CZ156795A3

CZ156795A3 - Mouth preparation containing agents against formation of microbial plaque, tartar, gingivitis and foetor ex ore

Info

Publication number: CZ156795A3
Application number: CZ951567A
Authority: CZ
Inventors: Ronald Earl Montgomery; Joseph Wasyl Pyrz; Margaret Mary Coyle-Rees
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-06
Publication date: 1996-01-17
Also published as: CA2151913A1; MX9400053A; JPH08505843A; EP0675706A1; CN1095263A; BR9307688A; WO1994014407A1; HU9501784D0; HUT72041A; AU5740094A

Abstract

This invention involves a composition for treating or preventing dental plaque, calculus and gingivitis, or malodor of the oral cavity, comprising: (a) (i) a source of a safe and effective amount of zinc ions; (ii) a source of citrate ions; and (iii) one or more anticalculus agents selected from the group consisting of pyrophosphate, phosphonate, diphosphonate and pharmaceutically-acceptable linear condensed polyphosphates of the general formula: (PnO(3n+1)<(n+2)-> wherein n is an integer from 2 to 21; wherein the molar ratio of zinc:citrate is at most about 1:1; the molar ratio of zinc:pyro is at most about 1:1; and (b) and a pharmaceutically-acceptable topical oral carrier. This invention also involves methods for treating or preventing dental plaque, calculus and gingivitis, or malador of the oral cavity, comprising administering to the oral cavity of a human or other animal such a composition.

Description

(57) Ústní prostředek obsahujíc! činidla proti vytváření mikrobiálního povlaku, zubního kamene, zánětu dásní a ústního pachu, obsahující a) (i) zdroj bezpečného a účinného množství Zn⁺⁺' (íi) zdroj citrátových iontů a (i i i) alespoň jedno Činidlo proti zubnímu kameni ze souboru zahrnujícího pyrofosfát, fosfonát, difosfonát a farmaceuticky přijatelné lineární kondenzované polyfosfáty obecného vzorce (PaO(3n+l))^ⁿ⁺²'¹, kde znamená n číslo 2 až 21, přičemž molími poměr Zn^tv k citrátovým iontům je nejvýše 1:1 a molární poměr Zn*⁺ k pyrosloučeninč je nejvýše 1 : 1 a b) farmaceuticky přijatelný topícký ústní nosič je vhodný k ošetřování a k prevenci mikrobiálního povlaku, zubního kamene, zánětu dásní a zápachu z ústní dutiny zaváděním do ústní dutiny lidí nebo jiných savců v bezpečném a v účinném množství.(57) An oral composition comprising: anti-microbial, tartar, gingivitis and oral odor agents comprising a) (i) a source of a safe and effective amount of a Zn ⁺⁺ '(ii) citrate ion source, and (iii) at least one anti-tartar agent selected from pyrophosphate , phosphonate, diphosphonate and pharmaceutically acceptable linear condensed polyphosphates of the general formula (PAO (3n + l)) ^ ^{n + 2} ^-1, wherein n = 2-21, wherein Moli ratio of Zn ^tv to citrate ions is not more than 1: 1 molar ratio of Zn * ⁺ k pyrosloučeninč is more than 1: 1 and b) a pharmaceutically acceptable topical oral carrier are suitable for treating and preventing microbial coating, tartar, gingivitis and odor from the oral cavity by introducing into the oral cavity a human or other mammal in a safe and effective amount.

' '/i/k'/--/'' / i / k '/ - /

Ústní prostředek obsahující činidla proti vytváření mikrobiálního povlaku, zubního kamene, zánětu dásní a ústního pachu σιOral composition containing anti-microbial, tartar, gingivitis and oral odor agents σι

Ob 1 ast. tec hn i kvOb 1 ast. tec hn i kv

Vynález se týká ústních prostředků, jako zubních past a ústních vod, určených k ošetřování a prevenci mikrobiálního povlaku, zubního kamene, zánětu dásní a ústního pachu.The invention relates to oral compositions, such as toothpastes and mouthwashes, for treating and preventing microbial plaque, tartar, gingivitis and oral odor.

Podstata vynálezu jící prevazne z a množ í se v něm,The essence of the invention is predominantly and multiplies therein,

Ústa jsou místem výskytu mikrobiálního růstu a usídlování mikrobiálních kolonií, V ústech představují dásně, rty, ústní sliznice (tváře), patro, jazyk a zuby povrchy pro usídlování a hromadění bakterií. Zuby mají v ústní dutině jedinečné postavení, protože jsou tvrdými, neodlučujícími povrchy, kde se mohou bakterie a jejich produkty (mikrobiální zubní povlak) významně hromadit, obzvláště v oblastech blízkých dásním a podél zubních mezer.The mouth is the site of microbial growth and settling of microbial colonies. In the mouth, the gums, lips, oral mucous membranes (cheeks), palate, tongue and teeth are surfaces for settling and accumulating bacteria. Teeth have a unique position in the oral cavity because they are hard, non-separating surfaces where bacteria and their products (microbial dental plaque) can accumulate significantly, especially in areas close to the gums and along the tooth gaps.

Zubní mikrobiální povlak je nerovný ulpívající film vytvořený ze slin, bakterií a zbytku stravy, který pevné lpí na zubech v místech nepravidelností nebo nece1 istvostí . Za několik hodin po vyčištění zubů se na zubech vytváří film slinného hlenu, sestávaproteinů. Různé ústní bakterie hlen osídlují čímž vytvářejí vrstvu mikrobiálního povlaku. Na hlenu se zachycují úlomky uhlohydrátů ze stravy, jimiž se živí některé typy bakterií vytvářejících mikrobiální povlak. Trávení bakterií vytváří jednak vedlejší produkty, které se připojují k mikrobiálnímu povlaku, jednak produkuje kyselinu, která napadá zubní sklov inu. Vedlejší produkty bakterií, vytvářené v ústní dutině, zahrnují páchnoucí hnilobné plyny, které mohou vést k páchnutí z úst.A dental microbial coating is an uneven adhesive film formed of saliva, bacteria, and the rest of the diet that adheres firmly to the teeth in places of irregularity or uncertainty. A few hours after brushing the teeth, a film of salivary mucus, a protein, is formed on the teeth. Various oral bacteria colonize the mucus, creating a layer of microbial coating. On the mucus, fragments of carbohydrates from the diet are captured, which feed on some types of microbial coating bacteria. Bacterial digestion produces both by-products that attach to the microbial coating and produces acid that attacks the tooth enamel. Bacterial byproducts formed in the oral cavity include odorous putrefaction gases that can lead to odor from the mouth.

Ústní bakterie v zubním mikrobiálním povlaku zahrnují četné gram positivní a gram negativní mikroorganismy zapuštěné v extracelulární matrici nerozpustných po 1ysacharidů, pevně vázané na zub a jiné povchy ústní dutiny. Usazování bakterií za vytvoření mikrobiálního povlaku zubu způsobuje několik pionýrských aerobních bakterií, většinou gram positivní steprokoci, které kolonizují povrch skloviny. Mikrobiální povlak pak postupuje stadiem vzrůstající mikrobiální komplexnosti. Zralý mikrobiální povlak, který je často ve chráněných oblastech zubu, jako jsou trhliny, okrajové oblasti a v dásňové štěrbině obsahuje zpravidla anaeroby. Sliny a štěrbinová kapalina jsou zdrojem živin pro zubní mikrobiální plovlak. Místní podmínky ovlivňují metabolickou aktivitu a složení zubního mikrobiálního povlaku.Oral bacteria in the dental microbial coating include numerous gram positive and gram negative microorganisms embedded in the extracellular matrix of insoluble carbohydrates, firmly attached to the tooth and other oral cavity. Several pioneer aerobic bacteria, mostly gram positive steprococci, that colonize the enamel surface, cause bacteria to form a microbial tooth coating. The microbial coating then progresses to a stage of increasing microbial complexity. The mature microbial coating, which is often present in protected tooth areas, such as cracks, marginal areas, and in the gum gap, typically contains anaerobes. Saliva and crevice fluid are a source of nutrients for dental microbial plaque. Local conditions affect the metabolic activity and composition of the dental microbial plaque.

Pokud není mikrobiálnímu povlaku čeleno, nebo není odstraňován, mohou se v něm ukládat minerální soli, obsahující vápník a fosfát, čímž vzniká na zubech tvrdá, skořepinová úsada, zubní kámen (calculus nebo tartar). Zubní kámen (calculus) může mít bílé nebo žlutavé zabarvení, nebo může být zabarven nebo odbarven vnějšími činidly. Zubní kámen (calculus) má sklon být mnohem nevzhlednější než mikrobiální povlak a ze zubů se odstraňuje daleko obtížněji. Toxiny v mikrobiálním povlaku a v zubním kameni mohou dráždit dásňové tkáně obklopující povlečené zuby, což vyvolává záněty a destrukci dásně a může vést k dalším komplikacím.If the microbial coating is not faced or removed, it may deposit mineral salts containing calcium and phosphate, resulting in hard, shell, tartar (calculus or tartar) deposits on the teeth. The calculus may be white or yellowish in color, or may be colored or discolored by external agents. Calculus tends to be much more unsightly than microbial coating and is more difficult to remove from the teeth. Toxins in the microbial coating and in tartar can irritate the gingival tissues surrounding the coated teeth, causing gingivitis and destruction of the gum and can lead to other complications.

