CN105326823A - 一种用于抑制肝细胞癌的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于抑制肝细胞癌的药物，包含苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的组合。该药物抑制肝细胞癌治疗后复发的效果非常明显，组合施用的效果明显优于非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物单独使用的情况。

Description

一种用于抑制肝细胞癌的药物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于抑制肝细胞癌的药物。

背景技术

肝脏占位性病变可以是良性或恶性的肿瘤，恶性肿瘤可以是转移的或原发的。原发性肝癌(primarycarcinomaoftheliver)是我国常见恶性肿瘤之一。死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位，在部份地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。其中肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)占原发性肝癌的90％。

肝细胞癌可由于多种病因引起，当前在我国乙型肝炎病毒(HBV)感染是最重要的。其它病因大多作为HBV感染的协同因素，但亦有少数肝细胞癌可能与HBV感染完全无关。当前在我国的肝细胞癌病人中多数可检出乙肝表面抗原(HBsAg)，HBsAg阴性的肝细胞癌也多能在肝内检出乙型肝炎病毒DNA。在我国，肝细胞癌是HBV感染的常见并发症。丙型肝炎病毒(HCV)感染引起慢性肝炎(CH)，可进展至肝硬变(LC)甚至肝细胞癌。另外，非醇性脂肪性肝炎(Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)是由脂肪在肝脏中蓄积所引起的肝炎，对脂肪肝的氧化应激、胰岛素抵抗性、炎症性细胞因子等也造成从脂肪肝转变为癌和病情恶化。近年，因代谢综合症(内脏脂肪综合症)的增加而担心NASH的发病以及随之带来的向肝组织纤维化、肝硬化、肝细胞癌转变的患者增加，NASH与病毒性肝炎同样，作为肝细胞癌发生相关的疾病是重要的。

作为肝细胞癌的治疗，可以列举肝切除手术和肝移植等外科治疗方法、经皮酒精注入治疗方法、射频热凝治疗方法或经皮微波凝固治疗方法等内科局部治疗方法、经导管动脉栓塞手术或肝动脉注入注药囊治疗方法等导管治疗方法或分子标的药等化学治疗方法等。但是，即使在能够进行这些治疗方法的现在，肝细胞癌复发的频率也很高，从诊断起至2年以内有28.8％确认肝内复发(二次癌发作)(国际申请WO2006/006729)，反复复发，最终致使多数患者死亡。因此，在肝细胞癌的早期发现、早期治疗的同时，作为今后的重要课题，可以列举抑制从慢性肝炎演变的肝癌以及抑制肝细胞癌治疗后的复发，据认为对治疗后残留的肝脏积极地进行抑制复发的治疗是极其重要的。但是，作为对于肝细胞癌复发抑制的治疗方法，现在还没有确立。

作为在对肝细胞癌的化学治疗方法中使用的医药，可以使用分子靶向药物索拉非尼(商品名Nexavar)。有报告该药剂只能作为无法切除的肝细胞癌的全身化学治疗方法使用，因而造成各种严重的副作用。本药剂在对肝细胞癌的外科治疗或内科局部治疗方法后的辅助化学治疗方法中的有效性和安全性目前还没有被确立，强烈希望能够在肝细胞癌的外科治疗或内科局部治疗方法后使用的有效且安全的药剂。

(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-四甲基十六碳-2,4,6,10,14-五烯酸(在本说明书中有时记载为“培瑞维A酸(peretinoin)”)，在临床中，由于本化合物一年期的长期施用显著抑制了肝细胞癌根治治疗后的复发，所以确认具有抑制肝细胞癌复发的作用。另外，几乎观察不到肝功能障碍和在其它类视黄醇中所见的副作用，是安全的药剂(N.Eng.J.Med.334(24),1561-1567(1996))。

国际申请WO2012/020785公布了一种用于肝细胞癌的预防和/或治疗的医药，其包含非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合。根据该专利文献，支链氨基酸或其盐或它们的溶剂合物与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用，能够显著增强后者对肝细胞癌的预防和/或治疗的作用。但本领域还需要对非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物在肝细胞癌的预防和/或治疗方面协同增强效应更强的药物。因此，继续寻找非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的配伍药物仍然是非常需要的。

