TWI508724B - 包含檸檬酸鋅及／或生育醇試劑之改良口用組成物 - Google Patents

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Description

包含檸檬酸鋅及/或生育醇試劑之改良口用組成物
本發明主張2005年12月21日提出之美國專利臨時申請案號60/752,341的權利，將其揭示之內容完整併入於此以供參照。
提供用於減少一或多種之牙斑、牙垢、齲齒、牙本質敏感、口臭及/或發炎的口用組成物。此組成物包括含有一或多種檸檬酸鋅、檸檬酸鉀、包括不同生育醇化合物之混合物生育醇試劑的活性成分。
牙斑通常被認為是細菌生長所形成的副產物，以及包括含嵌入黏著至牙齒表面和齒齦緣的多糖基質之微生物質塊的緻密微生物層。牙周病為導因於牙周致病菌和宿主免疫系統反應之間複雜相互作用的炎症性疾病。齒齦炎為牙齦和支撐牙齒之齒槽骨的發炎或感染，其成因通常被認為是口腔內的細菌(特別是與形成牙斑有關的細菌)以及細菌/細菌性毒性副產物所觸發的炎症反應。牙周病與齒齦炎比較為疾病的進行性惡化狀態，其發炎的齒齦開始退回牙齒而破壞齒骨和牙周韌帶。慢性感染和發炎可能終究會導致牙齒的脫落。
再者，細菌在分解可發酵糖時會產生酸的終產物。這些酸將溶解羥基磷灰石(hydroxyapatite)而導致形成牙垢或牙質過 敏之牙骨質及/或琺瑯質的喪失。覆蓋牙質之琺瑯質或牙骨質的喪失會造成牙質的過敏而使牙本質小管暴露於口腔環境。當液體充填入暴露於口腔的狹窄牙本質小管內時，其將使冷、觸覺、蒸發和滲透壓的刺激經由牙質而被傳遞至牙髓而使神經纖維產生刺痛感。齲齒伴隨著琺瑯質/牙骨質的喪失，通常繼之以底層組織的酵解，然後形成可穿透琺瑯質、牙質而到達牙髓的洞穴而最後導致組織壞死。
亟需一種可有效減少口腔疾病之形成或惡化的口腔保健組成物，其較佳為含有具有藉由預防或減少造成及/或加重口腔疾病而消除口腔疾病效應之多重病原因素的活性成分。口腔保健領域內對可改善牙斑和牙石之治療的口腔保健組成物仍持續抱著興趣。此外，口腔組成物較佳為可提供多重的治療效益，例如亦可減少口腔內之牙質敏感、齲齒形成及/或發炎的口腔保健組成物。
在某些具體實施例中，本發明係關於治療口面之牙敏感的方法，其包括使含檸檬酸鋅試劑和鉀鹽之活性成分的口用組成物接觸口面。
在某些具體實施例中，本發明係關於減少澀嘴感的方法，其包括使含檸檬酸鋅和鉀鹽之活性成分的口用組成物接觸口面。
在某些具體實施例中，本發明係關於減少牙斑或牙垢、齲齒或口臭形成的方法，其包括使含檸檬酸鋅和鉀鹽之活性成分的口用組成物接觸口面。
在某些具體實施例中，本發明係關於治療口腔組織內之炎症的方法，其包括使含檸檬酸鋅試劑和生育醇試劑之活性成分的口用組成物接觸發炎的口腔組織。
在某些具體實施例中，本發明係關於一種抗牙斑和脫敏的口用組成物，其含有：含檸檬酸鋅試劑和檸檬酸鉀試劑的活性成分；以及順丁烯二酸酐和聚乙烯甲醚的共聚物與聚磷酸鹽。
在某些具體實施例中，本發明係關於一種口用組成物，其含有：含有檸檬酸鋅和生育醇的口腔保健活性成分，其中該生育醇包括至少一種選自母育酚(2-甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸基)-6-色滿醇)、α-生育醇((+)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸基)-6-色滿醇)、β-生育醇((+)-2,5,8-三甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸基)-6-色滿醇)、γ-生育醇((+)-2,7,8-三甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸基)-6-色滿醇)、δ-生育醇((+)-8-甲基-2-(4,8,12-三甲基三癸基)-6-色滿醇)、α-生育三醇(2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基-3,7,11-十三烷三烯基)-6-色滿醇)、β-生育三醇(2,5,8-三甲基-2-(4,8,12-三甲基-3,7,11-十三烷三烯基)-6-色滿醇)或其衍生物或混合物的化合物。
在某些具體實施例中，本發明係關於含有鋅鹽、平均鏈長3或以下之直鏈聚磷酸鹽以及至少一鉀鹽或維生素的口用組成物。
發明之詳細說明