Zinek je činidlem působícím proti zubnímu kameni; avšak prostředky obsahující zinek chutnají obvykle odpudivě a nechutně hořce. Podobně jako u chemických a biologických účinků, závisejí negativní smyslové vlivy zinkového katíontu na dávce; proto vyšší koncentrace volného zinku vykazují horší smyslové vnímání; proto zvyšování koncentrace volného zinku zvyšuje účinnosti na úkor smyslového vnímání. Tento vztah mezi smyslovým vnímáním a účinností omezuje používání zinku v ústních prostředcích, Pyrofosfát je také činidlem působícím proti zubnímu kameni, ale má podobně nepříjemnou chuť, která se zhoršuje s rostoucí koncentrací pyrofosfátu. Pečlivou formulací prostředků obsahujících zinek a pyrofosfát se s překvapením zjistilo, že obsah zinku v ústních prostředcích může být zvýšen s odpovídajícím zvýšením působením proti zubnímu kameni, aniž se ve větší míře zvýší negativní smyslové účinky prostředku.Zinc is an anti-tartar agent; however, the zinc-containing compositions usually taste repulsive and disgustingly bitter. As with chemical and biological effects, the negative sensory effects of the zinc cation depend on the dose; therefore, higher concentrations of free zinc show poorer sensory perception; therefore, increasing the concentration of free zinc increases efficiency at the expense of sensory perception. This relationship between sensory perception and efficacy limits the use of zinc in oral compositions. Pyrophosphate is also an anti-tartar agent, but has a similarly unpleasant taste that deteriorates with increasing pyrophosphate concentration. Surprisingly, by careful formulation of the zinc and pyrophosphate compositions, it has been found that the zinc content of the oral compositions can be increased with a corresponding increase in the anti-calculus effect without greatly increasing the negative sensory effects of the composition.

S překvapením se zjistilo, že je možné nespojovat účinnost a smyslové vnímání prostředků obsahujících zinek. Určitý poměr zinku k citrátu a zinku k pyrofosfátu umožňuje vyhnout se s nepři3 jemným smyslovým vnímáním zpravidla spojeným se zinečnatými ionty Vynález se týká prostředku pro zabránění vytváření zubního kamene v ústní dutině.It has been surprisingly found that it is not possible to combine the efficacy and sensory perception of zinc-containing compositions. A certain ratio of zinc to citrate and zinc to pyrophosphate makes it possible to avoid the mild sensory perception usually associated with zinc ions. The invention relates to a composition for preventing the formation of tartar in the oral cavity.

Vynález se rovněž týká prostředku pro zabránění vytváření mikrobiálního zubního povlaku v ústní dutině.The invention also relates to a means for preventing the formation of a microbial dental plaque in an oral cavity.

Vynález se týká způsobu zabránění vytváření zubního kamene v ústní dutině.The invention relates to a method for preventing the formation of tartar in an oral cavity.

Vynález se rovněž týká způsobu zabránění vytváření mikrobiálního zubního povlaku v ústní dutině.The invention also relates to a method of preventing the formation of a microbial dental plaque in an oral cavity.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Ústní prostředek obsahující činidla proti vytváření mikrobiálního povlaku a zubního kamene spočívá podle vynálezu v tom, obsahAccording to the invention, the oral composition containing the anti-microbial coating and tartar agents comprises a content

a) (i) zdroj bezpečného a účinného množství zinečnatých iontu, (ii) zdroj citrátových iontů a (iii) alespoň jedno činidlo proti zubnímu kameni ze souboru zahrnujícího pyrofosfát, fosfonát, difosfonát a farmaceuticky přijatelné lineární kondenzované polyfosfáty obecného vzorce ( P nO(3 η + 1 ) ) < 2 n + 2 ) - , kde znamená n číslo 2 až 21, přičemž molární poměr zinečnatých iontů k citrátovým iontům je nejvýše 1 : 1 a molární poměr zinečnatých iontů k pyrosloučenině je nejvýše 1 : 1 a(a) (i) a source of a safe and effective amount of zinc ions, (ii) a citrate ion source, and (iii) at least one anti-tartar agent selected from pyrophosphate, phosphonate, diphosphonate and pharmaceutically acceptable linear condensed polyphosphates of formula (P nO) η + 1)) <2 n + 2) -, where n is a number between 2 and 21, with a molar ratio of zinc ions to citrate ions of at most 1: 1 and a molar ratio of zinc ions to pyro compound of at most 1: 1;

b) farmaceuticky přijatelný topický ústní nosič.b) a pharmaceutically acceptable topical oral carrier.

Vynález se také týká způsobu ošetřování nebo předcházení mikrobiálnímu zubnímu povlaku, zubnímu kameni, zánětu dásní a ústního pachu.The invention also relates to a method of treating or preventing a microbial dental plaque, tartar, gingivitis and oral odor.

Vynález se tedy týká prostředků účinně působících proti vytváření mikrobiálního povlaku a zubního kamene, proti zánětu dásní a proti ústnímu pachu.The invention therefore relates to compositions effective against microbial coating and calculus, against gingivitis and against oral odor.

Zde používaným výrazem farmaceuticky přijatelný topický orální nosič se vždy míní nosič aktivních sloučenin podle vynálezu {dále nazývaných účinné látky) sestávající z pevného nebo tekutého ředidla vhodného k použití ve styku s ústními tkáněmi lezu je prostředek takové prostředky lidí nebo zvířat, bez například nežádoucí toxicity, nesnášenlivosti, nestálosti, dráždívostí a alergické odezvy, spolu s rozumným poměrem prospěšnosti a rizika. Výsledkem kombinace takového topicky působícího orálního nosiče s účinnými látkami podle vynápodávaný zevně do ústní dutiny. S výhodou se podrží v ústech po určitou dobu a pak se vyplivnou a nepolykají se. Takovými prostředky jsou například ústní vody, ústní proplachy, ústní spreje, zubní ošetřovací roztoky, zubní pasty a tekuté zubní čisticí prostředky a jsou podrobněji popsány dále. Výhodnými prostředky jsou zubní čisticí prostředky a zubní pasty.As used herein, a pharmaceutically acceptable topical oral carrier means a carrier of the active compounds of the invention (hereinafter referred to as active ingredients) consisting of a solid or liquid diluent suitable for use in contact with the oral tissues of the lesion. intolerance, instability, irritability and allergic response, along with a reasonable benefit-risk balance. As a result of the combination of such a topically acting oral carrier with the active ingredients, it is excreted externally into the oral cavity. Preferably, they are held in the mouth for a period of time and then spit and not swallowed. Such compositions are, for example, mouthwashes, oral rinses, oral sprays, dental care solutions, toothpastes and liquid dentifrices, and are described in more detail below. Preferred compositions are dentifrices and toothpastes.

Zde používaným výrazem pyrosloučeniny se vždy míní pyrofosfát, fosfonát, dífosfonát a farmaceuticky přijatelné polyfosfáty včetně, avšak bez záměru o jakékoliv kondenzovaných polyfosfátů obecného vzorce kde znamená n Číslo 2 až 21.As used herein, the term pyro compound refers to pyrophosphate, phosphonate, diphosphonate and pharmaceutically acceptable polyphosphates including, but not limited to, any condensed polyphosphates of the formula wherein n is from 2 to 21.

Zde používaným výrazem volná pyroskupinau se vždy míní pyroskupina, která není vázána nebo chelatována k transitnímu kovu, zinku.As used herein, the term free pyro group refers to a pyro group that is not bonded or chelated to the transition metal, zinc.

Zde používaným výrazem volný zinek se vždy míní hydratované zinečnaté kationické druhy, jako je Zn(H2O)s²⁺ .As used herein, the term free zinc refers to hydrated zinc cationic species such as Zn (H2O) with ²⁺ .

Procenta jsou vždy míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak .Percentages are by weight unless otherwise indicated.

Množství pyrosloučenin a citrátu se vyjádřuje poměrem ke množství zinku v ústním prostředku. Molárně je množství citrátu vůči zinku nejméně 1, je-li množství zinku 1 (to je molární poměr zinku k citrátu je nejvýše 1:1). Podobně množství pyrosloučenin vůči množství zinku je nejméně 1, je-li zinek 1 (to je poměr zinku k pyrosloučenině je nejvýše 1 : 1). Výhodnými poměry zinku k citrátu jsou přibližně 1 : 1 až přibližně 1 ; 20, výhodněji přibližně 1 : 1 až přibližně 1 : 4, ještě výhodněji přibližomezení, lineárních (Pn0<3n+l))<2n+2)-, ně 1 nině jsou 1 přibližně 1 až přibližně 1 : 3, Vhodnými poměry zinku k pyroslouče1 až přibližně 1 : 20, výhodněji přibližně 1 : 1 az 8, ještě výhodněji přibližně 1 : 1,5 až přibližně : 6, Výhodnými poměry zinku k citrátu a k pyrosloučenině, kde součet poměrného množství citrátu a pyrolsoucenin je přibližně 2 až přibližně 9, výhodněji přibližně 3 až přibližně 9, když poměrné množství zinku je 1.The amount of pyro compound and citrate is expressed relative to the amount of zinc in the oral composition. The molar amount of citrate to zinc is at least 1 when the amount of zinc is 1 (i.e., the molar ratio of zinc to citrate is at most 1: 1). Similarly, the amount of pyro compound to the amount of zinc is at least 1 when the zinc is 1 (i.e. the ratio of zinc to pyro compound is at most 1: 1). Preferred ratios of zinc to citrate are about 1: 1 to about 1; 20, more preferably about 1: 1 to about 1: 4, even more preferably approximation, linear (Pn0 < 3n + 1)) < 2n + 2), but less than about 1 to about 1 to about 1: 3. Preferred zinc to citrate to pyro compound ratios, wherein the sum of the relative amounts of citrate and pyrrolecouplins is about 2 to about 9, is preferably from about 1: 1 to about 8, even more preferably from about 1: 1.5 to about: 6. more preferably about 3 to about 9, when the relative amount of zinc is 1.

