TWI501763B - Hepatocellular carcinoma is treated with a relapse after treatment - Google Patents

Hepatocellular carcinoma is treated with a relapse after treatment Download PDF

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Description

肝細胞癌治療後之復發的抑制用醫藥
本發明係關於一種肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥。
2009年日本由惡性贅生物導致之死亡數為34萬4千人，居死因之第1位，其中由肝細胞癌導致之死者超過3萬人。該數字逐年增加，於近20年間約增加至3倍。
作為於日本發生之肝細胞癌之主要原因，一般認為90%以上係由B型肝炎病毒(HBV：以下，於本說明書中存在記作「HBV」之情況)或C型肝炎病毒(HCV：以下，於本說明書中存在記作「HCV」之情況)之持續感染(慢性肝炎)所導致，病毒性肝炎就與肝細胞癌之發生相關之疾病而言係極其重要。又，非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis：以下，於本說明書中存在記作「NASH」之情況)為由脂肪於肝臟內積蓄而引起之肝炎，因對於脂肪肝之氧化應力、抗胰島素性、發炎性細胞激素等而導致自脂肪肝之轉移或病情之惡化。近年來，擔心因代謝症候群(內臟脂肪症候群)之增加而導致NASH之發病與其後之向肝組織之纖維化、肝硬化、肝細胞癌之轉移的患者增加，NASH與病毒性肝炎就與肝細胞癌之發生相關之疾病而言均為重要。
作為肝細胞癌之治療，可列舉：肝切除術或肝移植等外科治療法，經皮乙醇注射療法、放射波熱凝固療法或經皮微波凝固療法等內科局部療法，經導管動脈栓塞術或肝動脈注射儲液器療法等導管療法，或分子標靶藥物等化學療法等。然而，即便目前可進行該等療法，肝細胞癌復發之頻率仍高，自診斷開始2年以內28.8%之患者確認有肝內復發(續發癌)(非專利文獻1)，反覆復發而最終導致多數患者死亡。因此，與肝細胞癌之早期發現、早期治療一起作為今後重要之課題，可列舉由慢性肝炎引起之肝發癌之抑制與肝細胞癌治療後之復發之抑制，可認為積極地進行抑制復發之治療對於治療後之殘存肝極其重要。然而，作為針對抑制肝細胞癌復發之治療方法，目前尚無已確立者。
作為針對肝細胞癌之化學療法所使用之醫藥，可使用屬於分子標靶藥物之索拉非尼(Sorafenib)(商品名為Nexavar(註冊商標))。本劑僅用作無法切除之肝細胞癌之全身化學療法，並且已有報告會帶來各種嚴重之副作用。進而，現狀係尚未確立本劑於肝細胞癌之外科治療或內科局部療法後之輔助化學療法中的有效性及安全性，因此迫切期待可於肝細胞癌之外科治療或內科局部療法後使用之有效且安全之藥劑。
(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸(以下，於本說明書中存在記作「培維A酸(Peretinoin)」之情況)係於臨床上藉由花費一年時間長期投予本化合物而顯著抑制肝細胞癌根治治療後之復發，因此確認其具有抑制肝細胞癌復發之作用。又，幾乎未確認到肝功能損傷及其他類視色素所表現之副作用，為安全之藥劑(非專利文獻2)。
另一方面，支鏈胺基酸係用於慢性肝損傷時之腦病的改善，或者儘管食物攝取量充分，但仍呈現出低白蛋白血症之非代償性肝硬化患者之低白蛋白血症的改善等。又，已有報告包含異白胺酸、白胺酸、纈胺酸3種支鏈胺基酸之藥劑對由HCV引起之肝硬化患者具有肝細胞癌之發生或發展的抑制作用。然而，該報告之對象限定於25歲至75歲之男性患者，關於對女性患者及對象年齡以外之男性患者之效果，則未作記載。又，無該等藥劑對於抑制肝細胞癌之根治治療後之復發有效之記載，亦無暗示(專利文獻1)。進而，亦存在如下主旨之報告：就累積癌復發率及存活率之任一觀點而言，該包含支鏈胺基酸之藥劑均對抑制肝細胞癌根治治療後之復發無效(非專利文獻3)，其暗示與抑制肝細胞癌之發生或發展相比，抑制肝細胞癌治療後之復發極其困難。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2006/006729號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]第18次原發性肝癌追蹤調查報告、日本肝癌研究會(2009)
[非專利文獻2]N. Eng. J. Med. 334(24),1561-1567(1996)
[非專利文獻3]Br. J. Surg. 84,1525-1531(1997)
本發明之課題在於提供一種對肝細胞癌之預防及/或治療有用之醫藥。
本發明者等人為解決上述問題進行了潛心研究，結果發現：藉由併用培維A酸等非環式類視色素與支鏈胺基酸可發揮顯著之抑制肝細胞癌治療後之復發之效果，非環式類視色素與支鏈胺基酸之組合作為肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥係有用，從而完成本發明。
即，藉由本發明，可提供一種組合非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、及支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物而成的肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥。
即，本發明係關於以下所示之發明。