當揭示於本發明全文中時，其範圍指在該範圍內的每一個值。任何在該範圍內之值均可被選擇作為該範圍的界標。此外，將全部引證於本發明揭示內的參考文獻完整併入於此以供參照。當發明內容與引證文獻的定義之間有衝突時以本發明所揭示者為準。
在各種的具體實施例中，本發明提供治療具有口面之 口腔的方法，以及含有離子源之活性成分的口用組成物。
在某些具體實施例中，該口用組成物可減少口表上至少一種牙斑和牙垢或二者的形成。在某些具體實施例中，該口用組成物可減少或緩和出現該症狀之病人的齒齦炎或牙周病。在某些具體實施例中，該口用組成物可減少口表的敏感性，例如具有牙本質敏感的牙齒。在其他具體實施例中，該方法和口用組成物可減少口表的發炎，例如口腔組織。
此處”口表”包括口腔內的硬和軟組織。此處”硬組織”指如哺乳動物口腔內之牙齒和支撐牙周的組織。”軟組織”指齒齦、舌頭、頰腔表面等的組織。例如，牙本質敏感一般伴隨硬組織，即牙齒，其特別指被牙骨質覆蓋之根部的牙質組織及或被琺瑯質覆蓋之齒冠部的牙質。在各種具體實施例中，本發明的方法和組成物可治療口腔內各種的口表，以及包括同時治療硬和軟組織，例如減少軟組織的發炎以及防止硬組織的牙斑、牙垢、齲齒及/或敏感性。
在各種的具體實施例中，本發明的口用組成物可治療及/或抑制各種的口腔炎症性疾病，例如齒齦炎、牙周病、口腔扁平苔癬(oral lichen planus)、謝格連氏病(Sjögren's)等。該口用組成物可存在於各種不同的型式，包括潔齒劑、牙膏、凝膠、藥物、粉末、潄口液/潄口液、牙齒硬化劑、牙科膠片、漿液、注射溶液和糖錠，以及技術中習知之任何其他型式的口腔保健組成物。
在各種的具體實施例中，該口用組成物含有包括鋅離子源的活性成分。用於本發明具體實施例中之舉例性的適合鋅離子源包括鋅鹽舉例如檸檬酸鋅、檸檬酸鋅鈉、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘胺酸鋅、氧化鋅、硫酸鋅、鋅枯草菌素、三溴水楊醯苯胺鋅、碳酸鋅、氟化鋅、甲酸鋅、乳酸鋅、油酸鋅、過氧化鋅、磷酸鋅、焦磷酸鋅、矽酸鋅、酒石酸鋅、鞣酸鋅、草酸鋅、氯化鋅或其混合物。
在一特殊的具體實施例中，該離子源為檸檬酸鋅試劑。此處”試劑”一詞指以所欲生物、生理、化學及/或機械效應傳遞活性化合物的組成物。一試劑可包括於體內形成該活性化合物的前驅物或該試劑可包括該活性化合物及/或其同係物、類似物，或其衍生物。該試劑可含有天然或合成的活性化合物。如熟習本技術之人士所知，該試劑可進一步包括不會影響活性化合物之效力的其他成分，例如緩衝劑、稀釋劑及存在於該試劑內的雜質。
在本文的各種具體實施例中，由於檸檬酸鋅為有效的抗菌、抗牙斑、防牙垢和防口臭劑因此極適合用於活性成分中。已知除了提供體內鋅離子之外，檸檬酸陰離子特別具有抗菌效果因此特別適合用於口腔保健組成物內。
因此，檸檬酸鋅試劑包括具有通式為Zn3 (C6 H5 O7 )2 的檸檬酸鋅活性化合物。檸檬酸鋅具有類似的水合型式，例如其通常為檸檬酸鋅三水合物Zn3 (C6 H5 O7 )2 ．3H2 O或檸檬酸鋅二水合物Zn3 (C6 H5 O7 )2 ．2H2 O。同理，檸檬酸鋅有時呈現為檸檬酸鋅鈉Na2 Zn2 (C6 H5 O7 )2 。檸檬酸鋅活性化合物以數種方式存在於口用組成物內；例如，其可形成自檸檬酸的前驅物與氯化鋅、碳酸鋅或其他常見之鋅鹽，其與檸檬酸結合而形成所欲的檸檬酸鋅化合物。
在某些具體實施例中，本發明提供可治療具有牙質敏感之口面的口用組成物。牙質敏感(亦稱為牙本質過敏)一般發生於覆蓋牙齒之牙質的保護性琺瑯質或牙骨質喪失時。例如，當牙齦組織收縮而使牙骨質暴露於口腔時通常會造成牙骨質的破裂，因此易導致牙骨質的分解。若牙齒暴露的區域(牙質)接觸冷或熱溫度、高濃度的酸或糖或金屬時，牙本質敏感通常會造成疼痛。已利用各種方法減少牙質敏感。已知處理牙本質敏感的有效療法一般為有效和定期地除去牙斑。經常和定期清除牙斑可使暴露的牙本質小管從唾 液礦物質再礦物化，因此可緩和基本的病因。然而，此治療方法由於通常無法立刻減輕疼痛或牙斑移除法之患有牙本質過敏的人而言過於嚴酷或無效，因此其本身並非是一種絕對有效的療程。
通常，牙本質過敏的治療需使用含脫敏劑之活性成分的口用組成物，例如潔齒劑或藥物。已習知使用脫敏劑於口用組成物內，舉例性之活性成分的實施例包括氟化亞錫和氟化鈉、硝酸鉀、硝酸鋰或硝酸鈉、氟化鈉、單氟磷酸鈉、氯化鍶、酒石酸鉀、氯化鉀、硫酸鉀、檸檬酸鈉和鉀，以及其混合物。
