, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением защищенного соединения (365 мг).
(2) Соединение (150 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (2 мл), к раствору добавляли 4-диметиламинопиридин (145 мг), анилин (110 мг) и N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (228 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением амидного соединения.
(3) Соединение, полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в 4М растворе соляной кислоты в диоксане (6 мл), и перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли метанол, и концентрировали полученную смесь в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).
MC (ESI) m/z = 165,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CD3OD) δ (м.д.): 2,68-2,94 (м, 2H), 3,12-3,26 (м, 2H), 7,03-7,72 (м, 5H)
Справочный пример 67: Синтез N-фенилпропан-1,3-диамина гидрохлорида
(1) 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-пропанол (500 мг) растворяли в хлороформе (20 мл), к раствору добавляли реактив Десса-Мартина (1,21 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и водный тиосульфат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1) с получением альдегидного соединения.
(2) Указанное в заголовке соединение (424 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 1, стадия (1), и справочном примере 66, стадия (3), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (1), и анилина (398 мг) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 151,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, DMCOd-6) δ (м.д.): 1,85-2,19 (м, 2H), 2,78-3,03 (м, 2H), 3,30 (т, J=7,47 Гц, 2H), 7,09-7,64 (м, 5H)
Справочный пример 68: Синтез 6-[(4-аминобутил)амино]-пиридин-3-карбонитрила
6-Хлор-3-пиридинкарбонитрил (5,0 г) растворяли в 1,4-диаминобутане (50 мл), и перемешивали раствор при нагревании при 170°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и дистиллированную воду, разделяли слои, и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром. Водный слой насыщали хлоридом натрия, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (4,77 г).
MC (ESI) m/z = 191,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,50-1,60 (м, 2H), 1,64-1,73 (м, 2H), 2,64-2,76 (м, 4H), 3,30-3,38 (м, 2H), 5,59 (ушир.с, 1H), 6,32-6,36 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,71 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,83 Гц, 1H)
Справочный пример 69: Синтез 3-(4-аминобутил)-1-метилимидазолидин-2,4-диона
Указанное в заголовке соединение (1,38 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 63, стадия (1), и справочном примере 9, стадия (2), путем использования 1-метилгидантоина (2,8 г) в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 186,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,43-1,49 (м, 2H), 1,63-1,69 (м, 2H), 2,72 (т, J=7,11 Гц, 2H), 3,00 (c, 3H), 3,52 (т, J=7,34 Гц, 2H), 3,84-3,86 (м, 2H)
Справочный пример 70: Синтез 2-(1,1-диоксидо-1,2-тиазолидин-2-ил)этанамина
(1) N-трет-бутоксикарбонилэтилендиамин (1,0 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,30 мл) растворяли в тетрагидрофуране (62 мл), к раствору при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор 3-хлорпропансульфонилхлорида (0,84 мл) в тетрагидрофуране (5 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением сульфонамидного соединения (2,17 г).
(2) Соединение (2,17 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в диметилформамиде (75 мл), к раствору при охлаждении на льду медленно добавляли 70% гидрид натрия (0,5 г), и перемешивали полученную смесь в течение 3 часов при нагревании до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и разделяли слои. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением циклизованного соединения.
(3) Указанное в заголовке соединение (0,89 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (2), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 165,1 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,35-2,41 (м, 2H), 2,86-2,98 (м, 2H), 3,09-3,13 (м, 2H), 3,16-3,20 (м, 2H), 3,28-3,32 (м, 2H)
Справочный пример 71: Синтез 2-(1H-тетразол-5-ил)этанамина
(1) 3-Аминопропионитрил (2,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), к раствору добавляли водный раствор (40 мл) гидроксида натрия (0,68 г) и бензилхлороформиат (5,0 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,75 часа. К реакционной смеси добавляли водный раствор (20 мл) гидроксида натрия (0,8 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением защищенного соединения (6,20 г).
(2) Соединение (2,00 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в толуоле (90 мл), к раствору добавляли азид натрия (1,27 г) и гидрохлорид триэтиламина (2,70 г), и перемешивали полученную смесь при нагревании при 100°C в течение 22 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, разделяли слои, и добавляли к водному слою 1н соляную кислоту для подкисления водного слоя и, в результате, осаждения твердого вещества. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования с получением циклизованного соединения (1,28 г).
(3) Указанное в заголовке соединение (877 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 7, стадия (2), путем использования соединения (1,28 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 114,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CD3OD) δ (м.д.): 3,38-3,67 (м, 2H), 4,82-5,15 (м, 2H)
Справочный пример 72: Синтез N-[(2S)-1-амино-3-(бензилокси)пропан-2-ил]метансульфонамида
(1) Амидное соединение (1,96 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 34, стадия (1), путем использования O-бензил-N-(трет-бутоксикарбонил)-D-серина (2,74 г) и 28% водного аммиака (6,3 мл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (1,96 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в этаноле (15 мл), к раствору добавляли концентрированную соляную кислоту (5 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл), и перемешивали полученную смесь при 55°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 15% водный гидроксид натрия и хлороформ, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (0,93 г).
(3) Соединение (0,93 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), к раствору добавляли триэтиламин (1,2 мл) и метансульфонилхлорид (0,69 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и хлороформ, и собирали осадок путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали хлороформом, и промывали полученный органический слой насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток и упомянутый выше осадок объединяли и промывали хлороформом с получением сульфонамидного соединения (1,11 г).
(4) Указанное в заголовке соединение (0,29 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 18, стадия (2), путем использования соединения (1,11 г), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 259,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,88 (д, J=4,83 Гц, 2H), 2,97 (c, 3H), 3,48-3,60 (м, 3H), 3,83-3,91 (м, 1H), 4,53 (c, 2H), 7,28-7,39 (м, 5H)
Справочный пример 73: Синтез (3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-амина
Указанное в заголовке соединение (0,98 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 58, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования (R)-(+)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (2,0 г) и метансульфонилхлорида (1 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 165,1 [M+H]+
Справочный пример 74: Синтез (3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-амина
Указанное в заголовке соединение (1,03 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 58, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования (S)-(-)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (2,0 г) и метансульфонилхлорида (1 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 165,1 [M+H]+
Справочный пример 75: Синтез 1-[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метанамина
Указанное в заголовке соединение (0,78 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 58, стадия (1), и справочном примере 39, стадия (2), путем использования 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)пирролидина (1,0 г) и метансульфонилхлорида (0,48 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 179,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,59-1,80 (м, 1H), 2,02-2,20 (м, 1H), 2,24-2,42 (м, 1H), 2,72-2,79 (м, 2H), 2,83 (c, 3H), 3,02-3,13 (м, 1H), 3,23-3,57 (м, 3H)
Справочный пример 76: Синтез 3-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-1-тиола
(1) Алкильное соединение (2,61 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 63, стадия (1), путем использования аденина (2,7 г) и 1-бром-3-хлорпропана (3,5 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (1,50 г), полученное на описанной выше стадии (1), и тиоацетат калия (0,82 г) растворяли в ацетоне (40 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1) с получением замещенного соединения (1,76 г).
(3) К соединению (1,0 г), полученному на описанной выше стадии (2), добавляли 2М раствор аммиака в метаноле (40 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 суток. Осадок собирали путем фильтрования, и промывали остаток фильтрования смесью хлороформа и метанола (10/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г).
1H-ЯМР (600 МГц, DMCOd-6) δ (м.д.): 2,13-2,21 (м, 1H), 2,47-2,53 (м, 4H), 2,66-2,72 (м, 1H), 4,18-4,25 (м, 1H), 7,17 (c, 1H), 8,13 (д, J=1,83 Гц, 1H)
Справочный пример 77: Синтез 2-амино-N,N-диметилэтансульфонамида
(1) 2-Фталимидоэтансульфонилхлорид (3,04 г) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), к раствору при комнатной температуре по каплям добавляли 50% водный диметиламин (2,5 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 97/1) с получением фталимидного соединения (1,60 г).
(2) Указанное в заголовке соединение (840 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (1,58 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 153 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,89 (c, 6H), 3,05 (т, J=6,0 Гц, 3H), 3,22 (т, J=6,0 Гц, 3H)
Справочный пример 78: Синтез N-(2-аминоэтил)-N-метилметансульфонамида
(1) N-Метилэтилендиамин (2,12 г) растворяли в хлороформе (21,2 мл), при охлаждении на льду к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (2,12 мл), а затем к смеси добавляли диметилформамид (4 мл). К реакционной смеси добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (3,26 г) в хлороформе (21,2 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (20 мл) и карбонат калия (18 г), и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 5/1/0,1) с получением защищенного соединения (560 мг).
(2) Сульфонамидное соединение (731 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 58, стадия (1), путем использования соединения (560 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и метансульфонилхлорида (249 мкл) в качестве исходных веществ.
(3) Соединение (731 мг), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в метаноле (7,3 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли 5н соляную кислоту (7,3 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли 8н водный гидроксид калия (10 мл) и хлороформ (10 мл), и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (409 мг).
MC (ESI) m/z = 153 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,84 (c, 3H), 2,89 (c, 3H), 2,89 (т, J=5,86 2H), 3,18 (т, J=5,86 2H)
Справочный пример 79: Синтез 3-амино-N,N-диметилпропанамида
(1) N-карбобензилокси-β-аланин (1,50 г) растворяли в диметилформамиде (40 мл), к раствору добавляли 50% водный диметиламин (2,4 мл), гидроксибензотриазол (3,63 г) и N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (5,15 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 23 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1н соляную кислоту, разделяли слои, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой дважды промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и дважды насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением амидного соединения (1,57 г).
(2) Соединение (1,57 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в этаноле (12 мл) и этилацетате (12 мл), к раствору в атмосфере аргона добавляли 5% палладированный уголь (160 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (825 мг).
MC (ESI) m/z = 117 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,19-3,24 (м, 2H), 3,28-3,33 (м, 2H), 5,21 (ушир.с, 2H)
Справочный пример 80: Синтез метил-2-аминоэтил(метил)карбамата
(1) трет-Бутил-(2-гидроксиэтил)метилкарбамат (2 г), полученный описанным в литературе способом (Synthetic Communications, 1993, p. 2443), фталимид (2,02 г) и трифенилфосфин (3,59 г) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), затем к раствору добавляли толуол (2 мл), и охлаждали полученную смесь на льду. К реакционной смеси добавляли 2,2 М раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (6,23 мл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 10/1→1/1) с получением защищенного соединения (2,67 г).
(2) К соединению (2,67 г), полученному на описанной выше стадии (1), добавляли 5М раствор соляной кислоты в метаноле (27 мл) и тетрагидрофуране (4 мл), и перемешивали реакционную смесь при 55°C в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения со снятой защитой (2,3 г).
(3) Соединение (700 мг), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в хлороформе (7 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (2,03 мл) и метилхлороформиат (270 мкл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 10/1→1/1) с получением метоксикарбонильного соединения (562 мг).
(4) Указанное в заголовке соединение (99,5 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (562 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 133 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,81-2,89 (м, 2H), 2,89-2,99 (м, 3H), 3,26-3,39 (м, 2H), 3,70 (c, 3H)
Справочный пример 81: Синтез 2-аминоэтансульфонамида
(1) 2-Фталимидоэтансульфонилхлорид (2,42 г) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), к раствору при комнатной температуре по каплям добавляли концентрированный хлорид аммония (1,08 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этанол (27 мл) и гидразина моногидрат (593 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через целит, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли диоксан (20 мл), дистиллированную воду (10 мл), триэтиламин (2,02 мл) и N-(бензилоксикарбонил)сукцинимид (2,69 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и собирали полученные кристаллические вещества путем фильтрования с получением бензилоксикарбонильного соединения (618 мг).
(2) Соединение (618 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (18 мл), к раствору в атмосфере аргона добавляли 10% палладированный уголь (120 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (287 мг).
MC (ESI) m/z = 125 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,19-3,24 (м, 2H), 3,28-3,33 (м, 2H), 5,21 (ушир.с, 2H)
Справочный пример 82: Синтез 2-амино-N-метилэтансульфонамида
Указанное в заголовке соединение (298 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 81, путем использования 2-фталимидоэтансульфонилхлорида (2,42 г) и 40% раствора метиламина в метаноле (1,48 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 139 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, DMCOd-6) δ (м.д.): 2,55 (c, 3H), 2,86 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (т, J=6,8 Гц, 2H)
Справочный пример 83: Синтез 4-(метилсульфонил)бутан-1-амина
(1) Тиометоксид натрия (300 мг) растворяли в метаноле (20 мл), к раствору добавляли N-(4-бромбутил)фталимид (1,0 г), и перемешивали полученную смесь при 65°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением фталимидного соединения (778 мг).
(2) Соединение (775 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлористом метилене (23 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (2,06 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный тиосульфат натрия, разделяли слои, органический слой промывали 10% водным тиосульфатом натрия, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением окисленного соединения (854 мг).
(3) Указанное в заголовке соединение (256 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (850 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 152 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ (м.д.): 1,64-1,98 (м, 4H), 2,84 (т, J=7,56 Гц, 2H), 2,93 (c, 3H), 3,15 (т, J=7,56 Гц, 2H)
Справочный пример 84: Синтез 2-(этилсульфонил)этанамина
(1) N-(2-бромэтил)фталимид (500 мг) растворяли в метаноле (7 мл), к раствору добавляли этилмеркаптаннатрий (199 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой дважды промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением сульфидного соединения (348 мг).
(2) Указанное в заголовке соединение (200 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 83, стадия (2), и справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (346 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 138 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,42 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,06-3,12 (м, 4H), 3,25-3,29 (м, 2H)
Справочный пример 85: Синтез 2-амино-N-фенилэтансульфонамида
(1) 2-Фталимидоэтансульфонилхлорид (500 мг) растворяли в хлороформе (5 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли анилин (448 мкл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, дистиллированную воду и 1н соляную кислоту, и разделяли слои. Органический слой промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением сукцинимидного соединения (464 мг).
(2) Указанное в заголовке соединение (239 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (460 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 201 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,86 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,11 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,06 (дт, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 2H), 7,31 (дд, J=7,2, 1,2 Гц, 1H)
Справочный пример 86: Синтез сульфамоилхлорида
Хлорсульфонилизоцианат (1,22 мл) растворяли в хлористом метилене (3 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли раствор (3 мл) муравьиной кислоты (533 мкл) в хлористом метилене, полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г).
Справочный пример 87: Синтез метилсульфамоилхлорида
Метилсульфамовую кислоту (2 г) растворяли в толуоле (20 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли пентоксид фосфора (3,75 г), и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и подвергали полученный остаток дистилляции в условиях пониженного давления (1,9 мм рт.ст., точка кипения: 67°C) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
Справочный пример 88: Синтез 2-амино-N-бензилацетамида
(1) N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (1,0 г) и бензиламин (624 мкл) растворяли в хлороформе (10 мл), и охлаждали раствор на льду. К раствору добавляли гидроксибензотриазол (874 мг) и N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,09 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционной смеси добавляли 1н водный гидросульфат калия, полученную смесь фильтровали, и разделяли органический слой. К органическому слою добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1→1/4) с получением амидного соединения (1,6 г).
(2) Указанное в заголовке соединение (802 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 78, стадия (3), путем использования соединения (1,6 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 165 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,41 (c, 2H), 4,48 (д, J=6,10 Гц, 2H), 7,27-7,37 (м, 5H), 7,59 (c, 1H)
Справочный пример 89: Синтез 2-аминоацетанилида
(1) N-(трет-бутоксикарбонил)глицин (384 мг) и анилин (204 мг) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляли N,N′-дициклогексилкарбодиимид (471 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и фильтровали полученную смесь. Затем к фильтрату добавляли 0,1н соляную кислоту, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением амидного соединения (520 мг).
(2) Соединение (395 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлористом метилене (10 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл), перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли смесь хлороформа и изопропанола (5/1) и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Затем водный слой дважды экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола (5/1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (171 мг).
MC (ESI) m/z = 151 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,48 (c, 2H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,58-7,62 (м, 2H), 9,40 (ушир.с, 1H)
Справочный пример 90: Синтез 2-амино-N-(пиридин-3-илметил)ацетамида
Указанное в заголовке соединение (892 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 88, стадия (1), и справочном примере 78, стадия (3), путем использования N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (1,0 г) и 3-пиколиламина (577 мкл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 166 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 3,42 (c, 2H), 4,50 (д, J=6,35 Гц, 2H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,63-7,67 (м, 1H), 7,70-7,81 (м, 1H), 8,53 (дд, J=4,88, 1,71 Гц, 1H), 8,56 (д, J=1,71 Гц, 1H)
Справочный пример 91: Синтез 2-амино-N-(метилсульфонил)ацетамида
(1) N-(бензилоксикарбонил)глицин (1,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли карбонилдиимидазол (780 мг), перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли метансульфонамид (460 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли раствор 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецена (715 мкл) в тетрагидрофуране (5 мл), и дополнительно перемешивали полученную смесь в течение 21 часа. Реакционную смесь при охлаждении на льду вливали в 0,8н соляную кислоту, полученный осадок собирали путем фильтрования и промывали дистиллированной водой с получением метансульфониламидного соединения (753 мг).
(2) Соединение (753 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (10 мл), к раствору в атмосфере аргона добавляли 5% палладированный уголь (100 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).
MC (ESI) m/z = 153 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 2,92 (c, 3H), 3,49 (c, 2H)
Справочный пример 92: Синтез 2-амино-N-(N,N-диметилсульфамоил)ацетамида
(1) N-(бензилоксикарбонил)глицин (500 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли карбонилдиимидазол (390 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли N,N-диметилсульфамид (297 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (360 мкл), и дополнительно перемешивали полученную смесь в течение 16 часов. К реакционной смеси при охлаждении на льду добавляли 0,8н соляную кислоту, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 25/1→20/1) с получением сульфамидного соединения (640 мг).
(2) Указанное в заголовке соединение (109 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 91, стадия (2), путем использования соединения (635 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 182 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 2,51 (c, 6H), 3,50 (c, 2H)
Справочный пример 93: Синтез 2-амино-N-бензил-N-метилацетамида
Указанное в заголовке соединение (740 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 88, стадия (1), и справочном примере 78, стадия (3), путем использования N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (1,0 г) и N-метилбензиламина (736 мкл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 179 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,86-3,00 (м, 3H), 3,50-3,52 (м, 2H), 4,46-4,62 (м, 2H), 7,13-7,39 (м, 5H)
Справочный пример 94: Синтез 2-амино-N-этилацетамида
Указанное в заголовке соединение (116 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 89, путем использования N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (384 мг) и 70% водного этиламина (147 мкл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 103 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38 (ушир.с, 2H), 3,29-3,37 (м, 4H), 7,20 (ушир.с, 1H)
Справочный пример 95: Синтез 2-амино-N-(N-метилсульфамоил)ацетамида
(1) N-Метилбензиламин (335 мкл) растворяли в хлороформе (6 мл), к раствору добавляли триэтиламин (1,09 мл), и охлаждали полученную смесь на льду. К реакционной смеси добавляли соединение (600 мг), полученное в справочном примере 86, и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, к смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (31,7 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 10/1→1/1) с получением сульфамидного соединения (262 мг).
(2) Указанное в заголовке соединение (125 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 91, путем использования соединения (262 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и N-(бензилоксикарбонил)глицина (273 мг) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 168 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 2,44 (c, 3H), 3,55 (c, 2H)
Справочный пример 96: Синтез гидрохлорида (2-метансульфонилэтил)гидразина
(1) Метилвинилсульфон (200 мг) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), к раствору добавляли трет-бутилкарбазат (747 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (844 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 26 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и хлороформ, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1), а затем снова очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат → этилацетат/тетрагидрофуран = 10/1) с получением N-алкильного соединения (234 мг).
(2) К соединению (234 мг), полученному на описанной выше стадии (1), добавляли 4М раствор соляной кислоты в диоксане (4,68 мл), к полученной смеси дополнительно добавляли метанол (1 мл) и дистиллированную воду (800 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).
MC (ESI) m/z = 139 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ (м.д.): 3,06 (c, 3H), 3,41 (c, 4H)
Справочный пример 97: гидрохлорид 4-нитробензил-(R)-3-(аминоокси)пиперидин-1-карбоксилата
(1) (S)-3-гидроксипиперидина гидрохлорид растворяли в дистиллированной воде (2,5 мл), к раствору добавляли гидрокарбонат натрия (889 мг), к смеси при комнатной температуре медленно добавляли раствор (2,5 мл) 4-нитробензилхлороформиата (836 мг) в ацетоне, и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан → гексан/этилацетат = 1/2) с получением защищенного соединения (971 мг).
(2) Соединение (971 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране, к раствору добавляли N-гидроксифталимид (848 мг) и трифенилфосфин (1,36 г). К реакционной смеси при охлаждении на льду добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,02 мл), а затем перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан → гексан/этилацетат = 1/2) с получением фталимидного соединения (1,52 г).
(3) Соединение (1,52 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в этаноле (10 мл) и хлороформе (10 мл), к раствору при нагревании с обратным холодильником добавляли гидразина моногидрат (638 мкл), и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан → гексан/этилацетат = 1/2), затем к очищенному остатку добавляли 4М раствор соляной кислоты в диоксане (866 мкл), и концентрировали полученную смесь в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (825 мг).
MC (ESI) m/z = 296 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,40-1,53 (м, 1H), 1,67-1,85 (м, 3H), 3,14-3,72 (м, 4H), 3,72-4,05 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,28-5,49 (м, 2H), 7,48-7,57 (м, 2H), 8,20-8,24 (м, 2H)
Справочный пример 98: Синтез N,N-диизопропил-N-метилэтан-1,2-диамина
(1) N,N-диизопропилэтан-1,2-диамин (3,0 г) растворяли в хлороформе (30 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,3 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, затем к полученному остатку добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой трижды промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением защищенного соединения (4,6 г).
(2) Указанное в заголовке соединение (2,3 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 18, стадия (2), путем использования соединения (4,6 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 159 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,99 (д, J=1,71 Гц, 6H), 1,00 (д, J=1,71 Гц, 6H), 2,43 (c, 3H), 2,54-2,57 (м, 4H), 2,96-3,03 (м, 2H)
Справочный пример 99: Синтез N-метил-2-(пирролидин-1-ил)этанамина
(1) Алкильное соединение (475 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования пирролидина (0,24 мл) в качестве исходного вещества.
(2) Указанное в заголовке соединение (183 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 78, стадия (3), путем использования соединения (462 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 129 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,75-1,79 (м, 4H), 2,45 (c, 3H), 2,48-2,52 (м, 4H), 2,59 (т, J=6,35 Гц, 2H), 2,70 (т, J=6,35 Гц, 2H)
Справочный пример 100: Синтез 2-(2-метоксифенил)пропан-2-амина
2-Метоксибензонитрил (6 г) растворяли в диэтиловом эфире (140 мл), к раствору добавляли 3М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (45 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли тетраизопропоксид титана (13,1 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный гидроксид натрия (160 мл) и этилацетат (160 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, а затем разделяли слои фильтрата. Водный слой экстрагировали хлороформом, а органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 40/1/0,1→10/1/0,1) с получением указанного в заголовке соединения (2,76 г).
MC (ESI) m/z = 166 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,53 (c, 6H), 3,89 (c, 3H), 6,89-6,94 (м, 2H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H)
Справочный пример 101: Синтез 2-метокси-N-метил-N-[2-(метиламино)этил]бензамида
(1) Алкильное соединение (440 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования бензиламина (375 мг) в качестве исходного вещества.
(2) Метильное соединение (445 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 19, стадия (2), путем использования соединения (435 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Дебензилированное соединение (207 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 91, стадия (2), путем использования соединения (324 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (201 мг), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в хлороформе (2,5 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (225 мкл) и раствор 2-метоксибензоилхлорида (237 мг) в хлороформе (1,5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/1→1:4) с получением амидного соединения (335 мг).
(5) Соединение (420 мг), полученное на описанной выше стадии (4), растворяли в хлористом метилене (8 мл), к раствору добавляли анизол (690 мкл) и трифторуксусную кислоту (1,2 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 5н соляную кислоту и этилацетат, и разделяли слои. Водный слой нейтрализовали добавлением карбоната калия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (270 мг).
MC (ESI) m/z = 223 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,27 и 2,50 (каждый с, 3H), 2,60-2,73 (м, 1H), 2,85 и 3,12 (каждый с, 3H), 2,89 и 3,27 (каждый т, J=6,59 Гц, 3H), 3,83 и 3,84 (каждый с, 3H), 6,91 (д, J=8,30 Гц, 1H), 6,95-7,03 (м, 1H), 7,18-7,40 (м, 2H)
Справочный пример 102: Синтез N-этил-N-[(1S)-1-(2-метоксифенил)этил]этан-1,2-диамина
(1) (1S)-1-(2-метоксифенил)этиламин (8,86 г), полученный способом, описанным в не прошедшей экспертизу публикации заявки на выдачу патента Японии № 54/154724) растворяли в хлороформе (100 мл), к раствору добавляли уксусный ангидрид (12,0 г) и 4-диметиламинопиридин (14,3 г), и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 30 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, а затем последовательно промывали 1н соляной кислотой и 10% водным гидроксидом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением ацетильного соединения (11,23 г).
(2) N-этильное соединение (10,86 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 18, стадия (2), путем использования соединения (11,2 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Фталимидоацетальдегид (125 мг), полученный описанным в литературе способом (Tetrahedron Letters, 2001, vol. 42, p. 315), растворяли в хлороформе (20 мл), к раствору добавляли соединение (0,6 г), полученное на описанной выше стадии (2), и триацетоксиборгидрид натрия (1,06 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и хлороформ, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением фталимидного соединения (0,93 г).
(4) Указанное в заголовке соединение (484 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (0,93 г), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 223,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,98 (т, J=7,03 Гц, 3H), 1,29 (д, J=7,03 Гц, 3H), 2,38-2,72 (м, 6H), 3,82 (c, 3H), 4,37 (кв, J=7,03 Гц, 1H), 6,83-6,97 (м, 2H), 7,15-7,25 (м, 1H), 7,36 (дд, J=7,47, 1,76 Гц, 1H)
Справочный пример 103: Синтез (2R)-2-амино-3-{этил[(1S)-1-(2-метоксифенил)этил]амино}пропан-1-ола
(1) N-трет-бутоксикарбонил-O-бензил-(L)-серин (2,14 г) и гидроксибензотриазол (980 мг) растворяли в диметилформамиде (20 мл), к раствору добавляли дициклогексилкарбодиимид (1,50 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем к реакционной смеси добавляли соединение (1,0 г), полученное в справочном примере 102, стадия (2), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, полученную смесь фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан → гексан/этилацетат = 4/1) с получением амидного соединения (1,76 г).
(2) Дебензилированное соединение (155 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 81, стадия (2), путем использования соединения (197 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Указанное в заголовке соединение (68,6 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 101, стадия (5), и справочном примере 18, стадия (2), путем использования соединения (155 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (FAB) m/z = 253 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,06 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,37-2,57 (м, 3H), 2,63-2,75 (м, 1H), 3,02-3,11 (м, 1H), 3,47-3,58 (м, 2H), 3,83 (c, 3H), 4,45 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,96 (дт, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,21-7,31 (м, 2H)
Справочный пример 104: Синтез N-[2-(2-метоксифенил)пропан-2-ил]-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
(1) Алкильное соединение (1,24 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования соединения (1,50 г), полученного в справочном примере 100, в качестве исходного вещества.
(2) Алкильное соединение (299 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 19, стадия (2), путем использования соединения (300 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (295 мг), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в метаноле (2 мл), к раствору добавляли 5-10% раствор соляной кислоты в метаноле (5 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционной смеси добавляли 10н водный гидроксид натрия, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением указанного в заголовке соединения (130,5 мг).
MC (ESI) m/z = 237,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,45 (c, 6H), 2,13 (c, 3H), 2,36 (c, 3H), 2,48-2,63 (м, 4H), 3,82 (c, 3H), 6,83-6,95 (м, 2H), 7,14-7,25 (м, 1H), 7,41 (дд, J=7,91, 1,76 Гц, 1H)
Справочный пример 105: Синтез N-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-ил]-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина
(1) 2-Хлор-3-цианопиридин (10,0 г) растворяли в метаноле (200 мл), к раствору добавляли 28% раствор метоксида натрия в метаноле (27,8 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали в условиях пониженного давления, и собирали выпавшие в осадок кристаллические вещества путем фильтрования с получением метоксисоединения (4,15 г).
(2) Диметильное соединение (350 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 100, путем использования соединения (4,15 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Алкильное соединение (53,8 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Указанное в заголовке соединение (46,3 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 19, стадия (2), и справочном примере 104, стадия (3), путем использования соединения (290 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 238,2 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,43 (c, 6H), 2,14 (c, 3H), 2,39 (c, 3H), 2,47-2,69 (м, 4H), 3,96 (c, 3H), 6,84 (дд, J=7,47, 4,83 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,47, 2,20 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=4,83, 2,20 Гц, 1H)
Справочный пример 106: Синтез N-[2-(2-метоксифенил)пропан-2-ил]этан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (34,7 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 102, стадия (3), и справочном примере 9, стадия (2), путем использования соединения (480 мг), полученного в справочном примере 100, в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 209,0 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,50 (c, 6H), 2,24 (т, J=6,19 Гц, 2H), 2,70 (т, J=6,19 Гц, 2H), 3,85 (c, 3H), 6,86-6,94 (м, 2H), 7,19-7,25 (м, 2H)
Справочный пример 107: Синтез (2S)-N-[2-(2-метоксифенил)пропан-2-ил]-N-метилпропан-1,2-диамина
(1) Амидное соединение (1,00 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 88, стадия (1), путем использования соединения (1,18 г), полученного в справочном примере 100, и N-трет-бутоксикарбонил-(L)-аланина (2,70 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (1,00 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли 1М раствор комплекса боран/тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (15 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении на льду добавляли метанол, полученную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 40/1/0,1→20/1/0,1) с получением восстановленного соединения (241 мг).
(3) Указанное в заголовке соединение (21,8 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 19, стадия (2), и справочном примере 104, стадия (3), путем использования соединения (82,8 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 237,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,94 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,44 (c, 6H), 1,70 (ушир.с, 2H), 2,10 (c, 3H), 2,13 (дд, J=12,38, 3,67 Гц, 1H), 2,19-2,26 (м, 1H), 2,87-2,96 (м, 1H), 3,80 (c, 3H), 6,85-6,90 (м, 2H), 7,16-7,22 (м, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H)
Справочный пример 108: Синтез (2S)-N-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)пропан-2-ил]-N-метилпропан-1,2-диамина
Указанное в заголовке соединение (23,2 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 103, стадия (1), справочном примере 107, стадия (2), справочном примере 19, стадия (2), и справочном примере 89, стадия (2), путем использования соединения (604 мг), полученного в справочном примере 105, стадия (2), и N-трет-бутоксикарбонил-(L)-аланина (1,37 г) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 238,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,95 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,41 (c, 6H), 2,10 (c, 3H), 2,11-2,26 (м, 2H), 2,84-3,03 (м, 1H), 3,92 (c, 3H), 6,82 (дд, J=7,57, 4,81 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,57, 1,83 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=4,81, 1,83 Гц, 1H)
Справочный пример 109: Синтез N,N′-диметил-N′-(2-фенилпропан-2-ил)этан-1,2-диамина
(1) Аминосоединение (505 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования 2-фенилпропан-2-амина (270 мг) в качестве исходного вещества.
(2) Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 19, стадия (2), и справочном примере 101, стадия (5), путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 207 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(м.д.): 1,35 (c, 6H), 2,15 (c, 3H), 2,33 (c, 3H), 2,43 (т, J=5,98 Гц, 2H), 2,58 (т, J=5,98 Гц, 2H), 7,17-7,22 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 2H)
Справочный пример 110: Синтез (2R)-3-(диметиламино)-2-(метиламино)пропан-1-ола
Указанное в заголовке соединение (0,58 г) получали теми же способами, что и описанные в справочном примере 34, стадия (1), справочном примере 107, стадия (2), и справочном примере 7, стадия (2), путем использования N-(трет-бутоксикарбонил)-O-бензил-(L)-серина (2,50 г) и 50% водного диметиламина (3 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 132,9 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 2,33 (c, 6H), 2,35-2,39 (м, 1H), 2,70-2,76 (м, 4H), 2,97-3,04 (м, 1H), 3,73 (дд, J=13,30, 5,96 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=13,30, 3,21 Гц, 1H)
Справочный пример 111: Синтез 3-(метилсульфинил)пропан-1-амина гидрохлорида
(1) Защищенное соединение (54,0 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 8, стадия (1), путем использования 3-(метилтио)пропиламина (25 г) в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (3,0 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (300 мл), к раствору при охлаждении на льду порциями добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (3,88 г), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 25% водный гидроксид натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 200/1/0,1→50/1/0,1) с получением окисленного соединения (2,59 г).
(3) Указанное в заголовке соединение (1,57 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 66, стадия (3), путем использования соединения (2,5 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
1H-ЯМР (200 МГц, DMCOd-6) δ (м.д.): 1,86-2,07 (м, 2H), 2,47-3,27 (м, 7H), 8,15 (ушир.с, 3H)
Справочный пример 112: Синтез N-циклобутил-N-этил-N′-метилэтан-1,2-диамина
(1) Алкильное соединение (6,80 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования циклобутиламина (10,3 г) в качестве исходного вещества.
(2) Указанное в заголовке соединение (358 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, путем использования соединения (3,4 г), полученного на описанной выше стадии (1), и ацетальдегида (3,64 мл) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 157,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,96 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,56-1,71 (м, 2H), 1,81-1,88 (м, 2H), 1,97-2,04 (м, 2H), 2,43 (c, 3H), 2,47-2,54 (м, 4H), 2,57-2,63 (м, 2H), 3,04-3,11 (м, 1H)
Справочный пример 113: Синтез N-метил-2-(3-метилтиоморфолино)этанамина
(1) Алкильное соединение (337 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования 3-метилтиоморфолина (163 мг) в качестве исходного вещества.
(2) Указанное в заголовке соединение (100,6 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 175,1 [M+H]+
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,17 (д, J=6,15 Гц, 3H), 2,36-3,06 (м, 11H), 2,44 (c, 3H)
Справочный пример 114: Синтез 2-(2-аминоэтил)-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксида гидрохлорида
(1) трет-Бутил-{2-[(2-аминоэтил)амино]этил}карбамат (3,00 г) растворяли в пиридине (30 мл), к раствору добавляли сульфамид (1,42 г), и перемешивали полученную смесь при 110°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением циклизованного соединения (1,84 г).
(2) Указанное в заголовке соединение (1,35 г) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 66, стадия (3), путем использования соединения (1,84 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 166,1 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, DMCOd-6) δ (м.д.): 2,96-3,58 (м, 8H)
Справочный пример 115: Синтез 2-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-N-метилэтанамина
(1) Алкильное соединение (150 мг) получали тем же способом, что и описанный в справочном примере 1, стадия (1), путем использования 7-азабицикло[2.2.1]гептана (122 мг) в качестве исходного вещества.
(2) К соединению (145 мг), полученному на описанной выше стадии (1), при охлаждении на льду добавляли 4М раствор соляной кислоты в диоксане (5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и хлороформ, полученную смесь фильтровали с использованием фазового сепаратора для разделения слоев, и концентрировали органический слой в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан/хлороформ = 4/1→0/1) с получением указанного в заголовке соединения (20,4 мг).
MC (ESI) m/z = 155,2 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,23-1,29 (м, 4H), 1,61-1,66 (м, 2H), 1,69-1,74 (м, 4H), 2,45 (c, 3H), 2,48 (т, J=6,40 Гц, 2H), 2,66 (т, J=6,61 Гц, 2H)
Справочный пример 116: Синтез 3-(этилсульфонил)пропан-1-амина гидрохлорида
(1) К этантиолу (2 г) добавляли метоксид натрия (33 мг), к смеси при охлаждении на льду добавляли акрилонитрил (8 мл), затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением нитрильного соединения (3,7 г).
(2) Соединение (1,4 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (19 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (11 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный тиосульфат натрия, и разделяли слои. Затем органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением сульфонового соединения (0,74 г).
(3) 1М раствор комплекса боран/тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (15 мл) нагревали до 40°C, и медленно добавляли к раствору соединение (0,74 г), полученное на описанной выше стадии (2). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем к реакционной смеси при охлаждении на льду добавляли метанол (10 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях пониженного давления, а затем еще дважды повторяли добавление метанола (10 мл) и концентрирование в условиях пониженного давления. К полученному концентрированному остатку при охлаждении на льду добавляли 5М раствор соляной кислоты в метаноле (8 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником 1 час. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали в условиях пониженного давления, выпавшее в осадок твердое вещество суспендировали в 5 М растворе соляной кислоты в метаноле (7,0 мл), и перемешивали суспензию при нагревании с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к смеси по каплям добавляли дихлорметан (10 мл), а затем перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие в осадок вещества собирали путем фильтрования аспирацией и промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г).
MC (ESI) m/z = 152 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, D2O) δ (м.д.): 3,20 (т, J=7,57 Гц, 2H), 3,12 (кв, J=7,45 Гц, 2H), 3,03 (т, J=7,81 Гц, 2H), 2,09-2,02 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,45 Гц, 3H)
Справочный пример 117: Синтез 3-метил-2-бутен-1-амина гидрохлорида
2-(3-Метилбут-2-енил)изоиндолин-1,3-дион (5,3 г), полученный способом, описанным в международной патентной публикации WO 09/087395, растворяли в этаноле (53 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли 79% гидразина моногидрат (1,2 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляли 5н соляную кислоту (5,9 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, полученный после фильтрования остаток дополнительно промывали дистиллированной водой, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г).
MC (ESI) m/z = 122 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CD3COCD3) δ (м.д.): 5,27-5,23 (м, 1H), 4,22 (д, J=6,80 Гц, 2H), 1,80 (c, 3H), 1,68 (c, 3H)
Примеры 1-147
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (A), и соединений, представленных формулой (B) и характеризующихся значениями R29a и R2, определенными в таблице 1.
Формула (A)
Формула 29
Figure 00000029
Формула (B)
Формула 30
Figure 00000030
Таблица 1-1
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
1
Figure 00000031
Figure 00000032
 959,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,99-1,07 (м, 9H) 1,08-1,27 (м, 19H) 1,40 (с, 6H) 1,50-2,12 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,89-2,97 (м, 1H) 3,04-3,14 (м, 4H) 3,19 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,51 Гц, 1H) 3,65-3,87 (м, 7H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,97-5,06 (м, 2H)
2
Figure 00000033
Figure 00000034
 1029,7 (600 МГц): 0,79 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,08-1,11 (м, 3H) 1,11-1,14 (м, 6H) 1,15-1,18 (м, 3H) 1,19-1,25 (м, 7H) 1,35-1,41 (м, 6H) 1,47-1,61 (м, 2H) 1,68-1,75 (м, 3H) 1,83-2,00 (м, 7H) 2,04-2,09 (м, 1H) 2,29 (ушир.с, 6H) 2,36 (с, 6H) 2,39-2,47 (м, 1H) 2,56-2,61 (м, 1H) 2,73 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,87-2,94 (м, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,46 (м, 1H) 3,62 (с, 1H) 3,63-3,68 (м, 2H) 3,73 (д, J=9,17 Гц, 1H) 3,75-3,81 (м, 1H) 3,99-4,05 (м, 2H) 4,08-4,13 (м, 1H) 4,38-4,41 (м, 1H) 4,90-4,95 (м, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 7,26-7,30 (м, 1H) 7,33-7,35 (м, 1H) 7,54-7,58 (м, 1H) 8,05-8,09 (м, 1H) 8,43 (дд, J=4,58, 1,83 Гц, 1H) 8,92-8,97 (м, 1H)
3
Figure 00000035
Figure 00000036
 1086,7 (600 МГц): 0,79 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,16-1,23 (м, 12H) 1,22-1,25 (м, 1H) 1,38 (с, 6H) 1,48-1,55 (м, 1H) 1,63-1,75 (м, 4H) 1,85-1,96 (м, 5H) 1,95-2,04 (м, 2H) 2,13 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,66 (м, 4H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,56-2,61 (м, 1H) 2,81 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,64-3,74 (м, 3H) 3,74-3,80 (м, 1H) 3,98-4,05 (м, 2H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,91-4,95 (м, 1H) 4,96-4,99 (м, 1H) 7,26-7,29 (м, 1H) 7,34 (с, 1H) 7,55 (д, J=1,38 Гц, 1H) 8,04-8,09 (м, 1H) 8,40-8,45 (м, 1H) 8,93-8,96 (м, 1H)
4
Figure 00000037
Figure 00000038
 1027,0 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,17-1,20 (м, 6H) 1,20-1,24 (м, 1H) 1,22 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,37-1,38 (м, 3H) 1,37-1,40 (м, 1H) 1,38 (с, 3H) 1,48-1,54 (м, 1H) 1,52-1,68 (м, 4H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,72 (д, J=6,88 Гц, 1H) 1,87-2,03 (м, 7H) 2,14 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,24 (ушир.с, 6H) 2,29 (ушир.с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,37 (м, 1H) 2,36-2,65 (м, 4H) 2,40-2,47 (м, 1H) 2,56-2,61 (м, 1H) 2,81 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,87 (дд,
        J=9,40, 7,11 Гц, 1H) 3,00 (с, 3H) 3,03-3,09 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,23-3,41 (м, 4H) 3,27 (с, 3H) 3,45-3,51 (м, 1H) 3,55-3,67 (м, 2H) 3,64 (с, 1H) 3,67-3,72 (м, 2H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,90-5,00 (м, 2H)
5
Figure 00000039
Figure 00000040
 969,9 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,08-1,12 (м, 6H) 1,13 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,31 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,03 Гц, 3H) 1,23-1,27 (м, 1H) 1,38 (с, 3H) 1,39-1,40 (м, 1H) 1,39 (с, 3H) 1,48-1,69 (м, 4H) 1,49-1,56 (м, 1H) 1,64-1,89 (м, 1H) 1,73 (д, J=6,86 Гц, 1H) 1,87-2,09 (м, 7H) 2,30 (с, 6H) 2,34-2,40 (м, 2H) 2,37 (с, 6H) 2,40-2,48 (м, 1H) 2,55-2,63 (м, 1H) 2,74 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,85-2,94 (м, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,05-3,10 (м, 1H) 3,19 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,24-3,36 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,36-3,47 (м, 3H) 3,56-3,70 (м, 2H) 3,63 (с, 1H) 3,67 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,32 Гц, 1H) 4,07-4,14 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H)
6
Figure 00000041
Figure 00000042
 979,8 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,08-1,18 (м, 12H) 1,18-1,28 (м, 7H) 1,38-1,40 (м, 6H) 1,48-2,09 (м, 13H) 2,30 (с, 6H) 2,37 (с, 6H) 2,41-2,47 (м, 1H) 2,58-2,64 (м, 1H) 2,74 (д, J=14,67 Гц, 1H)
        2,86-2,94 (м, 1H) 3,01 (с, 3H) 3,06-3,12 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,49 (м, 3H) 3,60-3,75 (м, 5H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,40 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,96-5,03 (м, 2H) 5,43-5,48 (м, 1H) 6,46 (т, J=4,81 Гц, 1H) 8,25 (д, J=4,59 Гц, 2H)
Таблица 1-2
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
7
Figure 00000043
Figure 00000044
 1036,8 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 13H) 1,39 (c, 6H) 1,48-1,78 (м, 8H) 1,88-2,05 (м, 4H) 2,14 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,24 (c, 6H) 2,29 (c, 6H) 2,31-2,48 (м, 6H) 2,51-2,65 (м, 3H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,86-2,92 (м, 1H) 3,00-3,02 (м, 3H) 3,06-3,12 (м, 1H) 3,19 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,44-3,49 (м, 3H) 3,61-3,74 (м, 5H) 4,07-4,14 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,95-5,02 (м, 2H) 5,43-5,48 (м, 1H) 6,46 (т, J=4,81 Гц, 1H) 8,25 (д, J=4,59 Гц, 2H)
8
Figure 00000045
Figure 00000046
 1171,0 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,07-1,26 (м, 19H) 1,39 (c, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,43 (ушир.с, 3H) 1,44 (ушир.с, 3H) 1,48-1,85 (м, 7H) 1,87-2,07 (м, 6H) 2,19 (c, 3H) 2,26 (c, 3H) 2,28-2,30 (м, 6H) 2,38-2,65 (м, 6H) 2,82 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,01 (c, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,40-3,50 (м, 3H) 3,60-3,75 (м, 5H) 3,80 (c, 3H) 4,06-4,12 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,95-5,04 (м, 2H) 5,43-5,48 (м, 1H) 6,45 (т, J=4,81 Гц, 1H) 6,85-6,90 (м, 2H) 7,15-7,20 (м 1H) 7,58-7,63 (м, 1H) 8,24 (д, J=5,04 Гц, 2H)
9
Figure 00000047
Figure 00000048
 1023,9 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 13H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,49-1,93 (м, 10H) 1,96-2,05 (м, 2H) 2,14 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,20-2,21 (м, 3H) 2,24 (c, 6H) 2,29 (c, 6H) 2,35 (c, 3H) 2,21-2,66 (м, 6H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,87-2,93 (м, 1H) 3,01-3,04 (м, 3H) 3,09 (c, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,42-3,51 (м, 2H) 3,58-3,66 (м, 2H) 3,68-3,77 (м, 3H) 3,89 (т, J=7,57 Гц, 2H) 4,10-4,15 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,92-4,96 (м, 1H) 5,00 (д, J=5,04 Гц, 1H) 6,64 (c, 1H) 7,35 (д, J=1,38 Гц, 1H)
10
Figure 00000049
Figure 00000050
 966,8 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,12-1,14 (м, 6H) 1,16-1,26 (м, 10H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,49-2,00 (м, 12H) 2,05-2,09 (м, 1H) 2,19-2,22 (м, 3H) 2,29 (c, 6H) 2,37 (c, 6H) 2,40-2,46 (м, 1H) 2,56-2,62 (м, 1H) 2,74 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,88-2,94 (м, 1H) 3,03 (c, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,29 (c, 3H) 3,40-3,46 (м, 2H) 3,59 -3,69 (м, 3H) 3,71-3,77 (м, 2H) 3,90 (т, J=7,57 Гц, 2H) 4,09-4,15 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,93 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 5,01 (д, J=5,04 Гц, 1H) 6,64 (c, 1H) 7,36 (c, 1H)
11
Figure 00000051
Figure 00000052
 1051,7 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,98-1,05 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,17-1,26 (м, 10H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,48-1,94 (м, 10H) 1,97-2,06 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,20-2,21 (м, 3H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,38-2,63 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,87-2,93 (м, 1H) 3,02 (c, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,11, 7,22 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,59-3,77 (м, 5H) 3,89 (т, J=7,43 Гц, 2H) 4,08-4,13 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,93 (дд, J=10,73, 2,06 Гц, 1H) 5,01 (д, J=4,54 Гц, 1H) 6,64 (c, 1H) 7,36 (д,
        J=1,24 Гц, 1H)
12
Figure 00000053
Figure 00000054
 973,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,99-1,27 (м, 28H) 1,39 (c, 6H) 1,44-1,54 (м, 1H) 1,63-1,80 (м, 3H) 1,88-2,12 (м, 5H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,81-2,91 (м, 2H) 3,04 (c, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,19 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,38 (c 3H) 3,45-3,51 (м, 1H) 3,61-3,71 (м, 4H) 3,74 (д, J=9,05 Гц, 1H) 3,83-3,95 (м, 2H) 4,10 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,40 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,39 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,42, 2,74 Гц, 1H)
Таблица 1-3
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
13
Figure 00000055
Figure 00000056
 968,8 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,05 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,18-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=9,17 Гц, 3H) 1,22-1,26 (м, 1H) 1,39 (c, 3H) 1,41 (c, 3H) 1,51-1,57 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,70-1,77 (м, 2H) 1,82-1,93 (м, 2H) 1,96-2,04 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,39-2,61 (м, 8H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,57-2,61 (м, 1H) 2,75-2,86 (м, 3H) 2,87-2,92 (м, 1H) 3,05 (c, 3H) 3,06-3,09 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц,
        1H) 3,28 (c, 3H) 3,44 (ушир.с, 1H) 3,46-3,50 (м, 1H) 3,62 (c, 1H) 3,70-3,72 (м, 2H) 3,87-3,94 (м, 1H) 3,95-4,01 (м, 1H) 4,07-4,11 (м, 1H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,93 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,13 Гц, 1H)
14
Figure 00000057
Figure 00000058
 1026,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,98-1,27 (м, 28H) 1,38 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,47-2,13 (м, 11H) 2,29 (c, 6H) 2,32-2,38 (м, 4H) 2,41-2,64 (м, 10H) 2,80-2,92 (м, 2H) 3,03-3,13 (м, 4H) 3,19 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,40-3,57 (м, 5H) 3,61-3,75 (м, 5H) 3,79-3,87 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,82 Гц, 1H) 5,07 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H)
15
Figure 00000059
Figure 00000060
 1035,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,98-1,05 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,68 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,15-1,27 (м, 13H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,49-1,78 (м, 4H) 1,84-2,20 (м, 6H) 2,21-2,31 (м, 7H) 2,35 (c, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,88-2,96 (м, 4H) 3,03 (c, 3H) 3,06-3,21 (м, 4H) 3,28 (c, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,63 (c, 1H) 3,66-3,77 (м, 3H) 3,87-3,94 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,88 (дд, J=11,11, 2,06 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,39 Гц, 1H)
16
Figure 00000061
Figure 00000062
 1021,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,28 (м, 28H) 1,38 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,49-1,53 (м, 1H) 1,65 (д, J=12,38 Гц, 1H) 1,73-1,76 (м, 2H) 1,82-1,92 (м, 2H) 1,98-2,02 (м, 2H) 2,09 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,02 (c, 3H) 3,05-3,11 (м, 1H) 3,07 (c, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,40-3,58 (м, 3H) 3,63 (c 1H) 3,69-3,73 (м, 2H) 4,01-4,17 (м, 3H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,67 Гц, 1H)
17
Figure 00000063
Figure 00000064
 1076,7 (600 МГц): 0,75-0,85 (м, 3H) 0,92-1,27 (м, 28H) 1,39 (ушир.с, 6H) 1,43-2,04 (м, 8H) 2,06-2,13 (м, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,37 (ушир.с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,79-3,23 (м, 7H) 3,27 (c, 3H) 3,36-4,03 (м, 8H) 4,05-4,12 (м, 1H) 4,37-4,45 (м, 1H) 4,95-5,00 (м, 1H) 5,07-5,14 (м, 1H) 7,32-7,50 (м, 4H)
18
Figure 00000065
Figure 00000066
 1059,7 (600 МГц): 0,79 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,99-1,07 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,17-1,25 (м, 10H) 1,40 (c, 3H) 1,41 (c, 3H) 1,47-1,79 (м, 4H) 1,85-2,04 (м, 4H) 2,07-2,13 (м, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,38-2,66 (м, 10H) 2,81-2,91 (м, 2H) 3,12 (c, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,24 (м, 1H)
        3,28 (c, 3H) 3,39-3,51 (м, 4H) 3,69-3,77 (м, 3H) 4,03-4,17 (м, 3H) 4,40-4,44 (м, 1H) 4,96-5,01 (м, 2H) 7,33 (c, 1H) 7,38 (д, J=8,26 Гц, 2H) 7,86-7,92 (м, 2H)
19
Figure 00000067
Figure 00000068
 971,7 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,95 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,07-1,27 (м, 19H) 1,30-1,42 (м, 8H) 1,45-1,69 (м, 5H) 1,70-1,76 (м, 2H) 1,88-2,12 (м, 5H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,38-2,65 (м, 10H) 2,80-2,92 (м, 2H) 3,03-3,10 (м, 4H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,56-3,61 (м, 2H) 3,65 (c, 1H) 3,69 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,74 (д, J=9,17 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,95-5,02 (м, 2H)
Таблица 1-4
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
20
Figure 00000069
Figure 00000070
 1003,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14-1,26 (м, 13H) 1,38 (c, 3H) 1,39-1,41 (м, 3H) 1,48-1,56 (м, 1H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,87-2,05 (м, 6H) 2,07-2,13 (м, 4H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,40-2,63 (м, 12H) 2,81-2,85 (м, 1H) 2,85-2,91 (м, 1H) 3,05 (c, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28
        (c, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,65 (c, 1H) 3,67-3,75 (м, 4H) 4,10 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-5,01 (м, 2H)
21
Figure 00000071
Figure 00000072
 987,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,07-1,14 (м, 6H) 1,14-1,27 (м, 13H) 1,38 (c, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,46-1,68 (м, 2H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,87-2,12 (м, 7H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,80-2,92 (м, 2H) 3,02-3,10 (м, 4H) 3,18 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,32 (c, 3H) 3,39-3,51 (м, 3H) 3,61-3,76 (м, 5H) 4,10 (кв, J=6,24 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,95-5,02 (м, 2H)
22
Figure 00000073
Figure 00000074
 1037,7 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,01-1,04 (м, 6H) 1,10 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,17 (c, 3H) 1,20 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,22 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,23-1,26 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,49-1,56 (м, 1H) 1,58-1,71 (м, 2H) 1,64-1,69 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,79-1,93 (м, 4H) 1,96-2,06 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,39-2,60 (м, 8H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,57-2,61 (м, 1H) 2,82-2,85 (м, 1H) 2,87-2,93 (м, 1H) 3,03 (c, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,41-3,45 (м, 1H) 3,45-3,50 (м, 1H) 3,60-
        3,67 (м, 1H) 3,63 (c, 1H) 3,69 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,73 (д, J=8,71 Гц, 1H) 3,73-3,78 (м, 1H) 3,96-4,00 (м, 2H) 4,09-4,13 (м, 1H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,92-4,94 (м, 1H) 5,01 (д, J=4,13 Гц, 1H) 6,93-6,94 (м, 1H) 7,03 (c, 1H) 7,48 (c, 1H)
23
Figure 00000075
Figure 00000076
 1065,7 (500 МГц): 0,81 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,98-1,05 (м, 9H) 1,07-1,27 (м, 21H) 1,38 (c, 6H) 1,47-1,68 (м, 2H) 1,73 (д, J=6,86 Гц, 2H) 1,85-2,12 (м, 7H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,40-2,64 (м, 9H) 2,80-2,90 (м, 2H) 2,94-3,01 (м, 4H) 3,08 (кв, J=6,76 Гц, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,64 (c, 1H) 3,67-3,80 (м, 4H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,93 (дд, J=10,97, 2,19 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,11 Гц, 1H) 7,12-7,17 (м, 1H) 7,23-7,28 (м, 2H) 7,35-7,39 (м, 2H)
24
Figure 00000077
Figure 00000078
 1097,7 (500 МГц): 0,80 (т, J=7,40 Гц, 3Н), 0,94 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,00-1,12 (м, 12H) 1,15-1,29 (м, 13H) 1,35 (c, 6H) 1,46-2,14 (м, 11H) 2,28 (c, 6H) 2,33-2,37 (м, 3H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,77 (c, 3H) 2,81-2,91 (м, 2H) 3,03-3,08 (м, 1H) 3,14-3,34 (м, 6H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,54 (c, 1H) 3,60-3,69 (м, 3H) 3,73-3,81 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,40 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,77-4,82 (м, 1H) 5,00 (д, J=3,56 Гц, 1H) 7,49-7,55 (м, 2H) 7,61-7,66 (м, 1H) 7,93-
        7,98 (м, 2H)
25
Figure 00000079
Figure 00000080
 1049,7 (600 МГц): 0,65 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,00-1,05 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,18-1,26 (м, 10H) 1,38 (c, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,41-1,51 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,70-1,79 (м, 2H) 1,81-1,88 (м, 1H) 1,89-1,95 (м, 1H) 1,95-2,05 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,35 (c, 3H) 2,40-2,63 (м, 10H) 2,81-2,90 (м, 2H) 3,04 (c, 3H) 3,10 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,17-3,21 (м, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,45-3,51 (м, 1H) 3,58-3,63 (м, 1H) 3,67-3,77 (м, 4H) 3,88-3,93 (м, 1H) 3,96-4,02 (м, 1H) 4,10 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,58-4,63 (м, 2H) 5,01 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 7,20-7,24 (м, 1H) 7,28-7,31 (м, 2H) 7,33-7,36 (м, 2H)
Таблица 1-5
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
26
Figure 00000081
Figure 00000082
 1047,6 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,06-1,11 (м, 6H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,15 (c, 3H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,21-1,26 (м, 1H) 1,23 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,37-1,42 (м, 7H) 1,51-1,58 (м, 2H) 1,63-1,71 Гц, 2H) 1,72-1,81 (м, 3H) 1,86-1,93 (м, 3H) 1,95-2,05
        (м, 2H) 2,08-2,19 (м, 4H) 2,22-2,29 (м, 1H) 2,28-2,30 (м, 6H) 2,30-2,35 (м, 1H) 2,36 (c, 3H) 2,39-2,46 (м, 1H) 2,55-2,66 (м, 3H) 2,84-2,93 (м, 3H) 2,93 (c, 3H) 3,03 (c, 3H) 3,08-3,20 (м, 4H) 3,28 (c, 3H) 3,42-3,49 (м, 2H) 3,63 (c, 1H) 3,66-3,75 (м, 3H) 3,86-3,93 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,85-4,92 (м, 1H) 4,98 (д, J=4,58 Гц, 1H)
27
Figure 00000083
Figure 00000084
 1033,7 (500 МГц); 0,84 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,07-1,29 (м, 22H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,48-2,19 (м, 14H) 2,29 (c, 6H) 2,31-2,38 (м, 4H) 2,40-2,47 (м, 1H) 2,56-2,68 (м, 3H) 2,83-2,95 (м, 3H) 3,02 (c, 3H) 3,04-3,22 (м, 6H) 3,28 (c, 3H) 3,40-3,59 (м, 4H) 3,63 (c, 1H) 3,68-3,74 (м, 2H) 3,99-4,19 (м, 3H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,93-5,02 (м, 2H)
28
Figure 00000085
Figure 00000086
 1062,8 (600 МГц): 0,54 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,11 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14-1,16 (м, 3H) 1,17 (c, 3H) 1,18-1,26 (м, 10H) 1,38 (c, 3H) 1,42 (c, 3H) 1,43-1,51 (м, 2H) 1,63-1,69 (м, 1H) 1,71-1,83 (м, 3H) 1,87-1,93 (м, 1H) 1,97-2,06 (м, 2H) 2,07-2,12 (м, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,35 (c, 3H) 2,38-2,70 (м, 12H) 2,81-2,87 (м, 1H) 2,90-2,97 (м, 1H) 3,11 (c, 3H) 3,14-3,22 (м, 2H) 3,28 (c, 3H) 3,42-3,51 (м, 2H) 3,69-3,73 (м, 2H) 3,74-3,79 (м, 1H)
        4,00-4,07 (м, 1H) 4,08-4,14 (м, 1H) 4,20-4,28 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,84-4,90 (м, 1H) 5,01-5,04 (м, 1H) 7,02-7,06 (м, 1H) 7,23-7,28 (м, 1H) 7,54 (д, J=7,34 Гц, 2H) 8,41-8,45 (м, 1H)
29
Figure 00000087
Figure 00000088
 1048,7 (600 МГц): 0,79 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,03 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,15 (c, 3H) 1,17 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,18-1,24 (м, 7H) 1,38 (c, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,47-1,54 (м, 1H) 1,61-1,66 (м, 1H) 1,70-1,76 (м, 2H) 1,85-2,06 (м, 6H) 2,07-2,11 (м, 1H) 2,28 (c, 6H) 2,33 (c, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,81-2,85 (м, 1H) 2,86-2,92 (м, 1H) 3,01 (c, 3H) 3,06-3,25 (м, 4H) 3,27 (c, 3H) 3,41 (c, 1H) 3,43-3,49 (м, 1H) 3,65-3,79 (м, 5H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,19-4,23 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-4,97 On, 1H) 4,98-5,00 (м, 1H) 6,60-6,66 (м, 3H) 7,11-7,17 (м, 2H)
30
Figure 00000089
Figure 00000090
 1051,6 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,01 (д, (J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,14 (c, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,22-1,25 (м, 1H) 1,24 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,38 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,49-1,56 (м, 1H) 1,66-1,70 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,87-2,00 (м, 5H) 2,03-2,11 (м, 2H) 2,12 (c, 3H) 2,29 (c, 6H) 2,34-2,39 (м, 2H) 2,39-2,42 (м, 1H) 2,41 (c, 3H) 2,42-2,45
        (м, 1H) 2,50-2,62 (м, 3H) 2,67-2,73 (м, 1H) 2,86-2,93 (м, 2H) 3,05 (c, 3H) 3,06-3,10 (м, 1H) 3,11-3,21 (м, 5H) 3,24-3,32 (м, 2H) 3,28 (c, 3H) 3,40-3,46 (м, 1H) 3,64 (c, 1H) 3,65-3,75 (м, 4H) 4,12 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,95 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 4,99 (д, J=5,04 Гц, 1H)
31
Figure 00000091
Figure 00000092
 1049,7 (600 МГц); 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,90 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,32 (м, 28H) 1,36-1,46 (м, 1H) 1,38 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,50-1,53 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,74 (д, J=5,96 Гц, 2H) 1,84-1,90 (м, 2H) 1,96-2,03 (м, 2H) 2,08 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,36-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90 (дд, J=9,86, 7,11 Гц, 1H) 3,02 (c, 3H) 3,05-3,11 (м, 1H) 3,07 (c, 3H) 3,18 (дд, J=10,55, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,40-3,50 (м, 3H) 3,52-3,58 (м, 1H) 3,63 (c, 1H) 3,69-3,73 (м, 2H) 4,01-4,16 (м, 3H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-4,98 (м, 1H) 4,98-5,01 (м, 1H)
Таблица 1-6
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
32
Figure 00000093
Figure 00000094
 1035,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,95-1,07 (м, 12H) 1,09 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,17-1,27 (м, 10H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,57 (м, 1H) 1,63-1,70 (м, 1H) 1,72-1,77 (м, 2H) 1,82-1,91 (м, 2H) 1,95-2,09 (м, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,64 (м, 9H) 2,82-2,94 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,07 (с, 3H) 3,04-3,11 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,59 (м, 3H) 3,63 (с, 1H) 3,68-3,74 (м, 2H) 4,01-4,17 (м, 3H) 4,41 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,94, 1,86 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,54 Гц, 1H)
33
Figure 00000095
Figure 00000096
 1047,7 (600 МГц): 0,46-0,51 (м, 4H) 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,86-0,90 (м, 1H) 1,01-1,05 (м, 6H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,20 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,20 (д, J=10,55 Гц, 3H) 1,20 (д, J=10,09 Гц, 3H) 1,20 (д, J=8,71 Гц, 3H) 1,14-1,26 (м, 1H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,68 (м, 2H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,83-1,91 (м, 2H) 1,95-2,04 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,49 (с, 3H) 2,30-2,68 (м, 10H) 2,82-2,93 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,07 (с, 3H) 3,07-3,10 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,50 (м, 2H) 3,52-3,59 (м, 1H)
        3,63 (с, 1H) 3,69-3,73 (м, 2H) 4,01-4,17 (м, 3H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,77, 2,06 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,13 Гц, 1H)
34
Figure 00000097
Figure 00000098
 1019,6 (500 МГц): 0,79-0,86 (м, 3H) 0,98-1,27 (м, 28H) 1,37-1,42 (м, 6H) 1,48-2,19 (м, 10H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 13H) 2,77-2,94 (м, 4H) 3,00-3,06 (м, 3H) 3,10 (т, J=6,99 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,13 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,52 (м, 2H) 3,63 (д, J=10,15 Гц, 1H) 3,66-3,77 (м, 3H) 3,79-3,91 (м, 1H) 4,06-4,14 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,85-4,93 (м, 1H) 4,96-5,02 (м, 1H)
35
Figure 00000099
Figure 00000100
 1083,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12-1,15 (м, 6H) 1,17-1,21 (м, 6H) 1,22-1,26 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,53-1,58 (м, 1H) 1,66-1,70 (м, 1H) 1,71-1,77 (м, 2H) 1,86-1,99 (м, 3H) 2,03-2,11 (м, 2H) 2,12-2,20 (м, 1H) 2,23-2,28 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,33-2,45 (м, 5H) 2,41 (с, 3H) 2,56-2,63 (м, 1H) 2,67-2,75 (м, 1H) 2,88-2,93 (м, 2H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,08-3,21 (м, 7H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,35 (м, 2H) 3,40-3,44 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,66 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,70 (м, 2H) 3,87-3,93 (м, 1H) 4,10-4,14 (м, 1H) 4,39 (д,
        J=7,34 Гц, 1H) 4,86-4,91 (м, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H)
36
Figure 00000101
Figure 00000102
 989,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,21 (м, 6H) 1,22-1,25 (м, 1H) 1,23 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,48-1,54 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,72-1,75 (м, 2H) 1,85-2,04 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,16 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,43-2,59 (м, 8H) 2,57-2,61 (м, 1H) 2,75-2,80 (м, 2H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,86-2,90 (м, 1H) 3,04 (с, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42 (ушир.с, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,69 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,63 Гц, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,88-3,94 (м, 1H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,13 Гц, 1H) 5,13 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H)
37
Figure 00000103
Figure 00000104
 1037,6 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,12-1,15 (м, 6H) 1,18 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,21-1,25 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,49-1,53 (м, 1H) 1,65-1,70 (м, 1H) 1,73-1,76 (м, 2H) 1,87-1,99 (м, 3H) 2,03-2,11 (м, 2H) 2,16 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34-2,39 (м, 2H) 2,40 (с, 3H) 2,42-2,45 (м, 1H) 2,57-
        2,62 (м, 1H) 2,67-2,81 (м, 4H) 2,86-2,91 (м, 2H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,21 (м, 6H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,33 (м, 2H) 3,40-3,46 (м, 1H) 3,62 (с, 1H) 3,66 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,71-3,74 (м, 1H) 3,77-3,84 (м, 1H) 3,89-3,95 (м, 1H) 4,10-4,14 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,11-5,16 (м, 1H)
Таблица 1-7
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
38
Figure 00000105
Figure 00000106
 1049,7 (600 МГц): 0,84 (т J=7,34 Гц, 3H) 0,96 (д, J=6,42 Гц, 3H) 0,99 (c, 3H) 1,01 (c, 3H) 1,04 (т, J=7,11 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,15 (c, 3H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,20-1,27 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,51-1,58 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,72-1,75 (м, 2H) 1,85-1,94 (м, 2H) 1,96-2,05 (м, 2H) 2,06 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,11-2,19 (м, 1H) 2,22-2,29 (м, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,62 (м, 8H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,88-2,97 (м, 2H) 2,93 (c, 3H) 3,04 (c, 3H) 3,08-3,20 (м, 4H) 3,28 (c, 3H) 3,43-3,49 (м, 2H) 3,63 (c, 1H) 3,66-3,76 (м, 3H) 3,87-3,93 (м, 1H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,77, 2,06 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,58 Гц, 1H)
39
Figure 00000107
Figure 00000108
 1061,8 (500 МГц): 0,07-0,11 (м, 2H) 0,47-0,51 (м, 2H) 0,84 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,87-0,91 (м, 1H) 0,99-1,06 (м, 6H) 1,10 (д, J=7,68 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,22-1,27 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,03 Гц, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,49-1,56 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,85-1,94 (м, 2H) 1,95-2,05 (м, 2H) 2,06-2,12 (м, 1H) 2,13-2,26 (м, 2H) 2,29 (c, 6H) 2,31-2,69 (м, 10H) 2,35 (c, 3H) 2,81-2,87 (м, 1H) 2,88-2,92 (м, 1H) 2,92-2,96 (м, 3H) 3,03 (c, 3H) 3,06-3,21 (м, 4H) 3,28 (c, 3H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,63 (c, 1H) 3,66-3,77 (м, 3H) 3,86-3,94 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,03 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,85-4,91 (м, 1H) 4,94-5,00 (м, 1H)
40
Figure 00000109
Figure 00000110
 1063,8 (500 МГц): 0,84 (т J=7,27 Гц, 3H) 0,90 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,98-1,04 (м, 6H) 1,10 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,17-1,20 (м, 6H) 1,19-1,25 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,03 Гц, 3H) 1,25-1,34 (м, 2H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,41-1,46 (м, 2H) 1,47-1,55 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,71-1,78 (м, 2H) 1,85-2,06 (м, 4H) 2,08 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,12-2,20 (м, 1H) 2,21-2,27 (м, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,88-2,93 (м, 1H) 2,92-2,95 (м, 3H)
        3,03 (c, 3H) 3,07-3,21 (м, 4H) 3,28 (c, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,63 (c, 1H) 3,66-3,76 (м, 3H) 3,86-3,94 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,39-4,42 (м, 1H) 4,86-4,91 (м, 1H) 4,98 (д, J=4,39 Гц, 1H)
41
Figure 00000111
Figure 00000112
 1015,6 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,07-1,10 (м, 6H) 1,12 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,15 (c, 3H) 1,17-1,22 (м, 6H) 1,22-1,24 (м, 3H) 1,23-1,28 (м, 1H) 1,38 (c, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,40-1,44 (м, 1H) 1,48-1,57 (м, 1H) 1,62-1,70 (м, 2H) 1,72-1,80 (м, 3H) 1,87-2,00 (м, 6H) 2,01-2,05 (м, 1H) 2,07-2,18 (м, 3H) 2,12 (c, 3H) 2,29 (c, 6H) 2,31-2,35 (м, 1H) 2,36 (c, 3H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,50-2,65 (м, 5H) 2,84-2,93 (м, 3H) 3,05 (c, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,12-3,17 (м, 1H) 3,19 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,39-3,43 (м, 1H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,64-3,73 (м, 5H) 4,10 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,58 Гц, 1H)
42
Figure 00000113
Figure 00000114
 985,7 (600 МГц): 0,07-0,11 (м, 2H) 0,45-0,52 (м, 2H) 0,82-0,91 (м, 4H) 1,00-1,27 (м, 28H) 1,40 (c, 6H) 1,52-1,58 (м, 1H) 1,63-1,67 (м 1H) 1,70-1,79 (м, 2H) 1,87-2,04 (м, 4H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (c, 6H) 2,31-2,68 (м, 12H) 2,84 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,89-2,97 (м, 1H) 3,08 (c, 3H)
        3,08-3,13 (м, 1H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,67-3,86 (м, 5H) 4,09 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,13 Гц, 1H) 5,04 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