[1]一種肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥，其係組合非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、及支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物而成。
[2]如上述[1]之醫藥，其中，非環式類視色素為培維A酸。
[3]如上述[1]或[2]之醫藥，其中，支鏈胺基酸為包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之組合者。
[4]如上述[1]至[3]中任一項之醫藥，其中，肝細胞癌之預防及/或治療為肝細胞癌治療後之復發的抑制。
[5]如上述[1]至[4]中任一項之醫藥，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
[6]如上述[5]之醫藥，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
[7]如上述[1]至[6]中任一項之醫藥，其係呈同時含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、及支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物之單一製劑(複合劑)之形態。
[8]如上述[1]至[6]中任一項之醫藥，其係呈包含含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物之製劑、及含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物之製劑的組合之套組製劑之形態。
[9]一種醫藥，其以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而用以與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物組合投予，且含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物。
[10]如上述[9]之醫藥，其係呈包含下述(1)及(2)之套組之形態：
(1)肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥，其含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物；
(2)指示書，其指示將上述醫藥與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物組合投予。
[11]一種醫藥，其以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而用以與非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物組合投予，且含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物。
[12]如上述[11]之醫藥，其係呈包含下述(1)及(2)之套組之形態：
(1)肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥，其含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物；
(2)指示書，其指示將上述醫藥與非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物組合投予。
[13]如上述[9]至[12]中任一項之醫藥，其中，非環式類視色素為培維A酸。
[14]如上述[9]至[13]中任一項之醫藥，其中，支鏈胺基酸係包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之組合者。
[15]如上述[9]至[14]中任一項之醫藥，其中，肝細胞癌之預防及/或治療為肝細胞癌治療後之復發的抑制。
[16]如上述[9]至[15]中任一項之醫藥，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
[17]如上述[16]之醫藥，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
[18]一種肝細胞癌之預防及/或治療方法，其包括：對需要之患者同時投予或改變時間分別投予有效量之非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、與有效量之支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的步驟。
[19]如上述[18]之方法，其中，非環式類視色素為培維A酸。
[20]如上述[18]或[19]之方法，其中，支鏈胺基酸係包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之組合者。
[21]如上述[18]至[20]中任一項之方法，其中，肝細胞癌之預防及/或治療為抑制肝細胞癌治療後之復發。
[22]如上述[18]至[21]中任一項之方法，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
[23]如上述[22]之方法，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
[24]一種非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、及支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的組合之用途，其用以製造肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥。
