WO2011135743A1 - C型肝炎の予防及び/又は治療のための医薬 - Google Patents
C型肝炎の予防及び/又は治療のための医薬 Download PDFInfo
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Abstract
Description
また、本発明により、HCVウイルス感染症に起因する肝硬変及び/又は肝細胞癌の予防及び/又は治療のための医薬であって、HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との組み合わせを含む医薬が提供される。
[使用薬物]
ピタバスタチンカルシウム及びペレチノインは公知の方法等で製造したものを、フルバスタチンナトリウム及びオールトランスレチノイン酸は市販のものを用いた。
[培養細胞]
ヒト肝癌細胞株であるHuh7細胞を用いた。Huh7細胞は10%胎児牛血清を含むDulbecco's Modified Eagle's medium(Invitrogen社)を含む培地で5%CO2下37℃で維持した。HCVレプリコンを発現しているHuh7細胞は200 μg/mLのG418(和光純薬)を含む培地で培養した。
HCVのサブゲノミックレプリコンプラスミドpRep-FeoはpHCV1bneodelSのネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼとネオマイシンホスホトランスフェラーゼの融合遺伝子(Feo)で置き換えて再構築した。レプリコンRNAはpRepFeoから調製しHuh7細胞にトランスフェクトした。G418存在下培養後、安定してレプリコンを発現している細胞(Huh7/Rep-Feo)を樹立した。
ピタバスタチンカルシウム(以下、「ピタバスタチン」と略すことがある)とペレチノイン単独及び併用時の抗HCV作用を表1に、ピタバスタチンカルシウムとオールトランスレチノイン酸単独及び併用時の抗HCV作用を表2に、フルバスタチンナトリウム(以下、フルバスタチンと略することがある)とペレチノイン単独及び併用時の抗HCV作用を表3に示した。表の数値は、薬剤を添加しないで培養を行った場合のウイルス量を1とし、それぞれの濃度を組み合わせた試験の結果におけるウイルス量を換算して示してある。相乗作用の判定は、バルジの計算方法に従って行った。すなわち、両化合物の単独抗HCV作用の積を併用時の抗HCV作用が上回る(ルシフェラーゼ活性としては下回る)場合に相乗作用ありと判定した。
スタチン、レチノイドの単独あるいはスタチンとレチノイドの併用によるHCV複製に対する抗ウイルス作用評価は、Huh7/Rep-Feo 細胞と各薬剤を種々の濃度で添加し、培養条件下で実施した。HCV複製のレベルは48時間後の内部ルシフェラーゼアッセイで定量した。結果を表1~3に示す。ピタバスタチン単独では0.1 μMから100 μMまで濃度依存的に抗ウイルス作用を示し、そのIC50値は3.0 μMと計算された。ペレチノイン単独では1 μMから100 μMの範囲で軽度な抗ウイルス作用を示したが、50%以上の阻害を示さず、IC50値は得られなかった。ペレチノイン 3ないし10 μMにピタバスタチンを0.1 μMから100 μM併用したところ、抗ウイルス作用は強まりピタバスタチンのIC50値はペレチノイン3 μMで0.46μM、ペレチノイン10 μMの場合は0.25μMと計算された。これらの作用はピタバスタチン0.1~30 μM及びペレチノイン3ないし10 μMの濃度において、測定した全域でバルジの計算式から相乗的であることが確認された。
Claims (10)
- HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせを含むC型肝炎の予防及び/又は治療のための医薬。
- HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である請求項1に記載の医薬。
- 非環式レチノイドがペレチノインである請求項1又は2に記載の医薬。
- HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の組み合わせを有効成分として含む単一製剤の形態である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬。
- HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む製剤、及び非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む製剤を別々に投与するための組み合わせを含む請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬。
- 上記製剤が製剤用添加物を含む医薬組成物の形態である請求項4又は5に記載の医薬。
- HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との組み合わせを含む抗C型肝炎ウイルス剤。
- HCVウイルス感染症に起因する肝硬変及び/又は肝細胞癌の予防及び/又は治療のための医薬であって、HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との組み合わせを含む医薬。
- HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む抗C型肝炎ウイルス剤の作用増強剤であって、非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む作用増強剤。
- 非環式レチノイド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む抗C型肝炎ウイルス剤の作用増強剤であって、HMG-CoA還元酵素阻害剤若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む作用増強剤。
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