43
Figure 00000115
Figure 00000116
 1050 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,01 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,32 Гц, 6H) 1,09 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,19 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,21 (д, J=5,62 Гц, 3H) 1,24 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,38 (c, 3H) 1,41 (c, 3H) 1,48-1,94 (м, 7H) 1,95-2,14 (м, 3H) 2,29 (c, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,80-2,92 (м, 2H) 2,87 (c, 3H) 2,98 (c, 3H) 3,06 (c, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,19 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,34-3,56 (м, 4H) 3,63 (c, 1H) 3,66-3,78 (м, 3H) 3,86-3,96 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,93 (д, J=9,52 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,91 Гц, 1H)
Таблица 1-8
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
44
Figure 00000117
Figure 00000118
 1014 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,1 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,08-1,14 (м, 7H) 1,15-1,22 (м, 6H) 1,22-1,27 (м, 3H) 1,29-1,37 (м, 4H) 1,39 (с, 3H)
        1,50-1,85 (м, 2H) 1,97-2,20 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (д, J=14,1 Гц, 1H) 2,40-2,70 (м, 5H) 2,83-2,95 (м, 3H) 2,99-3,05 (м, 1H) 3,13-3,24 (м, 3H) 3,27-3,43 (м, 8H) 3,47-3,62 (м, 1H) 3,67-3,73 (м, 1H) 3,83 (с, 3H) 3,89-3,93 (м, 1H) 4,15 (кв, J=6,9 Гц, 1H) 4,19-4,31 (м, 1H) 4,45-4,11 (м, 1H) 4,60-4,65 (м, 1H) 4,90-4,991 (м, 1H) 4,99-5,05 (м, 1H) 6,83-6,89 (м, 1H) 6,90-6,96 (м, 1H) 7,18-7,26 (м, 2H)
45
Figure 00000119
Figure 00000120
 986 (400 МГц): 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H) 0,93-1,00 (м, 9H) 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,5 Гц, 3H) 1,15 (д, J=5,9 Гц, 3H) 1,24 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,30 (д, J=6,9 Гц, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,51-1,70 (м, 2H) 1,92-2,05 (м, 2H) 2,08-2,23 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,40-2,62 (м, 1H) 2,77-2,93 (м, 2H) 2,99-3,23 (м, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,34 (с, 3H) 3,37-3,474 (м, 1H) 3,56-3,62 (м, 1H) 3,65-3,70 (м, 1H) 3,81 (с, 3H) 3,90 (д, J=6,1 Гц, 1H) 4,14 (кв, J=6,2 Гц, 1H) 4,39-4,51 (м, 2H) 4,63 (т, J=4,4 Гц, 1H) 4,92-5,03 (м, 2H) 6,79-6,86 (м, 1H) 6,87-6,94 (м, 1H) 7,16-7,22 (м, 1H) 7,33-7,36 (м, 1H)
46
Figure 00000121
Figure 00000122
 1030 (400 МГц): 0,84 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,01 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,10 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,19
        (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,24 (д, J=5,89 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,46-1,78 (м, 5H) 1,82-1,96 (м, 2H) 1,96-2,13 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,84-3,11 (м, 6H) 3,06 (с, 3H) 3,19 (дд, J=10,01, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,82 (м, 9H) 3,68 (с, 3H) 4,10 (кв, J=5,86 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,92 (д, J=10,50 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,91 Гц, 1H)
47
Figure 00000123
Figure 00000124
 1027 (400 МГц): 0,84 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,01 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,32 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,44-1,68 (м, 2H) 1,74 (д, J=6,84 Гц, 2H) 1,84-1,96 (м, 2H) 1,96-2,06 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,65 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,84-2,92 (м, 1H) 3,06 (с, 3H) 3,10 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,65 (м, 8H) 3,68 (с, 3H) 3,69-3,77 (м, 3H) 3,78-3,87 (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,15 (ушир.с, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,15 Гц, 1H) 5,07 (дд, J=10,6, 1,57 Гц, 1H)
48
Figure 00000125
Figure 00000126
 1036,7 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,07-1,27 (м, 19H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,79 (м, 4H) 1,81-1,93 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,06-2,13 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 9H) 2,80-2,86 (м, 4H) 2,86-2,94 (м, 1H) 3,04 (с, 3H) 3,09 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,55 (м, 4H) 3,65-3,75 (м 3H) 3,96-4,05 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,20 (дт, J=14,9, 5,8 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,96-5,02 (м, 2H) 5,21 (дд, J=11,0, 2,0, 1H)
49
Figure 00000127
Figure 00000128
 1047,7 (400 МГц): 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,07-1,26 (м, 19H) 1,39 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,46-1,57 (м, 1H) 1,58-1,78 (м, 7H) 1,86-2,14 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,41-2,68 (м, 12H) 2,82-2,91 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,08 (кв, J=6,9 Гц, 1H) 3,19 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,40-3,53 (м, 2H) 3,60-3,71 (м, 4H) 3,74 (д, J=9,5 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,2 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,96-5,04 (м, 2H) 7,13-7,28 (м, 5H)
Таблица 1-9
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
50
Figure 00000129
Figure 00000130
 1049,7 (400 МГц): 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,08(д,J=7,1 Гц, 3H) 1,13 (с, 3H) 1,15-1,28 (м, 11H) 1,39 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,50-1,88 (м, 10H) 1,85 (дд, J=15,0, 5,0 Гц, 1H) 2,03 (д, J=13,2 Гц, 1H) 2,06 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,18 (с, 3H) 2,20-2,34 (м, 10H) 2,38-2,55 (м, 4H) 2,58-2,73 (м, 3H) 2,80 (д, J=14,4 Гц, 1H) 3,19 (дд, J=10,0, 7,4 Гц, 1H) 3,30 (с, 3H) 3,40-3,52 (м, 1H) 3,61 (д, J=10,3 Гц, 1H) 3,81 (с, 3H) 3,91 (д, J=9,8 Гц, 1H) 4,08 (с, 1H) 4,11 (кв, J=6,3 Гц,1H) 4,33 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,91 (дд, J=9,9, 3,1 Гц, 1H) 5,21 (с, 1H) 5,35 (д, J=4,9 Гц, 1H) 6,84-6,93 (м, 2H) 7,14-7,23 (м, 1H) 7,60 (д, J=7,3 Гц, 1H)
51
Figure 00000131
Figure 00000132
 1035 (400 МГц): 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,01 (т, J=7,1 Гц, 6H) 1,02 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,03 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,48-1,56 (м, 1H), 1,61-1,68 (м, 2H) 1,71-1,76 (м, 3H) 1,81-1,90 (м, 3H) 1,97-2,04 (м, 3H) 2,08 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,63 (м, 9H) 2,82 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,86-
        2,94 (м, 1H) 3,06 (с, 3H) 3,07-3,13 (м, 2H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,36-3,54 (м, 4H) 3,62 (с, 1H) 3,67-3,74 (м, 2H) 3,98-4,15 (м, 3H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,94 (дд, J=10,7, 2,0 Гц, 1H) 4,97-5,00 (м, 1H)
52
Figure 00000133
Figure 00000134
 1098,7 (400 МГц): 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,98-1,07 (м, 9H) 1,09-1,27 (м, 19H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,45-1,80 (м, 2H) 1,85-2,23 (м, 7H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,66 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,85-2,95 (м, 1H) 3,03-3,13 (м, 4H) 3,19 (дд, J=10,1, 7,2 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,53 (м, 2H) 3,68-3,88 (м, 5H) 4,03 (т, J=6,1 Гц, 2H) 4,09 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,95-5,01 (м, 2H) 6,87-6,94 (м, 3H) 7,21-7,30 (м, 2H)
53
Figure 00000135
Figure 00000136
 1076 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,01 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,45-1,70 (м, 3H) 1,72-1,77 (м, 1H) 1,84-1,98 (м, 2H) 1,98-2,03 (м, 1H) 2,08 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,37-2,63 (м, 10H) 2,80-2,90 (м, 4H) 2,90-3,14 (м, 10H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,08
        Гц, 1H) 3,20-3,28 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 2H) 3,56 (с, 3H) 3,66 (д, J=7,57 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,28 Гц, 3H) 3,84-3,91 (м, 2H) 4,10 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,91 Гц, 1H) 5,16 (дд, J=10,6, 1,57 Гц, 1H)
54
Figure 00000137
Figure 00000138
 1049 (400 МГц): 0,83 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,01 (т, J=6,84 Гц, 6H) 1,03 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,20 (д, J=6,35 Гц, 6H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,60 (м, 2H) 1,62-1,70 (м, 1H) 1,71-1,82 (м, 4H) 1,83-1,97 (м, 4H) 1,97-2,03 (м, 1H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,48-2,64 (м, 9H) 2,83 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,90 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,13 (м, 3H) 3,18 (дд, J=10,5, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 2H) 3,58-3,80 (м, 5H) 4,10 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,92 (дд, J=5,68, 2,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,42 Гц, 1H)
55
Figure 00000139
Figure 00000140
 1169,8 (600 МГц): 0,75 (т, J=7,43 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,11-1,27 (м, 16H) 1,37-1,40 (м, 6H) 1,44 (ушир.с, 6H) 1,48-1,79 (м, 4H) 1,86-2,07 (м, 5H) 2,18 (с, 6H) 2,22-2,63 (м, 16H) 2,77-2,93 (м, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,08-3,14 (м, 1H) 3,15-3,23 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,49 (м, 2H) 3,62-3,69 (м, 2H) 3,71-
        3,84 (м, 5H) 3,84-3,98 (м, 2H) 4,05-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,95 Гц, 1H) 5,06-5,13 (м, 1H) 6,84-6,94 (м, 2H) 7,14-7,24 (м, 2H) 7,58-7,63 (м, 1H) 7,72 (д, J=7,84 Гц, 1H) 8,44-8,52 (м, 2H)
Таблица 1-10
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
56
Figure 00000141
Figure 00000142
 1035,7 (600 МГц): 0,75 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,03 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,26 (м, 10H) 1,39 (с, 6H) 1,48-1,56 (м, 1H) 1,62-1,79 (м, 3H) 1,87-1,98 (м, 3H) 2,00-2,04 (м, 1H) 2,14 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,18 (с, 3H) 2,24 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,66 (м, 7H) 2,79-2,92 (м, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,08-3,13 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 2H) 3,64 (с, 1H) 3,68 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,72-3,74 (м, 1H) 3,75-3,79 (м, 1H) 3,84-3,98 (м, 2H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,41 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,96-5,00 (м, 1H) 5,08-5,12 (м, 1H) 7,20-7,23 (м, 1H) 7,69-7,74 (м, 1H) 8,44-8,47 (м, 1H) 8,49 (с, 1H)
57
Figure 00000143
Figure 00000144
 978,6 (600 МГц): 0,75 (т, J=7,43 Гц, 3H) 1,03 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,12 (с, 3H) 1,14 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 10H) 1,40 (с, 6H) 1,46-1,80 (м,
        4H) 1,87-2,00 (м, 4H) 2,03-2,08 (м, 1H) 2,18 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,37 (с, 6H) 2,40-2,48 (м, 1H) 2,49-2,64 (м, 2H) 2,73 (д, J=14,45 Гц, 1H) 2,83-2,92 (м, 2H) 3,03 (с, 3H) 3,08-3,14 (м, 1H) 3,19 (дд, J=10,11, 7,22 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,49 (м, 3H) 3,63-3,68 (м, 2H) 3,72-3,80 (м, 2H) 3,85-3,97 (м, 2H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,99 (д, J=5,37 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,94, 2,27 Гц, 1H) 7,21 (дд, J=7,84, 4,54 Гц, 1H) 7,70-7,73 (м, 1H) 8,46 (дд, J=4,54, 1,65 Гц, 1H) 8,49 (д, J=1,65 Гц, 1H)
58
Figure 00000145
Figure 00000146
 1012,9 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,26 (м, 10H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,75 (м, 4H) 1,82-2,07 (м, 8H) 2,15 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,25 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,31-2,66 (м, 8H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,85-2,92 (м, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,08 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,19 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,30-3,51 (м, 5H) 3,57-3,64 (м, 2H) 3,66-3,73 (м, 3H) 4,09-4,15 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-5,00 (м, 2H)
59
Figure 00000147
Figure 00000148
 1064,8 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,98-1,06 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,15-1,27 (м, 13H) 1,39 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,47-1,80 (м, 8H) 1,86-2,12 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,65 (м, 10H) 2,81-2,93 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,06-3,12 (м 1H) 3,15-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,52 (м, 3H) 3,60-3,74 (м, 5H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,94-5,04 (м, 2H) 5,39-5,46 (м, 1H) 6,46 (т, J=4,80 Гц, 1H) 8,25 (д, J=4,66 Гц, 2H)
60
Figure 00000149
Figure 00000150
 1007,7 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,28 Гц, 3H) 0,98-1,17 (м, 21H) 1,20-1,29 (м, 7H) 1,39 (с, 6H) 1,48-1,79 (м, 9H) 1,88-2,00 (м, 3H) 2,04-2,10 (м, 1H) 2,21 (с, 3H) 2,32 (с, 6H) 2,44-2,52 (тn, 1H) 2,56-2,65 (м, 1H) 2,85-2,95 (м, 2H) 3,02 (с, 3H) 3,06-3,13 (м, 1H) 3,20 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 3H) 3,60-3,75 (м, 6H) 4,08-4,14 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,96-5,03 (м, 2H) 5,44-5,50 (м, 1H) 6,46 (т, J=4,78 Гц, 1H) 8,25 (д, J=4,59 Гц, 2H)
61
Figure 00000151
Figure 00000152
 993,7 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,03-1,17 (м, 15H) 1,18-1,30 (м, 7H) 1,39 (с, 6H) 1,47-1,79 (м, 8H) 1,88-2,09 (м, 5H) 2,31 (ушир.с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,41-2,66 (м, 4H) 2,76-2,94 (м, 2H) 3,02
        (с, 3H) 3,09 (кв, J=7,04 Гц, 1H) 3,17-3,23 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,41-3,51 (м, 3H) 3,60-3,75 (м, 5H) 4,10 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,94-5,05 (м, 2H) 5,42-5,49 (м, 1H) 6,46 (т, J=4,80 Гц, 1H) 8,25 (д, J=4,66 Гц, 2H)
62
Figure 00000153
Figure 00000154
 1009,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,21-1,25 (м, 7H) 1,39 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,48-1,78 (м, 8H) 1,87-1,97 (м, 3H) 2,04-2,09 (м, 1H) 2,14-2,19 (м, 1H) 2,30 (ушир.с, 6H) 2,38 (с, 3H) 2,41-2,49 (м, 1H) 2,57-2,79 (м, 3H) 2,86-2,93 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,06-3,12 (м, 1H) 3,16-3,23 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,39-3,50 (м, 4H) 3,65 (с, 7H) 4,12-4,18 (м, 1H) 4,38-4,43 (м, 1H) 4,96-5,01 (м, 2H) 5,41-5,45 (м, 1H) 6,46 (с, 1H) 8,24 (д, J=4,59 Гц, 2H)
Таблица 1-11
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
63
Figure 00000155
Figure 00000156
 1023,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,16-1,26 (м, 10H) 1,39 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,47-1,78 (м, 8H) 1,87-1,94 (м, 2H) 1,95-2,00 (м, 1H)
        2,04 (с, 1H) 2,09-2,14 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,38 (с, 3H) 2,40-2,47 (м, 1H) 2,57-2,70 (м, 2H) 2,76-2,82 (м, 1H) 2,85-2,92 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,35 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 6H) 3,61-3,71 (м, 4H) 3,71-3,74 (м, 1H) 4,08-4,14 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96-4,99 (м, 1H) 5,00-5,02 (м, 1H) 5,40-5,45 (м, 1H) 6,46 (т, J=4,81 Гц 1H) 8,25 (д, J=4,59 Гц, 2H)
64
Figure 00000157
Figure 00000158
 1088,8 (600 МГц): 0,81 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,97-1,05 (м, 9H) 1,11 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14(д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,19 (м, 6H) 1,20-1,26 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,51-1,59 (м, 1H) 1,61-1,80 (м, 7H) 1,88-1,95 (м, 2H) 1,98-2,06 (м, 2H) 2,10 (с, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,46 (м, 1H) 2,42-2,63 (м, 8H) 2,57-2,61 (м, 1H) 2,84 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90-2,95 (м, 1H) 2,97 (с, 3H) 3,07-3,13 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 3H) 3,63 (с, 1H) 3,65-3,70 (м, 1H) 3,69 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,63 Гц, 1H) 3,76-3,82 (м, 1H) 4,06-4,12 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-4,97 (м, 1H) 5,00 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,66-5,72 (м, 1H) 6,44 (д, J=8,71 Гц, 1H) 7,52-7,57 (м, 1H) 8,34 (д, J=2,29 Гц, 1H)
65
Figure 00000159
Figure 00000160
 1060,8 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,17-1,20 (м, 6H) 1,21-1,26 (м, 7H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,51-1,58 (м, 1H) 1,63-1,79 (м, 7H) 1,87-1,96 (м, 2H) 1,97-2,07 (м, 2H) 2,14 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,25 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,36-2,65 (м, 4H) 2,42-2,47 (м, 1H) 2,57-2,62 (м, 1H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 2,96 (с, 3H) 3,08-3,13 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,38-3,51 (м, 3H) 3,63 (с, 1H) 3,65-3,69 (м, 1H) 3,69 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,63 Гц, 1H) 3,76-3,82 (м, 1H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,67-5,72 (м, 1H) 6,44 (д, J=9,17 Гц, 1H) 7,56 (дд, J=8,71, 1,83 Гц, 1H) 8,34 (д, J=2,29 Гц, 1H)
66
Figure 00000161
Figure 00000162
 1003,6 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09-1,17 (м, 12H) 1,19-1,27 (м, 7H) 1,37 (с, 3H) 1,39-1,42 (м, 1H) 1,40 (с, 3H) 1,50-1,80 (м, 7H) 1,88-2,02 (м, 4H) 2,07-2,11 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,37 (c, 6H) 2,40-2,45 (м, 1H) 2,56-2,62 (м, 1H) 2,74 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,91-2,95 (м, 1H) 2,96 (с, 3H) 3,08-3,13 (м, 1H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,48 (м, 3H) 3,63
        (с, 1H) 3,64-3,70 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,74 (с, 1H) 3,76-3,82 (м, 1H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 5,01 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,68-5,73 (м, 1H) 6,44 (д, J=8,71 Гц, 1H) 7,56 (дд, J=8,71, 2,29 Гц, 1H) 8,34 (д, J=1,83 Гц, 1H)
67
Figure 00000163
Figure 00000164
 1083,8 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,02 (т, J=6,88 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,22-1,25 (м, 1H) 1,23 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,47-1,54 (м, 1H) 1,55-1,74 (м, 5H) 1,70-1,74 (м, 2H) 1,87-1,93 (м, 2H) 1,93-1,99 (м, 1H) 2,01-2,05 (м, 1H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,62 (м, 8H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,57-2,60 (м, 1H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,88 (дд, J=9,63, 7,34 Гц, 1H) 2,96 (с, 3H) 3,00 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,72 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,52-3,72 (м, 4H) 3,61 (с, 1H) 3,67 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,71 (д, J=9,17 Гц, 1H) 3,79-3,92 (м, 2H) 4,07-4,11 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,91-4,95 (м, 1H) 4,96 (д, J=4,58 Гц, 1H)
Таблица 1-12
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
68
Figure 00000165
Figure 00000166
 1050,7 (400 МГц): 0,84 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,01-1,04 (м, 9H) 1,07-1,25 (м, 19H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,77 (м, 5H) 1,84-1,94 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,61 (м, 9H) 2,83 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,87-2,92 (м, 1H) 2,93 (с, 6H) 3,04-3,09 (м, 4H) 3,18 (дд, J=10,1, 7,2 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,34-3,49 (м, 4H) 3,62 (с, 1H) 3,69 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,72 (д, J=10,0 Гц, 1H) 4,13-3,98 (м, 3H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,91-4,95 (м, 1H) 4,99 (д, J=3,7 Гц, 1H)
69
Figure 00000167
Figure 00000168
 1033 (400 МГц): 0,82 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=6,84 Гц, 6H) 1,04 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,20 (д, J=8,79 Гц, 3H) 1,24 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,45-1,60 (м, 1H) 1,62-1,69 (м, 1H) 1,73 (д, J=6,84 Гц, 2H) 1,85-2,07 (м, 5H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,74 (м, 11H) 2,84 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,85-2,91 (м, 1H) 2,92 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,19 (дд, J=10,0, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,51 (м, 2H) 3,60-3,75 (м, 4H) 4,10 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,08 Гц, 1H)
        4,96-5,03 (м, 2H) 7,14-7,34 (м, 5H)
70
Figure 00000169
Figure 00000170
 1022,7 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,99-1,27 (м, 28H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,79 (м, 4H) 1,81-2,06 (м, 4H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,65 (м, 9H) 2,83 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,87-2,94 (м, 1H) 3,04 (с, 3H) 3,07-3,14 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,1, 7,4 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,52 (м, 3H) 3,53-3,63 (м, 1H) 3,66-3,75 (м, 3H) 4,05-4,34 (м, 2H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,7 Гц, 1H) 5,08-5,15 (м, 2H) 5,29 (д, J=10,7 Гц, 1H)
71
Figure 00000171
Figure 00000172
 1050,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,99-1,06 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,27 (м, 10H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,50-1,77 (м, 4H) 1,85-2,05 (м, 6H) 2,09 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 10H) 2,80-3,05 (м, 8H) 3,07-3,21 (м, 3H) 3,24-3,33 (м, 5H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,61-3,73 (м, 3H) 3,83-3,91 (м, 1H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,90 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,20 Гц, 1H) 5,15-5,21 (м, 1H)
72
Figure 00000173
Figure 00000174
 1014,7 (600 МГц): 0,81-0,86 (м, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,08-1,11 (м, 3H) 1,12-1,15 (м, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д,
        J=6,42 Гц, 10H) 1,39 (с, 6H) 1,49-1,58 (м, 5H) 1,63-2,04 (м, 10H) 2,07-2,12 (м, 1H) 2,29 (с 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,81-2,93 (м, 2H) 3,02 (с, 3H) 3,08-3,21 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,59-3,66 (м, 2H) 3,68-3,72 (м, 2H) 3,74-3,79 (м, 1H) 4,06-4,12 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,91-4,95 (м, 1H) 4,97-5,00 (м, 1H) 6,44-6,49 (м, 1H)
73
Figure 00000175
Figure 00000176
 1000,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,06 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,12 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,26 (м, 10H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-2,05 (м, 12H) 2,08-2,12 (м, 1H) 2,23 (ушир.с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,80-2,91 (м, 2H) 3,04 (с, 3H) 3,05-3,11 (м, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,60-3,66 (м, 3H) 3,68 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,17 Гц, 1H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,95-5,02 (м, 2H)
74
Figure 00000177
Figure 00000178
 1064,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 10H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,50-1,58 (м, 1H) 1,62-1,76 (м, 7H) 1,86-2,05 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,66 (м, 11H) 2,83 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,87-2,94
        (м, 1H) 2,95 (с, 3H) 3,07 (с, 3H) 3,08-3,25 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,55-3,63 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,74 (м, 3H) 4,09 (кв, J=6,47 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,70 (с, 1H) 4,94 (дд, J=10,94, 1,86 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,54 Гц, 1H)
Таблица 1-13
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
75
Figure 00000179
Figure 00000180
 1028,6 (600 МГц): 0,81-0,87 (м, 3H) 0,99-1,06 (м, 6H) 1,09-1,26 (м, 22H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,04 (м, 15H) 2,07-2,12 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,63 (м, 9H) 2,83 (д, J=15,59 Гц, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,08-3,12 (м, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,24-3,37 (м, 5H) 3,41-3,51 (м, 2H) 3,58-3,65 (м, 2H) 3,67-3,77 (м, 3H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,41-4,44 (м, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H) 6,27-6,31 (м, 1H)
76
Figure 00000181
Figure 00000182
 1044,7 (600 МГц): 0,80-0,87 (м, 3H) 0,98-1,28 (м, 28H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,12 (м, 9H) 2,25-2,64 (м, 20H) 2,81-2,95 (м, 2H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,16-3,35 (м, 7H) 3,44-3,76 (м, 11H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,40-4,44 (м, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,35-5,41 (м, 1H)
77
Figure 00000183
Figure 00000184
 1062,8 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,99-1,07 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,27 (м, 10H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,56 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,74 (д, J=6,50 Гц, 2H) 1,85-2,05 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,38 (м, 5H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,81-2,92 (м, 2H) 3,05 (с, 3H) 3,07-3,55 (м, 9H) 3,28 (с, 3H) 3,65 (с, 1H) 3,66-3,77 (м, 3H) 3,82-3,91 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,20 Гц, 1H) 5,12 (дд, J=11,08, 2,29 Гц, 1H)
78
Figure 00000185
Figure 00000186
 1062,7 (600 МГц): 0,76 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,16-1,26 (м, 10H) 1,39 (с, 6H) 1,48-1,56 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,70-1,79 (м, 2H) 1,86-2,04 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,19 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 11H) 2,80-2,89 (м, 3H) 3,02 (с, 3H) 3,07-3,13 (м, 1H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,53 (м, 3H) 3,64-3,76 (м, 4H) 3,82-3,95 (м, 2H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,95 Гц, 1H) 5,08-5,14 (м, 1H) 7,17-7,23 (м, 1H) 7,24-7,29 (м, 2H) 7,30-7,34 (м, 2H)
79
Figure 00000187
Figure 00000188
 1076,7 (600 МГц): 0,74-0,83 (м, 3H) 0,89-1,26 (м, 28H) 1,28-1,40 (м, 6H) 1,42-2,03 (м, 8H) 2,08 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,27 (с, 6H) 2,33 (ушир.с, 3H) 2,36-2,65 (м, 10H) 2,77-2,92 (м, 5H) 2,99-3,21 (м, 5H) 3,26 (с, 3H) 3,37-4,00 (м, 8H) 4,05-4,11 (м, 1H) 4,36-4,44 (м, 1H) 4,69-4,75 (м, 1H) 4,94-4,99 (м, 1H) 5,06-5,13 (м, 1H) 7,31-7,49 (м, 5H)
80
Figure 00000189
Figure 00000190
 1112,7 (600 МГц): 0,80 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,95 (д, J=7,02 Гц, 3H) 0,96-1,01 (м, 6H) 1,05 (д, J=7,84 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,13 (с, 3H) 1,14-1,21 (м, 10H) 1,33 (с, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,44-1,51 (м, 1H) 1,59-1,63 (м, 1H) 1,66-1,71 (м, 2H) 1,79-1,87 (м, 2H) 1,92-2,02 (м, 2H) 2,06 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,25 (с, 6H) 2,31 (с, 3H) 2,36-2,60 (м, 10H) 2,80 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,83 (с, 3H) 2,83-2,87 (м, 1H) 2,90 (с, 3H) 3,00-3,05 (м, 1H) 3,12-3,20 (м, 2H) 3,24 (с, 3H) 3,33-3,46 (м, 3H) 3,56 (с, 1H) 3,62-3,70 (м, 3H) 3,78-3,86 (м, 1H) 4,03-4,08 (м, 1H) 4,38 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,87-4,93 (м, 1H) 4,95-5,00 (м, 1H) 7,42-7,49 (м, 2H) 7,51-7,57 (м, 1H) 7,81-7,87 (м, 2H)
81
Figure 00000191
Figure 00000192
 1052,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,96-1,29 (м, 28H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,45-1,51 (м, 1H) 1,63-1,76 (м, 3H) 1,85-2,15 (м, 7H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,87-2,95 (м, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,11 (кв, J=7,18 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43 (ушир.с, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,66 (с, 1H) 3,67-3,72 (м, 2H) 3,76 (ддд, J=14,67, 8,71, 5,96 Гц, 1H) 3,91 (дт, J=14,67, 5,50 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,57 Гц, 1H) 4,27-4,34 (м, 1H) 4,34-4,44 (м, 2H) 4,93-5,02 (м, 2H) 5,26 (ушир.с, 2H)
Таблица 1-14
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
82
Figure 00000193
Figure 00000194
 1062,8 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,57 Гц, 3H) 0,98-1,05 (м, 9H) 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,16-1,25 (м, 10H) 1,35 (с, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,45-1,75 (м, 4H) 1,86-2,04 (м, 6H) 2,07-2,12 (м, 1H) 2,29 (ушир.с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,37-2,63 (м, 10H) 2,80-2,89 (м, 2H) 2,91 (с, 3H) 2,93 (с, 3H) 3,05-3,11 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,36-3,48 (м, 3H) 3,63-3,73 (м, 5H) 4,06-4,12 (м, 1H) 4,38-4,42 (м, 1H) 4,95-4,99 (м, 2H) 6,62-6,67 (м, 1H) 6,71-6,75 (м, 2H)
        7,18-7,22 (м, 2H)
83
Figure 00000195
Figure 00000196
 1064,8 (600 МГц): 0,06-0,12 (м, 2H) 0,44-0,53 (м, 2H) 0,82-0,91 (м, 4H) 1,00-1,04 (м, 6H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,25 (м, 10H) 1,39 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,68 (м, 2H) 1,73-1,78 (м, 2H) 1,87-2,11 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 6H) 2,47-2,69 (м, 7H) 2,82-2,93 (м, 2H) 3,03 (с, 3H) 3,09-3,13 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,64-3,72 (м, 3H) 3,90-3,95 (м, 1H) 4,04-4,14 (м, 2H) 4,21-4,25 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,59-4,66 (м, 1H) 4,94 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,20 (дд, J=10,55, 2,75 Гц, 1H) 5,46 (ушир.с, 2H)
84
Figure 00000197
Figure 00000198
 1011,8 (600 МГц, DMSOd-6: 0,80-0,85 (м, 3H) 0,89-0,93 (м, 3H) 0,95-1,01 (м, 6H) 1,03 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,07-1,13 (м, 9H) 1,13-1,18 (м, 7H) 1,28 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,52-1,88 (м, 7H) 1,95-2,00 (м, 1H) 2,05-2,10 (м, 1H) 2,25 (с, 6H) 2,27 (с, 3H) 2,38-2,42 (м, 1H) 2,44-2,57 (м, 9H) 2,74 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,81-2,91 (м, 2H) 2,96 (с, 3H) 3,02-3,12 (м, 2H) 3,13-3,18 (м, 2H) 3,20-3,24 (м, 3H) 3,38-3,45 (м, 1H) 3,55-3,71 (м, 4H) 4,03-4,12 (м, 2H) 4,29 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,81 (д, J=5,04 Гц, 1H) 4,93-4,98 (м, 1H)
85
Figure 00000199
Figure 00000200
 986,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,57 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,16 (3, 3H) 1,17-1,26 (м, 10H) 1,38 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,45-1,52 (м, 1H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,87-2,05 (м, 4H) 2,07-2,11 (м, 1H) 2,29 (с, 12H) 2,34 (с, 3H) 2,32-2,70 (м, 12H) 2,80-2,91 (м, 2H) 3,05 (с, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,50 (м, 2H) 3,61 (с, 1H) 3,68 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,73-3,80 (м, 3H) 4,08-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98-5,01 (м, 1H) 5,07-5,12 (м, 1H)
86
Figure 00000201
Figure 00000202
 1008,8 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,26 (м, 10H) 1,40 (с, 6H) 1,51-1,76 (м, 4H) 1,82-2,04 (м, 4H) 2,15 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,31-2,47 (м, 3H) 2,49-2,66 (м, 3H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,55, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,35 (м, 1H) 3,42-3,57 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,68 (д, J=9,63 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,87 (дд, J=10,09, 4,13 Гц, 1H) 4,11 (д, J=6,42 Гц, 1H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H) 5,54 (т,
        J=5,73 Гц, 1H)
87
Figure 00000203
Figure 00000204
 1037,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,04 (м, 9H) 1,09-1,14 (м, 6H) 1,14-1,17 (м, 3H) 1,17-1,26 (м, 10H) 1,38-1,41 (м, 6H) 1,52-1,68 (м, 2H) 1,74 (д, J=6,42 Гц, 2H) 1,83-2,04 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,62 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,91-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (м, 1H) 3,12-3,13 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,29-3,35 (м, 1H) 3,46-3,50 (м, 1H) 3,51-3,57 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,67-3,73 (м, 2H) 3,78-3,83 (м, 1H) 3,85-3,92 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,73 Гц, 1H)
Таблица 1-15
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
88
Figure 00000205
Figure 00000206
 1048,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,05-1,16 (м, 12H) 1,17-1,27 (м, 10H) 1,40 (с, 6H) 1,53-2,19 (м, 16H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,38 (м, 4H) 2,40-2,46 (м, 1H) 2,56-2,67 (м, 3H) 2,84-2,96 (м, 3H) 2,99 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,20 (м, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,30-3,35 (м, 1H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,51-3,57 (м, 1H)
        3,59 (с, 1H) 3,68 (д, J=9,63 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,77-3,82 (м, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,40 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,93-5,01 (м, 2H) 5,52-5,56 (м, 1H)
89
Figure 00000207
Figure 00000208
 1084,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,99-1,26 (м, 22H) 1,40 (с, 6H) 1,52-1,62 (м, 1H) 1,66-1,71 (м, 1H) 1,74 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,82-2,12 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34-2,46 (м, 6H) 2,55-2,63 (м, 1H) 2,70 (ушир.с, 2H) 2,87-2,96 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,21 (м, 6H) 3,26-3,35 (м, 6H) 3,40-3,46 (м, 1H) 3,49-3,54 (м, 1H) 3,58 (с, 1H) 3,66-3,72 (м, 2H) 3,78-3,91 (м, 2H) 4,11 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,71 (ушир.с, 1H) 4,94-5,00 (м, 2H)
90
Figure 00000209
Figure 00000210
 1102,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,08-1,15 (м, 9H) 1,16-1,28 (м, 10H) 1,36-1,43 (м, 6H) 1,52-2,10 (м, 13H) 2,25-2,39 (м, 10H) 2,41-2,77 (м, 5H) 2,81-2,96 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,00-3,15 (м, 6H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,24-3,37 (м, 5H) 3,41-3,49 (м, 1H) 3,50-3,57 (м, 1H) 3,58 (с, 1H) 3,67-3,73 (м, 2H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,39-4,43 (м, 1H) 4,93-5,01 (м, 2H) 5,52-5,57 (м, 1H)
91
Figure 00000211
Figure 00000212
 1050,7 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,96 (д, J=6,42 Гц, 3H) 0,98-1,06 (м, 9H) 1,09-1,14 (м, 6H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 10H) 1,39-1,41 (м, 6H) 1,52-1,67 (м, 2H) 1,74 (д, J=6,42 Гц, 2H) 1,82-2,08 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,62 (м, 8H) 2,84 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90-2,97 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,29-3,35 (м, 1H) 3,45-3,49 (м, 1H) 3,51-3,56 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,68-3,72 (м, 2H) 3,77-3,82 (м, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,93-5,02 (м, 2H) 5,53 (т, J=5,73 Гц, 1H)
92
Figure 00000213
Figure 00000214
 1062,8 (500 МГц): 0,10 (д, J=4,20 Гц, 2H) 0,45-0,53 (м, 2H) 0,86 (т, J=7,26 Гц, 4H) 0,98-1,27 (м, 25H) 1,40 (с, 6H) 1,51-2,12 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,70 (м, 9H) 2,84 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,93 (ушир.с, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,22 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,36 (м, 1H) 3,47 (д, J=3,06 Гц, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,66-3,74 (м, 2H) 3,77-3,92 (м, 2H) 4,10 (д, J=6,50 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H) 5,54 (ушир.с, 1H)
93
Figure 00000215
Figure 00000216
 1064,8 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,90 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,04 (м, 6H) 1,08-1,33 (м, 21H) 1,37-1,46 (м,
        8H) 1,52-1,76 (м, 4H) 1,83-2,10 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,36 (м, 3H) 2,37-2,63 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90-2,97 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,09-3,21 (м, 2H) 3,25-3,36 (м, 4H) 3,43-3,57 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,67-3,73 (м, 2H) 3,77-3,91 (м, 2H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-5,01 (м, 2H) 5,52-5,55 (м, 1H)
94
Figure 00000217
Figure 00000218
 1050,6 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,09-1,24 (м, 25H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,51-2,09 (м, 9H) 2,26-2,31 (м, 6H) 2,35 (д, J=15,63 Гц, 1H) 2,40-2,48 (м, 1H) 2,51-2,62 (м, 4H) 2,91-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,09-3,40 (м, 11H) 3,42-3,48 (м, 2H) 3,49-3,57 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,67-3,73 (м, 2H) 3,77-3,92 (м, 2H) 4,12 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,93-5,02 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,90 Гц, 1H)
Таблица 1-16
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
95
Figure 00000219
Figure 00000220
 1023,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,08-1,27 (м, 25H) 1,39-1,42 (м, 6H) 1,49-2,06 (м, 8H) 2,08-2,12 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,38 (с,
        3H) 2,40-2,45 (м, 1H) 2,50-2,78 (м, 3H) 2,87-2,96 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,10-3,14 (м, 1H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,30-3,36 (м, 1H) 3,42-3,60 (м, 6H) 3,68-3,72 (м, 2H) 3,78-3,91 (м, 2H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,38-4,43 (м, 1H) 4,93-5,01 (м, 2H) 5,50-5,55 (м, 1H)
96
Figure 00000221
Figure 00000222
 1100,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,09-1,27 (м, 25H) 1,40 (с, 6H) 1,52-1,62 (м, 2H) 1,66-1,77 (м, 3H) 1,83-1,99 (м, 3H) 2,03-2,13 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,40-2,46 (м, 1H) 2,56-2,63 (м, 1H) 2,87-3,20 (м, 14H) 3,24-3,35 (м, 8H) 3,39-3,46 (м, 1H) 3,50-3,56 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,66-3,72 (м, 2H) 3,78-3,91 (м, 2H) 4,12 (кв, J=6,20 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H)
97
Figure 00000223
Figure 00000224
 1048,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09-1,17 (м, 12H) 1,18-1,27 (м, 7H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,62 (м, 2H) 1,71-1,75 (м, 2H) 1,85-1,98 (м, 3H) 2,01-2,09 (м, 4H) 2,29-2,46 (м, 11H) 2,56-2,77 (м, 3H) 2,85-2,89 (м, 1H) 2,92-2,95 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,11 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 3,18-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,31-3,56 (м, 8H) 3,58 (с, 1H) 3,66-3,72 (м, 2H) 3,76-3,91 (м, 2H)
        4,08-4,13 (м, 1H) 4,38-4,42 (м, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,49-5,54 (м, 1H)
98
Figure 00000225
Figure 00000226
 1077,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,02 Гц, 3H) 1,00-1,26 (м, 22H) 1,40 (с, 6H) 1,51-1,77 (м, 4H) 1,82-1,96 (м, 3H) 2,01-2,09 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,38-2,45 (м, 4H) 2,55-2,63 (м, 1H) 2,72-3,01 (м, 10H) 3,04 (с 3H) 3,09-3,20 (м, 2H) 3,26 (с, 3H) 3,28-3,34 (м, 1H) 3,37-3,44 (м, 1H) 3,50-3,56 (м, 1H) 3,56-3,73 (м, 6H) 3,78-3,93 (м, 4H) 4,04-4,10 (м, 1H) 4,37 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H)
99
Figure 00000227
Figure 00000228
 1050,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 1H) 1,01-1,04 (м, 3H) 1,09-1,15 (м, 9H) 1,16-1,18 (м, 3H) 1,19-1,26 (м, 7H) 1,40 (с, 6H) 1,47-1,60 (м, 1H) 1,66-2,13 (м, 8H) 2,29 (с, 6H) 2,38-2,45 (м, 4H) 2,56-2,62 (м, 1H) 2,70-2,76 (м, 1H) 2,88-2,96 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,48 (м, 5H) 3,51-3,72 (м, 6H) 3,77-3,91 (м, 2H) 4,10-4,16 (м, 1H) 4,31-4,41 (м, 3H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,49-5,54 (м, 1H)
100
Figure 00000229
Figure 00000230
 1063,6 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 1H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 1H) 1,07-1,15 (м, 12H) 1,17-1,26 (м, 7H) 1,40 (с, 6H) 1,49-1,60 (м, 1H) 1,64-1,78 (м, 3H) 1,81-1,96 (м,
        3H) 2,01-2,09 (м, 2H) 2,29 (с, fiH) 2,44 (с, 4H) 2,56-2,63 (м, 1H) 2,78-2,96 (м, 4H) 2,98 (с, 3H) 3,04 (с, 3H) 3,08-3,14 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,28-3,45 (м, 2H) 3,51-3,73 (м, 6H) 3,77-3,91 (м, 2H) 3,93-4,02 (м, 2H) 4,04-4,11 (м, 1H) 4,34-4,38 (м, 1H) 4,41-4,46 (м, 1H) 4,93-4,97 (м, 2H) 5,49-5,54 (м, 1H)
101
Figure 00000231
Figure 00000232
 1098,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12-1,15 (м, 6H) 1,17 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,19-1,26 (м, 7H) 1,38-1,42 (м, 6H) 1,57 (д, J=3,67 Гц, 1H) 1,64-1,67 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,84-2,06 (м, 4H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,40-2,63 (м, 5H) 2,86 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,00-3,14 (м, 9H) 3,06 (с, 3H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,30-3,36 (м, 1H) 3,41-3,48 (м, 1H) 3,51-3,56 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,67-3,71 (м, 2H) 3,78-3,83 (м, 1H) 3,85-3,90 (м, 1H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-4,98 (м, 2H) 5,53 (т, J=5,73 Гц, 1H)
Таблица 1-17
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
102
Figure 00000233
Figure 00000234
 1050,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,20-1,25 (м, 7H) 1,39-1,41 (м, 6H) 1,53-1,59 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,72-1,75 (м, 2H) 1,84-1,95 (м, 2H) 1,97-2,05 (м, 2H) 2,13 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,37-2,49 (м, 7H) 2,52-2,64 (м, 3H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,36 (м, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,51-3,56 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,66-3,74 (м, 6H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,85-3,90 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,73 Гц, 1H)
103
Figure 00000235
Figure 00000236
 1066,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,84 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,20-1,26 (м, 7H) 1,39-1,42 (м, 6H) 1,53-1,60 (м, 1H) 1,66 (д, J=11,56 Гц, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,83-1,95 (м, 2H) 1,97-2,04 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с,
        3H) 2,38-2,47 (м, 3H) 2,48-2,53 (м, 1H) 2,56-2,62 (м, 2H) 2,65-2,76 (м, 8H) 2,82 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,91-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,35 (м, 1H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,51-3,56 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,69 (д, J=9,50 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,43 Гц, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,93-5,01 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,57 Гц, 1H)
104
Figure 00000237
Figure 00000238
 1076,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,27 (м, 7H) 1,24 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,38-1,43 (м, 6H) 1,54-1,60 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,72-1,75 (м, 2H) 1,85-1,94 (м, 6H) 1,99-2,02 (м, 2H) 2,11 (д, J=14,45 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,36 (м, 2H) 2,34-2,35 (м, 3H) 2,41-2,62 (м, 4H) 2,86 (д, J=14,45 Гц, 1H) 2,92-2,95 (м, 1H) 2,97-3,01 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,31-3,35 (м, 1H) 3,44-3,50 (м, 3H) 3,51-3,56 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,68-3,77 (м, 4H) 3,78-3,83 (м, 1H) 3,85-3,91 (м, 1H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,94-5,00 (м, 2H) 5,50-5,56 (м, 1H)
105
Figure 00000239
Figure 00000240
 1043,5 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,27 (м, 22H) 1,40 (с, 6H) 1,52-1,76 (м, 4H) 1,85-1,99 (м, 3H) 2,03-2,12 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,40-2,45 (м, 1H) 2,50-2,62 (м, 2H) 2,87-2,96 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,04-3,14 (м, 5H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,26-3,35 (м, 7H) 3,39-3,48 (м, 2H) 3,51-3,57 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,66-3,72 (м, 2H) 3,77-3,91 (м, 2H) 4,10-4,15 (м, 2H) 4,39 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H) 5,50-5,53 (м, 1H)
106
Figure 00000241
Figure 00000242
 1062,8 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,90-0,96 (м, 1H) 0,97-1,05 (м, 10H) 1,09-1,26 (м, 21H) 1,40 (с, 6H) 1,52-2,04 (м, 9H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,80-2,85 (м, 1H) 2,90-2,97 (м, 1H) 3,06 (с, 3H) 3,10-3,21 (м, 2H) 3,25-3,35 (м, 4H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,52-3,61 (м, 2H) 3,68 (д, J=10,09 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,75-3,80 (м, 1H) 3,90-3,97 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96-5,01 (м, 2H) 5,60 (т, J=6,19 Гц, 1H)
107
Figure 00000243
Figure 00000244
 1050,7 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 2H) 1,00-1,05 (м, 9H) 1,11 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,27 (м, 10H) 1,35 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,50-1,68 (м, 2H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,83-2,04 (м, 4H) 2,07-2,12 (м, 1H) 2,29 (с, 6H)
        2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,81-2,86 (м, 1H) 2,91-2,96 (м, 1H) 3,03-3,20 (м, 7H) 3,27 (с, 3H) 3,43-3,56 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,67-3,89 (м, 4H) 4,06-4,12 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96-5,01 (м, 2H) 5,49 (т, J=5,73 Гц, 1H)
Таблица 1-18
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
108
Figure 00000245
Figure 00000246
 1176,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,92 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,00-1,10 (м, 12H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,26 (м, 10H) 1,33 (с, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,46-1,72 (м, 4H) 1,80-1,90 (м, 2H) 1,95-2,05 (м, 2H) 2,08-2,12 (м, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,65 (м, 10H) 2,84 (д, J=15,13 Гц, 2H) 2,89 (с, 3H) 3,01-3,05 (м, 1H) 3,15-3,25 (м, 2H) 3,27 (с, 3H) 3,32-3,38 (м, 1H) 3,38-3,41 (м, 4H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,57 (с, 1H) 3,58-3,67 (м, 3H) 3,74-3,81 (м, 1H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,91-4,97 (м, 2H) 7,76-7,80 (м, 2H) 8,25-8,33 (м, 2H)
109
Figure 00000247
Figure 00000248
 1123,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,00-1,28 (м, 25H) 1,37 (с, 6H) 1,50-2,12 (м, 9H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,80-2,97 (м, 5H) 3,03-3,08 (м, 1H) 3,15-3,29 (м, 5H) 3,37-3,52
        (м, 3H) 3,62-3,77 (м, 4H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,82-4,85 (м, 1H) 4,97-5,00 (м, 1H) 6,24 (т, J=5,04 Гц, 1H) 7,62-7,66 (м, 1H) 7,80-7,83 (м, 1H) 8,10-8,13 (м, 1H) 8,17-8,19 (м, 1H)
110
Figure 00000249
Figure 00000250
 1123,7 (500 МГц): 0,75-1,31 (м, 31H) 1,34-1,45 (м, 6H) 1,46-2,14 (м, 9H) 2,26-2,36 (м, 9H) 2,39-2,71 (м, 10H) 2,81-3,30 (м, 11H) 3,40-4,43 (м, 10H) 4,79-5,26 (м, 2H) 7,61-8,85 (м, 4H)
111
Figure 00000251
Figure 00000252
 1123,7 (500 МГц): 0,82 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,00-1,27 (м, 25H) 1,36 (с, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,50-2,14 (м, 9H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,78-2,97 (м, 5H) 3,02-3,09 (м, 1H) 3,13-3,24 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,34-3,52 (м, 3H) 3,64-3,80 (м, 4H) 4,09 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,85 (дд, J=10,97, 1,92 Гц, 1H) 5,01 (д, J=3,29 Гц, 1H) 6,31-6,45 (м, 1H) 7,78-7,81 (м, 2H) 7,99-8,03 (м, 2H)
112
Figure 00000253
Figure 00000254
 1098,7 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,93 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,00-1,11 (м, 12H) 1,14-1,26 (м, 13H) 1,34 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,47-2,12 (м, 9H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,77-2,81 (м, 3H) 2,84 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,88-2,96 (м, 1H) 3,02-3,09 (м, 1H) 3,12-3,20 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,30-3,37 (м, 1H) 3,42-
        3,52 (м, 2H) 3,59-3,71 (м, 3H) 3,72-3,81 (м, 1H) 4,08 (д, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,83, 2,06 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,57 Гц, 1H) 6,03 (т, J=6,03 Гц, 1H) 7,43-7,55 (м, 3H) 7,85-7,95 (м, 2H)
113
Figure 00000255
Figure 00000256
 1104,6 (500 МГц); 0,85 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,96 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,01-1,05 (м, 6H) 1,10 (т, J=7,13 Гц, 6H) 1,14-1,27 (м, 13H) 1,36 (с, 3H) 1,37-1,38 (м, 3H) 1,48-2,12 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,80-2,95 (м, 5H) 3,04-3,11 (м, 1H) 3,15-3,30 (м, 5H) 3,38-3,50 (м, 2H) 3,53 (с, 1H) 3,62-3,73 (м, 3H) 3,76-3,84 (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,90 (дд, J=10,97, 1,92 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,84 Гц, 1H) 6,22 (ушир.с, 1H) 7,05 (дд, J=4,94, 3,84 Гц, 1H) 7,53 (дд, J=4,94, 1,37 Гц, 1H) 7,62 (дд, J=3,84, 1,37 Гц, 1H)
114
Figure 00000257
Figure 00000258
 1128,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,91-1,26 (м, 28H) 1,35 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,48-1,57 (м, 1H) 1,62-1,75 (м, 3H) 1,79-1,92 (м, 2H) 1,97-2,05 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=10,09 Гц, 1H) 2,85 (с, 3H) 2,88-2,95 (м, 1H) 3,06 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,10-3,20 (м, 2H) 3,25-3,34 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,40-3,46 (м, 1H) 3,58-
        3,73 (м, 4H) 3,76 (с, 1H) 3,86 (с, 3H) 4,08 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,67 Гц, 1H) 5,92 (т, J=5,96 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,71 Гц, 2H) 7,82 (д, J=8,71 Гц, 2H)
Таблица 1-19
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
115
Figure 00000259
Figure 00000260
 1128,7 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,91 (д, J=6,88 Гц, 3H) 0,96-1,25 (м, 25H) 1,34 (с, 3H) 1,35 (с, 3H) 1,48-1,56 (м, 1H) 1,60-1,72 (м, 3H) 1,77-1,90 (м, 2H) 1,95-2,04 (м, 2H) 2,08 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,27 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,37-2,64 (м, 10H) 2,81 (с, 3H) 2,83-2,93 (м, 2H) 3,04 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,12-3,19 (м, 2H) 3,26 (с, 3H) 3,30-3,36 (м, 1H) 3,40-3,51 (м, 3H) 3,59-3,70 (м, 3H) 3,71-3,78 (м, 1H) 3,84 (с, 3H) 4,06 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,87 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,13 Гц, 1H) 6,01 (т, J=5,96 Гц, 1H) 7,00-7,04 (м, 1H) 7,34-7,38 (м, 1H) 7,39-7,41 (м, 1H) 7,45 (д, J=7,79 Гц, 1H)
116
Figure 00000261
Figure 00000262
 1128,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,91-1,28 (м, 28H) 1,36 (с, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,50-1,57 (м, 1H) 1,65 (д, J=11,92 Гц, 1H) 1,71 (д, J=6,88 Гц, 2H) 1,82-2,05 (м,
        4H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,66 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,87-2,97 (м, 1H) 2,94 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,13-3,21 (м, 3H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,50 (м, 2H) 3,55 (с, 1H) 3,62-3,77 (м, 4H) 3,96 (с, 3H) 4,09 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,97 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,01 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H) 6,04 (т, J=5,96 Гц, 1H) 6,98 (д, J=8,25 Гц, 1H) 7,04 (т, J=7,57 Гц, 1H) 7,46-7,53 (м, 1H) 7,94 (дд, J=7,57, 1,60 Гц, 1H)
117
Figure 00000263
Figure 00000264
 1112,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,94 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,07 Гц, 6H) 1,09 (д, J=7,26 Гц, 6H) 1,15-1,28 (м, 13H) 1,36 (с, 3H) 1,36-1,38 (м, 3H) 1,50-1,73 (м, 4H) 1,80-2,12 (м, 5H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,65 (с, 3H) 2,84 (д, J=14,14 Гц, 1H) 2,92 (с, 4H) 3,03-3,20 (м, 3H) 3,24-3,32 (м, 4H) 3,42-3,51 (м, 2H) 3,54 (с, 1H) 3,59-3,74 (м, 4H) 4,05-4,11 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,93-5,02 (м, 2H) 6,15-6,20 (м, 1H) 7,27-7,31 (м, 2H) 7,39-7,43 (м, 1H) 7,97-8,01 (м, 1H)
118
Figure 00000265
Figure 00000266
 1112,7 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,00-1,11 (м, 12H) 1,15-1,27 (м, 13H) 1,35 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,47-1,74 (м, 4H) 1,79-1,92 (м, 2H) 1,95-
        2,05 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 13H) 2,81-2,87 (м, 4H) 2,92 (дд, J=9,56, 7,26 Гц, 1H) 3,03-3,09 (м, 1H) 3,11-3,20 (м, 2H) 3,27 (с, 3H) 3,30-3,37 (м, 1H) 3,42-3,49 (м, 1H) 3,51 (с, 1H) 3,60-3,79 (м, 4H) 4,08 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=11,08, 1,91 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,20 Гц, 1H) 5,97 (т, J=6,12 Гц, 1H) 7,30-7,39 (м, 2H) 7,67-7,72 (м, 2H)
119
Figure 00000267
Figure 00000268
 1112,7 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,00-1,12 (м, 12H) 1,15-1,27 (м, 13H) 1,35 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,47-1,74 (м, 4H) 1,78-1,93 (м, 2H) 1,97-2,12 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,37-2,64 (м, 13H) 2,79-2,86 (м, 4H) 2,88-2,96 (м, 1H) 3,02-3,20 (м, 3H) 3,25-3,35 (м, 4H) 3,42-3,49 (м, 1H) 3,50 (с, 1H) 3,60-3,70 (м, 3H) 3,73-3,81 (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,89, 1,72 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,06 Гц, 1H) 5,94-6,00 (м, 1H) 7,27 (д, J=8,03 Гц, 2H) 7,77 (д, J=8,03 Гц, 2H)
120
Figure 00000269
Figure 00000270
 1102,6 (600 МГц): 0,89 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,94-1,27 (м, 28H) 1,37 (с, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,56 (ддд, J=14,44, 11,00, 7,11 Гц, 1H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,69-1,76 (м, 2H) 1,81-1,94 (м, 2H) 1,95-2,04 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H)
        2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,93 (дд, J=9,86, 7,11 Гц, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,10 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,22-3,29 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,44 (ушир.с, 1H) 3,45-3,50 (м, 1H) 3,51-3,62 (м, 2H) 3,55 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,63 Гц, 1H) 3,71 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,77 (ддд, J=13,87, 9,97, 4,13 Гц, 1H) 3,94 (с, 3H) 4,08 (кв, J=5,96 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,02 (дд, J=10,77, 2,06 Гц, 1H) 6,20 (т, J=5,96 Гц, 1H) 6,67 (д, J=2,29 Гц, 1H) 7,37 (д, J=2,29 Гц, 1H)
Таблица 1-20
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
121
Figure 00000271
Figure 00000272
 1014,6 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,95 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,07-1,15 (м, 9H) 1,16-1,27 (м, 7H) 1,35 (с, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,45-2,17 (м, 9H) 2,30 (с, 6H) 2,37 (с, 6H) 2,43-2,51 (м, 1H) 2,75 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,82 (с, 3H) 2,84-2,90 (м, 2H) 2,96-3,02 (м, 1H) 3,16 (дд, J=10,15, 7,40 Гц, 1H) 3,23 (с, 3H) 3,29-3,46 (м, 4H) 3,51 (с, 1H) 3,57-3,68 (м, 3H) 3,74 (д, J=10,15 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,49 Гц, 1H) 4,24
        (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,78-4,87 (м, 2H) 7,41-7,45 (м, 1H) 8,16-8,20 (м, 1H) 8,76-8,79 (м, 1H) 9,08-9,12 (м, 1H)
122
Figure 00000273
Figure 00000274
 1071,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,06-1,12 (м, 6H) 1,16-1,27 (м, 13H) 1,35 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,47-2,06 (м, 8H) 2,14 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,25 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,67 (м, 9H) 2,79-2,85 (м, 4H) 2,88-2,96 (м, 1H) 3,06 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,15-3,30 (м, 5H) 3,37-3,51 (м, 3H) 3,61 (д, J=9,94 Гц, 1H) 3,65-3,81 (м, 3H) 4,10 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,85 (дд, J=10,70, 1,91 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,82 Гц, 1H) 6,24-6,32 (м, 1H) 7,41-7,47 (м, 1H) 8,13-8,21 (м, 1H) 8,74-8,79 (м, 1H) 9,08-9,12 (м, 1H)
123
Figure 00000275
Figure 00000276
 1099,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,88 Гц, 3H) 0,99-1,27 (м, 25H) 1,35 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,49-1,73 (м, 4H) 1,76-1,92 (м, 2H) 1,97-2,12 (м, 3H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,80-2,87 (м, 4H) 2,89-2,96 (м, 1H) 3,06 (кв, J=6,63 Гц, 1H) 3,14-3,30 (м, 5H) 3,36-3,53 (м, 3H) 3,58-3,81 (м, 4H) 4,04-4,11 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,85 (дд, J=11,08, 1,91 Гц, 1H) 5,00 (д, J=2,68 Гц, 2H) 6,22-6,36 (м, 1H) 7,41-7,47 (м, 1H) 8,14-8,20 (м, 1H) 8,74-8,80 (м, 1H) 9,08-9,12 (м, 1H)
124
Figure 00000277
Figure 00000278
 1070,6 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,06-1,11 (м, 6H) 1,16-1,26 (м, 13H) 1,34 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,48-2,07 (м, 8H) 2,15 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,23-2,27 (м, 6H) 2,27-2,31 (м, 6H) 2,33-2,66 (м, 9H) 2,77-2,96 (м, 5H) 3,02-3,08 (м, 1H) 3,11-3,20 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,36 (м, 1H) 3,43-3,52 (м, 2H) 3,58-3,80 (м, 4H) 4,10 (кв, J=6,37 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=11,09, 1,91 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,82 Гц, 1H) 6,00-6,06 (м, 1H) 7,44-7,55 (м, 3H) 7,87-7,92 (м, 2H)
125
Figure 00000279
Figure 00000280
 1110,7 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,06-1,27 (м, 22H) 1,34 (с, 3H) 1,35-1,38 (м, 3H) 1,46-1,72 (м, 3H) 1,75-2,20 (м, 9H) 2,28 (с, 6H) 2,31-2,55 (м, 7H) 2,62-2,68 (м, 2H) 2,80 (с, 3H) 2,84-2,96 (м, 3H) 3,03-3,20 (м, 4H) 3,27 (с, 3H) 3,30-3,52 (м, 5H) 3,60-3,70 (м, 3H) 3,73-3,80 (м, 1H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,39-4,43 (м, 1H) 4,86-4,91 (м, 1H) 5,00 (д, J=3,82 Гц, 1H) 6,02 (т, J=5,35 Гц, 1H) 7,44-7,55 (м, 3H) 7,90 (д, J=7,26 Гц, 2H)
126
Figure 00000281
Figure 00000282
 1076,6 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,96 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (т, J=7,34 Гц, 6H) 1,16-1,28 (м, 13H) 1,36 (с, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,68-1,73 (м, 2H)
        1,80-1,93 (м, 2H) 1,95-2,05 (м, 2H) 2,15 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,21-2,47 (м, 18H) 2,50-2,66 (м, 3H) 2,82 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,86 (с, 3H) 2,89-2,96 (м, 1H) 3,04-3,09 (м, 1H) 3,15-3,26 (м, 2H) 3,27 (с, 3H) 3,39-3,50 (м, 3H) 3,53 (с, 1H) 3,62-3,72 (м, 3H) 3,76-3,83 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,88-4,93 (м, 1H) 4,99 (д, J=5,04 Гц, 1H) 6,18-6,23 (м, 1H) 7,03-7,07 (м, 1H) 7,52-7,55 (м, 1H) 7,59-7,63 (м, 1H)
127
Figure 00000283
Figure 00000284
 1116,6 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,96 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,36 (с, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,50-1,59 (м, 1H) 1,62-1,93 (м, 7H) 1,95-2,06 (м, 2H) 2,07-2,19 (м, 3H) 2,28 (с, 6H) 2,31-2,38 (м, 4H) 2,39-2,46 (м, 1H) 2,51-2,58 (м, 1H) 2,60-2,69 (м, 2H) 2,83-2,95 (м, 6H) 3,04-3,10 (м, 1H) 3,12-3,27 (м, 3H) 3,26-3,29 (м, 3H) 3,39-3,48 (м, 3H) 3,53 (с, 1H) 3,62-3,72 (м, 3H) 3,76-3,83 (м, 1H) 4,06-4,12 (м, 1H) 4,39-4,43 (м, 1H) 4,88-4,92 (м, 1H) 4,98-5,01 (м, 1H) 6,18-6,22 (м, 1H) 7,03-7,06 (м, 1H) 7,51-7,54 (м, 1H) 7,60-7,63 (м, 1H)
Таблица 1-21
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
128
Figure 00000285
Figure 00000286
 1065 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,10 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,50-2,04 (м, 9H) 2,10 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,80 (с, 6H) 2,83 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,88-2,98 (м, 1H) 3,06 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,25, 7,08 Гц, 1H) 3,24-3,31 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,52 (м, 3H) 3,58 (с, 1H) 3,67-3,75 (м, 3H) 3,80-3,90 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,96-5,02 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,86 Гц, 1H)
129
Figure 00000287
Figure 00000288
 1091 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,03 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,20 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,22 (д, J=8,06 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,46-1,71 (м, 3H) 1,72-1,78 (м, 1H) 1,79-1,98 (м, 2H) 1,98-2,03 (м, 1H) 2,09 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,83 (д,
        J=14,6 Гц, 1H) 2,88-3,00 (м, 1H) 3,06 (с, 3H) 3,08-3,15 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,53 (м, 3H) 3,56 (с, 1H) 3,64-3,78 (м, 4H) 3,82-3,90 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,34 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,6, 1,57 Гц, 1H) 4,97-5,02 (м, 1H)
130
Figure 00000289
Figure 00000290
 1037 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,11 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,19 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,20 (д, J=5,89 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,50-1,77 (м, 4H) 1,82-2,05 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,66 (м, 10H) 2,84 (д, J=6,84 Гц, 1H) 2,89-2,98 (м, 1H) 3,04 (с, 3H) 3,09-3,23 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,28-3,33 (м, 1H) 3,40-3,54 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,77 Гц, 1H) 3,70 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,87-3,94 (м, 1H) 3,98-4,08 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,59 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,91 (с, 2H) 4,97 (д, J=3,42 Гц, 1H) 5,03 (дд, J=10,99, 1,95 Гц, 1H) 5,18-5,25 (м, 1H)
131
Figure 00000291
Figure 00000292
 1051 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,03 (т, J=6,59 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H)
        1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,49-1,77 (м, 4H) 1,82-2,05 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,72 (д, J=5,37 Гц, 3H) 2,84 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,88-2,97 (м, 1H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,22-3,28 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,52 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,68 (д, J=9,77 Гц, 1H) 3,71 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,76-3,83 (м, 1H) 3,86-3,94 (м, 1H) 3,99 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,42-4,47 (м, 1H) 4,97-5,23 (м, 1H) 5,34 (т, J=5,62 Гц, 1H)
132
Figure 00000293
Figure 00000294
 1142,7 (600 МГц, CD3OD): 0,73 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14-1,35 (м, 22H) 1,41 (с, 3H) 1,45 (с, 3H) 1,50-1,59 (м, 1H) 1,70-1,96 (м, 6H) 2,11-2,18 (м, 1H) 2,22-2,30 (м, 2H) 2,38 (с, 3H) 2,42 (ушир.с, 6H) 2,45-3,12 (м, 15H) 3,17-3,36 (м, 5H) 3,49-3,55 (м, 1H) 3,57-3,64 (м, 1H) 3,66-3,70 (м, 1H) 3,70-3,76 (м, 2H) 3,77-3,81 (м, 1H) 3,84-3,90 (м, 1H) 3,93-4,00 (м, 1H) 4,24 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,37-4,42 (м, 1H) 4,91-4,96 (м, 1H) 4,97-5,01 (м, 1H) 7,39-7,50 (м, 2H) 7,56-7,61 (м, 1H) 7,93-7,97 (м, 1H)
133
Figure 00000295
Figure 00000296
 1022,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,10-1,18 (м, 12H) 1,19-1,26 (м, 13H) 1,40-1,42 (м, 6H) 1,53-1,60 (м, 1H) 1,64-1,78 (м, 3H) 1,85-1,95 (м, 3H) 1,98-2,02 (м, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,40-2,45 (м, 1H) 2,57-2,62 (м, 1H) 2,89 (с, 3H) 2,89-2,93 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,22 (м, 2H) 3,31 (с, 3H) 3,32-3,37 (м, 1H) 3,41 (ушир.с, 1H) 3,47-3,57 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,66 (д, J=9,50 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,43 Гц, 1H) 3,76-3,82 (м, 1H) 3,84-3,90 (м, 1H) 3,91-3,98 (м, 1H) 4,21-4,26 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,61-4,66 (м, 1H) 4,90-4,92 (м, 1H) 4,94-4,97 (м, 1H) 5,51 (т, J=5,78 Гц, 1H)
Таблица 1-22
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
134
Figure 00000297
Figure 00000298
 1036,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,91 (д, J=6,61 Гц, 6H) 1,02 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16-1,28 (м, 13H) 1,39-1,44 (м, 6H) 1,53-1,59 (м, 1H) 1,62-1,69 (м, 1H) 1,69-1,80 (м, 3H) 1,83-2,03 (м, 4H) 2,28 (с, 6H) 2,38-2,46 (м, 1H) 2,55-2,63 (м, 1H) 2,88-2,94 (м, 4H) 2,98 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,04-3,14 (м, 3H) 3,15-3,23 (м, 2H) 3,31 (с, 3H) 3,28-
        3,36 (м, 1H) 3,37-3,61 (м, 5H) 3,67 (д, J=9,91 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,43 Гц, 1H) 3,75-3,82 (м, 1H) 3,83-3,90 (м, 1H) 4,21-4,27 (м, 1H) 4,39 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,89-4,99 (м, 3H) 5,27-5,41 (м, 1H) 5,51 (т, J=5,57 Гц, 1H)
135
Figure 00000299
Figure 00000300
 1016,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,98-1,06 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 10H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,79 (м, 4H) 1,84-1,95 (м, 2H) 1,95-2,04 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,45 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,45 Гц, 1H) 2,90-2,97 (м, 1H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,24 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,51 (м, 2H) 3,54-3,58 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,62-3,74 (м, 3H) 3,64 (с, 3H) 3,89-3,96 (м, 1H) 4,07-4,11 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,95 (дд, J=11,15, 2,06 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,54 Гц, 1H) 5,87-5,91 (м, 1H)
136
Figure 00000301
Figure 00000302
 1000,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 9H) 1,10-1,15 (м, 6H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,20-1,26 (м, 7H) 1,40 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,49-1,69 (м, 2H) 1,71-1,77 (м, 2H) 1,95 (с, 3H) 1,84-2,06 (м, 4H) 2,07-2,12 (м, 1H) 2,29 (с, 3H) 2,34 (с, 6H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,80-2,88 (м, 1H) 2,93-3,00 (м, 1H) 3,04 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,21-3,30 (м,
        1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,52 (м, 2H) 3,58-3,66 (м, 2H) 3,69-3,77 (м, 3H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,06-4,13 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,92-4,97 (м, 1H) 4,98-5,01 (м, 1H) 6,90-6,95 (м, 1H)
137
Figure 00000303
Figure 00000304
 1054,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,05 (м, 9H) 1,09-1,27 (м, 19H) 1,40 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,51-2,11 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,81-2,86 (м, 1H) 2,94-2,98 (м, 1H) 3,06 (с, 3H) 3,11-3,21 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,34-3,40 (м, 1H) 3,41-3,50 (м, 1H) 3,62 (с, 1H) 3,67-3,78 (м, 3H) 3,79-3,86 (м, 1H) 3,91-3,97 (м, 1H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,82-4,86 (м, 1H) 4,97-5,01 (м, 1H)
138
Figure 00000305
Figure 00000306
 1062,8 (600 МГц): 0,63 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,06 (м, 9H) 1,09-1,26 (м, 19H) 1,39 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,46-2,12 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с 3H) 2,39-2,65 (м, 10H) 2,81-2,86 (м, 1H) 2,91-2,98 (м, 1H) 3,09 (с, 3H) 3,11-3,21 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,51 (м, 3H) 3,69 (с, 1H) 3,71-3,81 (м, 3H) 3,95-4,12 (м, 3H) 4,43 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,87-4,92 (м, 1H) 4,98-5,02 (м, 1H) 7,32-7,37 (м, 2H) 7,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 7,76-7,81 (м, 1H) 7,82-7,86 (м, 2H)
139
Figure 00000307
Figure 00000308
 1001,7 (600 МГц): 0,79-0,93 (м, 3H) 0,98-1,27 (м, 28H) 1,38-1,42 (м, 6H) 1,62 (с, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,35 (м, 3H) 2,39-2,74 (м, 10H) 2,81-3,07 (м, 5H) 3,07-3,13 (м, 1H) 3,15-3,36 (м, 6H) 3,40-3,86 (м, 8H) 4,06-4,13 (м, 1H) 4,32-4,45 (м, 1H) 4,53-4,75 (м, 1H) 4,84-5,00 (м, 2H)
140
Figure 00000309
Figure 00000310
 1114,8 (500 МГц): 0,79-0,88 (м, 3H) 0,98-1,27 (м, 33H) 1,39 (с, 6H) 1,51-1,78 (м, 5H) 1,85-2,06 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,25-2,31 (м, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 16H) 2,81-2,87 (м, 3H) 2,89-2,95 (м, 1H) 3,05 (с, 3H) 3,07-3,13 (м, 1H) 3,14-3,50 (м, 10H) 3,64-3,74 (м, 4H) 3,80-3,88 (м, 1H) 4,05-4,16 (м, 1H) 4,42 (м, 1H) 4,88-5,03 (м, 2H) 6,04-6,15 (м, 1H)
Таблица 1-23
Пример R29a R2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
141
Figure 00000311
Figure 00000312
 1029,7 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 2H) 0,98-1,04 (м, 9H) 1,09-1,27 (м, 19H) 1,39 (с, 6H) 1,48-1,78 (м, 4H) 1,86-2,04 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,80-2,87 (м, 7H) 2,89-2,95 (м, 1H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,21 (м, 3H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,51 (м, 2H) 3,64-3,76 (м, 5H) 3,84-3,90 (м, 1H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,40-4,44 (м, 1H) 4,96-5,02 (м, 2H)
        5,76 (т, J=5,27 Гц, 1H)
142
Figure 00000313
Figure 00000314
 1038,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,96-1,27 (м, 28H) 1,39 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,52 (м, 1H) 1,62-1,69 (м, 1H) 1,70-1,79 (м, 2H) 1,85-2,05 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,37-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,11 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43 (ушир.с, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,63-3,68 (м, 1H) 3,66 (с, 1H) 3,70 (д, J=8,71 Гц, 1H) 3,93 (ддд, J=15,36, 5,73, 2,75 Гц, 1H) 4,03-4,13 (м, 2H) 4,23 (ддд, J=10,55, 5,73, 2,98 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,63 (ддд, J=10,55, 7,79, 2,75 Гц, 1H) 4,94 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,21 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,45 (ушир.с, 2H)
143
Figure 00000315
Figure 00000316
 1001,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,97-1,29 (м, 28H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,50-1,52 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,72-1,78 (м, 2H) 1,87-2,04 (м, 4H) 2,05 (с, 3H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,87 (дд, J=9,17, 7,34 Гц, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,11 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41 (ушир.с, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,64-3,73 (м, 3H) 3,88-3,93 (м,
        1H) 3,94-4,00 (м, 1H) 4,06-4,15 (м, 2H) 4,40-4,47 (м, 2H) 4,97 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,09 (дд, J=10,77, 2,52 Гц, 1H)
144
Figure 00000317
Figure 00000318
 1063,7 (600 МГц): 0,50 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,96-1,30 (м, 28H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,43-1,49 (м, 1H) 1,64 (д, J=11,92 Гц, 1H) 1,72-1,91 (м, 4H) 1,93-2,01 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,79-2,85 (м, 2H) 3,08 (с, 3H) 3,13 (кв, J=7,18 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,41 (ушир.с, 1H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,67-3,74 (м, 3H) 4,05-4,14 (м, 2H) 4,16-4,23 (м, 1H) 4,39-4,45 (м, 2H) 4,58 (ддд, J=11,58, 4,47, 2,75 Гц, 1H) 4,94-5,01 (м, 2H) 7,35-7,40 (м, 2H) 7,46-7,51 (м, 1H) 8,02-8,07 (м, 2H)
145
Figure 00000319
Figure 00000320
 1002,6 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,26 (м, 28H) 1,38 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,47-1,51 (м, 1H) 1,65 (д, J=10,55 Гц, 1H) 1,69-1,79 (м, 2H) 1,90-2,05 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,81-2,90 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41 (ушир.с, 1H) 3,47 (дд, J=9,86, 7,11 Гц, 1H) 3,66 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,70-3,76 (м, 3H) 3,85 (ддд, J=15,02, 11,12, 3,67 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,21 (дт,
        J=11,46, 3,44 Гц, 1H) 4,39-4,45 (м, 2H) 4,96 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,23 (дд, J=10,55, 2,75 Гц, 1H)
146
Figure 00000321
Figure 00000322
 1052,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,94-1,26 (м, 31H) 1,39 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,52 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,71-1,79 (м, 2H) 1,86-2,07 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,62 (м, 8H) 2,34 (с, 3H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,86-2,97 (м, 2H) 3,03 (с, 3H) 3,11 (кв, J=7,03 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,55, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,50 (м, 2H) 3,64-3,72 (м, 3H) 3,90-3,95 (м, 1H) 4,04-4,11 (м, 2H) 4,20-4,25 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,63 (ддд, J=10,66, 7,68, 3,21 Гц, (H) 4,95 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,21 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,45 (ушир.с, 2H)
147
Figure 00000323
Figure 00000324
 1050,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,45 (м, 33H) 1,47-1,52 (м, 1H) 1,63-1,81 (м, 3H) 1,86-2,19 (м, 5H) 2,23-2,31 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,38 (м, 1H) 2,37 (с, 3H) 2,39-2,46 (м, 1H) 2,55-2,68 (м, 2H) 2,83-2,96 (м, 5H) 3,03 (с, 3H) 3,08-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,50 (м, 3H) 3,64-3,73 (м, 3H) 3,93 (ддд, J=15,47, 5,62, 2,75 Гц, 1H) 4,03-4,14 (м, 2H) 4,23 (ддд, J=10,55, 5,73, 2,98 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,62 (ддд, J=10,66, 7,68, 2,75 Гц, 1H) 4,95 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,20 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,45 (ушир.с, 2H)
Пример 1
(1) Кларитромицин (200 г) растворяли в ацетоне (1,5 л), к раствору по каплям добавляли уксусный ангидрид (30,3 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат, гексан и водный гидроксид натрия, а затем к смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия для корректировки значения pH смеси до 9. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования на стеклянном фильтре, промывали дистиллированной водой, а затем сушили в условиях пониженного давления с получением ацетильного соединения (202 г).
MC (ESI) m/z = 790,6 [M+H]+
(2) Соединение (202 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (1,8 л), к раствору добавляли пиридин (210 мл), затем полученную смесь охлаждали на льду, и в течение 40 минут к смеси по каплям добавляли раствор трифосгена (77,4 г) в хлороформе (0,8 л). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли пиридин (158 мл), к полученной смеси при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор трифосгена (57,9 г) в хлороформе, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, полученную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и добавляли к полученному остатку смесь этилацетата и гексана (1/1). Полученную смесь перемешивали, к смеси дополнительно добавляли гексан, и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, и промывали смесью этилацетата и гексана (1/2) с получением карбонатного соединения (220 г).
MC (ESI) m/z = 816,5 [M+H]+
(3) N-хлорсукцинимид (99,7 г) растворяли в хлороформе (1 л), и охлаждали раствор до -25°C. К реакционной смеси в течение 20 минут по каплям добавляли раствор диметилсульфида (210 мл) в хлороформе (0,2 л), и перемешивали полученную смесь в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси в течение 30 минут по каплям добавляли раствор соединения, полученного на описанной выше стадии (2), в хлороформе (1 л), и перемешивали полученную смесь в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли раствор триэтиламина (136 мл) в хлороформе (0,2 л), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, полученную смесь нагревали до комнатной температуры, к смеси добавляли хлороформ, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли этилацетат, смесь этилацетата и гексана (1/1) и гексан, и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали смесью этилацетата и гексана (1/2) с получением кетонового соединения (109 г). Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан = 1/1 → ацетон/гексан/триэтиламин = 10/10/0,2), а затем кристаллизовали тем же способом, что и описанный выше, с получением кетонового соединения (59,5 г).
MC (ESI) m/z = 814,5 [M+H]+
(4) Иодид триметилсульфоксония (210 г) растворяли в смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана (5/1, 1,2 л), к раствору порциями добавляли 70% гидрид натрия (32,6 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор соединения (155 г), полученного на описанной выше стадии (3), в тетрагидрофуране (0,8 л), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали на льду, к реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и этилацетат, и разделяли слои. Полученный органический слой промывали дистиллированной водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и промывали органический слой дистиллированной водой. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением эпоксисоединения (146 г).
MC (ESI) m/z = 784,5 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,90 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,97 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,07 (c, 3H), 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,18 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,21-1,36 (м, 7H), 1,42 (c, 3H), 1,47-1,55 (м, 1H), 1,67-1,73 (м, 1H), 1,83-1,98 (м, 5H), 2,02 (д, J=1,83 Гц, 6H), 2,18-2,29 (м, 1H), 2,25 (c, 6H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,63 (д, J=4,13 Гц, 1H), 2,80-2,89 (м, 1H), 2,94 (д, J=4,13 Гц, 1H), 3,12-3,26 (м, 1H), 3,17 (c, 3H), 3,34 (c, 3H), 3,43-3,51 (м, 1H), 3,66 (д, J=6,42 Гц, 1H), 3,94 (ушир.с, 1H), 4,57 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=10,55, 7,34 Гц, 1H), 4,80 (кв, J=6,42 Гц, 1H), 4,98-5,06 (м, 2H), 6,50 (c, 1H)
(5) Соединение (138 г), полученное на описанной выше стадии (4), растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (1/1, 1,4 л), и добавляли к раствору 1,1′-карбонилдиимидазол (85,6 г). К смеси при охлаждении на льду в течение 40 минут добавляли 70% гидрид натрия (18,1 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь охлаждали на льду, и добавляли к реакционной смеси дистиллированную воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и дважды промывали органический слой дистиллированной водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и дважды промывали органический слой дистиллированной водой. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан → гексан/этилацетат = 1/1 → ацетон/гексан/триэтиламин = 10/10/0,2). К полученному очищенному продукту добавляли этилацетат и гексан, и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, и промывали смесью этилацетата и гексана (1/4) с получением соединения, представленного формулой (A) (87,1 г).
MC (ESI) m/z = 878,6 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,85-1,41 (м, 25H), 1,64-1,78 (м, 3H), 1,79 (c, 3H), 1,90 (дд, J=14,67, 5,04 Гц, 4H), 1,86 (c, 3H), 2,04 (c, 3H), 2,19-2,28 (м, 1H), 2,25 (c, 6H), 2,60-2,68 (м, 1H), 2,65 (д, J=4,13 Гц, 1H), 2,86-2,97 (м, 1H), 2,95 (д, J=4,13 Гц, 1H), 3,15 (c, 3H), 3,22-3,29 (м, 1H), 3,35 (c, 3H), 3,38-3,47 (м, 1H), 3,66 (д, J=6,42 Гц, 1H), 3,79-3,88 (м, 1H), 4,56 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,72 (дд, J=10,32, 7,57 Гц, 1H), 4,79 (кв, J=6,27 Гц, 1H), 5,01-5,09 (м, 1H), 5,83 (дд, J=10,55, 2,75 Гц, 1H), 6,66 (c, 1H), 7,07 (c, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H), 8,08 (c, 1H)
(6) Соединение (500 мг), полученное на описанной выше стадии (5), растворяли в ацетонитриле (10 мл), к раствору добавляли 2-аминоэтанол (173,9 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (72 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, разделяли слои, и полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением карбаматного соединения.
