KR102375161B1 - 섬유화 질환 치료용 복합 약학 조성물 - Google Patents
섬유화 질환 치료용 복합 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102375161B1 KR102375161B1 KR1020200035322A KR20200035322A KR102375161B1 KR 102375161 B1 KR102375161 B1 KR 102375161B1 KR 1020200035322 A KR1020200035322 A KR 1020200035322A KR 20200035322 A KR20200035322 A KR 20200035322A KR 102375161 B1 KR102375161 B1 KR 102375161B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- fibrosis
- pharmaceutical composition
- liver
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 17
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 title description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 106
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 102
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical group C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 38
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 38
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 23
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 23
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 23
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 abstract description 23
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 abstract description 23
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract description 19
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 16
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 15
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 15
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 10
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 bromine inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 3
- 229940040609 bleomycin injection Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011517 stereotactic body radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- SWOXETHHHSUPEJ-FZPKQIFPSA-N COC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O.COC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O Chemical compound COC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O.COC=1C(=CC2=C([C@H]3CC[C@@]4(C(CC[C@H]4[C@@H]3CC2)O)C)C1)O SWOXETHHHSUPEJ-FZPKQIFPSA-N 0.000 description 1
- AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N CT 99021 Chemical compound CC1=CNC(C=2C(=NC(NCCNC=3N=CC(=CC=3)C#N)=NC=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000601170 Clematis lasiantha Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GGLIEWRLXDLBBF-UHFFFAOYSA-N Dulcin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 GGLIEWRLXDLBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031071 Hamman-Rich Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010072877 Intestinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010067472 Organising pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035600 Pleural fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000031472 Retinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067269 Uterine fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004073 acute interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 201000009805 cryptogenic organizing pneumonia Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 201000009803 desquamative interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000011121 diffuse pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008126 dulcin Substances 0.000 description 1
- NWNUTSZTAUGIGA-UHFFFAOYSA-N dulcin Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(=O)OC2C(C(O)C(O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)O)O2)O)C(O)CC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O NWNUTSZTAUGIGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005158 lymphoid interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/314—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on lung or respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 섬유증 치료를 위한 2-메톡시에스트라디올 및 Chir99021의 복합제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 콜라겐 침착을 억제하고, 염증 반응을 저해하며, 혈관의 섬유화를 방지하고, 조직 손상을 방지함으로써, 섬유증에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 가진다.
본 발명에 따른 조성물은 콜라겐 침착을 억제하고, 염증 반응을 저해하며, 혈관의 섬유화를 방지하고, 조직 손상을 방지함으로써, 섬유증에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 가진다.
Description
본 발명은 섬유증의 예방 또는 치료용 복합 조성물에 관한 것이다.
섬유증은 섬유아세포에 의한 세포 외 기질의 비정상적 생성, 축적 및 침착이 일어나는 질환으로, 기관 또는 조직의 섬유화에 의해 발병한다. 섬유증은 장기 손상을 유발하는 매우 치명적인 질환이다. 일례로 IPF (idiopathic pulmonary fibrosis)는 섬유아세포 축적 및 근섬유아세포 분화와 관련된 재발성 폐포 상피세포 손상의 결과로 나타나며, 폐 실질 (lung parenchyma) 조직의 비가역적 파괴와 함께 세포 외 기질 (extracellular matrix; ECM)의 과량 축적을 야기하는 만성, 진행성, 그리고 치사성 질환이다. 그러나 현재까지 섬유증에 대한 효과적인 치료법이 없는 실정이므로 (Fibrogenesis Tissue Repair, 2012, 5(1): 11; N Engl J Med, 2001, 345(7): 517), 섬유증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 치료제 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
섬유증은 다양한 기초 질환의 결과로서 발생된다. 만성 염증 또는 조직 손상/재형성은 전형적인 섬유증 유발 사례이다. 구체적인 질환 예로는 특발성 폐 섬유증(IPF), 알콜성 및 비알콜성 간 경화증과 연관된 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증 및 비정상적 상처 치유로부터 발생한 켈로이드 형성을 들 수 있다 [Wynn, T. A. (2004) Nature Reviews Immunology. 4: 583-594; Friedman, S.L. (2013) Science Translation Medicine. 5(167):1-17]. 추가로, 섬유증은 류마티스 관절염, 크론병, 전신 홍반 루푸스 및 경피증을 비롯한 만성 자가면역 질환과 관련된 핵심 병리학적 특징이다. 심각한 미충족 의료 요구를 나타내는 질환으로는 특발성 폐 섬유증(IPF), 경피증 및 비알콜성 지방간염(NASH) 관련 간 섬유증을 들 수 있다. NASH 관련 간 섬유증의 증가된 발병률은 2형 당뇨병 및 비만의 것과 직접적으로 유사한 것으로 예상된다.