Pro účele tohoto vynálezu je vhodným množstvím zinku přibližně 0,005 až přibližně 5 % zinku, výhodněji přibližně 0,03 až přibližně 3 X, ještě výhodně přibližně 0,05 až přibližně 2 %,For purposes of this invention, a suitable amount of zinc is about 0.005 to about 5% zinc, more preferably about 0.03 to about 3%, even more preferably about 0.05 to about 2%,

V 2ubních prostředcích je vhodným množstvím zinku přibližně 0,1 až přibližně 2 X, výhodněji přibližně 0,25 až přibližně 1 X.In both compositions, a suitable amount of zinc is about 0.1 to about 2 X, more preferably about 0.25 to about 1 X.

V ústních vodách, vyplacbovacích roztocích a sprejích je vhodným množstvím zinku přibližně 0,005 až přibližně 1 X zinku, nejvýhodněji přibližně 0,05 až přibližně 0,5 XIn mouthwashes, saline solutions and sprays, a suitable amount of zinc is about 0.005 to about 1 X of zinc, most preferably about 0.05 to about 0.5 X

Množství citrátového aniontu vhodné pro účele tohoto vynálezu je přibližně 0,015 až přibližně 25 X. V zubních prostředcích je vhodným množstvím citrátového aniontu přibližně 0,2 až přibližně 17 X, výhodněji přibližně 0,7 až přibližně 12 X a především přibližně 1,5 až přibližně 3 X, V ústních vodách, vyplachovacích roztocích a sprejích je vhodným množstvím citrátového aniontu přibližně 0,01 až přibližně 12 X, výhodněji přibližně 0,1 až přibližně 6 X ještě výhodněji přibližně 0,15 až přibližně 1 X.The amount of citrate anion suitable for the purposes of the present invention is about 0.015 to about 25%. In dentifrices, a suitable amount of citrate anion is about 0.2 to about 17%, more preferably about 0.7 to about 12%, and especially about 1.5 to about In mouthwashes, rinsing solutions and sprays, a suitable amount of citrate anion is about 0.01 to about 12 X, more preferably about 0.1 to about 6 X, even more preferably about 0.15 to about 1 X.

Množství pyroaniontu vhodné pro účele tohoto vynálezu je přibližně 0,015 až přibližně 25 X pvro. V zubních prostředcích je vhodným množstvím pyroaniontu přibližné 0,25 až přibližně 16 X, nejvýhodněji přibližně 0,6 až přibližně 11 X. V ústních vodách, vyplachovacích roztocích a sprejích je vhodným množstvím pyroaniontu přibližně 0,01 až přibLi žně 11 X, především přibližně 0,1 až přibližně 5 X.The amount of pyroanion suitable for the purposes of the invention is about 0.015 to about 25%. In dental compositions, a suitable amount of pyroanion is about 0.25 to about 16%, most preferably about 0.6 to about 11%. In mouthwashes, rinse solutions and sprays, a suitable amount of pyroanion is about 0.01 to about 11%, particularly about 0.1 to about 5%.

Vhodným zdrojem zinecnatých iontů jsou oxidy, halogenidy, zinečnaté komplexy silných kyselin, dusičnan, chloristan, síran zinečnatý a zdroje zinečnatoorganické kyseliny, jako jsou například laktát, tartrát a citrát zinečnatý, trihydrát citrátu zínečnatého a citrát sodnozinečnatý. Nevhodnými zdroji zinku jsou ethylendiamintetraacetát zinečnatý (ZnEDTA) a nitri 1 otriacetát zinečnat ý (7ηNTA). Výhodným zdrojem zinecnatých iontů je oxid zinečnatý a dusičnan zinečnatý, především pak oxid zinečnatý.Suitable sources of zinc ions are oxides, halides, zinc complexes of strong acids, nitrate, perchlorate, zinc sulfate, and zinc-organic acid sources such as lactate, tartrate and zinc citrate, zinc citrate trihydrate and sodium zinc citrate. Unsuitable sources of zinc are zinc ethylenediaminetetraacetate (ZnEDTA) and zinc nitrile otriacetate (7ηNTA). Preferred sources of zinc ions are zinc oxide and zinc nitrate, especially zinc oxide.

Mezi vhodné zdroje citrátových iontů patří citrát zinečnatý, kyselina citrónová, soli alkalických kovů kyseliny citrónové, obzvláště citrát sodný a citrát draselný, faramaceuticky přijatelné hydratované a dehydratované soli kterékoliv ze shora jmenovaných sloučenin a jejich směsi.Suitable sources of citrate ions include zinc citrate, citric acid, alkali metal salts of citric acid, in particular sodium citrate and potassium citrate, the pharmaceutically acceptable hydrated and dehydrated salts of any of the above compounds and mixtures thereof.

Vhodné zdroje pyroiontů popisuje americký patentový spis číslo 4 885155 (5. prosince 1989, Parran a Sakkab), americký patentový spis číslo 3 678154 (18. června 1972, Wider a kol.), americký patentový spis číslo 3 737522 {5. června 1973, Francis a kol.) a americký patentový spis číslo 4 627977 (9. prosince 1986, Gaffar a kol.). Mezi vhodné zdroje pyroiontů patří tetrasodium pyrofosfát, kyselý pyrofosfát sodný (Na2H2P2O7)» tetrakaliumpyrofosfát (KqP2O7), fosfáty zahrnující, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, lineární kondenzované polyfosfáty obecného vzorce (Μ(n + 2)PnQ(3n + i) ) , kde znamená M sodík nebo draslík a n číslo 2 až 21; fosfonáty a difosfonáty, jako je EHDP (ethan-1-hydroxy-l, 1-difosfonát) a AHP (kyselina azacyk1oheptan-2,2-difosfonová); Farmaceuticky přijatelnné soli alkalických kovΛ pyrofosfátů, polyfosfátů, fosfonátů a difosfonátů a směsí kterýchkoliv ze shora uvedených sloučenin. Výhodnými pvroionty jsou pyrofosfátové ionty; výhodnými polyfosfátovými ionty jsou ionty uvedeného vzorce, kde n znamená 6, 13 a 21. Výhodnými alkalickými kovy jsou sodík a draslík, přijatelné jsou směsí solí alkalických kovů.Suitable pyroionic sources are described in U.S. Patent 4,885,155 (December 5, 1989 to Parran and Sakkab), U.S. Patent 3,678,154 (June 18, 1972, to Wider et al.), U.S. Patent 3,737,522 (5). and U.S. Patent 4,626,777 (Dec. 9, 1986 to Gaffar et al.). Suitable pyroionic sources include tetrasodium pyrophosphate, sodium acid pyrophosphate (Na2H2P2O7) »tetrakalium pyrophosphate (KqP2O7), phosphates including, but not limited to, linear condensed polyphosphates of formula (Μ (n + 2) PnQ (3n + i)), wherein M is sodium or potassium and n is 2 to 21; phosphonates and diphosphonates such as EHDP (ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate) and AHP (azacycloheptane-2,2-diphosphonic acid); Pharmaceutically acceptable alkali metal salts of pyrophosphates, polyphosphates, phosphonates and diphosphonates and mixtures of any of the above compounds. Preferred pyroions are pyrophosphate ions; preferred polyphosphate ions are those of the formula wherein n is 6, 13 and 21. Preferred alkali metals are sodium and potassium, acceptable mixtures of alkali metal salts.

Hodnota pil ústních prostředků je rozhodující, avšak může být v určitých mezích měněna. S výhodou mají orální prostředky hodnotu pH přibližně 6 až přibližně 9, s výhodou přibližně 6,25 až přibližně 8,75 a především přibližně 7,5 až přibližně 8,5.The value of oral saws is critical, but can be varied within certain limits. Preferably, the oral compositions have a pH of about 6 to about 9, preferably about 6.25 to about 8.75, and most preferably about 7.5 to about 8.5.

Při výrobě prostředků podle vynálezu mají být podmínky přidávání každé složky optimalizovány tak, aby hodnota pH směsi nepoklesla nikdy v průběhu míšení složek pod hodnotu pH formulace.In the manufacture of the compositions of the invention, the conditions of addition of each component should be optimized so that the pH of the mixture never drops below the pH of the formulation during mixing of the components.