Согласно другому способу, отличному от описанного выше, вышеупомянутое соединение также получали с использованием следующего способа. Более конкретно, соединение (300 мг), полученное на описанной выше стадии (5), растворяли в ацетонитриле (30 мл), к раствору добавляли 2-аминоэтанол (104,4 мг) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (52,1 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, разделяли слои, полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 30/1/0,1→10/1/0,1) с получением карбаматного соединения (329 мг).
(7) Соединение, полученное на описанной выше стадии (6), растворяли в метаноле (20 мл), и перемешивали раствор при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→10/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (406 мг).
Согласно другому способу, отличному от описанного выше, вышеупомянутое соединение также получали с использованием следующего способа. Более конкретно, соединение (329 мг), полученное на описанной выше стадии (6), растворяли в метаноле (30 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0,5 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 50/1/0,1→10/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (144 мг).
(8) Соединение (100 мг), полученное на описанной выше стадии (7), растворяли в этаноле (1 мл), к раствору добавляли N,N-диметил-N′-метилэтан-1,2-диамин (77,2 мг), и перемешивали полученную смесь при 140°C в течение 1 часа в условиях микроволновой обработки. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (87 мг), представленного в таблице 1.
Согласно другому способу, отличному от описанного выше, вышеупомянутое соединение также получали с использованием следующего способа. Более конкретно, соединение (50 мг), полученное на описанной выше стадии (7), растворяли в этаноле (1 мл), к раствору добавляли N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамин (45,0 мг), и перемешивали полученную смесь при 110°C в течение 4 часов в герметизированной пробирке. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1→5/1/0,1) с получением соединения (44 мг), представленного в таблице 1.
Формула (SM1)
Формула 31
Figure 00000325
Пример 2
(1) Представленное формулой (SM1) соединение (1,63 г), полученное способом, описанным в международной патентной публикации WO 93/21199, растворяли в ацетонитриле (30 мл), к раствору добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (225 мкл) и соединение (1,94 г), полученное в справочном примере 63, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду (3 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением карбаматного соединения (1,57 г).
(2) Соединение (1,57 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (20 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (666 мкл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (0,94 г).
(3) Кетоновое соединение (0,88 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1) и (3), путем использования соединения (0,94 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (0,58 г), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в метаноле (10 мл), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и получали эпоксисоединение (367 мг) тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (4), путем использования полученного остатка в качестве исходного вещества.
(5) Соединение (90 мг), полученное на описанной выше стадии (4), растворяли в этаноле (1 мл), к раствору добавляли 50% водный диметиламин (41 мкл), и перемешивали полученную смесь при 100°C в течение 20 часов в герметизированной пробирке. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (79,5 мг), представленного в таблице 1.
Пример 3
Соединение (57,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (90 мг), полученного в примере 2, стадия (4), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (47 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 4
(1) Представленное формулой (SM1) соединение (10 г), полученное способом, описанным в международной патентной публикации WO 93/21199, растворяли в ацетонитриле (100 мл), к раствору добавляли 1,4-диаминобутан (5,5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат и дистиллированную воду, разделяли слои, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в метаноле (20 мл), и к раствору по каплям добавляли дистиллированную воду для осаждения твердого вещества. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали дистиллированной водой, а затем растворяли в хлороформе. Раствор фильтровали с использованием фазового сепаратора для разделения слоев, и концентрировали полученный органический слой в условиях пониженного давления с получением карбаматного соединения (8,17 г).
(2) Соединение со снятой защитой (9,36 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (4,18 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (4,68 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в хлороформе (23 мл), к раствору добавляли триэтиламин (0,47 мл), при охлаждении на льду к смеси добавляли 4-хлорбутирилхлорид (0,26 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония и хлороформ, и фильтровали полученную смесь с использованием фазового сепаратора для разделения слоев. Полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 50/1/0,1→20/1/0,1) с получением ацильного соединения (1,15 г).
(4) Соединение (892 мг), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в тетрагидрофуране (19 мл), к раствору добавляли 60% гидрид натрия (376 мг), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония и хлороформ, и фильтровали полученную смесь с использованием фазового сепаратора для разделения слоев. Полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 50/1/0,1→20/1/0,1) с получением циклизованного соединения (425 мг).
(5) Кетоновое соединение (232 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1) и (3), путем использования соединения (422 мг), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
(6) Соединение (232 мг), полученное на описанной выше стадии (5), растворяли в метаноле (4 мл), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением соединения со снятой защитой (230 мг).
(7) Эпоксисоединение (103 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (227 мг), полученного на описанной выше стадии (6), в качестве исходного вещества.
(8) Соединение (50 мг), полученное на описанной выше стадии (7), растворяли в этаноле (1 мл), к раствору добавляли N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамин (35 мкл), и перемешивали полученную смесь при 140°C в течение 45 минут в условиях микроволновой обработки. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный хлорид аммония, разделяли слои, и экстрагировали водный слой хлороформом. Органические слои объединяли и фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев. Полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (25,6 мг), представленного в таблице 1.
Пример 5
Соединение (21,5 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50,0 мг), полученного в примере 4, стадия (7), и 50% водного диметиламина (24,4 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 6
(1) Соединение (1,0 г), полученное в примере 4, стадия (2), растворяли в диметилформамиде (10 мл), к раствору добавляли 2-хлорпиримидин (204 мг), и перемешивали полученную смесь при 120°C. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой трижды промывали дистиллированной водой, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак) с получением соединения-аддукта (239 мг).
(2) Ацетильное соединение (319 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (300 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (300 мг), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в хлороформе (10 мл), к раствору добавляли N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1,19 г), пиридина трифторацетат (1,20 г) и диметилсульфоксид (722 мкл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением кетонового соединения.
(4) Эпоксисоединение (93 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Соединение (6 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (65 мг), полученного на описанной выше стадии (4), и 50% водного диметиламина (63 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 7
Соединение (7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (65 мг), полученного в примере 6, стадия (4), в качестве исходного вещества.
Пример 8
Соединение (18 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (45 мг), полученного в примере 6, стадия (4), и соединения (34,2 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 9
(1) Деацетилированное соединение (220 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (393 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (180 мг), полученного в справочном примере 64, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (59 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (70 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 10
Соединение (59 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (70 мг), полученного в примере 9, стадия (1), и 50% водного диметиламина (0,6 мл) в качестве исходных веществ.
Пример 11
Соединение (70 мг), полученное в примере 9, стадия (1), растворяли в этаноле (0,6 мл), к раствору добавляли N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамин (50 мг), и перемешивали полученную смесь при 140°C в течение 60 минут в условиях микроволновой обработки. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (57 мг), представленного в таблице 1.
Пример 12
(1) Деацетилированное соединение (283 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 2-метоксиэтанамина (214 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (77 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 13
(1) Деацетилированное соединение (400 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (700 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-аминопропионитрила (588 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (144 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 14
(1) Деацетилированное соединение (480 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (685 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1-(2-аминоэтил)пирролидин-2-она (500 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (86 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 15
(1) Соединение (360 мг), представленное формулой (A) и полученное в примере 1, стадия (5), растворяли в ацетонитриле (1,5 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (280 мкл) и 3-метансульфонилпропиламина гидрохлорид (273 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 суток. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 25/1/0,1→15/1/0,1) с получением карбаматного соединения (117 мг).
(2) Соединение (115 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в этаноле (1 мл), к раствору добавляли N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамин (195 мкл), и перемешивали полученную смесь при 100°C в течение 1 суток в герметизированной пробирке. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 12/1/0,1) и препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением соединения (62,7 мг), представленного в таблице 1.
К соединению (100 мг), полученному в примере 15, стадия (2), добавляли 1-пропанол (100 мкл), и растворяли соединение при нагревании реакционной смеси на водяной бане при 80°C. Этот раствор перемешивали при охлаждении на льду с выпадением в осадок кристаллических веществ. Полученные кристаллические вещества сушили в условиях пониженного давления с получением сольвата 1-пропанола.
Элементный анализ:
Обнаружено: C 59,04%, H 9,31%, N 5,15%, S 2,92
Точка плавления: 105-120°C
TG/DTA (пик): 96,0°C, 118,8°C
XRD пик 2θ (°): 4,6, 6,5, 11,0, 18,0, 21,2
К соединению (100 мг), полученному в примере 15, стадия (2), добавляли 1,4-диоксан (100 мкл), и растворяли соединение при нагревании реакционной смеси на водяной бане при 80°C. Этот раствор перемешивали при охлаждении на льду с выпадением в осадок кристаллических веществ. Полученные кристаллические вещества сушили в условиях пониженного давления с получением сольвата 1,4-диоксана.
Элементный анализ:
Обнаружено: C 57,83%, H 9,08%, N 4,84%, S 2,73
Точка плавления: 100-125°C
TG/DTA (пик): 71,0°C, 122,5°C
XRD пик 2θ (°): 5,3, 7,3, 9,9, 10,3, 12,3
Соединение (2,53 г), полученное в примере 15, стадия (2), перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана, и полученные кристаллические вещества собирали путем фильтрования с получением соединения (1,92 г) со следующими идентифицированными физико-химическими данными.
Точка плавления: 105-127°C
TG/DTA (пик): 127,9°C
XRD пик 2θ (°): 6,1, 10,3, 15,3, 18,5
Соединение (1,00 г), полученное в примере 15, стадия (2), перекристаллизовывали из метанола (20 мл)/воды (15 мл), а затем растворяли при нагревании с обратным холодильником в течение 15 минут. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, полученные кристаллические вещества собирали путем фильтрования и промывали метанолом/водой = 1/2 с получением соединения (682 мг) со следующими идентифицированными физико-химическими данными.
Точка плавления: 155-164°C
TG/DTA (пик): 158,1°C
XRD пик 2θ (°): 10,0, 12,5, 12,9, 15,8, 17,4, 18,7, 19,9
К соединению (100 мг), полученному в примере 15, стадия (2), добавляли этанол (100 мкл), и полностью растворяли соединение при нагревании реакционной смеси на водяной бане при 80°C. Этот раствор перемешивали при охлаждении на льду с выпадением в осадок кристаллических веществ. Полученные кристаллические вещества сушили в условиях пониженного давления с получением соединения со следующими идентифицированными физико-химическими данными.
Это соединение также может быть получено следующим путем. А именно, к соединению (100 мг), полученному в примере 15, стадия (2), при нагревании на водяной бане при 80°C добавляли очищенную воду (2 мл), а затем к смеси добавляли этанол (2 мл) для полного растворения соединения. Этот раствор перемешивали при охлаждении на льду с выпадением в осадок кристаллических веществ. Полученные кристаллические вещества сушили в условиях пониженного давления с получением соединения со следующими идентифицированными физико-химическими данными.
Точка плавления: 106-115°C
TG/DTA (пик): 102,3°C, 124,2°C
XRD пик 2θ (°): 4,4, 5,1, 6,8, 10,9, 12,5
Сольват 1-пропанола соединения (50 мг), полученного в примере 15, стадия (2), нагревали при 100°C в течение 15 минут с получением соединения со следующими идентифицированными физико-химическими данными.
Точка плавления: 110-126°C
TG/DTA (пик): 119,7°C
XRD пик 2θ (°): 5,1, 10,3, 11,2, 13,4, 16,0, 16,9, 18,6
Пример 16
(1) Карбаматное соединение (117 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (1), путем использования соединения (300 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и гидрохлорида 2-аминоэтилметилсульфона (273 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (57,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (115 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Соединение (88,65 г), полученное способом, описанным в примере 16, стадия (2), растворяли в метаноле при 55°C, к раствору добавляли воду для насыщения раствора, а затем перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре с выпадением в осадок кристаллических веществ. Полученные кристаллические вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением соединения со следующими идентифицированными физико-химическими данными (68,26 г).
Точка плавления: 128-136°C
DSC (пик): 135,8°C
XRD пик 2θ (°): 10,3, 11,5, 13,5, 15,3, 16,1, 18,7
Пример 17
Соединение (21 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и гидрохлорида 2-(1,3-бензотиазол-2-ил)этанамина (200 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 18
Соединение (37 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 11, путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 2-имидазо[1,2-A]пиридин-2-илэтанамина гидрохлорида (184 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 19
Соединение (38,0 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (300 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и бутиламина (170 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 20
(1) Деацетилированное соединение (110 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (300 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-(метилтио)пропиламина (187 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (65,8 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (110 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 21
Соединение (50,1 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (450 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-метоксипропиламина (175 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 22
(1) Деацетилированное соединение (346 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (450 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (356 мг), полученного в справочном примере 65, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (69,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 23
Соединение (69,6 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (178 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-(фенилтио)-1-пропанамина (170 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 24
Соединение (51,3 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (203 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-(бензолсульфонил)пропан-1-амина (230 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 25
(1) Деацетилированное соединение (281 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (350 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 2-(бензилокси)-1-этанамина (301 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (78 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 26
Соединение (15,6 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 15, стадия (1), и соединения (255 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 27
Соединение (34,5 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 16, стадия (1), и соединения (229 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 28
Соединение (94 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 11, путем использования соединения (190 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (130 мг), полученного в справочном примере 66, в качестве исходных веществ.
Пример 29
Соединение (85 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 11, путем использования соединения (190 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (121 мг), полученного в справочном примере 67, в качестве исходных веществ.
Пример 30
Соединение (64,8 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 20, стадия (1), и соединения (102 мг), полученного в справочном примере 2, в качестве исходных веществ.
Пример 31
(1) Деацетилированное соединение (2,46 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (5,0 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 2-аминоэтилметилсульфона гидрохлорида (2,73 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (87,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (178 мг), полученного в справочном примере 3, в качестве исходных веществ.
Пример 32
Соединение, представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и соединения (162 мг), полученного в справочном примере 4, в качестве исходных веществ.
Пример 33
Соединение, представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и соединения (175 мг), полученного в справочном примере 5, в качестве исходных веществ.
Пример 34
(1) Деацетилированное соединение (641 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (1,68 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (1,5 г), полученного в справочном примере 111, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (43 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 35
(1) Деацетилированное соединение (574 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (1,00 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-метансульфонилпропиламина гидрохлорида (0,99 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (36,3 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (120 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (118 мг), полученного в справочном примере 2, в качестве исходных веществ.
Пример 36
(1) Деацетилированное соединение (522 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (600 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 2-(метилтио)этиламина (639 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (43 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 37
Соединение (35,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 36, стадия (1), и соединения (103 мг), полученного в справочном примере 2, в качестве исходных веществ.
Пример 38
Соединение (34,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (105 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и соединения (83,6 мг), полученного в справочном примере 4, в качестве исходных веществ.
Соединение (88,46 г), полученное способом, описанным в примере 38, растворяли в метаноле при 55°C, к раствору добавляли воду для насыщения раствора, а затем перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре с выпадением в осадок кристаллических веществ. Полученные кристаллические вещества собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением соединения со следующими идентифицированными физико-химическими данными (68,07 г).
Точка плавления: 121-124°C
DSC (пик): 125,5°C
XRD пик 2θ (°): 10,3, 11,6, 13,3, 15,1, 16,0, 18,6
Пример 39
Соединение (34,9 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (105 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и соединения (90,6 мг), полученного в справочном примере 5, в качестве исходных веществ.
Пример 40
Соединение (28,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (105 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и соединения (91,8 мг), полученного в справочном примере 3, в качестве исходных веществ.
Пример 41
Соединение (65,5 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 20, стадия (1), и соединения (48,9 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 42
Соединение (920 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (1000 мг), полученного в примере 1, стадия (7), и соединения (337 мг), полученного в справочном примере 5, в качестве исходных веществ.
Пример 43
Соединение (72 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (260 мг), полученного в справочном примере 78, в качестве исходных веществ.
Пример 44
(1) Карбаматное соединение (224 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (250 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (165 мг), полученного в справочном примере 79, в качестве исходных веществ.
(2) Деацетилированное соединение (184 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (206 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (39 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 45
(1) Деацетилированное соединение (202 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (250 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и β-аланинамида (177 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (38 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (60 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 46
(1) Карбаматное соединение (103 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (125 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (94 мг), полученного в справочном примере 80, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (103 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле, и перемешивали раствор при 75°C в течение 20 минут и при 80°C в течение 75 минут в условиях микроволновой обработки. Реакционную смесь концентрировали как есть с получением деацетилированного соединения (99 мг).
(3) Соединение (48 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 47
Соединение (41 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1-(2-аминоэтил)имидазолин-2-она (74 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 48
(1) Деацетилированное соединение (98,5 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (157 мг), полученного в справочном примере 82, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (43,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 49
(1) Деацетилированное соединение (148 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 4-фенилбутан-1-амина (170 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (43,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 50
(1) Деацетилированное соединение (122 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-феноксипропан-1-амина (172 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (39,8 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 51
Соединение (39 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (78 мг), полученного в справочном примере 84, в качестве исходных веществ.
Пример 52
(1) Деацетилированное соединение (125 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (228 мг), полученного в справочном примере 85, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (37,9 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 53
(1) Деацетилированное соединение (72 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 4-(2-аминоэтил)тиоморфолин-1,1-диоксида (102 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (69 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в смеси этанола и диметилформамида (1/2, 450 мкл), к раствору добавляли N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамин (25 мкл), и перемешивали полученную смесь при 75°C в течение 19 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой последовательно промывали дважды дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (58 мг), представленного в таблице 1.
Пример 54
Соединение (43 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 53, стадия (2), путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (86 мг), полученного в справочном примере 83, в качестве исходных веществ.
Пример 55
(1) Карбаматное соединение (14,4 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (1), путем использования представленного формулой (SM1) соединения (30 г), полученного способом, описанным в международной патентной публикации WO 93/21199, и этилендиамина (22,1 мл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (11,0 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлористом метилене (150 мл), к раствору добавляли 3-формилпиридин (1,26 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (5,18 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 37% водный формальдегид (2,97 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (3,89 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1), полученный продукт растворяли в ацетонитриле, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением N-алкильного соединения (6,36 г).
(3) Кетоновое соединение (3,51 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), в примере 1, стадия (1), в примере 6, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (8,0 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Эпоксисоединение (463 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (500 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Соединение (16,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (4), и соединения (38 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 56
Соединение (12 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 55, стадия (4), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (22 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 57
Соединение (31,4 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (52 мг), полученного в примере 55, стадия (4), и 50% водного диметиламина (2 мл) в качестве исходных веществ.
Пример 58
(1) Деацетилированное соединение (220 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-она (405 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (56,8 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (56 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 59
(1) Деацетилированное соединение (0,75 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадии (1) и (6), путем использования соединения (1,83 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и N-(4-аминобутил)пиримидин-2-амина (1,74 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (119 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (107 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 60
Соединение (61 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 59, стадия (1), и N-изопропилметиламина (56 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 61
Соединение (58 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 59, стадия (1), и N-этилметиламина (46 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 62
Соединение (50 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 59, стадия (1), и 2-(метиламино)этанола (40 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 63
Соединение (55 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 59, стадия (1), и N-(2-метоксиэтил)метиламина (48 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 64
(1) Деацетилированное соединение (112 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (595 мг), полученного в справочном примере 68, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (29,3 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (36 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 65
Соединение (27,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (36 мг), полученного в примере 64, стадия (1), в качестве исходного вещества.
Пример 66
Соединение (32,8 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (36 мг), полученного в примере 64, стадия (1), и 50% водного диметиламина (16,9 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 67
Соединение (55,6 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (632 мг), полученного в справочном примере 69, в качестве исходных веществ.
Пример 68
(1) Деацетилированное соединение (178 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (250 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (217 мг), полученного в справочном примере 77, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (44,8 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 69
Соединение (24 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадии (1) и (6), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-фенилпропиламина (80 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 70
(1) Деацетилированное соединение (162 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (250 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (150,7 мг), полученного в справочном примере 81, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (34,6 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 71
(1) Карбаматное соединение (1,71 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (2 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1,3-пропандиамина (844 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (500 мг), полученное на описанной выше стадии (1), и триэтиламин (233 мкл) растворяли в хлороформе (5 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (65 мкл), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 50/1/0,1→9/1/0,1) с получением метансульфонильного соединения (412 мг).
(3) Соединение со снятой защитой получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (412 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (33 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
Пример 72
(1) Соединение (200 мг), полученное в примере 71, стадия (1), растворяли в хлороформе (5 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли пиридин (37 мкл) и уксусный ангидрид (32 мкл), и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов при нагревании до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (32 мкл), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением ацетильного соединения (169 мг).
(2) Соединение (3 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (169 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 73
(1) Соединение (200 мг), полученное в примере 71, стадия (1), растворяли в хлороформе (5 мл), к раствору добавляли 37% водный формальдегид (184 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (120 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 12/1/0,1) с получением диметильного соединения (172 мг).
(2) Соединение (14 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (172 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 74
(1) Карбаматное соединение (1,63 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (2 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1,4-бутандиамина (1 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (81 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (500 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 75
Соединение (16 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 74, стадия (1), и уксусного ангидрида (32 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 76
Соединение (25 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 74, стадия (1), и метилхлороформиата (26 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 77
Соединение (60 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), и в примере 11, путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (0,89 г), полученного в справочном примере 70, в качестве исходных веществ.
Пример 78
(1) Карбаматное соединение (833 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (1,0 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и N-бензил-N-метилэтан-1,2-диамина (935 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (65 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (150 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 79
(1) Соединение (480 мг), полученное в примере 78, стадия (1), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляли 20% гидроксид палладия на угле (200 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в этаноле (10 мл), к раствору добавляли 20% гидроксид палладия на угле (200 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением дебензилированного соединения (396 мг).
(2) Соединение (53 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадии (2) и (4), путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и бензоилхлорида (20 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 80
Соединение (87 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадии (2) и (4), путем использования соединения (290 мг), полученного в примере 79, стадия (1), и бензолсульфонилхлорида (87 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 81
(1) Карбаматное соединение (914 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (1,0 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-аминопропанола (0,87 мл) в качестве исходных веществ.
(2) Ацетильное соединение (176 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 11 и примере 1, стадия (1), путем использования соединения (192 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Хлорсульфонилизоцианат (48 мкл) и муравьиную кислоту (21 мкл) растворяли в ацетонитриле (1,0 мл) при охлаждении на льду, и перемешивали полученную смесь в течение 5 часов при нагревании до комнатной температуры. К реакционной смеси при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор соединения (176 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в диметилацетамиде (2 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и хлороформ, и разделяли слои. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ→хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением сульфаматного соединения (217 мг).
(4) Соединение (27,5 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (120,4 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
Пример 82
Соединение (13 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 73, стадия (1), путем использования соединения (30 мг), полученного в примере 29, в качестве исходного вещества.
Пример 83
Соединение (182 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (1), в примере 81, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (910 мг), полученного в примере 42, в качестве исходного вещества.
Пример 84
(1) Соединение (455 мг), представленное формулой (A) и полученное в примере 1, стадия (5), растворяли в диметилформамиде (10 мл), к раствору добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (324 мкл) и соединение (586 мг), полученное в справочном примере 71, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 суток. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали разбавленную реакционную смесь насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали часть полученного остатка методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→3/1/0,1) с получением карбаматного соединения (77,1 мг).
(2) Соединение (34,4 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (75,0 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 85
(1) Карбаматное соединение (756 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (1), путем использования соединения (1,5 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1,2-этилендиамина (513 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (58 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 73, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 86
(1) Метансульфонильное соединение (264 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (369 мг), полученного в примере 85, стадия (1), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (54 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (54 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (60 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 87
Соединение (54 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), в качестве исходного вещества.
Пример 88
Соединение (80 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (79,4 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 89
Соединение (105 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (78,7 мг), полученного в справочном примере 2, в качестве исходных веществ.
Пример 90
Соединение (116 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (107 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (0,51 г), полученного в справочном примере 6, в качестве исходных веществ.
Пример 91
Соединение (140 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (95,5 мг), полученного в справочном примере 4, в качестве исходных веществ.
Пример 92
Соединение (143 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (103,5 мг), полученного в справочном примере 5, в качестве исходных веществ.
Пример 93
Соединение (121 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (104,8 мг), полученного в справочном примере 2, в качестве исходных веществ.
Пример 94
Соединение (49 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (15,9 мг), полученного в справочном примере 7, в качестве исходных веществ.
Пример 95
Соединение (34 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (12,9 мг), полученного в справочном примере 8, в качестве исходных веществ.
Пример 96
Соединение (41 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (21,6 мг), полученного в справочном примере 9, в качестве исходных веществ.
Пример 97
Соединение (45 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (19 мг), полученного в справочном примере 10, в качестве исходных веществ.
Пример 98
Соединение (60 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (23 мг), полученного в справочном примере 11, в качестве исходных веществ.
Пример 99
Соединение (42 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (20 мг), полученного в справочном примере 12, в качестве исходных веществ.
Пример 100
Соединение (24 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (21 мг), полученного в справочном примере 13, в качестве исходных веществ.
Пример 101
Соединение (63,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (64 мг), полученного в справочном примере 14, в качестве исходных веществ.
Пример 102
Соединение (67,9 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (64 мг), полученного в справочном примере 15, в качестве исходных веществ.
Пример 103
Соединение (61,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (53 мг), полученного в справочном примере 16, в качестве исходных веществ.
Пример 104
Соединение (27,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (43 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (24 мг), полученного в справочном примере 17, в качестве исходных веществ.
Пример 105
Соединение (26 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-метил-2-(метилсульфонил)этанамина (18,9 мг), полученного описанным в литературе способом (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, p. 111), в качестве исходных веществ.
Пример 106
(1) Деацетилированное соединение (199 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (400 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и циклопропансульфонилхлорида (70 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (70 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 107
(1) Деацетилированное соединение (153 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (400 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и этансульфонилхлорида (65 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (64 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 108
(1) Деацетилированное соединение (157 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 2-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида (60,1 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (43 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 109
(1) Деацетилированное соединение (113 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 3-цианобензолсульфонилхлорида (47,9 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (44 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 110
(1) Деацетилированное соединение (128 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 2-цианобензолсульфонилхлорида (47,9 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (25 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 111
(1) Деацетилированное соединение (190 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 4-цианобензолсульфонилхлорида (47,9 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (40 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 112
(1) Деацетилированное соединение (170 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и бензолсульфонилхлорида (42,1 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (55 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 113
(1) Деацетилированное соединение (122 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 2-тиофенсульфонилхлорида (43,5 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (61 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 114
(1) Деацетилированное соединение (140 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 4-метоксибензолсульфонилхлорида (71 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (78,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (103 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 115
(1) Деацетилированное соединение (176 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 3-метоксибензолсульфонилхлорида (49 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (78,3 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (99,3 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 116
(1) Деацетилированное соединение (185 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (250 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 2-метоксибензолсульфонилхлорида (89 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (108 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (106 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 117
Соединение (38,2 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 2, стадия (2), и в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 2-метилбензолсульфонилхлорида (49 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 118
Соединение (52,1 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 2, стадия (2), и в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 3-метилбензолсульфонилхлорида (50 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 119
Соединение (78,9 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 2, стадия (2), и в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 4-метилбензолсульфонилхлорида (66 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 120
(1) Деацетилированное соединение (192 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 1-метил-1H-пиразол-3-сульфонилхлорида (62 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (46,1 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (101 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 121
(1) Деацетилированное соединение (462 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (720 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и пиридин-3-сульфонилхлорида гидрохлорида (265 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (78 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (160 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и 50% водного диметиламина (1,0 мл) в качестве исходных веществ.
Пример 122
Соединение (73 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (160 мг), полученного в примере 121, стадия (1), в качестве исходного вещества.
Пример 123
Соединение (69 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (160 мг), полученного в примере 121, стадия (1), в качестве исходного вещества.
Пример 124
Соединение (214 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (500 мг), полученного в примере 112, стадия (1), в качестве исходного вещества.
Пример 125
Соединение (254 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (500 мг), полученного в примере 112, стадия (1), и соединения (367 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 126
(1) Деацетилированное соединение (230 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (650 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и 2-тиофенсульфонила (272 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (29 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 127
Соединение (36 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 126, стадия (1), и соединения (36,5 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 128
(1) Соединение (80 мг), полученное в примере 85, стадия (1), растворяли в хлороформе (800 мкл), к раствору добавляли триэтиламин (38,4 мкл), и охлаждали полученную смесь на льду. К реакционной смеси добавляли диметилсульфамоилхлорид (24,2 мкл), полученную смесь нагревали до комнатной температуры, затем к смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (2,2 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 15/1/0,1) с получением диметилсульфамоильного соединения (70 мг).
(2) Соединение (37 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (70 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 129
(1) Соединение (80 мг), полученное в примере 85, стадия (1), растворяли в хлористом метилене (2 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (20 мкл) и трифторметансульфоновый ангидрид (20 мкл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 15/1/0,1) с получением трифторацетильного соединения (67 мг).
(2) Соединение (64 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (2,5 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (2,7 мкл), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 15/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (47 мг).
(3) Соединение (45 мг), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в этаноле (200 мкл), к раствору добавляли N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамин (25 мкл), и перемешивали полученную смесь при 75°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (38 мг), представленного в таблице 1.
Пример 130
Соединение (6,1 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 128, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (80 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и соединения (31,8 мг), полученного в справочном примере 86, в качестве исходных веществ.
Пример 131
Соединение (50 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 128, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (80 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и соединения (17,9 мг), полученного в справочном примере 87, в качестве исходных веществ.
Пример 132
Соединение (38 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (3 г), полученного в примере 85, стадия (1), и метил-2-(хлорсульфонил)бензоата (108 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 133
(1) Соединение (1,0 г), полученное в примере 86, стадия (1), растворяли в этаноле (4 мл), к раствору добавляли 40% водный метиламин (1,0 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→10/1/0,1) с получением соединения-аддукта (837 мг).
(2) Соединение (50 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (1,0 мл), к раствору добавляли изопропилизоцианат (5,2 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (43,3 мг), представленного в таблице 1.
Пример 134
Соединение (59,8 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 133, стадия (2), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 133, стадия (1), и 1-изоцианато-2-метилпропана (5,3 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 135
(1) Карбаматное соединение (89 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 71, стадия (2), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и метилхлороформиата (16 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (56 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (89 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 136
Соединение (62 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 85, стадия (1), в качестве исходного вещества.
Пример 137
(1) Соединение (200 мг), полученное в примере 85, стадия (1), растворяли в хлороформе (5 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (96 мкл) и трифторуксусный ангидрид (49 мкл), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→10/1/0,1) с получением трифторацетильного соединения (230 мг).
(2) Соединение (19 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 138
Соединение (81 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и бензоилхлорида (29,7 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 139
(1) Соединение (100 мг), полученное в примере 85, стадия (1), растворяли в хлороформе (1 мл), к раствору добавляли пиридин (93 мкл), и охлаждали полученную смесь на льду. К реакционной смеси порциями добавляли трифосген (68,3 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. Затем к смеси добавляли 37% водный аммиак (1 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и хлороформ, и разделяли слои. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением мочевинного соединения.
(2) Соединение (41 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 140
(1) Соединение со снятой защитой (50 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 139, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 85, стадия (1), и диметиламина (1 мл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (33 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 141
Соединение (19 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 140, стадия (1), и N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамина (89,7 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 142
Соединение (491 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (1), в примере 81, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (1,61 г), полученного в примере 1, в качестве исходного вещества.
Пример 143
(1) Соединение (103 мг), полученное в примере 1, растворяли в хлороформе (1,1 мл), к раствору добавляли уксусный ангидрид (22 мкл), триэтиламин (77 мкл) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением ацетильного соединения (47,9 мг).
(2) Соединение (32,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (47,9 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 144
(1) Ацетильное соединение (127,2 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (121 мг), полученного в примере 1, в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (22,4 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (1,0 мл), к раствору добавляли бензоилхлорид (4 мкл), триэтиламин (9 мкл) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением бензоильного соединения (11,4 мг).
(3) Соединение (8,7 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (10,7 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 145
(1) Соединение (100 мг), полученное в примере 1, растворяли в хлороформе (1,0 мл), к раствору по каплям добавляли трихлорацетилизоцианат (14 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли метанол (1,0 мл) и карбонат калия (7 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением карбамоильного соединения (60,1 мг).
(2) Соединение (51,2 мг), представленное в таблице 1, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (60 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 146
(1) Соединение (57,2 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (8), в примере 1, стадия (1), в примере 81, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 1, стадия (6), и соединения (147 мг), полученного в справочном примере 4, в качестве исходных веществ.
Пример 147
(1) Соединение (49,6 мг), представленное в таблице 1, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (8), в примере 1, стадия (1), в примере 81, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 1, стадия (6), и соединения (145 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Примеры 148-171
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (C) и характеризующихся значением R29, определенным в таблице 2.
Формула (C)
Формула 32
Figure 00000326
Таблица 2-1
Пример R29 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
148
Figure 00000327
 971,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,00-1,07 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,26 Гц, 6H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,27 (м, 10H) 1,37 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,49-1,78 (м, 4H) 1,81-2,05 (м, 4H) 2,10 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 10H) 2,81-2,95 (м, 2H) 3,03 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,06-3,10 (м, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,68-3,75 (м, 2H) 4,09 (кв, J=6,24 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,62-4,74 (м, 2H) 4,95-5,05 (м, 4H) 5,18 (т, J=6,69 Гц, 1H)
149
Figure 00000328
 1156,7 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 2H) 1,00-1,26 (м, 28H) 1,35 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,49-1,89 (м, 6H) 1,95-2,04 (м, 2H) 2,07-2,12 (м, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,81-2,90 (м, 2H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,05-3,10 (м, 1H) 3,15-3,23 (м, 2H) 3,27 (с, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,58-3,80 (м, 6H) 4,05-4,10 (м, 1H) 4,19-4,26 (м, 1H) 4,39-4,43 (м, 1H) 4,50-4,59 (м, 2H) 4,96-5,00 (м, 1H) 5,03-5,07 (м, 1H) 5,51-5,56 (м, 1H) 7,22-7,37 (м, 5H)
150
Figure 00000329
 1073,7 (600 МГц): 0,90 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,95-1,27 (м, 28H) 1,33 (с, 3H) 1,46 (с, 3H) 1,49-1,53 (м, 1H) 1,60-1,66 (м, 1H) 1,69-1,79 (м, 2H) 1,81-2,03 (м, 4H) 2,06 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,32 (с, 3H) 2,37-2,63 (м, 10H) 2,75 (с, 3H) 2,76 -2,83 (м, 2H) 3,10-3,20 (м, 2H) 3,25 (с, 3H) 3,38 (ушир.с, 1H) 3,44 (ушир.с, 1H) 3,58-3,64 (м, 2H) 3,79 (с, 1H) 4,03 (кв, J=6,57 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,87 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,06 (д, J=17,88 Гц, 1H) 5,45 (д, J=17,42 Гц, 1H) 5,52 (дд, J=10,32, 2,52 Гц, 1H) 7,40-7,48 (м, 3H) 8,11-8,15 (м, 2H)
151
Figure 00000330
 1011,6 (600 МГц): 0,89 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,96-1,26 (м, 28H) 1,33 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,46-1,53 (м, 1H) 1,61-1,79 (м, 3H) 1,84 (т, J=7,34 Гц, 1H) 1,92-2,03 (м, 3H) 2,08 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,39 (с, 3H) 2,41-2,62 (м, 10H) 2,65 (с, 3H) 2,75-2,80 (м, 1H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 3,09 (кв, J=6,88
      Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,38 (ушир.с, 1H) 3,41-3,47 (м, 1H) 3,58-3,64 (м, 3H) 4,03-4,09 (м, 1H) 4,39 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,93 (д, J=4,58 Гц, 1H) 4,99 (д, J=17,88 Гц, 1H) 5,39 (д, J=17,42 Гц, 1H) 5,53 (дд, J=10,09, 2,75 Гц, 1H)
152
Figure 00000331
 1087,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,27 (м, 28H) 1,32 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,46-1,49 (м, 1H) 1,62-1,78 (м, 3H) 1,82-2,05 (м, 4H) 2,08 (д, J=15,59 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,62 (с, 3H) 2,77-2,86 (м, 2H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,17 (дд, J=9,86, 7,11 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,39 (ушир.с, 1H) 3,46 (ушир.с, 1H) 3,58-3,66 (м, 3H) 4,04-4,13 (м, 3H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,94-5,01 (м, 2H) 5,40 (д, J=17,42 Гц, 1H) 5,49 (дд, J=10,09, 2,75 Гц, 1H) 7,19-7,35 (м, 5H)
153
Figure 00000332
 1047,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,28 (м, 32H) 1,36 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,49-1,54 (м, 1H) 1,64-1,78 (м, 3H) 1,81-1,93 (м, 2H) 1,98-2,02 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 11H) 2,80-2,91 (м, 3H) 2,99 (кв, J=6,72 Гц, 1H) 3,05 (с, 3H) 3,11-3,31 (м, 3H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,51 (м, 3H) 3,57 (с, 1H) 3,68-3,75 (м, 2H) 4,07-4,11 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1Н) 4,85 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,58 Гц, 1H)
154
Figure 00000333
 1047,7 (600 МГц): 0,81-0,87 (м, 3H) 0,95-1,27 (м, 28H) 1,40 (с, 6H) 1,50-1,53 (м, 1H) 1,74 (д, J=3,21 Гц, 3H) 1,83-2,05 (м, 5H) 2,09 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,64 (м, 12H) 2,77-2,95 (м, 4H) 2,97-3,21 (м, 5H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,36 (м, 1H) 3,42-3,51 (м, 3H) 3,62-3,74 (м, 4H) 3,88-3,98 (м, 1H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H)4,81-4,91 (м, 1H) 4,96-5,01 (м, 1H)
155
Figure 00000334
 1076 (400 МГц): 0,93 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,00-1,29 (м, 28H) 1,32-1,39 (м, 3H) 1,42-1,46 (м, 3H) 1,47-1,81 (м, 4H) 1,89-2,06 (м, 4H) 2,10 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,76-2,89 (м, 6H) 2,92 (с, 3H) 3,04-3,14 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,01, 7,57 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39 (с, 1H) 3,42-3,52 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,69-3,76 (м, 2H) 4,08 (кв, J=6,10 Гц, 1H) 4,39-4,51 (м, 3H) 4,62-4,92 (м, 2H) 4,96-5,02 (м, 1H) 5,76-5,85 (м, 1H) 7,21-7,40 (м, 5H)
156
Figure 00000335
 972,7 (500 МГц): 0,87 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,98-1,06 (м, 9H) 1,09 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,11-1,27 (м, 16H) 1,38 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,53-1,79 (м, 4H) 1,84-2,04 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,80-2,92 (м, 2H) 2,99 (с, 3H) 3,06-3,12 (м, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,41-3,51 (м, 1H) 3,65-3,74 (м, 2H) 3,78 (с, 1H) 4,03-4,11 (м, 1H) 4,22 (д, J=17,00 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,58 (д,
      J=17,00 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,20 Гц, 1H) 5,17 (дд, J=10,70, 1,91 Гц, 1H) 5,29-5,40 (м, 1H) 6,36-6,48 (м, 1H)
Таблица 2-2
Пример R29 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
157
Figure 00000336
 1000,7 (600 МГц): 0,91 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,11 Гц, 6H) 1,06 (т, J=7,11 Гц, 6H) 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,19 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,20-1,24 (м, 1H) 1,22 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,47-1,54 (м, 1H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,70-1,79 (м, 2H) 1,90-1,99 (м, 3H) 2,00-2,05 (м, 1H) 2,09 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,25-2,31 (м, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,60 (м, 8H) 2,43 (д, J=8,25 Гц, 1H) 2,54-2,58 (м, 1H) 2,77-2,80 (м, 1H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,89 (с, 3H) 2,93 (с, 3H) 3,04 (с, 3H) 3,05-3,10 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,38 (ушир.с, 1H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68-3,72 (м, 1H) 3,70 (с, 1H) 4,05-4,10 (м, 1H) 4,34 (д, J=16,96 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,76 (д, J=16,96 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,13 Гц, 1H) 5,73 (дд, J=9,86, 3,44 Гц, 1H)
158
Figure 00000337
 1005,8 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,07 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,11-1,16 (м, 12H) 1,17-1,21 (м, 1H) 1,21 (д,
      J=6,42 Гц, 3H) 1,31 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,45-1,52 (м, 1H) 1,58-1,74 (м, 3H) 1,82-1,87 (м, 1H) 1,91-2,02 (м, 3H) 2,07 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,37-2,62 (м, 9H) 2,39-2,42 (м, 1H) 2,44 (с, 3H) 2,78 (д, J=7,34 Гц, 1H) 2,81 (д, J=14,67 Гц, 1H) 3,10-3,19 (м, 2H) 3,26 (с, 3H) 3,37-3,41 (м, 1H) 3,41-3,47 (м, 1H) 3,54 (д, J=8,71 Гц, 1Н) 3,56 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,58 (с, 1H) 4,02-4,07 (м, 1H) 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,82-4,96 (м, 2H) 4,90 (д, J=4,58 Гц, 1H) 4,97-5,02 (м, 1H) 7,21-7,25 (м, 1H) 7,30 (т, J=7,34 Гц, 2H) 7,42 (д, J=7,34 Гц, 2H)
159
Figure 00000338
 969,8 (600 МГц): 0,29-0,33 (м, 1H) 0,34-0,39 (м, 1H) 0,51-0,54 (м, 2H) 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,21-1,25 (м, 2H) 1,23 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,55 (м, 1H) 1,65 (д, J=13,30 Гц, 1H) 1,70-1,81 (м, 2H) 1,90-1,99 (м, 3H) 2,00-2,05 (м, 1H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,63 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,85-2,91 (м, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,13-3,22 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,42 (ушир.с, 1H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,69-3,74 (м, 3H) 3,77-3,83 (м, 1H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,15 (дд, J=10,77, 2,52 Гц, 1H)
160
Figure 00000339
 1136,9 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,97 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,00-1,10 (м, 12H) 1,14-1,17 (м, 3H) 1,17-1,27 (м, 10H) 1,34 (с, 3H) 1,35 (с, 3H) 1,46-1,56 (м, 1H) 1,62-1,74 (м, 3H) 1,82-1,91 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,53 (м, 10H) 2,81-2,90 (м, 2H) 2,91 (с, 3H) 2,95-3,01 (м, 1H) 3,17 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,38-3,49 (м, 2H) 3,55 (с, 1H) 3,62 (т, J=7,68 Гц, 1H) 3,60-3,63 (м, 1H) 3,65-3,75 (м, 3H) 3,85 (т, J=6,99 Гц, 1H) 4,06-4,17 (м, 2H) 4,42 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,63 (с, 1H) 4,92-4,96 (м, 1H) 4,99 (д, J=4,11 Гц, 1H) 7,11-7,17 (м, 2H) 7,22-7,26 (м, 4H) 7,41-7,49 (м, 4H)
161
Figure 00000340
 970,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,00-1,05 (м, 9H) 1,07-1,12 (м, 6H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,26 (м, 10H) 1,36 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,50-1,58 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,70-1,75 (м, 2H) 1,82-2,05 (м, 4H) 2,10 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,86-2,92 (м, 1H) 2,96-3,03 (м, 1H) 3,08 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,45-3,51 (м, 1H) 3,58 (с, 1H) 3,61-3,66 (м, 1H) 3,69-3,74 (м, 2H) 3,92-3,98 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,17 (т, J=7,68 Гц, 1H) 4,28-4,39 (м, 2H) 4,43 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,94-5,01 (м, 2H)
162
Figure 00000341
 1048,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,99-1,06 (м, 9H) 1,07-1,12 (м, 6H) 1,16 (с, 3H) 1,20 (д, J=6,31 Гц, 6H) 1,22-1,27 (м, 4H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,51-1,60 (м, 1H) 1,63-1,69 (м, 1H) 1,70-1,76 (м, 2H) 1,77-1,90 (м, 2H) 1,94-2,04 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 10H) 2,81-2,92 (м, 2H) 2,95-3,00 (м, 1H) 3,04 (с, 3H) 3,09 (с, 3H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,44-3,52 (м, 1H) 3,61 (с, 1H) 3,72 (т, J=7,54 Гц, 2H) 4,04-4,12 (м, 2H) 4,15-4,22 (м, 1H) 4,39-4,47 (м, 3H) 4,64 (т, J=7,54 Гц, 1H) 4,84 (дд, J=10,97, 1,92 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,29 Гц, 1H)
163
Figure 00000342
 1062,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,00-1,13 (м, 15H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,27 (м, 10H) 1,36 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,59 (м, 1H) 1,63-1,78 (м, 3H) 1,82-1,92 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,25-2,33 (м, 7H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,65 (м, 11H) 2,81-2,92 (м, 2H) 2,94 (с, 3H) 2,95-3,00 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,31-3,37 (м, 1H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,55-3,62 (м, 1H) 3,64 (с, 1H) 3,68-3,75 (м, 2H) 3,91-4,05 (м, 2H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,12-4,18 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,88 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,59 Гц, 1H)
Таблица 2-3
Пример R29 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
164
Figure 00000343
 1062,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,01-1,06 (м, 6H) 1,09 (д, J=6,88 Гц, 6H) 1,12 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,27 (м, 10H) 1,36 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,59 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,71-1,78 (м, 2H) 1,80-1,89 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,77 (м, 12H) 2,81-2,91 (м, 5H) 2,97-3,03 (м, 1H) 3,03-3,06 (м, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,39-3,52 (м, 3H) 3,56-3,62 (м, 1H) 3,63-3,66 (м, 1H) 3,69-3,74 (м, 2H) 3,78 (т, J=8,98 Гц, 1H) 3,98-4,12 (м, 2H) 4,43 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,81 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,44 Гц, 1H)
165
Figure 00000344
 1076,8 (500 МГц): 0,81-0,88 (м, 3H) 0,96-1,06 (м, 9H) 1,08-1,27 (м, 19H) 1,37-1,42 (м, 6H) 1,50-1,60 (м, 1H) 1,64 (ушир.с, 1H) 1,69-2,25 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,72 (м, 11H) 2,81-2,86 (м, 2H) 2,86-2,94 (м, 2H) 3,02 (с, 3H) 3,04-3,21 (м, 3H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,39 (м, 1H) 3,43-3,72 (м, 8H) 3,83-3,94 (м, 1H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,41 (дд, J=7,26, 1,15 Гц, 1H) 4,84-4,94 (м, 1H) 4,95-5,00 (м, 1H)
166
Figure 00000345
 1062,7 (500 МГц): 0,82 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,97-1,28 (м, 28H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,13 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,86-3,14 (м, 10H)
      3,18 (дд, J=10,15, 7,40 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,58 (с, 1H) 3,68-3,73 (м, 3H) 3,77 (дд, J=7,95, 5,76 Гц, 1H) 3,92 (д, J=7,68 Гц, 2H) 4,02 (т, J=8,23 Гц, 1H) 4,06-4,18 (м, 2H) 4,42 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,74 (дд, J=10,97, 1,92 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,84 Гц, 1H)
167
Figure 00000346
 1066,7 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99-1,06 (м, 9H) 1,08-1,27 (м, 19H) 1,40 (с, 6H) 1,54-1,78 (м, 4H) 1,82-2,04 (м, 4H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,65 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,95 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,00 (с, 3H) 3,08 (с, 3H) 3,12-3,21 (м, 3H) 3,28 (с,, 3H) 3,31-3,37 (м, 1H) 3,43-3,51 (м, 2H) 3,63 (с, 1H) 3,65-3,79 (м, 4H) 3,96-4,02 (м, 1H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,90 (ушир.с, 1H) 4,96-5,01 (м, 2H)
168
Figure 00000347
 1066,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,26 (м, 28H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,51-2,12 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,80-2,95 (м, 2H) 2,98-3,02 (м, 3H) 3,06 (с, 4H) 3,15-3,22 (м, 2H) 3,27 (с, 3H) 3,34-3,53 (м, 4H) 3,68-3,73 (м, 3H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,19-4,26 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,89-4,93 (м, 1H) 4,96-4,99 (м, 1H) 5,01-5,06 (м, 1H)
169
Figure 00000348
 1021,6 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,01-1,05 (м, 6H) 1,12 (д, J=6,42 Гц, 6H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,22 (м, 3H) 1,21-1,27 (м, 7H) 1,42 (с, 3H) 1,45 (с, 3H) 1,45-
      1,54 (м, 2H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,72-1,78 (м, 1H) 1,79-1,86 (м, 1H) 1,89-1,94 (м, 1H) 1,98-2,08 (м, 2H) 2,10 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 8H) 2,40-2,45 (м, 1H) 2,84 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,88-2,96 (м, 3H) 3,15 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,48 (м, 1H) 3,71 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,81 (д, J=9,63 Гц, 1H) 4,11-4,15 (м, 1H) 4,29 (с, 1H) 4,38 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,91-4,97 (м, 2H) 5,03 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,15 (дд, J=10,77, 2,52 Гц, 1H) 7,28-7,38 (м, 3H) 7,47-7,53 (м, 2H)
170
Figure 00000349
 931,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (т, J=6,88 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,15 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,16 (м, 3H) 1,17-1,19 (м, 6H) 1,21 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,23 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,23-1,25 (м, 1H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,54 (м, 1H) 1,63-1,69 (м, 1H) 1,75-1,85 (м, 3H) 1,85-1,92 (м, 1H) 1,93-2,04 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,61 (м, 8H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,66-2,73 (м, 1H) 2,78-2,86 (м, 2H) 3,00 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,17 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,69 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,76 (д, J=8,71 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,04-4,11 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,67 Гц, 1H) 5,16 (дд, J=10,77, 2,52 Гц, 1H) 8,86 (ушир.с, 1H)
171
Figure 00000350
 945,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,11 Гц, 6H) 1,09-1,15 (м, 9H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,22 (м, 4H) 1,22-1,28 (м, 6H) 1,43 (с, 3H) 1,46 (с, 3H) 1,48 (д, J=7,79 Гц, 1H) 1,51-1,59 (м, 1H) 1,65 (д, J=12,40 Гц, 1H) 1,75 (дд, J=14,67, 5,96 Гц, 1H) 1,84-1,93 (м, 2H) 1,97-2,06 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (ушир.с, 3H) 2,39-2,45 (м, 1H) 2,41-2,63 (м, 8H) 2,84 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,84-2,89 (м, 1H) 2,90-2,99 (м, 2H) 3,15 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,24 (с, 3H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,47 (м, 1H) 3,71 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,78 (с, 3H) 3,81 (д, J=10,09 Гц, 1H) 4,10-4,15 (м, 1H) 4,29 (с, 1H) 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H) 5,02 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,18 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H)
Пример 148
(1) Деацетилированное соединение (0,33 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-оксетанамина гидрохлорида (0,32 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (114 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (130 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 149
(1) Деацетилированное соединение (114 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (329 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (290 мг), полученного в справочном примере 72, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (38 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (64 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 150
Соединение (46,0 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метиламина (200 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 151
Соединение (41,4 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и [(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амина гидрохлорида (172 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 152
Соединение (53,3 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (153 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и (3-бензил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метиламина гидрохлорида (118 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 153
(1) Деацетилированное соединение (226 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (329 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида (159 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (27,3 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (108 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 154
Соединение (56,5 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (150 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и [(1,1-диоксидотетрагидро-3-тиенил)метил]амина гидрохлорида (95 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 155
Соединение (55 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (94 мг), полученного в справочном примере 93, в качестве исходных веществ.
Пример 156
(1) Деацетилированное соединение (0,32 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и глицинамида гидрохлорида (0,32 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (75 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 157
Соединение (62,3 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (325 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 2-амино-N,N-диметилацетамида (189 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 158
Соединение (50,1 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадии (1) и (6), и в примере 11, путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и бензиламина (622 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 159
Соединение (34,9 мг), представленное в таблице 2, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадии (1) и (6), и в примере 11, путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и циклопропилметиламина (487 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 160
(1) Соединение (500 мг), представленное формулой (A) и полученное в примере 1, стадия (5), и 1-(дифенилметил)-3-аминоазетидина гидрохлорид (783 мг) растворяли в смеси ацетонитрила и хлороформа (1/1, 6 мл), к раствору добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (400 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон/триэтиламин = 10/10/0,2) с получением карбаматного соединения (0,83 г).
(2) Соединение (200 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (0,83 г), полученного на описанной выше стадии (1), и N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамина (0,40 г) в качестве исходных веществ.
Пример 161
Соединение (190 мг), полученное в примере 160, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляли 20% гидроксид палладия на угле (800 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 суток под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (110 мг), представленного в таблице 2.
Пример 162
Соединение (54 мг), полученное в примере 161, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляли метансульфонилхлорид (5 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (52 мг), представленного в таблице 2.
Пример 163
(1) Соединение (500 мг), представленное формулой (A) и полученное в примере 1, стадия (5), и соединение (1,10 г), полученное в справочном примере 73, растворяли в хлороформе (2 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (72 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (72 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 200/1/0,1) с получением карбаматного соединения (0,29 г).
(2) Соединение (77 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (140 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамина (190 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 164
(1) Карбаматное соединение (0,36 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 163, стадия (1), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (0,96 г), полученного в справочном примере 74, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (118 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (180 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамина (240 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 165
(1) Карбаматное соединение (150 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 163, стадия (1), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (0,78 г), полученного в справочном примере 75, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (100 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (140 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамина (0,18 мл) в качестве исходных веществ.
Пример 166
(1) Карбаматное соединение (1,71 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (1,91 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 3-амино-1-дифенилметилазетидина (2,75 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (1,7 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), к раствору добавляли 20% гидроксид палладия на угле (3,4 г), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре под давлением 1 атм водорода. К реакционной смеси добавляли смесь хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1, и перемешивали полученную смесь в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1 → 10/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (877 мг).
(3) Соединение со снятой защитой (149 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 71, стадия (2), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (31 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
Пример 167
(1) Карбаматное соединение (0,34 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1,3-диамино-2-пропанола (0,51 г) в качестве исходных веществ.
(2) Метансульфонильное соединение получали тем же способом, что и описанный в примере 162, путем использования соединения (155 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (52 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (2), и N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамина (0,23 мл) в качестве исходных веществ.
Пример 168
(1) Карбаматное соединение (0,34 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (500 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 1,3-диамино-2-пропанола (0,51 г) в качестве исходных веществ.