특히, 방사선 유도성 폐 섬유증 (radiation-induced lung fibrosis: RILF))은 정위 몸체 방사선 요법(stereotactic body radiotherapy, SBRT) 이후 가장 일반적으로 나타나는 합병증으로서, 섬유아세포, 근섬유 아세포 및 백혈구의 축적으로 인해 나타나며, 콜라겐 등의 세포외 기질 단백질이 증가하고, 호흡 장애로 인하여 생명의 위협을 나타내는 매우 심각한 합병증이다. 이에, 방사선 치료 시 방사선 유도성 폐섬유화증의 부작용이 유발될 수 있음을 인식하고 있으나, 이를 치료하기 위한 연구는 미비한 실정이다.
한편, 간섬유증(liver cirrhosis 또는 hepatic fibrosis)이나 간경화증(또는 간경병증, liver cirrhosis)은 간조직이 손상과 재생을 반복하여 간염이 발생하고, 간염에서 간섬유증으로 다시 간섬유증에서 간경화증으로 진행되면서 발생되는 질환에 속한다. 간섬유증은 간세포의 지속적인 파괴와 반복적인 간손상에 따라 나타나는 섬유화 현상 (liver fibrogenesis)으로, ECM(extracellular matrix, 세포 외 기질)의 생성은 증가되지만 이에 대한 분해는 상대적으로 줄어드는 현상이 발생하고 심해지면 간경화증, 간부전이나 간암으로 진행된다. 간섬유증은 일단 섬유화가 진행되면 정상간으로 복원되기가 어려우며, 간경화증이나 간암으로 진행되어 이에 대한 사망률이 계속적으로 증가되는 추세이다. 간경화증은 만성적인 염증으로 인해 정상적인 간 조직이 재생결절(regenerative nodules; 작은 덩어리가 만들어지는 현상) 등의 섬유화 조직으로 바뀌어 간의 기능이 저하되는 것을 의미한다. 지금까지 이들 질환에 대한 구체적인 치료는 존재하지 않고 있다.
본 발명자들은 섬유증의 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 방사선 유도 폐 섬유증 마우스 모델, 약물 유도 폐 섬유증 마우스 모델, 및 비알콜성 간 섬유증 마우스 모델 등에서 섬유증 예방 및 치료 효과를 나타내는 복합 제제를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 2-메톡시에스트라디올(2-methoxyestradiol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 섬유증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다.
상기 2-메톡시에스트라디올은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (8R,9S,13S,14S,17S)-2-Methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol로 명명될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 유기화학 분야에 공지되어 있는 통상의 지식을 이용하여 제조하거나 시판되는 화합물을 구입하여 사용할 수 있으며, 예를 들어 Xin M et al., An efficient, practical synthesis of 2-methoxyestradiol. Steroids. 2010 Jan;75(1):53-6.; 또는 Hou Y et al., A Short, Economical Synthesis of 2-Methoxyestradiol, an Anticancer Agent in Clinical. J Org Chem. 2009 Aug 21;74(16):6362-4)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 Chir99021은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 6-((2-((4-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(4-methyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)ethyl)amino)nicotinonitrile로 명명될 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 유기화학 분야에 공지되어 있는 통상의 지식을 이용하여 제조하거나 시판되는 화합물을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, "약학적으로 허용가능한 염"은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "섬유증"은 장기 또는 조직에서 과량의 섬유성 결합 조직이 형성되는 것을 의미한다. 이는 장기 또는 조직에서 정상적 구성요소로서의 섬유성 조직과는 구별될 수 있다. 섬유아세포에 의한 피브로넥틴 (fibronectin), 콜라겐 (collagen) 등의 세포 외 기질 (extracellular metrix)의 과량 축적으로 인해, 섬유증은 종국적으로 장기 손상을 일으키는 치명적인 질병으로 이해될 수 있다.