在某些具體實施例中，該口用組成物包括含有除檸檬酸鋅試劑外之脫敏活性劑的活性成分。在此類的口用組成物中，該治療可減少口表的敏感度，較佳為牙齒的表面。藉由減少敏感度，可明顯降低較佳為消除伴隨牙本質敏感的疼痛及/或不適感而使患者減輕或不再感覺疼痛及/或不適。在某些具體實施例中，該脫敏劑含有鹼金屬或鹼土金屬陽離子與檸檬酸鹽陰離子的複合物。該鹼土金屬或鹼土金屬檸檬酸鹽試劑包括，例如檸檬酸鉀或鈉化合物。
在某些具體實施例中，口用組成物內係使用檸檬酸鉀試劑作為解敏劑。檸檬酸鉀具有K3 C6 H5 O7 的通式，其亦可為水合物。在不受限於本發明之下，已認為特別指鉀陽離子之檸檬酸陰離子的鹼金屬陽離子可化學性地干擾暴露牙管之牙髓神經纖維所產生之疼痛信號的傳遞。此外，如上所述，檸檬酸鹽陰離子被認為具有整體活性成分的抗菌效果，因此可減少牙斑和牙垢的形成，其特別在未分解前可進一步改善牙質過敏的基本病因，即避免牙質上礦物層的侵蝕作用。
在各種的具體實施例中，該口用組成物可進一步含有一或多種其他的脫敏劑。在某些具體實施例中，此類其他的脫敏劑(除檸檬酸鉀試劑之外)包括如上所述之技術中習知的化合物。在某 些具體實施例中，該活性成分包括檸檬酸鉀試劑及選自酒石酸鉀、氯化鉀、硫酸鉀、硝酸鉀、硝酸鈉、檸檬酸鈉或其混合物的第二種脫敏劑。
在某些具體實施例中，該口用組成物含有檸檬酸鋅試劑和檸檬酸鉀試劑，其中該檸檬酸鋅試劑和檸檬酸鉀試劑的比例約為1：1至約1：5。在一些具體實施例中，該檸檬酸鋅對檸檬酸鉀的比例約為1：2至約1：3。
在各種的具體實施例中，該口用組成物內之檸檬酸鋅試劑活性成分的含量為約0.001至約5%的口用組成物重量比，約0.01至約3%，約0.1至約3%，或約1至約2%的口用組成物重量比。
在各種的具體實施例中，該檸檬酸鉀試劑的含量為約0.001至約10%的口用組成物重量比，約0.1至約7%，約4至約6%，或約5.5%的口用組成物重量比。
在各種的具體實施例中，治療牙質敏感之口表的方法包括以含包括檸檬酸鋅試劑和檸檬酸鉀試劑之活性成分的口用組成物接觸該表面。此檸檬酸鋅試劑和檸檬酸鉀試劑的特別有效組合提供治療敏感性牙齒的改善方法。例如，使口用組成物接觸口表不僅可降低口表的敏感性亦可減少口表上形成導致及/或使牙質敏感惡化的牙斑及/或牙垢。
同樣地，在本發明某些具體實施例中之檸檬酸鋅試劑和檸檬酸鉀試劑的組合可使該口用組成物具有較少的澀嘴感。已知含鋅離子源作為活性成分的口用組成物具有極高的澀嘴感。為提供具有美學上所需的口用組成物，較佳為減少及/或遮蓋此類的澀嘴感。此外，根據某些具體實施例，與僅含檸檬酸鋅的組成物比較其可維持相同含量的檸檬酸鹽陰離子濃度(歸因於檸檬酸鉀和檸檬酸 鋅)以及維持類似程度的抗菌效果。依此，可降低鋅陽離子的相對濃度，因此可在維持所欲的抗菌和去敏效果之下減少該組成物的澀嘴感。
此外，根據某些具體實施例，含有例如檸檬酸鋅試劑之鋅離子源的該口用組成物可進一步含有減少組成物澀嘴感的某些成分。此類成分包括聚磷酸鹽化合物及/或合成陰離子直鏈羧酸鹽聚合物。以這些成分減少澀嘴感的方法已述於授與Prencipe等人的美國專利申請案號5,000,944以及授與Hoic等人的WO02/45678。
可藉由與鋅離子形成聚磷酸鹽化合物的複合物而減少完全或部分可溶性鋅鹽如檸檬酸鋅等的澀嘴感。此外，該複合物可進一步包括聚羧酸鹽聚合物，其將於下文中詳述。在口用組成物中，該揭示之聚磷酸鹽的效益包括牙石的抑制作用以及減少美學上的缺點如伴隨鋅的澀嘴感。用於本發明的直鏈分子脫水聚磷酸鹽化合物通常含有二或多個縮合磷酸鹽分子。環狀聚磷酸鹽通常被稱為偏磷酸鹽。縮合磷酸鹽分子內的磷原子數目可從兩個(通常稱為焦磷酸鹽)至無限個(即，聚磷酸鹽)。聚磷酸鹽通常以其完全或部分中性鹼金屬水溶液(例如，鉀、鈉或銨鹽，以及其任何的混合物)的形式存在。適合之聚磷酸鹽化合物的實施例包括未水合及水合形式的鈉或鉀三聚磷酸鹽、鈉和鉀六偏磷酸鹽、焦磷酸二氫二鈉、焦磷酸四鈉，以及焦磷酸四鉀。
用於本發明口用組成物內的直鏈聚磷酸鹽具有3或以下的平均鏈長度。在某些具體實施例中，該直鏈聚磷酸鹽係選自焦磷酸鹽或三聚磷酸鹽。
已知鋅/聚磷酸鹽複合物如鋅/焦磷酸鹽、鋅/三聚磷酸鹽和鋅/六偏磷酸鹽複合物可提供較單獨之活性成分(即，Zn+2 和P2 O7 -4 (焦磷酸鹽)離子)更有效的結合抗牙垢活性。在各種具體實施 例中，聚磷酸鹽離子對鋅離子的莫耳比例約為從1：1至約5：1，或約2：1至約5：1。在各種具體實施例中，該聚磷酸鹽化合物的含量視需要可約為0.01至約5%，約1至約4%，約1.5至約3%，或約2至約2.5%的口用組成物重量比。在某些具體實施例中，該聚磷酸鹽化合物包括焦磷酸四鉀(TKPP)。在一些具體實施例中，該TKPP的含量為約2至約3%的口用組成物重量比，例如約為2.5%。