SložkyFolders

Zde používaným výrazem “bezpečné a účinné množství“ se vždy míní množství sloučeniny nebo prostředku postačující k navození významně pozitivní změny ošetřovaného stavu, avšak dostatečně nízké k tomu, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším účinkům (při rozumném poměru prospěšnosti a rizika) podle zdravého lékařského úsudku. Bezpečné a účinné množství sloučeniny nebo prostředku se mění podle jednotlivého ošetřovaného stavu, věku a fyzického sta7 vii léčeného jedince, závažnosti stavu, doby ošetřování, povahy souběžné terapie, povahy specifické sloučeniny nebo prostředku, použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a podle podobných činitelů.As used herein, the term "safe and effective amount" refers to an amount of a compound or composition sufficient to induce a significant positive change in the condition being treated, but low enough to prevent undesirable side effects (at a reasonable benefit / risk ratio) according to sound medical judgment. The safe and effective amount of the compound or composition varies according to the particular condition being treated, the age and physical condition of the subject being treated, the severity of the condition, the duration of treatment, the nature of the concomitant therapy, the specific compound or composition, the pharmaceutically acceptable carrier used, and the like.

Zde používaným výrazem obsahuje se vždy míní, že různé přídavné sloučeniny mohou být společně použity v prostředcích podle vynálezu.As used herein, it is meant that the various additional compounds may be used together in the compositions of the invention.

Složky topického orálního nosiče jsou vhodné pro podávání do ústní dutiny lidí nebo zvířat a jsou kompatibilní navzájem a s jinými složkami, zejména s účinnými látkami použitými v ústních prostředcích podle vynálezu. Zde používaným výrazem kompatibilní se vždy míní, že složky jsou schopné vzájemného míšení tak, že nedochází k interakcím, které by mohly podstatně snižovat ú činnost ústního prostředku za podmínek obvyklého použití.The components of the topical oral carrier are suitable for administration to the oral cavity of humans or animals and are compatible with each other and with other components, particularly the active ingredients used in the oral compositions of the invention. As used herein, the term compatible always means that the ingredients are capable of mixing with each other such that there are no interactions that could substantially reduce the effectiveness of the oral composition under normal use conditions.

Vhodné topické ústní nosiče zajišťují žádané vlastností například ústních vod, ústních výplachu, ústních sprejů, zubních ošetřovacích roztoků, zubních past, zubních gelů, zubních prášků a profylaxčních past. Topické ústní nosiče podle vynálezu zahrnují složky obvykle používané v takových prostředcích, jež jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Mezi takové složky patří, bez záměru na jakémkoliv omezení, činidla proti zubnímu povlaku, Činidla proti zánětu dásní, zubní abraziva, povrchově aktivní látky, chuťové látky, sladidla, pojivá, zvlhčovadla, zahušťovadla , pufry, ochranná činidla, barviva a pigmenty, ethanol a voda.Suitable topical oral carriers provide the desired properties of, for example, mouthwashes, mouthwashes, oral sprays, dental treatment solutions, toothpastes, tooth gels, toothpastes and prophylaxis pastes. The topical oral carriers of the invention include the components typically used in such compositions well known to those skilled in the art. Such ingredients include, but are not limited to, anti-dental agents, anti-gingivitis agents, dental abrasives, surfactants, flavors, sweeteners, binders, humectants, thickeners, buffers, preservatives, dyes and pigments, ethanol and water.

Případnou složkou topických orálních nosičů podle vynálezu je voda. Voda, použitá k přípravě obchodně vhodných prostředků, má mít s výhodou nízký obsah železa a má být prostá organických nečistot. S výhodou představuje přibližně asi 2 až přibližně 99 %, výhodněji přibližně 20 až přibližně 95 % prostředku podle vynálezu. Je-li prostředek ve formě zubní pasty, obsahuje vody přibližně 2 až přibližně 80 %, výhodněji přibližně 30 až přibližně 60 %, zatímco ústní vody obsahují s výhodou přibližně 45 přibližně 99,5 X, výhodněji přibližně 75 až přibližně 98 % vody.An optional component of the topical oral carriers of the invention is water. The water used to prepare commercially available compositions should preferably have a low iron content and be free of organic impurities. Preferably, it is about 2 to about 99%, more preferably about 20 to about 95% of the composition of the invention. When the composition is in the form of a toothpaste, it comprises water of about 2 to about 80%, more preferably about 30 to about 60%, while mouthwashes preferably contain about 45 to about 99.5%, more preferably about 75 to about 98% water.

Mezi zubní abraziva, užitečná v topických orálních nosičích podle vynálezu, patří mnoho různých materiálů. Zvolený materiál musí být kompatibilní s žádaným prostředkem a nesmí nadměrně ob8 r u š o v a t dentin. Jsou to například oxidy křemičité včetně gelů a precipitátú, uhličitan vápenatý, dikalciumorthofosfátdihydrát, kalciumpyrofosfát, trikalciumfosfát, kalciumpolymetafosfát, nerozpustný natriumpolymetafosfát, hydratovaný oxid hlinitý a pryskyřičné abrazivní materály, jako jsou částicové kondenzační produkty močoviny a fortnaldehydu a jiné materiály, jako jsou materiály, které popsal Cooley a kol. v americkém patentovém spise číslo 3 070510 (25. prosince 1962). Použít lze i směsí abraziv.Dental abrasives useful in the topical oral carriers of the invention include many different materials. The material selected must be compatible with the product required and must not be excessively abrasive. These include, for example, silicas including gels and precipitates, calcium carbonate, dicalciumorthophosphate dihydrate, calcium pyrophosphate, tricalcium phosphate, calcium polyphosphate, insoluble sodium polyphosphate, hydrated alumina and resin abrasive materials such as particulate condensation products and other urea and condensation materials Cooley et al. U.S. Patent 3,070,010 (Dec. 25, 1962). Mixtures of abrasives may also be used.

Zubní abraziva na bázi oxidu křemičitého různých typů mohou poskytovat jedinečné příznivé účinky na čištění a leštění zubů bez nežádoucího obrušování zubní skloviny nebo dentinu. Proto se jim podle vynálezu dává přednost.Silica-based dental abrasives of various types can provide unique beneficial effects on brushing and polishing teeth without undesirable grinding of tooth enamel or dentine. Therefore, they are preferred according to the invention.

Abrazivní a leštící materiály na bázi oxidu křemičitého, stejně jako jiná abraziva, mají obecně střední velikost částic přibližně 0,1 až 30 μπι, s výhodou přibližně 5 až 15 μιη. Abrazivy na bázi oxidu křemičitého mohou být vysrážený oxid křemičitý nebo silikagely, jako jsou si 1 ikaxerogely popsané v americkém patentovém spise číslo 3 538230 (2. března 1970, Pader a kol.) a v americkém patentovém spise Číslo 3 862 307 (21.června 1975, DiGiulio) Přednost se dává silikaxerogelům obchodního označení Syloid^R společnosti W.R. Grace & spol., Davidson Chemical Division. Jakožto výhodné srážené materiály na bázi oxidu křemičitého se uvádějí produkty společností J.M. Huber Corporation obchodního označení Zeodent^R, zejména materiál na bázi oxidu křemičitého obchodního názvu Zeodent 119^R. Tato abraziva na bázi oxidu křemičitého jsou popsána v americkém patentovém spise číslo 4 340583 (20. července 1982, Wason) .Silica-based abrasive and polishing materials, like other abrasives, generally have a mean particle size of about 0.1 to 30 μπι, preferably about 5 to 15 μιη. The silica-based abrasives may be precipitated silica or silica gels such as those of the alkoxerogels described in U.S. Pat. No. 3,538,230 (March 2, 1970, to Pader et al.) And U.S. Pat. No. 3,862,307 (Jun. 21, 1970). 1975, DiGiulio) Preferred are silicaxerogels of the trade mark Syloid ^R of WR Grace & Co., Davidson Chemical Division. Preferred silica based precipitated materials are those of JM Huber Corporation of the trade name Zeodent ^R , in particular silica based material of the trade name Zeodent 119 ^R. Such silica-based abrasives are described in U.S. Patent 4,340,583 (July 20, 1982, Wason).

Použít se dá směsí abraziv. Množství abraziva v prostředcích podle vynálezu je přibližně 6 až přibližně 70 X, s výhodou přibližně 15 až přibližně 50 X, je-li zubním přípravkem zubní pasta. Vyšších úrovní do přibližně 90 X lze použít, je-li přípravkem zubní prášek.Mixtures of abrasives can be used. The amount of abrasive in the compositions of the invention is about 6 to about 70%, preferably about 15 to about 50% when the dentifrice is a toothpaste. Higher levels of up to about 90 X may be used when the preparation is a toothpaste.

Do ústních prostředků podle vynálezu ochucovací činidla, aby byly přijatelně.jší činidly jsou mentol, libavkový olej, druhy sassafrasová silice a hřebičková silice.In the oral compositions of the invention, flavoring agents to make them more acceptable are menthol, lovage oil, sassafras oil and clove oil.

se mohou přidávat, také Vhodnými ochucovacími pepermintového oleje, Ochucovací činidla se obvykle přidává.jí do prostředků podle vynálezu v množství 0 až přibližně 3 Z, s výhodou přibližně 0,0-1 až přibližně 2 Z.Flavoring agents are usually added to the compositions of the invention in an amount of 0 to about 3 Z, preferably about 0.0-1 to about 2 Z.

Ke zlepšení vzhledu lze do přípravku podle vynálezu přidávat barviva. Pokud se přidávají, bývá jejich množství zpravidla přibližné 0,001 až přibližně 2 %.Colorants may be added to the composition of the present invention to improve appearance. When added, the amount is generally about 0.001 to about 2%.