본 발명에서 상기 섬유증은 폐, 신장, 간, 심장, 뇌, 혈관, 관절, 장, 피부, 연조직, 골수, 음경, 복막, 근육, 척추, 고환, 난소, 유방, 갑상선, 고막, 췌장, 담낭, 방광 또는 전립선 등 모든 조직에서 나타나는 섬유화 관련 질환을 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에서 섬유증은 신체 각 조직에서 발생하는 섬유화에 의해 야기되는 질환, 예컨대 이상 창상 치유, 폐 섬유증(방사성 유도성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 등), 간섬유증 (예컨대, 알콜성 간 손상 유도 간 섬유증, 비알콜성 간 섬유증 등), 연결 섬유증, 크론병 (장의 섬유증), 췌장 및 폐의 낭포성 섬유증, 특히 아이들에서 근육간 주사의 합병증으로서 발생할 수 있는 주사 섬유증, 심내막심근 섬유증 또는 심장 섬유증, 이식편대숙주병 (Graft-Versus-Host Disease, GVHD)에 의한 섬유증, 비장의 섬유증, 망막 섬유증을 포함한 눈의 섬유증, 수술 또는 주사 섬유증의 섬유화 합병증, 사구체 신염, 간질 섬유증, 켈로이드 및 비대성 반흔 (피부의 섬유증), 황반 변성, 종격동 섬유증 (종격동의 연조직 섬유증), 국소피부경화증 (morphea), 다초점 섬유소증, 골수 섬유증, 신장성 전신 섬유증 (피부의 섬유증), 결절성 표피 섬유증 (예를 들면, 양성 섬유성 조직구종, 흉막 섬유증, 수술 (예를 들면, 수술 이식)의 결과로서의 섬유증, 증식성 섬유증, 파이프자루 섬유증 (pipestem fibrosis), 후섬유소 섬유증, 진행성 다발 섬유증 (폐의 섬유증 유형, 석탄 노동자 진폐증의 합병증), 오래된 심근 경색 (심장의 섬유증), 췌장 섬유증, 진행성 다발 섬유증, 방사선 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 관련 또는 이를 유발하는 신장 섬유증, 후복막 섬유증 (후복막의 연조직의 섬유증), 수술 후 반흔화, 경피증/전신 경화증 (피부의 섬유증), 상피세포증, 자궁 섬유증, 또는 바이러스성 간염 유도 섬유증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 섬유증은 구체적으로 폐 섬유증 또는 간 섬유증일 수 있다.
본 발명에서 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis), 비특이성 간질성 폐렴 (Nonspecific Interstitial Pneumonia), 급성간질성 폐렴 (Acute Interstitial Pneumonia), 특발성 기질화 폐렴 (Cryptogenic Organizing Pneumonia), 호흡계 기관지염 관련성 간질성 폐질환 (Respiratory Bronchiolitisassociated Interstitial Lung), 박리성 간질성 폐렴 (Desquamative Interstitial Pneumonia), 임파구성 간질성 폐렴 (Lymphoid Interstitial Pneumonia), 간질성 폐 섬유증, 및 미만성 폐 섬유증, 방사선 유도성 폐 섬유증 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 위 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증 또는 방사선 유도성 폐 섬유증일 수 있다.
본 발명에서 "방사선 유도성 폐 섬유증(RILF: radiation-induced lung fibrosis)"이란, 방사선 치료 등의 원인으로 인해 폐의 간질조직(interstitial tissue)들이 섬유처럼 굳어져 버리는 질환을 말하며, 중증의 호흡 곤란을 유발한다. 방사선 유도성 폐 섬유증은 폐암환자에게 시행되는 주요한 치료법 중 하나인 3차원 방사선 조사 (3DRT)를 통한 치료법의 부작용으로 나타나는 질환이다. 이 질환은 넓게는 특발성 폐 섬유증의 하위개념에 포함되지만, 그 발병 원인에 있어 뚜렷한 특징을 나타낸다.
특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)은 환경, 바이러스 등 다양한 원인에 의해 발생할 것으로 추측되나 그 원인이 뚜렷하지 않으나, 방사선-유발 폐 섬유증은 방사선 조사에 의해 유발된다는 차이점이 있다.
본 발명에서, "간섬유증(liver fibrosis)"은 조직의 손상으로 인해 염증반응이 계속 진행됨에 따라 활성 간 성상세포 (hepatic stellate cell)에서 다량 분비된 교원질 (collagen)과 세포외기질 (extracellularmatrix, ECM)이 결합함으로써 나타나는 상처치유의 과정을 지칭한다. 간섬유증이 지속적으로 진행되면 간 조직 내 교원질이 다량 침착되고, 재생결절이 교원질로 둘러싸여 비정상적인 구조를 지니게 되는 간경화로 발달할 수 있다.
상기 간 섬유증은, 바람직하게는 비알콜성 간 섬유증일 수 있다.