合成陰離子直鏈聚羧酸鹽可與鋅和聚磷酸鹽複合化合物相複合，因此已知亦被用作為某些口腔保健活性成分的增效劑，其包括抗菌、抗牙垢或口用組成物內的其他活性劑。此類陰離子聚羧酸鹽一般為利用其游離酸，或部分中和或完全中和的鹼金屬水溶液(例如，鉀和較佳為鈉)或銨鹽的形式。“合成”和”直鏈”一詞不包括已知含羧甲基纖維素及其他纖維素衍生物和天然膠的增稠或膠凝劑，並且羧乙烯聚合物(carbopols)由於交聯作用而會降低其溶解度。
較佳的共聚物為順丁烯二酸酐或酸與另一可聚合乙烯化不飽和單體之1：4至4：1的共聚物，該單體較佳為具有分子量(M.W.)約30,000至約5,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。一種有效的共聚物為甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐。這些共聚物的實施例可獲得自ISP公司的GANTREZ® 商品如AN139(分子量1,100,000)、AN119(分子量200,000)；S-97醫藥級(分子量1,500,000)、AN169(分子量2,000,000)及AN179(分子量2,400,000)；其中較佳的共聚物為S-97醫藥級(分子量1,500,000)。在各種的具體實施例中，口用組成物內合成陰離子聚羧酸鹽的含量為約0.001至約5重量%，約0.1至約2.0重量%，或約1.5重量%。
在某些具體實施例中，提供用於治療口腔組織內之炎症的方法。更明確而言，該口腔組成物較佳為藉由減少一或多種炎 症介質而降低口腔組織的炎症。口腔組織的炎症通常指組織的損傷或破壞所誘發的局部保護性反應，其可破壞、稀釋或螯合有害物質和受傷組織。在急性的案例中，其特徵為疼痛、發熱、潮紅、腫脹及功能喪失，而由於慢性炎症為緩慢的病程故主要特徵為形成新的結締組織。慢性炎症通常為接續於急性發炎之後或低程度性的發炎(例如伴隨牙周病或齒齦炎者)並且會導致永久性的組織損傷。從組織學的角度而言，炎症涉及一系列的複雜事件包括微動脈、微血管和微靜脈的擴張同時伴隨通透性和血流的增加；包括血漿蛋白的液體滲出及白血球移行入炎症部位。炎症相當於促炎性細胞介質(從細胞釋出的物質)濃度的增加，例如導因於抗原和抗體的相互作用或抗原與致敏淋巴細胞的作用。
細胞活素為非抗體蛋白，其為接觸特定抗體時被一細胞族群釋出的物質以及作為誘發哺乳類免疫系統之反應的細胞內介質。”白介素”為從淋巴樣細胞和非淋巴樣細胞產生的一群細胞活素。由齒齦纖維母細胞產生之白介素化合物的實施例包括白介素-1β、白介素-6和白介素-8。某種白介素化合物可產生花生油酸代謝物，例如經由環氧化酶或脂肪加氧酶酵素徑路所產生的前列腺素、白三烯素和血栓烷(thromboxanes)。這些代謝物為齒齦炎、牙周病、骨髓炎及其他炎症性疾病的主要介質。
白三烯素似乎可活化蝕骨細胞(osteoclasts)和抑制造骨細胞的活動以及促進與牙周病有關的骨骼溶蝕作用。前列腺素為局部性以及為許多不同生理過程的強效介質，其可經特定白介素化合物的觸發而產生。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)為感染時白血球所產生的細胞活素，以及似乎在骨髓炎時的骨骼溶蝕作用上扮演重要角色。TNF-α利用不同的方式從花生油酸代謝物(例如前列腺素E2(PGE2)和白三烯素)調節骨骼溶蝕作用。
同樣，口腔保健抗炎活性成分亦可在口腔內扮演降低或清除活性氧簇化合物(ROS)的角色。活性氧簇化合物(ROS)亦為在各種生化過程中所產生之典型高活性產物的前炎症介質，其包括超氧陰離子(O2- )、過氧化氫(H2 O2 )以及羥基團(-OH)。ROS的形成發生於來自藥物和其他化學物質代謝之許多細胞生理的作用中包括粒腺體呼吸、免疫細胞反應、細胞損傷、許多來源的熱、放射線。ROS被認為幾乎與全部的疾病以及老化的過程有關。在病理狀態下增加ROS被認為可經由這些高活性分子之交聯蛋白質、突變DNA和過氧化脂質的作用而造成細胞的損害。
當組織處於炎症狀態時，抑制一或多種上述的前炎症介質可預防及/或避免組織的損傷及/或組織喪失。因此，有效用用於口用組成物之較佳口腔保健活性成分可作為抑制或減少一或多種炎症介質的抗炎劑。在某些具體實施例中，當口用組成物接觸發炎的口腔組織時可進一步減少口面上之牙斑及/或牙垢的形成。因此，一種治療口腔組織內之炎症的方法包括使其接觸含生育醇試劑之活性成分的口用組成物。在某些具體實施例中，該活性成分進一步包括如上述的檸檬酸鋅試劑。該活性成分的生育醇試劑可降低及/或抑制一或多種前炎症介質的產生而緩和口腔組織內的炎症。