K lepší přijatelnosti se do prostředků podle vynálezu přidávají sladidla. Použít se dá aspartamu, acesulfamu, solí sacharinových, dextrosy, glukosy, levulosy, thaumatínu, D-tryptofanu, riihydrocha1 koňů a cyklamátových solí. Předost se dává sacharinovým solím. V prostředcích podle vynálezu se obecně používá sladidel v množství O až přibližně 6 Z , s výhodou přibližně 0,005 až přibližně asi 5 Z .Sweetening agents are added to the compositions of the present invention to improve acceptability. Aspartame, acesulfame, saccharin salts, dextrose, glucose, levulose, thaumatin, D-tryptophan, dihydrochlorides and cyclamate salts can be used. Saccharin salts are preferred. In the compositions of the invention, sweeteners are generally used in an amount of 0 to about 6 Z, preferably about 0.005 to about 5 Z.

Ústní prostředky mohou také obsahovat povrchově aktivní Činidla. Vhodnými povrchově aktivními činidly jsou činidla dostatečně stálá a pěnící v rozsahu hodnot pH vhodném pro prostředky podle vynálezu včetně nemýdlových aníontových, neiontových, kat i ontových, obojetně iontových a amřoterních organických syntetických detergentů a jejich kompatibilních směsí. Četná z těchto povrchově aktivních činidel jsou popsána v amerických patentových spisech číslo 4 051234 (27. září 1977, Giske a kol.) a číslo 3 959458 (25. května 1976, Agricola, Briner, Granger a Widder). Povrchově aktivní činidla jsou zpravidla obsažena v prostředcích podle vynálezu v množství 0 až přibližně 20 Z, s výhodou přibližně 0,1 , výhodněji přibližně 1 až přibližně 4 Z. Povrchově aktivních činidel může být také použito jako rozpouštědel, aby pomohla udržovat v roztoku obtížněji rozpustná činidla, například některá ochucovací činidla. Jakožto vhodná povrchově aktivní činidla k tomuto účelu se uvádějí polysorbáty a poloxamery. Výhodnými jsou povrchově aktivní činidla, která jsou neiontová pří formulační hodnotě pf! prostředků.The oral compositions may also contain surfactants. Suitable surfactants are those which are sufficiently stable and foaming within the pH range suitable for the compositions of the invention, including non-soap anionic, nonionic, cationic, zwitterionic and amoteric organic synthetic detergents, and compatible mixtures thereof. Numerous of these surfactants are described in U.S. Patent Nos. 4,051,234 (September 27, 1977 to Giske et al.) And No. 3,959,558 (May 25, 1976 to Agricola, Briner, Granger and Widder). The surfactants are generally included in the compositions of the invention in an amount of 0 to about 20 Z, preferably about 0.1, more preferably about 1 to about 4 Z. Surfactants can also be used as solvents to help maintain the more difficult to dissolve in solution agents, for example some flavoring agents. Suitable surfactants for this purpose include polysorbates and poloxamers. Preferred are surfactants which are nonionic at the formulation value pf. resources.

Při přípravě ústních prostředků podle vynálezu je žádoucí přidávat pojidla a/nebo zabušŮovad 1 a k dosažení žádoucí konsistence, zejména zubních past. Vhodnými pojidly pro tyto prostředky jsou přírodní k I o v a t i n y , jako je k o 1 v a t i n a k a r a y a, arabská klovat i na a klovatina tragakanth; polysacharidová klovatina, jako je xanthánová klovatina; a .jiné přírodní produkty jako je carragee10 nan; chemicky modifikované přírodní produkty, jako jsou produkty na bázi «sterů celulózy například karboxymethylceiulóza (CMC) , hydroxyethylceLulóza (HEC) a hydroxypropylcelulóza (HPC); syntetická pojidla jako je pólyvinylpyrrolidon; a ve vodě rozpustné soli etherů celulózy, jako .je natriumkarboxymethylceiulóza a n a t riumkarboxymethylhydroxyethylcelulóza. Karboxyvinylová polvmerní pojidla jsou méně vhodná, lze jich však použít. Dá se použít kolo idní ho silikátu hořečnatohlinitého nebo jemně rozmělněného oxidu křemičitého jako součásti zahušíovadla k dalšímu zlepšení textury. Směsi vhodných pojidel mohou významně zlepšovat vlastnosti takto vytvořených prostředků. Vhodnými pojidly jsou chemicky modifikované celulózy, jako karboxymethy1ce1ulóza (CMC) nebo hydroxyethylcelulóza (HEC); výhodnější je hydroxyethylcelulóza (HEC). Pojidla a zahušfovací činidla jsou v prostředcích podle vynálezu obsažena v různých množstvích od přibližně 0,1 do přibližně 10 X, výhodněji od přibližně 0,25 do přibližně 7,5 X, ještě výhodněji přibližně 0,5 až přibližně 3,5 X.In preparing the oral compositions of the present invention, it is desirable to add binders and / or buffers 1 and to achieve the desired consistency, especially toothpastes. Suitable binders for these compositions are natural ketones, such as ketone, acacia and acacia, and gum tragacanth; a polysaccharide gum, such as xanthan gum; and. other natural products such as carragee10 nan; chemically modified natural products such as cellulose sterile products such as carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (HEC) and hydroxypropylcellulose (HPC); synthetic binders such as polyvinylpyrrolidone; and water-soluble salts of cellulose ethers such as sodium carboxymethylcellulose and sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose. Carboxyvinyl polymer binders are less suitable but can be used. Colloidal magnesium aluminum silicate or finely divided silica can be used as part of the thickener to further improve texture. Mixtures of suitable binders can significantly improve the properties of the compositions thus formed. Suitable binders are chemically modified celluloses such as carboxymethylcellulose (CMC) or hydroxyethylcellulose (HEC); more preferred is hydroxyethylcellulose (HEC). Binders and thickening agents are included in the compositions of the invention in various amounts from about 0.1 to about 10%, more preferably from about 0.25 to about 7.5%, even more preferably about 0.5 to about 3.5%.

Jinou případnou složkou orálních nosičů v vynálezu je zvlhčovadlo. Zvlhčovadlo působí prostředcích podle ve složkách zubní tvrdnutí na vzduchu a dodává ústním vodám a zubním pocit v ústech. Některá zvlhčovadla mohou dodávat pasty proti pastám vlahý ústním vodám a zubním pastám žádoucí sladkost a vůni. Zvlhčovadlo, vztaženo na čisté zvlhčovadlo, tvoří obecně 0 až přibližně 70 X, s výhodou přibližně 2 až přibližně 55 X prostředku. Mezi vhodná zvlhčovadla v prostředcích podle vynálezu patří jedlé několíkamocné alkoholy, jako je glycerin, sorbitol, xylitol, polyethylenglykol a propylenglykol, obzvláště sorbitol a glycerin.Another optional oral carrier component of the invention is a humectant. The humectant acts by the compositions according to the ingredients of dental hardening in air and imparts mouthwash and dental sensation in the mouth. Some humectants may impart desirable sweetness and fragrance to pastes against mouthwashes and toothpastes. The humectant, based on the pure humectant, is generally 0 to about 70%, preferably about 2 to about 55% of the composition. Suitable humectants in the compositions of the invention include edible polyhydric alcohols such as glycerin, sorbitol, xylitol, polyethylene glycol and propylene glycol, especially sorbitol and glycerin.

V zubních pastách podle vynálezu může být také použito opacifíkátorů, aby dodaly zubní pastě neprůhlednost. Vhodnými opacifikátory jsou oxid titaničitý a některá a b r a z i v a, včetně například silikátu hořečnatohlinitého. Opacifikátory jsou obsaženy zpravidla v množství 0 až přibližně 4 X, s výhodou přibližně 0,5 až přibližně 3 X vztaženo na prostředeku jako celek.Opacifiers may also be used in the toothpastes of the invention to impart opacity to the toothpaste. Suitable opacifiers are titanium dioxide and some a b r a z i v a, including, for example, magnesium aluminum silicate. The opacifiers are generally present in an amount of 0 to about 4%, preferably about 0.5 to about 3%, based on the composition as a whole.

Jinými případnými složkami prostředků podle vynálezu jsou chránící přísady. Zabraňují mikrobiálnímu růstu v prostředku.Other optional ingredients of the compositions of the invention are preservatives. They prevent microbial growth in the composition.

Vhodnými chránícími přísadami jsou metbylparaben, propy1paraben, benzoátv a ethanol. Je-li chránící přísadou ethanol, .je obsažen zpravidla ve množství 0 až přibližně 35 %, s výhodou přibližně 5 až přibližně 15 Z, vztaženo na prostředek jako celek. Jiné chránící přísady jsou zpravidla obsaženy ve množství 0 až přibližně 5 Z, s výhodou přibližně 0,08 až přibližně 2 Z vztaženo na prostředek jako celek.Suitable preservatives are methyl paraben, propyl paraben, benzoate and ethanol. When the preservative is ethanol, it is generally present in an amount of 0 to about 35%, preferably about 5 to about 15%, based on the composition as a whole. Other preservatives are generally present in an amount of 0 to about 5 Z, preferably about 0.08 to about 2 Z, based on the composition as a whole.