[25]如上述[24]之用途，其中，非環式類視色素為培維A酸。
[26]如上述[24]或[25]之用途，其中，支鏈胺基酸係包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之組合者。
[27]如上述[24]至[26]中任一項之用途，其中，肝細胞癌之預防及/或治療為肝細胞癌治療後之復發的抑制。
[28]如上述[24]至[27]中任一項之用途，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
[29]如上述[28]之用途，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
[30]一種非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物，其以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而用以與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物組合投予。
[31]如上述[30]之非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物，其中，非環式類視色素為培維A酸。
[32]如上述[30]或[31]之非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物，其中，支鏈胺基酸係包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之組合者。
[33]如上述[30]至[32]中任一項之非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物，其中，肝細胞癌之預防及/或治療為肝細胞癌治療後之復發的抑制。
[34]如上述[30]至[33]中任一項之非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
[35]如上述[34]之非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
[36]一種支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物，其以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而用以與非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物組合投予。
[37]如上述[36]之支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物，其中，非環式類視色素為培維A酸。
[38]如上述[36]或[37]之支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物，其中，支鏈胺基酸係包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之組合者。
[39]如上述[36]至[38]中任一項之支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物，其中，肝細胞癌之預防及/或治療為肝細胞癌治療後之復發的抑制。
[40]如上述[36]至[39]中任一項之支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
[41]如上述[40]之支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
根據本發明，可提供一種優異之肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥。尤其是，本發明之醫藥具有顯著之抑制肝細胞癌治療後之復發之作用，具有可降低預後不良肝細胞癌之復發率之優異效果。
本說明書中之用語之定義如下所示。本說明書中所使用之全部技術用語及科學用語只要無特別說明，則可以本發明所屬之技術領域中之熟悉本技藝者通常理解之意義進行解釋。
本發明提供將非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、及支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物組合而成的肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥(以下，存在將該態樣之醫藥稱為「本發明之組合醫藥」之情況)作為一個態樣。即，本發明之組合醫藥為肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥，可同時或改變時間而投予非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物。
類視色素係維生素A(視網醇)與其類似化合物，於生體內具有形態形成、細胞之分化及增殖控制等作用。類視色素可根據結構特徵而分為環式類視色素及非環式類視色素(類視色素、類胡蘿蔔素，14-20(1997)，南山堂)。作為環式類視色素，除上述視網醇以外，亦可列舉：視網醛、全反式視網酸(維A酸(tretinoin))、9-順式視網酸(阿利維A酸(alitretinoin)、13-順式視網酸(異維A酸(isotretinoin)等。又，廣義而言，即便為具有與維生素A完全不類似之化學結構之化合物，但包含與視網酸受體顯示結合親和性之合成化合物，亦稱為類視色素。