비알콜성 간 섬유증은 비알콜성 지방간염(Nonalcholic steatohepatitis; NASH 또는 Non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD), 및 간경변증(liver cirrhosis)으로부터 유발된 것일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여로 섬유증의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하고, "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여로 섬유증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서는 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 방사선 유도 폐 섬유화, 블레오마이신 유도 폐섬유화 및 비알콜성 간 섬유화에서 섬유화를 억제하고 치료 효능이 있으며, 특히 이들의 조합이 현저한 시너지 효과를 가진다는 점을 최초로 확인하여, 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 섬유증에 대한 예방 및 치료 용도로 사용할 수 있음을 규명하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예들에서 폐 섬유화가 유도된 마우스(방사선 유도, 블레오마이신 등의 약물 유도 등)를 이용하여 동물실험을 수행한 결과, 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한 경우, in vivo에서 조직 손상과 콜라겐 침착이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
뿐만 아니라, 비알콜성 간 섬유화를 유도한 마우스를 이용하여 동물실험을 수행한 결과, 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한 경우, in vivo에서 조직 손상과 콜라겐 침착이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명의 조성물은 섬유증의 예방 및 치료에 우수한 효과를 가지므로, 섬유증의 예방 또는 치료 용도로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 이에 제한되지는 않으나, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 조성물은 상기 화학식 1의 화합물을 10 ㎍/kg 내지 100 mg/kg의 용량으로 및 상기 화학식 2의 화합물을 10 ㎍/kg 내지 100 mg/kg의 용량으로 포함하여 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물은 이미 알려진 섬유증 치료제와 다른 시간에 또는 동시에 병용하여 투여될 수 있고, 또는 이미 알려진 공지의 섬유증 치료 방법이 함께 적용될 수 있다. 또한 상기 조성물은 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
복합 요법에서 사용되는 각각의 활성 성분의 치료상 유효한 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 모드, 치료하고자 하는 증상, 치료하고자 하는 증상의 심각도, 온혈 동물의 종, 체중, 성별, 식이상태 및 연령에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들을 사용하는 투여 섭생은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계의 외과의사, 임상학자 또는 수의사는 증상 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 요구되는 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효율을 얻는 범위 내의 약물 농도를 달성하는 데 최적의 정확도는, 부위를 표적으로 하는 약물의 사용가능성의 역학을 근거로 하는 섭생을 요구한다. 이것은 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려하는 것을 포함한다. 따라서 투여량 섭생, 즉 하기에 기재되는 본 발명의 배합물의 임의의 개별 구성성분의 투여 수준 및 투여 빈도는 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
"공동-투여"는 본 발명의 조성물의 구성성분을 함께 또는 실질적으로 동시에, 예컨대 15분 미만내에 동일 비히클 중에 또는 별도 비히클 중에서 투여하는 것을 의미하며, 투여에 따라, 예를 들어, 양 화합물은 위장관에 동시에 존재할 수 있다. 화합물은 고정 배합물로서 투여될 수 있거나, 또는 별도 투여 형태로 투여될 수 있다. 각각의 투여 형태에 개별 투여량으로 함유되는 활성 성분 또는 성분의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없으며, 필수적인 유효량은 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성할 수 있음을 인지할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 순차적으로 투여될 수도 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 대상에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 말하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적 또는 필요에 따라 당업계에서 사용되는 통상적인 방법, 투여 경로, 투여량에 따라 적절하게 개체에 투여될 수 있다. 투여 경로의 예로는 경구, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있으며, 비경구 주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함된다. 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 적절한 투여량 및 투여 횟수가 선택될 수 있으며, 실제로 투여되는 본 발명의 약학적 조성물의 양 및 투여 횟수는 치료하고자 하는 증상의 종류, 투여 경로, 성별, 건강 상태, 식이, 개체의 연령 및 체중, 및 질환의 중증도와 같은 다양한 인자에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 섬유증을 예방 또는 치료하기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 섬유증 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 섬유증 치료를 위한 약제의 제조에서 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에서의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 용도에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 혈관 투과성 증가를 억제 또는 완화하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, "개체"는 본 발명의 섬유증 질환을 보유하거나 또는 질환이 발병한, 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여함으로써, 섬유증을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료 방법이다.
2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 섬유증 예방 또는 치료 용도는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명은 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 섬유증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "식품학적으로 허용되는 염"은, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 식품학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 종류에 대한 구체적인 예는 상술한 "약학적으로 허용되는 염"의 예를 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 섬유증의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 각각 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 섬유증의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 섬유증에 있어서 조직 손상을 회복시키고 콜라겐 침착을 억제하고, 혈관 섬유화를 방지하며, 염증을 억제함으로써, 섬유증을 예방 및 치료에 매우 우수한 효과를 가진다.
도 1은 마우스의 흉부에 4 mm, 90 Gy의 세기로 방사선을 조사하여 제조된 방사선에 의한 폐 섬유화 마우스 모델의 제조 및 약물 투여 시기와 용량에 관한 모식도이다.
도 2는 방사선에 의한 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도를 헤마톡실린 및 에오신 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 방사선에 의한 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 섬유화 정도를 통계적으로 나타낸 도이다.
도 4는 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델의 제조 및 약물 투여 시기에 관한 모식도이다.
도 5는 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도를 헤마톡실린 및 에오신 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도를 트라이크롬 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다
도 7은 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 섬유화 정도를 통계적으로 나타낸 도이다.
도 8은 마우스의 간에 CCl4를 주 2회 복강 내 주사 (1.5% CCl4 : 1 mg/kg)하여 유도한 비알콜성 간 섬유화 마우스 모델의 제조 및 약물 투여 시기와 용량에 관한 모식도이다.