此處”生育醇試劑”指衍生自構造上類似6-色滿醇一族之衍生物、鏡像異構物、消旋異構物或其他類似物的任何生育醇化合物，包括合成和天然衍生的化合物。此類化合物包括α-生育醇((+)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇)、β-生育醇((+)-2,5,8-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇)、γ-生育醇((+)-2,7,8-三甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇)、δ-生育醇((+)-8-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇)、α-生育三醇(2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基-3,7,11-十三烷三烯基)-6-色滿 醇)、β-生育三醇(2,5,8-三甲基-2-(4,8,12-三甲基-3,7,11-十三烷三烯基)-6-色滿醇)以及母育酚(2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇)。通常，”維生素E”指生育醇家族的生物活性化合物以及可包括任何二或多種上缽生育醇及/或三烯生育醇化合物的混合物。此外，該生育醇試劑可包括酯化和非酯化形式的維生素E，例如維生素E醋酸酯((+)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇醋酸酯)或d-維生素E醋酸鹽(2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇醋酸酯)，其兩者均為α-生育醇的衍生物。α-生育醇雖然通常被認為是最具活性的維生素E形式而適用於本發明，但是在一些具體實施例中，不同生育醇家族的混合物仍具有極佳的效果。
在某些具體實施例中，含有生育醇試劑的口用組成物中含有生育醇家族中至少兩種不同的化合物。因此在某些具體實施例中，含有至少兩種不同生育醇化合物的活性成分係選自母育酚(tocol)、α-生育醇、β-生育醇、γ-生育醇、δ-生育醇、α-生育三烯醇、β-生育三烯醇，或其衍生物或混合物。在其他的具體實施例中，含有至少兩種不同化合物的生育醇試劑係選自α-生育醇、β-生育醇、γ-生育醇或δ-生育醇。一種此類的商用產品為購自Riken維生素有限公司(日本東京)之含有合成及天然α、β、γ和δ-生育醇化合物的混合型生育醇產品。在其他的具體實施例中，該生育醇試劑含有α-生育醇和γ-生育醇的混合物。生育醇化合物的混合物可特別有效地作為抗炎劑。例如，已發現α和γ-生育醇化合物的混合物可特別有效地作為口腔保健抗炎活性成分，其在發炎的口腔組織內具有先前未被發現的高積聚量(uptake)。
口用組成物內含生育醇化合物之生育醇試劑的含量為約0.001至約5%，例如約0.1至約2.5%，或約0.2至約1%的總組成物重量比。例如，在含有至少兩種不同生育醇化合物如α和β- 生育醇之生育醇混合物的各種生育醇試劑具體實施例中，各自生育醇化合物的含量為約0.1至約1%，約0.2至約0.75%，或約0.3至約0.6%的口用組成物重量比。
其他視需要可作為上述任何口用組成物內之活性成分的口腔保健化合物包括，例如其他的抗菌劑、潔白劑、其他的抗齲齒劑及牙垢控制劑、牙周活性物、研磨劑、呼吸清新劑、除臭劑、牙齒脫敏劑、促唾液分泌劑、潔白劑及其組合。任何已知材料具有上述活性分類之二或多種的多重用途。其中有效用於此處的舉例性活性揭示於授與Nabi等人之美國專利申請案號4,894,220、授與Gaffar等人之5,288,480、授與Doyle等人之美國專利公告案號2003/0206874，以及授與Durga等人之美國專利申請案號6,290,933和授與Lawlor之美國專利申請案號6,685,921。