於本發明中，「非環式類視色素」係指上述廣義之類視色素中於分子內不具有環結構者。作為該非環式類視色素，具體而言，例如可列舉：香葉基香葉酸、培維A酸、2,3-二氫香葉基香葉酸、4,5-二脫氫-10,11-二氫香葉基香葉酸、4,5,8,9-四脫氫香葉基香葉酸、4,5-二脫氫-10,11,14,15-四氫香葉基香葉酸、14,15-二氫香葉基香葉酸、烯蟲酯酸、烯蟲乙酯酸、植烷酸等，可使用該等之1種或組合2種以上而使用。再者，已有報告屬於非環式類視色素之一之香葉基香葉酸為草藥中所包含之成分，其增加膜脂質之腦醯胺水平並引起肝臟癌細胞之程式性死亡，因此可期待其作為癌之預防治療藥物(J. Lipid Res.,45 1092-1103(2004))。
於本發明中，亦可使用非環式類視色素之鹽。作為該鹽，例如於將非環式類視色素作為鹼性化合物進行處理之情形時，可列舉與無機酸(例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(例如：甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等)之酸加成鹽等。於將非環式類視色素作為酸性化合物進行處理之情形時，可列舉無機鹽(例如：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋇鹽、鈣鹽、鎂鹽等)或有機鹽(例如：吡啶鎓鹽、甲基吡啶鎓鹽、三乙基銨鹽等)。
又，於本發明中，亦可使用非環式類視色素或其鹽之溶劑合物。作為形成該溶劑合物之溶劑，除水以外，亦可使用生理學上容許之有機溶劑，例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、己烷等，但並不限定於該等。
又，於組合複數種非環式類視色素而使用之情形時，各種類視色素之鹽或溶劑合物之種類可相同亦可不同。
再者，非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物，尤其是上述化合物均為公知之化合物，可藉由公知之方法而製造。例如，培維A酸可藉由日本專利特開昭56-140949號公報所記載之方法而製造。又，於本發明中，亦可使用市售之非環式類視色素。
於本發明中，作為「非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物」，較佳為培維A酸或其鹽或該等之溶劑合物，尤佳為培維A酸。
於本發明中，作為「支鏈胺基酸」，例如可列舉異白胺酸、白胺酸、纈胺酸等具有於側鏈分枝之碳鏈之α-胺基酸，於本發明中，可使用該等之1種或組合2種以上而使用。又，支鏈胺基酸可為D體、L體及該等之混合物中之任一者，於本發明中較佳為L體。
於本發明中，亦可使用支鏈胺基酸之鹽。作為該鹽，例如於將支鏈胺基酸作為鹼性化合物進行處理之情形時，可列舉與無機酸(例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(例如：甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等)之酸加成鹽等。於將支鏈胺基酸作為酸性化合物進行處理之情形時，可列舉與無機鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋇鹽、鈣鹽、鎂鹽等)或有機鹽(例如吡啶鎓鹽、甲基吡啶鎓鹽、三乙基銨鹽等)之鹼加成鹽。
又，於本發明中，亦可使用支鏈胺基酸或其鹽之溶劑合物。作為形成該溶劑合物之溶劑，除水以外，亦可使用生理學上所容許之有機溶劑，例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、己烷等，但並不限定於該等。
又，於組合複數種支鏈胺基酸而使用之情形時，各種支鏈胺基酸之鹽或溶劑合物之種類可相同亦可不同。
再者，支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物為公知者，除可藉由公知之方法而製造以外，亦可使用市售之支鏈胺基酸。
於本發明中，作為「支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物」，較佳為包含自異白胺酸、白胺酸及纈胺酸中選擇之1種以上之支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物者，更佳為包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸3種支鏈胺基酸或該等之鹽或該等之溶劑合物的組合者，尤佳為包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸3種支鏈胺基酸之組合者。於包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸3種支鏈胺基酸或該等之鹽或該等之溶劑合物的組合之情形時，其組合比率並無特別限定，以異白胺酸之游離體、白胺酸之游離體及纈胺酸之游離體的質量比計較佳為1：0.5～3：0.4～2，更佳為1：1～2：0.8～1.4。
於作為本發明中之「支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物」之較佳之態樣中，作為異白胺酸、白胺酸及纈胺酸3種支鏈胺基酸之組合，較佳為以質量比計異白胺酸之游離體952質量份、白胺酸之游離體1904質量份及纈胺酸之游離體1144質量份的組合，尤佳為含有該質量比之異白胺酸之游離體、白胺酸之游離體及纈胺酸之游離體全體的單一組成物之態樣。該組成物可藉由公知之方法而製成口服投予製劑或非口服投予製劑。