(2) Метансульфонильное соединение получали тем же способом, что и описанный в примере 162, путем использования соединения (155 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (28 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (2), и N,N-диэтил-N′-метилэтан-1,2-диамина (230 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 169
(1) Представленное формулой (SM1) соединение (2,0 г), полученное способом, описанным в международной патентной публикации WO 93/21199, растворяли в ацетонитриле (20 мл), к раствору добавляли имидазол (900 мг) и O-бензилгидроксиламина гидрохлорид (1,76 г), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→10/1/0,1) с получением карбаматного соединения (722 мг).
(2) Эпоксисоединение (163 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), в примере 1, стадии (1) и (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (722 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (33,2 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50,0 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 170
(1) Соединение (113 мг), полученное в примере 169, стадия (2), растворяли в метаноле (3 мл), к раствору добавляли 10% палладированный уголь (113 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл), к раствору добавляли 10% палладированный уголь (220 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 11 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→10/1/0,1) с получением дебензилированного соединения (77,7 мг).
(2) Соединение (37,3 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (77,7 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 171
(1) Эпоксисоединение (355 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 169, стадия (1), в примере 2, стадия (2), в примере 1, стадии (1) и (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования представленного формулой (SM1) соединения (4,0 г) полученного способом, описанным в международной патентной публикации WO 93/21199, и O-метилгидроксиламина гидрохлорида (1,8 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (55,6 мг), представленное в таблице 2, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Примеры 172-182
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (D), характеризующимися значениями R29b и R2a, определенными в таблице 3.
Формула (D)
Формула 33
Figure 00000351
Таблица 3-1
Пример R29b R2a ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
172
Figure 00000352
Figure 00000353
 1062 (400 МГц): 0,68 (т, J=7,32 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,18 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (c, 3H) 1,46-1,90 (м, 7H) 1,94-2,06 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,65 (м, 10H) 2,80-2,89 (м, 2H) 2,92 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,25, 7,08 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 2H) 3,65 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,71 (д, J=9,52 Гц, 1H) 3,78
        (с, 1H) 4,09 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,26 (д, J=14,16 Гц, 1H) 4,30 (дд, J=14,41, 4,64 Гц, 1H) 4,62 (д, J=17,09 Гц, 1H) 4,67 (дд, J=14,65, 6,84 Гц, 1H) 4,96-5,02 (м, 2H) 5,75-6,81 (м, 1H) 7,18-7,32 (м, 5H)
173
Figure 00000354
Figure 00000355
 1074,7 (500 МГц): 0,69 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,95-1,28 (м, 25H) 1,30-1,45 (м, 7H) 1,46-2,20 (м, 12H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,70 (м, 9H) 2,82-2,96 (м, 6H) 3,02-3,20 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,64-3,73 (м, 2H) 3,78 (с, 1H) 4,10 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,21-4,36 (м, 2H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,55-4,69 (м, 2H) 4,97-5,06 (м, 2H) 6,79 (т, J=5,76 Гц, 1H) 7,16-7,34 (м, 5H)
174
Figure 00000356
Figure 00000357
 1076,8 (600 МГц): 0,68 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,94-1,13 (м, 18H) 1,14-1,26 (м, 13H) 1,37 (с, 3H) 1,39-1,41 (м, 3H) 1,47-1,60 (м, 1H) 1,61-1,78 (м, 4H) 1,81-1,89 (м, 2H) 1,95-2,10 (м, 2H) 2,28 (с, 6H) 2,32-2,64 (м, 11H) 2,80-2,99 (м, 6H) 3,02-3,10 (м, 1H) 3,14-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,62-3,74 (м, 2H) 3,78 (с, 1H) 4,04-4,12 (м, 1H) 4,23-4,33 (м, 2H) 4,38-4,43 (м, 1H) 4,58-4,71 (м, 2H) 4,95-5,04 (м, 2H) 6,74-6,80 (м, 1H) 7,17-7,32 (м, 5H)
175
Figure 00000358
Figure 00000359
 1088,8 (500 МГц): 0,08-0,13 (м, 2H) 0,45-0,53 (м, 2H) 0,69 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,84-0,93 (м, 1H) 0,97-1,28 (м, 25H)
        1,34-1,39 (м, 3H) 1,39-1,42 (м, 3H) 1,46-2,14 (м, 10H) 2,26-2,30 (м, 6H) 2,30-2,70 (м, 12H) 2,81-2,88 (м, 2H) 2,91 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,63-3,73 (м, 2H) 3,78 (с, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,23-4,34 (м, 2H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,57-4,69 (м, 2H) 4,96-5,03 (м, 2H) 6,76 (дд, J=6,50, 4,97 Гц, 1H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,24-7,31 (м, 4H)
176
Figure 00000360
Figure 00000361
 1090,8 (500 МГц): 0,69 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,91 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,95-1,57 (м, 36H) 1,61-2,12 (м, 8H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,66 (м, 10H) 2,78-2,94 (м, 5H) 3,04-3,11 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,52 (м, 1H) 3,61-3,73 (м, 2H) 3,78 (с, 1H) 4,06-4,14 (м, 1H) 4,22-4,35 (м, 2H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,56-4,70 (м, 2H) 4,96-5,03 (м, 2H) 6,82 (дд, J=6,44, 5,07 Гц, 1H) 7,14-7,33 (м, 5H)
177
Figure 00000362
Figure 00000363
 1048,7 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,98-1,05 (м, 9H) 1,07-1,25 (м, 20H) 1,37 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,45-1,56 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,70-1,78 (м, 2H) 1,81-1,91 (м, 2H) 1,97 (дд, J=14,9, 4,9 Гц, 1H) 2,03 (д, J=13,9 Гц, 1H) 2,09 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,61 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,89
        (дд, J=9,5, 7,1 Гц, 1H) 2,95 (с, 3H) 3,09 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,36 (дт, J=15,8, 4,6 Гц, 1H) 3,41-3,52 (м, 2H) 3,56-3,66 (м, 1H) 3,66-3,73 (м, 3H) 4,03-4,12 (м, 2H) 4,26 (дт, J=15,8, 4,6 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,7 Гц, 1H) 5,43 (дд, J=10,9, 1,8 Гц, 1H) 7,12 (тт, J=6,7, 2,0 Гц, 1H) 7,30-7,37 (м, 4H) 7,73 (с, 1H)
178
Figure 00000364
Figure 00000365
 1063 (400 МГц): 0,68 (т, J=7,32 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,20 (д, J=6,10 Гц, 6H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,88 (м, 7H) 1,97-2,07 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,65 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,84-2,91 (м, 1H) 2,89 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,50 (м, 2H) 3,64 (д, J=7,57 Гц, 1H) 3,69 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,77 (с, 1H) 4,09 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,27 (д, J=17,09 Гц, 1H) 4,31 (дд, J=14,89, 4,88 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,67 (д, J=10,09 Гц, 1H) 4,70 (дд, J=14,41, 6,84 Гц, 1H) 4,91 (дд, J=10,74, 1,95 Гц, 1H) 4,97-5,01 (м, 1H) 6,99 (дд, J=11,96, 5,13 Гц, 1H) 7,23 (дд, J=7,32,
        4,88 Гц, 1H) 7,69 (дт, J=5,86, 1,95 Гц, 1H) 8,48 (дд, J=4,88, 1,71 Гц, 1H) 8,52 (д, J=1,71 Гц, 1H)
Таблица 3-2
Пример R29b R2a ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
179
Figure 00000366
Figure 00000367
 1079 (400 МГц): 0,84 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,81 Гц, 3H) 1,12 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,14 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20 (д, J=8,30 Гц, 3H) 1,22 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,46-1,58 (м, 1H) 1,62-1,69 (м, 1H) 1,69-1,75 (м, 2H) 1,86-1,95 (м, 3H) 2,00 (т, J=15,4 Гц, 1H) 2,08 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,65 (м, 10H) 2,74 (с, 6H) 2,79-2,89 (м, 2H) 2,95 (с, 3H) 3,01 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,39-3,50 (м, 1H) 3,59-3,72 (м, 3H) 4,07-4,25 (м, 2H) 4,36-4,47 (м, 2H) 4,96 (д, J=4,40 Гц, 1H)
180
Figure 00000368
Figure 00000369
 1000,7 (400 МГц): 0,84-0,91 (м, 3H) 0,96-1,30 (м, 29H) 1,38 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,52-1,83 (м, 5H) 1,83-2,15 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,66 (м, 9H) 2,79-3,00 (м, 5H) 3,04-3,13 (м, 1H) 3,13-3,23 (м, 1H) 3,24-3,32 (м, 4H) 3,34-3,51 (м, 3H) 3,62-3,68 (м, 1H) 3,70-
        3,76 (м, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,04-4,14 (м, 1H) 4,22 (д, J=17,1 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,58 (д, J=16,8 Гц, 1H) 4,95-5,02 (м, 1H) 5,10 (д, J=10,0 Гц, 1H) 6,36-6,47 (м, 1H
181
Figure 00000370
Figure 00000371
 1050 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,32 Гц, 3H) 0,99-1,35 (м, 28H) 1,38 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,44-1,80 (м, 5H) 1,81-2,15 (м, 5H) 2,36 (с, 6H) 2,40 (с, 3H) 2,50-2,73 (м, 10H) 2,73-2,90 (м, 2H) 2,93 (с, 3H) 2,99 (с, 3H) 3,15-3,25 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,35-3,73 (м, 5H) 4,02-4,18 (м, 2H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,43-4,50 (м, 1H) 4,98 (ушир.с, 1H) 5,70 (ушир.с, 1H)
182
Figure 00000372
Figure 00000373
 1065 (400 МГц): 0,87 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,06 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 19H) 1,16 (с, 3H) 1,22 (д, J=6,10 Гц, 6H) 1,33 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,43-1,53 (м, 1H) 1,62-1,76 (м, 3H) 1,88-2,12 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,48 (м, 1H) 2,50-2,87 (м, 10H) 2,91 (с, 3H) 2,99 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,36-3,50 (м, 2H) 3,59 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,66-3,73 (м, 2H) 3,68 (с, 1H) 4,12 (кв, J=5,86 Гц, 1H) 4,13-4,23 (м, 1H) 4,38 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,45 (д, J=7,58 Гц, 1H) 4,98 (с, 1H) 5,20-5,33 (м, 1H) 5,77-5,96 (м, 1H)
Пример 172
Соединение (54 мг), представленное в таблице 3, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (94 мг), полученного в справочном примере 88, в качестве исходных веществ.
Пример 173
(1) Деацетилированное соединение (1,95 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (5,0 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и 2-амино-N-бензилацетамида гидрохлорида (5,71 г) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (130 мг), представленное в таблице 3, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (91,6 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 174
Соединение (102 мг), представленное в таблице 3, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 173, стадия (1), и соединения (92,9 мг), полученного в справочном примере 4, в качестве исходных веществ.
Пример 175
Соединение (126 мг), представленное в таблице 3, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 173, стадия (1), и соединения (100,6 мг), полученного в справочном примере 5, в качестве исходных веществ.
Пример 176
Соединение (141 мг), представленное в таблице 3, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 173, стадия (1), и соединения (101,9 мг), полученного в справочном примере 3, в качестве исходных веществ.
Пример 177
(1) Деацетилированное соединение (93,6 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (171 мг), полученного в справочном примере 89, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (39,8 мг), представленное в таблице 3, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 178
Соединение (62 мг), представленное в таблице 3, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (94 мг), полученного в справочном примере 90, в качестве исходных веществ.
Пример 179
Соединение (49 мг), представленное в таблице 3, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (83 мг), полученного в справочном примере 92, в качестве исходных веществ.
Пример 180
(1) Деацетилированное соединение (133 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), путем использования соединения (200 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (116 мг), полученного в справочном примере 94, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (43,9 мг), представленное в таблице 3, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 181
Соединение (45 мг), представленное в таблице 3, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (87 мг), полученного в справочном примере 91, в качестве исходных веществ.
Пример 182
Соединение (50 мг), представленное в таблице 3, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), и в примере 11, путем использования соединения (131 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (125 мг), полученного в справочном примере 95, в качестве исходных веществ.
Примеры 183-188
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (E) и характеризующихся значениями R29 и R1a, определенными в таблице 4.
Формула (E)
Формула 34
Figure 00000374
Таблица 4
Пример R29 R1a ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
183
Figure 00000375
Figure 00000376
 901,8 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,03 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,18-1,24 (м, 10H) 1,38 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,46-1,76 (м, 4H) 1,85-2,04 (м, 4H) 2,12-2,17 (м, 1H) 2,22-2,27 (м, 7H) 2,30 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,36-2,66 (м, 6H) 2,79-2,90 (м, 2H) 3,02 (с, 3H) 3,09 (с, 3H) 3,17-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,42 (м, 1H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,56 (с, 1H) 3,67-3,70 (м, 1H) 3,70-3,75 (м, 1H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H)
184
Figure 00000377
Figure 00000378
 1007,6 (500 МГц): 0,83 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,98-1,03 (м, 9H) 1,08-1,16 (м, 12H) 1,20-1,28 (м, 7H) 1,39 (с, 6H) 1,48-1,80 (м, 8H) 1,87-2,00 (м, 3H) 2,03-2,13 (м, 2H) 2,31 (с, 6H) 2,42-2,52 (м, 1H) 2,55-2,76 (м, 5H) 2,82 (д, J=15,08 Гц, 1H) 2,85-2,93 (м, 1H) 3,01 (с, 3H) 3,06-3,13 (м, 1H) 3,16-3,23 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 3H) 3,59-3,76 (м, 5H) 4,07-4,15 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,95-5,03 (м, 2H) 5,41-5,49 (м, 1H) 6,46 (т, J=4,80 Гц, 1H) 8,25 (д, J=4,66 Гц, 2H)
185
Figure 00000379
Figure 00000380
 1005,7 (600 МГц): 0,08-0,13 (м, 2H) 0,45-0,51 (м, 2H) 0,83 (т, J=7,57 Гц, 3H) 0,87-0,93 (м, 1H) 1,01 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,18-1,26 (м, 7H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,79 (м, 8H) 1,87-1,98 (м, 3H) 2,02-2,08 (м, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,39-2,50 (м, 4H) 2,57-2,65 (м, 1H) 2,86-2,93 (м, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,06-3,12 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,41-3,50 (м, 2H) 3,55-3,77 (м, 6H) 4,27-4,32 (м, 1H) 4,39-4,44 (м, 1H) 4,94-5,02 (м, 2H) 5,40-5,45 (м, 1H) 6,44-6,48 (м, 1H) 8,24 (д, J=4,59 Гц, 2H)
186
Figure 00000381
Figure 00000382
 1022,7 (600 МГц): 0,83-0,91 (м, 6H) 0,99-1,04 (м, 6H) 1,09-1,33 (м, 19H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,54-1,67 (м, 2H) 1,74 (д, J=6,42 Гц, 2H) 1,84-2,06 (м, 4H) 2,28 (с, 6H) 2,33-2,38 (м,
        1H) 2,40-2,68 (м, 10H) 2,88-2,95 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,30-3,36 (м, 1H) 3,49-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,70 (д, J=7,34 Гц, 2H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,23 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,48-5,58(м, 1H)
187
Figure 00000383
Figure 00000384
 1100,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,07 (м, 9H) 1,07-1,22 (м, 13H) 1,27 (с, 3H) 1,33 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,56 (с, 8H) 2,23-2,31 (м, 7H) 2,50-2,70 (м, 8H) 2,80 (с, 3H) 2,85-2,95 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,02 (с, 3H) 3,10-3,14 (м, 1H) 3,15-3,22 (м, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,27-3,42 (м, 4H) 3,52-3,68 (м, 4H) 3,77-3,83 (м, 2H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,29-4,34 (м, 1H) 4,41 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,90-4,98 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,73 Гц, 1H)
188
Figure 00000385
Figure 00000386
 1064,6 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,99-1,30 (м, 28H) 1,40 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,51-2,03 (м, 9H) 2,11-2,16 (м, 3H) 2,25-2,31 (м, 6H) 2,37-2,63 (м, 7H) 2,87-2,93 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,09-3,15 (м, 2H) 3,17-3,23 (м, 1H) 3,28-3,61 (м, 9H) 3,63-3,91 (м, 5H) 4,19 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,86-4,98 (м, 2H) 5,49-5,55 (м, 1H)
Пример 183
(1) Эпоксисоединение (1,92 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадии (1) и (2), в примере 1, стадии (1) и (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования представленного формулой (SM1) соединения (5,0 г), полученного способом, описанным в международной патентной публикации WO 93/21199, и 40% водного метиламина (4,7 мл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (245 мг), представленное в таблице 4, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 184
Соединение (62 мг), представленное в таблице 4, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 6, стадия (4), и диэтиламина (56 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 185
Соединение (55 мг), представленное в таблице 4, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 6, стадия (4), и циклопропилметиламина (38 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 186
Соединение (881 мг), представленное в таблице 4, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (1 г), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N-диэтилэтилен-1,2-диамина (320,6 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 187
Соединение (18 мг), представленное в таблице 4, получали тем же способом, что и описанный в примере 71, стадия (2), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 186, в качестве исходного вещества.
Пример 188
Соединение (100 мг), полученное в примере 186, растворяли в хлороформе (1,0 мл), к раствору добавляли уксусный ангидрид (9,2 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 30/1/0,1→10/1/0,1) с получением соединения (54 мг), представленного в таблице 4.
Пример 189
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (F).
Формула (F)
Формула 35
Figure 00000387
Пример 189
Соединение (30 мг), полученное в примере 186, растворяли в хлороформе (1 мл), и добавляли к раствору пиридин (47,5 мкл). К реакционной смеси в течение 1,5 часов при охлаждении на льду добавляли раствор трифосгена (8,7 мг) в хлороформе (0,1 мл), и перемешивали полученную смесь. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и хлороформ, и разделяли слои. Органический слой концентрировали в условиях пониженного давления с получением остатка. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 30/1/0,1→10/1/0,1) с получением упомянутого выше целевого соединения (20 мг).
MC (ESI) m/z = 1048,6 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H), 0,97-1,04 (м, 9H), 1,09-1,28 (м, 19H), 1,40 (c, 6H), 1,52-1,68 (м, 3H), 1,74 (д, J=6,19 Гц, 2H), 1,85-1,97 (м, 3H), 2,17 (д, J=15,28 Гц, 1H), 2,29 (c, 6H), 2,36-2,43 (м, 1H), 2,50-2,65 (м, 6H), 2,91-3,08 (м, 8H), 3,09-3,14 (м, 1H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,27-3,48 (м, 7H), 3,52-3,66 (м, 3H), 3,72 (т, J=9,50 Гц, 2H), 3,77-3,91 (м, 2H), 4,25 (кв, J=6,19 Гц, 1H), 4,36 (д, J=7,02 Гц, 1H), 4,94-4,99 (м, 2H), 5,48-5,53 (м, 1H)
Пример 190
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (G).
Формула (G)
Формула 36
Figure 00000388
Пример 190
(1) Циклизованное соединение (414 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (1), путем использования соединения (400 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и моногидрата гидразина (90 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (100 мг), полученное на описанной выше стадии (1), 4-диметиламинопиридин (6 мг) и триэтиламин (83 мкл) растворяли в хлороформе (4 мл) и диметилформамиде (1 мл), к раствору добавляли раствор сульфамоилхлорида (41 мг) в хлороформе (1 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 11 часов. К реакционной смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (12 мг), триэтиламин (165 мкл) и сульфамоилхлорид (80 мг), полученную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 40°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, разделяли слои, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 15/1/0,1) с получением сульфамоильного соединения (48 мг).
(3) Деацетилированное соединение (20 мг) и деацетилированное соединение (9,2 мг), изомеризованное по 10-положению, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (47 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Упомянутое выше целевое соединение (3 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования деацетилированного соединения (9,2 мг), изомеризованного по 10-положению и полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 930 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,86 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,01 (т, J=6,8 Гц, 6H), 1,03 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,07 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,13-1,20 (м, 10H), 1,23-1,27 (м, 6H), 1,34 (c, 3H), 1,54-1,68 (м, 3H), 1,63 (c, 3H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,90-2,09 (м, 6H), 2,29 (c, 6H), 2,33 (c, 3H), 2,38-2,64 (м, 8H), 2,72-2,90 (м, 2H), 3,14-3,19 (м, 1H), 3,20 (c, 3H), 3,26-3,30 (м, 1H), 3,30 (c, 3H), 3,39 (д, J=2,4 Гц, 1Н) 3,41-3,47 (м, 1H), 3,55 (дд, J=7,8, 2,6 Гц, 1H), 3,60-3,62 (м, 2H), 3,79-3,81 (м, 1H), 3,83 (c, 1H), 4,14 (кв, J=6,1 Гц, 1H), 4,34 (д, J=t,3 Гц, 1H), 4,91 (дд, J=10,5, 2,0 Гц, 1H), 5,09 (д, J=4,6 Гц, 1H)
Примеры 191-232
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (H) и характеризующихся значениями R29c и R2b, определенными в таблице 5.
Формула (H)
Формула 37
Figure 00000389
Таблица 5-1
Пример R29c R2b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
191 H
Figure 00000390
 930 (400 МГц): 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,1 Гц, 6H) 1,07 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,15 (д, J=8,1 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,46-1,56 (м, 1H) 1,58-1,68 (м, 1H) 1,74-1,78 (м, 2H) 1,82-2,04 (м, 5H) 2,08 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,40-2,68 (м, 9H) 2,83 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,88 (дд, J=9,5, 2,0 Гц, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,04-3,09 (м, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,40-3,50 (м, 2H) 3,60 (с, 1H)
        3,68 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,71 (д, J=9,3 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,50 (с, 1H) 4,98 (д, J=3,9 Гц, 1H) 5,02 (дд, J=10,7, 2,2 Гц, 1H)
192
Figure 00000391
Figure 00000392
 1008 (400 МГц): 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,01 (т, 7,1 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,16 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,22 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,45 (с, 3H) 1,51-1,58 (м, 1H) 1,61-1,67 (м, 1H) 1,71-2,02 (м, 8H) 2,09 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,40-2,80 (м, 12H) 2,67-2,74 (м, 1H) 2,79-2,91 (м, 5H) 3,07 (с, 3H) 3,16 (3, 3H) 3,16-3,19 (м, 2H) 3,23-3,27 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,39-3,52 (м, 2H) 3,69-3,75 (м, 2H) 3,92 (с, 1H) 4,05 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,44 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,95-4,99 (м, 1H) 5,40 (дд, J=10,3, 3,2 Гц, 1H)
193
Figure 00000393
Figure 00000394
 1023 (400 МГц): 0,83 (т, J=7,6 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,1 Гц, 3H) 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,15 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,22 (д, J=4,9 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,56 (м, 2H) 1,62-1,68 (м, 2H) 1,74-2,02 (м, 8H) 2,09 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,68 (м, 11H) 2,80-2,92 (м, 3H) 3,02
        (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,50 (м, 2H) 3,61 (с, 1H) 3,68 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,74 (д, J=4,2 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,50 (с, 2H) 4,98-5,00 (м, 1H) 5,02 (дд, J=10,7, 2,0 Гц, 1H)
194
Figure 00000395
Figure 00000396
 1048 (400 МГц): 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,1 Гц, 6H) 1,05 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,14 (д, J=9,1 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,22 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,47-1,56 (м, 1H) 1,62-1,93 (м, 9H) 1,99-2,06 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,67 (м, 10H) 2,73 (т, J=7,8 Гц, 2H) 2,83 (д, J=14,9 Гц 1H) 2,86-2,96 (м, 3H) 3,02 (с, 3H) 3,10-3,20 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 2H) 3,70-3,75 (м, 2H) 3,79 (с, 1H) 4,10 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,99-5,06 (м, 2H) 5,46 (т, J=4,9 Гц, 1H) 7,12-7,17 (м, 1H) 7,19-7,27 (м, 4H)
195
Figure 00000397
Figure 00000398
 972 (400 МГц): 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H) 1,01 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,46-2,02 (м, 14H) 2,09 (д, J=14,9
        Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,32 (с, 3H) 2,40-2,70 (м, 9H) 2,77-2,86 (м, 3H) 2,88-2,96 (м, 1H) 3,08 (с, 3H) 3,01-3,20 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,52 (м, 1H) 3,69-3,76 (м, 2H) 3,79 (с, 1H) 4,10 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,99-5,01 (м, 1H) 5,04 (дд, J=11,0, 2,0 Гц, 1H) 5,37 (т, J=5,4 Гц, 1H)
196
Figure 00000399
Figure 00000400
 1027,7 (400 МГц): 0,84-0,91 (м, 3H) 0,18-0,22 (м, 2H) 0,40-0,48 (м, 2H) 0,90 (т, J=7,3 Гц, 1H) 0,96-1,25 (м, 26H) 1,36 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,50-1,88 (м, 8H) 1,89-2,05 (м, 3H) 2,09 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,71 (м, 10H) 2,80-2,90 (м, 2H) 2,91 (с, 3H) 2,93-3,01 (м, 1H) 3,08 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 3,14-3,26 (м, 2H) 3,27 (с, 3H) 3,36-3,52 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,0 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,07 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,24-5,30 (ra, 2H) 5,34 (д, J=10,3 Гц, 1H) 7,67 (с, 1H)
197
Figure 00000401
Figure 00000402
 1099 (400 МГц): 0,76 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,1 Гц, 6H) 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,15 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,23 (д, J=5,6 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,46-1,56 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,72-1,93 (м, 5H) 1,99-
        2,12 (м, 6H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,68 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,88-3,10 (м, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,16-3,31 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,46-3,52 (м, 2H) 3,72 (дд, J=9,8, 7,1 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,10 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,98-5,03 (м, 2H) 5,61-5,65 (м, 1H) 7,29 (д, J=4,4 Гц, 1H) 7,50-7,55 (м, 1H) 7,64-7,68 (м, 1H) 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H) 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,78 (д, J=4,39 Гц, 1H)
Таблица 5-2
Пример R29c R2b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
198
Figure 00000403
Figure 00000404
 1063 (400 МГц): 0,78 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,1 Гц, 6H) 1,05-1,09 (м, 6H) 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,48-1,57 (м, 1H) 1,61-1,90 (м, 8H) 1,97 (дд, J=10,0, 4,9 Гц, 1H) 2,01 (с, 1H) 2,09 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,28 (С, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,67 (м, 11H) 2,80-2,86 (м, 3H) 2,88 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 3,16 (дд, J=10,0, 7,1 Гц, 1H) 3,27 (с, 1H) 3,40-3,49 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,72 (д, J=8,8 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,07 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,30 (дд, J=14,4, 4,6 Гц, 1H) 4,41 (д,
        J=7,3 Гц, 1H) 4,53 (дд, J=14,4, 6,6 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,4 Гц, 1H) 5,24 (д, J=10,0 Гц, 1H) 5,43-5,49 (м, 1H) 7,18-7,34 (м, 5H) 7,76 (с, 1H)
199
Figure 00000405
Figure 00000406
 1062 (400 МГц): 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,01 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,03 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,05-1,09 (м, 5H) 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,16 (д, J=6,5 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,21 (д, J=5,9 Гц, 3H) 1,33 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,56 (м, 1H) 1,61-1,67 (м, 1H) 1,74-1,85 (м, 3H) 1,90-2,05 (м, 3H) 2,08 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 12H) 2,77-2,82 (м, 2H) 2,85 (с, 3H) 2,99-3,07 (м, 3H) 3,16 (дд, J=10,0, 7,3 Гц, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,42-3,52 (м, 2H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,70 (м, 2H) 4,04 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,94-4,99 (м, 1H) 5,75-5,82 (м, 1H) 7,17-7,31 (м, 5H) 8,55 (с, 1H)
200
Figure 00000407
Figure 00000408
 1111 (400 МГц): 0,78 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,91 (т, J=7,3 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,13 (д, J=9,5 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,20 (д, J=8,8 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,90 (м, 8H) 1,96 (дд, J=15,1, 5,4 Гц, 1H) 2,03-2,11 (м, 2H) 2,28 (с, 6H) 2,34-2,39
        (м, 1H) 2,40 (с, 3H) 2,60-2,74 (м, 3H) 2,82-2,92 (м, 2H) 2,88 (с, 3H) 3,04-3,20 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,28-3,32 (м, 2H) 3,39-3,45 (м, 1H) 3,46 (с, 1H) 3,63 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,74 (д, J=8,8 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,10 (кв, J=6,6 Гц, 1H) 4,31 (дд, J=14,4, 4,9 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,51 (дд, J=14,7, 6,6 Гц, 1H) 4,58 (с, 1H) 4,99 (д, J=4,9 Гц, 1H) 5,26 (д, J=10,0 Гц, 1H) 5,41-5,45 (м, 1H) 7,19-7,34 (м, 5H) 7,75 (с, 1H)
201
Figure 00000409
Figure 00000410
 1077 (400 МГц): 0,78 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,95-0,98 (м, 6H) 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,20 (с, 3H) 1,21 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,90 (м, 11H) 1,94-2,03 (м, 2H)) 2,06 (д, J=14,2 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,60 (м, 5H) 2,82-2,87 (м, 2H) 2,88 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,3 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44 (с, 1H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,73 (д, J=8,6 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,07 (кв, J=6,6 Гц, 1H) 4,31 (дд, J=14,2, 4,6 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,53 (дд, J=14,4, 6,4 Гц, 1H) 5,01 (д, J=4,1 Гц, 1H) 5,21-5,29 (м, 2H) 5,44-5,48 (м, 1H) 7,15-7,35 (м, 5H) 7,77 (с, 1H)
202
Figure 00000411
Figure 00000412
 1091 (400 МГц): 0,78 (т, J=7,6 Гц, 3H) 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,1 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=5,9 Гц, 3H) 1,21-1,32 (м, 4H) 1,35 (с, 3H) 1,38-1,44 (м, 1H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,90 (м, 14H) 1,97 (дд, J=14,7, 4,9 Гц, 1H) 2,01-2,06 (м, 1H) 2,08 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,66 (м, 9H) 2,80-2,87 (м, 2H) 2,89 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,51 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,0 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,32 (дд, J=14,4, 4,6 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,53 (дд, J=14,4, 6,4 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,25 (д, J=10,5 Гц, 1H) 5,43-5,48 (м, 1H) 7,19-7,35 (м, 5H) 7,74 (с, 1H)
203
Figure 00000413
Figure 00000414
 1075 (400 МГц): 0,79 (т, J=7,6 Гц, 3H) 1,07 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,09 (д, J=5,9 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-2,18 (м, 16H) 2,28 (с, 6H) 2,31-2,36 (м, 1H) 2,37 (с, 3H) 2,38-2,47 (м, 1H) 2,60-2,67 (м, 3H) 2,81-2,96 (м, 3H) 2,88 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,1
        Гц, 1H) 3,13-3,19 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 2H) 3,68 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,3 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,33 (дд, J=14,4, 4,9 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,52 (дд, J=14,4, 6,4 Гц, 1H) 4,98-5,02 (м, 1H) 5,27 (д, J=9,8 Гц,1H) 5,41-5,47 (м, 1H) 7,19-7,35 (м, 5H) 7,76 (с, 1H)
204
Figure 00000415
Figure 00000416
 1089 (400 МГц): 0,085-0,11 (м, 2H) 0,46-0,51 (м, 2H) 0,78 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,84-0,93 (м, 1H) 1,03 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3H) 1,20 (д, J=5,1 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,90 (м, 8H) 1,94-2,06 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,31-2,68 (м, 8H) 2,36 (с, 3H) 2,81-2,86 (м, 2H) 2,88 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 2H) 3,67 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,73 (д, J=8,8 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,31 (дд, J=14,4, 4,6 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,53 (дд, J=14,7, 6,4 Гц, 1H) 4,99-5,01 (м, 1H) 5,00 (д, J=3,7 Гц, 1H) 5,25 (д, J=9,8 Гц, 1H) 5,43-5,48 (м, 1H) 7,18-7,35 (м, 5H) 7,76 (с, 1H)
Таблица 5-3
Пример R29c R2b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
205
Figure 00000417
Figure 00000418
 1091 (400 МГц): 0,79 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,01 (д, J=5,86 Гц, 6H) 1,03 (д, J=5,62 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,60 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,80 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,14 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,26-1,24 (м, 1H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,50-1,92 (м, 6H) 1,93-2,08 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,38-2,69 (м, 6H) 2,81-2,87 (м, 2H) 2,88 (с, 3H) 2,99-3,09 (м, 3H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,50 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,74 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,79 (с, 3H) 4,08 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,31 (дд, J=14,5, 4,76 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,53 (дд, J=14,5, 6,59 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,64 Гц, 1H) 5,26 (д, J=10,7 Гц, 1H) 5,51 (ушир.с, 1H) 7,18-7,35 (м, 5H) 7,74 (с, 1H)
206
Figure 00000419
Figure 00000420
 1061 (400 МГц): 0,79 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,08 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,26-1,24 (м, 1H) 1,34 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,49-1,91 (м, 10H) 1,96 (дд,
        J=14,77, 5,00 Гц, 1H) 2,03 (д, J=14,77 Гц, 1H) 2,15 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,40-2,47 (м, 1H) 2,49-2,71 (м, 9H) 2,84-2,88 (м, 2H) 2,88 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,00 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,10 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,52 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,20 Гц, 1H) 3,72 (д, J=10,8 Гц, 1H) 3,79 (с, 3H) 4,10 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,10 Гц, 1H) 4,32 (дд, J=14,4, 4,88 Гц, 1H) 4,52 (дд, J=14,4, 6,23 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,27 (д, J=10,3 Гц, 1H) 5,41-5,47 (м, 1H) 7,18-7,36 (м, 5H) 7,74 (с, 1H)
207
Figure 00000421
Figure 00000422
 1036 (400 МГц): 0,87 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,03 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,15 (д, J=8,30 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,19 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,20 (д, J=5,62 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,49-2,06 (м, 8H) 2,09 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,70 (м, 10H) 2,83 (д, J=12,94 Гц, 1H) 2,88-2,96 (м, 1H) 3,00-3,12 (м, 1H) 3,05 (с, 3H) 3,14-3,21 (м, 2H) 3,24 (с, 3H) 3,26-3,52 (м, 5H) 3,28 (с, 3H) 3,68 (д, J=10,25 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,74 (с, 1H) 4,09 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,91 (дд, J=10,99, 1,95 Гц, 1H) 4,96-5,01 (м, 1H)
        5,90-5,94 (м, 1H)
208
Figure 00000423
Figure 00000424
 1081 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,04 (т, J=6,84 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,83 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20 (д, J=5,37 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-1,96 (м, 7H) 1,96-2,03 (м, 1H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,9 Гц, 1H) 3,07 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 2,93 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,37-3,51 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,69 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,07 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,43 (дд, J=15,1, 7,08 Гц, 1H) 4,54 (дд, J=15,1, 6,35 Гц, 1H) 4,97 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,31 (д, J=9,03 Гц, 1H) 5,49-5,57 (м, 1H) 6,99 (дт, J=8,30, 1,22 Гц, 1H) 7,06 (дт, J=7,57, 1,22 Гц, 1H) 7,19-7,26 (м, 1H) 7,41 (дт, J=7,57, 1,71 Гц, 1H) 7,57 (с, 1H)
209
Figure 00000425
Figure 00000426
 1093 (400 МГц): 0,79 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,08 Гц, 6H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,18 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,24-1,26 (м, 1H) 1,36 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,49-1,96 (м, 1H) 1,64-1,90 (м,
        5H) 1,95-2,06 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,68 (м, 10H) 2,81-2,90 (м, 2H) 2,91 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,73 (д, J=8,79 Гц, 1H) 3,78 (с, 3H) 3,78 (с, 1H) 4,07 (кв, J=6,18 Гц, 1H) 4,27 (дд, J=14,1, 4,88 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,44 (дд, J=14,1, 5,98 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,25 (д, J=9,52 Гц, 1H) 5,39 (с, 1H) 6,79-6,84 (м, 2H) 7,22-7,27 (м, 2H) 7,72 (с, 1H)
210
Figure 00000427
Figure 00000428
 1001 (400 МГц): 0,89 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,32 Гц, 6H) 1,13 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,14 (т, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,21 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,23 (д, J=5,62 Гц, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,50-2,06 (м, 8H) 2,09 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,70 (м, 10H) 2,79-2,91 (м, 2H) 2,92 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,59 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,01, 7,08 Гц, 1H) 3,21-3,32 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,52 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,08 (кв, J=5,86 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,40 Гц, 1H) 5,10-5,17 (м, 1H) 5,31 (д,
        J=10,01 Гц, 1H) 7,62 (с, 1H)
211
Figure 00000429
Figure 00000430
 1015 (400 МГц): 0,90 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,08 Гц, 6H) 1,11-1,22 (м, 13H) 1,16 (с, 3H) 1,21 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,23 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,50-2,06 (м, 8H) 2,09 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,28 (с, 6Н) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,68 (м, 10H) 2,79-2,90 (м, 2H) 2,93 (с, 3H) 3,06 (кв, J=7,32 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,37-3,52 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,75 (с, 1H) 3,87-3,98 (м, 1H) 4,07 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,88 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,91 Гц, 1H) 5,37 (д, J=10,25 Гц, 1H) 7,61 (с, 1H)
Таблица 5-4
Пример R29c R2b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
212
Figure 00000431
Figure 00000432
 1069 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,08 Гц, 6H) 1,13 (д, J=7,08Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,17 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,23 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,50-2,05 (м, 19H) 2,09 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,69
        (м, 10H) 2,79-2,89 (м, 2H) 2,90 (с, 3H) 2,90-3,02 (м, 1H) 3,07 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,12-3,20 (м, 2H) 3,27 (с, 3H) 3,37-3,51 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,07 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,15-5,24 (м, 1H) 5,32 (д, J=10,50 Гц, 1H) 7,61 (с, 1H)
213
Figure 00000433
Figure 00000434
 1081 (400 МГц): 0,79 (т, J=7,20 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,08 Гц, 6H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,23 (д, J=9,03 Гц, 3H) 1,24-1,25 (м, 1H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,50-1,90 (м, 6H) 1,96-2,02 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 10H) 2,82-2,86 (м, 2H) 2,87 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,51 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,28 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,10 Гц, 1H) 4,27 (дд, J=14,8, 4,76 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,49 (дд, J=14,8, 6,47 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,17 Гц, 1H) 5,21 (д, J=9,28 Гц, 1H) 5,50-5,54 (м, 1H) 6,94-7,00 (м, 2H) 7,28-7,33 (м, 2H) 7,72 (с, 1H)
214
Figure 00000435
Figure 00000436
 1077 (400 МГц): 0,80 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=6,84 Гц, 6H) 1,13 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,27 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,23-1,25 (м, 1H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,47-1,90 (м, 6H) 1,94-2,03 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,31 (с, 3H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 10H) 2,81-2,88 (м, 2H) 2,90 (с, 3H) 3,08 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,50 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,29 (дд, J=14,3, 4,52 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,47 (дд, J=14,3, 6,10 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,17 Гц, 1H) 5,27 (д, J=9,77 Гц, 1H) 5,38 (с, 1H) 7,09 (д, J=7,81 Гц, 2H) 7,21 (д, J=7,81 Гц, 2H) 7,71 (с, 1H)
215
Figure 00000437
Figure 00000438
 1081 (400 МГц): 0,80 (т, J=7,20 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,20 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,08 (д, 7,08 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,24-1,25 (м, 1H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,51-1,90 (м, 6H) 1,95-2,02 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,69 (м, 10H) 2,82-2,86 (м,
        2H) 2,87 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,51 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,71 (д, J=8,79 Гц, 1H) 3,80 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,30 (дд, J=14,9, 4,88 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,52 (дд, J=14,9, 6,59 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,42 Гц, 1H) 5,20 (д, J=9,52 Гц, 1H) 5,58 (с, 1H) 6,92 (м, 1H) 7,06 (м, 1H) 7,13 (д, J=7,57 Гц, 1H) 7,22-7,28 (м, 1H) 7,75 (с, 1H)
216
Figure 00000439
Figure 00000438
 1077 (400 МГц): 0,80 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,92 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,81 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,23-1,25 (м, 1H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,49-1,90 (м, 6H) 1,95-2,02 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,31 (с, 3H) 2,35 (с, 3H) 2,41-2,66 (м, 10H) 2,81-2,87 (м, 2H) 2,91 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,92 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,51 (м, 1H) 3,68 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,73 (д, J=8,79 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,28 (дд, J=14,4, 4,64 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,48 (дд, J=14,4, 6,35 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,42 Гц, 1H) 5,28 (д, J=9,28 Гц, 1H) 5,36-5,39 (м, 1H) 7,04 (д,
        J=7,57 Гц, 1H) 7,11-7,20 (м, 3H) 7,74 (с, 1H)
217
Figure 00000440
Figure 00000441
 1093 (400 МГц): 0,80 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,81 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,23-1,25 (м, 1H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,50-1,90 (м, 6H) 1,95-2,01 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,68 (м, 10H) 2,81-2,88 (м, 2H) 2,89 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,1, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,28 Гц, 1H) 3,79 (с, 3H) 3,79 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,59 Гц, 1H) 4,30 (дд, J=14,5, 4,76 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,51 (дд, J=14,5, 6,47 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,42 Гц, 1H) 5,26 (д, J=9,28 Гц, 1H) 5,45-5,48 (м, 1H) 6,77 (дд, J=8,18, 2,32 Гц, 1H) 6,88-6,93 (м, 2H) 7,20 (т, J=8,18 Гц, 1H) 7,73 (с, 1H)
218
Figure 00000442
Figure 00000443
 1093 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,06 (д, J=7,81 Гц, 3H) 1,09 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,18 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,32 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-2,02
        (м, 8H) 2,10 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,66 (м, 10H) 2,78-2,86 (м, 2H) 2,83 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,52 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,70 (д, J=8,55 Гц, 1H) 3,74 (с, 1H) 4,06 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,34-4,49 (м, 3H) 4,98 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,38-5,51 (м, 2H) 6,83 (д, J=8,06 Гц, 1H) 6,87 (т, J=7,32 Гц, 1H) 7,18-7,31 (м, 2H) 7,73 (с, 1H)
Таблица 5-5
Пример R29c R2b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
219
Figure 00000444
Figure 00000445
 1077 (400 МГц): 0,76 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,08 (д, J=6,35 Гц, 6H) 1,13 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,24 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,47-1,90 (м, 5H) 1,94-2,06 (м, 3H) 2,10 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,70 (м, 10H) 2,79-2,87 (м, 2H) 2,93 (с, 3H) 3,07 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,36-3,52 (м, 2H) 3,68 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,28 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,29 (дд, J=14,4 Гц, 4,40 Гц,
        1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,56 (дд, J=14,40, 6,84 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,42 Гц, 1H) 5,21 (д, J=10,01 Гц, 1H) 5,30-5,38 (м, 1H) 7,08-7,15 (м, 3H) 7,25-7,29 (м, 1H) 7,71 (с, 1H)
220
Figure 00000446
Figure 00000447
 1077 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,08 Гц, 6H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,17 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48-2,04 (м, 8H) 2,09 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,67 (м, 10H) 2,78-2,87 (м, 4H) 2,88 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,36-3,50 (м, 3H) 3,51-3,62 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,71 (д, J=9,28 Гц, 1H) 3,74 (с, 1H) 4,06 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,97 (д, J=3,42 Гц, 1H) 5,13-5,28 (м, 2H) 7,16-7,32 (м, 5H) 7,62 (с, 1H)
221
Figure 00000448
Figure 00000449
 1053 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,32 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,18 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,34 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,49-2,06
        (м, 8H) 2,09 (д, J=14,89 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,66 (м, 10H) 2,79-2,86 (м, 2H) 2,84 (с, 3H) 3,06 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,01, 7,08 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,38-3,52 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,71 (д, J=8,55 Гц, 1H) 3,76 (с, 1H) 4,07 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,34 (дд, J=15,63, 5,13 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,49 (дд, J=15,63, 6,10 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,32-5,48 (м, 2H) 6,21-6,28 (м, 2H) 7,24-7,32 (м, 1H) 7,74 (с, 1H)
222
Figure 00000450
Figure 00000451
 1091 (400 МГц): 0,79 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,04 (т, J=7,20 Гц, 6H) 1,07 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,23-1,25 (м, 1H) 1,36 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,50-1,92 (м, 6H) 1,96-2,02 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,68 (м, 10H) 2,82-2,89 (м, 2H) 2,94 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,1, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,77 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,80 (с, 1H) 4,10 (кв, J=6,10 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 5,02 (д, J=3,91 Гц, 1H) 5,17 (д, J=9,77 Гц, 1H) 5,48 (с, 1H) 7,16-7,20 (м, 1H) 7,28-7,32 (м, 2H)
        7,47-7,50 (м, 2H) 7,67 (с, 1H)
223
Figure 00000452
Figure 00000453
 1077 (400 МГц): 0,94 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,14-1,25 (м, 16H) 1,16 (с, 3H) 1,33 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,48-1,87 (м, 6H) 1,92-2,01 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,41-2,62 (м, 10H) 2,76-2,86 (м, 2H) 2,80 (с, 3H) 2,92 (с, 3H) 3,09 (кв, J=6,67 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,52 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,68 (д, J=6,80 Гц, 1H) 3,72 (д, J=8,40 Гц, 1H) 4,07 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,49 (д, J=15,1 Гц, 1H) 4,58 (д, J=15,1 Гц, 1H) 5,01 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,85 (дд, J=10,1, 3,05 Гц, 1H) 7,23-7,31 (м, 5H) 8,18 (с, 1H)
224
Figure 00000454
Figure 00000455
 1079 (400 МГц): 0,64 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 7H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,47-1,83 (м, 5H) 1,99-2,06 (м, 3H) 2,10 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,63 (м, 9H) 2,66-2,76 (м, 1H) 2,80-2,91 (м, 2H) 2,94 (с, 3H) 3,07 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,50, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,51 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,08 Гц, 1H)
        3,73 (д, J=9,28 Гц, 1H) 3,87 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,51 (дд, J=14,65, 3,42 Гц, 1H) 4,83-4,92 (м, 1H) 4,98-5,02 (м, 1H) 5,10 (дд, J=14,65, 6,59 Гц, 1H) 6,88-6,95 (м, 1H) 7,20-7,30 (м, 3H) 7,38 (д, J=7,08 Гц, 2H) 8,94 (с, 1H)
225
Figure 00000456
Figure 00000457
 1113 (400 МГц): 0,71 (т, J=7,20 Гц, 3H) 1,05 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,06 (д, J=5,62 Гц, 3H) 1,07 (д, J=6,67 Гц, 3H) 1,12 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,21-1,25 (м, 7H) 1,35 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,54 (м, 1H) 1,65-2,13 (м, 8H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,41-2,65 (м, 10H) 2,79-2,87 (м, 2H) 2,92 (с, 3H) 3,06 (кв, J=6,67 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,1, 7,20 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,45-3,51 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,71 (д, J=8,79 Гц, 1H) 3,78 (с, 1H) 4,09 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 4,34 (с, 1H) 4,42 (д, J=7,20 Гц, 1H) 4,77 (дд, J=14,4, 4,15 Гц, 1H) 4,99 (д, J=3,17 Гц, 1H) 5,03 (дд, J=14,4, 6,59 Гц, 1H) 5,22 (д, J=9,77 Гц, 1H) 5,51 (ушир.с, 1H) 7,37-7,57 (м, 4H) 7,75-7,89 (м, 3H) 8,07-8,11 (м, 1H)
Таблица 5-6
Пример R29c R2b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
226
Figure 00000458
Figure 00000459
 1113 (400 МГц): 0,72 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,06 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,07 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,16 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,27-1,25 (м, 1H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,47-1,55 (м, 1H) 1,65-2,12 (м, 8H) 2,30 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,43-2,67 (м, 10H) 2,81-2,87 (м, 2H) 2,93 (с, 3H) 3,08 (кв, J=7,08 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,5, 7,08 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,08 Гц, 1H) 3,73 (д, J=8,79 Гц, 1H) 3,81 (с, 1H) 4,09 (кв, J=7,32 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,51 (дд, J=14,8, 5,25 Гц, 1H) 4,68 (дд, J=14,8, 6,35 Гц, 1H) 4,96-4,98 (м, 1H) 5,26 (д, J=10,0 Гц, 1H) 5,58-5,61 (м, 1H) 7,40-7,48 (м, 3H) 7,76-7,82 (м, 5H)
227
Figure 00000460
Figure 00000461
 1064 (400 МГц): 0,89 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,03 (т, J=7,20 Гц, 6H) 1,06 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,13-1,25 (м, 13H) 1,15 (с, 3H) 1,33 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,51-1,59 (м, 1H) 1,61-2,12 (м, 8H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 10H) 2,77-2,85 (м, 2H) 2,83 (с, 3H) 3,08 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,1,
        7,32 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,41-3,50 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,69 (д, J=8,79 Гц, 1H) 3,76 (с, 1H) 4,05 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,52 (дд, J=16,0, 5,00 Гц, 1H) 4,58 (дд, J=16,0, 5,37 Гц, 1H) 4,94 (д, J=3,66 Гц, 1H) 5,51 (д, J=8,54 Гц, 1H) 6,19 (т, J=5,13 Гц, 1H) 7,14 (дд, J=7,51, 4,88 Гц, 1H) 7,33 (д, J=7,51 Гц, 1H) 7,63 (тд, J=7,51, 1,79 Гц, 1H) 7,88 (с, 1H) 8,49 (д, J=4,88 Гц, 1H)
228
Figure 00000462
Figure 00000463
 1064 (400 МГц): 0,80 (т, J=7,20 Гц, 3H) 1,04 (т, J=7,45 Гц, 6H) 1,07 (д, J=8,06 Гц, 6H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,43 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,84 Гц, 1H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 1H) 1,21-1,25 (м, 1H) 1,34 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,50-2,12 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,41-2,67 (м, 10H) 2,79-2,88 (м, 2H) 2,80 (с, 3H) 3,06 (кв, J=8,06 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,60 Гц, 1H) 3,68 (д, J=8,80 Гц, 1H) 3,77 (с, 1H) 4,08 (кв, J=6,43 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,34 (дд, J=14,9, 5,13 Гц, 1H) 4,52 (дд, J=14,9, 6,35 Гц, 1H) 4,98-5,00 (м, 1H) 5,18 (д, J=10,3 Гц, 1H) 5,70-5,74 (м, 1H) 7,22-7,26 (м, 1H) 7,75 (с, 1H) 7,77 (дт, J=7,81, 1,95 Гц, 1H) 8,49 (дд, J=4,88, 1,95 Гц, 1H)
        8,54 (д, J=1,95 Гц, 1H)
229
Figure 00000464
Figure 00000465
 1064 (400 МГц): 0,80 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,04 (т, J=7,20 Гц, 6H) 1,08 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,09 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,14 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,25 (м, 10H) 1,36 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,53-2,11 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,41-2,70 (м, 10H) 2,82-2,87 (м, 2H) 2,88 (с, 3H) 3,08 (кв, J=6,84 Гц, 1H) 3,17 (дд, J=10,4, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,71 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,81 (с, 1H) 4,09 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,31 (дд, J=15,8, 5,49 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,57 (дд, J=15,8, 6,47 Гц, 1H) 4,98 (д, J=2,93 Гц, 1H) 5,17 (д, J=9,77 Гц, 1H) 5,77-5,81 (м, 1H) 7,25-7,28 (м, 2H) 7,80 (с, 1H) 8,52 (дд, J=4,52, 1,59 Гц, 1H)
230
Figure 00000466
Figure 00000467
 1035 (400 МГц): 0,79 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,57 Гц, 6H) 1,08 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,20 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20 (д, J=5,37 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,35 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,47-1,60 (м, 1H) 1,62-1,93 (м, 5H) 1,96 (дд, J=14,9, 5,13 Гц, 1H) 2,03 (д, J=14,9, 1H) 2,15 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,26 (с, 6H) 2,30 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,35-2,69 (м, 6H) 2,82 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,88 (с, 3H)
        3,07 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,35-3,53 (м, 2H) 3,68 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,79 (с, 1H) 4,10 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,32 (дд, J=14,4, 4,64 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,52 (дд, J=14,4, 6,35 Гц, 1H) 5,00 (д, J=3,42 Гц, 1H) 5,27 (д, J=10,3 Гц, 1H) 5,40-5,49 (м, 1H) 7,19-7,35 (м, 5H) 7,73 (с, 1H)
231
Figure 00000468
Figure 00000469
 1064 (400 МГц): 0,35-0,40 (м, 0,8H) 0,91-0,96 (м, 2,2H) 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H) 1,06 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,13 (д, J=8,06 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,16-1,26 (м, 10H) 1,31-1,43 (м, 6H) 1,63-1,85 (м, 6H) 1,93-2,05 (м, 3H) 2,10 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,61 (м, 10H) 2,75-2,90 (м, 5H) 2,99-3,05 (м, 1H) 3,17 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,64-3,77 (м, 2H) 3,67 (с, 1H) 4,07 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 5,00 (м, 1H) 5,12-5,24 (м, 2H) 5,48-5,52 (м, 0,35H) 5,66-5,69 (м, 0,65H) 7,23-7,40 (м, 5H) 7,93 (с, 0,35H) 8,09 (с, 0,65H)
232
Figure 00000470
Figure 00000471
 1050,7 (600 МГц): 0,91 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,04 (м, 6H) 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13-1,18 (м, 12H) 1,19 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,20-1,25 (м, 1H) 1,23 (д, J=6,42 Гц,
        3H) 1,38 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,50-1,56 (м, 1H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,74-1,83 (м, 3H) 1,90-1,96 (м, 2H) 1,98-2,02 (м, 1H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,66 (м, 10H) 2,77-2,85 (м, 2H) 2,91 (с, 3H) 3,05 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,20 (с, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,41 (ушир.с, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,67-3,71 (м, 3H) 3,88-3,97 (м, 2H) 4,03-4,08 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,95-4,96 (м, 1H) 5,62-5,65 (м, 1H) 9,29 (ушир.с, 1H)
Пример 191
Соединение (14 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования деацетилированного соединения (20 мг), полученного в примере 190, стадия (3), в качестве исходного вещества.
Пример 192
(1) Соединение (245 мг), полученное в примере 190, стадия (1), растворяли в хлористом метилене (2 мл), к раствору добавляли триэтиламин (25 мкл), при охлаждении на льду к смеси добавляли метансульфонилхлорид (6,9 мкл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (изопропиловый эфир/метанол/триэтиламин = 9/1/1) с получением метансульфонильного соединения (22 мг).
(2) Соединение (10 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (21 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 193
(1) Соединение (30 мг), полученное в примере 190, стадия (1), и 4-диметиламинопиридин (1 мг) растворяли в хлороформе (1 мл), к раствору добавляли триэтиламин (15 мкл) и метилсульфамоилхлорид (12 мг), и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, разделяли слои, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол = 10/1) с получением метилсульфамоильного соединения (23 мг).
(2) Соединение (8 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (23 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 194
(1) Соединение (50 мг), полученное в примере 190, стадия (1), и 3-фенилпропиональдегид (10 мкл) растворяли в хлороформе (1 мл), к раствору добавляли уксусную кислоту (18 мкл) и цианоборгидрид натрия (13 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением фенилпропильного соединения (20 мг).
(2) Соединение со снятой защитой (17 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (47 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (24 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (33 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 195
Соединение (43 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 194, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (70 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и пропиональдегида (24 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 196
(1) Соединение (2,0 г), полученное в примере 190, стадия (1), растворяли в пиридине (23,4 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли бис(4-нитрофенил)карбонат (1,08 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Затем органический слой дважды промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и однократно 0,75% водным гидроксидом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в пиридине (20 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли бис(4-нитрофенил)карбонат (542 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Затем органический слой однократно промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и дважды насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон = 90/10→34/66) с получением карбаматного соединения (2,28 г).
(2) Соединение (100 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли циклопропилметиламин (17,2 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и дважды промывали органический слой насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением мочевинного соединения (91,5 мг).
(3) Соединение (67,9 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (91,5 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 197
Соединение (38 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 194, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (70 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 3-(хинолин-4-ил)пропаналя (20 мг), полученного описанным в литературе способом (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, No. 21, p. 4080) в качестве исходных веществ.
Пример 198
(1) Соединение (87 мг), полученное в примере 190, стадия (1), растворяли в толуоле (2 мл), и добавляли к раствору бензилизоцианат (14 мкл). К смеси при охлаждении на льду добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (4,7 мкл), полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением бензилмочевинного соединения (62 мг).
(2) Соединение со снятой защитой (55 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (62 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (20 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (55 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 199
(1) 3-Фенилпропионовую кислоту (12 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), и при охлаждении на льду к раствору добавляли триэтиламин (12 мкл) и изобутилхлороформиат (11 мкл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, а затем к реакционной смеси при -78°C по каплям медленно добавляли раствор соединения, полученного в примере 190, стадия (1), в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенный органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением фенилпропионамидного соединения (22 мг).
(2) Соединение (15 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (22 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 200
Соединение (35 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и соединения (48 мг), полученного в справочном примере 2, в качестве исходных веществ.
Пример 201
Соединение (35 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (60 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и соединения (46 мг), полученного в справочном примере 4, в качестве исходных веществ.
Пример 202
Соединение (60 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (60 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и соединения (51 мг), полученного в справочном примере 3, в качестве исходных веществ.
Пример 203
Соединение (45 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (60 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и соединения (46 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
Пример 204
Соединение (49 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (60 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и соединения (51 мг), полученного в справочном примере 5, в качестве исходных веществ.
Пример 205
Соединение (58 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (70 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и соединения (24 мг), полученного в справочном примере 98, в качестве исходных веществ.
Пример 206
Соединение (36 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и соединения (14 мг), полученного в справочном примере 99, в качестве исходных веществ.
Пример 207
(1) Соединение (99 мг), представленное формулой (A) и полученное в примере 1, стадия (5), растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл), к раствору добавляли соединение (119 мг), полученное в справочном примере 96, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (169 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением циклизованного соединения (170 мг).
(2) Соединение (7,7 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (170 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 208
Соединение (46 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 129, стадия (3), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 2-фторбензилизоцианата (55 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 209
Соединение (19 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 4-метоксибензилизоцианата (66 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 210
Соединение (56 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и этилизоцианата (99 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 211
Соединение (74 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и изопропилизоцианата (123 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 212
Соединение (70 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и циклогексанметилизоцианата (178,3 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 213
(1) Соединение со снятой защитой (122 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 4-фторбензилизоцианата (59 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (32 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (51 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 214
(1) Соединение со снятой защитой (122 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (301 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 4-метилбензилизоцианата (65 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (33 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (52 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 215
(1) Соединение со снятой защитой (196 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 3-фторбензилизоцианата (59 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (29 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 216
(1) Соединение со снятой защитой (167 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 3-метилбензилизоцианата (65 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (31 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 217
(1) Соединение со снятой защитой (167 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 3-метоксибензилизоцианата (66 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (30 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 218
Соединение (113 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 2-метоксибензилизоцианата (192 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 219
Соединение (39 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и 2-метилбензилизоцианата (173 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 220
Соединение (57 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и фенэтилизоцианата (173 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 221
Соединение (42 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 198, стадия (1), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 190, стадия (1), и фурфурилизоцианата (134 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 222
Соединение (35 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 196, стадия (2), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 196, стадия (1), и 2-фенилпропан-2-амина (29 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 223
(1) Соединение (100 мг), полученное в примере 196, стадия (1), растворяли в пиридине (1 мл), к раствору при комнатной температуре добавляли N-метил-1-фенилметанамин (26 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол/28% водный аммиак = 13/1/0,1) с получением мочевинного соединения (81,4 мг).
(2) Соединение (42 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (81 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 224
(1) Соединение (100 мг), полученное в примере 190, стадия (1), растворяли в толуоле (2 мл), к раствору добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (2,7 мг), бензилизотиоцианат (31,4 мкл) и пиридин (19,2 мкл), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 1 часа и при 60°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и этилацетат, разделяли слои, и концентрировали органический слой в условиях пониженного давления с получением тиомочевинного соединения (147 мг).
(2) Соединение (25 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (147 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 225
Соединение (38 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 223, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 196, стадия (1), и нафталин-1-илметанамина (44 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 226
Соединение (17 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 223, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 196, стадия (1), и нафталин-2-илметанамина гидрохлорида (58 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 227
Соединение (54 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 223, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 196, стадия (1), и пиридин-2-илметанамина (46 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 228
Соединение (41 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 223, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (150 мг), полученного в примере 196, стадия (1), и пиридин-3-илметанамина (45 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 229
Соединение (36 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 223, стадия (1), в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 196, стадия (1), и пиридин-4-илметанамина (30 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 230
Соединение (65 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 129, стадия (3), путем использования соединения (78 мг), полученного в примере 198, стадия (2), и N,N,N′-триметилэтан-1,2-диамина (33 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 231
(1) Соединение (200 мг), полученное в примере 190, стадия (1), растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), к раствору добавляли пиридин (58 мкл) и бензилхлороформиат (68 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол/28% водный аммиак = 8/1/0,1) с получением бензилкарбаматного соединения (191 мг).
(2) Соединение со снятой защитой (156 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (186 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (65 мг), представленное в таблице 5, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (60 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
Пример 232
(1) Соединение (100 мг), полученное в примере 190, стадия (1), растворяли в диметилформамиде (2 мл), к раствору добавляли 4-диметиламинопиридин (29 мг), триэтиламин (66 мкл), гидроксибензотриазол (55 мг), метансульфонилуксусную кислоту (49 мг) и N-этил-N′-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (68 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1 → 5/1/0,1) с получением амидного соединения (102 мг).
(2) Соединение (43,2 мг), представленное в таблице 5, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (102 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 233: Синтез соединения формулы (C), где R представляет собой (диметиламино)метиленаминогруппу
(1) Соединение (80 мг), полученное в примере 190, стадия (1), и 4-диметиламинопиридин (58 мг) растворяли в диметилформамиде (1 мл), к раствору добавляли диметилсульфамоилхлорид (55 мг), и перемешивали полученную смесь при 75°C в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (изопропиловый эфир/метанол/триэтиламин = 9/1/1) с получением диметиламидинового соединения (55 мг).
(2) Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 11, путем использования соединения (55 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
MC (ESI) m/z = 985 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,00 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (c, 3H), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,22 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,41 (c, 3H), 1,43 (c, 3H), 1,48-1,65 (м, 5H), 1,77 (дд, J=14,7, 1,9 Гц, 1H), 1,84-2,02 (м, 4H), 2,08 (д, J=14,9 Гц, 1H), 2,25 (c, 6H), 2,33 (c, 3H), 2,36-2,62 (м, 9H), 2,72-2,85 (м, 7H), 2,91-3,01 (м, 2H), 3,07-3,15 (м, 3H), 3,26 (c, 3H), 3,27 (c, 3H), 3,38-3,46 (м, 2H), 3,70 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,80 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,25 (c, 1H), 4,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,21 (дд, J=10,5, 2,2 Гц, 1H), 7,76 (c, 1H)
Примеры 234-330
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (I), с определенным в таблице 6 значением R1b.
Формула (I)
Формула 38
Figure 00000472
Таблица 6-1
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
234
Figure 00000473
 827,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,04-1,26 (м, 25H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,58 (м, 1H) 1,62-2,09 (м, 12H) 2,16-2,39 (м, 4H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,48 (м, 1H) 2,50-2,65 (м, 3H) 2,77-2,92 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,11-3,21 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,51 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,10 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
235
Figure 00000474
 902,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,09-1,25 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,54 (м,
      1H) 1,63-2,08 (м, 10H) 2,29 (с, 6H) 2,32 (с, 3H) 2,39-2,70 (м, 4H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,49 (м, 6H) 3,64 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,25 Гц, 1H) 4,05-4,16 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,99 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,08-5,14 (м, 1H) 5,77 (с, 1H)
236
Figure 00000475
 888,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,13-1,25 (м, 19H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,56 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,70-1,91 (м, 4H) 1,97 (д, J=5,50 Гц, 1H) 2,02-2,06 (м, 1H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,38 (с, 3H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,51-2,57 (м, 1H) 2,64-2,71 (м, 1H) 2,74-2,90 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,52 (м, 5H) 3,65 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,40 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
237
Figure 00000476
 902,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,91-0,94 (м, 3H) 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13-1,26 (м, 16H) 1,28-1,35 (м, 1H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,98 (м, 9H) 2,01-2,08 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,39-2,47 (м, 1H) 2,49-2,64 (м, 3H) 2,78-2,90 (м, 3H) 2,96 (с,
      3H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,41-3,50 (м, 3H) 3,62-3,65 (м, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,08-4,13 (м, 1H) 4,38-4,41 (м, 1H) 4,96-5,00 (м, 1H) 5,08-5,13 (м, 1H) 5,76 (с, 1H)
238
Figure 00000477
 886,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,16 (д, J=15,59 Гц, 3H) 1,16 (д, J=2,75 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 16H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,55 (ушир.с, 10H) 1,93-2,08 (м, 3H) 2,29 (ушир.с, 6H) 2,39-2,47 (м, 1H) 2,50-2,57 (м, 1H) 2,74-2,91 (м, 7H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,46 (м, 2H) 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,78-3,80 (м, 1H) 4,08-4,12 (м, 1H) 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,09-5,12 (м, 1H) 5,77 (с, 1H)
239
Figure 00000478
 941,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,09-1,17 (м, 12H) 1,18-1,25 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,56 (м, 1H) 1,64-2,07 (м, 12H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,35-2,58 (м, 7H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,14-3,20 (м, 1H) 3,25-3,32 (м, 4H) 3,35-3,46 (м, 3H) 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1Н) 3,68 (с, 1H) 3,78 (д, J=7,79 Гц, 1H) 4,10 (д, J=6,42 Гц, 1H) 4,39 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,08-5,13 (м, 1H) 5,77 (с, 1H)
240
Figure 00000479
 993,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,09-1,23 (м, 19H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,72 (с, 6H)
      1,46-1,97 (м, 7H) 2,00-2,04 (м, 1H) 2,24-2,32 (м, 9H) 2,38-2,44 (м, 1H) 2,50-2,58 (м, 1H) 2,59-2,66 (м, 2H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,95 (с, 3H) 3,14-3,19 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,39-3,42 (м, 1H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,87 (с, 3H) 4,18 (д, J=6,42 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,13 Гц, 1H) 5,09-5,13 (м, 1H) 5,76 (с, 1H) 6,89-6,94 (м, 2H) 7,21-7,26 (м, 2H)
241
Figure 00000480
 1021,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,91 (д, J=5,76 Гц, 3H) 1,06-1,16 (м, 12H) 1,16-1,28 (м, 10H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,44 (с, 6H) 1,48-2,04 (м, 10H) 2,10-2,21 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,38-2,58 (м, 3H) 2,61-2,71 (м, 1H) 2,78-2,92 (м, 2H) 2,96 (с, 3H) 3,10 (д, J=13,44 Гц, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,31 (с, 3H) 3,37-3,42 (м, 1H) 3,45-3,54 (м, 1H) 3,66-3,71 (м, 2H) 3,74-3,84 (м, 4H) 4,15-4,21 (м, 1H) 4,44 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,98 (ушир.с, 1H) 5,12 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,85-6,92 (м, 2H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,42 (д, J=7,40 Гц, 1H)
242
Figure 00000481
 1007,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,95 (д, J=6,31 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,37 (с, 3H) 1,39-1,43 (м, 3H) 1,46-1,57 (м, 7H) 1,59-1,65 (м, 1H) 1,69-2,07 (м, 8H) 2,14-2,23 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,30-2,66 (м, 5H) 2,79-2,91 (м, 3H)
