JP2023543969A - ウイルス感染の治療及び／又は予防 - Google Patents

Abstract

ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、ＤＨＯＤＨ阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。また、単独で又は別の療法と組み合わせた、ウイルス感染の治療又は予防のためのＤＨＯＤＨ阻害剤の使用、及びウイルス感染の治療又は予防に好適なＤＨＯＤＨ阻害剤を含む製剤又は組成物も提供される。【選択図】図１

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り （１）掲載アドレス；（１）ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｔｏ－ｄｅｖｅｌｏｐ－ａｓｌａｎ００３－ａｓ－ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ－ｄｈｏｄｈ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－ｉｎ－ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ／ （２）ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０２０／１０／２０１０１６－ＡＳＬＡＮ００３－Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ｐｄｆ 掲載年月日；令和２年（２０２０年）１０月１６日 （２）掲載アドレス；（１）ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｒｅｐｏｒｔｓ－ｔｈｉｒｄ－ｑｕａｒｔｅｒ－２０２０－ｆｉｎａｎｃｉａｌ－ｒｅｓｕｌｔｓ－ａｎｄ－ｐｒｏｖｉｄｅｓ－ｃｏｒｐｏｒａｔｅ－ｕｐｄａｔｅｓ／ （２）ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０２０／１０／ＡＳＬＡＮ－３Ｑ２０－Ｆｉｎａｎｃｉａｌ－Ｒｅｌｅａｓｅ＿．ｐｄｆ 掲載年月日；令和２年（２０２０年）１１月９日

本開示は、単独で又は別の療法と組み合わせて、ウイルス感染の治療又は予防のためのＤＨＯＤＨ阻害剤の使用に関する。本開示は更に、ウイルス感染を有する患者又はウイルス感染を有する疑いのある患者にＤＨＯＤＨ阻害剤を投与することを含む治療方法に関する。また、ウイルス感染を予防する方法が提供され、本方法は、それを必要とする患者に、ＤＨＯＤＨ阻害剤を投与することを含む。ウイルス感染の治療に好適な製剤又は組成物が更に提供される。

ウイルスは、宿主細胞の外では複製できないため、興味深い病原体である。ウイルスが宿主細胞に感染すると、それらは細胞の機構をハイジャックしてウイルス機能を実行し、ビリオンを複製する。

ウイルス機能を実行するためにハイジャックされた感染宿主細胞は、高い代謝負荷を有する。

ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、ピリミジン生合成経路の第４のステップ、すなわち、フラビンモノヌクレオチド中間体を介したユビキノン（補因子Ｑ）への電子伝達と同時に、ジヒドロオロテートのオロトテートへの変換を触媒する酵素である（Ｌｏｆｆｌｅｒ ＭｏＩ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９７）。ピリミジン源としてこのデノボ経路のみを有する寄生虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（ＭｃＲｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ ＭｏＩ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ ２００２）及び細菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）とは対照的に、哺乳類細胞は追加のサルベージ経路を有する。

恒常性増殖の間、ＤＨＯＤＨとは独立したサルベージ経路は、ピリミジン塩基の細胞供給に十分であるようである。しかし、高い回転率を有する細胞では、増殖するにはデノボ経路が必要である。これらの細胞において、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、ＤＮＡ及びＲＮＡ合成を抑制し、最終的に細胞増殖を抑制することによって、細胞周期の進行を停止する（Ｂｒｅｅｄｖｅｌｄ Ｆ．Ｃ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０００）。

電子伝達鎖複合体ＩＩＩの構成要素であるミトコンドリアシトクロムｂｃ１の阻害が、ｐ５３の活性化をもたらし、続いて、アポトーシスの誘導をもたらすといういくつかの示唆がある。ミトコンドリア呼吸鎖は、ミトコンドリア酵素ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を介して、デノボピリミジン生合成経路に結合される。

したがって、高い代謝負荷を有するウイルス感染細胞にＤＨＯＤＨ阻害剤を投与すると、ウイルスが複製するための能力が阻害され、身体の自然な機構によって、アポトーシス及びこれらの細胞の除去が促進される可能性がある。

アポトーシスは、しばしばプログラム細胞死と称され、細胞除去の有益な形態であり、壊死の有害な影響を回避する。

本開示は、ウイルス感染の治療又は予防における特定のＤＨＯＤＨ阻害剤の使用を提供する。有利には、感染細胞を殺傷する機構は、ウイルスのタイプ又はサブタイプの同定／認識に依存しない。したがって、本開示によるウイルス感染の治療は、バリアント、現在同定されていないか又はまだ出現していないものでさえも容易にし、それらを含む。

ワクチン接種が必ずしもウイルスによる細胞の感染を止めるとは限らず、必ずしも新興のバリアントに対して有効ではないことが明らかであるため、これは本当に重要である。

理論に拘束されることを望まないが、免疫系のウイルス逃避に関するいくつかの仮説がある。ＡＳＬＡＮ００３は、自然免疫応答、例えば、インターフェロンとは独立した自然免疫応答を刺激することができる可能性があり、例えば、ワクチン接種された患者を含む特定の患者集団において本当に重要であり得る。