作為該組成物，尤佳為含有異白胺酸952 mg、白胺酸1904 mg及纈胺酸1144 mg之組成物，較佳為每日服用該組成物3次。該組成物不僅可藉由公知之方法而製造，而且亦可使用市售品(例如：每包含有異白胺酸952 mg、白胺酸1904 mg及纈胺酸1144 mg之日醫工股份有限公司製造之Aminovact(註冊商標)調配顆粒、MYLAN製藥股份有限公司製造之Aminomylan調配顆粒、陽進堂股份有限公司製造之Coveneal(註冊商標)調配顆粒、日本製藥股份有限公司製造之Branute(註冊商標)顆粒、東亞藥品股份有限公司製造之Hepaact(註冊商標)調配顆粒、澤井製藥股份有限公司製造之Lickle(註冊商標)調配顆粒、味之素製藥股份有限公司製造之Livact(註冊商標)調配顆粒、MEDISA新藥股份有限公司製造之Liverevan(註冊商標)調配顆粒、長生堂製藥股份有限公司製造之Leovacton(註冊商標)調配顆粒分包等)。上述市售品較佳為每日服用3次、每次1包。
本發明中之非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的組合比率並無特別限定，為達成所期望之肝細胞癌之預防及/或治療效果，可適當選擇，於非環式類視色素為培維A酸，支鏈胺基酸為包含異白胺酸、白胺酸、纈胺酸3種支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的組合者之情形時，較佳為相對於培維A酸之游離體1質量份，使異白胺酸之游離體、白胺酸之游離體及纈胺酸之游離體合計為1～5000質量份之範圍，更佳為5～200質量份之範圍，尤佳為10～100質量份。
於本發明中，所謂「肝細胞癌之預防及/或治療」係包括預防肝細胞癌之發生、抑制肝細胞癌之發展、治療肝細胞癌、及抑制肝細胞癌治療後之復發的概念。本發明之醫藥可適合用作抑制肝細胞癌治療後之復發、尤其是抑制肝細胞癌根治後之復發的醫藥。此處，作為「抑制肝細胞癌治療後之復發」中之肝細胞癌之治療方法，例如可列舉：肝切除術、全肝移植或部分移植等外科治療法；經皮酒精注射療法(PEIT，Percutaneous Ethanol Injection Therapy)、經皮微波凝固療法(PMCT，Percutaneous Microwave Coagulation Therapy)、放射波熱凝固療法(RFA，Radiofrequency Ablation)等經皮局部療法；肝動脈化學療法(TAI，Transcather Arterial Infusion)；使用明膠海綿、多孔性明膠粒、栓塞微球(Embosephere；三丙烯基-明膠球狀粒子)、超強吸水聚合物微球(SAP-MS，Superabsorbent Polymer Microspheres)、HepaSphere、Embozene(特殊氟包衣丙烯酸系水凝膠)、聚乙烯醇等栓塞物質而使動脈內栓塞之肝動脈栓塞療法(TAE，Transcatheter Arterial Embolization)；於使用鹽酸表柔比星(Epirubicin hydrochloride)、順鉑、鹽酸多柔比星(Doxorubicin hydrochloride)、絲裂黴素C等抗癌劑之碘油化後使用上述栓塞物質而進行，或者使用藥劑(抗癌劑)溶出性珠粒(藥物溶出珠粒；DEB)而進行之肝動脈化學栓塞療法(TACE，Transcather Arterial Chemoembolization)；甘草酸、小柴胡湯、干擾素、聚乙二醇干擾素、三氮唑核苷(Ribavirin)、5-氟尿嘧啶、順鉑、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、鹽酸多柔比星、鹽酸表柔比星、鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone hydrochloride)、依託泊苷(Etoposide)、鹽酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride)、鹽酸吉西他濱(Gemcitabine hydrochloride)、多烯紫杉醇水合物(Docetaxel hydrate)、甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib tosylate)、鹽酸埃羅替尼(Erlotinib hydrochloride)、匹伐他汀鈣(Pitavastatin calcium)等之藥物療法等。
本發明之醫藥係可於上述肝細胞癌之預防、治療方法之前後或同時投予。此處，肝細胞癌治療之方法並無特別限定，可實施上述方法，亦可組合2種以上而實施。於本發明中，較佳為外科治療法或內科局部療法。
又，本發明中之肝細胞癌之背景並無特別限定，例如可列舉慢性肝炎或肝硬化(病毒性、酒精性、脂肪肝、非酒精性)，本發明可適用於由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎引起之肝細胞癌，更適用於由肝炎病毒引起之肝細胞癌(較佳為肝炎病毒陽性肝細胞癌)，更適用於由自B型肝炎病毒及C型肝炎病毒中選擇之1種以上之病毒引起的肝細胞癌(較佳為由自B型肝炎病毒及C型肝炎病毒中選擇之1種以上之病毒引起的陽性肝細胞癌)，尤其適用於由C型肝炎病毒引起之肝細胞癌(較佳為C型肝炎病毒陽性肝細胞癌)。如下述實施例具體所示，明確可知本發明之醫藥對於由C型肝炎病毒等肝炎病毒引起之肝細胞癌治療後之患者發揮優異之復發抑制作用，且預後得以改善。因此，本發明之醫藥尤其可適用作為用以抑制由C型肝炎病毒等肝炎病毒引起之肝細胞癌治療後之復發的醫藥。
又，本發明之醫藥可抑制肝細胞癌治療後之復發，因此可避免復發性肝癌於再治療中之再次侵襲，本發明之醫藥可適用作為用以抑制肝細胞癌治療後之復發的醫藥。