用於此處口用組成物內的有效活性成分為在安全和有效的含量。本發明文中之”安全和有效的”含量為當依此處所述方法重複使用該組成物時可足夠提供所需效益如治療、預防、營養或美容效果而不產生例如毒性、刺激或過敏反應之不良反應的合理風險比率內含量。此安全和有效含量通常，但非必然，落於管理機構所核准的範圍內。安全和有效的含量視被治療或尋求預防之使用或投與的特定個體的特定效益、該組成物、使用的頻率和期間等而定。活性劑通常佔總含量的約0.01至約80%，例如約0.05至約60%，約0.1至約50%，或約0.5至約40%的組成物重量比。
明確而言，有用的其他口腔保健化合物包括例如非離子抗菌劑如酚和雙酚化合物，舉例如鹵化二苯醚如三氯沙(2,4,4'-三氯-2'-羥基二苯醚)、三氯卡班(3,4,4-三氯羰醯胺苯)，以及2-苯氧乙醇、苯甲酸酯和羰醯胺苯。口腔保健組成物內之此類其他抗菌劑的含量為約0.01至約5%的口用組成物重量比。除了上述鋅離子源 和聚磷酸鹽之外的有效抗牙垢劑包括錫離子源，例如氟化亞錫、氯化亞錫和焦磷酸亞錫。
在一些具體實施例中，該活性成分含有氟化物離子或供氟成分作為抗齲齒及/或抗牙垢劑，其含量足以供應約25至5,000ppm的氟離子。氟離子源包括無機氟化鹽如可溶性鹼金屬鹽；例如氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺，包括，以及氟化錫如氟化亞錫。
該口用組成物可視需要含有營養素如維生素、礦物質、抗氧化劑，及/或胺基酸活性化合物。有效的營養素包括，但不侷限於維生素如維生素C源包括抗壞血酸；類胡蘿蔔素包括視網醇(維生素A)、視網醛、視黃酸、α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、葉黃素、茄紅素、茄紫素(lycophyll)、茄黃素(lycoxanthin)、紫杉紅素(rhodoxanthin)、蝦青素(astaxanthin)和玉米黃素(cryptoxanthin)；維生素B源包括硫胺素(維生素B1 )、核黃素(維生素B2 )、菸鹼醯胺和菸鹼酸(均稱為菸酸)、泛酸(維生素B5 )、泛醇(pantothenol)、吡哆素(維生素B6 )、吡哆醛、吡哆胺、葉酸、雙氫葉酸、氰鈷胺(維生素B12 )和生物素；生物類黃酮包括蘆丁(rutin)、橙皮素(hesperetin)、橙皮苷(hesperidin)、莖草素(eriodictyol)、槲皮素(quercetin)、萬壽菊苷(quercetagetin)和槲皮萬壽菊苷(quercetagitrin)；醌類輔酶包括泛醌(輔酶Q10 )、吡咯喹啉醌(PQQ)、對胺基苯甲酸；α-類脂酸源；維生素D源包括鈣化醇(calciferol)和膽骨化醇(cholecalciferol)；以及上述的鹽類、酯類(包括磷酸鹽、醋酸鹽和長鏈酯類如亞麻仁油酸鹽和棕櫚酸鹽)、異構物、鏡像異構物、消旋異構物和互變異構物。營養性補充物包括胺基酸(如L-色胺酸、L-離胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、左旋肉鹼(levocarnitine)和L-肉鹼)、親脂物質(如膽鹼、肌醇、甜菜鹼和亞麻 仁油酸)、魚油(其成分包括ω-3(N-3)聚不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)，以及其混合物。
營養成分可為除了生育醇外的綜合維生素複合物，其所含複數種維生素/類維生素係選自：(a)維生素C源；(b)類胡蘿蔔素；(c)維生素B源；(d)生物類黃酮；(e)醌類輔酶；(f)α-類脂酸源；或(g)維生素D源。
在某些具體實施例中，含有生育醇之活性成分亦含有泛酸/泛醇(維生素B5 )或其口用可接受鹽或酯類。在各種的具體實施例中，口用組成物內維生素B5 之總濃度約為0.005至約1%，約0.01至約0.5%，約0.03至約0.1%，或約0.05%。
該口用組成物可含有口用可接受載劑或賦形劑。該載劑可為液體、半固體或固體，其形式為潄口液、潔齒劑(包括牙膏、牙粉和預防性糊劑)、糖果(包括糖錠和口香糖)、藥物、膠膜，或熟習本技術之人士所知的任何其他形式。可視所欲的產品形式選擇特定的載劑成分。
在各種具體實施例中，該含有口用可接受載劑的口用組成物的酸鹼度約為6至10，或約7至9。在具體實施例中加入口用組成物內以減少醋酸鋅之澀嘴感的特定物質為聚磷酸鹽化合物。酸鹼度低於6以下可能導致醋酸鋅的沈澱，其易發生於與聚磷酸鹽及/或聚羧酸鹽聚合物複合時。某些成分可提高口用組成物的酸鹼度。此類化合物包括習知的緩衝劑和鹽類，以及化學物質如陰離子直鏈聚羧酸鹽(如上述)以及聚丙烯酸鹽如購自俄亥俄州Cleveland市B.F.Goodrich公司的CARBOPOL® 產品，已發現其在口用組成物內可提高酸鹼度。