本開示は、以下の段落に要約されている。
１．治療方法であって、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩を、ウイルス感染を有する患者又はウイルス感染を有する疑いのある患者に投与することを含む、方法。
２．ウイルス感染の予防方法であって、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
３．ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、段落１又は２に記載の方法。
４．ウイルスが、一本鎖ＲＮＡウイルスである、段落１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．ウイルスが、プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである、段落１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．ウイルスが、コロナウイルス科に属する、段落１～５のいずれか一項に記載の方法。
７．ウイルスが、サルベコウイルス及びメルベコウイルスから選択される、段落６に記載の方法。
８．ウイルスが、サルベコウイルスである、段落７に記載の方法。
９．ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、バリアントであるアルファ（Ｂ．１．１．７）、ベータ（Ｂ．１．３５１）、ガンマ（Ｐ．１）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１、ＡＹ．２、及びＡＹ．３）、ゼータ＾（Ｐ．２）、イータ（Ｂ．１．５２５及びＢ．１．１．３１８）、シータ＾（Ｐ．３）、カッパ（Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．３、ＡＶ．１、及びＣ．３６．３）、ラムダ（Ｃ３７及びＢ．１．６２１）、イプシロン＾（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．１．７（Ｓ４９４Ｐを含む）、及びＡ．２７）、イオタ（Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．１．７（Ｑ６６７Ｈを含む）、Ｂ．１．６２０、Ｂ．１．２１４．２、Ｒ．１、Ｂ．１（２１４ｉｎｓＱＡＳを含む）、ＡＴ．１、Ａ．３０、Ｂ．１．６３０、Ｐ．１＋Ｎ５０１Ｔ及びＥ４８４Ｑ、Ｂ．１．６１９、Ｂ．１．６２９、Ｃ．１．２、Ｂ．１．６３０、及びＢ．１．６３１／Ｂ．１．６２８）並びにそれらのうちの２つ以上の組み合わせから選択される）から選択される、段落８に記載の方法。
１０．ウイルスが、ＭＥＲＳ－ＣｏＶである、段落７に記載の方法。
１１．ウイルスが、フラビウイルス科に属する、段落１～５のいずれか一項に記載の方法。
１２．ウイルスが、フラビウイルス属由来である、段落１１に記載の方法。
１３．ウイルスが、デングウイルス及びジカウイルスから選択される、段落１１又は１２に記載の方法。
１４．デングウイルスが、血清型１、２、３、又は４である、段落１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．ウイルスが、ジカウイルスである、段落１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１６．ウイルスが、アルファウイルス属に属する、段落１～５のいずれか一項に記載の方法。
１７．ウイルスが、チクングニアウイルス、ベバルウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、及びセムリキ森林ウイルスから選択される、段落１６に記載の方法。
１８．ウイルスが、チクングニアウイルスである、段落１６又は１７に記載の方法。
１９．ウイルスが、サルベコウイルス及び蚊媒介性ウイルスを含む群から選択される、段落１～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０．サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、バリアントであるアルファ（Ｂ．１．１．７）、ベータ（Ｂ．１．３５１）、ガンマ（Ｐ．１）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１、ＡＹ．２、及びＡＹ．３）、ゼータ＾（Ｐ．２）、イータ（Ｂ．１．５２５及びＢ．１．１．３１８）、シータ＾（Ｐ．３）、カッパ（Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．３、ＡＶ．１、及びＣ．３６．３）、ラムダ（Ｃ３７及びＢ．１．６２１）、イプシロン＾（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．１．７（Ｓ４９４Ｐを含む）、及びＡ．２７）、イオタ（Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．１．７（Ｑ６６７Ｈを含む）、Ｂ．１．６２０、Ｂ．１．２１４．２、Ｒ．１、Ｂ．１（２１４ｉｎｓＱＡＳを含む）、ＡＴ．１、Ａ．３０、Ｂ．１．６３０、Ｐ．１＋Ｎ５０１Ｔ及びＥ４８４Ｑ、Ｂ．１．６１９、Ｂ．１．６２９、Ｃ．１．２、Ｂ．１．６３０、及びＢ．１．６３１／Ｂ．１．６２８）並びにそれらのうちの２つ以上の組み合わせから選択される）である、段落１９に記載の方法。
２１．蚊媒介性ウイルスが、デング（例えば、デング血清型１、２、３、又は４）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、段落１９又は２０に記載の方法。
２２．ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、デング（デング血清型１、２、３、又は４など）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、段落１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２３．患者が、ヒトである、段落１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２４．患者が、少なくとも４０歳、例えば、４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳の年齢を有する、段落２３に記載の方法。
２５．患者が、併存疾患を有する、段落１～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．併存疾患が、肥満、アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、糖尿病、腎不全、心疾患（心不全を含む）、がん、認知症、肝疾患、及びそれらの組み合わせから選択される、段落２５に記載の方法。
２７．患者が、アジア人、黒人、及びそれらの組み合わせから選択される民族性を有する、段落１～２６のいずれか一項に記載の方法。
２８．ＤＨＯＤＨ阻害剤が、更なる療法と組み合わせて用いられる、段落１～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．更なる療法が、抗ウイルス剤及び／又は抗炎症剤である、段落２８に記載の方法。
３０．更なる療法が、抗炎症剤である、段落２９に記載の方法。
３１．抗炎症剤が、ステロイドである、段落３０に記載の方法。
３２．ステロイドが、デキサメタゾンであり、例えば、各用量が、１日当たり０．５～１０ｍｇの範囲である、段落３１に記載の方法。
３３．更なる療法が、抗ウイルス剤である、段落２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．抗ウイルス療法が、レムデシビル（例えば、２００ｍｇの第１の用量、続いて１００ｍｇの１日用量）であり、特に、治療が、５～１０日間である、段落３３に記載の方法。
３５．更なる療法が、クロロキン、ヒドロキシクロロキニン、及びそれらのうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩から選択される、段落２８～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．ＤＨＯＤＨ阻害剤が、１日当たり１ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１日当たり１００ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、１日当たり１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇ）の範囲の用量で投与される、段落１～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．ウイルス感染を有する患者又はその疑いのある患者の治療に使用するための、ＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩。
３８．ウイルス感染の予防を必要とする患者におけるウイルス感染の予防に使用するための、ＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩。
３９．ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、段落３７又は３８に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４０．ウイルスが、一本鎖ＲＮＡウイルスである、段落３７～３９のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４１．ウイルスが、プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである、段落３７～４０のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４２．ウイルスが、コロナウイルス科に属する、段落３７～４１のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４３．ウイルスが、サルベコウイルス及びメルベコウイルスから選択される、段落４２に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４４．ウイルスが、サルベコウイルスである、段落４３に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４５．ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、バリアントであるアルファ（Ｂ．１．１．７）、ベータ（Ｂ．１．３５１）、ガンマ（Ｐ．１）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１、ＡＹ．２、及びＡＹ．３）、ゼータ＾（Ｐ．２）、イータ（Ｂ．１．５２５及びＢ．１．１．３１８）、シータ＾（Ｐ．３）、カッパ（Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．３、ＡＶ．１、及びＣ．３６．３）、ラムダ（Ｃ３７及びＢ．１．６２１）、イプシロン＾（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．１．７（Ｓ４９４Ｐを含む）、及びＡ．２７）、イオタ（Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．１．７（Ｑ６６７Ｈを含む）、Ｂ．１．６２０、Ｂ．１．２１４．２、Ｒ．１、Ｂ．１（２１４ｉｎｓＱＡＳを含む）、ＡＴ．１、Ａ．３０、Ｂ．１．６３０、Ｐ．１＋Ｎ５０１Ｔ及びＥ４８４Ｑ、Ｂ．１．６１９、Ｂ．１．６２９、Ｃ．１．２、Ｂ．１．６３０、及びＢ．１．６３１／Ｂ．１．６２８）並びにそれらのうちの２つ以上の組み合わせから選択される）から選択される、段落４４に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４６．ウイルスが、ＭＥＲＳ－ＣｏＶである、段落４２に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４７．ウイルスが、フラビウイルス科に属する、段落３７～４６のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４８．ウイルスが、フラビウイルス属に由来する、段落４７に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