      2,95 (с, 3H) 3,14-3,20 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,38-3,44 (м, 1H) 3,45-3,52 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,23 Гц, 1H) 3,88 (с, 3H) 4,16-4,23 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,84 Гц, 1H) 5,08-5,14 (м, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,89-6,96 (м, 2H) 7,19-7,25 (м, 2H)
Таблица 6-2
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
243
Figure 00000482
 873,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,05-1,28 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,08 (м, 8H) 2,22 (с, 6H) 2,23 (с, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,33-2,47 (м, 4H) 2,49-2,59 (м, 1H) 2,64-2,73 (м, 2H) 2,79-2,92 (м, 3H) 2,95 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,40 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,49-3,58 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,68 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=7,95 Гц, 1H) 4,24 (д, J=6,58 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,39 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
244
Figure 00000483
 915,7 (500 МГц): 0,83-0,90 (м, 6H) 1,05-1,29 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,43-2,13 (м, 12H) 2,23 (с, 3H) 2,26-2,65 (м, 16H) 2,77-2,92 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,26
      Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,24 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
245
Figure 00000484
 915,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,99 (м, 6H) 1,05-1,26 (м, 22H) 1,36-1,41 (м, 6H) 1,52 (м, 1H) 1,62-1,92 (м, 5H) 1,93-2,05 (м, 2H) 2,11 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,21 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,63 (м, 6H) 2,77-2,93 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,20 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
246
Figure 00000485
 829,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,94-1,26 (м, 31H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-2,08 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,59 (м, 7H) 2,78-2,99 (м, 7H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,08 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
247
Figure 00000486
 913,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,06-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-2,14 (м, 9H) 2,24 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,35-2,67 (м, 6H) 2,77-2,92 (м, 3H)
      2,96 (с, 3H) 2,97-3,08 (м, 2H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,79 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,08-5,20 (м, 3H) 5,77 (с, 1H) 5,81-5,92 (м, 1H)
248
Figure 00000487
 929,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,90 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,03-1,48 (м, 32H) 1,48-2,05 (м, 8H) 2,11 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,23 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,67 (м, 7H) 2,77-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,79 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,20 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,51, 2,48 Гц, 1H) 5,76(с, 1H)
249
Figure 00000488
 929,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,03-1,26 (м, 31H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,94 (м, 8H) 1,97-2,02 (м, 2H) 2,08 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,22 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,37-2,57 (м, 4H) 2,77-2,92 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,14-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,52 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,67-3,72 (м, 1H) 3,78 (д, J=8,78 Гц, 1H) 4,07 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,99 (дд, J=4,25, 2,06 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
250
Figure 00000489
 929,8 (500 МГц): 0,83-0,97 (м, 9H) 1,06-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,13 (м, 11H) 2,21 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,63 (м, 7H) 2,76-2,92 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,40 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=6,31 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,78 Гц, 1H) 4,08 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,39 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
251
Figure 00000490
 929,7 (600 МГц): 0,83-0,91 (м, 9H) 1,04-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,44-2,12 (м, 12H) 2,19 (с, 3H) 2,30 (ушир.с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,37-2,65 (м, 6H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,50 (м, 1H) 3,61-3,66 (м, 1H) 3,67-3,70 (м, 1H) 3,75-3,81 (м, 1H) 4,05-4,13 (м, 1H) 4,38-4,43 (м, 1H) 4,96-5,01 (м, 1H) 5,07-5,15 (м, 1H) 5,76 (с, 1H)
252
Figure 00000491
 913,7 (500 МГц): 0,38-0,47 (м, 4H) 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,04-1,28 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,11 (м, 12H) 2,30 (ушир.с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 6H) 2,77-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,67-3,70 (м, 1H) 3,77 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,07 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,66 Гц, 1H) 5,11
      (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
Таблица 6-3
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
253
Figure 00000492
 927,7 (600 МГц): 0,09-0,12 (м, 2H) 0,47-0,54 (м, 2H) 0,83-0,88 (м, 4H) 1,05-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,05 (м, 9H) 2,13 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,23-2,33 (м, 10H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 6H) 2,77-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,25 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,41 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,13 Гц, 1H) 5,08-5,15 (м, 1H) 5,76 (с, 1H)
254
Figure 00000493
 927,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,06-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,39-1,42 (м, 3H) 1,47-2,17 (м, 20H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,35 (м, 3H) 2,40-2,64 (м, 4H) 2,75-2,92 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,51 (м; 1H) 3,66 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,66 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
255
Figure 00000494
 941,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,04-1,28 (м, 22H) 1,33-2,15 (м, 23H) 2,23 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,38-2,92 (м, 10H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=7,95 Гц, 1H) 4,08 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,11 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
256
Figure 00000495
 927,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,04-1,26 (м, 22H) 1,37 (с, 3H) 1,39-2,05 (м, 20H) 2,13 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,67 (м, 10H) 2,76-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,13 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,53 (м, 1H) 3,64-3,72 (м, 2H) 3,76 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,29 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
257
Figure 00000496
 925,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,05-1,28 (м, 22H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,05 (м, 8H) 2,13 (д, J=14,81 Гц, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,41-2,74 (м, 8H) 2,79-3,05 (м, 8H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,68-3,70 (м, 1H) 3,76 (д, J=8,23 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,67 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,97 (с, 1H) 5,07-5,16 (м, 1H) 5,60-5,79 (м, 3H)
258
Figure 00000497
 917,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,45-1,97 (м, 9H) 2,01-2,05 (м, 1H) 2,10-2,15 (м, 1H) 2,30 (ушир.с, 6H) 2,33 (с 3H) 2,36 (с, 3H) 2,42-2,67 (м, 8H) 2,79-2,90 (м, 3H) 2,95 (с, 3H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,58-3,63 (м, 2H) 3,65-3,67 (м, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,57 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
259
Figure 00000498
 931,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,06-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,12 (м, 8H) 2,17 (с, 3H) 2,29 (ушир.с, 9H) 2,34 (с, 3H) 2,41-2,68 (м, 6H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,34 (с, 3H) 3,44-3,51 (м, 3H) 3,65 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,27 Гц, 1H), 4,41 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,13 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=11,00, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
260
Figure 00000499
 903,6 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,05-1,29 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,48-1,58 (м, 1H) 1,64-1,95 (м, 7H) 2,04 (д, J=15,29 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,59 (м, 6H) 2,72-2,97 (м, 7H) 3,18 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,49-3,57 (м, 2H) 3,59-3,71 (м, 3H) 3,79
      (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,29 (д, J=6,50 Гц, 1H) 4,38 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,96 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
261
Figure 00000500
 915,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,01 (т, J=7,07 Гц, 6H) 1,06-1,16 (м, 15H) 1,17-1,26 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,97 (м, 10H) 2,01-2,07 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,37 (д, J=13,76 Гц, 1H) 2,40-2,57 (м, 8H) 2,65 (т, J=6,69 Гц, 2H) 2,76-2,92 (м, 3H) 2,95 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,51-3,58 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,64 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,24 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,51, 2,10 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
262
Figure 00000501
 929,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,05-1,24 (м, 28H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,09 (м, 10H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (д, J=15,67 Гц, 1H) 2,39-2,58 (м, 5H) 2,78-2,91 (м, 2H) 2,96 (с, 3H) 3,08-3,19 (м, 2H) 3,21-3,29 (м, 4H) 3,36 (кв, J=6,88 Гц, 3H) 3,42-3,49 (м, 3H) 3,64 (д, J=7,64 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,11 (д, J=6,50 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
Таблица 6-4
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
263
Figure 00000502
 929,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,03-1,27 (м, 25H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,97 (м, 8H) 2,04-2,09 (м, 4H) 2,30 (с, 6H) 2,41 (с, 3H) 2,50-2,93 (м, 6H) 2,95 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,31-3,46 (м, 5H) 3,50-3,55 (м, 1H) 3,62 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,10 (д, J=6,42 Гц, 1H) 4,37-4,39 (м, 1H) 4,98 (д, J=5,50 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
264
Figure 00000503
 945,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 25H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,10 (м, 10H) 2,29 (с, 6H) 2,35-2,58 (м, 5H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,14-3,46 (м, 10H) 3,63 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,66-3,70 (м, 4H) 3,79 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,10 (д, J=6,58 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
265
Figure 00000504
 858,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,97-1,28 (м, 28H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,11 (м, 10H) 2,30 (с, 6H) 2,41-2,58 (м, 2H) 2,63-2,75 (м, 3H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д,
      J=8,25 Гц, 1H) 4,11 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
266
Figure 00000505
 871,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,06-1,25 (м, 22H) 1,36-1,39 (м, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,48-2,09 (м, 13H) 2,29 (с, 6H) 2,40-2,46 (м, 1H) 2,51-2,58 (м, 1H) 2,74-2,92 (м, 7H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,39-3,47 (м, 1H) 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,11 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,79 (с, 1H)
267
Figure 00000506
 885,6 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,04-1,27 (м, 22H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,10 (м, 12H) 2,27-2,32 (м, 9H) 2,38-2,93 (м, 10H) 2,96 (с, 3H) 3,17 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,47 (м, 1H) 3,63 (д, J=7,64 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,37 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
268
Figure 00000507
 975,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,03-1,25 (м, 22H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,07 (м, 11H) 2,28 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,37-2,64 (м, 5H) 2,69-2,91 (м, 4H) 2,95 (с, 3H) 3,14-3,20 (м, 1H) 3,25-3,29 (м, 2H) 3,37-3,52 (м, 3H)
      3,60-3,71 (м, 3H) 3,77 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,05-4,12 (м, 1H) 4,38 (дд, J=7,27, 3,70 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 7,23-7,34 (м, 5H)
269
Figure 00000508
 943,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,04-1,29 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,23 (м, 16H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,67 (м, 9H) 2,70-2,92 (м, 5H) 2,93-2,97 (м, 3H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,52 (м, 1H) 3,63-3,73 (м, 3H) 3,76 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,29 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
270
Figure 00000509
 899,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,08 (м, 12H) 2,28-2,34 (м, 12H) 2,35-2,69 (м, 6H) 2,78-2,92 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,39-3,51 (м, 2H) 3,64 (дд, J=7,26, 3,06 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,79 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,24 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
271
Figure 00000510
 941,8 (500 МГц): 0,05-0,12 (м, 2H) 0,44-0,53 (м, 2H) 0,81-0,91 (м, 4H) 1,00-1,28 (м, 25H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,13 (м, 9H) 2,24-2,70 (м, 18H) 2,78-2,92 (м, 3H) 2,96 (с,
      3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,79 Гц, 1H) 4,05-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,20 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
272
Figure 00000511
 941,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,96-1,02 (м, 6H) 1,06-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,39-1,42 (м, 3H) 1,43-1,58 (м, 2H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,70-2,00 (м, 7H) 2,04-2,09 (м, 1H) 2,13-2,19 (м, 1H) 2,26-2,58 (м, 17H) 2,74-2,91 (м, 3H) 2,92-2,98 (м, 4H) 3,17 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,48 (м, 1H) 3,64 (дд, J=7,40, 1,65 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,42, 2,19 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
273
Figure 00000512
 871,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,05-1,28 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-2,23 (м, 13H) 2,29 (с, 5H) 2,39-2,58 (м, 2H) 2,67-3,01 (м, 8H) 3,16-3,23 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,38-3,47 (м, 1H) 3,52-3,59 (м, 1H) 3,63 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,23 Гц, 1H) 4,11 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,99 (д, J=5,21 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,80 (с, 1H)
Таблица 6-5
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
274
Figure 00000513
 913,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,09-1,17 (м, 12H) 1,17-1,28 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,44-1,57 (м, 2H) 1,62-2,09 (м, 10H) 2,13-2,27 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,58 (м, 4H) 2,79-3,00 (м, 7H) 3,17 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,25-3,30 (м, 3H) 3,37-3,48 (м, 1H) 3,62-3,67 (м, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,78 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,30 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
275
Figure 00000514
 927,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,05-1,29 (м, 25H) 1,35-1,44 (м, 7H) 1,49-1,58 (м, 1H) 1,63-2,19 (м, 11H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,33 (м, 3H) 2,38-2,58 (м, 7H) 2,68-2,76 (м, 1H) 2,77-2,93 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 3,27-3,30 (м, 3H) 3,38-3,47 (м, 2H) 3,63 (д, J=7,64 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,79 Гц, 1H) 4,11 (кв, J=6,37 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
276
Figure 00000515
 913,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,09-1,17 (м, 12H) 1,18-1,27 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,45-1,58 (м, 2H) 1,63-2,09 (м, 9H) 2,12-2,27 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,33-2,59 (м, 4H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,92-2,99 (м, 4H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (д, J=0,76 Гц, 3H) 3,39-3,47 (м, 1H) 3,61-3,66 (м, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=5,99 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
277
Figure 00000516
 927,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,05-1,28 (м, 25H) 1,35-1,47 (м, 7H) 1,47-1,58 (м, 1H) 1,63-2,22 (м, 13H) 2,29 (с, 6H) 2,34-2,38 (м, 4H) 2,41-2,73 (м, 5H) 2,76-2,94 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,13 Гц, 2H) 3,26-3,30 (м, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,62-3,70 (м, 2H) 3,77 (т, J=7,82 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,37-4,44 (м, 1H) 4,98 (д, J=4,66 Гц, 1H) 5,08-5,14 (м, 1H) 5,77 (с, 1H)
278
Figure 00000517
 984,9 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,09-1,18 (м, 12H) 1,18-1,27 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,59 (м, 1H) 1,64-2,18 (м, 13H) 2,30 (с, 6H) 2,32-2,38 (м, 4H) 2,39-2,74 (м, 5H) 2,79-2,91 (м, 4H) 2,93-2,98 (м, 6H) 3,09 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,21-3,29 (м, 4H) 3,36-3,48 (м, 2H) 3,63 (д, J=7,68
      Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,78 (д, J=7,95 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
279
Figure 00000518
 943,9 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,17-1,26 (м, 13H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,06 (м, 13H) 2,12 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,25-2,33 (м, 7H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,48 (м, 3H) 2,49-2,58 (м, 1H) 2,69-2,91 (м, 5H) 2,93-3,00 (м, 4H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,23-3,31 (м, 4H) 3,36-3,49 (м, 3H) 3,58-3,66 (м, 2H) 3,68 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,24 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
280
Figure 00000519
 943,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,50 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,27 (м, 10H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,58 (м, 1H) 1,62-2,04 (м, 11H) 2,14 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,27-2,34 (м, 7H) 2,36 (с, 3H) 2,41-2,72 (м, 6H) 2,79-2,92 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 3,24-3,31 (м, 4H) 3,36-3,43 (м, 1H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,60-3,64 (м, 1H) 3,66-3,70 (м, 2H) 3,75 (д, J=8,79 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц,
      1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
281
Figure 00000520
 957,9 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,13-1,26 (м, 16H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-2,21 (м, 14H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,37 (м, 4Н) 2,40-2,70 (м, 5H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,01-3,09 (м, 1H) 3,13-3,21 (м, 2H) 3,26-3,32 (м, 4H) 3,34 (с, 3H) 3,37-3,50 (м, 3H) 3,65 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,23 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,66 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
282
Figure 00000521
 929,8 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,04-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,06 (м, 10H) 2,11-2,33 (м, 9H) 2,34-2,58 (м, 7H) 2,60-2,70 (м, 2H) 2,77-3,03 (м, 8H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,44-3,52 (м, 1H) 3,65-3,71 (м, 2H) 3,75 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,25-4,32 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,96 (д, J=4,11 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
283
Figure 00000522
 929,8 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,03-1,28 (м, 22H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,06 (м, 9H) 2,11-2,34 (м, 9H) 2,37 (с, 3H) 2,41-2,65 (м, 7H) 2,75-2,99 (м, 8H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,40 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,66
      (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,75 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,07 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,29-4,35 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,95 (д, J=4,11 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,79 (с, 1H)
Таблица 6-6
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
284
Figure 00000523
 956,9 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,04-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,59 (м, 1H) 1,62-2,15 (м, 11H) 2,21 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,41-2,67 (м, 7H) 2,74-2,92 (м, 6H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,13, 7,45 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,63-3,71 (м, 2H) 3,77 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,06-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
285
Figure 00000524
 956,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,05-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,15 (м, 12H) 2,21 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 7H) 2,71-2,93 (м, 6H) 2,94-2,98 (м, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д,
      J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,51, 2,10 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
286
Figure 00000525
 970,9 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,58 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,58 Гц, 3H) 1,19-1,27 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-2,17 (м, 16H) 2,20-2,31 (м, 13H) 2,36 (с, 3H) 2,37-2,57 (м, 5H) 2,63-2,72 (м, 1H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,01-3,10 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,13 Гц, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,36-3,51 (м, 2H) 3,64 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=7,95 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,49 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,66 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
287
Figure 00000526
 943,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,12-1,27 (м, 16H) 1,40 (с, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,47-1,58 (м, 1H) 1,64-1,75 (м, 2H) 1,77-1,91 (м, 4H) 1,91-2,06 (м, 3H) 2,11 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,30 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,69 (м, 9H) 2,79-2,91 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,41 Гц, 1H) 3,89-3,95 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,24 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,51, 2,10 Гц, 1H) 5,77 (с,
      1H)
288
Figure 00000527
 957,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,13-1,26 (м, 16H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,11 (м, 14H) 2,17-2,24 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,37-2,47 (м, 2H) 2,49-2,66 (м, 4H) 2,79-2,92 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,00-3,07 (м, 1H) 3,14-3,20 (м, 2H) 3,26-3,30 (м, 4H) 3,33 (с, 3H) 3,36-3,41 (м, 1H) 3,42-3,49 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,23 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,30 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,11 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
289
Figure 00000528
 927,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,05-1,19 (м, 18H) 1,19-1,26 (м, 7H) 1,35-1,46 (м, 7H) 1,52 (дд, J=10,51, 7,07 Гц, 1H) 1,62-2,18 (м, 13H) 2,29 (с, 6H) 2,30-2,38 (м, 4H) 2,39-2,47 (м, 1H) 2,49-2,60 (м, 2H) 2,63-2,73 (м, 1H) 2,78-2,94 (м, 5H) 2,94-2,98 (м, 3H) 3,12-3,22 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 2H) 3,62-3,66 (м, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,79 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
290
Figure 00000529
 927,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,04-1,26 (м, 25H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,58 (м, 1H) 1,63-2,21 (м, 15H)
      2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,41-2,48 (м, 1H) 2,50-2,58 (м, 1H) 2,65 (т, J=6,72 Гц, 2H) 2,77-2,94 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,13-3,21 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,11 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
291
Figure 00000530
 956,7 (500 МГц): 0,83-0,89 (м, 3H) 1,06-1,29 (м, 22H) 1,36-1,42 (м, 6H) 1,47-1,58 (м, 1H) 1,64-2,15 (м, 9H) 2,28-2,32 (м, 6H) 2,37 (с, 3H) 2,41-2,90 (м, 12H) 2,94-2,97 (м, 3H) 3,16-3,37 (м, 6H) 3,41-3,50 (м, 1H) 3,63-3,72 (м, 2H) 3,75-3,85 (м, 4H) 4,10 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,37-4,44 (м, 1H) 4,97 (д, J=4,66 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,75-5,79 (м, 1H)
292
Figure 00000531
 941,7 (500 МГц): 0,83-0,92 (м, 6H) 1,07 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,13-1,26 (м, 16H) 1,34-1,47 (м, 7H) 1,47-1,58 (м, 1H) 1,61-2,21 (м, 16H) 2,29 (с, 6H) 2,34-2,37 (м, 3H) 2,40-2,69 (м, 4H) 2,79-2,97 (м, 7H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,36-3,50 (м, 2H) 3,62-3,70 (м, 2H) 3,75-3,81 (м, 1H) 4,05-4,12 (м, 1H) 4,38-4,43 (м, 1H) 4,99 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,08-5,13 (м, 1H) 5,76 (с, 1H)
293
Figure 00000532
 941,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,05-1,28 (м, 28H) 1,33-1,42 (м, 7H) 1,48-1,58 (м, 1H) 1,63-2,08 (м, 11H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,47 (м, 1H) 2,50-2,68 (м, 7H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,48 (м, 2H) 3,64 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,32, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
Таблица 6-7
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
294
Figure 00000533
 941,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,95-1,00 (м, 6H) 1,06-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,10 (м, 13H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,38-2,90 (м, 10H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,78 Гц, 1H) 4,08 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,39 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
295
Figure 00000534
 1029,5 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-2,09 (м, 9H) 2,18 (с, 3H) 2,28
      (с, 6H) 2,38-3,03 (м, 11H) 3,15-3,19 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,44 (м, 2H) 3,61 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,77-3,80 (м, 1H) 4,00 (с, 3H) 4,12 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96-5,00 (м, 1H) 5,12 (с, 2H) 5,77 (с, 1H) 7,06 (д, J=8,25 Гц, 1H) 7,10 (м, 1H) 7,53-7,58 (м, 1H) 7,89-7,92 (м, 1H)
296
Figure 00000535
 937,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,57 Гц, 2H) 1,06-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,92 (м, 7H) 2,06 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,14 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,91 (м, 6H) 2,95 (с, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,25 (м, 3H) 3,30 (с, 3H) 3,39-3,45 (м, 2H) 3,59 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,80 (с, 1H) 4,18 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,37 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,76-4,80 (м, 1H) 4,96 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
297
Figure 00000536
 963,5 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,57 Гц, 2H) 1,05-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,39-1,41 (м, 3H) 1,49-2,11 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,33-2,45 (м, 6H) 2,50-2,92 (м, 6H) 2,95 (с, 3H) 3,12-3,21 (м, 4H) 3,26-3,33 (м, 5H) 3,39-3,47 (м, 2H) 3,61-3,64 (м, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,25 Гц, 1H) 4,11 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,99 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,77, 2,52 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
298
Figure 00000537
 943,8 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,90 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,01 (т, J=7,11 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,15 (с, 3H) 1,24 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,24 (д, J=11,46 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,32 (м, 4H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,36-1,91 (м, 9H) 2,04 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,64 (м, 8H) 2,82 (с, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40 (С, 1H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,65-3,67 (м, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77-3,79 (м, 1H) 4,06-4,10 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98-5,01 (м, 1H) 5,08-5,13 (м, 1H) 5,76 (с,1H)
299
Figure 00000538
 915,7 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,01-1,26 (м, 25H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,44-1,92 (м, 8H) 1,96 (дд, J=14,9, 4,9, 1H) 2,03 (д, J=15,1 Гц, 1H) 2,09 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,65 (м, 10H) 2,77-2,92 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,3 Гц 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,52 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,3 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,7, 2,2 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
300
Figure 00000539
 913,7 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,3 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,13-1,28 (м, 16H) 1,38 (с, 3H)
      1,40 (с, 3H) 1,47-1,91 (м, 9H) 1,95 (дд, J=14,8, 4,8 Гц, 1H) 2,02 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,14 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 3,36 (с, 3H) 2,39-2,72 (м, 9H) 2,75-2,92 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,4, 7,2 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,52 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,5 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,2 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,5, 2,2 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
301
Figure 00000540
 901,7 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,00 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,01 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,6 Гц, 1H) 1,10-1,27 (м, 19H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,58 (м, 1H) 1,61-1,99 (м, 8H) 2,04 (д, J=14,4 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,37 (д, J=13,4 Гц, 1H) 2,40-2,58 (м, 8H) 2,61-2,69 (м, 2H) 2,76-2,93 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,49-3,58 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,1 Гц, 1H) 4,23 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,7, 2,2 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
302
Figure 00000541
 899,6 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,98 (м, 12H) 2,04 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,39-2,62 (м, 8H) 2,70-2,92 (м, 5H) 2,95 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,0, 7,3 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H)
      3,51-3,60 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,5 Гц, 1H) 4,25 (кв, J=6,2 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,6 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,6, 2,1 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
Таблица 6-8
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
303
Figure 00000542
 892,6 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,06-1,21 (м, 24H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,68 (м, 5H) 1,70-1,94 (м, 6H) 2,03 (д, J=15,4 Гц, 1H) 2,22-2,47 (м, 2H) 2,51-2,57 (м, 1H) 2,79-2,89 (м, 3H) 2,94 (с, 3H) 3,15 (дд, J=10,3, 7,1 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,60 (д, J=7,6 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,72-3,83 (м, 3H) 4,08-4,12 (м, 1H) 4,29 (кв, J=6,0 Гц, 1H) 4,37 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,95 (д, J=4,6 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,5, 2,2 Гц, 1H) 5,77 (1H, с) 7,23-7,35 (м, 5H)
304
Figure 00000543
 906,6 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,12-1,29 (м, 15H) 1,38 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,47-1,94 (м, 7H) 1,99 (дд, J=15,1, 5,4 Гц, 1H) 2,09 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,17 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,23 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,40-2,50 (м, 1H) 2,80-2,91 (м, 2H)
      2,97 (с, 3H) 3,01 (с, 1H) 3,19 (дд, J=10,1, 7,4 Гц, 1H) 3,31 (с, 3H) 3,39-3,49 (м, 2H) 3,62-3,71 (м, 4H) 3,81 (д, J=8,1 Гц, 1H) 4,16 (кв, J=6,1 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,80 (с, 1H) 5,01 (д, J=4,9 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,5, 2,0 Гц, 1H) 5,78 (1H, c) 7,24-7,38 (м, 5H)
305
Figure 00000544
 922,6 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H) 0,91 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,00-1,11 (м, 13H) 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,24 (с, 1H) 1,33 (с, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,44-1,92 (м, 13H) 1,94-1,98 (м, 2H) 2,17-2,27 (м, 7H) 2,47-2,57 (м, 2H) 2,78-2,88 (м, 2H) 2,94 (с, 3H) 3,04-3,11 (м, 2H) 3,25 (с, 3H) 3,35 (с, 1H) 3,55 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,75 (д, J=8,8 Гц, 1H) 3,86 (с, 3H) 4,06 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,33 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,96 (т, J=2,9 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,7, 2,2 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H) 6,86-6,94 (м, 2H) 7,18-7,26 (м, 2H)
306
Figure 00000545
 922,7 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,04-1,17 (м, 20H) 1,20 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,94 (м, 7H) 2,02 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,27 (с, 6H) 2,33-2,44 (м, 2H) 2,49-2,58 (м, 1H) 2,79-2,89 (м, 3H) 2,94 (с, 3H) 3,16 (дд, J=10,1, 7,2 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,45-3,54 (м, 1H) 3,60 (д, J=7,6 Гц, 1H) 3,62-3,81 (м, 8H) 4,18 (с, 1H) 4,28 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,38 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,95 (д, J=4,9 Гц,
      1H) 5,10 (дд, J=10,6, 2,1 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,86 (д, J=8,3 Гц, 2H) 7,18 (д, J=8,5 Гц, 2H)
307
Figure 00000546
 936,6 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,02-1,17 (м, 16H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,33-1,42 (м, 9H) 1,46-1,93 (м, 7H) 1,93-2,01 (м, 2H) 2,05 (д, J=13,7 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,26-2,35 (м, 1H) 2,53 (т, J=7,7 Гц, 1H) 2,76-2,90 (м, 3H) 2,94 (с, 3H) 3,12 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,27-3,40 (м, 2H) 3,58 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,5 Гц, 1H) 4,35 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,96 (д, J=2,7 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,5, 2,2 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,84-6,95 (м, 2H) 7,13-7,25 (м, 2H)
308
Figure 00000547
 950,6 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H) 0,99 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,02-1,17 (м, 16H) 1,20 (д, J=7,3 Гц, 3H) 1,33-1,42 (м, 9H) 1,46-1,93 (м, 7H) 1,93-2,01 (м, 2H) 2,05 (д, J=13,7 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,26-2,35 (м, 1H) 2,53 (т, J=7,7 Гц, 1H) 2,76-2,90 (м, 3H) 2,94 (с, 3H) 3,12 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,27-3,40 (м, 2H) 3,58 (д, J=7,3 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,5 Гц, 1H) 4,35 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,96 (д, J=2,7 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,5, 2,2 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,84-6,95 (м, 2H) 7,13-7,25 (м, 2H)
309
Figure 00000548
 936 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,17-1,26 (м, 13H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,93 (м, 7H) 1,98-2,16 (м, 3H) 2,18 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,40-2,59 (м, 2H) 2,79-2,95 (м, 3H) 2,97 (с, 3H) 3,19 (дд, J=9,77, 7,08 Гц, 1H) 3,31 (с, 3H) 3,38-3,51 (м, 2H) 3,66 (д, J=7,57 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,80 (д, J=8,30 Гц, 1H) 3,86 (с, 3H) 4,14 (кв, J=6,83 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 5,02 (д, J=3,91 Гц, 1H) 5,07-5,15 (м, 1H) 5,78 (с, 1H) 6,86-6,93 (м, 1H) 7,16-7,20 (м, 1H) 7,26-7,30 (м, 1H)
310
Figure 00000549
 936 (400 МГц): 0,86 (т J=7,32 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,22 (д, J=6,10 Гц, 9H) 1,38 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,98 (дд, J=14,89, 5,13 Гц, 1H) 2,09 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,10-2,22 (м, 1H) 2,20 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,40-2,60 (м, 2H) 2,79-2,93 (м, 3H) 2,97 (с, 3H) 3,19 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,31 (с, 3H) 3,39-3,49 (м, 2H) 3,50-3,65 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,57 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79-3,82 (м, 1H) 3,81 (с, 3H) 4,14 (кв, J=6,10 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,88 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,50, 2,20 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H) 6,84-6,89 (м, 2H) 7,17-7,22 (м, 2H)
311
Figure 00000550
 1021,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,04-1,28 (м, 22H) 1,37-1,46 (м, 12H) 1,49-1,58 (м, 1H) 1,62-2,07 (м, 9H) 2,18 (с, 3H) 2,23-2,33 (м, 9H) 2,40-2,57 (м, 5H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,48 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,76-3,81 (м, 4H) 4,08 (кв, J=6,37 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,84-6,91 (м, 2H) 7,14-7,21 (м, 1H) 7,61 (м, 1H)
Таблица 6-9
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
312
Figure 00000551
 913,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,06-1,23 (м, 25H) 1,38 (с, 3H) 1,39-1,41 (м, 3H) 1,48-2,20 (м, 15H) 2,29 (с, 6H) 2,39-2,93 (м, 10H) 2,95 (с, 3H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,50-3,55 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,69 (c, 1H) 3,80 (д, J=8,25 Гц, 1H) 4,24 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
313
Figure 00000552
 929,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,06-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-2,08 (м, 10H) 2,29 (с, 6H) 2,34-
      2,70 (м, 10H) 2,79-2,90 (м, 3H) 2,95 (с, 3H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,40 (с, 1H) 3,51-3,59 (м, 1H) 3,62-3,66 (м, 1H) 3,66-3,73 (м, 5H) 3,77-3,81 (м, 1H) 4,25 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,52 (ушир.с, 1H) 4,97 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,32, 2,06 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
314
Figure 00000553
 943,8 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,04-1,28 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-2,06 (м, 11H) 2,25-2,62 (м, 19H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38 (ушир.с, 1H) 3,41-3,49 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68-3,74 (м, 5H) 3,78 (д, J=7,79 Гц, 1H) 4,08 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,77, 2,52 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
315
Figure 00000554
 887,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,92-1,01 (м, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,35-1,44 (м, 6H) 1,48-2,10 (м, 9H) 2,16-2,33 (м, 13H) 2,40-3,04 (м, 10H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,48-3,59 (м, 1H) 3,61-3,71 (м, 2H) 3,74-3,83 (м, 1H) 4,17-4,31 (м, 1H) 4,37-4,45 (м, 1H) 4,94-5,01 (м, 1H) 5,07-5,15 (м, 1H) 5,78 (с, 1H)
316
Figure 00000555
 901,8 (500 МГц): 0,83-0,95 (м, 6H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,35-1,43 (м, 6H) 1,53 (тд, J=7,06, 3,70 Гц, 1H) 1,62-2,07 (м, 9H)
      2,19-2,37 (м, 16H) 2,42-2,58 (м, 2H) 2,77-2,91 (м, 4H) 2,96 (с, 3H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,26-3,31 (м, 3H) 3,46-3,57 (м, 1H) 3,63-3,82 (м, 3H) 4,08-4,14 (м, 1H) 4,39-4,48 (м, 1H) 4,95-5,02 (м, 1H) 5,08-5,15 (м, 1H) 5,74-5,81 (м, 1H)
317
Figure 00000556
 1007,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,96 (т, J=6,88 Гц, 3H) 1,05-1,24 (м, 22H) 1,28 (д, J=6,50 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,65 (м, 2H) 1,70-2,07 (м, 6H) 2,25-2,32 (м, 7H) 2,38-2,66 (м, 8H) 2,76-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,17 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,52 (м, 1H) 3,65 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,76-3,83 (м, 4H) 4,15-4,23 (м, 1H) 4,33-4,43 (м, 2H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,86 (д, J=8,03 Гц, 1H) 6,93 (т, J=7,07 Гц, 1H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,31 (д, J=7,26 Гц, 1H)
318
Figure 00000557
 1022,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,35-1,44 (м, 12H) 1,48-1,58 (м, 1H) 1,62-2,08 (м, 9H) 2,19 (с, 3H) 2,26 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,36-2,58 (м, 5H) 2,77-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,13 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,39-3,48 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,50 Гц, 1H) 3,92-3,93 (м, 3H) 4,09 (кв, J=6,40 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,77 (с,
      1H) 6,82 (дд, J=7,54, 4,80 Гц, 1H) 7,93-8,02 (м, 2H)
318
Figure 00000558
 1037,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,57 Гц, 3H) 0,94 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,03-1,24 (м, 22H) 1,32-1,43 (м, 10H) 1,49-2,06 (м, 9H) 2,28 (с, 6H) 2,36-2,57 (м, 5H) 2,63-2,90 (м, 6H) 2,94 (с, 3H) 3,16 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,40-3,69 (м, 5H) 3,78 (д, J=8,25 Гц, 1H) 3,80-3,84 (м, 3H) 4,23 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,36 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,44 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 4,95 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,32, 2,52 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H) 6,87-6,97 (м, 2H) 7,22-7,30 (м, 2H)
320
Figure 00000559
 887,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,06-1,26 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,39-1,41 (м, 3H) 1,49-2,05 (м, 7H) 2,14 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,66 (м, 10H) 2,79-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39 (с, 1H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,67 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,71 Гц, 1H) 4,10 (д, J=6,42 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,13 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
321
Figure 00000560
 901,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,03-1,27 (м, 25H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (B, 3H) 1,48-2,05 (м, 8H) 2,12 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,23 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,66 (м,
      8H) 2,79-2,93 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,77 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,51, 2,10 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
Таблица 6-10
Пример R1b ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
322
Figure 00000561
 917,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,12-1,18 (м, 9H) 1,18-1,27 (м, 7H) 1,37 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,57 (м, 1H) 1,65-1,75 (м, 2H) 1,77-1,92 (м, 3H) 1,93-1,99 (м, 1H) 2,02-2,07 (м, 1H) 2,12 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,27 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,32 (с, 6H) 2,40-2,57 (м, 3H) 2,73 (т, J=11,46 Гц, 1H) 2,79-2,90 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,40-3,47 (м, 1H) 3,63 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,77-3,83 (м, 2H) 3,84-3,88 (м, 1H) 4,12 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
323
Figure 00000562
 929,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,02 (т, J=7,07 Гц, 6H) 1,05-1,18 (м, 15H) 1,19-1,26 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,57 (м, 1H) 1,60-2,08 (м, 10H) 2,29 (с, 6H) 2,32 (с, 3H) 2,38-2,60 (м, 10H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,48 (м, 1H) 3,64 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,32, 2,29 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
324
Figure 00000563
 899,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,05-1,25 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,34 (м, 23H) 2,38-3,01 (м, 13H) 3,14-3,21 (м, 1H) 3,26-3,31 (м, 3H) 3,38-3,48 (м, 1H) 3,62-3,65 (м, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,50 Гц, 1H) 4,07-4,15 (м, 1H) 4,39 (дд, J=7,13, 2,19 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,19 Гц, 1H) 5,78 (с, 1H)
325
Figure 00000564
 885,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,05-1,29 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,57 (м, 1H) 1,61-1,69 (м, 1H) 1,70-2,17 (м, 10H) 2,29 (с, 6H) 2,31 (с, 3H) 2,40-2,48 (м, 1H) 2,49-2,58 (м, 1H) 2,78-3,06 (м, 10H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,35-3,48 (м, 2H) 3,61-3,65 (м, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,12
      (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,70, 2,29 Гц, 1H) 5,80 (с, 1H)
326
Figure 00000565
 951,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,13-1,15 (м, 6H) 1,21 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,21 (д, J=8,71 Гц, 3H) 1,22 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,17-1,25 (м, 1H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,92 (м, 6H) 1,93-1,98 (м, 1H) 2,03-2,08 (м, 1H) 2,09-2,13 (м, 1H) 2,29 (ушир.с, 6H) 2,41 (с, 3H) 2,41-2,47 (м, 1H) 2,49-2,58 (м, 1H) 2,83 (с, 3H) 2,89 (с, 3H) 2,69-2,94 (м, 5H) 2,95 (с, 3H) 3,15-3,28 (м, 3H) 3,29 (с, 3H) 3,39-3,47 (м, 2H) 3,62 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,25 Гц, 1H) 4,09-4,15 (м, 1H) 4,33-4,41 (м, 2H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,08-5,12 (м, 1H) 5,76 (с, 1H)
327
Figure 00000566
 1043,6 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,05-1,27 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,59 (м, 1H) 1,69-2,14 (м, 8H) 2,33 (с, 6H) 2,40 (с, 3H) 2,46-2,59 (м, 2H) 2,72-2,91 (м, 7H) 2,96 (с, 3H) 3,16-3,38 (м, 6H) 3,41-3,49 (м, 1H) 3,63 (д, J=7,68 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,23 Гц, 1H) 3,93 (с, 3H) 4,11 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H) 6,99-7,07 (м, 2H) 7,49-7,56 (м, 1H) 7,90
      (дд, J=7,82, 1,78 Гц, 1H)
328
Figure 00000567
 965,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,10-1,25 (м, 22H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,98 (м, 7H) 2,03-2,13 (м, 2H) 2,30 (ушир.с, 6H) 2,40 (с, 3H) 2,41-2,47 (м, 1H) 2,50-2,58 (м, 1H) 2,85 (с, 3H) 2,70-2,93 (м, 6H) 2,95 (с, 3H) 3,14-3,21 (м, 1H) 3,24-3,31 (м, 6H) 3,39-3,46 (м, 2H) 3,62 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,68 (с, 1H) 3,79 (д, J=8,25 Гц, 1H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,38 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=10,55, 2,29 Гц, 1H) 5,76 (с, 1H)
329
Figure 00000568
 929,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,98-1,29 (м, 25H) 1,34-1,42 (м, 6H) 1,49-2,00 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,41-2,70 (м, 7H) 2,76-2,84 (м, 1H) 2,86-2,91 (м, 1H) 2,94 (с, 3H) 3,13-3,28 (м, 7H) 3,31 (с, 3H) 3,48-3,55 (м, 1H) 3,68-3,75 (м, 4H) 4,18-4,25 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,48 (с, 3H) 4,90-4,97 (м, 1H) 5,11 (дд, J=10,51, 2,48 Гц, 1H)
330
Figure 00000569
 901,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,68 Гц, 3H) 1,09-1,15 (м, 9H) 1,17 (д, J=6,31 Гц, 3H) 1,19-1,26 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,39-1,42 (м, 3H) 1,49-1,56 (м, 1H) 1,59-1,68 (м, 3H) 1,70-1,93 (м, 4H) 1,94-2,06 (м, 3H) 2,20 (с, 6H) 2,26-2,30 (м, 10H) 2,39-2,60 (м, 5H) 2,78-2,91 (м, 3H) 2,96 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H)
      3,38-3,48 (м, 2H) 3,64 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (д, J=8,23 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,39 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,56, 2,33 Гц, 1H) 5,77 (с, 1H)
Пример 234
(1) Кларитромицин (200 г) растворяли в хлороформе (1 л), к раствору по каплям добавляли уксусный ангидрид (88,3 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (16,3 г), и перемешивали полученную смесь в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, полученный органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления до выпадения в осадок твердого вещества, затем к фильтрату добавляли этилацетат, и снова концентрировали полученную смесь в условиях пониженного давления. Полученную суспензию фильтровали, полученное твердое вещество промывали смесью гексана и этилацетата (3/1) с получением защищенного соединения (138,4 г). Маточный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и подвергали полученный остаток той же операции с получением защищенного соединения (66,2 г).
(2) Соединение (212 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (2/1, 900 мл), к раствору добавляли 1,1′-карбонилдиимидазол (132 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (7,6 мл), и перемешивали полученную смесь при 40°C в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь охлаждали до -20°C, а затем барботировали реакционную смесь газообразным аммиаком. Реакционную смесь нагревали до -10°C, дополнительно барботировали реакционную смесь газообразным аммиаком в течение 1 часа, а затем перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли трет-бутоксид калия (47,2 г), и перемешивали полученную смесь в течение 0,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Полученный органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом аммония, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением карбаматного соединения (274 г).
(3) Соединение со снятой защитой (140,1 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (274 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Ацетильное соединение (46,6 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (50 г), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Эпоксисоединение (3,56 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (46,6 г), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
(6) Соединение (75 мг), представленное в таблице 6, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (5), и (S)-1-(1-этилпирролидин-2-ил)-N-метилметанамина (90,7 мг) в качестве исходных веществ.
В примерах 235-316, соединения, представленные в таблице 6, синтезировали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (8), путем использования соединения, полученного в примере 234, стадия (5), и соответствующих аминов.
Пример 317
Соединение (66,4 мг), полученное в примере 234, стадия (5), и соединение (47 мг), полученное в справочном примере 102, растворяли в бутаноле (425 мкл), и перемешивали раствор при 120°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (49 мг), представленного в таблице 6.
В примерах 318-321, соединения, представленные в таблице 6, синтезировали тем же способом, что и описанный в примере 317, путем использования соединения, полученного в примере 234, стадия (5), и соответствующих аминов.
Пример 322
Соединение (100 мг), полученное в примере 234, стадия (5), и соединение (114 мг), полученное в справочном примере 110, растворяли в этаноле (5 мл), к раствору добавляли диизопропилэтиламин (170 мкл), и перемешивали полученную смесь при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли бутанол (2 мл), и перемешивали полученную смесь при 130°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли насыщенный водный хлорид аммония, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 30/1/0,1) с получением соединения (28 мг), представленного в таблице 6.
Пример 323
Соединение (56 мг), представленное в таблице 6, получали тем же способом, что и описанный в примере 73, стадия (1), путем использования соединения (0,15 г), полученного в примере 261, в качестве исходного вещества.
Пример 324
Соединение (49 мг), представленное в таблице 6, получали тем же способом, что и описанный в примере 73, стадия (1), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 273, в качестве исходного вещества.
Пример 325
Соединение (100 мг), полученное в примере 268, растворяли в метаноле (0,5 мл), к раствору добавляли 20% гидроксид палладия на угле (50 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов под давлением 1 атм водорода. К реакционной смеси добавляли смесь хлороформа, метанола и 28% водного аммиака (10/1/0,1, 5 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 0,5 часа. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (47 мг), представленного в таблице 6.
Пример 326
(1) Соединение-аддукт (532 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (500 мг), полученного в примере 234, стадия (5), и N,N′-диметилэтилен-1,2-диамина (325 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (170 мг), представленное в таблице 6, получали тем же способом, что и описанный в примере 71, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 327
Соединение (49 мг), представленное в таблице 6, получали тем же способом, что и описанный в примере 71, стадия (2), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 326, стадия (1), и 2-метоксибензолсульфонилхлорида (11,8 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 328
(1) Соединение-аддукт (445 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (500 мг), полученного в примере 234, стадия (5), и N-бензил-N-этил-N′-метилэтилен-1,2-диамина (600 мг) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (153 мг), представленное в таблице 6, получали теми же способами, что и описанные в примере 325 и примере 71, стадия (2), путем использования соединения (200 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 329
(1) Соединение-аддукт (0,21 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200 мг), полученного в примере 234, стадия (5), и 40% раствора метиламина в метаноле (260 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (100 мг), полученное на описанной выше стадии (1), и хлорацетилхлорид (60 мкл) растворяли в хлороформе (3 мл), к раствору добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (3 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Слои реакционной смеси разделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением ацильного соединения.
(3) Соединение, полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в ацетонитриле (6 мл), к раствору добавляли диэтиламин (130 мкл) и пиридин (100 мкл), и перемешивали полученную смесь при 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением аминосоединения.
(4) Соединение (40 мг), представленное в таблице 6, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения, полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
Пример 330
(1) Соединение (200 мг), полученное в примере 234, стадия (5), и N-карбобензилокси-1,3-диаминопропана гидрохлорид (312 мг) растворяли в этаноле (5 мл), к раствору добавляли диизопропилэтиламин (225 мкл), и перемешивали полученную смесь при 90°C в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония, и экстрагировали водный слой хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 30/1/0,1) с получением карбаматного соединения (200 мг).
(2) Соединение (40 мг), представленное в таблице 6, получали теми же способами, что и описанные в примере 166, стадия (2), и в примере 73, стадия (1), путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 331
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (J).
Формула (J)
Формула 39
Figure 00000570
Пример 331
Соединение (20 мг), полученное в примере 311, растворяли в метаноле (0,5 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли боргидрид натрия (1,1 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (4 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (0,5 мл) и боргидрид натрия (4 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методами колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 30/1/0,1→10/1/0,1) и препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением упомянутого выше целевого соединения (5 мг).
MC (ESI) m/z = 1023,8 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,86 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,09-1,15 (м, 6H), 1,17-1,34 (м, 13H), 1,39-1,58 (м, 14H), 1,61-1,67 (м, 1H), 1,78-2,08 (м, 7H), 2,18 (c, 3H), 2,26 (c, 3H), 2,28 (c, 6H), 2,39-2,66 (м, 4H), 2,82 (д, J=16,05 Гц, 1H), 2,91-2,97 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,28 (c, 3H), 3,40-3,45 (м, 1H), 3,57-3,61 (м, 1H), 3,71-3,75 (м, 1H), 3,76-3,82 (м, 4H), 4,10-4,18 (м, 1H), 4,39 (д, J=6,88 Гц, 1H), 5,01-5,05 (м, 2H), 5,06-5,11 (м, 1H), 6,85-6,90 (м, 2H), 7,15-7,19 (м, 1H), 7,60-7,64 (м, 1H)
Пример 332
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (K).
Формула (K)
Формула 40
Figure 00000571
Пример 332
(1) Эритромицин A (150 г) растворяли в толуоле (530 мл), к раствору добавляли карбонат калия (75 г) и этиленкарбонат (75 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 суток. К реакционной смеси добавляли этилацетат, полученную смесь фильтровали через целит, а затем последовательно промывали фильтрат дважды дистиллированной водой и дважды насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и добавляли к полученному остатку диэтиловый эфир. Выпавшие в осадок кристаллические вещества собирали путем фильтрования с получением карбонатного соединения (79,9 г).
(2) Соединение (45 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в диметилформамиде (225 мл), к раствору добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (15 мл), и перемешивали полученную смесь при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой последовательно промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол/28% водный аммиак = 30/1/0,1→10/1/0,1) с получением енонового соединения (37,5 г).
(3) Соединение (37 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в диметилформамиде (250 мл), к раствору добавляли хлорид аммония (1,4 г) и гексаметилдисилазан (22 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, разделяли слои, а затем промывали органический слой дважды дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением защищенного соединения (43,6 г).
(4) Соединение (43,6 г), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (5/3, 222 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли 1,1′-карбонилдиимидазол (12,4 г) и 55% гидрид натрия (2,7 г), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа при охлаждении на льду. К реакционной смеси при охлаждении на льду добавляли этилацетат и дистиллированную воду, разделяли слои, а затем промывали органический слой дважды дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением имидазолилкарбонильного соединения (52,0 г).
(5) Соединение (15,0 г), полученное на описанной выше стадии (4), растворяли в смеси тетрагидрофурана и ацетонитрила (3/2, 125 мл), к раствору добавляли 28% водный аммиак (60 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 69 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Затем органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон = 5/1→3/1) с получением карбаматного соединения (5,64 г).
(6) Соединение (1,35 г), полученное на описанной выше стадии (5), растворяли в этаноле (12 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли боргидрид натрия (565 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (13 мл), к раствору добавляли 1М раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (2,98 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 97/3/0,3) с получением спиртового соединения (582 мг).
(7) Ацетильное соединение (515 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (510 мг), полученного на описанной выше стадии (6), в качестве исходного вещества.
(8) Соединение (100 мг), полученное на описанной выше стадии (7), растворяли в хлороформе (1,0 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли пиридин (670 мкл) и раствор трифосгена (222 мг) в хлороформе (1,0 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 5 часов при нагревании до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 97/3/0,3), а затем дополнительно очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 90/7/0,7) с получением эфирного соединения (48,1 мг).
(9) Соединение со снятой защитой (52,0 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), в примере 1, стадия (4), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (69,6 мг), полученного на описанной выше стадии (8), в качестве исходного вещества.
(10) Упомянутое выше целевое соединение (34,3 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (30,0 мг), полученного на описанной выше стадии (9), и соединения (12,9 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
MC (FAB) m/z = 991,6 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,01-1,10 (м, 9H), 1,13 (c, 3H), 1,15-1,30 (м, 9H), 1,36-1,49 (м, 12H), 1,49-1,88 (м, 9H), 1,91-2,11 (м, 4H), 2,18 (c, 3H), 2,20-2,37 (м, 10H), 2,36-2,59 (м, 4H), 2,58-2,74 (м, 3H), 2,80 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=10,1, 7,4 Гц, 1H), 3,30 (c, 3H), 3,40-3,51 (м, 1H), 3,61 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,81 (c, 3H), 3,91 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,05-4,16 (м, 2H), 4,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,91 (дд, J=9,9, 3,1 Гц, 1H), 5,21 (c, 1H), 5,35 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,84-6,94 (м, 2H), 7,14-7,23 (м, 1H), 7,56-7,64 (м, 1H)
Примеры 333-336
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (L) и характеризующихся определенными в таблице 7 значениями R24 и R4a.
Формула (L)
Формула 41
Figure 00000572
Таблица 7
Пример R24 R4a ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
333
Figure 00000573
Figure 00000574
 1065,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,95 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,00-1,06 (м, 6H) 1,06 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,24 (д, J=6,12 Гц, 3H) 1,24-1,27 (м, 1H) 1,34-1,42 (м, 1H) 1,40 (с, 3H) 1,45 (с, 3H) 1,53-1,61 (м, 2H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,85-1,98 (м, 2H) 1,98-2,05 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,63 (м, 8H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,61-2,66 (м, 1H) 2,84 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,09 (с, 3H) 3,17-3,22 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,35-3,53 (м, 3H) 3,63-3,72 (м, 3H) 3,69 (с, 1H) 3,78 (с, 3H) 3,88-4,01 (м, 2H)
        4,08-4,14 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,94-5,00 (м, 2H) 5,74-5,80 (м, 1H)
334 H
Figure 00000575
 1051,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H) 0,98 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,00-1,04 (м, 6H) 1,07 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,10 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,22-1,27 (м, 1H) 1,24 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40-1,44 (м, 1H) 1,49 (с, 3H) 1,51-1,58 (м, 1H) 1,59-1,62 (м, 1H) 1,63-1,67 (м, 1H) 1,85-1,93 (м, 2H) 1,95-2,05 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,62 (м, 10H) 2,82-2,86 (м, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,12 (с, 3H) 3,17-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,42 (м, 1H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,54-3,61 (м, 2H) 3,61-3,73 (м, 3H) 3,70 (с, 1H) 3,77-3,83 (м, 2H) 4,11 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,85-4,89 (м, 1H) 4,98 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,84-5,88 (м, 1H) 7,85 (с, 1H)
335 H H 1037,7 (600 МГц): 0,83 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,10 (м, 15H) 1,15 (с, 3H) 1,17-1,27 (м, 10H) 1,41 (с, 3H) 1,44-1,68 (м, 4H) 1,53 (с, 3H) 1,88-2,14 (м, 5H) 2,30 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,39-2,67 (м, 9H) 2,69-2,92 (м, 3H) 2,98 (с, 3H) 3,22-4,16 (м, 11H) 3,27 (с, 3H) 4,35-4,38 (м, 1H) 4,84-4,89 (м, 1H) 4,91-4,93 (м, 1H)
336
Figure 00000576
 H 1051,7 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98-1,04 (м, 9H) 1,07-1,11 (м, 6H) 1,15 (с, 3H) 1,17-1,20 (м, 6H) 1,23 (д, J=5,96
        Гц, 3H) 1,24-1,28 (м, 1H) 1,43 (с, 3H) 1,47 (с, 3H) 1,51-1,62 (м, 3H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,89-1,97 (м, 3H) 1,99-2,04 (м, 1H) 2,09 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,62 (м, 9H) 2,65-2,71 (м, 1H) 2,83 (д, J=14,67 Гц, 2H) 3,01 (с, 3H) 3,20-3,25 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,28-3,35 (м, 2H) 3,38 (ушир.с, 1H) 3,44-3,49 (м, 1H) 3,51 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,76-3,81 (м, 1H) 3,83 (с, 3H) 3,86-3,92 (м, 1H) 3,98 (ушир.с, 1H) 4,04 (д, J=8,25 Гц, 1H) 4,08-4,16 (м, 2H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,90-4,95 (м, 2H) 5,51 (т, J=5,96 Гц, 1H)
Формула (SM2)
Формула 42
Figure 00000577
Пример 333
(1) Ацетильное соединение (9,74 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования представленного формулой (SM2) соединения (13,9 г), полученного описанным в литературе способом (The Journal of Antibiotics, 2001, vol. 54, No. 8, p. 664), в качестве исходного вещества.
(2) Эпоксисоединение (1,58 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (2,0 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение-аддукт (329 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (30 мг), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в этаноле (2 мл), к раствору добавляли имидазол (13,0 мг) и O-метилгидроксиламина гидрохлорид (13,3 мг), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ и насыщенный водный хлорид аммония, разделяли слои, и экстрагировали водный слой хлороформом. Органический слой фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев, полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением оксимного соединения (12,1 мг).
(5) Соединение (5,4 мг), представленное в таблице 7, получали тем же способом, что и описанный в примере 162, путем использования соединения (12 мг), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
Пример 334
(1) Соединение (158 мг), полученное в примере 333, стадия (3), растворяли в этаноле (4 мл), к раствору добавляли имидазол (68,6 мг) и гидроксиламина гидрохлорид (58,4 мг), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли хлороформ и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и экстрагировали водный слой хлороформом. Органический слой фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев, полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→10/1/0,1) с получением оксимного соединения (172 мг).
(2) Соединение (49,8 мг), представленное в таблице 7, получали тем же способом, что и описанный в примере 162, путем использования соединения (120 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 335
(1) 6-O-аллилэритромицин A (7,62 г), полученный способом, описанным в международной патентной публикации WO 97/42204, растворяли в смеси хлороформа и пиридина (5/1, 120 мл), к раствору добавляли 4-диметиламинопиридин (1,20 г), к смеси при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор уксусного ангидрида (2,33 мл) в хлороформе (10 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (466 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением силильного соединения (4,74 г).
(2) Имидазолилкарбонильное соединение (5,5 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (5), путем использования соединения (4,74 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (5,5 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (3/1, 80 мл), к раствору добавляли этилендиамин (3,7 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду (12 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, разделяли слои, органический слой промывали водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением карбаматного соединения (5,26 г).
(4) Соединение (5,26 г), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в толуоле (55 мл), к раствору добавляли уксусную кислоту (813 мкл), и перемешивали полученную смесь при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем к реакционной смеси последовательно добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и дистиллированную воду, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→10/1/0,1) с получением иминового соединения (3,87 г).
(5) Эпоксисоединение (247 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 2, стадия (2), в примере 1, стадии (1), (3) и (4), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (598 мг), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
(6) Соединение-аддукт (163 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (153 мг), полученного на описанной выше стадии (5), в качестве исходного вещества.
(7) Оксимное соединение (43,2 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 334, стадия (1), путем использования соединения (40 мг), полученного на описанной выше стадии (6), в качестве исходного вещества.
(8) Соединение (41,2 мг), полученное на описанной выше стадии (7), растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (6,3 мкл) и метансульфонилхлорид (3,5 мкл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли хлороформ и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и экстрагировали водный слой хлороформом. Органический слой фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев, полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением метансульфонильного соединения (22,1 мг).
(9) Соединение (21,6 мг), полученное на описанной выше стадии (8), растворяли в смеси диоксана и дистиллированной воды (6/1, 0,7 мл), к раствору в атмосфере азота добавляли муравьиную кислоту (5,7 мкл), триэтиламин (8,4 мкл), трифенилфосфин (16,8 мг) и ацетат палладия(II) (3,6 мг), и перемешивали полученную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем к смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия. Слои разделяли, органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и последовательно очищали полученный остаток методами колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→5/1/0,1) и препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (1,3 мг), представленного в таблице 7.
Пример 336
Соединение (27,7 мг), представленное в таблице 7, получали теми же способами, что и описанные в примере 333, стадия (4), в примере 335, стадии (8) и (9), путем использования соединения (120 мг), полученного в примере 335, стадия (6), в качестве исходного вещества.
Пример 337
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (M).
Формула (M)
Формула 43
Figure 00000578
Пример 337
(1) Упомянутое выше целевое соединение (89,7 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (8), в примере 334, стадия (1), и в примере 162, путем использования соединения (120 мг), полученного в примере 333, стадия (2), и соединения (105 мг), полученного в справочном примере 1, в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 1063,7 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H), 0,98 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,06-1,11 (м, 9H), 1,15 (c, 3H), 1,18-1,22 (м, 6H), 1,23-1,25 (м, 1H), 1,24 (д, J=5,96 Гц, 3H), 1,39 (c, 3H), 1,40-1,44 (м, 2H), 1,49 (c, 3H), 1,52-1,70 (м, 4H), 1,73-1,80 (м, 1H), 1,85-1,94 (м, 3H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,08-2,19 (м, 3H), 2,29 (c, 6H), 2,31-2,35 (м, 1H), 2,37 (c, 3H), 2,40-2,46 (м, 1H), 2,57-2,67 (м, 3H), 2,84-2,94 (м, 3H), 2,98 (c, 3H), 3,12 (c, 3H), 3,13-3,17 (м, 1H), 3,20 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H), 3,28 (c, 3H), 3,36-3,42 (м, 1H), 3,42-3,49 (м, 1H), 3,54-3,61 (м, 2H), 3,62-3,66 (м, 1H), 3,67-3,73 (м, 3H), 3,77-3,85 (м, 2H), 4,08-4,15 (м, 1H), 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H), 4,88 (дд J=11,00, 1,83 Гц, 1H), 4,99 (д, J=4,58 Гц, 1H), 5,87 (ушир.с, 1H), 7,88 (ушир.с, 1H)
Примеры 338 и 339
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (N) и характеризующихся значениями R2c, определенными в таблице 8.
Формула (N)
Формула 44
Figure 00000579
Таблица 8
Пример R2c ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
338
Figure 00000580
 1046,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 13H) 1,39-1,45 (м, 12H) 1,49-1,66 (м, 4H) 1,85-1,91 (м, 2H) 1,95-2,00 (м, 1H) 2,01-2,07 (м, 2H) 2,18 (с, 3H) 2,26 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,40-2,47 (м, 3H) 2,51-2,58 (м, 1H) 2,58-2,64 (м, 1H) 2,66-2,72 (м, 1H) 2,73-2,78 (м, 1H) 2,79-2,89 (м, 2H) 2,99-3,05 (м, 1H) 3,10 (с, 3H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,34-3,40 (м, 1H) 3,41-3,47
      (м, 1H) 3,64-3,68 (м, 2H) 3,73-3,83 (м, 3H) 3,80 (с, 3H) 3,96-4,00 (м, 1H) 4,11 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98-4,99 (м, 1H) 5,00-5,01 (м, 1H) 6,85-6,90 (м, 2H) 7,15-7,19 (м, 1H) 7,61 (д, J=7,34 Гц, 1H)
339
Figure 00000581
 940,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,00-1,05 (м, 9H) 1,08 (с, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,22 (м, 9H) 1,21-1,27 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,48-1,55 (м, 1H) 1,56-1,67 (м, 3H) 1,84-1,91 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,10 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,62 (м, 9H) 2,65-2,72 (м, 1H) 2,73-2,77 (м, 1H) 2,81-2,88 (м, 2H) 2,99-3,04 (м, 1H) 3,09 (с, 3H) 3,19 (дд, J=10,55, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37 (ушир.с, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,65-3,69 (м, 2H) 3,73-3,84 (м, 3H) 3,95-4,01 (м, 1H) 4,09-4,13 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,96-5,01 (м, 2H)
Пример 338
Соединение (61,9 мг), представленное в таблице 8, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (60 мг), полученного в примере 333, стадия (2), и соединения (53 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 339
Соединение (52,0 мг), представленное в таблице 8, получали тем же способом, что и описанный в примере 11, путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 333, стадия (2), в качестве исходного вещества.
Пример 340
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (O).
Формула (O)
Формула 45
Figure 00000582
Пример 340
(1) Соединение (80 мг), полученное в примере 333, стадия (2), растворяли в этаноле (1,5 мл), к раствору добавляли уксусную кислоту (50 мкл), к смеси при охлаждении на льду добавляли цианоборгидрид натрия (31 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением восстановленного соединения (50,9 мг).
(2) Упомянутое выше целевое соединение (43,9 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (47,2 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (41,2 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 1048,8 [M+H]+
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,84 (т, J=7,57 Гц, 3H), 0,95 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,06-1,11 (м, 6H), 1,13 (c, 3H), 1,20 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,22 (д, J=7,34 Гц, 3H), 1,23-1,26 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,36 (ушир.с, 3H), 1,38-1,40 (м, 3H), 1,40-1,45 (м, 8H), 1,50-1,57 (м, 1H), 1,64 (д, J=11,92 Гц, 1H), 1,86-2,08 (м, 6H), 2,10-2,16 (м, 1H), 2,18 (c, 3H), 2,26 (c, 3H), 2,29 (c, 6H), 2,40-2,50 (м, 3H), 2,51-2,59 (м, 1H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,78 (д, J=12,84 Гц, 1H), 2,83 (д, J=14,67 Гц, 1H), 2,85-2,95 (м, 2H), 3,15-3,21 (м, 2H), 3,28 (c, 3H), 3,29-3,31 (м, 3H), 3,36-3,40 (м, 1H), 3,40-3,46 (м, 1H), 3,67 (c, 1H), 3,75 (д, J=7,79 Гц, 1H), 3,80 (c, 3H), 3,84 (д, J=9,63 Гц, 1H), 3,97-4,01 (м, 1H), 4,11-4,17 (м, 1H), 4,41 (д, J=6,88 Гц, 1H), 4,96 (д, J=9,63 Гц, 1H), 5,02 (д, J=5,04 Гц, 1H), 6,85-6,90 (м, 2H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,62 (д, J=6,88 Гц, 1H)
Пример 341
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (P).
Формула (P)
Формула 46
Figure 00000583
Формула (SM3)
Формула 47
Figure 00000584
Пример 341
(1) Имидазолилкарбонильное соединение (29,1 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (5), путем использования представленного формулой (SM3) соединения (22,6 г), полученного описанным в литературе способом (The Journal of Antibiotics, 2003, vol. 56, p. 1062), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (2,09 г), полученное на описанной выше стадии (1), и этилендиамин (1,5 мл) растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (3/1, 20 мл), и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, разделяли слои, полученный органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток и этилендиамин (1,5 мл) растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (3/1, 20 мл), к раствору добавляли трет-бутоксид калия (0,25 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония, для корректировки значения pH смеси до 9 к смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), к раствору добавляли 1М раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (4 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. К водному слою добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в этаноле (20 мл), к раствору добавляли уксусную кислоту (0,44 мл), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон/триэтиламин = 20/10/0,2→5/10/0,2) с получением карбаматного соединения (262 мг).
(3) Эпоксисоединение (50 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1), (3) и (4), путем использования соединения (73 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Упомянутое выше целевое соединение (40 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (3), и соединения (38 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 1032,8 [M+H]+
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,85-0,92 (м, 6H), 0,97 (д, J=6,86 Гц, 3H), 1,07-1,15 (м, 9H), 1,15-1,28 (м, 7H), 1,32 (c, 3H), 1,38-1,60 (м, 10H), 1,65-1,72 (м, 1H), 1,76-1,96 (м, 5H), 2,02-2,10 (м, 2H), 2,13-2,20 (м, 4H), 2,22-2,33 (м, 9H), 2,38-2,73 (м, 6H), 2,75-2,85 (м, 3H), 3,17-3,34 (м, 7H), 3,37-3,49 (м, 3H), 3,80 (ушир.с, 3H), 4,09-4,16 (м, 2H), 4,24 (д, J=7,13 Гц, 1H), 4,32 (c, 1H), 4,94 (дд, J=10,70, 1,92 Гц, 1H), 5,00 (д, J=4,39 Гц, 1H), 6,84-6,92 (м, 2H), 7,15-7,21 (м, 1H), 7,58-7,65 (м, 1H)
Примеры 342-349
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (Q) и характеризующихся значениями R4b и R2d, определенными в таблице 9.
Формула (Q)
Формула 48
Figure 00000585