V ústních prostředcích podle vynálezu mohou být také případně přítomna antímikrobiáiní činidla proti mikrobiálnímu povlaku, pokud jsou kompatibilní s účinnými látkami. Jakožto taková činidla se příkladně uvádějí, bez záměru na jakémkoliv omezení, triclosan, 2,4,4'-trichlor-2'-hydroxydifenylether, jak je popsán v publikaci Merck Index 11. vydání (1989), str. 1520 (číslo 9573), chlorhexidin (Merck Index číslo 2090), alexidin (Merck Index číslo 222), hexetidin (Merck Index číslo 4624), sanguinarin (Merck Index číslo 8320), benza1koniumeh1orid (Merck Index číslo 1066), salicy lan i 1id (Merck Index číslo 8299 ), domiphenbromid (Merck Index číslo 3411), cety 1pyridiniumehlorid (OPC) (Merck Index číslo 2024 ), tetradecy1pyridiniumeh1 oříd (TPC), N-tetradecyl-4-ethylpyridiniumehlorid (TDEPC), octenidin, delmonipol, octapinol a jiné deriváty piperidinu, nicinové preparáty, antibiotika, jako augment in, amoxicillin, tetracyklín, doxycyklin, mynocykliň a metrodinazol a peroxidy, jako cy1 iumperoxid, peroxid vodíku a monoperthalát horečnatý a jeho analogy, jak jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 670252 a analogy a soli uvedených antiraikrobiálních činidel působících proti mikrobiálnímu povlaku. Případná antimikrobiální činidla proti mikrobiálnímu povlaku jsou obsažena v množství až přibližně 6 Z, s výhodou přibližně 0,1 až přibližně 5 Z, vztaženo na prostředek podle vynálezu jako celek.Antimicrobial agents against the microbial coating may also optionally be present in the oral compositions of the present invention as long as they are compatible with the active ingredients. Such agents include, but are not limited to, triclosan, 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether, as described in Merck Index, 11th Edition (1989), p. 1520 (No. 9573). , chlorhexidine (Merck Index number 2090), alexidine (Merck Index number 222), hexetidine (Merck Index number 4624), sanguinarine (Merck Index number 8320), benzalkonium chloride (Merck Index number 1066), salicy lan i 1id (Merck Index number 8299) ), domiphenbromide (Merck Index number 3411), cetylpyridinium chloride (OPC) (Merck Index number 2024), tetradecylpyridinium chloride (TPC), N-tetradecyl-4-ethylpyridinium chloride (TDEPC), octenidine, delmonipol, octapinol and other derivatives preparations, antibiotics such as augment in, amoxicillin, tetracycline, doxycycline, mynocycline and metrodinazole, and peroxides such as cyperoxide, hydrogen peroxide, and magnesium monoperthalate, and analogs thereof, as described in U.S. Pat. 70252 and analogs and salts of said antiraicrobial agents against the microbial coating. Optional antimicrobial agents against the microbial coating are included in an amount of up to about 6 Z, preferably about 0.1 to about 5 Z, based on the composition of the invention as a whole.

Bělicí činidla mohou být také součástí ústních prostředků podle vynálezu. Mezi vhodná bělící činidla patří organická a anorganická oxidační činidla, jako je peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů a snperoxidy a organické peroxidy, jako menoperox y f t a 1 á l y a p e r o x y b e n z. o o v é deriváty. Případná bělicí činidla jsou obsažena ve množství 0 až přibližně 6 Z, s výhodou přibližně 1 až přibližně 5 Z, vztaženo na prostředek podle vynálezu jako celek.Bleaching agents may also be included in the oral compositions of the invention. Suitable bleaching agents include organic and inorganic oxidizing agents, such as hydrogen peroxide, alkali metal peroxides and snperoxides, and organic peroxides, such as menoperoxylphenyl and peroxygen derivatives. Optional bleaching agents are included in an amount of 0 to about 6 Z, preferably about 1 to about 5 Z, based on the composition of the invention as a whole.

V ústních prostředcích podle vynálezu mohou být i nutriční činidla, pokud jsou kompatibilní s účinnými látkami. Takovými činidly mohou být folát, retinoidy (vitamin A), vitamin C, vitamin E. Případná nutriční činidla jsou obecně obsažena v množství přibližně 0,001 až přibližně 10 X, vztaženo na prostředek podle vynálezu jako celek.Nutritional agents may also be included in the oral compositions of the present invention as long as they are compatible with the active ingredients. Such agents may be folate, retinoids (vitamin A), vitamin C, vitamin E. Optional nutritional agents are generally included in an amount of about 0.001 to about 10%, based on the composition of the invention as a whole.

Jakožto další případné složky se uvádějí bezpečné a účinné množství zdroje fluoridového iontu, který bývá zpravidla ve formě fluoridové sloučeniny rozpustné ve vodě. Tato ve vodě rozpustná fluoridová sloučenina je zpravidla obsažena v prostředcích podle vynálezu v množství postačnjicícm k poskytnutí obsahu fluoridu přibližné 0,0025 až přibližně 5,0 X, s výhodou přibližně 0,005 až přibližně 2,0 X. Vhodným zdrojem fluoridu je fluorid sodný, okyselený fosfátf1 nor id a monofluorofosfát. V americkém patentovém spise číslo 3 678154 (18. července 1992 , Widder a kol.) se popisují tyto i jiné soli.Other optional ingredients include a safe and effective amount of a fluoride ion source, which is typically in the form of a water-soluble fluoride compound. The water-soluble fluoride compound is typically included in the compositions of the invention in an amount sufficient to provide a fluoride content of about 0.0025 to about 5.0%, preferably about 0.005 to about 2.0%. A suitable fluoride source is sodium fluoride, acidified phosphate norid; and monofluorophosphate. These and other salts are described in U.S. Patent 3,678,154 (Jul. 18, 1992, Widder et al.).

Výhodné prostředky podle vynálezu jsou ve formě čisticích prostředku na zuby, obzvláště zubních past. Zubní pasty obsahují obecně zubní abraziva (přibližně 10 až přibližně 50 X), povrchově aktivní činidlo (přibližně 0,5 až přibližně 10 X), zahušfovadlo (přibližně 0,1 až přibližně 5 X}, zvlhčovadlo (přibližně 10 X až přibližně 55 X), ochucovací činidlo (přibližně 0,04 až přibližně 2 X), sladidlo (přibližně 0,1 až přibližně 3 X), barvivo (přibližně 0,01 až přibližně 0,5 X) a vodu (přibližně 2 X až přibližně 45 X) .Preferred compositions according to the invention are in the form of dentifrices, in particular toothpastes. Toothpastes generally comprise dental abrasives (about 10 to about 50%), a surfactant (about 0.5 to about 10%), a thickener (about 0.1 to about 5%), a humectant (about 10 to about 55%) ), a flavoring agent (about 0.04 to about 2X), a sweetener (about 0.1 to about 3X), a colorant (about 0.01 to about 0.5X), and water (about 2X to about 45X) ).

Jinými vhodnými prostředky podle vynálezu jsou ústní vody, ústní spreje a roztoky k ošetřování zubů. Složkami takových ústních vod, ústních sprejů a roztoků jsou voda (přibližně 45 až přibližně 95 X), ethanol (přibližně 0 až přibližně 25 X), zvlhčovadlo (přibližně 0 až přibližně 50 X), povrchově aktivní činidlo (přibližně 0,01 až přibližně 7 X), ochucovací činidlo (přibližně 0,04 až přibližně 2 X), sladidlo (přibližně 0,1 až přibližně 3 X) a barvivo (přibližně 0,001 až přibližně 0,5 X). Ústní vody, ústní spreje a roztoky k ošetřování zubů mohou obsahovat také činidlo proti mikrobiálnímu povlaku (přibližně 0,1 X až přibližně 5 X).Other suitable formulations of the invention are mouthwashes, oral sprays and dental care solutions. The ingredients of such mouthwashes, oral sprays and solutions are water (about 45 to about 95%), ethanol (about 0 to about 25%), humectant (about 0 to about 50%), surfactant (about 0.01 to about 95%) 7X), a flavoring agent (about 0.04 to about 2X), a sweetener (about 0.1 to about 3X) and a colorant (about 0.001 to about 0.5X). Mouthwashes, oral sprays and dental care solutions may also contain an anti-microbial coating agent (about 0.1 X to about 5 X).

Jinými vhodnými prostředky podle vynálezu jsou zubní vody. Složkami takových zubních vod jsou voda (přibližně 90 až při13 bližně 99 X ) , konservační činidlo (přibližně 0,01 až přibližně 0,5 X), zahustovadlo (přibližně 0 až přibližně 5 X) , ochucovací činidlo (přibližně 0,04 až přibližně 2 X), sladidlo (přibližně 0,1 až přibližně 3 X) a povrchově aktivní činidlo (přibližně 0 až přibližně 5 X).Other suitable compositions of the invention are dental lotions. The ingredients of such dental waters are water (about 90 to about 13X about 99%), a preservative (about 0.01 to about 0.5X), a thickening agent (about 0 to about 5X), a flavoring agent (about 0.04 to about 0X) 2X), a sweetener (about 0.1 to about 3X) and a surfactant (about 0 to about 5X).

Způsoby použitíMethods of use

Vynález se také týká způsobů ošetřování nebo prevence mikrobiálního povlaku, zubního kamene, zánětu dásní a ústního pachu používáním prostředků obsahujících bezpečné a účinné množství aktivních látek na tkáně ústní dutiny. Tyto prostředky jsou shora popsány.The invention also relates to methods of treating or preventing microbial plaque, calculus, gingivitis and oral odor by using compositions comprising a safe and effective amount of the active ingredients on oral tissue. These compositions are described above.