４９．ウイルスが、デングウイルス及びジカウイルスから選択される、段落４７又は４８に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５０．デングウイルスが、血清型１、２、３、又は４である、段落４７～４９のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５１．ウイルスが、ジカウイルスである、段落４７～４９のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５２．ウイルスが、アルファウイルス属に属する、段落３７～４１のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５３．ウイルスが、チクングニアウイルス、ベバルウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、及びセムリキ森林ウイルスから選択される、段落５２に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５４．ウイルスが、チクングニアウイルスである、段落５２又は５３に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５５．ウイルスが、サルベコウイルス及び蚊媒介性ウイルスを含む群から選択される、段落３７～５４のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５６．サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、段落５５に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５７．蚊媒介性ウイルスが、デング（デング血清型１、２、３、又は４など）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、段落５５又は５６に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５８．ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、デング（デング血清型１、２、３、又は４など）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、段落３７～５７のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
５９．患者が、ヒトである、段落３７～５８のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６０．患者が、少なくとも４０歳、例えば、４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳の年齢を有する、段落５９に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６１．患者が、併存疾患を有する、段落３７～６０のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６２．併存疾患が、肥満、アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、糖尿病、腎不全、心疾患（心不全を含む）、がん、認知症、肝疾患、及びそれらの組み合わせから選択される、段落６１に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６３．患者が、アジア人、黒人、及びそれらの組み合わせから選択される民族性を有する、段落３７～６２のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６４．ＤＨＯＤＨ阻害剤が、更なる療法と組み合わせて用いられる、段落３７～６３のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６５．更なる療法が、抗ウイルス及び／又は抗炎症である、段落６４に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６６．更なる療法が、抗炎症剤である、段落６５に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６７．抗炎症剤が、ステロイドである、段落６６に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６８．ステロイドが、デキサメタゾンであり、例えば、各用量が、１日当たり０．５～１０ｍｇの範囲である、段落６７に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
６９．更なる療法が、抗ウイルス剤である、段落６４～６８のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
７０．抗ウイルス療法が、レムデシビル（例えば、２００ｍｇの第１の用量、続いて１００ｍｇの１日用量）であり、特に、治療が、５～１０日間である、請求項６９に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
７１．更なる療法が、クロロキン、ヒドロキシクロロキニン、及びそれらのうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩から選択される、段落６４～７０のいずれか一項に記載の使用のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
７２．前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、１日当たり１ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１日当たり１００ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、１日当たり１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇ）の範囲の用量で投与される、段落３８～７１のいずれか一項に記載のＤＨＯＤＨ阻害剤。
７３．ウイルス感染を有する患者又はその疑いのある患者の治療のための医薬品の製造における、ＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩の使用。
７４．ウイルス感染の予防を必要とする患者におけるウイルス感染の予防のための医薬品の製造における、ＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩の使用。
７５．ウイルスが、ＲＮＡウイルスである、段落７４に記載の使用。
７６．ウイルスが、一本鎖ＲＮＡウイルスである、段落７３又は７４に記載の使用。
７７．ウイルスが、プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである、段落７４～７６のいずれか一項に記載の使用。
７８．ウイルスが、コロナウイルス科に属する、段落７４～７７のいずれか一項に記載の使用。
７９．ウイルスが、サルベコウイルス及びメルベコウイルスから選択される、段落７８に記載の使用。
８０．ウイルスが、サルベコウイルスである、段落７９に記載の使用。
８１．ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、バリアントであるアルファ（Ｂ．１．１．７）、ベータ（Ｂ．１．３５１）、ガンマ（Ｐ．１）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１、ＡＹ．２、及びＡＹ．３）、ゼータ＾（Ｐ．２）、イータ（Ｂ．１．５２５及びＢ．１．１．３１８）、シータ＾（Ｐ．３）、カッパ（Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．３、ＡＶ．１、及びＣ．３６．３）、ラムダ（Ｃ３７及びＢ．１．６２１）、イプシロン＾（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．１．７（Ｓ４９４Ｐを含む）、及びＡ．２７）、イオタ（Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．１．７（Ｑ６６７Ｈを含む）、Ｂ．１．６２０、Ｂ．１．２１４．２、Ｒ．１、Ｂ．１（２１４ｉｎｓＱＡＳを含む）、ＡＴ．１、Ａ．３０、Ｂ．１．６３０、Ｐ．１＋Ｎ５０１Ｔ及びＥ４８４Ｑ、Ｂ．１．６１９、Ｂ．１．６２９、Ｃ．１．２、Ｂ．１．６３０、及びＢ．１．６３１／Ｂ．１．６２８）並びにそれらのうちの２つ以上の組み合わせから選択される）から選択される、段落８０に記載の使用。
８２．ウイルスが、ＭＥＲＳ－ＣｏＶである、段落７９に記載の使用。
８３．ウイルスが、フラビウイルス科に属する、段落７４～７７のいずれか一項に記載の使用。
８４．ウイルスが、フラビウイルス属由来である、段落８３に記載の使用。
８５．ウイルスが、デングウイルス及びジカウイルスから選択される、段落８３又は８４に記載の使用。
８６．デングウイルスが、血清型１、２、３、又は４である、段落８３～８５のいずれか一項に記載の使用。
８７．ウイルスが、ジカウイルスである、段落８３～８６のいずれか一項に記載の使用。
８８．ウイルスが、アルファウイルス属に属する、段落７４～７７のいずれか一項に記載の使用。
８９．ウイルスが、チクングニアウイルス、ベバルウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、及びセムリキ森林ウイルスから選択される、段落８８に記載の使用。
９０．ウイルスが、チクングニアウイルスである、段落８８又は８９に記載の使用。
９１．ウイルスが、サルベコウイルス及び蚊媒介性ウイルスを含む群から選択される、段落７４～９０のいずれか一項に記載の使用。
９２．サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、バリアントであるアルファ（Ｂ．１．１．７）、ベータ（Ｂ．１．３５１）、ガンマ（Ｐ．１）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２、ＡＹ．１、ＡＹ．２、及びＡＹ．３）、ゼータ＾（Ｐ．２）、イータ（Ｂ．１．５２５及びＢ．１．１．３１８）、シータ＾（Ｐ．３）、カッパ（Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．３、ＡＶ．１、及びＣ．３６．３）、ラムダ（Ｃ３７及びＢ．１．６２１）、イプシロン＾（Ｂ．１．４２７／Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．１．７（Ｓ４９４Ｐを含む）、及びＡ．２７）、イオタ（Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．１．７（Ｑ６６７Ｈを含む）、Ｂ．１．６２０、Ｂ．１．２１４．２、Ｒ．１、Ｂ．１（２１４ｉｎｓＱＡＳを含む）、ＡＴ．１、Ａ．３０、Ｂ．１．６３０、Ｐ．１＋Ｎ５０１Ｔ及びＥ４８４Ｑ、Ｂ．１．６１９、Ｂ．１．６２９、Ｃ．１．２、Ｂ．１．６３０、及びＢ．１．６３１／Ｂ．１．６２８）並びにそれらのうちの２つ以上の組み合わせから選択される）である、段落９１に記載の使用。
９３．蚊媒介性ウイルスが、デング（例えば、デング血清型１、２、３、又は４）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、段落９１又は９２に記載の使用。
９４．ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、デング（デング血清型１、２、３、又は４など）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、段落７４～９３のいずれか一項に記載の使用。
９５．患者が、ヒトである、段落７４～９４のいずれか一項に記載の使用。
９６．患者が、少なくとも４０歳、例えば、４５歳、少なくとも５０歳、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳の年齢を有する、段落９５に記載の使用。
９７．患者が、併存疾患を有する、段落７４～９６のいずれか一項に記載の使用。
９８．併存疾患が、肥満、アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、糖尿病、腎不全、心疾患（心不全を含む）、がん、認知症、肝疾患、及びそれらの組み合わせから選択される、段落９７に記載の使用。
９９．患者が、アジア人、黒人、及びそれらの組み合わせから選択される民族性を有する、段落７４～９８のいずれか一項に記載の使用。
１００．ＤＨＯＤＨ阻害剤が、更なる療法と組み合わせて用いられる、段落７４～９９のいずれか一項に記載の使用。
１０１．更なる療法が、抗ウイルス剤及び／又は抗炎症剤である、段落１００に記載の使用。
１０２．更なる療法が、抗炎症剤である、段落１０１に記載の使用。
１０３．抗炎症剤が、ステロイドである、段落１０２に記載の使用。
１０４．ステロイドが、デキサメタゾンであり、例えば、各用量が、１日当たり０．５～１０ｍｇの範囲である、段落１０１に記載の使用。
１０５．更なる療法が、抗ウイルス剤である、段落１００～１０４のいずれか一項に記載の使用。
１０６．抗ウイルス療法が、レムデシビル（例えば、２００ｍｇの第１の用量、続いて１００ｍｇの１日用量）であり、特に、治療が、５～１０日間である、段落１０５に記載の使用。
１０７．更なる療法が、クロロキン、ヒドロキシクロロキニン、及びそれらのうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１０５又は１０６に記載の使用。
１０８．ＤＨＯＤＨ阻害剤が、１日当たり１ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１日当たり１００ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、１日当たり１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇ）の範囲の用量で投与される、段落７１～１０４のいずれか一項に記載の使用。