Таблица 9-1
Пример R4b R2d ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
342
Figure 00000586
Figure 00000587
 1050,7 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (с, 3H) 1,15-1,19 (м, 9H) 1,20-1,24 (м, 9H) 1,23-1,26 (м, 1H) 1,38-1,41 (м, 3H) 1,43 (ушир.с, 6H) 1,53-1,61 (м, 1H) 1,61-1,66 (м, 1H) 1,71-1,79 (м, 2H) 1,74 (с, 3H) 1,87-1,95 (м, 2H) 1,96-2,01 (м, 1H) 2,02-2,09 (м, 2H) 2,18 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,39-2,49 (м, 3H) 2,52-2,62 (м, 2H) 2,72-2,82 (м, 2H) 2,93-2,99 (м, 1H) 3,05-3,10 (м, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,42-3,54 (м, 2H) 3,57 (с, 1H) 3,79 (с, 3H) 3,85-3,91 (м, 1H) 3,96-4,03 (м, 1H) 4,26 (д, J=5,50 Гц, 1H) 4,46-4,51 (м, 1H) 4,56 (д, J=7,34 Гц, 1H)
        5,00-5,05 (м, 1H) 5,13 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H) 5,83 (с, 1H) 6,84-6,91 (м, 2H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,59 (д, J=7,79 Гц, 1H)
343
Figure 00000588
Figure 00000589
 916,6 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,14-1,19 (м, 12H) 1,21 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,22-1,24 (м, 3H) 1,22-1,26 (м, 1H) 1,27 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,56 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,72 (с, 3H) 1,73-1,79 (м, 2H) 1,85-1,92 (м, 2H) 1,94-2,00 (м, 1H) 2,02-2,10 (м, 1H) 2,19-2,23 (м, 1H) 2,23-2,24 (м, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,34-2,41 (м, 2H) 2,43-2,50 (м, 1H) 2,53-2,61 (м, 2H) 2,71-2,76 (м, 1H) 2,79 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,91-2,98 (м, 1H) 3,04-3,10 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,40-3,46 (м, 1H) 3,52-3,57 (м, 1H) 3,58 (с, 1H) 3,85 (д, J=10,55 Гц, 1H) 4,00-4,07 (м, 1H) 4,35 (д, J=5,04 Гц, 1H) 4,46 (ушир.с, 1H) 4,58 (д, J=7,34 Гц, 1H) 5,02 (дд, J=5,04, 2,75 Гц, 1H) 5,14 (дд, J=11,23, 2,06 Гц, 1H) 5,83 (с, 1H)
344
Figure 00000590
Figure 00000591
 1078,9 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,13 (с, 3H) 1,15-1,18 (м, 6H) 1,19-1,24 (м, 10H) 1,31 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,40-1,45 (м, 9H) 1,55-1,63 (м, 2H) 1,66 (с, 3H) 1,72-1,77 (м, 1H) 1,78-1,82 (м, 1H) 1,87-1,92 (м, 2H) 1,94-1,99 (м, 1H) 2,06-2,11 (м, 1H) 2,14-2,17 (м, 1H) 2,17-2,20 (м, 3H)
        2,25 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,40-2,51 (м, 3H) 2,54-2,64 (м, 5H) 2,66-2,73 (м, 1H) 2,78-2,83 (м, 1H) 2,83-2,89 (м, 3H) 2,91-2,98 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 2H) 3,26 (с, 3H) 3,38-3,43 (м, 1H) 3,50-3,56 (м, 1H) 3,53 (с, 1H) 3,69-3,74 (м, 1H) 3,79 (с, 3H) 4,03 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,59-4,62 (м, 1H) 4,86 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,04-5,07 (м, 1H) 5,10-5,15 (м, 1H) 5,59-5,62 (м, 1H) 6,84-6,90 (м, 2H) 7,14-7,19 (м, 1H) 7,61 (д, J=7,34 Гц, 1H)
345
Figure 00000592
Figure 00000593
 944,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,16 (т, J=6,65 Гц, 6H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,20-1,23 (м, 6H) 1,22-1,26 (м, 1H) 1,33 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,52-1,57 (м, 1H) 1,65 (с, 3H) 1,70-1,77 (м, 2H) 1,78-1,81 (м, 1H) 1,85-1,96 (м, 3H) 2,13-2,20 (м, 1H) 2,22-2,26 (м, 1H) 2,24 (ушир.с, 6H) 2,30 (ушир.с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,40 (м, 2H) 2,47-2,63 (м, 9H) 2,66-2,72 (м, 1H) 2,79-2,83 (м, 1H) 2,84-2,88 (м, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 3,17-3,22 (м, 2H) 3,26 (с, 3H) 3,38-3,44 (м, 1H) 3,53 (с, 1H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,69-3,72 (м, 1H) 4,07 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,62 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,87-4,91 (м, 1H) 5,03 (т, J=4,13 Гц, 1H) 5,11-5,15 (м, 1H) 5,62 (с, 1H)
346
Figure 00000594
Figure 00000595
 1064,9 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,12-1,18 (м, 12H) 1,19-1,26 (м, 10H) 1,39 (с, 3H) 1,41-1,46 (м, 6H) 1,52-
        1,60 (м, 1H) 1,61-1,65 (м, 1H) 1,71-1,77 (м, 2H) 1,73 (с, 3H) 1,85-2,08 (м, 5H) 2,18 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,39-2,48 (м, 3H) 2,52-2,63 (м, 2H) 2,72 (д, J=5,04 Гц, 3H) 2,75-2,82 (м, 2H) 2,92-2,98 (м, 1H) 3,06 (кв, J=6,57 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,11 Гц, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,38-3,47 (м, 1H) 3,48-3,52 (м, 1H) 3,53-3,54 (м, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,85 (д, J=9,20 Гц, 1H) 3,99-4,03 (м, 1H) 4,20-4,24 (м, 1H) 4,52-4,56 (м, 2H) 5,01-5,04 (м, 1H) 5,10-5,14 (м, 1H) 5,83 (с, 1H) 6,85-6,91 (м, 2H) 7,17 (т, J=7,34 Гц, 1H) 7,60 (д, J=7,79 Гц, 1H)
347
Figure 00000596
Figure 00000597
 930,7 (600 МГц): 0,85 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,12-1,18 (м, 9H) 1,18 (с, 3H) 1,21-1,24 (м, 6H) 1,23-1,25 (м, 1H) 1,28 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,53-1,66 (м, 2H) 1,72 (с, 3H) 1,73-1,77 (м, 2H) 1,86-2,06 (м, 4H) 2,21 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,23-2,25 (м, 6H) 2,30 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,34-2,39 (м, 2H) 2,43-2,51 (м, 1H) 2,53-2,62 (м, 2H) 2,72 (д, J=5,04 Гц, 3H) 2,73-2,78 (м, 1H) 2,80 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,91-2,97 (м, 1H) 3,06 (кв, J=6,42 Гц, IH) 3,19 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,39-3,45 (м, 1H) 3,52-3,58 (м, 1H) 3,55 (с, 1H) 3,84 (дд, J=10,55, 1,38 Гц, 1H) 4,06 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,30 (д, J=5,04 Гц, 1H) 4,47-4,51 (м, 1H) 4,57 (д, J=6,88 Гц, 1H) 5,02 (дд,
        J=5,04, 3,21 Гц, 1H) 5,12 (дд, J=11,00, 1,83 Гц, 1H) 5,84 (с, 1H)
Таблица 9-2
Пример R4b R2d ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
348
Figure 00000598
Figure 00000599
 1083,7 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,13-1,19 (м, 15H) 1,23 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,24-1,29 (м, 1H) 1,31 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,51-1,59 (м, 1H) 1,65 (д, J=11,92 Гц, 1H) 1,72-1,79 (м, 2H) 1,77 (с, 3H) 1,84-1,96 (м, 3H) 2,03-2,09 (м, 1H) 2,17-2,24 (м, 1H) 2,22-2,24 (м, 6H) 2,30 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,34-2,38 (м, 2H) 2,44-2,50 (м, 1H) 2,53-2,63 (м, 2H) 2,75-2,83 (м, 2H) 2,90-2,97 (м, 1H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,17-3,21 (м, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,45 (ушир.с, 1H) 3,53-3,58 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,84-3,91 (м, 2H) 4,01-4,10 (м, 2H) 4,29 (д, J=4,58 Гц, 1H) 4,57 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,88-4,92 (м, 1H) 4,95-4,97 (м, 1H) 5,13 (д, J=11,00 Гц, 1H) 5,83 (с, 1H) 6,51 (дт, J=15,82, 6,08 Гц, 1H) 6,74 (д, J=16,05 Гц, 1H) 7,35 (дд, J=8,02, 4,36 Гц, 1H) 7,77 (с, 1H) 7,88-7,92 (м, 1H) 8,02 (д, J=8,71 Гц, 1H) 8,19 (д, J=8,25 Гц, 1H) 8,81-8,84 (м, 1H)
349
Figure 00000600
Figure 00000601
 1026,7 (600 МГц): 0,82 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,12-1,19 (м, 15H) 1,22 (с, 3H) 1,24-1,28 (м, 1H) 1,27 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,52-1,60 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,70-1,80 (м, 2H) 1,78-1,79 (м, 3H) 1,85-1,92 (м, 2H) 1,95-2,03 (м, 2H) 2,07 (дд, J=15,13, 11,00 Гц, 1H) 2,30 (ушир.с, 6H) 2,36 (с, 6H) 2,42-2,49 (м, 1H) 2,73 (д, J=14,21 Гц, 1H) 2,77-2,83 (м, 1H) 2,94-2,99 (м, 1H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,17-3,21 (м, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,49-3,54 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,84-3,92 (м, 2H) 4,02-4,09 (м, 2H) 4,21 (д, J=5,50 Гц, 1H) 4,55 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,93-4,98 (м, 2H) 5,13 (д, J=9,17 Гц, 1H) 5,82 (с, 1H) 6,51 (дт, J=15,93, 6,02 Гц, 1H) 6,74 (д, J=16,05 Гц, 1H) 7,33-7,37 (м, 1H) 7,75-7,79 (м, 1H) 7,91 (дд, J=8,94, 1,60 Гц, 1H) 8,03 (д, J=8,71 Гц, 1H) 8,19 (д, J=7,79 Гц, 1H) 8,83 (дд, J=4,13, 1,38 Гц, 1H)
Формула (SM4)
Формула 49
Figure 00000602
Пример 342
(1) Эпоксисоединение (111 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1) и (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования представленного формулой (SM4) соединения (335 мг), полученного способом, описанным в международной патентной публикации WO 08/014221, в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (79,7 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (105 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (91,5 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 343
Соединение (28,3 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 342, стадия (1), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (64 мкл) в качестве исходных веществ.
Формула (SM5)
Формула 50
Figure 00000603
Пример 344
(1) Представленное формулой (SM5) соединение (600 мг), полученное описанным в литературе способом (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706), растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляли 50% водный диметиламин (687 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением амидного соединения (599 мг).
(2) Эпоксисоединение (166 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1), (3) и (4), путем использования соединения (590 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (162 мг), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилформамида (2/1, 3 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли 1,1′-карбонилдиимидазол (62,5 мг) и 60% гидрид натрия (13,1 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, разделяли слои, и органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в смеси тетрагидрофурана и ацетонитрила (2/1, 3 мл), к раствору добавляли 28% водный аммиак (587 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→30/1/0,1) с получением карбаматного соединения (84,5 мг).
(4) Соединение со снятой защитой (79,2 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (84,5 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Соединение (16,8 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (40 мг), полученного на описанной выше стадии (4), и соединения (33,7 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 345
Соединение (16,5 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (35 мг), полученного в примере 344, стадия (4), в качестве исходного вещества.
Пример 346
(1) Эпоксисоединение (0,69 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 344, стадия (1), в примере 1, стадии (1), (3) и (4), путем использования представленного формулой (SM5) соединения (900 мг), полученного описанным в литературе способом (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706), и 40% водного метиламина (887 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Карбаматное соединение (269 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 344, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (0,47 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (57,6 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (90 мг), полученного на описанной выше стадии (2), и соединения (77,1 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 347
Соединение (24,0 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (40 мг), полученного в примере 346, стадия (2), в качестве исходного вещества.
Пример 348
(1) Амидное соединение (730 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 344, стадия (1), путем использования представленного формулой (SM5) соединения (900 мг), полученного описанным в литературе способом (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706), и аллиламина (257 мкл) в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (350 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в ацетонитриле (8 мл), к раствору в атмосфере азота добавляли 6-бромхинолин (190 мкл), триэтиламин (330 мкл), три-O-толилфосфин (144 мг) и ацетат палладия(II) (53,2 мг), и перемешивали полученную смесь при 130°C в течение 25 минут в условиях микроволновой обработки. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 1/0/0→100/1/0,1→20/1/0,1) с получением соединения-аддукта (326 мг).
(3) Эпоксисоединение (31,9 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1), (3) и (4), в примере 344, стадия (3), и примере 4, стадия (6), путем использования соединения (326 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (7,0 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (14,0 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
Пример 349
Соединение (8,0 мг), представленное в таблице 9, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (14,0 мг), полученного в примере 348, стадия (3), и 50% водного диметиламина (6,4 мкл) в качестве исходных веществ.
Примеры 350 и 351
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (R) и характеризующихся значениями R24 и R17, определенными в таблице 10, и в которых R4c представляет собой метильную группу.
Формула (R)
Формула 51
Figure 00000604
Таблица 10
Пример R24 R17 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
350
Figure 00000605
Figure 00000606
 960 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,04 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,06 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,12 (с, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 6H) 1,20-1,30 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,27 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,38
        (с, 3H) 1,40-1,58 (м, 4H) 1,62-2,07 (м, 12H) 2,14 (д, J=14,65 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,30 (с, 3H) 2,35 (с, 3H) 2,36-2,66 (м, 8H) 2,70-2,90 (м, 6H) 2,95-3,12 (м, 1H) 3,09 (с, 3H) 3,21 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,30-3,52 (м, 2H) 3,65 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,76 (д, J=9,52 Гц, 1H) 3,95-4,02 (м, 2H) 4,13 (кв, J=6,10 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,32 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,64 Гц, 1H) 5,14 (дд, J=11,23, 2,20 Гц, 1H)
351
Figure 00000607
Figure 00000608
 1094 (400 МГц): 0,83 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,04 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,06 (д, J=7,32 Гц, 3H) 1,12 (с, 6H) 1,18 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,19 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,20-1,30 (м, 1H) 1,23 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,27 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,43 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,44-1,80 (м, 8H) 1,86-2,08 (м, 7H) 2,18 (с, H) 2,26 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,39-2,90 (м, 1H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,10 (с, 3H) 3,20 (дд, J=10,25, 7,08 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,30-3,48 (м, 2H) 3,64 (д, J=7,32 Гц, 1H) 3,78 (д, J=9,52 Гц, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,95-4,02 (м, 2H) 4,11 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,32 Гц, 1H) 5,02 (д, J=4,64 Гц, 1H) 5,14
        (дд, J=11,23, 2,20 Гц, 1H) 6,86-6,91 (м, 2H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,59-7,64 (м, 1H)
Пример 350
(1) Кларитромицин (312 мг), соединение (693 мг), полученное в справочном примере 97, и имидазол (171 мг) растворяли в этаноле (3,1 мл), и перемешивали раствор при 70°C в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и хлороформ, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат → этилацетат/этанол/28% водный аммиак = 5/1/0,1) с получением оксимного соединения. К собранному 4-нитробензил-(R)-3-(аминоокси)пиперидин-1-карбоксилату добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (523 мкл), а затем концентрировали смесь в условиях пониженного давления. Путем использования полученного гидрохлорида (410 мг), кларитромицина (185 мг) и имидазола (101 мг) проводили реакции и очистку теми же способами, что и описанные выше, с получением оксимного соединения (всего 698 мг).
(2) 2′-Ацетильное соединение (303 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (348 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Кетоновое соединение (339 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 6, стадия (3), путем использования соединения (272 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение со снятой защитой (214 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (339 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Эпоксисоединение (54 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (169 мг), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
(6) Соединение-аддукт (11 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 129, стадия (3), путем использования соединения (16 мг), полученного на описанной выше стадии (5), и N,N,N′-триметилэтан-1,2-диамина (8,1 мкл) в качестве исходных веществ.
(7) Соединение (11 мг), полученное на описанной выше стадии (6), растворяли в смеси диоксана и дистиллированной воды (2/1, 228 мкл), к раствору в атмосфере аргона добавляли 5% палладированный уголь (11 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (6,9 мг), представленного в таблице 10.
Пример 351
Соединение (14 мг), представленное в таблице 10, получали теми же способами, что и описанные в примере 129, стадия (3), и в примере 350, стадия (7), путем использования соединения (38 мг), полученного в примере 350, стадия (5), и соединения (35 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Примеры 352 и 353
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (R) и характеризующихся значениями R24 и R17, определенными в таблице 11, и в которых R4c представляет собой атом водорода.
Таблица 11
Пример R24 R17 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
352
Figure 00000609
Figure 00000610
 1041,8 (400 МГц): 0,84 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,05 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,07-1,30 (м, 22H) 1,38-1,73 (м, 14H) 2,18 (с, 3H) 2,22-2,36 (м, 9H) 2,38-2,74 (м, 6H) 2,76-2-94 (м, 2H) 3,10 (с, 1H) 3,22 (дд, J=9,9, 7,2 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,50 (м, 5H) 3,60 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,70-3,84 (м, 5H) 4,04 (д, J=9,3 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,2 Гц, 1H) 4,26 (с, 1H) 4,41 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,9 Гц, 1H) 5,04 (д, J=7,3 Гц, 1H) 5,10 (дд, J=11,2, 2,0 Гц, 1H) 5,14 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,84-6,92 (м, 2H) 7,18 (т, J=7,3 Гц, 1H)
        7,61 (д, J=7,3 Гц, 1H)
353
Figure 00000611
Figure 00000612
 1068,8 (400 МГц): 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,05-1,28 (м, 21H) 1,39-1,69 (м, 15H) 1,86-2,09 (м, 6H) 2,18 (с, 3H) 2,20 (с, 6H) 2,26 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,38-2,68 (м, 6H) 2,82 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,85-2,95 (м, 2H) 3,17 (с, 1H) 3,23 (дд, J=9,9, 7,2 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,33-3,39 (м, 1H) 3,39-3,49 (м, 1H) 3,52 (д, J=8,3 Гц, 1H) 3,62-3,72 (м, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,93 (с, 1H) 4,08-4,17 (м, 3H) 4,23 (д, J=10,0 Гц, 1H) 4,37 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,62-4,73 (м, 1H) 4,95 (д, J=4,9 Гц, 1H) 5,12 (дд, J=11,1, 2,1 Гц, 1H) 5,88 (с, 1H) 6,85-6,90 (м, 2H) 7,14-7,20 (м, 1H) 7,62-7,67 (м, 1H)
Пример 352
(1) 9-оксим (E)-эритромицина A (22,0 г), полученный описанным в литературе способом (The Journal of Antibiotics, 1991, vol. 44, No. 3, p. 313), растворяли в тетрагидрофуране (250 мл), к раствору добавляли порошковый 85% гидроксид калия (2,3 г), тетрабутиламмония бромид (473 мг), и 2-хлорбензилхлорид (4,5 мл), и перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в дистиллированную воду при охлаждении на льду, к смеси добавляли этилацетат, и разделяли слои. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, затем дважды промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом аммония, а затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в этилацетате, к раствору добавляли гексан, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением алкильного соединения (14,5 г). Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат и гексан, и сходным образом обрабатывали смесь с получением алкильного соединения (5,16 г).
(2) Ацетильное соединение (13,7 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (13,0 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Кетоновое соединение (4,97 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (3), путем использования соединения (5,00 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение со снятой защитой (4,74 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (4,97 г), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Эпоксисоединение (4,67 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (4,74 г), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
(6) К соединению (800 мг), полученному на описанной выше стадии (5), в атмосфере аргона добавляли 5% палладированный уголь (1,77 г), аммония формиат (114 мг), метанол (17 мл) и муравьиную кислоту (850 мкл), и перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 2,5 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 95/5/0,5) с получением оксимного соединения (190 мг).
(7) Соединение (50 мг), полученное на описанной выше стадии (6), растворяли в тетрагидрофуране (500 мкл), к раствору добавляли при комнатной температуре гидроксид калия (4,42 мг) и метоксиметилхлорид (6,0 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 55 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 94/6/0,6) с получением метоксиметильного соединения (32,0 мг).
(8) Соединение (20,0 мг), представленное в таблице 11, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (22,0 мг), полученного на описанной выше стадии (7), и соединения (12,9 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 353
(1) К соединению (150 мг), полученному в примере 352, стадия (6), при комнатной температуре добавляли тетрагидрофуран (1,5 мл), 2-хлор-N,N-диметилэтанамина гидрохлорид (34,1 мг) и порошковый 85% гидроксид калия (26,5 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при 60°C. Затем к смеси добавляли 2-хлор-N,N-диметилэтанамина гидрохлорид (34,1 мг) и порошковый 85% гидроксид калия (26,5 мг), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 9/0,8/0,08) с получением диметиламиноэтильного соединения (63,1 мг).
(2) Соединение (31,0 мг), представленное в таблице 11, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (37,0 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (10,5 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Примеры 354-362
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (S), с определенными в таблице 12 значениями R1c.
Формула (S)
Формула 52
Figure 00000613
Таблица 12-1
Пример R1c ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
354
Figure 00000614
 1036 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,11 (д, J=5,62 Гц, 9H) 1,12 (с, 3H) 1,17 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20-1,30 (м, 1H) 1,22 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,24 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,44 (с, 6H) 1,48 (с, 3H) 1,50-2,15 (м, 9H) 1,69 (с, 3H) 2,18 (с, 3H) 2,26 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,37-2,71 (м, 7H) 2,74-2,83 (м, 1H) 2,82 (д, J=14,89 Гц, 1H) 3,21 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,24 (с, 3H) 3,40-3,55 (м, 2H) 3,81 (с, 3H) 3,81-3,84 (м, 1H) 3,93 (дд, J=8,55, 2,20 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,14 (д, J=9,52 Гц, 1H) 4,33 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,68 (с, 1H) 4,93 (д,
      J=4,36 Гц, 1H) 5,05 (дд, J=10,74, 2,44 Гц, 1H) 6,85-6,92 (м, 2H) 7,15-7,22 (м, 1H) 7,60 (д, J=7,32 Гц, 1H)
355
Figure 00000615
 1037 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,57 Гц, 9H) 1,13 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20-1,30 (м, 1H) 1,23 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,42 (с, 6H) 1,48 (с, 3H) 1,50-2,14 (м, 9H) 1,69 (с, 3H) 2,19 (с, 3H) 2,26 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,34-2,70 (м, 7H) 2,74-2,85 (м, 1H) 2,84 (д, J=14,65 Гц, 1H) 3,22 (дд, J=10,01, 7,08 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,40-3,56 (м, 2H) 3,81 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,90-3,96 (м, 1H) 3,93 (с, 3H) 4,09 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,15 (д, J=9,28 Гц, 1H) 4,33 (д, J=7,32 Гц, 1H) 4,68 (с, 1H) 4,94 (д, J=4,64 Гц, 1H) 5,05 (дд, J=10,74, 2,44 Гц, 1H) 6,82 (дд, J=7,32, 4,88 Гц, 1H) 7,96 (дд, J=7,57, 1,71 Гц, 1H) 8,02 (дд, J=4,64, 1,71 Гц, 1H)
356
Figure 00000616
 1022,6 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,92-1,02 (м, 3H) 1,05-1,36 (м, 26H) 1,48 (с, 3H) 1,51-1,75 (м, 2H) 1,75-2,19 (м, 7H) 2,27 (с, 6H) 2,38-2,87 (м, 14H) 3,16-3,26 (м, 4H) 3,44-3,58 (м, 1H) 3,75-3,85 (м, 4H) 3,93 (дд, J=10,4, 2,3 Гц, 1H) 4,16 (д, J=9,3 Гц, 1H) 4,20-4,29 (м, 1H) 4,33 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,35-4,45 (м, 1H) 4,69 (с, 1H) 4,92 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,05 (дд, J=10,4, 2,3 Гц, 1H) 6,86 (д, J=8,1 Гц, 1H) 6,94 (т, J=7,2 Гц, 1H) 7,17-7,37 (м, 2H)
357
Figure 00000617
 1052 FAB
MASS		 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,02-1,25 (м, 26H) 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,48 (с, 3H) 1,51-1,67 (м, 3H) 1,68 (с, 3H) 1,74-1,91 (м, 5H) 2,02 (д, J=14,6 Гц 1H) 2,11 (т, J=13,7 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,33-2,61 (м, 6H) 2,64-2,86 (м, 5H) 3,15-3,22 (м, 1H) 3,23 (с, 3H), 3,41-3,62 (м, 3H), 3,76 (д, J=9,3 Гц, 1H) 3,83 (с, 3H) 3,94 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H) 4,16 (д, J=9,0 Гц, 1H) 4,25-4,31 (м, 2H) 4,46 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 4,68 (с, 1H), 4,90 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,05 (дд, J=10,6, 2,3 Гц, 1H) 6,89 (д, J=8,1 Гц, 1H) 6,95 (т, J=7,1 Гц, 1H) 7,22-7,30 (м, 2H)
358
Figure 00000618
 902 FAB MASS (400 МГц): 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,08-1,26 (м, 21H) 1,48 (с, 3H) 1,49-1,61 (м, 2H) 1,66-1,71 (м, 5H) 1,94 (дд J=14,8, 4,8 Гц, 2H), 2,01 (д, J=13,9 Гц, 1H) 2,09 (д, J=12,7 Гц, 1H) 2,16 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,27 (с, 6H) 2,30 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,58 (м 4H) 2,58-2,69 (м, 1H) 2,75-2,87 (м, 2H) 3,21 (дд, J=10,1, 7,4 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,44-3,53 (м, 2H) 3,83 (д, J=9,0 Гц, 1H) 3,93 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H) 4,08-4,14 (м, 2H) 4,33 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,69 (с, 1H) 4,91 (д, J=3,9 Гц, 1H) 5,05 (дд, J=10,6, 2,6 Гц, 1H)
359
Figure 00000619
 1036 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,57 Гц, 3H) 0,92 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,11 (д, J=6,84 Гц, 6H) 1,12 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,14 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,20 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,20-1,30
      (м, 1H) 1,23 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,44 (с, 6H) 1,48 (с, 3H) 1,50-2,28 (м, 9H) 1,69 (с, 3H) 2,13 (с, 3H) 2,28 (с, 6H) 2,39-2,52 (м, 4H) 2,64-2,72 (м, 1H) 2,76-2,85 (м, 1H) 3,04 (д, J=13,18 Гц, 1H) 3,20 (дд, J=10,01, 7,32 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,44-3,56 (м, 2H) 3,80 (с, 3H) 3,80-3,87 (м, 1H) 3,94 (дд, J=8,30, 1,71 Гц, 1H) 4,14 (д, J=9,52 Гц, 1H) 4,21 (кв, J=6,10 Гц, 1H) 4,34 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,68 (с, 1H) 4,91-4,95 (м, 1H) 5,06 (дд, J=10,74, 2,69 Гц, 1H) 6,86-6,92 (м, 2H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,41-7,45 (м, 1H)
360
Figure 00000620
 1037 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,32 Гц, 3H) 0,93 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,10 (с, 3H) 1,11 (д, J=6,59 Гц, 6H) 1,12 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,14 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,59 Гц, 3H) 1,20-1,30 (м, 1H) 1,21 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,23 (д, J=9,28 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,48 (с, 6H) 1,52-1,90 (м, 5H) 1,69 (с, 3H) 1,92-2,19 (м, 5H) 2,12 (с, 3H) 2,23-2,32 (м, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,35-2,53 (м, 4H) 2,60-2,71 (м, 1H) 2,76-2,85 (м, 1H) 3,02 (д, J=13,18 Гц, 1H) 3,20 (дд, J=10,25, 7,32 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,47-3,56 (м, 2H) 3,83 (д, J=8,79 Гц, 1H) 3,92-3,96 (м, 1H) 3,93 (с, 3H) 4,14 (д, J=9,52 Гц, 1H) 4,23 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,34 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,68 (с, 1H) 4,91-4,95 (м, 1H) 5,06 (дд, J=10,50, 2,44 Гц, 1H) 6,83 (дд, J=7,57, 4,88 Гц, 1H) 7,73 (дд, J=7,32, 1,71 Гц, 1H) 8,04 (дд, J=4,64,
      1,71 Гц, 1H)
Таблица 12-2
Пример R1c ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
361
Figure 00000621
 1006 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,11 (д, J=5,13 Гц, 9H) 1,12 (с, 3H) 1,19 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,20-1,30 (м, 1H) 1,23 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,24 (д, J=5,86 Гц, 3H) 1,35 (c, 6H) 1,48 (с, 3H) 1,50-1,89 (м, 5H) 1,70 (с, 3H) 1,94-2,15 (м, 4H) 1,98 (с, 3H) 2,22-2,56 (м, 7H) 2,26 (с, 3H) 2,28 (с, 6H) 2,75-2,84 (м, 2H) 3,20 (дд, J=10,01, 7,08 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,41-3,54 (м, 2H) 3,82 (д, J=9,03 Гц, 1H) 3,94 (дд, J=8,79, 2,20 Гц, 1H) 4,08 (кв, J=6,35 Гц, 1H) 4,15 (д, J=9,28 Гц, 1H) 4,33 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,69 (с, 1H) 4,96 (д, J=4,15 Гц, 1H) 5,06 (дд, J=10,74, 2,44 Гц, 1H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,24-7,31 (м, 2H) 7,52-7,56 (м, 2H)
362
Figure 00000622
 1022 (400 МГц): 0,88 (т, J=7,20 Гц, 3H) 1,00-1,28 (м, 21H) 1,27-1,45 (м, 2H) 1,48 (с, 6H) 1,52-1,74 (м, 4H) 1,76-2,12 (м, 8H) 2,16 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,27 и 2,30 (каждый c, 6H) 2,39-2,47 (м, 5H) 2,49 (с, 3H) 2,73-2,84 (м, 1H) 2,86 (с, 3H) 2,91 (д, J=14,9 Гц, 1H) 3,17-3,21 (м, 1H) 3,22 и 3,26 (каждый c, 3H) 3,37-3,54 (м, 1H) 3,76 и 3,80 (каждый д,
      J=8,54 Гц, 1H) 3,84 и 3,87 (каждый c, 3H) 3,91-3,96 (м, 1H) 4,02-4,23 (м, 2H) 4,30 и 4,33 (каждый д, J=7,07 Гц, 1H) 4,67 и 4,68 (каждый c, 1H) 4,91 и 4,93 (каждый д, J=4,64 Гц, 1H) 5,02-5,08 (м, 1H) 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H) 6,99 (д, J=7,45 Гц, 1H) 7,17-7,24 (м, 1H) 7,35 (т, J=7,81 Гц, 1H)
Формула (SM6)
Формула 53
Figure 00000623
Пример 354
(1) Кетоновое соединение (18,4 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (3), путем использования представленного формулой (SM6) соединения (10 г), полученного описанным в литературе способом (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, No. 13, p. 2706), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (18,4 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (200 мл), и перемешивали раствор при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 40/1/0,1). Полученное вещество дополнительно очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1), а затем растворяли в этилацетате (30 мл). К раствору при перемешивании добавляли гексан (18 мл), и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением соединения со снятой защитой (6,95 г).
(3) Эпоксисоединение (1,49 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (1,88 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (40 мг), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в этаноле (200 мкл), к раствору добавляли соединение (36 мг), полученное в справочном примере 104, и перемешивали полученную смесь при 40°C в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1), а затем снова очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 5/1/0,1) с получением соединения (19,8 мг), представленного в таблице 12.
Пример 355
Соединение (37 мг), представленное в таблице 12, получали тем же способом, что и описанный в примере 354, стадия (4), путем использования соединения (80 мг), полученного в примере 354, стадия (3), и соединения (48 мг), полученного в справочном примере 105, в качестве исходных веществ.
Пример 356
К соединению (30,0 мг), полученному в примере 354, стадия (3), и трис(трифторметансульфонат)иттербию (23,3 мг) добавляли тетрагидрофуран (300 мкл) и соединение (22,2 мг), полученное в справочном примере 102, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем концентрировали в условиях пониженного давления до превращения в подобное сиропу вещество. Полученный остаток перемешивали при 75°C в течение 12 часов, а затем очищали реакционную смесь методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением соединения (7,2 мг), представленного в таблице 12.
Пример 357
Соединение (24,3 мг), представленное в таблице 12, получали тем же способом, что и описанный в примере 356, путем использования соединения (30 мг), полученного в примере 354, стадия (3), и соединения (25,0 мг), полученного в справочном примере 103, в качестве исходных веществ.
Пример 358
Соединение (10,1 мг), представленное в таблице 12, получали тем же способом, что и описанный в примере 356, путем использования соединения (30 мг), полученного в примере 354, стадия (3), и N,N,N′-триметилэтан-1,2-диамина (23,3 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 359
Соединение (10 мг), полученное в примере 354, стадия (3), и соединение (5,9 мг), полученное в справочном примере 107, растворяли в диметилформамиде (50 мкл), к раствору добавляли иодид калия (21 мг), и перемешивали полученную смесь при 50°C в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду и этилацетат, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлористый метилен/этанол/28% водный аммиак = 11/1:/0,1) с получением соединения (5,1 мг), представленного в таблице 12.
Пример 360
Соединение (37 мг), представленное в таблице 12, получали тем же способом, что и описанный в примере 359, путем использования соединения (64 мг), полученного в примере 354, стадия (3), и соединения (38 мг), полученного в справочном примере 108, в качестве исходных веществ.
Пример 361
Соединение (94 мг), представленное в таблице 12, получали тем же способом, что и описанный в примере 359, путем использования соединения (80 мг), полученного в примере 354, стадия (3), и соединения (47 мг), полученного в справочном примере 109, в качестве исходных веществ.
Пример 362
Соединение (68 мг), представленное в таблице 12, получали тем же способом, что и описанный в примере 359, путем использования соединения (60 мг), полученного в примере 354, стадия (3), и соединения (34 мг), полученного в справочном примере 101, в качестве исходных веществ.
Примеры 363-366
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (T), с определенными в таблице 13 значениями R28 и R17.
Формула (T)
Формула 54
Figure 00000624
Таблица 13
Пример R28 R17 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
363
Figure 00000625
Figure 00000626
 1045,7 (500 МГц): 0,90 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,50 Гц, 3H) 1,07-1,28 (м, 19H) 1,39 (с, 3H) 1,41-1,50 (м, 9H) 1,53-1,69 (м, 2H) 1,73-2,07 (м, 7H) 2,18 (с, 3H) 2,22-2,34 (м, 9H) 2,39-2,65 (м, 6H) 2,78-2,91 (м, 2H) 2,99-3,05 (м, 1H) 3,06-3,13 (м, 4H) 3,18 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,72 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,77-3,86 (м, 4H) 4,05 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,44 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,72 (с, 1H) 4,99 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,24 (дд, J=10,13, 2,10 Гц, 1H) 6,84-6,92 (м, 2H) 7,14-7,22 (м, 1H) 7,55-7,63 (м, 1H)
364
Figure 00000627
Figure 00000628
 1093,8 (500 МГц): 0,88 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,06-1,14 (м, 9H) 1,16-1,27 (м, 13H) 1,38 (с, 3H) 1,44 (с, 3H) 1,49-2,05 (м, 8H) 2,16 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,22-2,26 (м, 7H) 2,30 (с, 6H) 2,33-2,64 (м, 11H) 2,70-2,90 (м, 3H) 3,02-3,08 (м, 1H) 3,10-3,17 (м, 4H) 3,19 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,46-3,54 (м, 1H) 3,73-3,79 (м, 2H) 4,09 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,35-4,54 (м, 4H) 4,97-5,01 (м, 1H) 5,42 (дд, J=10,42, 2,47 Гц, 1H) 5,65 (ушир.с, 2H) 8,21 (с, 1H) 8,36 (с, 1H)
365
Figure 00000629
Figure 00000630
 1066,9 (500 МГц): 0,87 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,06-1,14 (м, 12H) 1,16 (д, J=6,58 Гц, 3H) 1,19-1,26 (м, 7H) 1,38 (с, 3H) 1,40-1,46 (м, 9H) 1,49-2,07 (м, 9H) 2,18 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,42 (с, 3H) 2,43-2,65 (м, 7H) 2,78-2,89 (м, 2H) 2,98-3,05 (м, 1H) 3,10 (с, 3H) 3,19 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,47 (м, 1H) 3,68-3,81 (м, 5H) 4,04-4,11 (м, 1H) 4,22-4,26 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,39 Гц, 1H) 5,55 (дд, J=10,28, 2,61 Гц, 1H) 6,84-6,91 (м, 2H) 7,14-7,21 (м, 1H) 7,60 (д, J=7,13 Гц, 1H)
366
Figure 00000631
Figure 00000632
 932,8 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,06-1,13 (м, 9H) 1,15-1,27 (м, 13H) 1,37 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,49-1,58 (м, 1H) 1,62-1,75 (м, 2H) 1,79-2,04 (м, 5H) 2,16 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,35-2,39 (м, 2H) 2,42 (с, 3H) 2,43-2,49 (м, 1H) 2,50-2,66 (м, 4H) 2,78-2,88
        (м, 2H) 2,98-3,04 (м, 1H) 3,09 (с, 3H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,47-3,54 (м, 1H) 3,71-3,78 (м, 2H) 4,09 (кв, J=6,30 Гц, 1H) 4,24 (д, J=0,82 Гц, 1H) 4,45 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,98 (дд, J=5,07, 1,78 Гц, 1H) 5,55 (дд, J=10,42, 2,47 Гц, 1H)
Формула (SM7)
Формула 55
Figure 00000633
Пример 363
(1) Ацетильное соединение (1,17 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования представленного формулой (SM7) соединения (1,5 г), полученного способом, описанным в международной патентной публикации WO 03/042228, в качестве исходного вещества.
(2) Эпоксисоединение (35 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 6, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (31 мг), представленное в таблице 13, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (35 мг), полученного на описанной выше стадии (2), и соединения (31 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 364
(1) Эпоксисоединение (0,64 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 6, стадия (3), и в примере 1, стадия (4), путем использования 11,12-карбоната 2′-O-ацетил-6-O-метилэритромицина A (1,11 г), полученного способом, описанным в не прошедшей экспертизу публикации заявки на выдачу патента Японии № 1/96190), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (0,64 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (16 мл), к раствору добавляли хлоруксусный ангидрид (0,28 г), пиридин (0,14 мл) и 4-диметиламинопиридин (50 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлоруксусный ангидрид (0,28 г), пиридин (0,14 мл) и 4-диметиламинопиридин (50 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, а затем очищали полученный остаток методами колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон/триэтиламин = 30/10/0,2→20/10/0,2) и колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон/триэтиламин = 20/10/0,2) с получением сложноэфирного соединения (0,65 г).
(3) Соединение (0,22 г), полученное в справочном примере 76, растворяли в диметилформамиде (50 мл), к раствору добавляли 70% гидрид натрия (38 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли раствор соединения (0,45 г), полученного на описанной выше стадии (2), в диметилформамиде (10 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли 70% гидрид натрия (20 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон/триэтиламин = 20/10/0,2) с получением лактонового соединения (176 мг).
(4) Соединение со снятой защитой (78 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (176 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Соединение (34 мг), представленное в таблице 13, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (78 мг), полученного на описанной выше стадии (4), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (40 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 365
(1) Соединение (200 мг), полученное в примере 364, стадия (2), растворяли в диметилформамиде (10 мл), к раствору добавляли метантиолят натрия (25 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и диметилформамиде (2 мл), к раствору добавляли трет-бутоксид калия (29 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония, и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон/триэтиламин = 30/10/0,2→20/10/0,2) с получением лактонового соединения (137 мг).
(2) Соединение со снятой защитой (45 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (137 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (49 мг), представленное в таблице 13, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (84 мг), полученного на описанной выше стадии (2), и соединения (72 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 366
(1) Соединение (54 мг), представленное в таблице 13, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (72 мг), полученного в примере 365, стадия (2), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (56 мкл) в качестве исходных веществ.
Примеры 367 и 368
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (U) и характеризующихся значениями R1d, определенными в таблице 14, в которых X1 представляет собой NH, и R4c представляет собой атом водорода.
Формула (U)
Формула 56
Figure 00000634
Таблица 14
Пример R1d ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
367
Figure 00000635
 1009,9 (600 МГц): 0,94 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,04-1,08 (м, 1H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,11 (с, 3H) 1,13-1,16 (м, 9H) 1,19 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,22-1,25 (м, 9H) 1,24-1,29 (м, 1H) 1,43 (с, 6H) 1,45-1,52 (м, 1H) 1,64-1,68 (м, 1H) 1,75-1,81 (м, 1H) 1,88-1,97 (м, 3H) 1,98-2,03 (м, 2H) 2,15 (с, 3H) 2,14-2,17 (м, 1H) 2,24 (с, 3H) 2,24-2,28 (м, 1H) 2,31 (с, 6H) 2,39-2,62 (м, 6H)
      2,78 (д, J=14,21 Гц, 1H) 2,91-2,95 (м, 1H) 3,26-3,32 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,36-3,41 (м, 1H) 3,52-3,57 (м, 1H) 3,58-3,60 (м, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,94-3,97 (м, 1H) 4,04 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,08-4,12 (м, 1H) 4,18-4,22 (м, 1H) 4,53 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,84-4,88 (м, 1H) 4,89-4,91 (м, 1H) 4,93-4,97 (м, 1H) 6,85-6,91 (м, 2H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,56 (д, J=6,88 Гц, 1H)
368
Figure 00000636
 875,8 (600 МГц): 0,94 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,04-1,08 (м, 1H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,13-1,18 (м, 12H) 1,19 (с, 3H) 1,21-1,24 (м, 6H) 1,25 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,26-1,31 (м, 1H) 1,46-1,54 (м, 1H) 1,66-1,70 (м, 1H) 1,75-1,79 (м 1H) 1,89-1,99 (м, 4H) 2,11-2,17(м, 1H) 2,16-2,20 (м, 1H) 2,22-2,24 (м, 6H) 2,25-2,27 (м, 1H) 2,31 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,34-2,39 (м, 2H) 2,49-2,56 (м, 2H) 2,56-2,65 (м, 2H) 2,79 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,89-2,93 (м, 1H) 3,29 (с, 3H) 3,29-3,33 (м, 1H) 3,57-3,63 (м, 2H) 3,98-4,02 (м, 1H) 4,07 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,09-4,12 (м, 1H) 4,18-4,21 (м, 1H) 4,54 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,85-4,90 (м, 1H) 4,92-4,96 (м, 1H) 5,03-5,08 (м, 1H)
Пример 367
(1) (9R)-[N-(карбобензилокси)амино-9-дезоксоэритромицин A] (877 мг), полученный описанным в литературе способом (Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, p. 3390), растворяли в изопропаноле (18 мл), к раствору добавляли карбонат калия (558 мг), и перемешивали полученную смесь при 60°C в течение 16 часов и при нагревании с обратным холодильником в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и экстрагировали водный слой хлороформом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли этилацетат, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением карбаматного соединения (237 мг).
(2) Эпоксисоединение (220 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (1), в примере 6, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (360 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (36,8 мг), представленное в таблице 14, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (90 мг), полученного на описанной выше стадии (2), и соединения (83 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 368
Соединение (22,0 мг), представленное в таблице 14, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (80 мг), полученного в примере 367, стадия (2), в качестве исходного вещества.
Пример 369
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (U), в котором X1 представляет собой атом кислорода, R4c представляет собой атом водорода, и R1d представляет собой
Формула 57
Figure 00000637
Пример 369
(1) Ацетильное соединение (3,39 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования (9S)-9-дигидроэритромицина A (3,00 г), полученного описанным в литературе способом (The Journal of Antibiotics, 1989, vol. 42, No. 2, p. 293), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (3,29 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в хлороформе (30 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли пиридин (5,47 мл) и трифосген (1,88 г), и перемешивали полученную смесь в течение 1,5 часов при охлаждении на льду. К реакционной смеси добавляли лед, насыщенный водный гидрокарбонат натрия и хлороформ, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 95/5/0,5) с получением карбонатного соединения (2,78 г).
(3) Соединение со снятой защитой (91,2 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), стадия (4), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (400 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (20,0 мг), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в тетрагидрофуране (60 мкл), к раствору добавляли соединение (12,9 мг), полученное в справочном примере 104, и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение 8,5 часов в герметизированной пробирке. Реакционную смесь очищали методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 95/5/0,5) с получением упомянутого выше целевого соединения (5,0 мг).
MC (FAB) m/z = 1010 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,08-1,32 (м, 32H), 1,35-1,59 (м, 8H), 1,59-1,97 (м, 9H), 1,99-2,10 (м, 2H), 2,14 (c, 2H), 2,27-2,38 (м, 12H), 2,42-2,74 (м, 4H), 2,81 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,27 (c, 3H), 3,48-3,56 (м, 1H), 3,66 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,79-3,92 (м, 4H), 4,05 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,91 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,99 (дд, J=9,6, 3,3 Гц, 1H), 6,86-6,95 (м, 2H), 7,49-7,60 (м, 1H)
Примеры 370-376
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (U) и характеризующихся значениями R1d, определенными в таблице 15, в которых X1 представляет собой атом кислорода, и R4c представляет собой метильную группу.
Таблица 15
Пример R1d ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
370
Figure 00000638
 1024,8 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,10-1,14 (м, 6H) 1,17-1,34 (м, 18H) 1,41-1,46 (м, 9H) 1,47-1,69 (м, 4H) 1,76-1,93 (м, 2H) 1,97 (дд, J=14,9, 4,9 Гц, 1H) 2,03 (д, J=9,8 Гц, 1H) 2,06 (д, J=9,8 Гц, 1H) 2,18 (с, 3H) 2,26 (с, 3H) 2,27-2,31 (м, 8H) 2,39-2,71 (м, 5H) 2,79-2,89 (м, 2H) 3,16 (дд, J=10,0, 7,3 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,39-3,48 (м, 2H) 3,72 (д, J=7,8 Гц, 1H) 3,79-3,83 (м, 4H) 3,89 (д, J=6,6 Гц, 1H) 4,13 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,36 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,46 (д, J=2,7 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,18 (дд, J=10,7, 2,7 Гц, 1H) 6,86-6,91 (м, 2H) 7,15-7,21 (м, 1H) 7,61-7,65 (м, 1H)
371
Figure 00000639
 1025,8 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,09-1,16 (м, 22H), 1,16-1,27 (м, 2H) 1,30 (дд, J=15,0, 6,7 Гц, 1H) 1,36-1,45 (м, 3H) 1,46-1,72 (м, 7H) 1,75-2,10 (м, 5H) 2,18 (с, 3H) 2,26 (с, 4H) 2,29 (с, 7H) 2,35-2,67 (м, 5H) 2,78-2,88 (м, 2H) 3,16 (дд, J=10,1, 7,4 Гц, 1H) 3,25 (с, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,38-3,48 (м, 2H) 3,71 (д, J=7,8 Гц, 1H) 3,81 (д, J=9,5 Гц, 1H) 3,89 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,93 (с, 3H) 4,14 (кв, J=6,0 Гц, 1H) 4,36 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,46 (д, J=2,7 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,6 Гц, 1H) 5,17 (дд, J=10,6, 2,6 Гц, 1H)
      6,82 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1H) 7,96-8,00 (м, 1H) 8,01 (дд, J=4,9, 2,0 Гц, 1H)
372
Figure 00000640
 918,7 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H) 0,99-1,07 (м, 9H) 1,11 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,14-1,26 (м, 19H) 1,30 (дд, J=15,3, 7,2 Гц, 1H) 1,41 (с, 3H) 1,44-1,68 (м, 3H) 1,74-1,92 (м, 2H) 1,96 (дд, J=14,8, 5,0 Гц, 1H) 2,03 (д, J=13,9 Гц, 1H) 2,09 (д, J=14,6 Гц, 1H) 2,25 (м, 2H) 2,28 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 9H) 2,80-2,87 (м, 2H) 3,16 (дд, J=10,4, 7,2 Гц, 1H) 3,24 (с, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,40-3,49 (м, 2H) 3,72 (д, J=7,6 Гц, 1H) 3,80 (д, J=9,8 Гц, 1H) 3,89 (д, J=6,8 Гц, 1H) 4,13 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,36 (д, J=7,6 Гц, 1H) 4,46 (д, J=2,7 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,2 Гц, 1H) 5,17 (дд, J=11,0, 2,7 Гц, 1H)
373
Figure 00000641
 1040,7 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,07 (д, J=7,1 Гц, 3H) 1,08-1,14 (м, 10H) 1,16-1,22 (м, 13H) 1,34 (с, 3H) 1,36 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,44-1,64 (м, 4H) 1,78-1,93 (м, 2H) 2,04 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,20-2,34 (м, 10H) 2,35-2,54 (м, 4H) 2,63-2,88 (м, 0H) 3,14 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,22 (с, 3H) 3,25 (с, 3H) 3,41-3,54 (м, 3H) 3,55-3,62 (м, 1H) 3,67 (д, J=8,1 Гц, 1H) 3,80 (д, J=9,5 Гц, 1H) 3,82 (с, 3H) 3,90 (д, J=6,6 Гц, 1H) 4,28 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 4,32 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,42-4,48 (м, 2H) 4,95 (д, J=4,6 Гц, 1H) 5,17 (дд, J=10,6, 2,6 Гц, 1H) 6,89 (дд, J=8,3, 1,0 Гц,
      1H) 6,95 (тд, J=7,5, 0,9 Гц, 1H) 7,22-7,30 (м, 5H)
374
Figure 00000642
 930,6 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,08 (д, J=6,3 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,14 (с, 3H) 1,16-1,26 (м, 14H) 1,31 (дд, J=14,9, 6,6 Гц, 1H) 1,41 (с, 3H) 1,45-1,71 (м, 7H) 1,72-1,92 (м, 4H) 1,96 (дд, J=14,6, 4,9 Гц, 1H) 2,03 (д, J=14,2 Гц, 1H) 2,07-2,19 (м, 3H) 2,20-2,35 (м, 10H) 2,36 (с, 3H) 2,39-2,47 (м, 1H) 2,60-2,67 (м, 2H) 2,80-2,94 (м, 3H) 3,11-3,19 (м, 2H) 3,24 (с, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,40-3,48 (м, 2H) 3,72 (д, J=7,8 Гц, 1H) 3,79 (д, J=9,8 Гц, 1H) 3,89 (д, J=6,8 Гц, 1H) 4,13 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,36 (д, J=7,1 Гц, 1H) 4,47 (д, J=2,7 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,17 (дд, J=10,7, 2,7 Гц, 1H)
375
Figure 00000643
 1024,7 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H) 0,91 (д, J=6,1 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,6 Гц, 3H) 1,13 (с, 3H) 1,16-1,25 (м, 18H) 1,32 (дд, J=15,0, 6,5 Гц, 1H) 1,41 (с, 3H) 1,44 (с, 6H) 1,47-1,58 (м, 2H) 1,59-1,66 (м, 1H) 1,78-1,94 (м, 2H) 1,97-2,03 (м, 2H) 2,13 (с, 3H) 2,14-2,21 (м, 2H) 2,22-2,33 (м, 9H) 2,38-2,48 (м, 2H) 2,63-2,72 (м, 1H) 2,80-2,89 (м, 1H) 3,10 (д, J=13,4 Гц, 1H) 3,16 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H) 3,24 (с, 3H) 3,30 (с, 3H) 3,41-3,52 (м, 2H) 3,74 (д, J=7,1 Гц, 1H) 3,77-3,80 (м, 1H) 3,80 (с, 4H) 3,90 (д, J=6,6 Гц, 1H) 4,23 (кв, J=6,2 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,3 Гц, 1H)
      4,47 (д, J=2,7 Гц, 1H) 5,18 (дд, J=10,6, 2,6 Гц, 1H) 6,86-6,92 (м, 2H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,42 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H)
376
Figure 00000644
 1011 (400 МГц): 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H) 0,95 (т, J=7,0 Гц, 3H) 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,08-1,25 (м, 22H) 1,25-1,36 (м, 4H) 1,41 (с, 3H) 1,43 (с, 1H) 1,45-1,65 (м, 3H) 1,74-1,92 (м, 1H) 1,95 (дд, J=14,8, 5,0 Гц, 1H) 2,05 (д, J=14,9 Гц, 1H) 2,26 (с, 8H) 2,28-2,67 (м, 9H) 2,75-2,89 (м, 2H) 3,14 (дд, J=10,1, 7,2 Гц, 1H) 3,24 (с, 3H) 3,27 (с, 3H) 3,39-3,51 (м, 2H) 3,71 (д, J=7,8 Гц, 1H) 3,79-3,84 (м, 4H) 3,89 (д, J=6,8 Гц, 1H) 4,24 (кв, J=6,3 Гц, 1H) 4,32-4,41 (м, 2H) 4,46 (д, J=2,7 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,4 Гц, 1H) 5,17 (дд, J=10,6, 2,6 Гц, 1H) 6,86 (д, J=8,3 Гц, 1H) 6,93 (т, J=7,6 Гц, 1H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1H)
Пример 370
(1) (9S)-9-дигидро-6-O-метилэритромицин A (2,00 г), полученный описанным в литературе способом (The Journal of Antibiotics, 1990, vol. 43, No. 10, p. 1334), растворяли в ацетоне (20 мл), к раствору добавляли уксусный ангидрид (334 мкл) и тетрагидрофуран (15 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, затем к полученному остатку добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и собирали полученное твердое вещество путем фильтрования с получением ацетильного соединения (1,53 г).
(2) Карбонатное соединение (1,07 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 369, стадия (2), путем использования соединения (1,15 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Кетоновое соединение (921 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (3), путем использования соединения (948 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Эпоксисоединение (790 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (1,01 г), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Соединение (65,4 мг), представленное в таблице 15, получали тем же способом, что и описанный в примере 359, путем использования соединения (80,0 мг), полученного на описанной выше стадии (4), и соединения (31,2 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
В примерах 371-376, соединения, представленные в таблице 15, синтезировали тем же способом, что и описанный в примере 359, путем использования соединения, полученного в примере 370, стадия (4), и соответствующих аминов.
Примеры 377-381
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (V) и характеризующихся значением R1e, определенным в таблице 16, в которых R4c представляет собой атом водорода.
Формула (V)
Формула 58
Figure 00000645
Таблица 16
Пример R1e ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
377
Figure 00000646
 1023,7 (600 МГц): 0,87 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12 (с, 3H) 1,15 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,17-
      1,27 (м, 10H) 1,43 (с, 6H) 1,46 (с 3H) 1,48-1,67 (м, 7H) 1,81-1,96 (м, 3H) 2,00-2,05 (м, 2H) 2,18 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,36-2,68 (м, 6H) 2,77-2,88 (м, 2H) 3,19-3,25 (м, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,38-3,42 (м, 1H) 3,42-3,48 (м, 1H) 3,56 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,83-3,91 (м, 1H) 4,03-4,12 (м, 2H) 4,39 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,84 (с, 1H) 4,92-4,95 (м, 1H) 4,98-5,03 (м, 1H) 6,84-6,92 (м, 2H) 7,14-7,20 (м, 1H) 7,57-7,63 (м, 1H)
378
Figure 00000647
 1009,7 (500 МГц): 0,88 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,94-1,01 (м, 3H) 1,01-1,06 (м, 3H) 1,07-1,33 (м, 22H) 1,46 (с, 3H) 1,49-1,66 (м, 7H) 1,81-2,04 (м, 5H) 2,25-2,36 (м, 7H) 2,41-2,68 (м, 7H) 2,80-2,89 (м, 2H) 3,19-3,27 (м, 4H) 3,45-3,54 (м, 1H) 3,56 (д, J=7,64 Гц, 1H) 3,81 (с, 3H) 3,83-3,91 (м, 1H) 4,07 (д, J=8,41 Гц, 1H) 4,17-4,24 (м, 1H) 4,38 (д, J=7,26 Гц, 2H) 4,86 (с, 1H) 4,92 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,00 (дд, J=10,51, 2,48 Гц, 1H) 6,86 (д, J=8,03 Гц, 1H) 6,91-6,97 (м, 1H) 7,17-7,24 (м, 1H) 7,31-7,38 (м, 1H)
379
Figure 00000648
 1024,7 (500 МГц): 0,88 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,05 (д, J-7,13 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,10-1,31 (м, 16H) 1,37-1,43 (м, 6H) 1,47 (с,
      3H) 1,48-1,72 (м, 9H) 1,81-2,06 (м, 7H) 2,18 (с, 3H) 2,22-2,54 (м, 12H) 2,62-2,67 (м, 1H) 2,78-2,88 (м, 2H) 3,20-3,29 (м, 4H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,56 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 3,92-3,95 (м, 3H) 4,03-4,12 (м, 2H) 4,39 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,83 (с, 1H) 4,93 (д, J=4,66 Гц, 1H) 4,99 (дд, J=10,28, 2,61 Гц, 1H) 6,80-6,85 (м, 1H) 7,93-7,96 (м, 1H) 8,00-8,05 (м, 1H)
380
Figure 00000649
 1039,7 (500 МГц): 0,88 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,02-1,28 (м, 25H) 1,33-1,37 (м, 3H) 1,44-1,65 (м, 12H) 1,81-2,04 (м, 4H) 2,29 (с, 6H) 2,38-2,54 (м, 3H) 2,60-2,88 (м, 6H) 3,18-3,26 (м, 4H) 3,42-3,61 (м, 4H) 3,80-3,89 (м, 4H) 4,05-4,10 (м, 1H) 4,23-4,28 (м, 1H) 4,35 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,42-4,47 (м, 1H) 4,83 (с, 1H) 4,87-4,90 (м, 1H) 4,97-5,01 (м, 1H) 6,86-6,96 (м, 2H) 7,22-7,30 (м, 2H)
381
Figure 00000650
 889,6 (600 МГц): 0,90 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,04 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,21 (с, 3H) 1,23-1,34 (м, 13H) 1,52 (с, 3H) 1,61 (с, 3H) 1,48-1,75 (м, 4H) 1,84-1,97 (м, 3H) 1,99-2,07 (м, 2H) 2,21-2,28 (м, 1H) 2,26-2,38 (м, 15H) 2,48-2,56 (м, 2H) 2,60-2,73 (м, 2H) 2,78-2,90 (м, 2H) 2,95-3,02 (м, 1H) 3,25-3,34 (м, 4H) 3,35-3,39 (м, 1H) 3,45-3,53
      (м, 1H) 3,61 (д, J=8,25 Гц, 1H) 3,90-3,96 (м, 1H) 4,10-4,19 (м, 2H) 4,41 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,02 (с, 1H) 5,04-5,10 (м, 1H)
Пример 377
(1) Эпоксисоединение (3,51 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1), (2) и (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования 9-[O-(2-хлорбензил)]оксима (E)-эритромицина A (10 г), полученного описанным в литературе способом (The Journal of Antibiotics, 1993, vol. 46, No. 7, p. 1163), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (1,0 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (30 мл), к раствору добавляли 10% палладированный уголь (113 мг), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл), к раствору добавляли формиат аммония (303 мг) и муравьиную кислоту (1,8 мл), и перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и к раствору полученного остатка в метаноле (50 мл) добавляли дистиллированную воду (150 мл). Значение pH смеси корректировали приблизительно до 10 добавлением 10% водного гидроксида натрия, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате, раствор сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток растворяли в смеси хлороформа и гексана, и концентрировали раствор в условиях пониженного давления. Выпавшее в осадок твердое вещество суспендировали в гексане и собирали путем фильтрования с получением дебензилированного соединения (621 мг).
(3) Соединение (62,7 мг), представленное в таблице 16, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (71 мг), полученного на описанной выше стадии (2), и соединения (53 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
В примерах 378-380, соединения, представленные в таблице 16, синтезировали тем же способом, что и описанный в примере 317, путем использования соединения, полученного в примере 377, стадия (2), и соответствующих аминов.
Пример 381
Соединение (33,6 мг), представленное в таблице 16, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 377, стадия (2), и N,N,N′-триметилэтилен-1,2-диамина (26 мг) в качестве исходных веществ.
Примеры 382-385
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (V) и характеризующихся значениями R1e, определенными в таблице 17, в которых R4c представляет собой метильную группу.
Таблица 17
Пример R1e ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
382
Figure 00000651
 1037,7 (600 МГц): 0,87 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,06 (д, J=7,79 Гц, 3H) 1,13 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,21 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,22-1,27 (м, 7H) 1,37-1,44 (м, 7H) 1,47 (с, 3H) 1,49 (с, 3H) 1,52-1,67 (м, 3H) 1,81-2,06 (м, 5H) 2,18 (с, 3H) 2,26 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,40-2,64 (м, 6H) 2,77-2,87 (м, 2H) 3,07 (с, 3H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,37 (ушир.с, 1H) 3,41-3,48 (м, 1H) 3,60-3,66 (м, 1H) 3,75-3,84 (м, 2H) 3,80 (с, 3H) 4,10 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,40 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,79 (с, 1H) 4,99 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,07 (дд, J=10,77, 2,52 Гц, 1H) 6,84-6,90 (м, 2H) 7,01 (ушир.с, 1H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,61 (д, J=6,88 Гц, 1H)
383
Figure 00000652
 1023,7 (600 МГц): 0,85-0,89 (м, 3H) 0,94-1,00 (м, 6H) 1,04-1,30 (м, 22H) 1,36-1,42 (м, 1H) 1,46-1,51 (м, 6H) 1,52-1,66 (м, 3H) 1,81-2,11 (м, 4H) 2,26-2,28 (м, 6H) 2,28-2,31 (м, 1H) 2,40-2,63 (м, 8H) 2,81-2,87 (м, 2H) 3,05-3,08 (м, 3H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,27-3,30 (м, 3H) 3,45-3,52 (м, 1H) 3,63 (д J=7,34 Гц, 1H) 3,75-3,79 (м, 1H) 3,79-3,82 (м, 3H) 3,81-
      3,85 (м, 1H) 4,21 (кв, J=6,11 Гц, 1H) 4,34-4,48 (м, 2H) 4,79 (с, 1H) 4,94-4,98 (м, 1H) 5,05-5,09 (м, 1H) 6,86 (д, J=7,79 Гц, 1H) 6,90-6,94 (м, 1H) 7,12-7,16 (м, 1H) 7,18-7,22 (м, 1H) 7,29-7,33 (м, 1H)
384
Figure 00000653
 1053,7 (600 МГц): 0,87 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,05 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,07 (т, J=7,11 Гц, 3H) 1,10-1,14 (м, 6H) 1,17 (д, J=5,96 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,23-1,27 (м, 1H) 1,35 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,36-1,44 (м, 1H) 1,47 (с, 3H) 1,49 (с, 3H) 1,51-1,65 (м, 3H) 1,82-1,93 (м, 3H) 2,01-2,05 (м, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,36-2,44 (м, 3H) 2,45-2,50 (м, 1H) 2,49-2,53 (м, 1H) 2,63-2,70 (м, 2H) 2,69-2,76 (м, 1H) 2,77-2,85 (м, 2H) 3,05 (С, 3H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,38-3,51 (м, 2H) 3,55-3,62 (м, 2H) 3,75-3,78 (м, 1H) 3,78-3,83 (м, 1H) 3,82 (с, 3H) 4,23-4,28 (м, 1H) 4,36 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,42-4,47 (м, 1H) 4,78 (с, 1H) 4,93-4,95 (м, 1H) 5,04-5,08 (м, 1H) 6,90 (д, J=0,92 Гц, 1H) 6,92-6,97 (м, 1H) 7,04-7,08 (м, 1H) 7,22-7,30 (м, 2H)
385
Figure 00000654
 1038,7 (600 МГц): 0,87 (т, J=7,34 Гц, 3H) 0,98 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,06 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,14 (с, 3H)
      1,19 (д, J=6,42 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,22-1,26 (м, 7H) 1,39-1,42 (м, 1H) 1,40 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,47 (с, 3H) 1,50 (с, 3H) 1,51-1,58 (м, 1H) 1,60-1,67 (м, 2H) 1,83-1,90 (м, 2H) 1,95-2,00 (м, 1H) 2,02-2,07 (м, 2H) 2,19 (с, 3H) 2,26 (с, 3H) 2,27-2,33 (м, 2H) 2,30 (с, 6H) 2,42 (д, J=18,34 Гц, 3H) 2,49-2,53 (м, 1H) 2,79-2,87 (м, 2H) 3,07 (с, 3H) 3,18-3,24 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,35-3,40 (м, 1H) 3,41-3,47 (м, 1H) 3,63 (д, J=7,79 Гц, 1H) 3,78 (д, J=9,17 Гц, 1H) 3,79-3,86 (м, 1H) 3,92-3,93 (м, 3H) 4,11 (кв, J=6,27 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,79 (с, 1H) 4,99 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,04-5,08 (м, 1H) 6,82 (дд, J=7,34, 4,58 Гц, 1H) 7,29-7,35 (м, 1H) 7,94-7,98 (м, 1H) 8,00-8,02 (м, 1H)
Пример 382
(1) 9-[O-(2-хлорбензил)]оксим (E)-2′,4”-O-бис(триметилсилил)эритромицина A (14,0 г), полученный способом, описанным в международной патентной публикации WO 98/18808, растворяли в смеси тетрагидрофурана и диметилсульфоксида (1/1, 56 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли иодметан (1,19 мл) и гидроксид калия (998 мг), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли иодметан (0,24 мл) и гидроксид калия (178 мг), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в толуоле, и концентрировали раствор в условиях пониженного давления с получением метильного соединения (13,9 г).
(2) Карбонатное соединение (5,79 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (2), путем использования соединения (5,0 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (5,79 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), к раствору добавляли 1М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (11,2 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и промывали водным хлоридом аммония и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (2,89 г).
(4) Ацетильное соединение (2,64 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (2,89 г), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Эпоксисоединение (0,97 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (1,2 г), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
(6) Соединение (300 мг), полученное на описанной выше стадии (5), растворяли в метаноле (3 мл), к раствору добавляли муравьиную кислоту (150 мкл), формиат аммония (40,9 мг) и 10% палладированный уголь (150 мг), и перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 7 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл), к раствору добавляли муравьиную кислоту (150 мкл), формиат аммония (40,9 мг) и 10% палладированный уголь (150 мг), и перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 7 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл), к раствору добавляли муравьиную кислоту (150 мкл), формиат аммония (40,9 мг) и 10% палладированный уголь (300 мг), и перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 3 часов под давлением 1 атм водорода. Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток растворяли в этилацетате, и добавляли к раствору 10% водный гидроксид натрия. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, затем фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 40/1/0,1→10/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (114 мг).
(7) Соединение (74,5 мг), представленное в таблице 17, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (6), и соединения (88,5 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
В примерах 383-385, соединения, представленные в таблице 17, синтезировали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения, полученного в примере 382, стадия (6), и соответствующих аминов.
Примеры 386-395
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (W) и характеризующихся значениями X2, определенными в таблице 18.
Формула (W)
Формула 59
Figure 00000655
Таблица 18-1
Пример Х2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
386
Figure 00000656
 1009,7 (500 МГц): 0,88 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,98 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,10 (с, 9H) 1,14-1,23 (м, 9H) 1,23-1,26 (м, 1H) 1,28 (с, 3H) 1,36-1,41 (м, 1H) 1,42 (с, 6H) 1,45 (с, 3H) 1,47-1,60 (м, 2H) 1,64 (д, J=10,70 Гц, 1H) 1,77-1,86 (м, 1H) 1,87-2,08 (м, 6H) 2,16 (с, 3H) 2,24 (ушир.с, 3H) 2,28 (с, 6H) 2,35-2,67 (м, 5H) 2,73-2,84 (м, 3H) 3,20-3,28 (м, 1H) 3,26 (с, 3H) 3,41-3,51 (м, 1H) 3,60 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,79 (с, 3H) 4,06-4,13 (м, 1H) 4,23 (д, J=7,95 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,89 (с, 1H) 4,93 (д, J=4,66 Гц, 1H) 4,98 (дд, J=9,74, 2,88 Гц, 1H) 6,82-6,90 (м, 2H) 7,13-7,19 (м, 1H) 7,54-7,63 (м, 1H)
387
Figure 00000657
 1037,7 (600 МГц): 0,88 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,08 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12 (с, 3H) 1,14-1,26 (м, 13H) 1,43 (с, 6H) 1,46 (с, 6H) 1,47-1,68 (м, 4H) 1,81-1,97 (м, 3H) 2,00-2,05 (м, 2H) 2,18 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,38-2,55 (м, 4H) 2,57-2,64 (м, 2H) 2,77-2,86 (м, 2H) 3,22 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,42-3,48 (м, 1H) 3,54 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,72-3,77 (м, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,85 (с, 3H) 4,04-4,12 (м, 2H) 4,39 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,79 (с, 1H) 4,93 (д, J=4,58 Гц, 1H) 4,99 (дд, J=10,09, 2,75 Гц, 1H) 6,84-6,91 (м, 2H) 7,17 (с, 1H) 7,61 (д, J=6,88 Гц, 1H)
388
Figure 00000658
 1094 (400 МГц): 0,85 (т, J=7,32 Гц, 3H) 0,98 (д, J=6,84 Гц, 3H) 1,06 (д, J=7,32 Гц, 6H) 1,12 (с, 3H) 1,18 (д, J=6,10 Гц, 6H) 1,22 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,24 (д, J=6,35 Гц, 3H) 1,44 (с, 6H) 1,48 (с, 3H) 1,50-1,74 (м, 6H) 1,78-1,97 (м, 2H) 1,98-2,08 (м, 1H) 2,17 (с, 9H) 2,26 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,37-2,50 (м, 2H) 2,50-2,67 (м, 2H) 2,69-2,78 (м, 2H) 3,23 (дд, J=10,3, 7,32 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,32-3,45 (м, 1H) 3,48 (д, J=8,30 Гц, 1H) 3,62-3,75 (м, 1H) 3,78 (с, 3H) 4,04-4,16 (м, 2H) 4,25-4,37 (м, 3H) 4,92 (д, J=4,64 Гц, 1H) 4,95 (с, 1H) 5,07 (дд, J=10,6, 1,57 Гц, 1H) 6,07 (с, 6H) 6,81-6,92 (м, 2H) 7,17 (т, J=7,20 Гц, 1H) 7,64 (т, J=7,32 Гц, 1H)
389
Figure 00000659
 1011,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,08-1,25 (м, 22H) 1,41-1,54 (м, 11H) 1,60-1,67 (м, 2H) 1,87-2,06 (м, 5H) 2,18 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,35-2,69 (м, 6H) 2,81 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,85-2,91 (м, 1H) 3,10 (с, 1H) 3,22 (дд, J=10,09, 7,34 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38 (ушир.с, 1H) 3,43-3,49 (м, 1H) 3,60 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,66-3,72 (м, 2H) 3,80 (с, 3H) 3,82 (с, 3H) 4,02 (дд, J=9,40, 1,15 Гц, 1H) 4,08 (кв, J=6,42 Гц, 1H) 4,37 (с, 1H) 4,42 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,11 (дд, J=10,77, 2,06 Гц, 1H) 6,85-6,92 (м, 2H) 7,17 (т, J=7,11 Гц, 1H) 7,61 (д, J=7,34 Гц, 1H)
390
Figure 00000660
 1011,7 (600 МГц): 0,88 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,05-1,30 (м, 28H) 1,34-1,71 (м, 10H) 1,88-2,09 (м, 5H) 2,17 (с, 3H) 2,23-2,33 (м, 9H) 2,88 (с, 8H) 3,25-3,44 (м, 6H) 3,47-3,59 (м, 5H) 3,79 (с, 3H) 3,98-4,14 (м, 2H) 4,46-4,51 (м, 1H) 4,81-4,86 (м, 1H) 4,94 (д, J=5,04 Гц, 1H) 6,87 (д, J=7,79 Гц, 2H) 7,14-7,20 (м, 1H) 7,57-7,63 (м, 1H)
391
Figure 00000661
 1083 (600 МГц): 0,87 (т, J=7,57 Гц, 3H) 1,06-1,12 (м, 9H) 1,13-1,19 (м, 6H) 1,22-1,30 (м, 13H) 1,35 (с, 3H) 1,43 (ушир.с, 6H) 1,47-1,65 (м, 3H) 1,69-1,75 (м, 1H) 1,83-1,92 (м, 3H) 2,00-2,08 (м, 3H) 2,19 (ушир.с, 3H) 2,25 (ушир.с, 3H) 2,31 (ушир.с, 6H) 2,45-2,97 (м, 8H) 2,92 (ушир.с, 3H) 3,26 (с, 3H)
      3,26-3,31 (м, 1H) 3,47-3,53 (м, 1H) 3,57-3,61 (м, 1H) 3,70 (с, 3H) 3,77-3,83 (м, 3H) 4,07-4,12 (м, 1H) 4,23-4,26 (м, 1H) 4,45 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,74-4,78 (м, 1H) 4,90-4,93 (м, 1H) 5,06 (ушир.с, 1H) 6,85-6,91 (м, 2H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,58-7,62 (м, 1H)
Таблица 18-2
Пример Х2 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
392
Figure 00000662
 967,7 (600 МГц): 0,84-1,01 (м, 12H) 1,09 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,12 (c, 3H) 1,14-1,29 (м, 11H) 1,31 (с, 3H) 1,40-1,51 (м, 8H) 1,62-1,69 (м, 2H) 1,72-1,81 (м, 1H) 1,90-1,97 (м, 2H) 1,99-2,10 (м, 4H) 2,18 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,30 (с, 6H) 2,37-2,65 (м, 5H) 2,78-2,90 (м, 3H) 3,24-3,30 (м, 4H) 3,45-3,51 (м, 1H) 3,66 (д, J=7,34 Гц, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,89-3,94 (м, 1H) 4,12 (м, 1H) 4,20 (д, J=7,79 Гц, 1H) 4,46 (д, J=7,34 Гц, 1H) 5,02 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,07-5,12 (м, 1H) 6,85-6,90 (м, 2H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,58-7,62 (м, 1H)
393
Figure 00000663
 993,7 (600 МГц): 0,85-0,92 (м, 6H) 0,98-1,05 (м, 4H) 1,06 (д, J=7,34 Гц, 3H) 1,10-1,17 (м, 12H) 1,24 (т, J=2,98 Гц, 7H) 1,43 (с, 7H) 1,63-2,11 (м, 9H) 2,16 (с, 3H) 2,24 (с, 4H) 2,31 (с, 6H) 2,39-2,65 (м, 6H) 2,78 (д, J=14,21 Гц, 1H) 3,00-3,03
      (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,53-3,62 (м, 2H) 3,80 (с, 3H) 3,93-4,04 (м, 3H) 4,14 (д, J=9,63 Гц, 1H) 4,58 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,72-4,75 (м, 1H) 4,89-4,93 (м, 1H) 5,02-5,07 (м, 1H) 6,88 (с, 2H) 7,15-7,20 (м, 1H) 7,54-7,59 (м, 1H)
394
Figure 00000664
 981,8 (600 МГц): 0,85-0,89 (м, 6H) 1,01-1,06 (м, 6H) 1,07-1,28 (м, 16H) 1,41-1,50 (м, 10H) 1,51-1,74 (м, 8H) 1,92-1,98 (м, 1H) 2,01-2,06 (м, 2H) 2,09-2,14 (м, 1H) 2,16-2,19 (м, 3H) 2,23-2,33 (м, 9H) 2,39-2,66 (м, 6H) 2,78-2,83 (м, 1H) 2,87-2,93 (м, 1H) 3,21-3,25 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,38-3,42 (м, 1H) 3,44-3,50 (м, 1H) 3,57-3,60 (м, 1H) 3,61-3,66 (м, 2H) 3,80 (с, 4H) 4,01-4,04 (м, 1H) 4,07-4,11 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,98 (д, J=5,04 Гц, 1H) 5,40-5,45 (м, 1H)
395
Figure 00000665
 967,1 (500 МГц): 0,84-0,91 (м, 6H) 0,99 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,08-1,28 (м, 19H) 1,40-1,49 (м, 10H) 1,58-1,77 (м, 6H) 1,92-2,13 (м, 5H) 2,17 (с, 3H) 2,25 (с, 3H) 2,27-2,32 (м, 6H) 2,37-2,66 (м, 5H) 2,71-2,92 (м, 3H) 2,95-3,02 (м, 1H) 3,18-3,24 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,49 (м, 1H) 3,58 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,80 (с, 3H) 4,02 (д, J=9,05 Гц, 1H) 4,08-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,96 (д, J=4,94 Гц, 1H) 5,35 (дд, J=9,60, 4,66 Гц, 1H) 6,84-6,90 (м, 2H) 7,15-7,21 (м, 1H) 7,60 (д, J=6,58 Гц, 1H)
Пример 386
(1) (9R)-9-амино-9-дезоксоэритромицин A (5,0 г), полученный описанным в литературе способом (Tetrahedron Letters, 1970, vol. 2, p. 157), растворяли в хлороформе (70 мл), к раствору добавляли дистиллированную воду (28 мл) и гидрокарбонат натрия (2,57 г), к смеси добавляли при охлаждении на льду бензилхлороформиат (2,55 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли бензилхлороформиат (0,2 мл), и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли дистиллированную воду, и экстрагировали полученную смесь хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением защищенного соединения (7,29 г).
(2) Эпоксисоединение (197,5 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (2) и (3), в примере 4, стадия (6), в примере 1, стадия (4), и в примере 170, стадия (1), путем использования соединения (7,29 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (66,1 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного на описанной выше стадии (2), и соединения (76,4 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 387
(1) Гидроксид калия (14 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (2 мл), к суспензии добавляли соединение (100 мг), полученное в примере 377, стадия (2), и иодметан (16 мкл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли иодметан (8 мкл) и гидроксид калия (7 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, разделяли слои, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением метильного соединения (72,5 мг).
(2) Соединение, представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (70 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (52 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 388
(1) Соединение (5,0 г), полученное в примере 352, стадия (2), растворяли в хлороформе (60 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли пиридин (11 мл) и раствор трифосгена (2,16 г) в хлороформе (28 мл), и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа при охлаждении на льду. К реакционной смеси добавляли при охлаждении на льду холодную воду, полученную смесь нейтрализовывали добавлением 5н водного гидроксида натрия, а затем разделяли органический слой и водный слой. Водный слой экстрагировали хлороформом, органические слои объединяли, а затем дважды промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. К фильтрату добавляли этилацетат и дистиллированную воду, разделяли слои, органический слой последовательно промывали дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и растворяли полученный остаток в этилацетате. К раствору добавляли гексан, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением карбонатного соединения (3,03 г). Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол = 70/1→30/1). Полученное твердое вещество (2,0 г) растворяли в этилацетате (10 мл), к раствору добавляли гексан (20 мл), и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением карбонатного соединения (814 мг).
(2) Деацетилированное соединение (3,85 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (3,84 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Эпоксисоединение (1,25 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (2,05 г), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (43,6 г), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в метаноле (15 мл), к раствору в атмосфере аргона добавляли формиат аммония (232 мг) и 5% палладированный уголь (2,0 г), а затем перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 3 часов под давлением 1 атм водорода. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия, полученную смесь фильтровали через целит, а затем концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли этилацетат (100 мл) и метанол (14 мл), растворяли в них осадок, органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 70/1/0,1→50/1/0,1) с получением дебензилированного соединения (1,07 г).
(5) Соединение (70 мг), полученное на описанной выше стадии (4), и 2-хлор-N,N-диметилэтанамин (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), к раствору добавляли порошковый 85% гидроксид калия (7 мг) и бромид тетрабутиламмония (1,5 мг), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов, а затем при 60°C в течение 16 часов. К реакционной смеси при охлаждении на льду добавляли этилацетат и 20% водный хлорид аммония, разделяли слои, органический слой дважды промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, дистиллированной водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением алкилоксимного соединения (59 мг).
(6) Соединение (33 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 129, стадия (3), путем использования соединения (98 мг), полученного на описанной выше стадии (5), и соединения (54 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 389
Соединение, представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (70 мг), полученного в примере 387, стадия (1), и соединения (52 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 390
(1) 9-Оксим (E)-эритромицина A (10 г), полученный способом, описанным в публикации европейского патента № 0508726, растворяли в тетрагидрофуране (60 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли гидроксид калия (825 мг), бензилхлорид (1,7 мл) и бромид тетрабутиламмония (215 мг), и перемешивали полученную смесь при 45°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, дистиллированную воду и насыщенный водный хлорид натрия, полученную смесь фильтровали, а затем разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением бензильного соединения (10,49 г).