发明内容

本申请人经过深入研究，惊奇地发现苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，特别是培瑞维A酸的组合施用对于抑制肝细胞癌，尤其是抑制肝细胞癌治疗后复发，具有优异的效果。因此，本发明提供一种用于抑制肝细胞癌的药物。

本发明包括以下内容：

在第一方面，本发明提供一种用于抑制肝细胞癌的药物，所述药物包含苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的组合。

在第一方面的药物中，所述药物用于抑制肝细胞癌治疗后复发。

在第一方面的药物中，所述肝细胞癌是肝炎病毒和/或非醇性脂肪性肝炎引起的肝细胞癌。

在第一方面的药物中，所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。

在第一方面的药物中，所述非环式类视黄醇是培瑞维A酸。

在第一方面的药物中，所述药物为共同含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的复方制剂的形态。

在第一方面的药物中，所述药物为包含含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂的组合的药盒制剂的形态。

在第二方面，本发明提供一种药物，其以抑制肝细胞癌为目的，用于与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物组合施用，含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物。

在第二方面的药物中，所述药物为包含下述(a)和(b)的药盒的形态：

(a)含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的、用于抑制肝细胞癌的药物，(b)指示将所述药物与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物组合施用的指示书。

在第二方面的药物中，所述药物用于抑制肝细胞癌治疗后复发。

在第二方面的药物中，所述肝细胞癌是肝炎病毒和/或非醇性脂肪性肝炎引起的肝细胞癌。

在第二方面的药物中，所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。

在第二方面的药物中，所述非环式类视黄醇是培瑞维A酸。

在第三方面，本发明提供一种药物，其以抑制肝细胞癌为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用，含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物。

在第三方面的药物中，所述药物为包含下述(a’)和(b’)的药盒的形态：

(a’)含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物的、用于抑制肝细胞癌的药物，(b’)指示将所述药物与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用的指示书。

在第三方面的药物中，所述药物用于抑制肝细胞癌治疗后复发。

在第三方面的药物中，所述肝细胞癌是肝炎病毒和/或非醇性脂肪性肝炎引起的肝细胞癌。

在第三方面的药物中，所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。

在第三方面的药物中，所述非环式类视黄醇是培瑞维A酸。

在第四方面，本发明提供苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的组合在制备用于抑制肝细胞癌治疗后复发的药物中的用途。

本发明的有益效果：

本发明采用苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用，以抑制肝细胞癌，发现其抑制肝细胞癌治疗后复发的效果非常明显，组合施用的效果明显优于非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物单独使用的情况。

附图说明

图1是对于累计无复发率的并用效果图。其中，横轴表示试验开始后经过天数(日)，纵轴表示累计无复发率(％)。

具体实施方式

本说明书中的用语的定义如下。在本说明书中使用的所有技术用语和科学用语在没有特别限定的情况下，应该以本发明所属技术领域的技术人员所通常理解的意义解释。

作为一个实施方式，本发明提供一种用于抑制肝细胞癌的药物，其包含苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的组合。(以下，有时将该实施方式的药物称为“本发明的组合药物”)。即，本发明的组合药物是用于抑制肝细胞癌的药物，能够同时或不同时施用非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物。

所谓类视黄醇，是维生素A(视黄醇)及其类似化合物，在机体内具有形态形成、细胞分化和增殖抑制等作用。类视黄醇根据其结构特征分类为环式类视黄醇和非环式类视黄醇(类视黄醇-类胡萝卜素，14-20(1997)，南山堂)。作为环式类视黄醇，除了上述视黄醇以外，还可以列举视黄醛、全反式视黄酸(维A酸)、9-顺式视黄酸(阿利维A酸)、13-顺式视黄酸(异维A酸)等。另外，广义而言，虽然具有与维生素A完全不类似的化学结构，但与维A酸受体显示结合亲和性的合成化合物也包含在其中而称为类视黄醇。