したがって、一態様では、ウイルス感染を治療又は予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。

一実施形態では、本方法は、ウイルス感染を有する患者又はウイルス感染を有する疑いのある患者を治療するためのものである。

一実施形態では、本開示のＤＨＯＤＨ阻害剤は、１つ以上のワクチン（例えば、１つ以上のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン）と組み合わせて用いられる。したがって、一実施形態では、治療は、ワクチン接種されている患者集団におけるものである。

一実施形態では、治療は、ワクチン接種されていない患者集団におけるものである。

一実施形態では、治療は、部分的にワクチン接種されている患者集団（例えば、患者が第１のワクチンを受けたが、必要なブースターを受けていない患者集団）におけるものである。

本発明者らは、ＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸（ＡＳＬＡＮ００３としても知られる）が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ジカ、デング、及びチクグニアを含む一連のウイルスに対して有効であることを立証しており、μＭ以下の効力で有効性が実証されている。ウイルス感染の治療においてＡＳＬＡＮ００３を使用すると、三重の効果：（ａ）ウイルス複製を阻害すること、（ｂ）インターフェロンとは無関係に自然免疫応答を活性化すること、及び（ｃ）ウイルス感染に関連する炎症応答を阻害すること、が期待される。

炎症応答を阻害するＡＳＬＡＮ００３の能力は、過剰な炎症応答を特徴とするＳＡＲＳ及びＣＯＶＩＤ－１９などのウイルス感染に対して特に役立つ可能性がある。したがって、その三重作用のために、ウイルス感染を治療又は予防するためにＡＳＬＡＮ００３を使用することは、典型的にはウイルス複製を阻害することしかできない他の従来の抗ウイルス剤よりも有益である可能性がある。更に、ＤＨＯＤＨは、宿主細胞標的であるため、ウイルス変異に依存せず、ウイルス耐性からの保護を提供する。

したがって、一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３は、薬物が投与されていない場所と比較して、炎症促進性サイトカインの存在を低減する。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３は、不適切なレベルの代謝活性を有する細胞の増殖を阻害する。

有利には、ＡＳＬＡＮ００３は、健康な細胞に影響を与えない。

ＤＨＯＤＨ阻害剤は、異なるプロファイル及び作用機構を有する。したがって、それらを試験せずに所与の状況でどのように機能するかを事前に予測することは困難である。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３は、感染細胞内のヌクレオチドプールを枯渇させ、ウイルスゲノム合成を遮断する。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３で処理された感染細胞における細胞ストレスは、例えば、特定の患者集団において、自然免疫応答を刺激する。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３の使用は、過活性の免疫細胞を阻害し、それによって、不適切な炎症応答を遮断する。不適切な炎症応答は、サイトカインストームの誘発をもたらす可能性がある。後者は患者にとって本当に危険であり、現時点では患者においてこれを予防／治療するための本当に効果的な方法はない。感染の適切な段階でＡＳＬＡＮ００３を投与すると、サイトカインストームの誘発を緩和する可能性がある。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３の使用は、患者が必要とする酸素サポートの必要性（持続時間又は量）を低減する。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３の使用は、以下のうちの１つ以上における改善を提供することができる：呼吸改善までの時間、ウイルス除去率（例えば、１４日目及び２８日目）、ウイルス除去までの時間、退院までの時間、集中治療処置期間の短縮、及び／又はウイルス負荷の減少。

「呼吸改善までの時間」の文脈において、本明細書で用いられる呼吸改善は、室内空気に対して末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２）が９４％以上であることを指す。

本明細書で用いられる１４日目及び２８日目のウイルス除去率は、１４日目及び２８日目の検出不可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡレベルを有する患者の割合を指す。

本明細書で用いられるウイルス除去までの時間［時間枠：２８日］は、無作為化から検出不可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡレベルまでの時間（日数）として定義される。

本明細書で用いられる退院までの時間は、患者が最初に入院したときから患者が退院したときまでの期間［時間枠の例：２８日］を指す。

本明細書で用いられるウイルス負荷の減少は、一定期間にわたって［例えば、２８日目まで］患者の血液中のウイルス粒子の数の減少を指す。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３は、例えば、錠剤又はカプセル剤として経口投与される。これは、負荷用量又は複雑な投薬レジメンを必要としないため、有利である。

有利には、ウイルス感染を治療するためのＡＳＬＡＮ００３の使用は、他の既知のＤＨＯＤＨ阻害剤よりも驚くべき有用な技術的利点を有する。例えば、ＡＳＬＡＮ００３は、患者において十分に許容される：

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者（その多くは重症である）における第２相臨床試験では、ＡＳＬＡＮ００３は、安全で十分に許容され、肝酵素が有意に上昇する証拠はなかった。完全な曝露は２４時間以内に達成され、１８時間の半減期は、治療の中止時に迅速なクリアランスを可能にし、アジア人及び白人患者のＰＫプロファイルは同等であった。

ＡＳＬＡＮ００３は、負荷用量の要件のない経口療法であるため、１日１回又は２回の治療の単純な投薬レジメンを提供し、接触後又は外来患者の設定でも有用であり得る。ＡＳＬＡＮ００３の第２相ＡＭＬ試験のデータは、患者の個々のニーズと意図された用量に合わせて調整することができる、１００ｍｇから４００ｍｇまでの柔軟な投薬スケジュールをサポートしている。

対照的に、レフルノミドやブレキナルなどのＤＨＯＤＨ阻害剤は、重度の肝臓毒性及び他の副作用に悩まされる。これと比較して、最近の研究では、ＡＳＬＡＮ００３が、レフルノミド、テリフルノミド、ビドフルジムス、及びブレキナルと比較して、優れた安全性プロファイルを有することが実証された（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ７２（２０２１），１０５０９６）。

加えて、ＡＳＬＡＮ００３は、他のＤＨＯＤＨ阻害剤と比較して、実質的により強力なＤＨＯＤＨ阻害剤である。以下の表１を参照されたい。

したがって、ＡＳＬＡＮ００３は、最適化された活性プロファイルを有し、ウイルス感染の治療における使用に特に好適である。

更に有利には、ＡＳＬＡＮ００３は、非常に安定した薬物であり、高温で実証されている。工業化されていない国の暑い気候では、ウイルス感染が多発し、電気へのアクセス（したがって冷蔵）が制限されているため、ＡＳＬＡＮ００３の高い安定性は、コールドチェーン輸送に依存しない薬物の優れた候補になるため、これは有益である。

更に、ＡＳＬＡＮ００３の安定性により、長期的な備蓄に適しており、これは、全ての国に関連している。これと比較して、タミフルなどの他の抗ウイルス薬が備蓄されているが、冷蔵保管の必要性及びそれらの典型的な短い保存期間は、そのような抗ウイルス剤が高価で保管するのが実用的ではない傾向があることを意味する。これは、在庫が使用される前に期限切れになった場合は廃棄する必要があり、在庫を継続的に補充する必要があるため非効率的であることから、無駄になる可能性がある。

最後に、製造業の観点から、ＡＳＬＡＮ００３は、比較的単純な化学構造を有しているため、大規模な製造がより安価になる。これは、価格がアクセスの障壁にならないことを意味するため、貧しい国にとって特に魅力的である。