許多習知的成分可被用作為列舉於上述中的載劑。口用組成物內可含有除了上述成分之外的其他材料，包括例如表面作 用劑如表面活性劑、乳化劑和泡沫調節劑、黏度調節劑和增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、酸鹼度改性劑、潤滑劑、保濕劑、口感劑、甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑、溶劑如水，及其組合。任何已知材料在二或多種該材料分類中具有多重的用途。此類載劑較佳為選自與該活性成分之組成分相容及具穩定性的材料。
有效的表面活性劑已揭示於上述和本文的參考文獻中，包括美國專利案號4,894,220。表面作用劑由於能作為表面活性劑、乳化泡沫調節劑及/或活性成分分散劑，因此對口用組成物通常相當重要。因此，選擇與活性成分之組成分具有相容性者相當重要。例如，在含有陽離子抗菌劑活性成分之口用組成物的具體實施例中，由於陰離子化合物能與陽離子活性成分相結合而降低其生物可利用率，因此較佳為選擇含非強陰離子之表面活性劑的載劑。
適合的表面作用劑為具有合理的穩定性以及在各種酸鹼度範圍均能形成泡沫者。這些化合物已為技術中所習知以及包括非皂基陰離子(例如月桂基硫酸鈉(SLS)、N-肉豆蔻醯基和N-棕櫚醯基肌胺酸鈉)、非離子(例如聚山梨糖醇酯20(聚氧乙烯20山梨糖單月桂酸酯、TWEEN® 20)、聚山梨糖醇酯80(聚氧乙烯20山梨糖單油酸酯、TWEEN® 80)、泊洛沙姆407，購自BASF公司的PLURONIC® F127產品)、陽離子、兩性離子(例如椰油醯胺丙基甜菜鹼和月桂醯胺丙基甜菜鹼)，以及兩性諸合成清潔劑。在各種具體實施例中，口用組成物內可存在一或多種的表面作用劑其含量約為0.001至約5%，或約0.5至約2.5%。在口用組成物內含有親脂活性化合物之活性成分的具體實施例中，增加該表面作用劑的含量以使其足夠乳化口用組成物之載劑內的活性成分。該載劑一般為水性。例如，存在於水性載劑內之生育醇試劑的具體實施例中，該表面活性劑(例如SLS)的含量約為1至約3%的口用組成物重量比， 例如約1.5%。
在潄口液形式之口用組成物的具體實施例中，一舉例性載劑基本上為液體。”潄口液”一詞包括潄口水、噴霧劑等。在此類之口用可接受載劑的製備物中一般具有含水或水和酒精混合物的水相。再者，在各種具體實施例中，該口用載劑一般含有濕潤劑、表面活性劑，及酸鹼緩衝劑。
口用組成物可視需要含有一種調味劑。舉例性調味物質為技術者所習知，以及在某些具體實施例中的濃度含量為約0.05至約5%重量比。
在糖果形式之口用組成物的具體實施例中，一舉例性載劑基本上為固體或半固體。糖果載劑已為技術中所習知。對糖錠而言，該載劑一般含有一種糖錠基質材料(例如，包括不齲齒多元醇及/或澱粉/糖衍生物)、乳化劑、潤滑劑、調味劑、增稠劑，及視需要的塗層材料。口香糖一般含有口香糖基質、一或多種增塑劑、甜味劑，及調味劑。
在膠膜形式之口用組成物的具體實施例中，一舉例性載劑基本上為固體或半固體。此類膠膜載劑一般含有一種水可溶或可分散薄膜形成劑，例如親水性聚合物。該膠膜載劑視需要亦可含有疏水性薄膜形成聚合物以作為可移除襯墊，或混合親水性薄膜形成聚合物的混合物。膠膜載劑視需要含有增塑劑、表面活性劑、填料、膨脹劑，及黏度改性劑。
在潔齒劑形式之口用組成物的具體實施例中，一舉例性載劑基本上為半固體或固體。潔齒劑一般含有表面活性劑、濕潤劑、黏度改性劑及/或增稠劑、磨料、溶劑如水、調味劑，及甜味劑。
在藥物形式之口用組成物的具體實施例中，其可為例 如塗抹於齒齦溝或緣的無磨料凝膠或軟膏以及其可配合使用傷口敷料、紗布、膠膜等。此類凝膠可包括水性和非水性凝膠。水性凝膠通常含有聚合物基質、增稠劑、濕潤劑、調味劑、甜味劑，及一般包括水的溶劑。
在各種的具體實施例中，本發明之方法可改善口腔內的口腔健康以及治療哺乳動物之口表上的牙斑。在一具體實施例中，製備一種如上述之口用組成物以提供哺乳動物之口腔一或多種口腔保健效益的方法，該活性成分含有檸檬酸鋅試劑及第二種藥劑。該第二藥劑視需要可為檸檬酸鉀或生育醇試劑。該經製備口用組成物係在口腔內與口表相接觸。該含有活性成分之口用組成物具有多重的口腔保健效益，例如具有抗齒齦炎、抗牙周病、抗齲齒、抗牙垢、抗炎症、止痛、抗老化，及呼吸清新的效果。
因此，上述各種具體實施例中的任何口腔保健組成物可接觸或定期塗敷於口表，其較佳為至少每天一次，更佳為每週塗敷數天，以及最佳為長期每天使用。