Tyto způsoby zahrnují dodávání bezpečných a účinných množství účinných látek, s výhodou dodáváním shora popsaného ústního prostředku podle vynálezu do ústní dutiny. Obecně je účinné množství prostředku obsahu,jící alespoň 0,001 g účinné látky. Zuby a jiné tkáně ústní dutiny jsou vystaveny působení účinných látek.These methods include delivering safe and effective amounts of the active ingredients, preferably by delivering the above-described oral composition of the invention to the oral cavity. In general, an effective amount of the composition is at least 0.001 g of active ingredient. Teeth and other tissues of the oral cavity are exposed to active substances.

Je-li ústním prostředkem zubní pasta, nanáší se na aplikační zařízení, například kartáček na zuby, s výhodou přibližně 0,3 až přibližně 15 g , výhodněji přibližně 0,5 až přibližně 5 g a ještě výhodněji přibližně 1 až přibližně 2 g zubní pasty. Aplikační zařízení se pak uvede do styku s tkáněmi ústní dutiny takovým způsobem, že se dostane do styku zubní přípravek s tkáněmi zubní dutiny, zejména se zuby a s dásněmi. Aplikačního zařízení může být dále použito k dosažení rovnoměrného rozdělení ústního prostředku na povrch zubů, například kartáčováním. Aplikace trvá s výhodou přibližně 15 sekund až přibližně 10 minut, výhodněji přibližně 30 sekund až přibližně 3 minuty a ještě výhodněji přibližně 1 minutu až přibližně 2 minuty. Po nanesení se zbytky zubní pasty zpravidla z povrchu zubů odstraní tekutinou přijatelnou pro ústní dutinu, zpravidla vodou k propláchnutí a z ústní dutiny se vyplivnou.When the oral composition is a toothpaste, it is applied to an applicator device, for example a toothbrush, preferably about 0.3 to about 15 g, more preferably about 0.5 to about 5 g, and even more preferably about 1 to about 2 g of toothpaste. The applicator device is then contacted with the tissues of the oral cavity in such a way that the dental product contacts the tissues of the dental cavity, in particular the teeth and the gums. The applicator device may further be used to achieve an even distribution of the oral composition to the tooth surface, for example by brushing. Administration is preferably about 15 seconds to about 10 minutes, more preferably about 30 seconds to about 3 minutes, and even more preferably about 1 minute to about 2 minutes. After application, the toothpaste residues are generally removed from the tooth surface with a fluid acceptable for the oral cavity, typically with flushing water, and spit out of the oral cavity.

Je-li ústním přípravkem listní voda, zavede se do ústní dutiny zpravidla přibližně 1 až přibližně 20 ml, s výhodou přibilžně 2 až přibližně 15 ml, nejvýhodněji přibližně 10 až přibližně 15 ml ústní vody obsahující účinnou látku proti mikrobiálnímu povlaku. Ústní voda se pak promíchává v ústní dutině po dobu přibližně sekund až přibližně 10 minut, s výhodou přibližně 15 sekund až přibližně 3 minuty, výhodněji přibližně 30 sekund až přibližně 2 minuty k dosažení rovnoměrného rozdělení ústní vody po tkáních ústní dutiny. Po promíchání se ústní voda z úst vyplivne.When the oral preparation is leaf water, about 1 to about 20 ml, preferably about 2 to about 15 ml, most preferably about 10 to about 15 ml of mouthwash containing the anti-microbial coating active substance are introduced into the oral cavity. The mouthwash is then mixed in the oral cavity for a period of about seconds to about 10 minutes, preferably about 15 seconds to about 3 minutes, more preferably about 30 seconds to about 2 minutes to achieve a uniform distribution of the mouthwash over the tissues of the oral cavity. After mixing, the mouthwash is spit out of the mouth.

Aplikační frekvence je přibližně 3 krát týdne až přibližně 4 krát denně, s výhodou jednou denně až přibližně 3 krát denně, ještě výhodněji přibližně jednou až přibližně dvakrát denně. Doba ošetřování je přibližně jeden den až po celou dobu života.The application frequency is about 3 times a week to about 4 times a day, preferably once a day to about 3 times a day, even more preferably about once to about twice a day. The treatment period is approximately one day up to the lifetime.

Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak ho však neomezují a v rámci vynálezu jsou možné četné varianty.The following examples illustrate the invention in more detail, but do not limit it in any way, and numerous variants are possible within the scope of the invention.

Prostředky podle vynálezu lze připravovat způsoby běžně používanými při výrobě produktů určených k péči o ústní dutinu.The compositions of the invention may be prepared by methods commonly used in the manufacture of oral care products.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1 až 11Examples 1 to 11

Dále jsou uvedeny příklady zubních prostředků podle vynálezu vyrobených běžnými postupy. Uvedená čísla uvádějí hmotnostní obsah jednotlivých složek. Při výrobě se udržuje hodnota pH minimálně pH 7,5.The following are examples of dental compositions according to the invention made by conventional methods. The figures indicate the weight content of the individual components. A pH of at least pH 7.5 is maintained during production.

Složka Příklad Example folder 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 Sorbitol Sorbitol 21 , 17 21, 17 21,17 21.17 14,20 14.20 18,30 18.30 21,17 21.17 31,65 31.65 PEG-6 PEG-6 3,00 3.00 3,00 3.00 3,00 3.00 3,00 3.00 3,00 3.00 Kyselina citrónová Citric acid 0,69 0.69 0,3 4 0,3 4 0,51 0.51 0,51 0.51 1,03 1.03 1 ,46 1, 46 Citrát sodný Sodium citrate 4,84 4.84 2,12 2.12 3,63 3.63 3 ,63 3, 63 7 ,25 7, 25 3,68 3.68 Dusičnan zinečnatý Zinc nitrate 2,97 2.97 Síran zinečnaty Zinc sulphate 1,61 1.61 Chlorid zinečnaty Zinc chloride 1 , 36 1, 36 Oxid zinečnatý Zinc oxide 0,81 0.81 0,81 0.81 Te traka 1iumpyrofos- Te traka 1iumpyrofos- fát (60% vodný roztok) phate (60% aqueous solution) 5,08 5.08 12,71 12.71 10,16 10.16 7 ,62 7, 62 2,5 4 2,5 4 11,87 11.87 Kyselý natři um- Acid-paint um- pyrofosfát. pyrophosphate. 1 ,33 1, 33 3,32 3.32 2,65 2.65 1 ,99 1, 99 0,66 0.66

T e t r a n a t riumpyro fosfát T e t r a n a t riumpyro phosphate 1 ,28 1, 28 3,19 3.19 2,55 2.55 1,91 1.91 0,6 4 0,6 4 Fluorid sodný Sodium fluoride 0,24 0.24 0,24 0.24 0,2 4 0,2 4 0,24 0.24 0,21 0.21 0,24 0.24 Sacharin sodný Sodium saccharin 0,46 0.46 0,46 0.46 0,46 0.46 0,46 0.46 0,46 0.46 0,46 0.46 Oxid titaničitý Titanium dioxide 0,50 0.50 0,50 0.50 0,50 0.50 0,50 0.50 0,50 0.50 0,50 0.50 Oxid křemičitý Silica 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 22,00 G lycer i n G lycer i n 9,00 9.00 9,00 9.00 9,00 9.00 9,00 9.00 9,00 9.00 9,00 9.00 Karboxymethylcelulóza Carboxymethylcellulose 1,00 1.00 1,00 1.00 0,7 5 0,7 5 0,75 0.75 0,75 0.75 Xanthanová klovatina Xanthan gum 0,75 0.75 0,75 0.75 0,75 0.75 0,75 0.75 Hydroxyethylcelulóza Hydroxyethylcellulose 0,75 0.75 Natriumlaurylsulfát Sodium lauryl sulfate (27,9% vodný roztok) (27.9% aqueous solution) 4,00 4.00 4,00 4.00 4,00 4.00 4,00 4.00 4,00 4.00 4,00 4.00 Ochucovací činidlo Flavoring agent 1,10 1.10 1,10 1.10 1 , 10 1, 10 1,10 1.10 1,10 1.10 1 , 10 1, 10 voda water q . s q. with q . s q. with q . s q. with q . s q. with q . s q. with q . s q. with do % up to% 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! suspenze má hodnotu pH 7 the suspension has a pH of 7 ,1 až , 1 to 7,3 7.3 Složka Příklad Example folder 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 S o r b i t o 1 S o r b i t o 1 31,65 31.65 31,65 31.65 14 , 20 14, 20 3 1,6 5 3 1 , 3 1.6 5 3 1, 65 65 PEG-6 PEG-6 3,00 3.00 3,00 3.00 3,00 3.00 3, 3, 00 3 , 00 3, 00 00 Kyselina citrónová (bez- Citric acid (excl. vodá nebo monohydrát) water or monohydrate) 1,44 1.44 0,91 0.91 0,7 3 0,7 3 0,88 2, 0,88 2, 9 4 9 4 Citrát sodný Sodium citrate 3 ,23 3, 23 0,144 0.144 4 ,62 4, 62 Oxid zinečnatý Zinc oxide 0,81 0.81 0,407 0.407 0,81 0.81 0,374 0,13 0.374 0.13 Tetrakaliumpyrofos- Tetrakaliumpyrofos- fát (60% vodný roztok) phate (60% aqueous solution) 3 , 30 3, 30 5,09 5.09 2 5 , 2 5, 3 3 4 , 3 3 4, 22 22nd Kyselý natři um- Acid-paint um- pyrofosfát pyrophosphate 1 ,28 1, 28 T e t r a n a t r i u m p y r o f o s f á t. T e t r a n t r i u m p y r o f o s f a t. (2 π í , b n (2 π í, b n 6 , 6 5 6, 6 5 1,33 1.33 Fluorid sodný Sodium fluoride 0,24 0.24 0,24 0.24 0,24 0.24 0,24 0, 0,24 0, 24 24 Sacharin sodný Sodium saccharin 0,46 0.46 0,46 0.46 0,2 5 0,2 5 0, 0, 2 5 0, 2 5 0, 46 46 Oxid titaničitý Titanium dioxide 0,50 0.50 0,50 0.50 0,50 0.50 0,50 0, 0,50 0, 50 50 Oxid křemičitý Silica 22,00 22,00 2 2,00 2 2.00 22,00 22,00 22,00 22, 22,00 22, 00 00 Glycerin Glycerine 2,25 2.25 2 ,25 2, 25 8,00 8.00 0 - 1 0 - 1 25 2, 25 2, 25 25 Karboxymethylcelulóza Carboxymethylcellulose 0,50 0.50 0,50 0.50 0,75 0.75 0, 0, 7 5 7 5