要約すると、ウイルス感染を治療又は予防するためにＡＳＬＡＮ００３を使用することには多くの利点がある：
ｉ．ＡＳＬＡＮ００３は、ウイルス感染の治療に多面的なアプローチを提供する（ＡＳＬＡＮ００３は、ウイルス複製を阻害し、インターフェロンの独立した自然免疫応答を活性化させ、炎症応答を阻害する）、
ｉｉ．ＡＳＬＡＮ００３は、宿主細胞標的であるＤＨＯＤＨを阻害するため、抗ウイルス耐性になりにくい、
ｉｉｉ．ＡＳＬＡＮ００３は、非常に強力であり、競合するＤＨＯＤＨ阻害剤よりも良好な安全性プロファイルを有する、
ｉｖ．ＡＳＬＡＮ００３は、非常に安定しており、製造コストが安く、保管及び備蓄が容易になり、資源の乏しい環境での使用に理想的である。

ＡＳＬＡＮ００３のＩＣ５０曲線を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のＡ５４９細胞の細胞生存率を示す。（Ａ）実験１、（Ｂ）実験２。ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のＡ５４９細胞生存率に変化がないことに留意されたい。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のデングウイルス血清型１（ＤＥＮＶ１）に感染したＨｕｈ７細胞の結果を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のデングウイルス血清型２（ＤＥＮＶ２）に感染したＨｕｈ７細胞の結果を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のデングウイルス血清型３（ＤＥＮＶ３）に感染したＨｕｈ７細胞の結果を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のデングウイルス血清型４（ＤＥＮＶ４）に感染したＨｕｈ７細胞の結果を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のジカウイルス（ＺＩＫＶ）に感染したＨｕｈ７細胞の結果を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のデングウイルス血清型２に感染したＨｕｈ７細胞の添加時間アッセイの結果を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のチクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）に感染したＨｕｈ７細胞の結果を示す。 ＡＳＬＡＮ００３で処理した場合のチクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）に感染したＨｕｈ７細胞の結果を示す。 Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞で観察されたＡＳＬＡＮ００３の抗ウイルス活性を示す。抗ウイルス活性を有する化合物の評価のために、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞をＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で感染させ、ＡＳＬＡＮ００３の濃度を増加させながら処理した。非処理対照として０．１％ＤＭＳＯを添加する。一次軸及び二次軸は、ウイルス力価（棒）及び相対細胞生存率（線）に対応し、破線は、細胞生存率のＣＣ８０カットオフを表す。統計的差異を決定するために、一元配置ＡＮＯＶＡ及びＤｕｎｎｅｔｔの事後検定を使用した。＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊＊はｐ＜０．００１を示す。エラーバーは、細胞生存率及び用量依存性阻害試験の両方で実施された三重の平均から観察された標準偏差を表す。

本明細書で使用される場合、ウイルスは、ウイルス感染又はウイルス疾患の原因となるウイルスを指す。したがって、本開示の文脈におけるウイルスは、一般に、病原性ウイルスを指す。治療剤として用いられるウイルスベクター又はウイルスを指すことを意図するものではない。

本明細書で互換的に使用されるウイルス感染又はウイルス疾患は、体内のウイルスの存在によって引き起こされる感染又は疾患を指す。

一実施形態では、ウイルス感染の原因となるウイルスは、ＲＮＡウイルスである。

ＲＮＡウイルスは、一般に、リボウイルス域及びオルソルナウイルス界に分類される。ＲＮＡウイルスの一本鎖形態及び二本鎖形態（Ｂｌａｔｉｍｏｒｅ分類におけるグループＩＩＩ）も存在する。一本鎖ウイルスは、プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルス（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ分類のグループＩＶ）、マイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルス（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ分類のグループＶ）、及びＤＮＡ中間体を有する一本鎖ＲＮＡウイルス（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ分類のグループＶＩ）に分類される。したがって、一実施形態では、ウイルスは、一本鎖ＲＮＡウイルス、例えば、プラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルス又はマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスである。

一実施形態では、ウイルス感染の原因となるウイルスは、サルベコウイルスである。サルベコウイルスは、重症急性呼吸器症候群を引き起こすウイルスの亜属である。サルベコウイルスの例としては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、コウモリＳＡＲＳ様コロナウイルスＷＩＶ１、及びコウモリコロナウイルスＲａＴＧ１３が挙げられる。その属は、ベータコロナウイルスであり、科は、コロナウイルス科である。したがって、一実施形態では、ウイルスは、コロナウイルス科に属する。

メルベコウイルスは、中東呼吸器症候群関連コロナウイルスを引き起こすウイルスの亜属である。その属は、ベータコロナウイルスであり、科は、コロナウイルス科である。したがって、一実施形態では、ウイルスは、メルベコウイルスである。

本開示はまた、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１などのエンベコウイルス（グループ２ａコロナウイルスとして知られている）の治療にも及ぶ。したがって、一実施形態では、ウイルスは、エンベコウイルスである。

本開示はまた、ノベコウイルス（群２ｄコロナウイルスとして知られている）を含む。

一実施形態では、ウイルス感染の原因となるウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ１又はＳＡＲＳとも呼ばれる。

一実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２は、コロナウイルス又はＣＯＶＩＤ－１９とも呼ばれる。

一実施形態では、ウイルスは、ＭＥＲＳ－ＣｏＶである。ＭＥＲＳ－ＣｏＶは、中東呼吸器症候群コロナウイルスとも呼ばれる。

ウイルス感染は、蚊媒介性ウイルス疾患であるか、又は蚊媒介性ウイルスに起因する可能性がある。蚊媒介性疾患の一般的な例としては、マラリア、チクングニア、デング、ジカ、ウエストナイルウイルス、及び黄熱病が挙げられる。黄熱、デング、チクングニアは、主にエジプトのネッタイシマカによって伝染する。流行性多発性関節炎、リフトバレー熱、ロスリバー熱、セントルイス脳炎、ウエストナイル熱、日本脳炎、ラクロス脳炎のような他の蚊媒介性疾患は、典型的にはいくつかの異なる蚊によって運ばれる。

したがって、一実施形態では、ウイルス感染は、蚊媒介性ウイルス疾患である。言い換えると、一実施形態では、ウイルスは、蚊によって伝染する。

一実施形態では、ウイルスは、フラビウイルスである。フラビウイルスは、ウエストナイルウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルスなどを含むウイルスの属である。フラビウイルスが、科である。したがって、一実施形態では、ウイルスは、フラビウイルス科に属する。本開示は、デングウイルスの治療に及ぶ。ウイルスには５つの血清型があり、それらの全てが全範囲の疾患を引き起こし得る。一実施形態では、デングウイルスは、血清型１～５のうちのいずれか１つ、特に、血清型１、２、３、又は４である。したがって、一実施形態では、ウイルスは、デング血清型１、２、３、又は４である。一実施形態では、ウイルスは、デング血清型１である。一実施形態では、ウイルスは、デング血清型２である。一実施形態では、ウイルスは、デング血清型３である。一実施形態では、ウイルスは、デング血清型４である。一実施形態では、ウイルスは、デング血清型５である。

一実施形態では、ウイルスは、アルファウイルスである。アルファウイルスは、トガウイルス科の唯一の属であるウイルスの属である。３１のアルファウイルスが存在し、これには、チクングニアウイルス、ベバルウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルスが含まれる。