本發明之口用組成物可藉由技術中已知的任何方法結合各種成分以製造口腔保健組成物。可使用方法的實施例說明於：授與Martin等人之美國專利案號6,403,059，專業牙醫的臨床藥理學(Mosby-Year圖書公司，第三版，1989)；Mosby’s牙齒衛生：觀念、案例和能力(Daniel Daniel S.和Harfst S.編輯，Elsevier健康科學，2002)以及Ernest W.Flick，化粧品及香水基金會，第二版)，將其併入於此以供參考。
潔齒劑的製造方法一般為將各種鹽類(當於組成物內時包括鋅和氟化物鹽)、甜味劑(例如，糖精)和任何水溶性口腔保健活性成分化合物加入水中，然後進行攪拌。在另外容器內，將濕潤劑、樹膠和聚合物全部一起相混合。將上述水基混合物加入含濕潤 劑、樹膠和聚合物的容器內。將該經混合成分視需要加熱至大於約40℃的溫度，例如從約60至約70℃，以分散該樹膠和聚合物。然後將該經加熱混合物冷卻至低於約38℃(約100℉)。然後將磨料加入該混合物內並且在真空內高速混合約15至約20分鐘。以香精(及/或酒精)混合入任何親脂性的活性成分。將此混合物與上述的水基混合物相拌和，其在真空的高速下進行混合直至完全均質為止。加入表面活性劑以及再一次混合至均質為止。
在某些具體實施例中，一種製造口用組成物的方法包括在混合之前加入一種其他的活性化合物以作為一或多種載劑成分中的一部分活性成分。在其他的具體實施例中，此類額外的口腔保健活性成分與親脂性成分共同被加入該均質的混合物內。是否在混合前將額外的口腔保健活性成分加入該一或多種的載劑成分內而形成均質的混合物，或在混合後與親脂性成分共同加入該混合物內需視該額外活性成分的性質而定(例如，其是否可忍受高於或等於約40℃的溫度以及其是否為疏水性、親水性、陰離子、陽離子或非離子)。根據上述的考慮，熟習本技術者可輕易地決定該製造口用組成物方法中加入活性成分的時間點。例如，在某些具體實施例中，含可溶性鋅離子和氟化物離子源的口腔保健活性成分由於可溶性鋅鹽及/或氟化物鹽基本上可溶於水中因此可在混合之前被加入該一或多種的載劑成分內。
本發明藉由下列非限制性實施例作進一步的說明。
實施例1
藉由混合下列成分製造本發明的潔齒劑組成物：
潔齒劑1相當於含有檸檬酸鋅試劑、α-生育醇試劑(維生素E)、泛醇(維生素B5 )試劑，以及含有抗牙斑、抗牙石、抗齲齒和抗炎症成分之供氟源(單氟磷酸鈉(MFP))活性成分的口用組成物。潔齒劑2含具有至少兩種生育醇化合物，即α-生育醇試劑(維生素E)和含α、β、γ-生育醇化合物之混合型生育醇試劑，以及供氟源(氟化鈉)的活性成分。潔 齒劑2特別具有抗炎症和抗齲齒效益。潔齒劑3為一種含檸檬酸鋅試劑、檸檬酸鉀試劑及氟化物源(MFP鈉)之活性成分的口用組成物，其具有降低牙本質敏感、抗牙斑、抗牙垢和抗齲齒的效益。

Claims (6)

  1. 一種包含檸檬酸鋅試劑、選自硝酸鉀(KNO3 )的脫敏劑、生育醇試劑、選自維生素B5 的泛醇及單氟磷酸鈉之活性成分之口用組成物的用途，係用於製備抗牙斑、抗牙石、抗齟齒和抗炎症的口腔保健產品，其中該生育醇試劑選自α-生育醇((+)-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三基)-6-色滿醇)。
  2. 一種包含檸檬酸鋅試劑、選自硝酸鉀(KNO3 )的脫敏劑、檸檬酸鉀試劑及單氟磷酸鈉之活性成分之口用組成物的用途，係用於製備降低牙本質敏感、抗牙斑、抗牙垢和抗齲齒的口腔保健產品。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該生育醇試劑的含量為0.001至5%。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該檸檬酸鋅試劑的含量為0.001至5%以及該生育醇試劑的含量為0.001至5%的組成物重量比。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該組成物進一步包含順丁烯二酸酐和聚乙烯甲醚的共聚物與聚磷酸鹽試劑，以減少檸檬酸鋅試劑的澀嘴感。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該組成物進一步包含非離子型鹵化二苯醚。
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