於本發明之醫藥中，除了添加非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、及支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物，亦可進一步組合「非支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物」而投予。
於本發明中，作為「非支鏈胺基酸」，例如可列舉：甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸等除上述「支鏈胺基酸」以外之胺基酸，亦可組合該等之1種或2種以上。其中，作為本發明中之非支鏈胺基酸，較佳為甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、精胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸及脯胺酸。非支鏈胺基酸可為D體、L體及該等之混合物中之任一者，較佳為L體。
於本發明中，亦可使用非支鏈胺基酸之鹽，作為該鹽，可使用與支鏈胺基酸相同之鹽。又，亦可使用非支鏈胺基酸或其鹽之溶劑合物，該等係可使用與支鏈胺基酸相同者。
於組合複數種非支鏈胺基酸而使用之情形時，各種非支鏈胺基酸之鹽或溶劑合物之種類可相同亦可不同。再者，非支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物為公知者，除可藉由公知之方法而製造以外，亦可使用市售之非支鏈胺基酸。
於本發明中，進一步組合非支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物而投予之情形時，亦可使用至少含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物、及非支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的組成物。
作為該組成物，具體而言，例如可列舉以下(i)～(iii)等。
(i)除含有異白胺酸0.9質量份、白胺酸1.1質量份、纈胺酸0.84質量份以外，亦含有蘇胺酸0.45質量份、絲胺酸0.5質量份、脯胺酸0.8質量份、半胱胺酸鹽酸鹽水合物0.04質量份(半胱胺酸為0.03質量份)、甘胺酸0.9質量份、丙胺酸0.75質量份、甲硫胺酸0.1質量份、苯丙胺酸0.1質量份、色胺酸0.07質量份、離胺酸鹽酸鹽0.76質量份(離胺酸為0.61質量份)、鹽酸組胺酸0.32質量份(組胺酸為0.24質量份)及精胺酸鹽酸鹽0.73質量份(精胺酸為0.6質量份)之組成物。
該組成物可藉由公知之方法而製成口服投予製劑或非口服投予製劑，亦可使用市售品。
於本發明中，較佳地可列舉：除含有異白胺酸0.9 w/v%、白胺酸1.1 w/v%、纈胺酸0.84 w/v%以外，亦含有蘇胺酸0.45 w/v%、絲胺酸0.5 w/v%、脯胺酸0.8 w/v%、半胱胺酸鹽酸鹽水合物0.04 w/v%(半胱胺酸為0.03 w/v%)、甘胺酸0.9 w/v%、丙胺酸0.75 w/v%、甲硫胺酸0.1 w/v%、苯丙胺酸0.1 w/v%、色胺酸0.07 w/v%、離胺酸鹽酸鹽0.76 w/v%(離胺酸為0.61 w/v%)、鹽酸組胺酸0.32 w/v%(組胺酸為0.24 w/v%)、精胺酸鹽酸鹽0.73 w/v%(精胺酸為0.6 w/v%)等非支鏈胺基酸之非口服投予用組成物(非口服投予製劑)，亦可使用大塚製藥工場股份有限公司製造之Aminoleban(註冊商標)靜脈滴注、TERUMO股份有限公司製造之Terufis(註冊商標)靜脈滴注、光製藥股份有限公司製造之Hikarileban(註冊商標)注、味之素製藥股份有限公司製造之Morihepamin(註冊商標)靜脈滴注等注射劑之市售品。上述Aminoleban較佳為1次靜脈滴注500～1000 ml，Terufis較佳為1次靜脈滴注500～1000 ml，Hikarileban較佳為1次靜脈滴注500～1000 ml。又，Morihepamin較佳為1次靜脈滴注500 ml。
(ii)除含有異白胺酸1.9225質量份、白胺酸2.037質量份、纈胺酸1.602質量份以外，亦含有離胺酸鹽酸鹽0.2425質量份、蘇胺酸0.133質量份、精胺酸鹽酸鹽0.302質量份、鹽酸組胺酸0.1875質量份及色胺酸0.0735質量份之組成物。
該組成物可藉由公知之方法而製成口服投予製劑或非口服投予製劑，亦可使用每包(50 g)除含有異白胺酸1.9225 g、白胺酸2.037 g、纈胺酸1.602 g以外，亦含有離胺酸鹽酸鹽0.2425 g、蘇胺酸0.133 g、精胺酸鹽酸鹽0.302 g、鹽酸組胺酸0.1875 g及色胺酸0.0735 g的大塚製藥股份有限公司製造之Aminoleban(註冊商標)EN調配粉等市售品。於使用Aminoleban EN調配粉之情形時，較佳為每日服用3次、每次1包。
(iii)除含有異白胺酸1730質量份、白胺酸2122質量份、纈胺酸1615質量份以外，亦含有離胺酸鹽酸鹽974質量份、甲硫胺酸117質量份、苯丙胺酸117質量份、蘇胺酸436質量份、色胺酸56質量份、組胺酸306質量份、精胺酸1647質量份、精胺酸鹽酸鹽108質量份、丙胺酸978質量份、甘胺酸430質量份、脯胺酸522質量份、絲胺酸257質量份之含非BCAA(Branched Chain Amino Acid，支鏈胺基酸)組成物。
該組成物可藉由公知之方法而製成口服投予製劑或非口服投予製劑，亦可使用每包(80 g)除含有異白胺酸1730 mg、白胺酸2122 mg、纈胺酸1615 mg以外，亦含有離胺酸鹽酸鹽974 mg、甲硫胺酸117 mg、苯丙胺酸117 mg、蘇胺酸436 mg、色胺酸56 mg、組胺酸306 mg、精胺酸1647 mg、精胺酸鹽酸鹽108 mg、丙胺酸978 mg、甘胺酸430 mg、脯胺酸522 mg、絲胺酸257 mg的味之素製藥股份有限公司製造之HEPAN ED(註冊商標)調配內用劑等市售品。於使用HEPAN ED調配內用劑之情形時，較佳為每日服用2次，每次1包。