一実施形態では、ウイルスは、サルベコウイルス及び蚊媒介性ウイルス疾患を含む群から選択される。

一実施形態では、サルベコウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

一実施形態では、蚊媒介性ウイルス疾患又はウイルス感染は、デング、チクングニア、及びジカを含む群から選択される。一実施形態では、デングは、デング血清型１、２、３、又は４である。

したがって、一実施形態では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、デング、チクングニア、及びジカを含む群から選択される。

一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、２－（３，５－ジフルオロ－３’－メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸（本明細書ではＡＳＬＡＮ００３と称される）又はその薬学的に許容される塩、特に、以下のとおりである。

一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、毎日、例えば１日１回投与される。

本明細書で用いられるＤＨＯＤＨ阻害剤又はその塩への言及は、インビボで活性成分に変換されるエステルなどのプロドラッグとしての化合物を提供することを含む。

一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、経口投与される。

本明細書で用いられる治療とは、患者が疾患又は障害（例えば、ウイルス感染）を有し、本開示による医薬品が、疾患を安定化させ、疾患を遅延させ、疾患を緩和し、疾患を寛解させ、疾患を寛解状態で維持し、又は疾患を治癒するために投与される場合を指す。本明細書で用いられる治療することは、治療又は予防のために（すなわち、ウイルス感染の予防のために）、本開示による医薬品の投与を含む。

一実施形態では、治療／療法は、予防的処置を含む。

一実施形態では、予防的処置は、ウイルス感染を有する疑いのある人に与えられる。

本明細書で用いられるウイルス感染の予防とは、健康な人に療法を施して、彼らがウイルスに感染するのを防ぐことを指す。

一実施形態では、治療／療法は、予防的処置を含まない。

本明細書で用いられる患者とは、ウイルス感染を有する患者、ウイルス感染を有する疑いのある患者、及びウイルスにまだ感染していない患者を含む。後者の場合、本開示のＤＨＯＤＨ阻害剤は、患者がウイルスに感染することを予防するために投与され得る。

本明細書で用いられるウイルス感染を有する患者とは、適切な試験によってウイルス感染を有すると特定された患者、又はウイルス感染を有することが疑われる患者を指す。

ＤＨＯＤＨ阻害剤は、例えば、ＤＨＯＤＨ酵素の活性を低減又は遮断する部分（例えば、化合物）である（その定義については、背景を参照されたい）。

本明細書で用いられる治療有効量とは、副作用を最小化しながら、望ましい生理学的効果を生じる範囲の量である。

本開示のＤＨＯＤＨ阻害剤又はそれを含む製剤は、１日当たり１ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１日当たり１０ｍｇ～４００ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ～４００ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ～４００ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ～４００ｍｇ、１日当たり２００ｍｇ～４００ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇ～４００ｍｇ、１日当たり３００ｍｇ～４００ｍｇ、又は１日当たり３５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲の用量で投与され得る。したがって、一実施形態では、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤は、１日当たり１ｍｇ～４００ｍｇの範囲である。

一実施形態では、１日当たり１００ｍｇ～４００ｍｇの範囲の用量が投与される。

したがって、一実施形態では、毎日の用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、又は４００ｍｇであり得る。

本明細書で用いられる併存疾患とは、患者が第２の又は基礎疾患（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｈｅａｌｔｈ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に罹患している場所を指す。

一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、第２の又は更なる療法との併用療法として投与される。

本明細書で用いられる（更なる療法を含む）併用療法では、２つ以上の治療レジメンが用いられ、特に、同時に用いられる。治療は、別個の製剤であってもよく、又は共製剤化されてもよい。それらは、同時に、又は異なる時間に投与され得る。しかしながら、患者において、治療の薬理学的効果が共存するであろう。

本明細書で用いられる更なる療法とは、ＤＨＯＤＨ阻害剤に加えての療法を指す。

一実施形態では、更なる療法は、抗ウイルス療法である。

本明細書で用いられる抗ウイルス療法とは、ウイルス感染又はそれに関連する症状、特に、ウイルス感染を低減又は緩和するために用いられる意の療法である。抗ウイルス療法の例としては、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビルエルテット、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、レムデシビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、スタブジン、相乗作用増強剤（抗レトロウイルス剤）、ティーツリー油、テラプレビル、テノホビル、テノホビル・ジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、及びジドブジンが挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、抗ウイルス療法は、レムデシビルである。

一実施形態では、更なる療法は、抗炎症剤である。本明細書で用いられる抗炎症剤（例えば、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド剤など）は、炎症を減少させる部分を指す。

抗炎症剤の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、スタチン（シンバスタチンなどのＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む）、生物学的薬剤（生物剤）、ステロイド、免疫抑制剤、サリチル酸塩、及び／又は殺菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。

非ステロイド性抗炎症剤には、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート）及び抗炎症性金薬剤（金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオリンゴ酸塩、又はオーラノフィンなどの金塩を含む）が含まれる。生物剤としては、抗ＴＮＦ剤（アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、抗ＩＬ－１試薬、抗ＩＬ－６試薬、抗ＣＤ２０剤、抗Ｂ細胞試薬（例えば、リツキシマブ）、抗Ｔ細胞試薬（抗ＣＤ４抗体）、抗ＩＬ－１５試薬、抗ＣＬＴＡ４試薬、抗ＲＡＧＥ試薬）、抗体、可溶性受容体、受容体結合タンパク質、サイトカイン結合タンパク質、機能が変更又は減弱された変異タンパク質、ＲＮＡｉ、ポリヌクレオチドアプタマー、アンチセンスオリゴヌクレオチド、又はオメガ３脂肪酸が挙げられる。コルチゾン、プレドニゾロン、又はデキサメタゾンを含むステロイド（コルチコステロイドとしても知られている）も、本開示による併用療法で用いることができる。

ＮＳＡＩＤの更なる例としては、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サリチル酸及びその塩、サルサラート（ジサルシド）；プロプリオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン（イソブチルフェニルプロピオン酸）、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、ペルビプロフェン、ザルトプロフェン）；酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ダクロファセン、ジクロフェナク、アクロフェン、アセクロフェナク、ブロムフェナク、ナブメトン）；エノール酸（オキシカム）誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びフェニルブタゾン（ビュート））；アントラニル酸誘導体（フェナム酸塩）（例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸）；選択的ＣＯＸ－２阻害剤（コキシブ）（例えば、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ）；スルホンアミド（例えば、ニメスリド）；クロニキシン、及びリコフェロンが挙げられる。

一実施形態では、抗炎症剤は、抗ＣＤ３（例えば、エプリズマブ）、抗ＩＬ－２受容体（例えば、ダクリズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、クレリズマブ、オファツムマブ）、抗ＣＤ２２（例えば、エプラツズマブ）、抗ＴＮＦ－α（例えば、インフリキシマブ、アデュリムマブ、ゴリムマブ）、抗Ｂｌｙｓ（例えば、ベリムマブ）、抗ＩＬ－６（例えば、ＭＥＤＩ５１１７）、抗ＩＬ－６受容体（例えば、トキュリズマブ）、抗ＩＬ－１２／２３（例えば、ウステキヌマブ）、抗ＩＬ－１７（例えば、ＡＩＮ４５７／ＬＹ２４３９８）、抗ＩＬ－１β（例えば、カナキヌマブ）、抗ＩＬ－１Ｒ（例えば、ＡＭＧ１０８）、抗ａ４インテグリン（例えば、ナタリズマブ）、及び抗ＬＦＡ－１（例えば、エファリズマブ）を含む群から選択される抗体である。