在本发明中，作为“非环式类视黄醇”，意指在上述广义的类视黄醇中，分子内不具有环结构的类视黄醇。作为该非环式类视黄醇，具体而言，例如可以列举全反式3,7,11,15-四甲基-2,6,10,14-十六碳四烯酸(geranylgeranoicacid)、培瑞维A酸、2,3-二氢全反式3,7,11,15-四甲基-2,6,10,14-十六碳四烯酸、4,5-二脱氢-10,11-二氢全反式3,7,11,15-四甲基-2,6,10,14-十六碳四烯酸、4,5,8,9-四脱氢全反式3,7,11,15-四甲基-2,6,10,14-十六碳四烯酸、4,5-二脱氢-10,11,14,15-四氢全反式3,7,11,15-四甲基-2,6,10,14-十六碳四烯酸、14,15-二氢全反式3,7,11,15-四甲基-2,6,10,14-十六碳四烯酸、烯虫酯酸、烯虫乙酯酸、植烷酸等，可以组合使用这些的1种或2种以上。另外，有报告作为非环式类视黄醇之一的全反式3,7,11,15-四甲基-2,6,10,14-十六碳四烯酸以在草药中包含的成分使膜脂质的神经酰胺水平增加，并引起肝癌细胞的凋亡，所以可以期待作为癌的预防治疗药(J.LipidRes.,451092-1103(2004))。

在本发明中，可以使用非环式类视黄醇的盐。作为该盐，例如，将非环式类视黄醇作为碱性化合物处理时，可以列举与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的酸加成盐等。将非环式类视黄醇作为酸性化合物处理时，可以列举无机盐(例如，钠盐、钾盐、锂盐、钡盐、钙盐、镁盐等)和有机盐(吡啶鎓盐、甲基吡啶鎓盐、三乙基铵盐等)。

另外，在本发明中也可以使用非环式类视黄醇或其盐的溶剂合物。作为形成该溶剂合物的溶剂，除了水以外，可以使用生理学上可接受的有机溶剂，例如，可以使用乙醇、丙酮、醋酸乙酯、己烷等，但不限定于这些。

另外，在组合使用多种非环式类视黄醇中，各种类视黄醇的盐和溶剂合物的种类既可以相同也可以不同。

另外，非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物，特别是上述的化合物都是公知的化合物，可以由公知的方法制造。例如，培瑞维A酸可以通过在日本特开昭56-140949号公报中记载的方法制造。另外，在本发明中，也可以使用市售的非环式类视黄醇。

在本发明中，作为“非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物”，优选培瑞维A酸或其盐或它们的溶剂合物，特别优选培瑞维A酸。

在本发明中，作为“苏氨酸”，可以是D体、L体和这些的混合物的任意1种，但在本发明中优选L体。

在本发明中，可以使用苏氨酸的盐。诸如，酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐这样的无机酸盐，例如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、羟基乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐这样的有机酸盐等)；酸性天然氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸等)的盐；碱金属(例如，钾、钠等)的盐；碱土金属(例如，钙、镁等)的盐；铵盐；四甲基铵盐；四丁基铵盐；药学上可接受的有机胺(例如，烷基胺(例如，甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺等)、杂环胺(例如，吡啶、甲基吡啶、哌啶等)、烷醇胺(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、环戊基胺、苄基胺、二苄基胺、苯乙基胺、三(羟基甲基)甲基胺、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐；碱性天然氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等)的盐等。

另外，在本发明中，可以使用苏氨酸或其盐的溶剂合物。作为形成该溶剂合物的溶剂，除了水以外，可以使用生理学上可接受的有机溶剂，例如，可以使用乙醇、丙酮、醋酸乙酯、己烷等，但不限定于这些。

另外，苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物是公知的，可以由公知的方法制造，此外，也可以使用市售的苏氨酸。