(2) Соединение (10,49 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в диметилформамиде (125 мл), к раствору при охлаждении на льду добавляли имидазол (6,41 г) и триэтилсилилхлорид (4,71 г), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли имидазол (1,28 г) и триэтилсилилхлорид (942 мг), и перемешивали полученную смесь в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли имидазол (2,56 г) и триэтилсилилхлорид (1,88 г), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат, дистиллированную воду и насыщенный водный хлорид аммония, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным водным хлоридом натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон/триэтиламин = 40/1/0→8/1/0→3/1/0,2→2/1/0,2) с получением силильного соединения (10,82 г).
(3) Соединение (9,15 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в диметилформамиде (83 мл), к раствору добавляли борную кислоту (539 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли 0,6М раствор триметилсилилдиазометана в гексане (69,2 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой дважды промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением метильного соединения (10,3 г).
(4) Соединение (10,3 г), полученное на описанной выше стадии (3), растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), к раствору добавляли комплекс 70% фтороводорода/пиридина (11,8 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия для нейтрализации смеси, затем к смеси добавляли 1н водный гидроксид натрия и этилацетат, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1→10/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (5,7 г).
(5) Эпоксисоединение (507 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1) и (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (700 мг), полученного на описанной выше стадии (4), в качестве исходного вещества.
(6) Соединение (500 мг), полученное на описанной выше стадии (5), растворяли в метаноле (15 мл), к раствору добавляли формиат аммония (739,2 мг), муравьиную кислоту (0,45 мл) и 5% палладированный уголь (150 мг), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, и разделяли слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, к полученному остатку добавляли толуол, и концентрировали полученную смесь в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 20/1/0,1) с получением соединения со снятой защитой (26 мг).
(7) Соединение (3 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 317, путем использования соединения (26 мг), полученного на описанной выше стадии (6), и соединения (39,6 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 391
(1) Карбонатное соединение (1,72 г) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадии (1) и (2), путем использования 9-метилоксима (E)-эритромицина A (2,2 г), полученного описанным в литературе способом (The Journal of Antibiotics, 1991, vol. 44, No. 3, p. 313), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (500 мг), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (5 мл), к раствору добавляли гидрохлорид пиридина (13,9 мг) и 50% водный диметиламин (5,0 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли хлороформ и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, и экстрагировали водный слой хлороформом. Органические слои объединяли, фильтровали с использованием фазового сепаратора для дополнительного разделения слоев, полученный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1 → 10/1/0,1) с получением амидного соединения (327 мг).
(3) Эпоксисоединение (48,2 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (1), в примере 6, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (323 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в качестве исходного вещества.
(4) Соединение (17,3 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (28,0 мг), полученного на описанной выше стадии (3), и соединения (23,5 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 392
(1) Эритромицин B (10 г) растворяли в метаноле (20 мл), к раствору добавляли 50% водный гидроксиламин (6,63 г) и 80% водную уксусную кислоту (2,87 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут и при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляли этилацетат и дистиллированную воду, добавляли 25% водный гидроксид натрия до получения pH 9, и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления с получением оксимного соединения (10,85 г).
(2) Соединение (10,5 г), полученное на описанной выше стадии (1), растворяли в метаноле (30 мл), к раствору добавляли формиат аммония (55,2 г), раствор хлорида титана(III) в соляной кислоте (21 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли цианоборгидрид натрия (4,5 г), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный гидрокарбонат натрия, разделяли слои, органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 10/1/0,1) с получением аминосоединения (6,23 г).
(3) Соединение (6,2 г), полученное на описанной выше стадии (2), растворяли в хлороформе (15 мл), к раствору добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (30 мл), затем к смеси по каплям добавляли раствор бензилхлороформиата (2,46 мл) в хлороформе (15 мл), и перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Слои реакционной смеси разделяли, органический слой промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ → хлороформ/метанол/28% водный аммиак = 100/1/0,1→20/1/0,1) с получением защищенного соединения (390 мг).
(4) Эпоксисоединение (115 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (390 мг), полученного на описанной выше стадии (3), в качестве исходного вещества.
(5) Соединение-аддукт (51 мг) получали тем же способом, что и описанный в примере 317, путем использования соединения (85 мг), полученного на описанной выше стадии (4), и соединения (70 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
(6) Соединение (10 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 166, стадия (2), путем использования соединения (46 мг), полученного на описанной выше стадии (5), в качестве исходного вещества.
Пример 393
(1) Циклизованное соединение (24 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования соединения (390 мг), полученного в примере 392, стадия (3), в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (15 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 317, путем использования соединения (20 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (18,7 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 394
(1) Диацетильное соединение (5,16 г) получали тем же способом, что и описанный в примере 1, стадия (1), путем использования соединения (5 г), полученного в примере 392, стадия (1), в качестве исходного вещества.
(2) Эпоксисоединение (485 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 6, стадия (3), в примере 1, стадия (4), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (1,45 г), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
(3) Соединение (12 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного на описанной выше стадии (2), и соединения (47,5 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Пример 395
(1) Эпоксисоединение (295 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 1, стадия (1), в примере 6, стадия (3), в примере 4, стадия (6), и в примере 1, стадия (4), путем использования эритромицина B (2 г) в качестве исходного вещества.
(2) Соединение (23 мг), представленное в таблице 18, получали тем же способом, что и описанный в примере 317, путем использования соединения (150 мг), полученного на описанной выше стадии (1), и соединения (121 мг), полученного в справочном примере 104, в качестве исходных веществ.
Примеры 396-398
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (X) и характеризующихся значениями X3, определенными в таблице 19.
Формула (X)
Формула 60
Figure 00000666
Таблица 19
Пример Х3 ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
396
Figure 00000667
 948,9 (600 МГц) d м.д. 0,87 (т, J=7,34 Гц, 3H) 1,06-1,11 (м, 6H) 1,13-1,19 (м, 9H) 1,21-1,30 (м, 10H) 1,35 (с, 3H) 1,47-1,54 (м, 1H) 1,55-1,61 (м, 1H) 1,64-1,68 (м, 1H) 1,70-1,74 (м, 1H) 1,84-1,92
      (м, 3H) 2,01 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,01-2,06 (м, 1H) 2,15 (д, J=15,13 Гц, 1H) 2,24 (с, 6H) 2,31 (с, 6H) 2,33-2,37 (м, 1H) 2,34 (с, 3H) 2,37-2,43 (м, 1H) 2,48-2,56 (м, 2H) 2,60-2,66 (м, 1H) 2,70-2,75 (м, 1H) 2,82 (д, J=14,67 Гц, 1H) 2,84-2,88 (м, 1H) 2,91-3,00 (м, 6H) 3,27 (с, 3H) 3,27-3,31 (м, 1H) 3,49-3,55 (м, 1H) 3,59 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,71 (с, 3H) 4,09-4,13 (м, 1H) 4,24 (д, J=5,96 Гц, 1H) 4,45 (д, J=7,34 Гц, 1H) 4,73-4,77 (м, 1H) 4,92 (д, J=4,58 Гц, 1H) 5,07 (с, 1H)
397
Figure 00000668
 832,7 (500 МГц) d м.д. 0,84-0,91 (м, 6H) 0,99 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,10-1,28 (м, 19H) 1,42-1,51 (м, 4H) 1,57-1,76 (м, 4H) 1,91-2,17 (м, 6H) 2,21-2,26 (м, 6H) 2,26-2,56 (м, 13H) 2,58-2,66 (м, 1H) 2,70-2,90 (м, 3H) 2,95-3,02 (м, 1H) 3,22 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,48 (ушир.с, 1H) 3,60 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,81 (д, J=10,15 Гц, 1H) 4,01-4,05 (м, 1H) 4,12 (кв, J=6,40 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,95 (д, J=4,39 Гц, 1H) 5,34 (дд, д=9,19, 4,53 Гц, 1H)
398
Figure 00000669
 847,7 (500 МГц) d м.д. 0,83-0,89 (м, 6H) 1,00 (д, J=7,13 Гц, 6H) 1,09 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,11-1,14 (м, 3H) 1,17-1,30 (м, 10H) 1,39-1,54
      (м, 5H) 1,57-1,71 (м, 4H) 1,98-2,14 (м, 4H) 2,22-2,37 (м, 15H) 2,41-2,92 (м, 8H) 3,21-3,29 (м, 4H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,61 (д, J=7,40 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,32 Гц, 1H) 3,79-3,85 (м, 1H) 4,04 (д, J=9,60 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=5,94 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,97 (ушир.с, 1H) 5,45 (дд, J=9,32, 4,11 Гц, 1H)
Пример 396
Соединение (6,9 мг), представленное в таблице 19, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (18 мг), полученного в примере 391, стадия (3), в качестве исходного вещества.
Пример 397
Соединение (13 мг), представленное в таблице 19, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 395, стадия (1), в качестве исходного вещества.
Пример 398
Соединение (19 мг), представленное в таблице 19, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 394, стадия (2), в качестве исходного вещества.
Примеры 399-456
Ниже представлены способы получения соединений, представленных формулой (Y) и характеризующихся значениями R1f и R29d, определенными в таблице 20.
Формула 61
Figure 00000670
Таблица 20-1
Пример R29d R1f ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
399
Figure 00000671
Figure 00000672
 1048,6 (500 МГц): 0,37-0,50 (м, 4H) 0,86 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,99-1,29 (м, 25H) 1,40 (с, 6H) 1,50-1,81 (м, 5H) 1,82-2,10 (м, 5H) 2,30 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,74 (м, 8H) 2,83 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,89-2,97 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=7,01 Гц, 1H) 3,19 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 3,24-3,36 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,40-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,66-3,73 (м, 2H) 3,76-3,83 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,37 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H) 5,55 (т, J=5,73 Гц, 1H)
400
Figure 00000673
Figure 00000674
 1034,6 (499 МГц): 0,37-0,48 (м, 4H) 0,85 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,99-1,28 (м, 22H) 1,40 (с, 6H) 1,51-1,62 (м, 1H) 1,63-1,71 (м, 2H) 1,74 (д, J=6,58 Гц, 2H) 1,82-2,11 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,48 (м, 1H) 2,50-2,68 (м, 5H) 2,83 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,93 (дд, J=9,60, 7,13 Гц, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,86 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,15, 7,40 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,24-3,36 (м, 1H) 3,40-3,50 (м, 1H) 3,50-3,62 (м, 1H) 3,58 (с, 1H) 3,69 (т, J=7,68 Гц, 2H) 3,76-3,92 (м, 2H) 4,08 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H) 5,56 (т, J=5,76 Гц, 1H)
401
Figure 00000675
Figure 00000676
 1062,7 (500 МГц): 0,37-0,51 (м, 4H) 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,99-1,27 (м, 28H) 1,40 (с, 6H) 1,51-1,62 (м, 1H) 1,63-1,69 (м, 1H) 1,74 (д, J=6,50 Гц, 2H) 1,82-2,08 (м, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,70 (м, 7H) 2,82 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,89-3,03 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,12 (кв, J=7,14 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,28-3,36 (м, 1H) 3,40-3,58 (м, 2H) 3,58 (с, 1H) 3,67-3,72 (м, 2H) 3,76-3,83 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,70,
        1,91 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H) 5,55 (т, J=5,73 Гц, 1H)
402
Figure 00000677
Figure 00000678
 1060,6 (500 МГц): 0,36-0,48 (м, 8H) 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,07-1,28 (м, 19H) 1,40 (с, 6H) 1,51-1,69 (м, 2H) 1,74 (д, J=6,12 Гц, 2H) 1,82-2,11 (м, 7H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (с, 3H) 2,39-2,47 (м, 1H) 2,54-2,88 (м, 6H) 2,94 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H) 2,99 (c, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,25-3,36 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,61 (м, 2H) 3,58 (с, 1H) 3,66-3,73 (м, 2H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,70, 1,91 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,56 (т, J=5,73 Гц, 1H)
403
Figure 00000679
Figure 00000680
 1062,7 (500 МГц): 0,37-0,49 (м, 4H) 0,85 (т, J=7,45 Гц, 6H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,07-1,29 (м, 19H) 1,40 (с, 6H) 1,48-1,81 (м, 7H) 1,82-2,09 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,76 (м, 8H) 2,83 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,89-3,00 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,06 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,25-3,36 (м, 1H) 3,27 (c, 3H) 3,40-3,61 (м, 2H) 3,58 (с, 1H) 3,66-3,73 (м, 2H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,84-3,92
        (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=11,08, 1,91 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,97 Гц, 1H) 5,55 (т, J=5,92 Гц, 1H)
404
Figure 00000681
Figure 00000682
 1064,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,95-1,28 (м, 34H) 1,40 (с, 6H) 1,50-1,78 (м, 4H) 1,82-2,09 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,33-2,38 (м, 3H) 2,39-2,64 (м, 6H) 2,83 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,90-3,03 (м, 6H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,21 (м, 2H) 3,25-3,36 (м, 4H) 3,40-3,55 (м, 2H) 3,58 (с, 1H) 3,66-3,73 (м, 2H) 3,76-3,93 (м, 2H) 4,05-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,92-5,02 (м, 2H) 5,52-5,59 (м, 1H)
405
Figure 00000683
Figure 00000684
 1036,6 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,96-1,04 (м, 9H) 1,07-1,27 (м, 19H) 1,40 (с, 6H) 1,50-1,77 (м, 4H) 1,82-2,14 (м, 5H) 2,22 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,62 (м, 9H) 2,78-2,96 (м, 3H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,22 (м, 2H) 3,24-3,36 (м, 4H) 3,42-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,85-3,93 (м, 4H) 4,05-4,13 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H) 5,50-5,61 (м, 1H)
406
Figure 00000685
Figure 00000686
 1050,7 (500 МГц): 0,81-0,90 (м, 6H) 0,98-1,05 (м, 6H) 1,08-1,29 (м, 19H) 1,36-1,76 (м, 11H) 1,82-2,11 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,64 (м, 13H) 2,81-2,96 (м, 2H)
        2,98 (с, 3H) 3,06 (c, 3H) 3,08-3,21 (м, 2H) 3,25-3,36 (м, 4H) 3,41-3,57 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,65-3,74 (м, 2H) 3,77-3,93 (м, 2H) 4,04-4,14 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H) 5,51-5,60 (м, 1H)
407
Figure 00000687
Figure 00000688
 1064,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,26 Гц, 6H) 0,94-1,04 (м, 9H) 1,07-1,27 (м, 19H) 1,35-1,48 (м, 8H) 1,51-1,77 (м, 4H) 1,81-2,10 (м, 5H) 2,26-2,63 (м, 16H) 2,80-3,00 (м, 6H) 3,06 (с, 3H) 3,08-3,21 (м, 2H) 3,24-3,36 (м, 4H) 3,41-3,57 (м, 3H) 3,58 (с, 1H) 3,67-3,73 (м, 2H) 3,76-3,93 (м, 2H) 4,04-4,12 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,93-5,01 (м, 2H) 5,51-5,59 (м, 1H)
408
Figure 00000689
Figure 00000690
 1036,6 (499 МГц): 0,82-0,91 (м, 6H) 1,02 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,08-1,28 (м, 19H) 1,40 (с, 6H) 1,43-1,77 (м, 6H) 1,82-2,14 (м 5H) 2,16-2,66 (м, 18H) 2,81-2,96 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,22 (м, 2H) 3,25-3,35 (м, 4H) 3,43-3,60 (м, 4H) 3,66-3,74 (м, 2H) 3,77-3,92 (м, 2H) 4,07-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,53-5,59 (м, 1H)
409
Figure 00000691
Figure 00000692
 1048,6 (499 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,08-1,27 (м, 19H) 1,40 (ушир.c, 6H) 1,51-2,14 (м, 18H) 2,24-2,36 (м, 10H) 2,40-2,64 (м, 4H) 2,77-3,00 (м, 6H) 3,06 (с, 3H) 3,09-3,21 (м, 2H)
        3,25-3,37 (м, 4H) 3,42-3,60 (м, 4H) 3,66-3,74 (м, 2H) 3,76-3,93 (м, 2H) 4,10 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,92-5,02 (м, 2H) 5,52-5,59 (м, 1H)
Таблица 20-2
Пример R29d R1f ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
410
Figure 00000693
Figure 00000694
 1062,7 (499 МГц): 0,85 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,95-1,05 (м, 6H) 1,08-1,28 (м, 19H) 1,36-1,44 (м, 6H) 1,51-1,77 (м, 6H) 1,82-2,11 (м, 9H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,35 (м, 3H) 2,38-2,63 (м, 8H) 2,84 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,90-3,00 (м, 4H) 3,03-3,21 (м, 6H) 3,25-3,36 (м, 4H) 3,43-3,60 (м, 4H) 3,66-3,73 (м, 2H) 3,77-3,92 (м, 2H) 4,09 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,92-5,03 (м, 2H) 5,53-5,60 (м, 1H)
411
Figure 00000695
Figure 00000696
 1048,6 (499 МГц): 0,06-0,14 (м, 2H) 0,46-0,55 (м, 2H) 0,81-0,93 (м, 4H) 0,98-1,29 (м, 22H) 1,40 (с, 6H) 1,52-1,78 (м, 4H) 1,83-2,16 (м, 5H) 2,21-2,68 (м, 20H) 2,83 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,88-3,01 (м, 4H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,22 (м, 2H) 3,25-3,36 (м, 4H) 3,43-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,66-3,92 (м, 4H) 4,07-4,15 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H) 5,53-5,59 (м, 1H)
412
Figure 00000697
Figure 00000698
 1080,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,43 Гц, 3H) 1,02 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,15-1,20 (м, 9H) 1,20-1,25 (м, 7H) 1,40 (с, 6H) 1,52-1,61 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,84-1,89 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 2,01 (д, 2H) 2,08 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,38-2,77 (м, 12H) 2,80-2,85 (м, 1H) 2,89-2,95 (м, 1H) 2,96-3,02 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,05-3,07 (м, 3H) 3,12 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (д, J=3,72 Гц, 3H) 3,30-3,36 (м, 1H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,51-3,57 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,69 (д, J=11,15 Гц, 1H) 3,72 (д, J=4,54 Гц, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,85-3,91 (м, 1H) 4,05-4,10 (м, 1H) 4,42 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,95-4,97 (м, 1H) 4,98-5,01 (м, 1H) 5,50-5,57 (м, 1H)
413
Figure 00000699
Figure 00000700
 1050,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,98-1,04 (м, 12H) 1,11 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,22 (м, 7H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,53-1,60 (м, 1H) 1,62-1,66 (м, 1H) 1,72-1,75 (м, 2H) 1,83-1,89 (м, 1H) 1,89-1,95 (м, 1H) 1,98-2,01 (м, 2H) 2,17 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (B, 6H) 2,40-2,63 (м, 10H) 2,66-2,76 (м,
        2H) 2,87 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,92-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=7,02 Гц, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,35 (м, 1H) 3,45 (ушир.с, 1H) 3,47-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,68 (д, J=9,91 Гц, 1H) 3,73 (д, J=7,43 Гц, 1H) 3,78-3,82 (м, 1H) 3,85-3,91 (м, 1H) 4,07-4,11 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,94, 1,86 Гц, 1H) 4,97-4,99 (м, 1H) 5,54 (т, J=5,78 Гц, 1H)
414
Figure 00000701
Figure 00000702
 1063,6 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,93-1,06 (м, 15H) 1,07-1,30 (м, 19H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,61 (м, 1H) 1,62-1,69 (м, 1H) 1,71-1,77 (м, 2H) 1,84-2,08 (м, 6H) 2,10-2,32 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,36 (c, 3H) 2,38-2,65 (м, 6H) 2,83 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,87-3,06 (м, 3H) 2,83 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,49 (м, 1H) 3,81-3,77 (м, 3H) 3,63 (с, 1H) 3,86-3,95 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H)
415
Figure 00000703
Figure 00000704
 1035,6 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,95-1,03 (м, 9H) 1,07-1,28 (м, 19H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,50-1,60 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,71-1,78 (м,
        2H) 1,84-2,04 (м, 4H) 2,11 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,13-2,31 (м, 2H) 2,22 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,64 (м, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,78-2,86 (м, 2H) 2,87-2,95 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,51 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,66-3,76 (м, 3H) 3,86-3,93 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,88 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,82 Гц, 1H)
416
Figure 00000705
Figure 00000706
 1049,6 (500 МГц): 0,85 (дт, J=10,13, 7,55 Гц, 6H) 0,96-1,04 (м, 6H) 1,07-1,29 (м, 19H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,43-1,61 (м, 3H) 1,63-1,69 (м, 1H) 1,69-1,79 (м, 2H) 1,84-2,05 (м, 4H) 2,08 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,11-2,32 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,65 (м, 10H) 2,34 (с, 3H) 2,83 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,87-2,96 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,60 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,66-3,76 (м, 3H) 3,86-3,94 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H)
417
Figure 00000707
Figure 00000708
 1047,6 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,43 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,22 (м, 7H) 1,24 (д, J=5,78
        Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,51-1,69(м, 4H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,81-1,94 (м, 5H) 1,97-2,04 (м, 3H) 2,09 (с, 3H) 2,09-2,12 (м, 1H) 2,13-2,21 (м, 1H) 2,22-2,31 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,40-2,47 (м, 1H) 2,47-2,55 (м, 1H) 2,55-2,63 (м, 2H) 2,77-2,84 (м, 1H) 2,84 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,88-2,92 (м, 1H) 2,93-2,94 (м, 3H) 3,04 (с, 3H) 3,08-3,20 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,49 (м, 2H) 3,63 (c, 1H) 3,67-3,75 (м, 3H) 3,87-3,92 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,87-4,90 (м, 1H) 4,99 (д, J=4,54 Гц, 1H)
418
Figure 00000709
Figure 00000710
 1061,6 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,98 (т, J=7,02 Гц, 3H) 1,01 (с, 3H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,21-1,26 (м, 1H) 1,24 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,52-1,68 (м, 4H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,85-1,93 (м, 4H) 1,96-2,05 (м, 4H) 2,07 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,13-2,20 (м, 1H) 2,23-2,28 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,37-2,53 (м, 6H) 2,54-2,62 (м, 2H) 2,84 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,89-2,93 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,04 (с, 3H) 3,08-3,20 (м, 5H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,49 (м, 2H) 3,63 (с, 1H) 3,68
        (д, J=7,43 Гц, 1H) 3,69-3,76 (м, 2H) 3,86-3,93 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,86-4,92 (м, 1H) 4,99 (д, J=4,95 Гц, 1H)
Таблица 20-3
Пример R29d R1f ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
419
Figure 00000711
Figure 00000712
 1049,6 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,98-1,04 (м, 12H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,24 (м, 7H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,52-1,59 (м, 1H) 1,62-1,66 (м, 1H) 1,71-1,75 (м, 2H) 1,86-1,94 (м, 2H) 1,97-2,02 (м, 2H) 2,13-2,19 (м, 2H) 2,22-2,28 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,39-2,44 (м, 1H) 2,45-2,63 (м, 9H) 2,66-2,75 (м, 2H) 2,87 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,89-2,93 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (c, 3H) 3,07-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,44 (с, 1H) 3,45-3,53 (м, 1H) 3,64 (с, 1H) 3,67-3,70 (м, 2H) 3,71-3,75 (м, 1H) 3,87-3,94 (м, 1H) 4,06-4,12 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,94, 2,27 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,54 Гц, 1H)
420
Figure 00000713
Figure 00000714
 1035,6 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,88 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,15-1,27 (м, 1H) 1,17 (c, 3H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,24 (д J=6,12 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,52 (м, 2H) 1,51-1,59 (м, 1H) 1,67 (д, J=13,00 Гц, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,84-1,96 (м, 2H) 1,98-2,05 (м, 2H) 2,11 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,13-2,20 (м, 1H) 2,24 (с, 3H) 2,24-2,30 (м, 1H) 2,30 (с, 6H) 2,30-2,35 (м, 2H) 2,35 (с, 3H) 2,37-2,48 (м, 3H) 2,49-2,56 (м, 1H) 2,56-2,66 (м, 2H) 2,83 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,87-2,93 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,76 (м, 3H) 3,86-3,94 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H)
421
Figure 00000715
Figure 00000716
 1047,8 (500 МГц): 0,08-0,12 (м, 2H) 0,48-0,53 (м, 2H) 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,85-0,91 (м, 1H) 1,00 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 1H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,24(д, J=6,12 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,56 (д, J=11,08 Гц, 1H) 1,66 (д,
        J=13,76 Гц, 1H) 1,71-1,77 (м, 2H) 1,85-1,96 (м, 2H) 1,98-2,04 (м, 2H) 2,13 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,13-2,20 (м, 1H) 2,22-2,32 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,31 (с, 3H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,66 (м, 6H) 2,83 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,88-2,94 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,43-3,52 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,76 (м, 3H) 3,86-3,93 (м, 1H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,89, 2,10 Гц, 1H) 4,98 (д, J=4,59 Гц, 1H)
422
Figure 00000717
Figure 00000718
 1021,7 (500 МГц): 0,84 (т, J=7,26 Гц, 3H) 0,88 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,15-1,26 (м, 1H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,12 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,44-1,57 (м, 3H) 1,66 (д, J=14,14 Гц, 1H) 1,73-1,77 (м, 2H) 1,82-1,91 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,11 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,23 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,29-2,33 (м, 2H) 2,34 (с, 3H) 2,37-2,48 (м, 3H) 2,49-2,55 (м, 1H) 2,56-2,65 (м, 2H) 2,83 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,08 (с, 3H) 3,06-3,12 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,50 (м,
        2H) 3,51-3,59 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,69-3,73 (м, 2H) 4,00-4,18 (м, 3H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,94-5,00 (м, 2H)
423
Figure 00000719
Figure 00000720
 1033,7 (500 МГц): 0,10 (кв, J=4,97 Гц, 2H) 0,48-0,53 (м, 2H) 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,83-0,93 (м, 1H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,27 (м, 1H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,23 (д, J=5,73 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,58 (м, 1H) 1,66 (д, J=12,61 Гц, 1H) 1,73-1,76 (м, 2H) 1,81-1,91 (м, 2H) 1,94-2,06 (м, 2H) 2,13 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,25-2,30 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,31 (с, 3H) 2,35 (с, 3H) 2,40-2,67 (м, 6H) 2,83 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,07 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,50 (м, 2H) 3,51-3,59 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,68-3,74 (м, 2H) 4,00-4,18 (м, 3H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,93-5,01 (м, 2H)
424
Figure 00000721
Figure 00000722
 1021,8 (499 МГц): 0,84 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,96-1,27 (м, 28H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-2,14 (м, 9H) 2,22 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,64 (м, 6H) 2,79-2,94 (м, 3H) 3,00-3,13 (м, 7H) 3,15-
        3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,59 (м, 3H) 3,63 (с, 1H) 3,68-3,74 (м, 2H) 3,98-4,20 (м, 3H) 4,42 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,92-5,02 (м, 2H)
425
Figure 00000723
Figure 00000724
 1035,8 (499 МГц): 0,80-0,90 (м, 6H) 0,98-1,28 (м, 25H) 1,36-1,59 (м, 9H) 1,62-1,78 (м, 3H) 1,81-2,12 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,65 (м, 13H) 2,80-2,94 (м, 2H) 3,02 (с, 3H) 3,05-3,12 (м, 4H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,59 (м, 3H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,74 (м, 2H) 4,00-4,19 (м, 3H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,93-5,02 (м, 2H)
426
Figure 00000725
Figure 00000726
 1049,8 (499 МГц): 0,84 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,98-1,27 (м, 34H) 1,39 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,48-1,77 (м, 4H) 1,80-2,07 (м, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,66 (м, 6H) 2,81-2,95 (м, 2H) 2,96-3,21 (м, 10H) 3,28 (с, 3H) 3,39-3,59 (м, 3H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,75 (м, 2H) 4,00-4,18 (м, 3H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,93-5,02 (м, 2H)
427
Figure 00000727
Figure 00000728
 1035,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 12H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,27 (м, 7H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,49-1,58 (м, 1H) 1,61-1,67 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,82-1,92 (м,
        2H) 1,97-2,01 (м, 2H) 2,17 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,65-2,76 (м, 2H) 2,86 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,88-2,93 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,07 (с, 3H) 3,07-3,11 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,47 (м, 2H) 3,48-3,52 (м, 1H) 3,52-3,58 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,69-3,73 (м, 2H) 4,00-4,17 (м, 3H) 4,43 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,94-5,00 (м, 2H)
Таблица 20-4
Пример R29d R1f ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
428
Figure 00000729
Figure 00000730
 1033,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,43 Гц, 3H) 1,03 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,19-1,25 (м, 1H) 1,24 (д, J=5,78 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,56 (м, 1H) 1,56-1,70 (м, 3H) 1,73-1,77 (м, 2H) 1,82-1,92 (м, 4H) 1,96-2,05 (м, 4H) 2,07-2,13 (м, 1H) 2,09 (с, 3H) 2,23-2,32 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,41-2,46 (м, 1H) 2,48-2,54 (м, 1H) 2,54-2,63 (м, 2H) 2,77-2,83 (м, 1H) 2,84 (д, J=14,45 Гц, 1H) 2,87-2,92 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,07 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,32,
        7,43 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,49 (м, 3H) 3,51-3,59 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,69-3,74 (м, 2H) 4,01-4,17 (м, 3H) 4,42 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,73, 2,06 Гц, 1H) 4,98-5,01 (м, 1H)
429
Figure 00000731
Figure 00000732
 1047,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,98 (т, J=7,02 Гц, 3H) 1,03 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,18-1,27 (м, 1H) 1,24 (д, J=5,78 Гц, 3H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,68 (м, 4H) 1,73-1,77 (м, 2H) 1,83-1,93 (м, 4H) 1,95-2,04 (м, 4H) 2,07 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,38-2,63 (м, 8H) 2,84 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,88-2,92 (м, 1H) 3,02 (с, 3H) 3,05-3,14 (м, 2H) 3,07 (с, 3H) 3,18 (дд, J=10,11, 7,22 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,41-3,49 (м, 3H) 3,51-3,58 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,70 (д, J=7,02 Гц, 1H) 3,72 (д, J=9,91 Гц, 1H) 4,02-4,17 (м, 3H) 4,41 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,94, 1,86 Гц, 1H) 5,00 (д, J=4,13 Гц, 1H)
430
Figure 00000733
Figure 00000734
 1022,6 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,00-1,07 (м, 6H) 1,11 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,17 (с, 3H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,20-1,26 (м, 1H) 1,23 (д, J=6,12 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,52-1,61 (м,
        1H) 1,65 (д, J=11,80 Гц, 1H) 1,71-1,77 (м, 2H) 1,84-1,98 (м, 2H) 1,97-2,02 (м, 2H) 2,13 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,23 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,48 (м, 5H) 2,49-2,56 (м, 1H) 2,56-2,66 (м, 2H) 2,83 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,89-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,37 (м, 1H) 3,42-3,50 (м, 2H) 3,51-3,56 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,69 (д, J=9,94 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,26 Гц, 1H) 3,76-3,84 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,50 Гц, 1H) 4,42 (д, J=6,88 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,73 Гц, 1H)
431
Figure 00000735
Figure 00000736
 1064,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 15H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,19-1,26 (м, 13H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,53-1,60 (м, 1H) 1,61-1,65 (м, 1H) 1,73 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,83-1,89 (м, 1H) 1,90-1,95 (м, 1H) 1,96-1,99 (м, 2H) 2,25-2,29 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,41-2,63 (м, 10H) 2,88-2,96 (м, 3H) 2,98 (с, 3H) 3,04 (с, 3H) 3,11 (кв, J=6,74 Гц, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,30-3,35 (м, 1H) 3,41-3,48 (м, 1H) 3,51-3,57 (м, 2H) 3,60 (с, 1H) 3,63-3,66 (м, 1H)
        3,75 (д, J=6,61 Гц, 1H) 3,77-3,82 (м, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,46 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,94-4,98 (м, 2H) 5,55 (т, J=5,78 Гц, 1H)
432
Figure 00000737
Figure 00000738
 1064,7 (600 МГц): 0,83-0,87 (м, 3H) 0,92 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,25 (м, 1H) 1,18-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,48-1,65 (м, 4H) 1,73 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,83-1,90 (м, 1H) 1,90-1,97 (м, 1H) 1,97-2,03 (м, 2H) 2,19 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,40-2,46 (м, 1H) 2,46-2,61 (м, 9H) 2,62-2,64 (м, 1H) 2,65-2,69 (м, 1H) 2,88-2,95 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,15-3,21 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,28-3,34 (м, 1H) 3,45 (с, 1H) 3,47-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,91 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,02 Гц, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,85-3,91 (м, 1H) 4,06-4,11 (м, 1H) 4,43 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H)
433
Figure 00000739
Figure 00000740
 1036,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,98-1,07 (м, 9H) 1,11 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,15-1,25 (м, 1H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,53-1,60 (м,
        1H) 1,63-1,66 (м, 1H) 1,74 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,84-1,90 (м, 1H) 1,90-1,96 (м, 1H) 1,98-2,00 (м, 2H) 2,19-2,22 (м, 1H) 2,22 (с, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34-2,47 (м, 5H) 2,57-2,65 (м, 3H) 2,66-2,73 (м, 2H) 2,86 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,91-2,95 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,34 (м, 1H) 3,45 (ушир.с, 1H) 3,47-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,91 Гц, 1H) 3,73 (д, J=7,02 Гц, 1H) 3,78-3,82 (м, 1H) 3,85-3,91 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,44 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,94-4,99 (м, 2H) 5,53-5,56 (м, 1H)
434
Figure 00000741
Figure 00000742
 1022,6 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,98-1,03 (м, 6H) 1,11 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,15-1,25 (м, 1H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,40-1,40 (м, 3H) 1,54-1,59 (м, 1H) 1,64 (д, J=12,39 Гц, 1H) 1,73 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,84-1,88 (м, 1H) 1,90-1,97 (м, 1H) 1,97-2,00 (м, 2H) 2,20-2,26 (м, 1H) 2,22 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,32-2,41 (м, 2H) 2,42-2,48 (м, 1H) 2,55-2,64 (м, 3H) 2,65-2,72 (м, 2H) 2,85 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,90-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05
        (с, 3H) 3,12 (кв, J=7,02 Гц, 1H) 3,17-3,21 (м, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,29-3,35 (м, 1H) 3,42-3,46 (м, 1H) 3,48-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,91 Гц, 1H) 3,74 (д, J=7,02 Гц, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,11 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,44 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,93-4,98 (м, 2H) 5,54 (т, J=5,78 Гц, 1H)
Таблица 20-5
Пример R29d R1f ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
435
Figure 00000743
Figure 00000744
 1050,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,97-1,01 (м, 9H) 1,02 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,15-1,25 (м, 1H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=5,78 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,54-1,60 (м, 1H) 1,61-1,66 (м, 1H) 1,73 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,83-1,88 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 1,97-2,01 (м, 2H) 2,17-2,19 (м, 1H) 2,18-2,20 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,34-2,47 (м, 3H) 2,56-2,62 (м, 3H) 2,65-2,74 (м, 2H) 2,80-2,86 (м, 1H) 2,87 (д, J=14,45 Гц, 1H) 2,91-2,95 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,74 Гц, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,26-3,29 (м, 3H) 3,28-3,36 (м, 1H) 3,44 (с,
        1H) 3,48-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,50 Гц, 1H) 3,73 (д, J=7,43 Гц, 1H) 3,77-3,82 (м, 1H) 3,84-3,90 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,44 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=10,94, 1,86 Гц, 1H) 4,97-5,00 (м, 1H) 5,54 (т, J=5,78 Гц, 1H)
436
Figure 00000745
Figure 00000746
 1062,7 (600 МГц): 0,10 (д, J=4,13 Гц, 2H) 0,50 (д, J=7,84 Гц, 2H) 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,86-0,91 (м, 1H) 0,99-1,03 (м, 6H) 1,11 (д, J=7,84 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,15-1,24 (м, 1H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,52-1,60 (м, 1H) 1,62-1,66 (м, 1H) 1,73 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,82-1,90 (м, 1H) 1,90-1,97 (м, 1H) 1,97-2,00 (м, 2H) 2,21 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,26-2,30 (м, 2H) 2,29 (5, 6H) 2,30 (ушир.с, 3H) 2,41-2,52 (м, 3H) 2,56-2,61 (м, 1H) 2,63-2,75 (м, 4H) 2,87 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,91-2,95 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,28 (c, 3H) 3,29-3,36 (м, 1H) 3,42-3,47 (м, 1H) 3,48-3,57 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,91 Гц, 1H) 3,74 (д, J=7,02 Гц, 1H) 3,77-3,82 (м, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,44 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,94-4,99 (м, 2H) 5,54
        (т, J=5,78 Гц, 1H)
437
Figure 00000747
Figure 00000748
 1050,7 (600 МГц): 0,84-0,89 (м, 6H) 1,00 (т, J=7,02 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,11 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,15-1,26 (м, 1H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,46-1,51 (м, 2H) 1,53-1,60 (м, 1H) 1,62-1,67 (м, 1H) 1,73 (д, J=6,61 Гц, 2H) 1,84-1,90 (м, 1H) 1,90-1,97 (м, 1H) 1,98-2,00 (м, 2H) 2,19 (д, J=15,28 Гц, 1H) 2,22 (c, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,29-2,33 (м, 2H) 2,34-2,48 (м, 3H) 2,56-2,65 (м, 3H) 2,66-2,73 (м, 2H) 2,86 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,89-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,25-3,29 (м, 3H) 3,29-3,37 (м, 1H) 3,44 (с, 1H) 3,48-3,56 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,91 Гц, 1H) 3,73 (с, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,85-3,91 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,64 (т, J=5,78 Гц, 1H)
438
Figure 00000749
Figure 00000750
 1064,7 (499 МГц): 0,83-0,89 (м, 6H) 0,99-1,03 (м, 9H) 1,08-1,25 (м, 1H) 1,11 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,16 (c, 3H) 1,19 (д, J=6,31 Гц, 3H) 1,21 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,03 Гц, 3H)
        1,40 (c, 6H) 1,42-1,51 (м, 2H) 1,53-1,60 (м, 1H) 1,64 (д, J=12,34 Гц, 1H) 1,74 (д, J=6,58 Гц, 2H) 1,84-1,98 (м, 2H) 1,98-2,05 (м, 2H) 2,16 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,35-2,55 (м, 7H) 2,56-2,64 (м, 3H) 2,66-2,76 (м, 2H) 2,87 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,91-2,98 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,86 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,27-3,37 (м, 1H) 3,42-3,56 (м, 3H) 3,59 (с, 1H) 3,68 (д, J=9,87 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,76-3,83 (м, 1H) 3,84-3,94 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,92-5,01 (м, 2H) 5,55 (т, J=5,48 Гц, 1H)
439
Figure 00000751
Figure 00000752
 1078,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,98-1,03 (м, 18H) 1,09-1,14 (м, 9H) 1,17 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,17-1,24 (м, 1H) 1,21 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,53-1,61 (м, 1H) 1,62-1,66 (м, 1H) 1,74 (д, J=5,78 Гц, 2H) 1,84-1,89 (м, 1H) 1,90-1,95 (м, 1H) 1,96-2,06 (м, 2H) 2,10 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,41-2,50 (м, 3H) 2,57 (т, J=7,02 Гц, 3H) 2,69-2,79 (м, 2H) 2,87 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,91-3,02 (м, 3H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,74 Гц, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H)
        3,27-3,29 (м, 3H) 3,28-3,36 (м, 1H) 3,44-3,49 (м, 2H) 3,50-3,57 (м, 1H) 3,59 (5,1H) 3,68-3,72 (м, 2H) 3,78-3,82 (м, 1H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,09 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,96 (дд, J=11,15, 2,06 Гц, 1H) 4,99 (д, J=4,95 Гц, 1H) 5,54 (т, J=5,78 Гц, 1H)
440
Figure 00000753
Figure 00000754
 1063,7 (600 МГц): 0,84 (т, J=7,43 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,14 (д,J=7,02 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,23 (д, J=5,78 Гц, 3H) 1,39 (c, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,47-1,55 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,70-1,81 (м, 2H) 1,86-1,94 (м, 2H) 1,96-2,05 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,61 (м, 10H) 2,84 (д, J=14,86 Гц, 1H) 2,88-2,95 (м, 1H) 3,04 (c, 3H) 3,07-3,12 (м, 1H) 3,13-3,22 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,41 (м, 1H) 3,42-3,51 (м, 4H) 3,52-3,58 (м, 1H) 3,62 (с, 1H) 3,64-3,71 (м, 4H) 3,88-3,96 (м, 1H) 4,06-4,13 (м, 1H) 4,41 (д, J=7,43 Гц, 1H) 4,64-4,74 (м, 1H) 4,98 (д, J=4,54 Гц, 1H) 5,29 (дд, J=10,94, 2,27 Гц, 1H)
441
Figure 00000755
Figure 00000756
 1107,7 (499 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 1,00-1,05 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H)
        1,16-1,26 (м, 13H) 1,40 (c, 6H) 1,53-1,61 (м, 1H) 1,66-1,70 (м, 1H) 1,72-1,76 (м, 2H) 1,84-1,88 (м, 1H) 1,89-1,95 (м, 1H) 1,95-2,03 (м, 2H) 1,96 (с, 3H) 2,25-2,31 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,39-2,61 (м, 8H) 2,67-2,73 (м, 2H) 2,73-2,79 (м, 2H) 2,90-2,95 (м, 1H) 2,97-3,02 (м, 1H) 2,97-3,00 (м, 3H) 3,04 (с, 3H) 3,12 (кв, J=6,86 Гц, 1H) 3,19 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,27 (c, 3H) 3,29-3,49 (м, 5H) 3,50-3,57 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,87 Гц, 1H) 3,71 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,75-3,83 (м, 1H) 3,83-3,92 (м, 1H) 4,08-4,14 (м, 1H) 4,39 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,93-4,98 (м, 2H) 5,52-5,57 (м, 1H) 6,18-6,24 (м, 1H)
Таблица 20-6
Пример R29d R1f ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
442
Figure 00000757
Figure 00000758
 1066,7 (499 МГц): 0,86 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,01-1,06 (м, 9H) 1,11 (д, J=7,68 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,17-1,26 (м, 1H) 1,18-1,22 (м, 9H) 1,23 (д, J=6,03 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,53-1,61 (м, 1H) 1,66 (д, J=11,79 Гц, 1H) 1,74 (д, J=6,31 Гц, 2H) 1,83-1,90 (м, 1H) 1,90-1,97 (м, 1H) 1,99-2,05 (м, 2H) 2,29
        (с, 6H) 2,29-2,35 (м, 1H) 2,40-2,47 (м, 1H) 2,48-2,64 (м, 7H) 2,74-2,86 (м, 4H) 2,91-2,96 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,05-3,09 (м, 1H) 3,12 (кв, J=6,86 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,28, 7,27 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,28-3,36 (м, 1H) 3,40-3,49 (м, 2H) 3,50-3,58 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,65-3,72 (м, 4H) 3,75-3,83 (м, 1H) 3,83-3,91 (м, 1H) 4,12 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,93-4,99 (м, 2H) 5,50-5,57 (м, 1H)
443
Figure 00000759
Figure 00000760
 1080,7 (499 МГц): 0,86 (т, J=7,27 Гц, 3H) 0,99-1,05 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,27 (м, 1H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,31 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,53-1,61 (м, 1H) 1,61-1,67 (м, 1H) 1,74 (д, J=6,58 Гц, 2H) 1,83-1,88 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 1,98-2,01 (м, 2H) 2,27-2,32 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,40-2,61 (м, 8H) 2,70 (т, J=6,03 Гц, 2H) 2,84 (кв, J=5,48 Гц, 2H) 2,91-2,95 (м, 1H) 2,97-3,02 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,20 (м, 1H) 3,27 (с, 3H) 3,30-3,36 (м, 1H) 3,33 (с, 3H) 3,42-3,57 (м, 5H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,87 Гц, 1H) 3,73 (д, J=7,13 Гц, 1H) 3,76-3,83 (м, 1H) 3,84-3,91
        (м, 1H) 4,08 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,55 (т, J=5,76 Гц, 1H)
444
Figure 00000761
Figure 00000762
 1143,7 (500 МГц): 0,86 (т, J=7,26 Гц, 3H) 1,00-1,06 (м, 9H) 1,10 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,16-1,28 (м, 1H) 1,19-1,22 (м, 9H) 1,24 (д, J=6,12 Гц, 3H) 1,40 (c, 6H) 1,52-1,61 (м, 1H) 1,67-1,71 (м, 1H) 1,72-1,79 (м, 2H) 1,84-1,89 (м, 1H) 1,89-1,95 (м, 1H) 1,96-2,05 (м, 2H) 2,27-2,30 (м, 6H) 2,33 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,39-2,63 (м, 8H) 2,71-2,77 (м, 2H) 2,81-2,87 (м, 2H) 2,90-2,95 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 2,96-3,02 (м, 1H) 2,99 (с, 3H) 3,04 (с, 3H) 3,11 (кв, J=6,88 Гц, 1H) 3,16-3,25 (м, 3H) 3,28-3,30 (м, 3H) 3,29-3,38 (м, 1H) 3,40-3,48 (м, 2H) 3,50-3,57 (м, 1H) 3,58 (с, 1H) 3,65-3,72 (м, 2H) 3,75-3,90 (м, 2H) 4,13 (кв, J=6,37 Гц, 1H) 4,39 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,94-4,97 (м, 2H) 5,51-5,56 (м, 1H)
445
Figure 00000763
Figure 00000764
 1121,7 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,45 Гц, 3H) 0,99-1,04 (м, 15H) 1,10 (д, J=7,64 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,16-1,28 (м, 1H) 1,18-1,22 (м, 9H) 1,23 (д, J=6,12 Гц, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,52-1,61 (м, 1H) 1,64 (д, J=11,47 Гц, 1H) 1,73 (д, J=6,12
        Гц, 2H) 1,83-1,88 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 1,97-2,02 (м, 2H) 2,23 (д, J=14,91 Гц, 1H) 2,28 (с, 6H) 2,40-2,46 (м, 1H) 2,46-2,57 (м, 12H) 2,57-2,62 (м, 1H) 2,63-2,74 (м, 4H) 2,88-3,02 (м, 2H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (c, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,32, 7,26 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,30-3,36 (м, 1H) 3,44 (с, 1H) 3,46-3,56 (м, 2H) 3,59 (с, 1H) 3,67 (д, J=9,94 Гц, 1H) 3,73 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,76-3,84 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,07 (кв, J=5,73 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,94-4,99 (м, 2H) 5,52-5,58 (м, 1H)
446
Figure 00000765
Figure 00000766
 1060,6 (500 МГц): 0,85 (т, J=7,45 Гц, 3H) 1,02 (д, J=6,88 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,26 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 1H) 1,18 (с, 3H) 1,19-1,22 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,12 Гц, 3H) 1,28 (д, J=7,26 Гц, 4H) 1,40 (c, 6H) 1,53-1,61 (м, 1H) 1,66 (д, J=12,23 Гц, 1H) 1,69-1,75 (м, 6H) 1,84-1,89 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 1,98-2,01 (м, 2H) 2,13 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,33 (с, 3H) 2,40-2,49 (м, 3H) 2,53-2,67 (м, 3H) 2,84 (д, J=14,52 Гц, 1H) 2,90-2,95 (м, 1H) 2,98 (с, 3H) 3,05 (с, 3H) 3,09-3,14 (м, 1H) 3,16-3,21 (м, 1H) 3,23 (ушир.с, 2H) 3,27 (с, 3H)
        3,29-3,37 (м, 1H) 3,42-3,50 (м, 2H) 3,51-3,57 (м, 1H) 3,59 (с, 1H) 3,68 (д, J=9,56 Гц, 1H) 3,73 (д, J=6,88 Гц, 1H) 3,77-3,83 (м, 1H) 3,84-3,92 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,12 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,26 Гц, 1H) 4,93-5,00 (м, 2H) 5,55 (т, J=5,73 Гц, 1H)
447
Figure 00000767
Figure 00000768
 1021,6 (499 МГц): 0,84 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,05 (т, J=7,13 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,68 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 1H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,24 (д, J=6,31 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40-1,41 (м, 3H) 1,51-1,59 (м, 1H) 1,63-1,68 (м, 1H) 1,72-1,77 (м, 2H) 1,85-1,95 (м, 2H) 1,98-2,03 (м, 2H) 2,12 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,15-2,19 (м, 1H) 2,21-2,29 (м, 1H) 2,23 (с, 3H) 2,29 (с, 6Н) 2,34 (с, 3H) 2,36-2,40 (м, 1H) 2,41-2,47 (м, 4H) 2,48-2,55 (м, 1H) 2,55-2,66 (м, 2H) 2,83 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,87-2,93 (м, 1H) 2,92-2,95 (м, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,21 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,44 (с, 1H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,71 (м, 2H) 3,71-3,76 (м, 1H) 3,85-3,93 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,22 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=11,11, 2,06 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,11 Гц, 1H)
448
Figure 00000769
Figure 00000770
 1021,6 (499 МГц): 0,84 (т, J=7,40 Гц, 3H) 0,98-1,03 (м, 6H) 1,10 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,13 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,16-1,26 (м, 1H) 1,17-1,20 (м, 9H) 1,23 (д, J=6,03 Гц, 3H) 1,40 (с, 6H) 1,51-1,58 (м, 1H) 1,64 (д, J=12,62 Гц, 1H) 1,69-1,77 (м, 2H) 1,85-1,95 (м, 2H) 1,96-2,03 (м, 2H) 2,11-2,26 (м, 3H) 2,24 (с, 6H) 2,29 (с, 6H) 2,31-2,40 (м, 2H) 2,41-2,48 (м, 1H) 2,56-2,65 (м, 3H) 2,66-2,72 (м, 2H) 2,86 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,88-2,95 (м, 1H) 2,91 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,22 (м, 4Н) 3,28 (с, 3H) 3,43 (с, 1H) 3,47-3,55 (м, 1H) 3,64 (с, 1H) 3,66-3,75 (м, 3H) 3,85-3,93 (м, 1H) 4,11 (кв, J=6,31 Гц, 1H) 4,43 (д, J=7,13 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,97,1,92 Гц, 1H) 4,96 (д, J=3,02 Гц, 1H)
Таблица 20-7
Пример R29d R1f ESI MS (M+H) 1H-ЯМР, CDCl3, δ (м.д.)
449
Figure 00000771
Figure 00000772
 1091,7 (600 МГц): 0,82-0,86 (м, 3H) 0,98-1,03 (м, 15H) 1,09-1,11 (м, 3H) 1,13-1,15 (м, 6H) 1,14-1,26 (м, 1H) 1,17 (д, J=6,61 Гц, 3H) 1,20 (д, J=7,02 Гц, 3H) 1,23 (д, J=6,19 Гц, 3H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,48-1,55 (м, 1H) 1,64-1,68 (м, 1H) 1,70-1,81 (м,
        2H) 1,87-1,94 (м, 2H) 1,96-2,09 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 6H) 2,81-2,85 (м, 1H) 2,88-2,95 (м, 1H) 2,95-3,01 (м, 2H) 3,04 (с, 3H) 3,06-3,11 (м, 1H) 3,14-3,22 (м, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,37-3,40 (м, 1H) 3,41-3,49 (м, 4H) 3,53-3,58 (м, 1H) 3,62 (с, 1H) 3,63-3,71 (м, 4H) 3,91 (д, J=5,37 Гц, 1H) 4,10 (кв, J=6,19 Гц, 1H) 4,40 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,66-4,72 (м, 1H) 4,98 (д, J=4,95 Гц, 1H) 5,29 (дд, J=11,15, 2,48 Гц, 1H)
450
Figure 00000773
Figure 00000774
 1059,7 (499 МГц): 0,84 (т, J=7,40 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,10 (д, J=7,40 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,13 Гц, 3H) 1,16-1,25 (м, 1H) 1,17 (с, 3H) 1,18-1,21 (м, 6H) 1,23 (д, J=6,03 Гц, 3H) 1,28 (д, J=7,40 Гц, 4H) 1,39 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,50-1,59 (м, 1H) 1,65 (д, J=12,34 Гц, 1H) 1,69-1,77 (м, 6H) 1,86-1,95 (м, 2H) 1,98-2,02 (м, 2H) 2,12 (д, J=14,53 Гц, 1H) 2,13-2,20 (м, 1H) 2,21-2,29 (м, 1H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (c, 3H) 2,40-2,49 (м, 3H) 2,54-2,67 (м, 3H) 2,84 (д, J=14,81 Гц, 1H) 2,88-2,93 (м, 1H) 2,92-2,95 (м, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,07-3,13 (м, 2H) 3,14-3,21 (м, 2H) 3,23 (ушир.с, 2H) 3,28 (с, 3H) 3,40-3,49 (м, 2H) 3,64 (с, 1H) 3,67-3,75 (м, 3H) 3,85-
        3,93 (м, 1H) 4,10 (кв, J=6,03 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,40 Гц, 1H) 4,87-4,91 (м, 1H) 4,97 (д, J=3,29 Гц, 1H)
451
Figure 00000775
Figure 00000776
 1064,7 (499 МГц): 0,85 (т, J=7,38 Гц, 3H) 0,95-1,05 (м, 15H) 1,09 (д, J=7,55 Гц, 3H) 1,11-1,28 (м, 16H) 1,38 (с, 3H) 1,40 (с, 3H) 1,46-1,57 (м, 1H) 1,63-1,69 (м, 1H) 1,71-1,78 (м, 2H) 1,82-1,93 (м, 2H) 1,95-2,08 (м, 3H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (с, 3H) 2,39-2,64 (м, 6H) 2,80-2,86 (м, 4H) 2,88-2,93 (м, 1H) 2,99 (дт, J=12,78, 6,48 Гц, 2H) 3,05 (с, 3H) 3,09 (кв, J=6,86 Гц, 1H) 3,18 (дд, J=10,29, 7,20 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,35-3,55 (м, 3H) 3,66 (с, 1H) 3,68 (д, J=7,55 Гц, 1H) 3,73 (д, J=9,61 Гц, 1H) 3,97-4,23 (м, 3H) 4,41 (д, J=7,20 Гц, 1H) 4,98-5,06 (м, 2H) 5,20 (дд, J=10,98, 2,06 Гц, 1H)
452
Figure 00000777
Figure 00000778
 922,5 (499 МГц): 0,85 (т, J=7,38 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,07-1,27 (м, 19H) 1,40 (с, 3H) 1,41 (с, 3H) 1,50-1,78 (м, 4H) 1,84-1,96 (м, 2H) 1,98 (д, J=5,15 Гц, 2H) 2,10-2,33 (м, 2H) 2,28 (с, 6H) 2,39-2,46 (м, 1H) 2,50 (д, J=13,72 Гц, 1H) 2,55-2,64 (м, 1H) 2,87-2,97 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,01 (д, J=13,72 Гц, 1H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,21 (м, 4H) 3,29 (с, 3H)
        3,47-3,54 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,65-3,76 (м, 3H) 3,86-3,93 (м, 1H) 4,28 (кв, J=6,17 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,20 Гц, 1H) 4,89 (д, J=10,98 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,80 Гц, 1H)
453
Figure 00000779
Figure 00000780
 936,5 (499 МГц): 0,85 (т, J=7,38 Гц, 3H) 1,00 (д, J=6,86 Гц, 3H) 1,07-1,27 (м, 19H) 1,40 (с, 3H) 1,42 (с, 3H) 1,50-1,61 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,68-1,80 (м, 2H) 1,84-1,96 (м, 3H) 2,05 (д, J=15,09 Гц, 1H) 2,11-2,33 (м, 2H) 2,28 (с, 6H) 2,40 (c, 3H) 2,39-2,46 (м, 1H) 2,49 (д, J=13,38 Гц, 1H) 2,56-2,64 (м, 1H) 2,75 (д, J=13,04 Гц, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 2,93 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,20 (м, 4H) 3,28 (с, 3H) 3,61-3,76 (м, 5H) 3,85-3,93 (м, 1H) 4,37 (кв, J=6,40 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,20 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,81, 1,89 Гц, 1H) 4,94 (д, J=4,80 Гц, 1H)
454
Figure 00000781
Figure 00000782
 1021,6 (499 МГц): 0,84 (т, J=7,38 Гц, 3H) 0,98-1,04 (м, 9H) 1,08-1,28 (м, 19H) 1,40 (с,3H) 1,40 (c, 3H) 1,50-1,61 (м, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,69-1,79 (м, 2H) 1,85-2,07 (м, 4H) 2,11-2,32 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,35 (д, J=13,72 Гц, 1H) 2,40-2,70 (м, 10H) 2,87-2,97 (м, 2H) 2,83 (с, 3H) 3,03 (с, 3H) 3,06-3,21 (м, 4H) 3,29 (с, 3H) 3,48-3,55 (м, 1H) 3,63
        (с, 1H) 3,66-3,76 (м, 3H) 3,86-3,93 (м, 1H) 4,23 (кв, J=6,52 Гц, 1H) 4,42 (д, J=7,20 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=10,98, 2,06 Гц, 1H) 4,97 (д, J=4,80 Гц, 1H)
455
Figure 00000783
Figure 00000784
 1049 (400 МГц): 0,84 (т, J=7,32 Гц, 3H) 1,01 (т, J=7,57 Гц, 6H) 1,04 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,09 (д, J=7,57 Гц, 3H) 1,13 (д, J=7,08 Гц, 3H) 1,16 (с, 3H) 1,18-1,20 (м, 6H) 1,24 (д, J=6,10 Гц, 3H) 1,25-1,27 (м, 1H) 1,37-1,42 (м, 9H) 1,51-1,59 (м, 1H) 1,64-1,88 (м, 2H) 1,72-1,75 (м, 2H) 1,84-1,93 (м, 2H) 1,99-2,03 (м, 2H) 2,09 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,13-2,18 (м, 1H) 2,20-2,26 (м, 2H) 2,29 (с, 6H) 2,34 (с, 3H) 2,40-2,64 (м, 10H) 2,83 (д, J=14,7 Гц, 1H) 2,88-2,92 (м, 1H) 3,00-3,04 (м, 5H) 3,06-3,12 (м, 3H) 3,19 (дд, J=9,77, 7,08 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,63 (с, 1H) 3,67-3,75 (м, 3H) 3,86 (ддд, 14,0, 7,45, 5,62 Гц, 1H) 4,09 (кв, J=6,18 Гц, 1H) 4,41 (д, J=7,08 Гц, 1H) 4,89 (дд, J=11,0, 2,20 Гц, 1H) 4,98 (д, J=3,66 Гц, 1H)
456
Figure 00000785
Figure 00000786
 1066,7 (600 МГц): 0,86 (т, J=7,22 Гц, 3H) 0,94-1,06 (м, 12H) 1,09 (д, J=7,43 Гц, 3H) 1,11-1,28 (м, 19H) 1,39 (c, 3H) 1,42 (c, 3H) 1,46-1,55 (м, 1H) 1,63-1,78 (м, 3H) 1,86-2,07 (м, 5H) 2,29 (с, 6H) 2,36
        (с, 3H) 2,38-2,64 (м, 6H) 2,80-2,93 (м, 2H) 2,95-3,05 (м, 2H) 3,02 (с, 3H) 3,09-3,13 (м, 1H) 3,18 (дд, J=10,11, 7,64 Гц, 1H) 3,28 (с, 3H) 3,43 (ушир.с, 1H) 3,62-3,68 (м, 2H) 3,66 (c, 1H) 3,89-3,95 (м, 1H) 4,03-4,13 (м, 2H) 4,20-4,25 (м, 1H) 4,40 (д, J=7,02 Гц, 1H) 4,62 (ддд, J=10,53, 7,64, 3,30 Гц, 1H) 4,95 (д, J=4,95 Гц, 1H) 5,20 (дд, J=10,32, 2,06 Гц, 1H) 5,46 (ушир.с, 2H)
Пример 399
Соединение (129,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-циклопропил-N-этил-N′-метилэтан-1,2-диамина (142,2 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 400
Соединение (206,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N′-диметил-N-циклопропилэтан-1,2-диамина (128,2 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 401
Соединение (256,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-циклопропил-N-изопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (156,3 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 402
Соединение (184,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N-дициклопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (154,3 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 403
Соединение (183,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-циклопропил-N′-метил-N-пропилэтан-1,2-диамина (156,3 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 404
Соединение (145,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N-диизопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (104,8 мг) в качестве исходных веществ.
К соединению (1,07 г), полученному способом, описанным в примере 404, добавляли метанол (3,2 мл), и полностью растворяли соединение при нагревании реакционной смеси на водяной бане при 65°C. К раствору при той же температуре по каплям добавляли воду (2,0 мл), затем смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученные кристаллические вещества собирали путем фильтрования, и промывали метанолом/водой (1/2) с получением соединения со следующими идентифицированными физико-химическими данными (725 мг).
Точка плавления: 118-126°C
DSC (пик): 124,9°C
XRD пик 2θ (°): 7,0, 10,1, 14,1, 15,9, 17,7, 20,2
Пример 405
Соединение (155,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N′-диметил-N-изопропилэтан-1,2-диамина (86,2 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 406
Соединение (191,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-этил-N′-метил-N-пропилэтан-1,2-диамина (95,5 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 407
Соединение (145,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-изопропил-N′-метил-N-пропилэтан-1,2-диамина (104,8 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 408
Соединение (69,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N′-диметил-N-пропилэтан-1,2-диамина (86,2 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 409
Соединение (118,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-циклопропил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (94,2 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 410
Соединение (193,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (103,5 мг), полученного в справочном примере 112, в качестве исходных веществ.
Пример 411
Соединение (149,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (200,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-(циклопропилметил)-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (94,1 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 412
Соединение (73,2 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (86,0 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (49,6 мг), полученного в справочном примере 113, в качестве исходных веществ.
Пример 413
Соединение (64,8 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N,N′-триэтилэтан-1,2-диамина (59,7 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 414
Соединение (277,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N,N-диизопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (158,3 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 415
Соединение (284,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N-изопропил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (130,2 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 416
Соединение (331,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300,0 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N-этил-N′-метил-N-пропилэтан-1,2-диамина (144,3 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 417
Соединение (312 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N-циклобутил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (141 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 418
Соединение (290 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и соединения (155 мг), полученного в справочном примере 112, в качестве исходных веществ.
Пример 419
Соединение (262,5 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N,N,N′-триэтилэтан-1,2-диамина (239 мкл) в качестве исходных вещества.
Пример 420
Соединение (256 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N,N′-диметил-N-пропилэтан-1,2-диамина (129 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 421
Соединение (274 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N-(циклопропилметил)-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (141 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 422
Соединение (295 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и N,N′-диметил-N-пропилэтан-1,2-диамина (263 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 423
Соединение (296 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и N-(циклопропилметил)-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (287 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 424
Соединение (260 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и N-изопропил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (131,5 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 425
Соединение (286 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и N-этил-N′-метил-N-пропилэтан-1,2-диамина (145,7 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 426
Соединение (217 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и N,N-диизопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (159,9 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 427
Соединение (258 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и N,N,N′-триэтилэтан-1,2-диамина (182 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 428
Соединение (303 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и N-циклобутил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (144 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 429
Соединение (302 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 31, стадия (1), и соединения (158 мг), полученного в справочном примере 112, в качестве исходных веществ.
Пример 430
Соединение (46,6 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-этил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (19 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 431
Соединение (6,5 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (25 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N-диэтил-N′-изопропилэтан-1,2-диамина (13 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 432
Соединение (91,7 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N-диэтил-N′-пропилэтан-1,2-диамина (52 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 433
Соединение (99,2 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N′-диэтил-N-метилэтан-1,2-диамина (57 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 434
Соединение (91,7 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-этил-N′,N′-диметилэтан-1,2-диамина (70 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 435
Соединение (100,6 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-этил-N′-изопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (48 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 436
Соединение (56,7 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-(циклопропилметил)-N′-этил-N-метилэтан-1,2-диамина (52 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 437
Соединение (72,3 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-этил-N′-метил-N′-пропилэтан-1,2-диамина (48 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 438
Соединение (86,4 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N′-этил-N-пропилэтан-1,2-диамина (52 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 439
Соединение (83,9 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-этил-N′,N′-диизопропилэтан-1,2-диамина (57 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 440
(1) Деацетилированное соединение (121 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (2,4 г), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (1,4 г), полученного в справочном примере 114, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (7,8 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 15, стадия (2), путем использования соединения (40,0 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 441
Соединение (54,4 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-(2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}этил)ацетамида (67 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 442
Соединение (73,0 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и 2-(2-диэтиламиноэтиламино)этанола (53 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 443
Соединение (47,8 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N-диэтил-N′-(2-метоксиэтил)этан-1,2-диамина (58 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 444
Соединение (32,4 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (60 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N-(2-{[2-(диэтиламино)этил]амино}этил)-метансульфонамид (47 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 445
Соединение (94,8 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и N,N,N′,N′-тетраэтилдиэтилентриамина (88 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 446
Соединение (45,7 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50 мг), полученного в примере 86, стадия (1), и соединения (26 мг), полученного в справочном примере 115, в качестве исходных веществ.
Пример 447
Соединение (106 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N-этил-N,N′-диметилэтан-1,2-диамина (51 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 448
Соединение (90,1 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N-этил-N′,N′-диметилэтан-1,2-диамина (70 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 449
Соединение (8,4 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (40,0 мг), полученного в примере 440, стадия (1), и N,N-диизопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (20,4 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 450
Соединение (44,8 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 2, стадия (5), путем использования соединения (100 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и соединения (20 мг), полученного в справочном примере 115, в качестве исходных веществ.
Пример 451
Соединение (158 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (227,0 мг), полученного в примере 48, стадия (1), и N,N-диизопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (119 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 452
Соединение (37,4 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50,0 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и 28% водного аммиака (135 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 453
Соединение (43,9 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50,0 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и 40% водного метиламина (43 мкл) в качестве исходных веществ.
Пример 454
Соединение (38,1 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 4, стадия (8), путем использования соединения (50,0 мг), полученного в примере 35, стадия (1), и N,N-диизопропилэтилендиамина (64 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 455
(1) Деацетилированное соединение (292 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 15, стадия (1), и в примере 2, стадия (2), путем использования соединения (300 мг), представленного формулой (A) и полученного в примере 1, стадия (5), и соединения (192 мг), полученного в справочном примере 116, в качестве исходных веществ.
(2) Соединение (46 мг), представленное в таблице 20, получали тем же способом, что и описанный в примере 129, стадия (3), путем использования соединения (80 мг), полученного на описанной выше стадии (1), в качестве исходного вещества.
Пример 456
Соединение (112 мг), представленное в таблице 20, получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (8), в примере 1, стадия (1), в примере 81, стадия (3), и в примере 4, стадия (6), путем использования соединения (450 мг), полученного в примере 1, стадия (7), и N,N-диизопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (256 мг) в качестве исходных веществ.
Пример 457: Синтез соединения формулы (H), в котором R2b представляет собой диэтиламиногруппу, и R29c представляет собой 3-метилбут-2-ениламинокарбонильную группу
Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 196, стадия (2), в примере 2, стадия (2), и в примере 11, путем использования соединения (300 мг), полученного в примере 196, стадия (1), и соединения (72 мг), полученного в справочном примере 117, в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 1041 [M+H]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,88 (т, J=7,32 Гц, 3H), 1,03 (т, J=7,08 Гц, 6H), 1,08 (д, J=6,35 Гц, 3H), 1,08 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,84 Гц, 3H), 1,16 (c, 3H), 1,17 (д, J=6,18 Гц, 3H), 1,21 (д, J=7,57 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,10 Гц, 1H), 1,24-1,26 (м, 1H), 1,36 (c, 3H), 1,43 (c, 3H), 1,52-2,11 (м, 9H), 1,65 (c, 3H), 1,68 (c, 3H), 2,29 (c, 6H), 2,34 (c, 3H), 2,41-2,67 (м, 10H), 2,81-2,89 (м, 2H), 2,92 (c, 3H), 3,07 (кв, J=6,84 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=10,1, 7,20 Гц, 1H), 3,27 (c, 3H), 3,40-3,51 (м, 1H), 3,67 (д, J=7,08 Гц, 1H), 3,73 (д, J=9,28 Гц, 1H), 3,76 (c, 1H), 3,76-3,88 (м, 2H), 4,07 (кв, J=6,18 Гц, 1H), 4,42 (д, J=7,20 Гц, 1H), 4,98 (д, J=4,15 Гц, 1H), 5,24 (т, J=7,08 Гц, 1H), 5,33 (д, J=9,77 Гц, 1H), 7,67 (c, 1H)
Пример 458
Ниже представлен способ получения соединения, представленного формулой (Z).
Формула 62
Формула (Z)
Figure 00000787
Пример 458
Упомянутое выше целевое соединение (37,2 мг) получали теми же способами, что и описанные в примере 4, стадия (8), в примере 334, стадия (1), и в примере 162, путем использования соединения (80 мг), полученного в примере 333, стадия (2), и N,N-диизопропил-N′-метилэтан-1,2-диамина (46,9 мг) в качестве исходных веществ.
MC (ESI) m/z = 1079,7 [M+H]+
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 0,84 (т, J=7,45 Гц, 3H), 0,96-1,04 (м, 15H), 1,07 (д, J=7,64 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,88 Гц, 3H), 1,13 (c, 3H), 1,16-1,27 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,50 Гц, 3H), 1,20 (д, J=7,26 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,12 Гц, 3H), 1,38-1,44 (м, 1H), 1,39 (c, 3H), 1,49 (c, 3H), 1,51-1,57 (м, 1H), 1,60 (д, J=13,76 Гц, 1H), 1,65 (д, J=12,61 Гц, 1H), 1,84-1,92 (м, 2H), 1,94-2,07 (м, 3H), 2,29 (c, 6H), 2,36 (c, 3H), 2,39-2,63 (м, 6H), 2,84 (д, J=14,52 Гц, 1H), 2,88-2,93 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 2H), 2,98 (c, 3H), 3,12 (c, 3H), 3,20 (дд, J=9,94, 7,26 Гц, 1H), 3,27 (c, 3H), 3,39-3,48 (м, 2H), 3,51-3,67 (м, 3H), 3,68-3,74 (м, 2H), 3,77-3,88 (м, 3H), 4,11 (кв, J=6,12 Гц, 1H), 4,40 (д, J=7,26 Гц, 1H), 4,88 (д, J=9,17 Гц, 1H), 4,99 (д, J=4,97 Гц, 1H), 5,90 (ушир.с, 1H), 8,02 (ушир.с, 1H)
Тестовый пример 1 (антибактериальная активность in vitro)
Антибактериальную активность соединений согласно настоящему изобретению in vitro в отношении различных тестовых бактерий измеряли в соответствии со способом микроразведений в бульоне (способ CLSI). Используемые тестовые бактерии представлены в таблице 21. Среди них бактерии C, D и E представляют собой резистентные к эритромицину бактерии. Значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл) в отношении тестовых бактерий A и B приведены в таблице 22. Диапазоны значений MIC, демонстрируемые соединениями, приведенными в таблице 22, в отношении тестовых бактерий C и D представлены ниже.
Значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 62, 94, 183, 263, 329, 332, 367, 390, 391 и 393 в отношении тестовой бактерии C, составляли не менее 0,5 и не более 2; значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 1, 4, 15, 16, 24, 28, 30, 38, 48, 50, 53, 63, 70, 72, 76, 83, 87, 92, 103, 131, 141, 154, 170, 172, 191, 192, 193, 198, 208, 210, 233, 264, 299, 334, 338, 340, 341, 342, 348, 363, 366, 377, 395, 404, 413, 418, 440, 443, 445, 446, 451, 456, 457 и 458 в отношении тестовой бактерии C, составляли не менее 0,12 и не более 0,25; и значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 3, 26, 73, 113, 114, 142, 231, 353, 354, 364 и 370 в отношении тестовой бактерии C, составляли не более 0,06.
Значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 1, 4, 30, 72, 94, 183, 192, 193, 233, 263, 264, 299, 329, 332, 366, 367, 390, 391, 393 и 395 в отношении тестовой бактерии D, составляли не менее 16; значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 15, 16, 28, 38, 48, 50, 53, 62, 63, 70, 73, 76, 83, 87, 92, 103, 131, 141, 154, 170, 191, 208, 210, 334, 348, 413, 440, 443, 445, 446, 451, 457 и 458 в отношении тестовой бактерии D, составляли не менее 4 и не более 8; и значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 3, 24, 26, 113, 114, 142, 172, 198, 231, 338, 340, 341, 342, 353, 354, 363, 364, 370, 377, 404, 418 и 456 в отношении тестовой бактерии D, составляли не более 2.
Диапазоны значений MIC, демонстрируемые соединениями примеров 3, 15, 16, 26, 38, 62, 63, 70, 87, 92, 131, 142, 172, 198, 299, 334, 338, 340, 341, 342, 353, 354, 363, 364, 370, 377, 390, 395 и 404 в отношении тестовой бактерии E, представлены ниже. Значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 3, 62, 63, 299 и 395 в отношении тестовой бактерии E, составляли не менее 0,5 и не более 1; и значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл), демонстрируемые соединениями примеров 15, 16, 26, 38, 70, 87, 92, 131, 142, 172, 198, 334, 338, 340, 341 342, 353, 354, 363, 364, 370, 377, 390 и 404 в отношении тестовой бактерии E, составляли не более 0,25.
Таблица 21
Тестовая бактерия Обозначение бактерий
Haemophilus influenzae ATCC43095 A
Streptococcus pneumoniae ATCC49619 B
Streptococcus pneumoniae ATCC700904 C
Streptococcus pyogenes M808 D
Mycoplasma pneumoniae MSC04933 E
Таблица 22
Соединение A B Соединение A B
Агент сравнения 1 4 0,03 Соединение примера 208 2 0,03
Соединение примера 1 4 0,03 Соединение примера 210 8 0,12
Соединение примера 3 8 0,03 Соединение примера 231 4 0,03
Соединение примера 4 8 0,06 Соединение примера 233 8 0,03
Соединение примера 15 4 0,03 Соединение примера 299 4 0,03
Соединение примера 16 4 0,03 Соединение примера 263 8 0,06
Соединение примера 24 8 0,06 Соединение примера 264 8 0,06
Соединение примера 50 8 0,12 Соединение примера 329 8 0,03
Соединение примера 26 4 0,06 Соединение примера 332 4 0,06
Соединение примера 28 8 0,06 Соединение примера 334 4 0,06
Соединение примера 30 8 0,06 Соединение примера 338 8 0,06
Соединение примера 38 4 0,06 Соединение примера 340 4 0,06
Соединение примера 48 4 0,03 Соединение примера 341 4 0,06
Соединение примера 53 8 0,03 Соединение примера 342 4 0,06
Соединение примера 62 4 0,016 Соединение примера 348 16 0,03
Соединение примера 63 4 0,03 Соединение примера 353 4 0,06
Соединение примера 70 4 0,06 Соединение примера 354 2 0,03
Соединение примера 72 8 0,06 Соединение примера 363 8 0,06
Соединение примера 73 4 0,03 Соединение примера 364 8 0,03
Соединение примера 76 8 0,06 Соединение примера 366 8 0,03
Соединение примера 83 4 0,06 Соединение примера 367 8 0,25
Соединение примера 87 4 0,06 Соединение примера 370 4 0,03
Соединение примера 92 4 0,06 Соединение примера 377 2 0,03
Соединение примера 94 8 0,06 Соединение примера 390 4 0,03
Соединение примера 103 4 0,03 Соединение примера 391 16 0,12
Соединение примера ll3 4 0,03 Соединение примера 393 4 0,06
Соединение примера 114 4 0,03 Соединение примера 395 4 0,03
Соединение примера 131 4 0,06 Соединение примера 404 4 0,03
Соединение примера 141 16 0,06 Соединение примера 413 4 0,03
Соединение примера l42 4 0,03 Соединение примера 418 4 0,03
Соединение примера 154 4 0,06 Соединение примера 440 4 0,03
Соединение примера 172 2 0,03 Соединение примера 443 4 0,03
Соединение примера 183 8 0,016 Соединение примера 445 8 0,12
Соединение примера 170 4 0,03 Соединение примера 446 4 0,03
Соединение примера 191 4 0,016 Соединение примера 451 4 0,03
Соединение примера 192 4 0,016 Соединение примера 456 2 0,03
Соединение примера 193 4 0,03 Соединение примера 457 2 0,06
Соединение примера 198 2 0,03 Соединение примера 458 4 0,06
Промышленная применимость
Соединения согласно настоящему изобретению обладают мощной антибактериальной активностью в отношении различных микроорганизмов, и даже в отношении резистентных к эритромицину бактерий (например, резистентные пневмококки, стрептококки и микоплазмы) и т.п., в отношении которых не может быть достигнута значимая антибактериальная активность с использованием традиционных макролидных антибиотиков, а потому они могут быть использованы в качестве лекарственных средств для профилактического и/или терапевтического лечения различных микробиальных инфекционных заболеваний.