本開示による併用療法に使用するための免疫抑制剤としては、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸が挙げられる。前記併用療法に使用するためのサリチル酸塩としては、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。殺菌剤には、キニン及びクロロキンが含まれる。

したがって、一実施形態では、抗炎症剤は、ステロイド、例えば、デキサメタゾンである。

一実施形態では、本開示による治療は、パラセタモールと組み合わせて用いられる。

一実施形態では、第２の療法は、汎ＨＥＲ阻害剤である。

一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤及び汎ＨＥＲ阻害剤（特定のバルリチニブなど）などの第２の療法は、治療レジメンで逐次投与され、例えば、同じ日に投与される。

一実施形態では、汎ＨＥＲ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、

そのエナンチオマー、又はそれらのうちのいずれか１つの薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、汎ＨＥＲ阻害剤は、バルリチニブ、


又はその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、バルリチニブは、遊離塩基として用いられる。

適切な用量のバルリチニブは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ４を直接阻害することが可能であり、ＨＥＲ３を間接的に阻害することが可能であると考えられている。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（バルリチニブを含む）の各用量は、１００～９００ｍｇの範囲であり、例えば、各用量は、３００～５００ｍｇ、例えば、４００ｍｇであり、例えば、１日に１回又は２回、例えば、１日に２回投与される。

いくつかの例では、患者は、初期用量を１日２回３００ｍｇ又は２００ｍｇに減らすことから利益を得ることができる。

他の患者は、式（Ｉ）の化合物（例えば、バルリチニブ）を非連続的なレジメンで投与すること、例えば、毎日ではなく隔日で薬を服用すること、又は４日間連続で薬を服用した後、１、２、若しくは３日間薬を服用しないこと、から利益を得ることができる。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（バルリチニブを含む）は、経口投与される。

一実施形態では、ＡＳＬＡＮ００３は、アスピリン又はワルファリンと組み合わせて用いられる。

製剤
一実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、薬学的製剤として提供される。

本発明の薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）（例えば、ＷＯ９８／２０７３４を参照）、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、膣内、又は直腸経路を含む任意の数の経路によって投与され得る。

一実施形態では、薬学的製剤は、患者による摂取のための経口投与用である（例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、及び懸濁液として製剤化される）。

賦形剤としては、ラクトース、デキストリン、グルコース、スクロース、ソルビトール、デンプン、糖、糖アルコール、及びセルロースが挙げられ得る。

投与のための他の好適な形態としては、非経口投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入などの注射又は注入が挙げられる。

産物が注射又は注入のためのものである場合、それは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションの形態をとり得、それは、懸濁剤、防腐剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含み得る。あるいは、分子は、適切な滅菌液体と共に使用する前、再構成のための乾燥形態であってもよい。治療用組成物中の薬学的に許容される担体は、水、食塩水、グリセロール、及びエタノールなどの液体を更に含み得る。加えて、補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、又はｐＨ緩衝物質）が、かかる組成物中に存在してもよい。

薬学的に許容される担体の詳細な議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．１９９１）で入手することができる。

本明細書の文脈において含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）とは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味することが意図される。

技術的に適切な場合、本発明の実施形態を組み合わせることができる。

実施形態は、特定の特徴／要素を含むものとして本明細書に記載されている。本開示はまた、当該特徴／要素からなる、又は本質的にそれらからなる別個の実施形態にも及ぶ。

特許及び出願などの技術参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に具体的かつ明示的に列挙される任意の実施形態は、単独で、又は１つ以上の更なる実施形態と組み合わせて、免責事項の基礎を形成することができる。

本明細書の背景セクションは、重要な技術情報を含むため、特許請求の範囲の修正のための基礎として用いることができる。

本出願は、２０２１年８月３１日に出願されたＳＧ １０２０２００８３９７Ｕの優先権を主張する。その内容は、参照により組み込まれる。本開示は、本明細書を補正するための基礎として用いることができる。

本発明は、以下の実施例を参照して説明される。これらは、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１－ＡＳＬＡＮ００３に対する細胞ベースの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性及び細胞毒性
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイ
ＡＳＬＡＮ００３を、化合物の段階希釈を使用するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２レポーターアッセイを用いた。

２％のＦＢＳを含むフェノールレッド不含培地中の９６ウェルプレートに、１ウェル当たり１２，０００個の細胞（Ａ５４９－ｈＡＣＥ２）を添加した。翌日、化合物の２倍段階希釈液をＤＭＳＯで調製した。化合物を、２％のＦＢＳを含むフェノールレッド不含培養培地に更に１００倍希釈した。細胞培養液を除去し、５０μＬの希釈した化合物溶液及び５０μＬのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－Ｎｌｕｃウイルス（ＭＯＩ ０．０２５）でインキュベートした。感染４８時間後に、５０μＬのナノルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、各ウェルに添加した。ルシフェラーゼシグナルを、ＳｙｎｅｒｇｙＴＭ Ｎｅｏ２マイクロプレートリーダーを使用して測定した。相対ルシフェラーゼシグナルは、化合物処理群のルシフェラーゼシグナルをＤＭＳＯ処置群のルシフェラーゼシグナルに対して正規化することによって計算した（１００％として設定）。化合物濃度のｌｏｇ１０値に対する相対ルシフェラーゼシグナルを、ソフトウェアＰｒｉｓｍ８にプロットした。ＥＣ５０は、非線形回帰モデルを使用して計算した。

結果が、図１に示され、また、表１に要約されている。

Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用したＡ５４９ ＮＳＣＬＣ細胞株における細胞毒性試験
９６ウェルプレートの１ウェル当たり１２，０００個の細胞（Ａ５４９）。翌日、化合物を添加する。処理４８時間。１０μＭから始まるＡＳＬＡＮ００３の３倍段階希釈。

結果が、図２に示され、表１に要約されている。

実施例２－デングウイルス及びジカのレポーターアッセイ
ＡＳＬＡＮ００３を、化合物の段階希釈液を使用したデングウイルスのレポーターアッセイに用いた。

２×１０^４Ｈｕｈ７細胞を９６ウェルプレート中のウェル当たりに添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩放置した。ＡＳＬＡＮ００３を、ＤＭＳＯで２０ｍＭに溶解し、次いで、１００％ＤＭＳＯで４．８μＭ～６２５μＭの範囲の８つの濃度に１：２段階希釈で希釈した。その後、ＡＳＬＡＮ００３又はＤＭＳＯを、３％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で１：１００に希釈し、感染の１時間前に細胞に添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。細胞を、デングウイルス（血清型１、２、３、又は４）又はジカウイルスに７２時間感染させ（感染多重度が１）、ウイルス力価決定のために回収した。

図３～７に、結果を示す。

実施例３－デングウイルスの添加時間アッセイ
デングウイルス血清型２（ＤＥＮＶ２）に感染したＨｕｈ７細胞に対してＡＳＬＡＮ００３の添加時間アッセイを行った。

１ウェル当たり２×１０^４個のＨｕｈ７細胞を、９６ウェルプレートに添加し、３７℃、５％ ＣＯ_２で一晩放置した。ＡＳＬＡＮ００３を、ＤＭＳＯで２０ｍＭに溶解し、次いで、１００％ＤＭＳＯで４．８μＭ～６２５μＭの範囲の８つの濃度に１：２段階希釈で希釈した。その後、ＡＳＬＡＮ００３又はＤＭＳＯを、３％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で１：１００に希釈し、感染の１時間前又は感染の１／２／３／４時間後、細胞に添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。細胞をＤＥＮＶ２で７２時間感染させ（感染多重度が１）、ウイルス力価決定のために回収した。