本发明中的非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物的组合比例没有特别限定，可以适当选择，以达到所希望的抑制肝细胞癌的效果，但在非环式类视黄醇是培瑞维A酸时，相对于1质量份培瑞维A酸的游离体，苏氨酸游离体优选为1～4000质量份的范围，更优选为5～300质量份的范围，特别优选为10～150质量份的范围。

在本发明中，“抑制肝细胞癌”的概念包括预防肝细胞癌发生、抑制肝细胞癌进展、治疗肝细胞癌和抑制肝细胞癌治疗后复发。本发明的药物可以作为抑制肝细胞癌治疗后复发、特别可以作为抑制肝细胞癌根治后复发的药物适合地使用。其中，作为“抑制肝细胞癌治疗后复发”中的肝细胞癌的治疗方法，例如，可以列举肝切除术、全肝移植或部分移植等外科治疗方法；经皮酒精注入治疗方法(PEIT)、经皮微波凝固治疗方法(PMCT)、射频热凝治疗方法(RFA)等经皮局部治疗方法；肝动脉化学治疗方法(TAI)；使用明胶海绵、多孔性明胶颗粒、栓塞微粒球(Embosephere)；三丙烯明胶球状颗粒)、superabsorbentpolymermicrospheres(SAP-MS)、HepaSphere、Embozene(特殊氟涂布丙烯类水凝胶)、聚乙烯醇等栓塞物质栓塞动脉内的肝动脉栓塞治疗方法(TAE)；在使用表阿霉素盐酸盐、顺铂、多柔比星盐酸盐、丝裂霉素C等抗癌剂的碘化油栓塞治疗方法后，使用上述栓塞物质进行的，或者使用药剂(抗癌剂)溶出性微珠(drug-elutingbeads，DEB)进行的肝动脉化学栓塞治疗方法(TACE)；甘草酸、小柴胡汤、干扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、5-氟尿嘧啶、顺铂、奥沙利铂、多柔比星盐酸盐、表柔比星盐酸盐、米托蒽醌盐酸盐、依托泊苷、伊立替康盐酸盐、吉西他滨盐酸盐、多西紫杉醇水合物、索拉非尼甲苯磺酸盐、厄洛替尼盐酸盐、匹伐他汀钙等药物治疗方法等。

本发明的药物可以在上述肝细胞癌的预防或治疗方法的前后或同时施用。这里，肝细胞癌的治疗方法没有特别限定，可以实施上述方法或组合实施2种以上的方法。在本发明中，优选外科治疗方法或内科局部治疗方法。

另外，本发明中的肝细胞癌的背景没有特别限定，例如，可以列举慢性肝炎或肝硬化(病毒性、醇性、脂肪肝、非醇性)，本发明能够适合在起因于肝炎病毒或非醇性脂肪性肝炎的肝细胞癌中使用，更适合在起因于肝炎病毒的肝细胞癌(优选肝炎病毒阳性肝细胞癌)中使用，更加适合在起因于选自乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中的1种以上的病毒的肝细胞癌(优选选自乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中的1种以上的病毒阳性的肝细胞癌)中使用，特别适合在起因于乙型肝炎病毒的肝细胞癌(优选乙型肝炎病毒阳性的肝细胞癌)中使用。如在后述实施例中所具体公开的那样，明确了本发明的药物对起因于乙型肝炎病毒等肝炎病毒的肝细胞癌治疗后的患者发挥优异的复发抑制作用，预后被改善。因此，本发明的药物能够特别适合作为用于起因于乙型肝炎病毒等肝炎病毒的肝细胞癌治疗后的复发抑制的药物而使用。

另外，由于本发明的药物能够抑制肝细胞癌治疗后的复发，因此能够避免在复发肝癌的再治疗中的再次侵袭，本发明的药物能够适合作为用于肝细胞癌治疗后的复发抑制的药物而使用。

在本发明的药物中，除了非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物和苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物以外，还可以组合施用“其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物”。