도 9는 비알콜성 간 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도 변화를 헤마톡실린 및 에오신 염색법과 트라이크롬 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 10은 비알콜성 간 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 콜라겐 침착 정도를 통계적으로 나타낸 도이다.
도 2는 방사선에 의한 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도를 헤마톡실린 및 에오신 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 방사선에 의한 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 섬유화 정도를 통계적으로 나타낸 도이다.
도 4는 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델의 제조 및 약물 투여 시기에 관한 모식도이다.
도 5는 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도를 헤마톡실린 및 에오신 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도를 트라이크롬 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다
도 7은 블레오마이신 유도 폐 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 섬유화 정도를 통계적으로 나타낸 도이다.
도 8은 마우스의 간에 CCl4를 주 2회 복강 내 주사 (1.5% CCl4 : 1 mg/kg)하여 유도한 비알콜성 간 섬유화 마우스 모델의 제조 및 약물 투여 시기와 용량에 관한 모식도이다.
도 9는 비알콜성 간 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화 정도 변화를 헤마톡실린 및 에오신 염색법과 트라이크롬 염색법을 통해 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 10은 비알콜성 간 섬유화 마우스 모델에서 약물 투여에 따른 콜라겐 침착 정도를 통계적으로 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-메톡시에스트라디올 및 Chir99021의 복합 투여에 따른 방사선 유도 폐섬유화 저해 시험
마우스의 흉부에 4 mm, 90 Gy의 세기로 방사선을 조사하여 방사선에 의한 폐 섬유화를 유도하였다. 방사선 조사 후, 4일차부터 2일에 한번씩 총 6회에 걸쳐 약물을 경구 또는 미투여하였다. 약물 투여의 경우, 2-메톡시에스트라디올 (2-Me)(30mg/kg), Chir99021(CHIR)(30mg/kg), 2-Me +CHIR(30mg/kg+30mg/kg), Nintedanib(30mg/kg), Pirfenidone(30mg/kg) 또는 Vehicle(미투여)을 실험 동물에 투여하였다. 약물 투여를 위한 용매 조성은 5% DMSO, 30% PEG 및 1% Tween 80 조건으로 하였고, Chir99021에 대해서는 5% DMSO 및 30% PEG의 조성을 이용하였다.
방사선 조사 후 21일차에 실험동물을 희생하고 부검하여 폐섬유증 완화 여부를 구체적으로 확인하였다. 상기 실험 과정에 대한 모식도를 도 1에 나타냈다.
방사선에 의한 폐 섬유화 마우스 모델에서 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화를 확인하기 위해 H&E 염색을 이용하였다. 폐 조직을 10% 포르말린으로 고정 후 파라핀 섹션을 만들어서 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색을 하였다. 구체적으로, 슬라이드화된 마우스 조직을 먼저, 조직내에 침투된 파라핀을 제거하는 과정으로 자일렌(Xylene) 5분씩 3번 반응시키는 과정을 거치고, 100% 에탄올로 두 번, 95, 70, 50% 에탄올 용액에 각각 3분씩 반응시켰으며, 50% 에탄올 과정이 끝나면 흐르는 물에 10분 동안 세척하였다. 헤마톡실린 용액은 2분간 반응시켜 핵을 염색하고 흐르는 물에 10분간 세척하였다. 그런 뒤 에오신 용액에 30초 반응시켜 세포질을 염색하고 50, 70, 95, 100% 에탄올 과정을 각각 1분씩 반응시키고, 마지막으로 자일렌 용액에 반응시킨 후, 마운팅 용액을 한 방울 떨어트린 후 커버 슬라이드를 덮고 현미경으로 관찰하였다.
또한, 트라이크롬 염색법을 이용하여 생체조직에 대한 섬유화 등급을 아래 측정 기준을 따라 측정하였다.
헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색하면 세포핵은 파란색, 세포질은 분홍색으로 관찰될 수 있다.
상기 각각의 분석 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 헤마톡실린 및 에오신 염색을 통해 방사선 조사 후 미투여군(Vehicle)에서 조직의 손상이 나타나는 것을 알 수 있었다. 반면, 2-Me +CHIR의 처리는 조직 손상 정도를 크게 개선하였으며, 이는 각각의 단독 2-메톡시에스트라디올, Chir99021 뿐만 아니라 양성대조군인 Nintedanib(30mg/kg), Pirfenidone(30mg/kg) 보다도 우수한 효과를 나타내는 것이었다
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 섬유화정도와 콜라겐침착의 정도를 통계적으로 확인한 결과, 섬유화 정도의 등급과 콜라겜침착 정도를 고려할 때, 2-Me +CHIR의 처리는 이들의 조합에 따른 시너지 효과를 통해 폐의 섬유화를 크게 개선하였다.