図８に、結果を示す。

実施例４－チクングニアウイルスのレポーターアッセイ
ＡＳＬＡＮ００３を、化合物の段階希釈液を使用したデングウイルスのレポーターアッセイに用いた。

１ウェル当たり２×１０^４個のＨｕｈ７細胞を、９６ウェルプレートに添加し、３７℃、５％ ＣＯ_２で一晩放置した。ＡＳＬＡＮ００３を、ＤＭＳＯで２０ｍＭに溶解し、次いで、１００％ＤＭＳＯで４．８μＭ～６２５μＭの範囲の８つの濃度に１：２段階希釈で希釈した。その後、ＡＳＬＡＮ００３又はＤＭＳＯを、３％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で１：１００に希釈し、感染の１時間前に細胞に添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。細胞を、ＣＨＩＫＶに７２時間感染させ（感染多重度が１）、ウイルス力価決定のために回収した。

図９及び図１０に、結果を示す。

実施例５－ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＡＳＬＡＮ００３の殺ウイルス効果
この研究の目的は、ＡＳＬＡＮ００３が、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を使用する細胞ベースのアッセイにおいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の阻害に有効であるかどうかを確認することであった。

材料
細胞株：Ｖｅｒｏ Ｅ６
ウイルス株：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ｈＣｏＶ－１９／シンガポール／１０／２０２０）
薬物／化合物：ＡＳＬＡＮ００３
培養培地：２％のＦＣＳを含むＤＭＥＭ
方法
細胞生存率アッセイ－ＡＳＬＡＮ００３の細胞生存率プロファイルを決定するために、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、１ウェル当たり１×１０^４個の細胞の播種密度で、それぞれ９６ウェルプレートに播種した。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、様々な濃度範囲で（０．０００１、０．００１、０．０１、１、１０、３０、５０、及び１００μＭ）の上記化合物で処理し、４日間インキュベートした。インキュベーション後、培地をプレートから取り除き、ＰＢＳで一度洗浄した後、２％のＦＣＳを含む培地で１：１０に希釈したａｌａｍａｒＢｌｕｅ細胞生存試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加した。２．５時間インキュベーションした後、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ ２００ Ｐｒｏマルチプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で、５７０ｎｍの励起波長及び６００ｎｍの発光波長で蛍光を検出した。化合物処理細胞及びビヒクル処理細胞から得られたデータを、未処理細胞から得られデータに対して正規化した。

用量依存性阻害アッセイ－Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、９６ウェルプレートに播種し、薬物阻害アッセイの前に一晩インキュベートした。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、３７℃で１時間、ＭＯＩが１で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染させ、次いで、０．０００１、０．００１、０．０１、１、１０、３０、５０、及び１００μＭの使用濃度（ｗｏｒｋｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で化合物とインキュベートした。ウイルス滴定のためのウイルス上清を回収する前に、全ての用量依存性阻害アッセイプレートを、３７℃、５％ ＣＯ_２で４日間インキュベートした。

プラークアッセイ－ウイルス力価を決定するために、回収されたウイルス上清を、ＤＭＥＭ中で段階的に１０倍希釈した。２００μＬの各段階希釈された上清を、コンフルエントなＶｅｒｏ Ｅ６細胞に適用した。１時間の吸収後、接種液を除去し、５００μｌの０．５％のアガロースオーバーレイを各ウェルに添加し、３７℃、５％ ＣＯ２で３日間インキュベートして、プラーク形成を促進した。細胞を、ホルマリンで一晩固定し、アガロースを除去した後、クリスタルバイオレットで５分間染色した。プラークの数を計数し、個々の試料のウイルス力価を、１ｍＬ当たりのプラーク形成単位（ＰＦＵ）の対数で表した。

統計分析－得られたデータの統計的有意性を評価するために、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した。対照試料と比較した場合の統計的差異を示す薬物処理試料を、続いて、Ｄｕｎｎｅｔｔの事後検査に供した。＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊＊はｐ＜０．００１を示す。

結果
図１０に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するＡＳＬＡＮ００３の潜在的な抗ウイルス活性を示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の用量依存的阻害は、ＡＳＬＡＮ００３で処理したＶｅｒｏ Ｅ６細胞で、ウイルス感染後に観察される。ＡＳＬＡＮ００３のＥＣ値及びＣＣ値を計算し、表２に表す。

結論として、この実験は、ＡＳＬＡＮ００３が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、デングウイルス、ジカウイルス、及びチクングニアウイルスの複製を阻害する可能性を有するという証拠を提供する。これは、ＡＳＬＡＮ００３が抗ウイルス剤として用いられる可能性を示す。

Claims (28)

1. ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
2. 前記方法が、ウイルス感染を有する患者又はウイルス感染を有する疑いのある患者を治療するためのものである、請求項１に記載の方法。
3. 前記ウイルスが、コロナウイルス科に属する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ウイルスが、サルベコウイルス及びメルベコウイルスから選択される、請求項３に記載の方法。
5. 前記ウイルスが、サルベコウイルスである、請求項４に記載の方法。
6. 前記ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）から選択される、請求項５に記載の方法。
7. 前記ウイルスが、ＭＥＲＳ－ＣｏＶである、請求項６に記載の方法。
8. 前記ウイルスが、フラビウイルス科に属する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ウイルスが、フラビウイルス属由来である、請求項８に記載の方法。
10. 前記ウイルスが、デングウイルス及びジカウイルスから選択される、請求項８又は９に記載の方法。
11. 前記ウイルスが、デングウイルス（例えば、デングウイルス血清型１、２、３、又は４）である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記ウイルスが、ジカウイルスである、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ウイルスが、アルファウイルス属に属する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ウイルスが、チクングニアウイルス、ベバルウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、及びセムリキ森林ウイルスから選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ウイルスが、チクングニアウイルスである、請求項１３又は１４に記載の方法。
16. 前記ウイルスが、サルベコウイルス及び蚊媒介性ウイルスを含む群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１６に記載の方法。
18. 前記蚊媒介性ウイルスが、デング（例えば、デング血清型１、２、３、又は４）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、請求項１６又は１７に記載の方法。
19. 前記ウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、デング（デング血清型１、２、３、又は４など）、ジカ、及びチクングニアを含む群から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記患者が、併存疾患を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記併存疾患が、肥満、喘息、ＣＯＰＤ、糖尿病、腎不全、心疾患（心不全を含む）、がん、認知症、肝疾患、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、更なる療法と組み合わせて用いられる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記更なる療法が、抗ウイルス剤及び／又は抗炎症剤である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記抗炎症剤が、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記抗ウイルス剤が、レムデシビルである、請求項２３又は２４に記載の方法。
26. 前記ＤＨＯＤＨ阻害剤が、１日当たり１ｍｇ～４００ｍｇ（例えば、１日当たり１００ｍｇ～４００ｍｇ）の範囲の用量で投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 患者のウイルス感染の治療又は予防に使用するための、ＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩。
28. 患者におけるウイルス感染を治療又は予防するための医薬品の製造における、ＤＨＯＤＨ阻害剤２－（３，５－ジフルオロ－３’メトキシビフェニル－４－イルアミノ）ニコチン酸又はその薬学的に許容される塩の使用。