Xanthanová klovat i na Xanthan peck well on 0,40 0.40 0,40 0.40 0,75 0.75 0,7 5 0,7 5 0,75 0.75 H y d r o x y e t h y l c e 1 u 1 ó z a H y d e x y e t h y l c e 1 u 1 o z a 0,75 0.75 N a t r i u m 1 a u r y 1 s u 1 f á t N a th e m 1 and u r y 1 s u 1 fá t (27,9% vodný roztok) (27.9% aqueous solution) 4,00 4.00 4,00 4.00 4,00 4.00 4,00 4.00 4,00 4.00 Ochucovací činidlo Flavoring agent 1 , 10 1, 10 1 ,10 1, 10 1 ,00 1, 00 1,00 1.00 1,00 1.00 KOH/HCl a voda KOH / HCl and water q . s q. with q . s q. with q. s q. with q . s q. with q . s q. with do pH to pH 7,5 7.5 8,0 8.0 8,0 8.0 8,0 8.0 8,5 8.5 do % up to% 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN! 100 100 ALIGN!

suspenze má hodnotu pH 7,5 až 8,5the suspension has a pH of 7.5 to 8.5

Příklad 12 až 16Examples 12 to 16

Dále jsou uvedeny příklady ústních a zubních vod a proplachů podle vynálezu vyrobených běžnými postupy. Uvedená čísla uvádějí hmotnostní obsah jednotlivých složek. Při výrobě se udržuje hodnota pH minimálně pH 7,5.The following are examples of mouthwashes, dental and flushes according to the invention made by conventional methods. The figures indicate the weight content of the individual components. A pH of at least pH 7.5 is maintained during production.

Složka Příklad Example folder 12 12 13 13 14 15 14 15 16 16 Glycerin Glycerine 10,00 10.00 10,00 10.00 10,00 10.00 10,00 10.00 10,00 10.00 Ethano1 Ethano1 10,00 10.00 10,00 10.00 10,00 10.00 10,00 10.00 10,00 10.00 Citrát sodný Sodium citrate 0,41 0.41 3,84 3.84 1,28 1,28 Kyselina citrónová Citric acid 11 , 40 11, 40 3,80 3.80 Chlorid zinečnatý Zinc chloride 1,36 1.36 Oxid zinečnatý Zinc oxide 0,081 0,081 1 ,63 1, 63 0,81 0.81 0,41 0.41 Tetrakaliumpyrofos- Tetrakaliumpyrofos- fát (60% vodný roztok) phate (60% aqueous solution) 1 , 10 1, 10 5 ,51 5, 51 1 , 10 1, 10 Tetranat. ríumpyrofosfát Tetranat. rimpyrophosphate 2 ,66 2, 66 0,27 0.27 Natriumtripolyfosfát Sodium tripolyphosphate 7 , 36 7, 36 0,37 0.37 Kyselý natři um- Acid-paint um- pyrofosfát pyrophosphate 6 , 66 6, 66 0,22 0.22 N a t r i u m 1 a u r y 1 s u 1 fát. N a t ri u m 1 and u r y 1 s u 1 state. 0,40 0.40 0,10 0.10 0,40 0.40 0,40 0.40 0,10 0.10 Sacharin sodný Sodium saccharin 0,0 3 0,0 3 0,03 0.03 0,03 0.03 0,03 0.03 0,03 0.03 Ochucovací činidlo Flavoring agent 0,22 0.22 0,22 0.22 0,22 0.22 0,22 0.22 0,22 0.22 KOH/HCl a voda KOH / HCl and water q . s q. with q . s q. with q . s q. with q.s q.s q . s q. with

do pH do %up to pH up to%

7,5 8,5 8,57.5 8.5 8.5

100 100 100100 100 100

100100 ALIGN!

8,08.0

100 suspenze má hodnotu pH 7,5 až 8,5100 of the suspension has a pH of 7.5 to 8.5

I když byly popsány jednotlivé příklady provedení vynálezu, je pracovníkům v oboru zřejmé, že jsou možné různé změny a modifikace těchto příkladů, aniž se odchýlí od ducha a rozsahu vynálezu. Záměrem následujcích patentových nároků je, aby všechny tyto modifikace byly zabrnujty do rozsahu tohoto vynálezu.While particular embodiments of the invention have been described, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications to these examples are possible without departing from the spirit and scope of the invention. It is intended that the following claims be included within the scope of the present invention.

Průmyslová_v v_u žj teJ jio s tThe industrial sector is t

Ústní prostředky jako zubní pasty a ústní vody určené k ošetřování a k prevenci mikrobiálního povlaku, zubního kamene, zánětu dásní a ústního pachu.Oral preparations such as toothpaste and mouthwashes designed to treat and prevent microbial plaque, tartar, gingivitis and oral odor.

Claims

PATE

and and l e? N T 0 'É \ A R 0 K Y o b p and healing č i n i d .1 and ρ rot i him stones, gingivitis

1. U s t u í p r o t t, f.

b i ά 1 n i h o coating, dental sign that contains

(a) (i) a source of a safe and effective amount of zinc ions, (ii) a citrate ion source, and (iii) at least one anti-tartar agent selected from pyrophosphate, phosphonate, diphosphonate and pharmaceutically acceptable linear condensed polyphosphates of formula (Pn0i3n + 1) ) ^{«2n + 2} >

where n is 2 to 21, wherein the molar ratio of zinc ions to citrate ions is at most 1 l and the molar ratio of zinc ions to pyro compound is at most 1: 1, and

b) a pharmaceutically acceptable topically oral carrier.

A composition comprising anti-microbial, tartar, gingivitis and oral odor agents according to claim 1, characterized in that the ratio of zinc ions to citrate is 1 preferably from 1: 1 to 1: 5 and in particular 1: 1 to 1: 4 and the molar ratio of zinc ions to anti-tartar agent is 1: 1 to

1: 20, preferably 1: 1 already 1: 8 and especially 1: 1 to 1: 5,

An oral composition comprising an antimicrobial, tartar, gingivitis and oral odor agent according to claim 1, wherein the pH of the composition is 8 to 9, preferably 7.5 to 8.5, and the sum of molaria and his innožs thi or th of four hi on tua anti-dental agents

2 to 9.

4. A formulation containing anti-microbial, tartar, gingivitis and oral odor agents.

under 1 e claim 1 already 2, y · N and no 11, i 'λ <' by j P ·. O form C onnectives Art us! , whereas f a r m a c e u t i c k y When I- t e 1 n topical oral carrier obs and hu j e dental a b r a live p r o s k e. 5. Housing device o h reaching reagents prot. and v i i m i k r o - b i á 1 n coating, dental stones, inflammation d á s n and oral odor p o d 1 e year 1 to 4, in the year n a č u r a c s s e by that e - sáhu j e by weight of 0.01 to 0.01 2,00, p advantage 0,25 a - 1.00% z i n e n n a t ý c h ion. . 6. Oral remedy reaching reagents against creating mi kro- bial coating, dental stones, Z and n E t u gums and oral bo odor according to of claim 1 to 3, in z n a č n .mu.Ci s e by that is in the form of mouthwash, being pharmaceutical top i CKY of A1N r s carrier It contains z inhalant, ethanol and nonionic surfactant n i chi- n i d 1 o

The oral composition comprising an anti-rt inflammation agent of the biliary plaque, tartar according to claims 1 to 3, and comprising a weight of 0.005 to 0.500 ° t of zinc ions.

gums and mouth odor

Oral composition comprising anti-microbial, tartar, gingivitis and oral odor agents according to claims 1 to 7, comprising an anti-tartar agent selected from pyro phosphate, et ha η - 1 - h vd r ox y-1,1-diphosphonic acid, azacycloheptane-2,2-diphosphonic acid and linear condensed IV phosphates of general formula (Pn0 (3 π + i)) ^{(2n + 2} ', where n number 6, nn ř ·, ice ice 1 1 1 1 1 1 1 1 1 vý ob ob ob vý ob ob

The stone is

An oral composition comprising an antimicrobial, tartar, gingivitis, and oral pancreatic agent according to any one of claims 1 to 8 comprising a fluoride ion source providing 0.002 wt.

up to 5% of Eluoride ions.