실시예 2: 2-메톡시에스트라디올 및 Chir99021의 복합 투여에 따른 블레오마이신 유도 폐섬유화 저해 시험
마우스의 기도에 블레오마이신 1.25U/kg을 주입하여 블레오마이신에 의한 폐 섬유화를 유도하였다. 블레오마이신 주입 후, 7일차부터 총 7회에 걸쳐 약물을 복강 내 또는 미투여하였다. 약물 투여의 경우, 2-메톡시에스트라디올 (2-Me)(60mg/kg), Chir99021(CHIR)(30mg/kg), 2-Me +CHIR(60mg/kg+30mg/kg) 또는 미투여를 조건으로 하여 실험 동물에 처리하였다. 약물 투여를 위한 용매 조성은 5% DMSO, 30% PEG 및 1% Tween 80 조건으로 하였고, Chir99021에 대해서는 5% DMSO 및 30% PEG의 조성을 이용하였다.
블레오마이신 주입 후 21일차에 실험동물을 희생하고 부검하여 폐섬유증 완화 여부를 구체적으로 확인하였다. 상기 실험 과정에 대한 모식도를 도 4에 나타냈다.
블레오마이신에 의한 폐 섬유화 마우스 모델에서 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화를 확인하기 위해 H&E 염색을 이용하였다. 폐 조직을 10% 포르말린으로 고정 후 파라핀 섹션을 만들어서 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색을 하였다. 구체적으로, 슬라이드화된 마우스 조직을 먼저, 조직 내에 침투된 파라핀을 제거하는 과정으로 자일렌(Xylene) 5분씩 3번 반응시키는 과정을 거치고, 100% 에탄올로 두 번, 95, 70, 50% 에탄올 용액에 각각 3분씩 반응시켰으며, 50% 에탄올 과정이 끝나면 흐르는 물에 10분 동안 세척하였다. 헤마톡실린 용액은 2분간 반응시켜 핵을 염색하고 흐르는 물에 10분간 세척하였다. 그런 뒤 에오신 용액에 30초 반응시켜 세포질을 염색하고 50, 70, 95, 100% 에탄올 과정을 각각 1분씩 반응시키고, 마지막으로 자일렌 용액에 반응시킨 후, 마운팅 용액을 한 방울 떨어트린 후 커버 슬라이드를 덮고 현미경으로 관찰하였다. 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색하면 세포핵은 파란색, 세포질은 분홍색으로 관찰될 수 있다.
또한, 트라이크롬 염색법을 이용하여 생체조직에 대한 섬유화 등급을 측정하였다. 트라이크롬 염색의 경우, 마우스 조직을 10% 포르말린(Formalin)으로 5일 동안 고정시키고 파라핀 블록을 만들었다. 조직 내 파라핀을 제거하기 위해 자일렌(xylene) 5분씩 3번 반응시키고, 100, 95, 75, 50% 에탄올 용액에 각각 3분씩 반응시켰으며, 마지막 반응이 끝난 뒤 10분간 흐르는 물에 세척하였다. 먼저 Bouin's Solution에 한시간 60 ℃ 워터베스에서 반응시켰다. 반응 후 흐르는 물에 10분간 세척한 뒤, Weigert's hematoxylin A와 B를 1:1 비율로 섞은 뒤 10분간 반응시키고, 흐르는 물에 10분간 세척하였다. 다음 Red staining 3분 반응시키고 3차 증류수로 한번 행궈준 뒤, Phosphotunstic/phosphomolydic acid에 20분, 아닐린 블루(aniline blue) 30분 반응 진행 후 3차 증류수로 3번 행궈준 뒤, 1% 아세트산에 1 분 동안 순차적으로 반응시켰다. 마지막으로 탈수과정과 자일렌용액순으로 마무리한 후 마운팅 용액을 한 방울 떨어트린후 커버글라스로 덮은 후 현미경으로 관찰하였다. 트라이크롬 염색을 통하여 콜라겐침착을 파란색으로 관찰할 수 있다.
상기 각각의 분석 결과를 도 5, 도 6 및 도 7에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 헤마톡실린 및 에오신 염색을 통해 블레오마이신 주입 후 미투여군(Bleomycin)에서 조직의 손상이 나타나는 것을 알 수 있었다. 반면, CHIR+2-Me (Bleomycin + CHIR + 2-Me)의 처리는 조직 손상 정도를 크게 개선하였으며, 이는 각각의 단독 2-메톡시에스트라디올, Chir99021보다도 우수한 효과를 나타내는 것이었다.
또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 트라이크롬 염색을 통해 블레오마이신 투여 후 미투여군(Bleomycin)에서 조직의 손상과 콜라겐 침착이 나타나는 것을 알 수 있었다. 반면, 2-메톡시에스트라디올(2-ME) 및 Chir99021(CHIR)의 투여는 이러한 조직 손상 및 콜라겐 침착을 현저하게 개선하였다.