作為含有分枝胺基酸之組成物，除上述以外，例如亦可使用HOSPIRA公司製造之Aminosyn、BAXTER HEALTHCARE公司製造之Branchamin、BAXTER HEALTHCARE公司製造之Hepatasol、HOSPIRA公司製造之Novamine、BAXTER HEALTHCARE公司製造之Prosol、BAXTER HEALTHCARE公司製造之Travasol等，但並不限定於該等。
本發明之組合醫藥之形態並無特別限定，具體而言，例如可列舉以下(I)、(II)之形態。
(I)同時含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物、及支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物兩種成分的單一製劑(複合劑)之形態。
(II)用以將含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物的製劑、及含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的製劑分別投予之形態。
再者，於為該(II)之形態之情形時，可同時投予各製劑，或者亦可隔開適宜之時間間隔而分別投予，為達成所期望之肝細胞癌之預防及/或治療效果，可採用適當之投予計劃。於用以將含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物的製劑、及含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的製劑分別投予之形態中，亦可作為於單一包裝中包含兩製劑之組合的套組製劑而提供。
本發明之醫藥之投予路徑並無特別限定，可為口服投予或非口服投予中之任一者。於上述(II)之形態中，亦可將一者作為口服投予製劑、將另一者作為非口服投予製劑。作為口服投予製劑，例如可列舉：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑等。作為非口服投予製劑，例如可列舉：注射劑、栓劑、吸入藥、經皮吸收劑、皮膚外用劑、滴眼劑、滴鼻劑等。於該等投予形態中，較佳投予形態為口服投予製劑，尤佳為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑等。
口服投予製劑、非口服投予製劑可使用公知之製劑添加物，例如可基於第15次修正之日本藥典之製劑總則等所記載之公知之方法而製造。
本發明之醫藥之投予量並無特別限定，可根據患者之年齡、體重、症狀、投予形態、投予次數等各種條件而適當增減投予量，於非環式類視色素為培維A酸，支鏈胺基酸為包含異白胺酸、白胺酸、纈胺酸之組合者之情形時，例如較佳為將培維A酸以游離體計對成人每日投予10 mg～10 g，較佳為100 mg～5 g，更佳為300 mg～1 g，尤佳為500 mg～900 mg，較佳為將支鏈胺基酸以異白胺酸之游離體、白胺酸之游離體及纈胺酸之游離體的總質量計每日投予1 g～50 g，較佳為5 g～35 g，更佳為10 g～30 g。可每日投予上述投予量1次，或者亦可分成複數次投予。
又，作為另外之態樣，本發明提供以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而用以與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物組合投予的含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物的醫藥。該態樣之醫藥係含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物作為成分者，且以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物同時或改變時間投予。作為該態樣之醫藥之具體態樣，例如可列舉一種套組，其為肝細胞癌之預防及/或治療用套組，且包含下述(1)及(2)：
(1)肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥，其含有非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物；
(2)指示書，其指示將上述醫藥與支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物組合投予。
作為該指示書，具體而言可列舉記載有關於功能、效果或用法、用量等說明事項之所謂包裝說明書(隨附文書)等。
再者，該態樣中之各詞句之意義、各成分之使用量、用於製劑化之事項等係與上述相同。
進而，本發明提供以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而用以與非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物組合投予之含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物的醫藥作為另一態樣。該態樣之醫藥係含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物作為成分者，且以肝細胞癌之預防及/或治療為目的而與非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物同時或改變時間投予。作為該態樣之醫藥之具體態樣，例如可列舉一種套組，其為肝細胞癌之預防及/或治療用套組，且包含下述(1)及(2)：