Claims (20)

1. Соединение, представленное следующей формулой (I):
Формула 1
Figure 00000788

где в формуле
Me представляет собой метильную группу,
R1 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, диС1-6алкиламиногруппы и группы, представленной формулой -NR78COR79 или формулой -NR80SO2R81, где R78 и R80 представляют собой атом водорода и R79 и R81, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу) или C1-6алкилсульфонильную группу,
R2 представляет собой атом водорода, 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним гетероатомом, выбранным из атома азота (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из фенилС1-6алкильной группы и C1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (С1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или диС1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1,
или
R1 и R2 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из атома азота (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1 заместителем, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, диС1-6алкиламиногруппы и C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена диС1-6алкиламиногруппой)),
группа заместителей 1 представляет собой группу, состоящую из C1-6алкилсульфонильной группы, C1-6алкоксигруппы, С3-6циклоалкильной группы, гидроксигруппы, фенильной группы (фенильная группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой), 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы с 1 гетероатомом, выбранным из атома азота, которая может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из атома серы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена С1-6алкильной группой), и группу, представленную формулой -CONR7R8, формулой -SO2NR9R10, формулой -NR11COR12, формулой -NR13CO2R14, формулой -NR15SO2R16 или формулой -NR17R18,
R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 и R15, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу,
R12 представляет собой фенильную группу (фенильная группа может быть замещена С1-6алкоксигруппой),
R16 представляет собой С1-6алкильную группу или фенильную группу (фенильная группа может быть замещена С1-6алкоксигруппой),
R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена 1 заместителем, выбранным из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы и С3-6циклоалкильной группы, диС1-6алкиламиногруппы), С2-6алкенильную группу, С3-6циклоалкильную группу, C1-6алканоильную группу, фенилС1-6алкильную группу (фенилС1-6алкильная группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой) или (6-членная гетероарильная группа с 1 гетероатомом, выбранным из атома азота)-C1-6алкильную группу (гетероаралкильная группа может быть замещена C1-6алкоксигруппой), или
R17 и R18 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из атома азота, серы или кислорода, и которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 2, или 6-членной частично насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы,
группа заместителей 2 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, оксогруппы, C1-6алкоксииминогруппы, диС1-6алкиламиногруппы, группы, представленной формулой -CONR19R20 (R19 и R20, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой C1-6алкильную группу), C1-6галогеналкильной группы и С1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена 1 заместителем, выбранным из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, диС1-6алкиламиногруппы),
R3 представляет собой атом водорода, или
R3 и R1 могут быть объединены вместе с образованием карбонильной группы,
R4 представляет собой гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу или группу, представленную формулой OCONR21R22 (R21 и R22, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу или С2-6алкенильную группу, замещенную одной 10-членной конденсированной гетероарильной группой, содержащей 1 гетероатом, независимо выбранный из атома азота),
Z представляет собой группу, представленную формулой CHR23 (R23 представляет собой гидроксигруппу или аминогруппу), формулой С(=O) или формулой C(=N-OR24),
R24 представляет собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена С1-6алкоксигруппой или диС1-6алкиламиногруппой) или 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1 гетероатомом, выбранным из атома азота, или
R4 и Z могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (II):
Формула 2
Figure 00000789

R5 и R6 объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (III):
Формула 3
Figure 00000790

R27 представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой CHR28 или формулой NR29,
R28 представляет собой атом водорода, цианогруппу или C1-6алкилсульфанильную группу (C1-6алкилсульфанильная группа может быть замещена 9-членной конденсированной гетероарильной группой с 4 гетероатомами, выбранными из атома азота, которая может быть замещена одной аминогруппой),
R29 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу (C1-6алкоксигруппа может быть замещена фенильной группой), 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1 гетероатомом, выбранным из атома кислорода, серы, азота (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из оксогруппы, С1-6алкилсульфонильной группы или дифенилметильной группы), группу, представленную формулой -NR30R31, формулой -NR32CSNR33R34, формулой -NR32CO2R35, формулой -NR32COR36, формулой -NR32SO2R37, формулой -NR32CONR38R39, формулой -NR32SO2NR40R41 или С1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3,
R30 и R31, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена C1-6алкилсульфонильной группой, фенильной группой или 10-членной конденсированной гетероарильной группой с одним гетероатомом, выбранным из азота),
R32, R33, R34, R37, R40, R41, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, или C1-6алкильную группу, или фенилС1-6алкильную группу,
R35 представляет собой фенилС1-6алкильную группу,
R36 представляет собой С1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена С1-6алкилсульфонильной группой) или фенилС1-6алкильную группу,
R38 и R39, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена С3-6циклоалкильной группой), фенилС1-6алкильную группу (фенилС1-6алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы), нафтилС1-6алкильную группу или (5-6-членная гетероарильная группа с 1 гетероатомом, выбранным из атома кислорода, азота)-С1-6алкильной группу,
группа заместителей 3 представляет собой группу, состоящую из гидроксигруппы, С1-6алкоксигруппы, С3-6циклоалкильной группы, С1-6алкилсульфанильной группы, С1-6алкилсульфинильной группы, С1-6алкилсульфонильной группы, фенильной группы, феноксигруппы, бензилоксигруппы, фенилсульфанильной группы, фенилсульфонильной группы, цианогруппы, 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы с 1 гетероатомом, выбранным из атома серы, (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена 2 заместителями, выбранными из оксогруппы, 5-членной гетероарильной группы с 2-4 гетероатомами, независимо выбранными из атома азота, кислорода, гетероарильная группа может быть замещена 1 заместителем, выбранным из С1-6алкильной группы, 9-членной конденсированной гетероарильной группы с 2 гетероатомами, независимо выбранными из атома азота, серы, фенилС1-6алкильной группы, фенильной группы и 6-членной гетероарильной группы с 1 гетероатомом, выбранным из атома азота) и группы, представленной формулой -NR44CO2R45, формулой -OSO2NR46R47, формулой -NR49SO2NR50R51, формулой -CONR52SO2NR53R54, формулой -OCONR55R56, формулой -NR57COR58, формулой -CONR59R60, формулой -NR61CONR62R63, формулой -OCOR64, формулой -SO2NR65R66, формулой -NR67SO2R68, формулой -NR69R70 или формулой CONR71SO2R72,
R44-R57, R61, R67, R71 и R72, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу,
R58 представляет собой C1-6алкильную группу, С1-6галогеналкильную группу или фенильную группу,
R59 и R60, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, фенилС1-6алкильную группу или (6-членная гетероарильная группа с 1 гетероатомом, выбранным из азота)-C1-6алкильную группу,
R62 и R63, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу (С1-6алкильная группа может быть замещена диС1-6алкиламиногруппой),
R64 представляет собой С1-6алкильную группу или фенильную группу,
R65 и R66, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, С1-6алкильную группу или фенильную группу,
R68 представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6галогеналкильную группу, С3-6циклоалкильную группу, фенильную группу (фенильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C1-6алкильной группы, С1-6алкоксигруппы, цианогруппы и карбоксигруппы) или 5-6-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из атома серы, азота, которая может быть замещена 1-3 C1-6алкильными группами,
R69 и R70, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, 6-членную гетероарильную группу с 1-2 гетероатомами, выбранными из атома азота, которая может быть замещена одной цианогруппой, фенилС1-6алкильную группу или (6-членная гетероарильная группа с 1 гетероатомом, выбранным из атома азота)-С1-6алкильную группу, или
R69 и R70 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может дополнительно содержать 1-2 гетероатома, выбранных из азота, серы (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C1-6алкильной группы и оксогруппы),
если R27 представляет собой атом кислорода, то R4 и Z могут быть объединены вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, с образованием циклической структуры, представленной формулой (IV):
Формула 4
Figure 00000791

или
R73 представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой NH, или
R5, R6 и Z могут быть объединены вместе с получением циклической структуры, представленной формулой (VI):
Формула 6
Figure 00000792

двойная связь, содержащая прерывистую линию, представляет собой двойную связь при условии,
что если R1 и R3 оба представляют собой атомы водорода, R4 представляет собой метоксигруппу, Z представляет собой группу, представленную формулой С(=O), то R2 не представляет собой 2-аминоэтильную группу, 2-(N-2-метоксибензиламино)этильную группу или 2-(N-изобутил-N-метоксибензиламино)этильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или C1-6алкилсульфонильную группу,
R2 представляет собой 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1 гетероатомом, выбранным из атома азота (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из фенилС1-6алкильной группы и С1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (C1-6алканоильная группа может быть замещена диС1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, и
R38 и R39, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена С3-6циклоалкильной группой), фенилС1-6алкильную группу (фенилС1-6алкильная группа может быть замещена заместителем, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы), нафтилС1-6алкильную группу или (5-6-членная гетероарильная группа с 1 гетероатомом, выбранным из кислорода, азота)-C1-6алкильную группу.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1.
4. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы и группы, представленной формулой -NR17R18.
5. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена С3-6циклоалкильной группой).
6. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R27 представляет собой группу, представленную формулой NR29.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R29 представляет собой атом водорода, группу, представленную формулой -NR30R31, формулой -NR32CO2R35, формулой -NR32SO2R37, формулой -NR32CONR38R39 или формулой -NR32SO2NR40R41, или C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 3.
8. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R29 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, 4-8-членной насыщенной гетероциклической группы (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена C1-6алкилсульфонильной группой) и группы, представленной формулой -OSO2NR46R47, формулой -NR49SO2NR50R51, формулой -CONR59R60, формулой -SO2NR65R66, формулой -NR67SO2R68 или формулой -NR69R70.
9. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R29 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкилсульфонильной группы и группы, представленной формулой OSO2NR46R47, формулой -SO2NR65R66 или формулой -NR67SO2R68.
10. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R29 представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную C1-6алкилсульфонильной группой.
11. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой С1-6алкильную группу.
12. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой гидроксигруппу или C1-6алкоксигруппу.
13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой метоксигруппу.
14. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой группу, представленную формулой С(=О), или группу, представленную формулой C(=N-OR24).
15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой группу, представленную формулой С(=О).
16. Соединение по п. 1, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000793

где R1 представляет собой C1-6алкильную группу; R2 представляет собой С1-6алкильную группу, которая замещена гидроксильной группой или группой, представленной формулой -NR17R18, где R17 и R18, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена С3-6циклоалкильной группой),
R29 представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -CONR59R60, где R59 и R60, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, фенилС1-6аралкильную группу или (6-членная гетероарильная группа с 1 гетероатомом, выбранным из атома азота)-С1-6алкилную группу.
17. Соединение по п. 1, представленное следующей формулой:
Figure 00000794

или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Лекарственное средство в качестве макролидного антибиотика для профилактики и/или терапевтического лечения различных микробных инфекционных заболеваний, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из соединения по любому из пп. 1-17, его фармацевтически приемлемой соли.
19. Лекарственное средство по п. 18, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения инфекционного заболевания.
20. Соединение, представленное следующей формулой (VIII):
Формула 8
Figure 00000795

где в формуле
R75 представляет собой группу, представленную формулой (IX):
Формула 9
Figure 00000796

или
представленную формулой (X):
Формула 10
Figure 00000797

R76 представляет собой имидазолилкарбонилоксигруппу,
R77 представляет собой ацетильную группу, и
R1, R2, R3 и R4 характеризуются теми же значениями, как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2013142898/04A 2011-02-21 2012-02-20 Макролидное производное, замещенное по с-4''-положению RU2599718C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-034578 2011-02-21
JP2011034578 2011-02-21
PCT/JP2012/054677 WO2012115256A1 (en) 2011-02-21 2012-02-20 C-4" position substituted macrolide derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013142898A RU2013142898A (ru) 2015-03-27
RU2599718C2 true RU2599718C2 (ru) 2016-10-10

Family

ID=46721028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013142898/04A RU2599718C2 (ru) 2011-02-21 2012-02-20 Макролидное производное, замещенное по с-4''-положению

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9139609B2 (ru)
EP (1) EP2678349B1 (ru)
JP (1) JP5687777B2 (ru)
KR (1) KR20140008388A (ru)
CN (1) CN103492404B (ru)
AR (1) AR085286A1 (ru)
AU (1) AU2012222267B2 (ru)
BR (1) BR112013020118A2 (ru)
CA (1) CA2827474A1 (ru)
CL (1) CL2013002313A1 (ru)
CO (1) CO6801737A2 (ru)
CY (1) CY1117381T1 (ru)
DK (1) DK2678349T3 (ru)
ES (1) ES2566368T3 (ru)
HR (1) HRP20160252T1 (ru)
HU (1) HUE028245T2 (ru)
IL (1) IL227663A (ru)
IN (1) IN2013CN07459A (ru)
ME (1) ME02475B (ru)
MX (1) MX2013009585A (ru)
MY (1) MY161451A (ru)
NZ (1) NZ613956A (ru)
PE (1) PE20140649A1 (ru)
PL (1) PL2678349T3 (ru)
RS (1) RS54635B1 (ru)
RU (1) RU2599718C2 (ru)
SA (1) SA112330287B1 (ru)
SG (1) SG192655A1 (ru)
SI (1) SI2678349T1 (ru)
SM (1) SMT201600106B (ru)
TW (1) TWI513704B (ru)
UA (1) UA111191C2 (ru)
WO (1) WO2012115256A1 (ru)
ZA (1) ZA201305983B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5857008B2 (ja) * 2012-08-20 2016-02-10 大正製薬株式会社 Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
CN103965273B (zh) * 2013-08-23 2016-05-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
CN105669798B (zh) * 2013-08-23 2019-07-26 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
CN103588833B (zh) * 2013-10-30 2016-08-17 北京科技大学 动物抗菌素泰拉霉素的制备方法
CN109748942A (zh) * 2014-05-16 2019-05-14 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
AR102810A1 (es) * 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
WO2017142002A1 (ja) * 2016-02-17 2017-08-24 大正製薬株式会社 Ｃ－４"位置換マクロライド化合物フリー体及び塩の結晶形並びにそれらの製造方法
CN108610388B (zh) * 2016-12-12 2020-11-06 浙江京新药业股份有限公司 一种大环内酯的制备方法
CN109425666B (zh) * 2017-08-28 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 一种酰氯衍生物的lc-ms分析方法
US11072610B2 (en) 2018-09-12 2021-07-27 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
TW202126649A (zh) 2019-09-26 2021-07-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
CN111423482B (zh) * 2020-04-26 2023-01-17 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种同位素标记的红霉胺的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050276A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Abbott Laboratories 3',3'-n-bis-substituted macrolide lhrh antagonists
RU2144541C1 (ru) * 1995-12-08 2000-01-20 Руссель Юклаф Производные эритромицина, способ их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция
EA002440B1 (ru) * 1997-06-11 2002-04-25 Пфайзер Продактс Инк. С-4"-замещенные макролидные производные
RU2192427C2 (ru) * 1996-09-04 2002-11-10 Абботт Лаборэтриз Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего
WO2008106224A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US5393743A (en) 1993-07-06 1995-02-28 Abbott Laboratories Erythromycin derivatives
FR2719587B1 (fr) 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
UA51730C2 (ru) 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-0-замещённые кетолиды с антибактериальной активностью
US5804565A (en) 1996-09-24 1998-09-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin A derivatives
US6407074B1 (en) 1997-06-11 2002-06-18 Pfizer Inc C-4″-substituted macrolide derivatives
SK15162001A3 (sk) * 1999-05-24 2003-02-04 Pfizer Products Inc. Deriváty 13-metylerytromycínu
UY26964A1 (es) 2000-10-16 2002-06-20 Abbott Lab Derivados de eritromicina 6-0-sustituidos con mayor tolerancia gastrointestinal
US20080203485A1 (en) 2007-02-28 2008-08-28 International Business Machines Corporation Strained metal gate structure for cmos devices with improved channel mobility and methods of forming the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2144541C1 (ru) * 1995-12-08 2000-01-20 Руссель Юклаф Производные эритромицина, способ их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция
RU2192427C2 (ru) * 1996-09-04 2002-11-10 Абботт Лаборэтриз Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего
EA002440B1 (ru) * 1997-06-11 2002-04-25 Пфайзер Продактс Инк. С-4"-замещенные макролидные производные
WO1999050276A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Abbott Laboratories 3',3'-n-bis-substituted macrolide lhrh antagonists
WO2008106224A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012222267B2 (en) 2016-07-07
CY1117381T1 (el) 2017-04-26
SA112330287B1 (ar) 2015-10-11
EP2678349A4 (en) 2014-07-30
JP5687777B2 (ja) 2015-03-18
SMT201600106B (it) 2016-04-29
TWI513704B (zh) 2015-12-21
CL2013002313A1 (es) 2014-08-08
MX2013009585A (es) 2014-06-05
SI2678349T1 (sl) 2016-04-29
UA111191C2 (uk) 2016-04-11
RU2013142898A (ru) 2015-03-27
SG192655A1 (en) 2013-09-30
BR112013020118A2 (pt) 2017-07-18
RS54635B1 (en) 2016-08-31
IL227663A0 (en) 2013-09-30
CA2827474A1 (en) 2012-08-30
US9139609B2 (en) 2015-09-22
MY161451A (en) 2017-04-14
IN2013CN07459A (ru) 2015-04-24
PE20140649A1 (es) 2014-06-25
TW201247693A (en) 2012-12-01
EP2678349B1 (en) 2016-01-13
NZ613956A (en) 2014-07-25
AU2012222267A1 (en) 2013-08-22
IL227663A (en) 2017-09-28
HRP20160252T1 (hr) 2016-04-22
WO2012115256A1 (en) 2012-08-30
ES2566368T3 (es) 2016-04-12
ZA201305983B (en) 2014-11-26
ME02475B (me) 2017-02-20
CO6801737A2 (es) 2013-11-29
DK2678349T3 (en) 2016-03-07
JP2014505723A (ja) 2014-03-06
EP2678349A1 (en) 2014-01-01
HUE028245T2 (en) 2016-12-28
CN103492404B (zh) 2016-09-07
AR085286A1 (es) 2013-09-18
US20140046043A1 (en) 2014-02-13
PL2678349T3 (pl) 2016-06-30
KR20140008388A (ko) 2014-01-21
CN103492404A (zh) 2014-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2599718C2 (ru) Макролидное производное, замещенное по с-4''-положению
RU2455308C2 (ru) Макролидные производные
US8097708B2 (en) 10a-Azalide compound
AU2003278995A1 (en) Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
JP5857008B2 (ja) Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
KR101223158B1 (ko) 6,11-다리걸친 바이아릴 매크로라이드
US8299035B2 (en) 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
JP7112963B2 (ja) セコマクロライド化合物
MXPA05009430A (es) Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para hacer y usar a los mismos.
US8293715B2 (en) 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions
JP2014058507A (ja) １１位アミノ置換マクロライド誘導体
JP2014058508A (ja) ９位オキシム置換マクロライド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180221