구체적으로, 도 7에 나타낸 바와 같이, 섬유화정도와 콜라겐침착의 정도를 통계적으로 확인한 결과, 섬유화 정도의 등급과 콜라겜침착 정도를 고려할 때, 2-Me +CHIR의 처리는 이들의 조합에 따른 시너지 효과를 통해 폐의 섬유화를 크게 개선하였다.
실시예 3. 2-메톡시에스트라디올 및 Chir99021의 복합 투여에 따른 비알콜성 간 섬유화 저해 시험
마우스의 간에 CCl4를 주 2회 복강 내 주사 (1.5% CCl4: 1 mg/kg)하여 비알콜성 간 섬유화를 유도하였다. CCl4 투여 4주 후부터 2-메톡시에스트라디올(2-ME) 및 Chir99021(CHIR) (30mg/kg+30mg/kg), Obeticholic acid(OBC)(10mg/kg), 2-ME(30mg/kg) 또는 vehicle(미투여)하고, 6주 후에 간 조직의 손상과 섬유화를 관찰하였다.
이에 대한 모식도를 도 8에 나타내었다.
비알콜성 간 섬유화 마우스 모델에서 조직 손상 부위의 염증 반응 및 섬유화를 확인하기 위해 위 실시예 1 및 실시예 2에서와 유사하게 헤마톡실린 및 에오신 염색법과 트라이크롬 염색법을 이용하였다. 간 조직을 10% 포르말린으로 고정 후 파라핀 섹션을 만들어서 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색과 트라이크롬 염색을 하였다. 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin) 염색하면 세포핵은 파란색, 세포질은 분홍색으로 관찰되고 트라이크롬 염색을 통하여 콜라겐침착을 파란색으로 관찰할 수 있다.
그 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다.
도 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 헤마톡실린 및 에오신 염색과 트라이크롬 염색을 통해 방사선 조사 후 미투여군(Vehicle)에서 조직의 손상과 콜라겐 침착이 나타나는 것을 알 수 있었다.
반면, 2-메톡시에스트라디올(2-ME) 및 Chir99021(CHIR)의 투여는 이러한 조직 손상 및 콜라겐 침착을 현저하게 개선하였다.
특히, 도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 2-메톡시에스트라디올(2-ME) 및 Chir99021(CHIR)의 투여는 콜라겐 침착을 현저하게 개선하였다. 더욱이, 2-메톡시에스트라디올(2-ME) 및 Chir99021(CHIR)의 복합 투여는 시너지 효과를 통하여, 조직의 손상과 콜라겐 침착을 크게 억제하여 간조직의 섬유화를 크게 개선하였다.
상기 결과를 모두 종합하면, 2-메톡시에스트라디올 및 Chir99021의 복합 투여는 섬유증에서 콜라겐 침착을 억제하고, 염증 반응을 저해하며, 혈관의 섬유화를 방지하고, 조직 손상을 방지함으로써, 섬유증에 대해 우수한 효과를 가짐을 알 수 있다. 특히, 이 두 화합물의 조합은 시너지 효과를 통해 섬유증의 증상을 크게 개선하였다.
또한, 동물실험을 통해 2-메톡시에스트라디올 및 Chir99021의 투여가 생체 내에서 방사선 유도 폐 섬유화, 블레오마이신 등의 약물 유도 폐 섬유화, 비알콜성 간 섬유화를 억제하는 등 섬유증에 대한 우수한 예방 및 치료 효과를 가짐을 확인하였다.
따라서 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 섬유증의 예방 또는 치료 용도로 매우 유용하게 이용될 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (9)
- 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 Chir99021 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 섬유증은 폐 또는 간에서 발병한 것인 약학적 조성물:
[화학식 2]
.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 섬유증은 방사선 유도성 폐 섬유증인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 섬유증은, 특발성 폐 섬유증인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 섬유증은, 간 섬유증인, 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 방사선 유도성 폐 섬유증은 방사선 피폭에 의해 혈관손상, 조직 염증, 또는 조직 섬유화가 수반되는 것인, 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 간 섬유증은 비알콜성 간 섬유증인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구투여제, 또는 주사제로 제제화된 것인, 약학적 조성물.