在本发明中，作为“其它氨基酸”，例如，可以列举甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等苏氨酸以外的氨基酸，可以组合这些氨基酸的1种或2种以上。其中，甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸和脯氨酸优选作为本发明中的其它氨基酸。其它氨基酸可以是D体、L体和其混合物的任意1种，但优选L体。

在本发明中，可以使用其它氨基酸的盐，作为该盐，可以使用与苏氨酸同样的盐。另外，可以使用其它氨基酸或其盐的溶剂合物，其可以使用与苏氨酸同样的盐的溶剂合物。

在组合使用多种其它氨基酸时，各种其它氨基酸的盐和溶剂合物的种类既可以相同也可以不同。另外，其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物是公知的，可以由公知的方法制造，此外，也可以使用市售的其它氨基酸。

在本发明中，在进一步组合施用其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物时，也可以使用至少含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物以及其它氨基酸或其盐或它们的溶剂合物的组合物。

作为该组合物，具体而言，例如可以列举如下：

(1)在2.0质量份苏氨酸以外，含有0.4质量份丝氨酸、0.9质量份脯氨酸、0.04质量份半胱氨酸盐酸盐水合物(作为半胱氨酸为0.03质量份)、0.8质量份甘氨酸、0.75质量份丙氨酸、0.2质量份蛋氨酸、0.1质量份苯丙氨酸、0.08质量份色氨酸、0.8质量份赖氨酸盐酸盐(作为赖氨酸为0.65质量份)、盐酸组氨酸0.64质量份(作为组氨酸为0.48质量份)和0.73质量份精氨酸盐酸盐(作为精氨酸为0.6质量份)的组合物。

该组合物可以以公知的方法作为口服制剂制造，还可以作为非口服制剂制造，也可以使用市售品。

在本发明中优选的是，可以例举在含有2.0w/v％苏氨酸以外，还含有0.4w/v％丝氨酸、0.9w/v％脯氨酸、0.04w/v％半胱氨酸盐酸盐水合物(作为半胱氨酸为0.03w/v％)、0.8w/v％甘氨酸、0.75w/v％丙氨酸、0.2w/v％蛋氨酸、0.1w/v％苯丙氨酸、0.08w/v％色氨酸、0.8w/v％赖氨酸盐酸盐(作为赖氨酸为0.65w/v％)、0.64w/v％盐酸组氨酸(作为组氨酸为0.48w/v％)、0.73w/v％精氨酸盐酸盐(作为精氨酸为0.6w/v％)这些其它氨基酸的非口服用组合物(非口服制剂)。

(2)在5.0质量份苏氨酸以外，含有0.526质量份赖氨酸盐酸盐、0.233质量份异亮氨酸、0.315质量份精氨酸盐酸盐、0.1023质量份盐酸组氨酸和0.1256质量份色氨酸的组合物。

该组合物可以以公知的方法制作为口服制剂制造，还可以作为非口服制剂制造，也可以使用市售品。

在本发明中优选的是，可以例举每1包(50g)中，除了5.0g苏氨酸以外，含有0.526g赖氨酸盐酸盐、0.233g异亮氨酸、0.315g精氨酸盐酸盐、0.1023g盐酸组氨酸和0.1256g色氨酸的组合物。

(3)在4032质量份苏氨酸以外，含有974质量份赖氨酸盐酸盐、117质量份蛋氨酸、117质量份苯丙氨酸、56质量份色氨酸、306质量份组氨酸、1647质量份精氨酸、108质量份精氨酸盐酸盐、978质量份丙氨酸、430质量份甘氨酸、522质量份脯氨酸、257质量份丝氨酸的组合物。

该组合物可以以公知的方法作为口服制剂制造，还可以作为非口服制剂制造，也可以使用市售品。

在本发明中优选的是，可以例举每1包(80g)中，除了4032mg苏氨酸以外，含有974mg赖氨酸盐酸盐、117mg蛋氨酸、117mg苯丙氨酸、56mg色氨酸、306mg组氨酸、1647mg精氨酸、108mg精氨酸盐酸盐、978mg丙氨酸、430mg甘氨酸、522mg脯氨酸、257mg丝氨酸的复方内用剂。

本发明组合药物的形态没有特别限定，具体而言，例如可以列举以下的(Ⅰ)、(Ⅱ)形态。

(Ⅰ)共同含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物这两种成分的单一制剂(复方制剂)的形态。

(Ⅱ)用于分别施用含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂的组合的药盒制剂的形态。

另外，在该(Ⅱ)相关的形态时，可以同时施用各制剂，或者隔开适当的时间间隔分别施用，可以采用适当的施用计划，以达到所希望的抑制肝细胞癌的效果。在用于分别施用含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂的组合的药盒制剂的形态中，也可以作为在单一包装中含有两种制剂的组合的药盒制剂提供。

本发明的药物的施用途径没有特别限定，可以是口服或非口服的任意1种。在上述(Ⅱ)相关的形态中，也可以将一者制成口服制剂，将另一者制成非口服制剂。作为口服制剂，例如，可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。作为非口服制剂，例如，可以列举注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、皮肤外用剂、滴眼剂、滴鼻剂等。这些施用形态中，优选的施用形态是口服制剂，特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。

口服制剂、非口服制剂可以使用公知的制剂添加物，例如，可以使用基于第15改正日本药局方的制剂总则等中记载的公知方法制造。

本发明的药物施用量没有特别限定，可以根据患者的年龄、体重、症状、施用形态、施用次数等各种条件适当增减施用量，在非环式类视黄醇是培瑞维A酸时，例如，对成人，将培瑞维A酸作为游离体每1日施用10mg～10g，优选施用100mg～5g，更优选施用300mg～1g，特别优选施用500mg～900mg，将苏氨酸游离体，每1日施用1g～50g，优选施用5g～35g，更优选施用10g～30g。上述施用量既可以1日次施用，也可以分为多次施用。

另外，作为其它实施方式，本发明提供以抑制肝细胞癌为目的，用于与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物组合施用，含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物。该实施方式的药物是含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物作为活性成分，以抑制肝细胞癌为目的，与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物同时或不同时施用的药物。作为该实施方式的药物的具体方式，例如，可以列举用于抑制肝细胞癌的药盒，其包含下述(a)和(b)的药盒的形态：

(a)含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的、用于抑制肝细胞癌的药物，(b)指示将所述药物与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物组合施用的指示书。

作为该指示书，具体而言，可以列举记载了关于效能-效果和用法-用量等说明事项的所谓说明书(附属文件)等。

另外，该实施方式中的各文字的意义、各成分的用量、用于制剂化的事项等与上述相同。

另外，作为其它实施方式，本发明还提供以抑制肝细胞癌为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用，含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物。该实施方式的药物是含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物作为活性成分，以抑制肝细胞癌为目的，与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物同时或不同时施用的药物。作为该实施方式的药物的具体方式，例如，可以列举用于抑制肝细胞癌的药盒，其包含下述(a’)和(b’)的药盒的形态：

(a’)含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物的、用于抑制肝细胞癌的药物，(b’)指示将所述药物与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用的指示书。

作为该指示书，具体而言，可以列举记载了关于效能-效果和用法-用量等说明事项的所谓说明书(附属文件)等。

另外，该实施方式中的各文字的意义、各成分的用量、用于制剂化的事项等与上述相同。

实施例

以下，通过实施例更详细地说明本发明，但本发明的范围不受下述实施例的限定。

实施例1

[使用药物]

作为非环式类视黄醇，使用以公知的方法制造的培瑞维A酸，作为苏氨酸使用市售制剂。

[方法]

对HBV阳性、初次发作或初次复发的肝细胞癌施加根治治疗(外科治疗方法或内科局部治疗方法)，对于Child-Pugh分级为A或B，给药前的背景没有显著差异的68名被检验者(年龄在42～81岁)，在试验期间施用作为含有苏氨酸的复方散剂，1日150g该复方散剂中含有12.263g苏氨酸。

将被检验者分为以下的组，将作为非环式类视黄醇的培瑞维A酸与上述苏氨酸并用施用。

1：500mg培瑞维A酸(1日施用量，以下相同)并用组：26名(15名男性，11名女性)；

2：250mg培瑞维A酸并用组：22名(12名男性，10名女性)；

3：苏氨酸单独施用组：20名(11名男性，9名女性)。

其中，培瑞维A酸将1日施用量分为2次，在试验开始后的96周的期间每日饭后口服。

根治确认和肝细胞癌复发的确认通过在试验开始后每12周实施动态CT来判断，对于其累计无复发率的并用效果显示如图1。

另外，在表1中表示50％无复发期(至50％的被检验者复发肝细胞癌为止的期间)和75％无复发期(至25％的被检验者复发肝细胞癌为止的期间)。

表1

组别	50％无复发期(日)	75％无复发期(日)
			500mg培瑞维A酸并用组	＞730	697
250mg培瑞维A酸并用组	＞730	410
			苏氨酸单独施用组	330	174

通过图1所示的结果，确认了500mg培瑞维A酸并用组、250mg培瑞维A酸并用组中累计无复发率的显著改善，特别是500mg培瑞维A酸并用组，确认与苏氨酸单独施用组相比显著的改善。

另外，如表1所示，如果将75％无复发期与苏氨酸单独施用组进行比较，则在500mg并用组中延长了523日，在250mg并用组中延长了236日。在50％无复发期的比较中，相比于苏氨酸单独施用组，确认培瑞维A酸和苏氨酸的并用延长1倍以上的期间。

因此，明确了培瑞维A酸和苏氨酸的并用使肝细胞癌的复发率下降。特别是明确了相比于单独施用苏氨酸时，500mg培瑞维A酸和蒜氨酸的并用显著改善累计无复发率。

根据以上的试验结果，明确了通过并用非环式类视黄醇和苏氨酸，发挥显著的肝细胞癌治疗后复发抑制作用。因此，明确了非环式类视黄醇和苏氨酸的组合作为抑制肝细胞癌的药物是有用的。本发明的药物能够作为用于抑制肝细胞癌药物利用，因此具有产业上的可利用性。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种用于抑制肝细胞癌的药物，其特征在于，所述药物包含苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的组合。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述药物用于抑制肝细胞癌治疗后复发。

3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于，所述肝细胞癌是肝炎病毒和/或非醇性脂肪性肝炎引起的肝细胞癌。

4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物，其特征在于，所述非环式类视黄醇是培瑞维A酸。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物为共同含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的复方制剂的形态。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物为包含含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的制剂的组合的药盒制剂的形态。

8.一种药物，其特征在于，其以抑制肝细胞癌为目的，用于与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物组合施用，含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物；

优选地，所述药物为包含下述(a)和(b)的药盒的形态：

(a)含有非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的、用于抑制肝细胞癌的药物，(b)指示将所述药物与苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物组合施用的指示书；

优选地，所述药物用于抑制肝细胞癌治疗后复发；

优选地，所述肝细胞癌是肝炎病毒和/或非醇性脂肪性肝炎引起的肝细胞癌；

优选地，所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒；

优选地，所述非环式类视黄醇是培瑞维A酸。

9.一种药物，其特征在于，其以抑制肝细胞癌为目的，用于与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用，含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物；

优选地，所述药物为包含下述(a’)和(b’)的药盒的形态：

(a’)含有苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物的、用于抑制肝细胞癌的药物，(b’)指示将所述药物与非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物组合施用的指示书；

优选地，所述药物用于抑制肝细胞癌治疗后复发；

优选地，所述肝细胞癌是肝炎病毒和/或非醇性脂肪性肝炎引起的肝细胞癌；

优选地，所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒；

优选地，所述非环式类视黄醇是培瑞维A酸。

10.苏氨酸或其盐或它们的溶剂合物和非环式类视黄醇或其盐或它们的溶剂合物的组合在制备用于抑制肝细胞癌治疗后复发的药物中的用途。