(1)肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥，其含有支鏈胺基酸或其鹽或該等之溶劑合物；
(2)指示書，其指示將上述醫藥與非環式類視色素或其鹽或該等之溶劑合物組合投予。
作為該指示書，具體而言可列舉記載有關於功能、效果或用法、用量等說明事項之所謂包裝說明書(隨附文書)等。
再者，該態樣中之各詞句之意義、各成分之使用量、用於製劑化之事項等係與上述相同。
[實施例]
以下，藉由實施例而更加具體地說明本發明，但本發明之範圍並不限定於下述實施例。
[實施例1] [使用藥物]
非環式類視色素係使用藉由公知之方法而製造之培維A酸，支鏈胺基酸係使用包含異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之組合的市售之製劑。
[方法]
針對對於HCV陽性、初發或初次復發之肝細胞癌實施根治治療(外科治療法或內科局部療法)，Child-Pugh分級為A或B且投予前之背景在統計學上無明顯差異的被試驗者46名(年齡為49歲～80歲)，於試驗期間投予既定量的作為含有支鏈胺基酸之製劑之Aminoleban(註冊商標)EN調配粉或Livact(註冊商標)調配顆粒(前者為1日150 g(於該1日之量中，含有L-異白胺酸5.7675 g、L-白胺酸6.111 g、L-纈胺酸4.806 g)，後者為1日12.45 g(於該1日之量中，含有L-異白胺酸2.856 g、L-白胺酸5.712 g、L-纈胺酸3.432 g))，並且將被試驗者分為以下群組，將作為非環式類視色素之培維A酸與上述支鏈胺基酸併用投予。
1：併用培維A酸600 mg(1日投予量，以下相同)之群組：18名(男性11名、女性7名)
2：併用培維A酸300 mg之群組：15名(男性9名、女性6名)
3：單獨投予支鏈胺基酸之群組：13名(男性8名、女性5名)
再者，培維A酸係將1日投予量分2次投予，並於試驗開始後96週時間，每日飯後口服投予。
根治確認及肝細胞癌之復發確認係藉由於試驗開始後每隔12週實施動態CT(Computed Tomography，電腦斷層掃描)而進行判定，並藉由對數等級檢定而評估對於該累積無復發率之併用效果。
將結果示於圖1。又，將50%無復發期間(直至50%之被試驗者復發肝細胞癌為止之期間)及75%無復發期間(直至25%之被試驗者復發肝細胞癌為止之期間)示於表1。
根據圖1所示之結果，可確認併用培維A酸600 mg之群組、併用培維A酸300 mg之群組的累積無復發率顯著改善，尤其是可確認併用600 mg之群組與單獨投予支鏈胺基酸之群組相比係明顯改善(P=0.020、對數等級檢定)。
又，如表1所示，若與單獨投予支鏈胺基酸之群組比較75%無復發期間，則於併用600 mg之群組中延長了517天，於併用300 mg之群組中延長了227天。於50%無復發期間之比較中，與單獨投予支鏈胺基酸之群組相比，併用培維A酸與支鏈胺基酸可確認一倍以上之期間之延長。
因此，明確可知，培維A酸與支鏈胺基酸之併用使肝細胞癌之復發率降低。尤其明確可知，若併用培維A酸600 mg與支鏈胺基酸，則與單獨投予支鏈胺基酸之情況相比，係明顯改善累積無復發率。
根據以上之試驗結果明確可知，藉由併用非環式類視色素與支鏈胺基酸，可發揮顯著之肝細胞癌治療後之復發抑制作用。因此，明確可知非環式類視色素與支鏈胺基酸之組合作為肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥係有用。
(產業上之可利用性)
本發明之醫藥可用作肝細胞癌之預防及/或治療用醫藥，因此具有產業上之可利用性。
圖1係表示對於累積無復發率之併用效果之圖。橫軸表示試驗開始後所經過之天數(天)，縱軸表示累積無復發率(%)。

Claims (11)

  1. 一種肝細胞癌治療後之復發的抑制用醫藥，其係組合培維A酸(Peretinoin)及作為支鏈胺基酸之異白胺酸、白胺酸及纈胺酸而成。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
  4. 如申請專利範圍第1項之醫藥，其係呈同時含有培維A酸及作為支鏈胺基酸之異白胺酸、白胺酸及纈胺酸的單一製劑(複合劑)之形態。
  5. 如申請專利範圍第1項之醫藥，其係呈包含含有培維A酸之製劑及含有作為支鏈胺基酸之異白胺酸、白胺酸及纈胺酸之製劑的組合之套組製劑之形態。
  6. 一種醫藥，其係以肝細胞癌治療後之復發的抑制為目的而用以與作為支鏈胺基酸之異白胺酸、白胺酸及纈胺酸組合投予，且含有培維A酸。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥，其係呈包含下述(1)及(2)之套組之形態：(1)肝細胞癌治療後之復發的抑制用醫藥，其含有培維A酸；(2)指示書，其指示將上述醫藥與作為支鏈胺基酸之異白 胺酸、白胺酸及纈胺酸組合投予。
  8. 一種醫藥，其係以肝細胞癌治療後之復發的抑制為目的而用以與培維A酸組合投予，且含有作為支鏈胺基酸之異白胺酸、白胺酸及纈胺酸。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥，其係呈包含下述(1)及(2)之套組之形態：(1)肝細胞癌治療後之復發的抑制用醫藥，其含有作為支鏈胺基酸之異白胺酸、白胺酸及纈胺酸；(2)指示書，其指示將上述醫藥與培維A酸組合投予。
  10. 如申請專利範圍第6或8項之醫藥，其中，肝細胞癌為由肝炎病毒或非酒精性脂肪性肝炎所引起者。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥，其中，肝炎病毒為C型肝炎病毒或B型肝炎病毒。
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