- 2-메톡시에스트라디올 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 Chir99021 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 섬유증의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 섬유증은 폐 또는 간에서 발병한 것인 식품 조성물:
[화학식 2]
.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200035322A KR102375161B1 (ko) | 2020-03-24 | 2020-03-24 | 섬유화 질환 치료용 복합 약학 조성물 |
| PCT/KR2021/003290 WO2021194152A1 (ko) | 2020-03-24 | 2021-03-17 | 섬유화 질환 치료용 복합 약학 조성물 |
| EP21774767.4A EP4129298A4 (en) | 2020-03-24 | 2021-03-17 | COMPOSITE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF A FIBROSIS-TYPE DISEASE |
| US17/914,007 US20230129658A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-03-17 | Composite Pharmaceutical Composition for Treatment of Fibrosis Disease |
| CN202180037572.5A CN115666581A (zh) | 2020-03-24 | 2021-03-17 | 用于治疗纤维化疾病的复合药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200035322A KR102375161B1 (ko) | 2020-03-24 | 2020-03-24 | 섬유화 질환 치료용 복합 약학 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210119017A KR20210119017A (ko) | 2021-10-05 |
| KR102375161B1 true KR102375161B1 (ko) | 2022-03-16 |
Family
ID=77890546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200035322A KR102375161B1 (ko) | 2020-03-24 | 2020-03-24 | 섬유화 질환 치료용 복합 약학 조성물 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230129658A1 (ko) |
| EP (1) | EP4129298A4 (ko) |
| KR (1) | KR102375161B1 (ko) |
| CN (1) | CN115666581A (ko) |
| WO (1) | WO2021194152A1 (ko) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160038637A (ko) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | 한국원자력의학원 | 폐섬유화 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| KR101667362B1 (ko) * | 2015-12-01 | 2016-10-18 | 한국원자력의학원 | 방사선 보호용 또는 완화용 약학 조성물 |
| CN109890956A (zh) * | 2016-10-28 | 2019-06-14 | 国立研究开发法人国立癌研究中心 | 人肝前体细胞的制备方法 |
| CN111902145A (zh) * | 2017-12-20 | 2020-11-06 | 韩国原子力医学院 | 用于防护或减轻辐射损伤和预防或治疗肺纤维化的药物组合物 |
| KR102030639B1 (ko) * | 2017-12-20 | 2019-10-10 | 한국원자력의학원 | 방사선 손상 보호 또는 완화, 및 폐섬유화 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 |
| WO2019144967A1 (zh) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | 中国科学院动物研究所 | 一种破坏细胞机械稳态以及促进组织器官的再生修复的方法及其应用 |
| CN110013544B (zh) * | 2019-04-23 | 2021-04-30 | 中国人民解放军第二军医大学 | 小分子组合在制备治疗慢性肝损伤的药物中的应用 |
-
2020
- 2020-03-24 KR KR1020200035322A patent/KR102375161B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-03-17 WO PCT/KR2021/003290 patent/WO2021194152A1/ko unknown
- 2021-03-17 US US17/914,007 patent/US20230129658A1/en active Pending
- 2021-03-17 CN CN202180037572.5A patent/CN115666581A/zh active Pending
- 2021-03-17 EP EP21774767.4A patent/EP4129298A4/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4129298A1 (en) | 2023-02-08 |
| CN115666581A (zh) | 2023-01-31 |
| KR20210119017A (ko) | 2021-10-05 |
| EP4129298A4 (en) | 2024-05-15 |
| US20230129658A1 (en) | 2023-04-27 |
| WO2021194152A1 (ko) | 2021-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018508569A (ja) | 老化関連状態の治療における化合物および使用 | |
| JP2020196750A (ja) | 線維症を処置するためのセニクリビロック併用療法 | |
| AU4811401A (en) | Compositions and methods for stimulating gastrointestinal motility | |
| US20190255042A1 (en) | Application of hedgehog pathway inhibitor in treating fibrosis diseases | |
| US11191748B2 (en) | Carbazole derivatives for the treatment of fibrotic diseases and related symptoms, and conditions thereof | |
| AU2021245185A1 (en) | Compositions for the treatment of fibrosis | |
| US20230330016A1 (en) | Colchicine drug-to-drug interactions | |
| RU2729630C2 (ru) | Терапевтическое средство для фиброза | |
| US9700565B2 (en) | Method of treating mixed lineage leukemia gene-rearranged acute lymphoblastic leukemias | |
| CA2770778C (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating rheumatoid arthritis containing rebamipide | |
| KR102375161B1 (ko) | 섬유화 질환 치료용 복합 약학 조성물 | |
| KR102315866B1 (ko) | 섬유화 질환 복합 치료제 개발 | |
| JP2019537591A (ja) | 胆汁酸を含む虚血性再灌流損傷の予防または治療用薬学的組成物 | |
| CN109789136B (zh) | 用于预防或治疗结肠直肠癌的药物联合组合物 | |
| KR101828997B1 (ko) | 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| KR101824205B1 (ko) | 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
| CN117769416A (zh) | Bak激活剂、药物组合物和在治疗癌症中的用途 | |
| JP2024516021A (ja) | 線維化症の予防または治療用薬学的組成物 | |
| EP1465633A1 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
| KR20140038219A (ko) | 게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |