WO2016117666A1 - Ｈｉｖ－１感染細胞殺傷剤及びその用途 - Google Patents

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国立大学法人鹿児島大学
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a drug used for treating or preventing HIV-1 infection.
  • HIV-1 infections In 2013, the number of HIV-1 infections in the world was approximately 35 million and the number of newly infected HIV-1 was approximately 2.1 million. HIV-1 infections are still in public health worldwide. It has become a big problem.
  • HIV-1 infected cells cannot be excluded from the infected body. Therefore, HIV-1 infected persons must take anti-HIV-1 drugs throughout their lives, and chronic toxicity of anti-HIV-1 drugs and the emergence of drug-resistant HIV-1 have become problems due to long-term use. Therefore, there is a growing need for developing radical treatments for HIV-1 infection. In addition, if the treatment period is tentatively about 40 years, the cost of medical treatment per person living with HIV-1 is estimated to be about 100 million yen, which is a serious social problem. Development of therapy is desired from all over the world.
  • the latently infected cells are mainly HIV-1 infected cells of resting memory CD4 + T cells with a long lifespan. In these cells, HIV-1 is present as proviral DNA in genomic DNA, and growth stimulation, etc. In the absence of cell activation stimulation, almost no HIV-1 particles or HIV-1 protein is produced, but upon activation stimulation, HIV-1 production is initiated. Since most current anti-HIV-1 drugs target HIV-1 derived enzymes, HIV-1 production can be suppressed, but the number of HIV-1 latently infected cells cannot be reduced. Therefore, the development of a treatment method targeting HIV-1 latently infected cells is necessary for the establishment of an HIV-1 root treatment method.
  • a histone deacetylase ( ⁇ HDAC) inhibitor that affects gene expression by suppressing histone deacetylase and causing histone hyperacetylation changes the expression of oncogenes or tumor suppressors To exert an anti-tumor effect.
  • HDAC inhibitors are in the early stages of clinical development as treatments for solid and hematological tumors, either alone or in combination.
  • chronic infection and carcinogenesis are related, such as hepatitis C virus infection and hepatocellular carcinoma, Helicobacter pylori infection and gastric cancer. This is thought to involve the molecular mechanisms common to cancer as chronic inflammation, such as activation of the inflammatory signaling system and induction of expression of various genes.
  • HDAC inhibitors such as entinostat and vorinostat have been reported to activate HIV-1 latently infected cells (reservoir cells) and induce HIV-1 production ( Non-patent document 1).
  • Non-Patent Document 2 benzamide derivatives such as entinostat and chidamide, which are HDAC inhibitors, treat and improve malignant tumors, autoimmune diseases, skin diseases, and parasitic infections. It is described that it is useful as an agent.
  • An object of the present invention is to provide a drug capable of specifically inducing cell death against HIV-1 latently infected cells.
  • an HDAC inhibitor may induce cell death specifically for HIV-1 latently infected cells, which are chronically infected cells.
  • a human peripheral blood mononuclear cell HIV-1 chronically infected cell model was prepared and entinostat, which is an HDAC inhibitor, was allowed to act on HIV-1 infected human peripheral blood mononuclear cells. Cell death was specifically and selectively induced.
  • entinostat may activate HIV-1 production in infected cells and cause secondary infection. Therefore, the use of entinostat alone produces new HIV-1-infected cells. Thus, the action point is different from that of an HDAC inhibitor, and a combination test with a protease inhibitor that acts on the later stage of HIV-1 replication and suppresses HIV-1 replication was conducted.
  • Certain nelfinavir ( ⁇ ⁇ NFV) and saquinavir (SQV) suppressed HIV-1 production in a concentration-dependent manner in the presence of entinostat, but specific to HIV-1-infected cells by entinostat It did not affect the cell death induction effect.
  • HIV-1 while inhibiting secondary infection due to activation of HIV-1 production by entinostat by using entinostat in combination with an anti-HIV-1 drug such as an HIV-1 protease inhibitor. It was considered possible to cure HIV-1 infection by reducing the number of infected cells.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • Ar 1 and Ar 2 are the same or different and each represents a phenyl group or a pyridyl group, and the phenyl group or pyridyl group is selected from an amino group, a C 1-6 -alkyl group and a halogen atom.
  • the HIV-1 infected cell killing agent according to (1) which may be substituted with one or more substituents.
  • Ar 1 is a pyridyl group
  • Ar 2 is a phenyl group optionally substituted with one or more substituents selected from an amino group and a halogen atom.
  • the HIV-1 infected cell killing agent as described.
  • a composition for the treatment or prevention of HIV-1 infection comprising the compound represented by the formula (I) according to (1), a salt thereof or a solvate thereof and an anti-HIV-1 drug.
  • HIV-1 infected cell killing agent of the present invention cell death can be induced specifically for HIV-1 latently infected cells. Further, by combining the HIV-1 infected cell killing agent of the present invention with an anti-HIV-1 drug such as an HIV-1 protease inhibitor, HIV-1 production activation by the compound represented by the above formula (I) By reducing the number of HIV-1 infected cells while suppressing secondary infection, HIV-1 infection can be cured.
  • an anti-HIV-1 drug such as an HIV-1 protease inhibitor
  • Example 2 The experimental procedure adopted in Example 2 is shown. Entinostat in HIV-1 infected (“HIV”) and uninfected (“Mock”) human peripheral blood mononuclear cells (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) treated with each concentration of nelfinavir (NFV), or It is a graph which shows the effect
  • HSV HIV-1 infected
  • Mock human peripheral blood mononuclear cells
  • SQV saquinavir
  • entinostat peripheral blood mononuclear cell, PBMC
  • HIV-1 infected HIV-1 infected
  • ⁇ PBMC uninfected human peripheral blood mononuclear cells
  • NFV nelfinavir
  • FIG. 6 is a graph showing the results of treatment with entinostat or thidamide in HIV-1 infected (“HIV”) and non-infected (“Mock”) human peripheral blood mononuclear cells.
  • the experimental procedure adopted in Example 5 is shown.
  • the result of the experiment (1) of Example 5 is shown.
  • the result of the experiment (2) of Example 5 is shown.
  • the experimental procedure adopted in Example 6 is shown.
  • the result of Example 6 is shown.
  • Example 6 The experimental procedure employ
  • Example 6 the result at the time of using a dolutegravir (DTG) is shown.
  • FIG. 5 shows the results of treatment with entinostat on HIV-1 infected (“HIV”) and non-infected (“Mock”) CD4 positive T lymphocytes (CD4T).
  • HIV HIV-1 infected
  • Mock non-infected
  • Examples of the aromatic group represented by Ar 1 or Ar 2 in the formula (I) include aromatic hydrocarbon groups such as a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group; a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, Examples thereof include aromatic heterocyclic groups such as isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group and isoquinolyl group.
  • Examples of the substituent in the aromatic group represented by Ar 1 or Ar 2 in the formula (I) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert group.
  • -C 1-6 -alkyl groups such as butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group , isobutoxy group, sec- butoxy group, tert- butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, cyclopentyloxy group, C 1-6, such as cyclohexyl group -Alkoxy group; methoxycarbonyl group, ethoxy Carbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbon
  • the aromatic group represented by Ar 1 or Ar 2 is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group and pyridyl group (2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group).
  • substituted phenyl group examples include 4-aminophenyl group, 3-aminophenyl group, 2-aminophenyl group, 2-amino-4-fluorophenyl group, 2-amino-4-chlorophenyl group, 2-amino- 5-fluorophenyl group, 2-amino-5-chlorophenyl group, 4-methylphenyl group (p-tolyl group), 3-methylphenyl group (m-tolyl group), 2-methylphenyl group (o-tolyl group) 4-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 4-n-propylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 4-n-butylphenyl group, 4-isobutyl Phenyl group, 4-sec-butylphenyl group, 2-sec-butylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group
  • Examples of the substituted pyridyl group include 3-chloro-2-pyridyl group, 4-chloro-2-pyridyl group, 5-chloro-2-pyridyl group, 6-chloro-2-pyridyl group, and 3-methyl-2.
  • -Pyridyl group 4-methyl-2-pyridyl group, 5-methyl-2-pyridyl group, 6-methyl-2-pyridyl group, 2-amino-3-pyridyl group, 2-amino-6-chloro-3- And pyridyl group, 2-amino-6-fluoro-3-pyridyl group, 2-amino-5-chloro-3-pyridyl group, 2-amino-5-fluoro-3-pyridyl group, etc. It is not limited to.
  • the aromatic group represented by Ar 1 is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic group (for example, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group) , A pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a pyrazinyl group, a quinolyl group, and an isoquinolyl group) are preferable, and a substituted or unsubstituted pyridyl group, particularly a substituted or unsubstituted 3-pyridyl group is more preferable.
  • a substituted or unsubstituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic group for example, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazo
  • a phenyl group or pyridyl group substituted with at least an amino group is preferable, and a phenyl group substituted with an amino group at least at the 2-position (for example, 2-amino-4-fluoro) Phenyl group, 2-amino-4-chlorophenyl group), 2-amino-3-pyridyl group, 2-amino-6-chloro-3-pyridyl group, and 2-amino-6-fluoro-3-pyridyl group are more preferable. .
  • the compound represented by the formula (I) has a basic substituent such as an amino group or a pyridyl group, or an acidic substituent such as a phenolic hydroxyl group or a carboxyl group, a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • a basic substituent such as an amino group or a pyridyl group
  • an acidic substituent such as a phenolic hydroxyl group or a carboxyl group
  • a salt preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, pyrosulfuric acid, metaphosphoric acid and other inorganic acids, or citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid , A salt with an organic acid such as sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid); or an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt.
  • sulfonic acid for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid
  • an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the formula (I) include hydrates.
  • the compound (Ia) in which X is —CH 2 O— in the formula (I) is prepared by a known method, for example, JP-A-10-152462 (Patent Document 1). ) Can be produced as follows. (In the formula, Ar 1 and Ar 2 are as defined above.)
  • the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (III) are subjected to a condensation reaction using a carbonyl reagent such as N, N′-carbonyldiimidazole, phosgene, etc.
  • a compound represented by I) can be obtained.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the formula (I) include hydrates.
  • the compound (Ib) in which X is —CH ⁇ CH— in the above formula (I) is prepared by a known method, for example, JP-T-2007-527362 (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 JP-T-2007-527362
  • a peptide condensing reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoric azide, diethylphosphoryl cyanide, etc. is converted into a compound represented by the above formula (IV) and a compound represented by the above formula (V).
  • a condensation reaction the compound represented by the formula (Ib) can be obtained.
  • the enchinostat represented by the following formula (2) There are some which are commercially available, such as thidamide shown by the above, and commercially available products can be used for these.
  • a commonly used technique such as column chromatography using silica gel or the like as a carrier, methanol, ethanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, n-hexane-ethyl acetate, water, etc.
  • a recrystallization method using the above may be used.
  • the column chromatography elution solvent include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and mixed solvents thereof.
  • the compound represented by the above formula (I) can be formulated as a HIV-1 infected cell killing agent in combination with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the dosage form is not particularly limited, and can be appropriately selected and used as necessary. Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained-release preparations, solutions, suspensions, emulsions, syrups And oral agents such as elixirs and parenteral agents such as injections and suppositories.
  • Oral preparations are produced according to conventional methods using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, inorganic salts and the like.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance, and the like can be appropriately added.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • disintegrant examples include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80 and the like.
  • lubricant examples include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like.
  • fluidity promoter examples include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like.
  • Injectables are produced according to conventional methods.
  • distilled water for injection physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used as diluents.
  • bactericides, preservatives, stabilizers, isotonic agents, soothing agents and the like may be added.
  • the injection can be frozen after filling into a vial or the like, the water can be removed by a normal freeze-drying technique, and the solution can be re-prepared from the freeze-dried product immediately before use.
  • the proportion of the compound of formula (I) in the injection may vary between 5 and 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenterals include suppositories for rectal administration and are manufactured according to conventional methods.
  • the formulated HIV-1-infected cell killing agent varies depending on the dosage form, administration route and the like, but can be administered, for example, 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
  • the weight of the compound of formula (I) is usually 0.1 to 1000 mg in the case of an adult, for example. It is appropriate to take 1 to 500 mg, preferably once or several times a day.
  • the weight of the compound of formula (I) is, for example, 0.1 to It is appropriate to administer 1000 mg, preferably 1 to 500 mg by intravenous injection, intravenous drip injection, subcutaneous injection or intramuscular injection.
  • the compound of formula (I) may be used in combination with other drugs effective against HIV-1 infection. These are administered separately during the course of therapy or are combined with the compounds of formula (I) above in a single dosage form such as a tablet, intravenous solution, or capsule.
  • the compound of the formula (I) may activate HIV-1 production in infected cells and cause secondary infection. Therefore, the use of the compound of formula (I) alone produces new HIV-1-infected cells.
  • the action point is different from that of an HDAC inhibitor, and the compound of the above formula (I) is used in combination with an HIV-1 protease inhibitor that acts on the later stage of HIV-1 replication and suppresses HIV-1 replication.
  • HIV-1 protease inhibitor that acts on the later stage of HIV-1 replication and suppresses HIV-1 replication.
  • HIV-1 protease inhibitor examples include commercially available HIV-1 protease inhibitors such as nelfinavir, saquinavir, atazanavir, lopinavir, ritonavir, indinavir, darunavir, amprenavir, phosamprenavir and tipranavir, and compounds thereof Any of the derivatives and analogs thereof are not limited to these.
  • a preferred combination of an HDAC inhibitor and an HIV-1 protease inhibitor includes, for example, a combination of darunavir and entinostat.
  • the HIV-1 protease inhibitor is administered to the subject at a total daily dose of 200 mg to 2500 mg. In a preferred embodiment, the HIV-1 protease inhibitor is administered to the subject at a total daily dose of 500 mg to 2250 mg. In a most preferred embodiment, the HIV-1 protease inhibitor is at a total daily dose of 750 mg to 2250 mg, or 750 mg, or approximately 750 mg, or 1250 mg, or approximately 1250 mg, or 1500 mg, or approximately 1500 mg, or 2250 mg, Or approximately 2250 mg administered to a subject.
  • the compound of the above formula (I) has an effect of selectively killing peripheral lymphocytes infected with HIV-1 during chronic infection.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered during the chronic infection stage of HIV-1 infection.
  • the chronic infection phase is characterized by multiple antibodies to HIV-1 and a limited Th1 / CTL response.
  • entinostat was used as the compound represented by the formula (I) because it is commercially available and easily available.
  • Example 1 Cell death induction effect specific to HIV-1-infected cells (human peripheral blood mononuclear cells)
  • a human peripheral blood mononuclear cell HIV-1 chronically infected cell model was prepared by infecting HIV-1 III B strain in vitro with peripheral blood mononuclear cells derived from healthy individuals, and entinostat which is an HDAC inhibitor Acted.
  • entinostat was 0.25 to 0.5 ⁇ M, and induced cell death specifically and selectively against HIV-1-infected human peripheral blood mononuclear cells.
  • the viable rate of HIV-1 infected cells was reduced to approximately 50% of the viable rate of mock infected (uninfected) cells.
  • Example 2 Combined effect of HIV-1 protease inhibitor and HDAC inhibitor Since entinostat can activate HIV-1 production and cause secondary infection in infected cells, what is an HDAC inhibitor? A combined test with an HIV-1 protease inhibitor that acts at a later stage of HIV-1 replication and suppresses HIV-1 replication by acting at a different stage was performed according to the experimental procedure shown in FIG.
  • a human peripheral blood mononuclear cell HIV-1 chronically infected cell model is prepared by infecting HIV-1 III B strain in vitro with peripheral blood mononuclear cells derived from healthy individuals, and an HIV-1 protease inhibitor (NFV) , SQV) and HDAC inhibitors (entinostat, vorinostat) were examined.
  • HIV-1 protease inhibitor NFV
  • SQV HIV-1 protease inhibitor
  • HDAC inhibitors entinostat, vorinostat
  • HIV-1 protease inhibitors NFV and SQV both suppressed HIV-1 production in a concentration-dependent manner in the presence of entinostat 0.5 ⁇ M. It did not affect the cell death induction effect.
  • Example 3 Combined effect of HIV-1 protease inhibitor and HDAC inhibitor
  • an HIV-1 protease inhibitor and an HDAC inhibitor are used in combination. This confirmed that cell death could be induced in infected cells while suppressing HIV-1 production.
  • NFV nelfinavir
  • DBV darunavir
  • a human peripheral blood mononuclear cell HIV-1 chronically infected cell model is prepared by infecting HIV-1 III B strain in vitro with peripheral blood mononuclear cells derived from healthy individuals, and an HIV-1 protease inhibitor (NFV) , DRV) and an HDAC inhibitor (entinostat) in combination.
  • HIV-1 III B strain in vitro with peripheral blood mononuclear cells derived from healthy individuals, and an HIV-1 protease inhibitor (NFV) , DRV) and an HDAC inhibitor (entinostat) in combination.
  • NFV HIV-1 protease inhibitor
  • DRV DRV
  • HDAC inhibitor entinostat
  • the viable cell ratio of each sample was measured by a dye method, and the amount of HIV-1 produced was measured by an ELISA method (HIV-1 p24 Antigen ELISA).
  • Entinostat suppresses HIV-1 production by co-administration with nelfinavir or darunavir, which are HIV-1 protease inhibitors, in an HIV-1 chronically infected cell model using human peripheral blood mononuclear cells in vitro. However, it was revealed that cell death can be induced in infected cells.
  • darunavir is not toxic to non-infected cells up to 1 ⁇ M, and further increases the HIV-1 production by entinostat at 100 nM or more without affecting the specific cell death-inducing effect of HIV-1 infected cells by entinostat. Strongly suppressed. From these results, the combined administration of darunavir and entinostat, in particular, effectively and safely prevents HIV-1 infection by reducing the number of HIV-1 infected cells while preventing secondary infection with entinostat. It was thought that there was a possibility that it could be completely cured.
  • Example 4 HIV-1-infected cell-specific cell death-inducing effect of entinostat derivative thidamide
  • the HIV-1-infected cell-specific cell death-inducing effect of entinostat derivative thidamide was examined. did.
  • HIV-1 III B strain was infected in vitro with peripheral blood mononuclear cells from healthy individuals to prepare human peripheral blood mononuclear cell HIV-1 chronically infected cell models, and various HDAC inhibitors (entinostat) , Thidamide).
  • the cells were cultured for 11 days and treated with various concentrations of HDAC inhibitors.
  • the viable cell ratio of each sample was measured by a dye method, and the amount of HIV-1 produced was measured by an ELISA method (HIV-1 p24 Antigen ELISA).
  • Tidamide showed a cell death-inducing effect specific to HIV-1-infected cells, as did entinostat. Although thidamide was less toxic to uninfected cells than entinostat, it had less cell death-inducing effect on infected cells.
  • Ar 1 or Ar 2 in the above formula (I) is different from entinostat and thidamide, for example, a derivative in which Ar 2 is a phenyl group having no amino group at the 2-position is specific to HIV-1 infected cells The cell death inducing effect was reduced.
  • CD4T Cell death induction effect specific to HIV-1 infected cells
  • the treatment (1) was treated with various HDAC inhibitors at various concentrations for 3 days to 4 days, and in the experiment (2), 7 days to 4 days.
  • the viable cell ratio of each sample was measured by a dye method, and the amount of HIV-1 produced was measured by an ELISA method (HIV-1 p24 Antigen ELISA). The experimental procedure is shown in FIG.
  • entinostat and thidamide Similar to the results of peripheral blood mononuclear cells, entinostat and thidamide also showed a cell death-inducing effect specific to HIV-1 infected cells in CD4T. The effect was recognized early after infection on days 3-7 of HIV-1 infection.
  • Tidamide was less toxic to non-infected cells than entinostat, but its cell death-inducing effect on infected cells was weak.
  • vorinostat SAHA showed no cell death-inducing effect specific to HIV-1 infected cells even in CD4T.
  • HIV-1 protease inhibitor HIV-1 reverse transcriptase inhibitor or combined use of HIV-1 integrase inhibitor and HDAC inhibitor HDAC inhibitors entinostat and thidamide (entinostat derivatives) was found to induce cell death specifically in infected cells in an HIV-1 chronically infected cell model using human peripheral blood mononuclear cells in vitro.
  • cell death can be induced in infected cells by suppressing the production of HIV-1 activated by entinostat by using in combination with an HIV-1 protease inhibitor such as darunavir.
  • tenofovir does not affect the cell death-inducing effect of entinostat specific to HIV-1 infected cells
  • HIV-1 production can be achieved even at a concentration of 1 ⁇ M, regardless of the presence or absence of entinostat. There was no suppression. From this, (1) HIV-1 infected CD4T is already in the state of chronically infected cells on the 7th day after infection, and (2) entinostat is the transcriptional activity of HIV-1 gene integrated into the genomic gene. Therefore, it is suggested that tenofovir, an HIV-1 reverse transcriptase inhibitor, failed to suppress HIV-1 production.
  • the HIV-1 integrase inhibitor doltegravir (DTG) is almost anti-HIV-1 in the absence of entinostat There was no effect. Further, in the presence of entinostat, HIV-1 production was not suppressed even at a concentration of 1 ⁇ M, although it did not affect the effect of inducing cell death specific to HIV-1-infected cells. From this, (1) on the 7th day after infection, the HIV-1 infected CD4T is already almost in the state of chronically infected cells, and (2) the entinostat is a transcription of the HIV-1 gene integrated into the genomic gene. It is suggested that doltegravir (DTG), an HIV-1 integrase inhibitor, was unable to suppress HIV-1 production due to activation.
  • HIV-1 reverse transcriptase inhibitors and HIV-1 integrase inhibitors cannot suppress HIV-1 production activated by entinostat in chronically infected cells, but in the clinic, they are HDAC inhibitors. More powerful by combining HIV-1 protease inhibitors such as darunavir with HIV-1 reverse transcriptase inhibitor and HIV-1 integrase inhibitor in combination with Tinostat and Tidamide (entinostat derivatives) It is thought that secondary infections can be prevented (these drugs work on other uninfected cells).
  • Example 7 Analysis of cell death induction mechanism In human peripheral blood mononuclear cells, cells mainly infected with HIV-1 are CD4 positive T lymphocytes (CD4T).
  • CD4T CD4 positive T lymphocytes
  • the cell death induction mechanism was analyzed using CD4T purified from human peripheral blood mononuclear cells.
  • the HIV-1 III B strain was infected in vitro with CD4T from a healthy person to produce a CD4T HIV-1 chronically infected cell model, and an HDAC inhibitor (entinostat) was allowed to act on it.
  • an HDAC inhibitor entinostat
  • the cells were treated with 0.5 ⁇ M HDAC inhibitor (entinostat) for 24 or 48 hours from the seventh day.
  • the extracted protein was analyzed by Western blotting. The results are shown in FIG.
  • caspase-3 a proteolytic enzyme that induces apoptosis in mock-infected CD4T (Mock) and HIV-1 infected CD4T (HIV) by treatment with 0.5 ⁇ M entinostat for 24 hours.
  • An increase in caspase-3) was observed, but the increase was more pronounced in HIV-1 infected CD4T (HIV).
  • no increase in the expression of activated caspase-3 by entinostat treatment was observed in mock-infected CD4T and HIV-1 infected CD4T, but this was due to cell death. This is thought to be due to the progress of degradation of activated caspase-3.
  • PARP cleaved PARP
  • cleaved PARP cleaved by the activated caspase group continues to be expressed at a later stage of apoptosis.
  • PARP expression was markedly increased in HIV-1 infected CD4T treated with entinostat for 48 hours.

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Abstract

　本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なり、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｘは－ＣＨ２Ｏ－又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。） で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤；並びにＨＩＶ－１感染の治療又は予防において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤： （ａ）式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及び （ｂ）抗ＨＩＶ－１薬を含有する製剤 を含む組み合わせ製剤に関する。

Description

ＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤及びその用途
　本発明は、ＨＩＶ－１感染を治療又は予防するために用いられる薬剤に関する。
　２０１３年における全世界のＨＩＶ－１感染者数は約３，５００万人、ＨＩＶ－１新規感染者は約２１０万人であり、ＨＩＶ－１感染症は、依然として、世界的に公衆衛生上の大きな問題となっている。
　しかし、現在の抗ＨＩＶ－１薬は、ＨＩＶ－１増殖を抑制することはできるが、ＨＩＶ－１感染細胞を感染者体内より排除することはできない。よって、ＨＩＶ－１感染者は生涯にわたり抗ＨＩＶ－１薬を服用しなければならず、長期服用による抗ＨＩＶ－１薬の慢性毒性や薬剤耐性ＨＩＶ－１の出現が問題になっている。そのため、現在、ＨＩＶ－１感染症に対する根治療法開発の必要性が高まっている。また、治療期間を約４０年間と暫定した場合、ＨＩＶ－１感染者一人あたり医療費は約１億円かかるとされる高額な医療費は社会的に大きな問題となっており、ＨＩＶ－１根治療法の開発は世界中から望まれている。
　ＨＩＶ－１感染症の完治が困難となっている主な原因はＨＩＶ－１潜伏感染細胞の存在である。潜伏感染細胞は、主に寿命期間の長い休止期メモリーＣＤ４＋Ｔ細胞のＨＩＶ－１感染細胞であり、それらの細胞においてＨＩＶ－１はゲノムＤＮＡの中にプロウイルスＤＮＡとして存在し、増殖刺激など細胞活性化刺激のない状態ではＨＩＶ－１粒子やＨＩＶ－１蛋白はほとんど産生されないが、活性化刺激を受けるとＨＩＶ－１産生を開始する。現在の抗ＨＩＶ－１薬のほとんどはＨＩＶ－１由来の酵素をターゲットとしているので、ＨＩＶ－１産生を抑えることはできるが、ＨＩＶ－１潜伏感染細胞数を減少させることはできない。そのため、ＨＩＶ－１根治療法の確立には、ＨＩＶ－１潜伏感染細胞をターゲットとした治療法の開発が必要である。
　ヒストンデアセチラーゼの働きを抑えて、ヒストンの高アセチル化を引き起こすことにより遺伝子発現に影響するヒストンデアセチラーゼ（histone deacetylase, ＨＤＡＣ）阻害剤は、がん遺伝子あるいはがん抑制因子の発現を変化させることにより、抗腫瘍効果を発揮する。すでに、いくつかのＨＤＡＣ阻害剤は、固形及び血液学的腫瘍に対する治療法として、単独あるいは併用療法として、臨床開発の初期段階にある。
　一方、Ｃ型肝炎ウイルス感染症と肝細胞がん、ピロリ菌感染と胃がんなど、慢性感染症と発がんには関連性があることが知られている。これには、炎症性シグナル伝達系の活性化や各種遺伝子の発現誘導など、慢性炎症としてがんと共通する分子メカニズムを持つことが関与していると考えられている。
　最近、エンチノスタット（entinostat）、ボリノスタット（vorinostat）等のいくつかのＨＤＡＣ阻害剤はＨＩＶ－１潜伏感染細胞（リザーバー細胞）を活性化して、ＨＩＶ－１産生を誘導することが報告された（非特許文献１）。
　特許文献１及び２、並びに非特許文献２には、ＨＤＡＣ阻害剤であるエンチノスタット、チダミド（chidamide）等のベンズアミド誘導体が悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、寄生虫感染症の治療・改善剤として有用であることが記載されている。
　これまで、エンチノスタットによるＨＩＶ－１感染ヒト単核球に対する特異的細胞死誘導効果に関する報告はない。
特開平１０－１５２４６２号公報 特表２００７－５２７３６２号公報
Ricky W. Johnstone, Nature Reviews Drug Discovery 1, 287-299 (1 April 2002) Qing-Wei Zhang and Jian-Qi Li, Bull. Korean Chem. Soc. 2012, Vol. 33, No. 2 535 (http://dx.doi.org/10.5012/bkcs.2012.33.2.535)
　本発明は、ＨＩＶ－１潜伏感染細胞に対し特異的に細胞死を誘導できる薬剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ＨＤＡＣ阻害剤は、慢性感染細胞であるＨＩＶ－１潜伏感染細胞に対し特異的に細胞死を誘導できる可能性があるのではないかと着想した。
　そこで、in vitroにおいて、ヒト末梢血単核球ＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルを作製し、ＨＤＡＣ阻害剤であるエンチノスタットを作用させた結果、ＨＩＶ－１感染ヒト末梢血単核球に対して特異的、選択的に細胞死を誘導した。
　しかし、エンチノスタットは感染細胞においてＨＩＶ－１産生を活性化させ、二次感染を引き起こす可能性がある。そのため、エンチノスタット単独使用では、新たなＨＩＶ－１感染細胞を産生してしまう。そこで、ＨＤＡＣ阻害剤とは作用点が異なり、ＨＩＶ－１複製の後期課程に作用してＨＩＶ－１の複製を抑制するプロテアーゼ阻害剤との併用試験を行ったところ、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビル（nelfinavir, ＮＦＶ）及びサキナビル（saquinavir, ＳＱＶ）は、いずれも、エンチノスタット存在下において、濃度依存性にＨＩＶ－１産生を抑制したが、エンチノスタットによるＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果には影響を与えなかった。これらの結果から、エンチノスタットと、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤等の抗ＨＩＶ－１薬との併用により、エンチノスタットによるＨＩＶ－１産生活性化による二次感染を抑制しながらＨＩＶ－１感染細胞数を減少させることにより、ＨＩＶ－１感染症を根治できる可能性があると考えられた。
　すなわち、本発明の要旨は次のとおりである。
（１）下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なり、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｘは－ＣＨ２Ｏ－又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。）
で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
（２）前記式（Ｉ）において、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なり、フェニル基又はピリジル基を表し、当該フェニル基又はピリジル基はアミノ基、Ｃ１－６－アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい前記（１）に記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
（３）前記式（Ｉ）において、Ａｒ１はピリジル基であり、Ａｒ２はアミノ基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基である前記（１）に記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
（４）ＨＩＶ－１感染者であって、がんに罹患していない者を投与対象とする前記（１）～（３）のいずれかに記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
（５）前記（１）に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物と、抗ＨＩＶ－１薬とを含有するＨＩＶ－１感染の治療又は予防用組成物。
（６）抗ＨＩＶ－１薬がＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種である前記（５）に記載のＨＩＶ－１感染の治療又は予防用組成物。
（７）ＨＩＶ－１感染の治療又は予防において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
（ａ）前記（１）に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及び
（ｂ）抗ＨＩＶ－１薬を含有する製剤
を含む組み合わせ製剤。
（８）抗ＨＩＶ－１薬がＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種である前記（７）に記載の組み合わせ製剤。
　本発明のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤によれば、ＨＩＶ－１潜伏感染細胞に対し特異的に細胞死を誘導できる。また、本発明のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤と、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤等の抗ＨＩＶ－１薬との併用により、前記式（Ｉ）で示される化合物によるＨＩＶ－１産生活性化による二次感染を抑制しながらＨＩＶ－１感染細胞数を減少させることにより、ＨＩＶ－１感染症を根治できる。
実施例２で採用した実験手順を示す。 各濃度のネルフィナビル（ＮＦＶ）で処理されたＨＩＶ－１感染（「ＨＩＶ」）及び非感染（「Mock」）ヒト末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell, ＰＢＭＣ）におけるエンチノスタット（entinostat）又はボリノスタット（vorinostat）の作用を示すグラフである。 各濃度のサキナビル（ＳＱＶ）で処理されたＨＩＶ－１感染（「ＨＩＶ」）及び非感染（「Mock」）ヒト末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell, ＰＢＭＣ）におけるエンチノスタット（entinostat）又はボリノスタット（vorinostat）の作用を示すグラフである。 各濃度のネルフィナビル（ＮＦＶ）で処理されたＨＩＶ－１感染（「ＨＩＶ」）及び非感染（「Mock」）ヒト末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cell, ＰＢＭＣ）における各濃度のエンチノスタット（entinostat）の作用を示すグラフである。 実施例３で採用した実験手順を示す。 プロテアーゼ阻害剤による前処理なしで行ったＨＩＶ－１感染（「ＨＩＶ」）及び非感染（「Mock」）ヒト末梢血単核球におけるネルフィナビル（ＮＦＶ）とエンチノスタットの併用投与の結果を示すグラフである。 プロテアーゼ阻害剤による前処理なしで行ったＨＩＶ－１感染（「ＨＩＶ」）及び非感染（「Mock」）ヒト末梢血単核球におけるダルナビル（ＤＲＶ）とエンチノスタットの併用投与の結果を示すグラフである。 実施例４で採用した実験手順を示す。 ＨＩＶ－１感染（「ＨＩＶ」）及び非感染（「Mock」）ヒト末梢血単核球におけるエンチノスタット又はチダミドによる処理の結果を示すグラフである。 実施例５で採用した実験手順を示す。 実施例５の実験（１）の結果を示す。 実施例５の実験（２）の結果を示す。 実施例６で採用した実験手順を示す。 実施例６の結果を示す。 実施例６（ドルテグラビル（ＤＴＧ）を使用）で採用した実験手順を示す。 実施例６において、ドルテグラビル（ＤＴＧ）を使用した場合の結果を示す。 ＨＩＶ－１感染（「ＨＩＶ」）及び非感染（「Mock」）ＣＤ４陽性Ｔリンパ球（ＣＤ４Ｔ）におけるエンチノスタットによる処理の結果を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　前記式（Ｉ）においてＡｒ１又はＡｒ２で表される芳香族基としては、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＡｒ１又はＡｒ２で表される芳香族基における置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ１－６－アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のＣ１－６－アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基等のＣ１－６－アルコキシ－カルボニル基；水酸基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基（プロパノイル基）、ブチリル基（ブタノイル基）、バレリル基（ペンタノイル基）、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族アシル基（アロイル基）；アラルキルオキシ基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ１－６－アルキルアミノ基、ジＣ１－６－アルキルアミノ基が挙げられる。
　Ａｒ１又はＡｒ２で表される芳香族基としては、置換又は無置換のフェニル基及びピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基）が好ましい。
　置換されたフェニル基としては、例えば４－アミノフェニル基、３－アミノフェニル基、２－アミノフェニル基、２－アミノ－４－フルオロフェニル基、２－アミノ－４－クロロフェニル基、２－アミノ－５－フルオロフェニル基、２－アミノ－５－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基（ｐ－トリル基）、３－メチルフェニル基（ｍ－トリル基）、２－メチルフェニル基（ｏ－トリル基）、４－エチルフェニル基、３－エチルフェニル基、２－エチルフェニル基、４－ｎ－プロピルフェニル基、４－イソプロピルフェニル基、２－イソプロピルフェニル基、４－ｎ－ブチルフェニル基、４－イソブチルフェニル基、４－ｓｅｃ－ブチルフェニル基、２－ｓｅｃ－ブチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、４－ｎ－ペンチルフェニル基、４－イソペンチルフェニル基、２－ネオペンチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ペンチルフェニル基、４－ｎ－ヘキシルフェニル基、４－（２－エチルブチル）フェニル基、４－ｎ－ヘプチルフェニル基、４－ｎ－オクチルフェニル基、４－（２－エチルヘキシル）フェニル基、４－ｔｅｒｔ－オクチルフェニル基、４－ｎ－デシルフェニル基、４－ｎ－ドデシルフェニル基、４－ｎ－テトラデシルフェニル基、４－シクロペンチルフェニル基、４－シクロヘキシルフェニル基、４－（４－メチルシクロヘキシル）フェニル基、４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）フェニル基、３－シクロヘキシルフェニル基、２－シクロヘキシルフェニル基、２，４－ジメチルフェニル基、２，５－ジメチルフェニル基、３，４－ジメチルフェニル基、３，５－ジメチルフェニル基、２，６－ジメチルフェニル基、２，４－ジエチルフェニル基、２，３，５－トリメチルフェニル基、２，３，６－トリメチルフェニル基、３，４，５－トリメチルフェニル基、２，６－ジエチルフェニル基、２，５－ジイソプロピルフェニル基、２，６－ジイソブチルフェニル基、２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、２，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、４，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルフェニル基、５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２，６－ジメチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、２－メトキシフェニル基、４－エトキシフェニル基、３－エトキシフェニル基、２－エトキシフェニル基、４－ｎ－プロポキシフェニル基、３－ｎ－プロポキシフェニル基、４－イソプロポキシフェニル基、２－イソプロポキシフェニル基、４－ｎ－ブトキシフェニル基、４－イソブトキシフェニル基、２－ｓｅｃ－ブトキシフェニル基、４－ｎ－ペンチルオキシフェニル基、４－イソペンチルオキシフェニル基、２－イソペンチルオキシフェニル基、４－ネオペンチルオキシフェニル基、２－ネオペンチルオキシフェニル基、４－ｎ－ヘキシルオキシフェニル基、２－（２－エチルブチル）オキシフェニル基、４－ｎ－オクチルオキシフェニル基、４－ｎ－デシルオキシフェニル基、４－ｎ－ドデシルオキシフェニル基、４－ｎ－テトラデシルオキシフェニル基、４－シクロヘキシルオキシフェニル基、２－シクロヘキシルオキシフェニル基、２－メチル－４－メトキシフェニル基、２－メチル－５－メトキシフェニル基、３－メチル－４－メトキシフェニル基、３－メチル－５－メトキシフェニル基、３－エチル－５－メトキシフェニル基、２－メトキシ－４－メチルフェニル基、３－メトキシ－４－メチルフェニル基、２，４－ジメトキシフェニル基、２，５－ジメトキシフェニル基、２，６－ジメトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、３，５－ジメトキシフェニル基、３，５－ジエトキシフェニル基、３，５－ジ－ｎ－ブトキシフェニル基、２－メトキシ－４－エトキシフェニル基、２－メトキシ－６－エトキシフェニル基、３，４，５－トリメトキシフェニル基、４－ヒドロキシフェニル基、３－ヒドロキシフェニル基、２－ヒドロキシフェニル基、４－メトキシカルボニルフェニル基、３－メトキシカルボニルフェニル基、２－メトキシカルボニルフェニル基、４－ビフェニリル基、３－ビフェニリル基、２－ビフェニリル基、４－（４－メチルフェニル）フェニル基、４－（３－メチルフェニル）フェニル基、４－（４－メトキシフェニル）フェニル基、４－（４－ｎ－ブトキシフェニル）フェニル基、２－（２－メトキシフェニル）フェニル基、４－（４－クロロフェニル）フェニル基、３－メチル－４－フェニルフェニル基、３－メトキシ－４－フェニルフェニル基、ターフェニル基、３，５－ジフェニルフェニル基、４－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、２－フルオロフェニル基、４－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、２－クロロフェニル基、４－ブロモフェニル基、２－ブロモフェニル基、２，３－ジフルオロフェニル基、２，４－ジフルオロフェニル基、２，５－ジフルオロフェニル基、２，６－ジフルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、３，５－ジフルオロフェニル基、２，３－ジクロロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基、２，５－ジクロロフェニル基、３，４－ジクロロフェニル基、３，５－ジクロロフェニル基、２，５－ジブロモフェニル基、２，４，６－トリクロロフェニル基、２－フルオロ－４－メチルフェニル基、２－フルオロ－５－メチルフェニル基、３－フルオロ－２－メチルフェニル基、３－フルオロ－４－メチルフェニル基、２－メチル－４－フルオロフェニル基、２－メチル－５－フルオロフェニル基、３－メチル－４－フルオロフェニル基、２－クロロ－４－メチルフェニル基、２－クロロ－５－メチルフェニル基、２－クロロ－６－メチルフェニル基、２－メチル－３－クロロフェニル基、２－メチル－４－クロロフェニル基、３－クロロ－４－メチルフェニル基、３－メチル－４－クロロフェニル基、２－クロロ－４，６－ジメチルフェニル基、２－メトキシ－４－フルオロフェニル基、２－フルオロ－４－メトキシフェニル基、２－フルオロ－４－エトキシフェニル基、２－フルオロ－６－メトキシフェニル基、３－フルオロ－４－エトキシフェニル基、３－クロロ－４－メトキシフェニル基、２－メトキシ－５－クロロフェニル基、３－メトキシ－６－クロロフェニル基、５－クロロ－２，４－ジメトキシフェニル基等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　置換されたピリジル基としては、例えば３－クロロ－２－ピリジル基、４－クロロ－２－ピリジル基、５－クロロ－２－ピリジル基、６－クロロ－２－ピリジル基、３－メチル－２－ピリジル基、４－メチル－２－ピリジル基、５－メチル－２－ピリジル基、６－メチル－２－ピリジル基、２－アミノ－３－ピリジル基、２－アミノ－６－クロロ－３－ピリジル基、２－アミノ－６－フルオロ－３－ピリジル基、２－アミノ－５－クロロ－３－ピリジル基、２－アミノ－５－フルオロ－３－ピリジル基等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
　Ａｒ１で表される芳香族基としては、置換又は無置換の含窒素芳香族複素環基（例えば、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基）が好ましく、置換又は無置換のピリジル基、特に置換又は無置換の３－ピリジル基が更に好ましい。
　Ａｒ２で表される芳香族基としては、少なくともアミノ基で置換されているフェニル基又はピリジル基が好ましく、少なくとも２位がアミノ基で置換されているフェニル基（例えば２－アミノ－４－フルオロフェニル基、２－アミノ－４－クロロフェニル基）、２－アミノ－３－ピリジル基、２－アミノ－６－クロロ－３－ピリジル基、２－アミノ－６－フルオロ－３－ピリジル基が更に好ましい。
　前記式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基、ピリジル基等の塩基性置換基、又はフェノール性水酸基、カルボキシル基等の酸性置換基を有する場合には、塩、好ましくは薬学的に許容される塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩；又はナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩として用いることもできる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、前記式（Ｉ）においてＸが－ＣＨ２Ｏ－である化合物（Ｉａ）は、公知の方法、例えば、特開平１０－１５２４６２号公報（特許文献１）に記載の方法に従って、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は前記と同義である。）
　すなわち、前記式（II）で示される化合物と前記式（III）で示される化合物を、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ホスゲン等のカルボニル試薬を用いて縮合反応に付すことにより、前記式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、前記式（Ｉ）においてＸが－ＣＨ＝ＣＨ－である化合物（Ｉｂ）は、公知の方法、例えば、特表２００７－５２７３６２号公報（特許文献２）に記載の方法に従って、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は前記と同義である。）
　すなわち、前記式（IV）で示される化合物と前記式（V）で示される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリックアジド、ジエチルホスホリルシアニド等のペプチド縮合試薬を用いて縮合反応に付すことにより、前記式（Ｉｂ）で示される化合物を得ることができる。
　前記式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）においてＡｒ１又はＡｒ２で表される芳香族基がアミノ基で置換されている場合には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの通常のペプチド形成反応に用いられる保護基で保護し、反応後、脱保護する。Ａｒ１又はＡｒ２で表される芳香族基が水酸基で置換されている場合には、ベンジル基などの通常のペプチド形成反応に用いられる保護基で保護し、反応後、脱保護する。
　前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、例えば、次式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で示されるエンチノスタット、次式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で示されるチダミド等のように市販されているものがあり、これらについては市販品を用いることができる。
　前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
　経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
　結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）の化合物の注射剤中における割合は、５～５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
　その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
　製剤化したＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１～４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
　経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、１日１回又は数回に分けて服用することが適当である。
　非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
　また、前記式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ－１感染に対して有効な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、前記式（Ｉ）の化合物と組み合わせられる。
　前記式（Ｉ）の化合物は感染細胞においてＨＩＶ－１産生を活性化させ、二次感染を引き起こす可能性がある。そのため、前記式（Ｉ）の化合物単独使用では、新たなＨＩＶ－１感染細胞を産生してしまう。
　そこで、ＨＤＡＣ阻害剤とは作用点が異なり、ＨＩＶ－１複製の後期課程に作用してＨＩＶ－１の複製を抑制するＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤との併用により、前記式（Ｉ）の化合物によるＨＩＶ－１産生活性化による二次感染を抑制しながらＨＩＶ－１感染細胞数を減少させることにより、ＨＩＶ－１感染症を根治できる。
　前記ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤としては、例えばネルフィナビル、サキナビル、アタザナビル、ロピナビル、リトナビル、インジナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル及びチプラナビル等の市販のＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤、並びにこれらの化合物のいずれかの誘導体及び類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
　ＨＤＡＣ阻害剤とＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤との好ましい組み合わせとしては、例えば、ダルナビルとエンチノスタットとの組み合わせが挙げられる。
　一実施形態において、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤は、２００ｍｇ～２５００ｍｇの１日総用量で被験体に投与される。好ましい実施形態では、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤が、５００ｍｇ～２２５０ｍｇの１日総用量で被験体に投与される。最も好ましい実施形態では、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤が、１日総用量７５０ｍｇ～２２５０ｍｇ、又は７５０ｍｇで、又はおよそ７５０ｍｇ、又は１２５０ｍｇで、又はおよそ１２５０ｍｇ、又は１５００ｍｇで、又はおよそ１５００ｍｇ、又は２２５０ｍｇで、又はおよそ２２５０ｍｇで被験体に投与される。
　前記式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ－１が感染した末梢リンパ球を慢性感染期に選択的に殺傷する効果を有する。
　したがって、本発明の医薬組成物は、ＨＩＶ－１感染の慢性感染期に投与することが好ましい。慢性感染期は、ＨＩＶ－１に対する複数の抗体及び限定的なＴｈ１／ＣＴＬ応答によって特徴付けられる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０１５－１１５０６及び特願２０１５－１１９１１１の明細書に記載される内容を包含する。
　以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　以下の実施例において、前記式（Ｉ）で示される化合物としては、市販されており、入手しやすいことから、エンチノスタットを用いた。
　（実施例１）ＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果（ヒト末梢血単核球）
　ＨＩＶ－１　IIIＢ株を、in vitroで健常人由来の末梢血単核球に感染させて、ヒト末梢血単核球ＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルを作製し、ＨＤＡＣ阻害剤であるエンチノスタットを作用させた。
　ＨＩＶ－１感染後期において、エンチノスタットは０．２５～０．５μＭで、ＨＩＶ－１感染ヒト末梢血単核球に対して特異的、選択的に細胞死を誘導した。０．５μＭの濃度でＨＩＶ－１感染細胞の生細胞率が偽感染（非感染）細胞の生細胞率の約５０％に減少した。
　（実施例２）ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤とＨＤＡＣ阻害剤の併用効果
　エンチノスタットは感染細胞においてＨＩＶ－１産生を活性化させ、二次感染を引き起こす可能性があるため、ＨＤＡＣ阻害剤とは作用点が異なり、ＨＩＶ－１複製の後期課程に作用してＨＩＶ－１の複製を抑制するＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤との併用試験を図１に示す実験手順に従って行った。
　ＨＩＶ－１　IIIＢ株を、in vitroで健常人由来の末梢血単核球に感染させて、ヒト末梢血単核球ＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルを作製し、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤（ＮＦＶ、ＳＱＶ）とＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット、ボリノスタット）の併用効果を検討した。
　ＨＩＶ－１感染、又は偽感染（＝非感染）後、７日間培養し、各種濃度のＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤で３日間処理した。その後３日間、同濃度のＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤と各種ＨＤＡＣ阻害剤の併用処理を行った。各サンプルの生細胞率は色素法で、また、ＨＩＶ－１産生量はＥＬＩＳＡ法（ＨＩＶ－１　ｐ２４　Ａｎｔｉｇｅｎ　ＥＬＩＳＡ）で測定した。
　結果を図２～４に示す。
　ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤であるＮＦＶ及びＳＱＶは、いずれも、エンチノスタット０．５μＭ存在下において、濃度依存性にＨＩＶ－１産生を抑制したが、エンチノスタットによるＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果には影響を与えなかった。
　これらの結果から、エンチノスタットとＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤との併用により、エンチノスタットによるＨＩＶ－１産生活性化による二次感染を抑制しながらＨＩＶ－１感染細胞数を減少させることにより、ＨＩＶ－１感染症を根治できる可能性があると考えられた。
　（実施例３）ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤とＨＤＡＣ阻害剤の併用効果
　実施例２では、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤で前処理した後、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤とＨＤＡＣ阻害剤とを併用することにより、ＨＩＶ－１産生を抑制しながら感染細胞に細胞死を誘導できることを確認した。
　本実施例では、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤とＨＤＡＣ阻害剤との同時投与のみにより同様の効果が得られるかどうかについて、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤としてネルフィナビル（ＮＦＶ）及びダルナビル（ＤＲＶ）を用いて、エンチノスタットとの併用試験を図５に示す実験手順に従って行った。
　ＨＩＶ－１　IIIＢ株を、in vitroで健常人由来の末梢血単核球に感染させて、ヒト末梢血単核球ＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルを作製し、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤（ＮＦＶ、ＤＲＶ）とＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット）の併用効果を検討した。
　ＨＩＶ－１感染、又は偽感染（＝非感染）後、１１日間培養し、１２日目から３日間、各濃度のＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤とＨＤＡＣ阻害剤の併用投与を行った。各サンプルの生細胞率は色素法で、また、ＨＩＶ－１産生量はＥＬＩＳＡ法（ＨＩＶ－１　ｐ２４　Ａｎｔｉｇｅｎ　ＥＬＩＳＡ）で測定した。
　結果を図６及び７に示す。
　エンチノスタットは、in vitroにおけるヒト末梢血単核球を用いたＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルにおいて、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビルあるいはダルナビルとの同時投与により、ＨＩＶ－１産生を抑制しながら感染細胞に細胞死を誘導できることが明らかとなった。
　特にダルナビルは１μＭまで非感染細胞に対する毒性がなく、更にエンチノスタットによるＨＩＶ－１感染細胞特異的細胞死誘導効果にも全く影響することなく、１００ｎＭ以上でエンチノスタットによるＨＩＶ－１産生増加を強力に抑制した。これらの結果から、特にダルナビルとエンチノスタットとの併用投与は、効率よくかつ安全に、エンチノスタットによる二次感染を予防しながらＨＩＶ－１感染細胞数を減らすことでＨＩＶ－１感染症を根治できる可能性があると考えられた。
　（実施例４）エンチノスタット誘導体チダミドのＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果
　図８に示す実験手順に従ってエンチノスタット誘導体チダミドのＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果を検討した。
　ＨＩＶ－１　IIIＢ株を、in vitroで健常人由来の末梢血単核球に感染させて、ヒト末梢血単核球ＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルを作製し、各種ＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット、チダミド）を作用させた。
　ＨＩＶ－１感染、又は偽感染（＝非感染）後、１１日間培養し、各種濃度の各種ＨＤＡＣ阻害剤で処理した。各サンプルの生細胞率は色素法で、また、ＨＩＶ－１産生量はＥＬＩＳＡ法（ＨＩＶ－１　ｐ２４　Ａｎｔｉｇｅｎ　ＥＬＩＳＡ）で測定した。
　結果を図９に示す。
　チダミドはエンチノスタットと同様にＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果を示した。チダミドはエンチノスタットより非感染細胞に対する毒性は低いが、感染細胞に対する細胞死誘導効果も弱かった。
　前記式（Ｉ）におけるＡｒ１又はＡｒ２がエンチノスタット、チダミドと異なる他の誘導体、例えば、Ａｒ２が２位にアミノ基を有しないフェニル基である誘導体ではＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果が低下した。
　（実施例５）ＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果（ＣＤ４Ｔ）
　ヒト末梢血単核球においてＨＩＶ－１が主に感染する細胞はＣＤ４陽性Ｔリンパ球（ＣＤ４Ｔ）である。
　本実施例では、ヒト末梢血単核球から精製したＣＤ４Ｔを用いて、ＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔに対する各種ＨＤＡＣ阻害剤の作用について解析を行った。
　ＨＩＶ－１　IIIＢ株を、in vitroで健常人由来のＣＤ４Ｔに感染させて、ＣＤ４Ｔ　ＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルを作製し、各種ＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット、チダミド、ボリノスタット（ＳＡＨＡ））を作用させた。
　ＨＩＶ－１感染、又は偽感染（＝非感染）後、実験（１）では３日目から４日間、実験（２）では７日目から４日間、各濃度の各種ＨＤＡＣ阻害剤で処理した。各サンプルの生細胞率は色素法で、また、ＨＩＶ－１産生量はＥＬＩＳＡ法（ＨＩＶ－１　ｐ２４　Ａｎｔｉｇｅｎ　ＥＬＩＳＡ）で測定した。実験手順を図１０に示す。
　実験（１）の結果を図１１に、実験（２）の結果を図１２に示す。
　末梢血単核球の結果と同様にＣＤ４Ｔにおいても、エンチノスタット及びチダミドは、ＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果を示した。その効果はＨＩＶ－１感染３～７日目の感染後早期から認められた。
　チダミドはエンチノスタットと比較して、非感染細胞に対する毒性は低いが、感染細胞に対する細胞死誘導効果も弱かった。
　一方、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）はＣＤ４Ｔにおいても、ＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果を示さなかった。
　以上の結果から、エンチノスタット及びチダミドは、ＣＤ４Ｔでは感染後早期からＨＩＶ－１感染細胞特異的な細胞死誘導効果を示すことが明らかとなった。このことは、末梢血単核球と比較してＣＤ４ＴではＨＩＶ－１感染がより効率的に行われることと関連する可能性があると考えられた。
　（実施例６）ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶ－１インテグラーゼ阻害剤とＨＤＡＣ阻害剤の併用
　ＨＤＡＣ阻害剤であるエンチノスタット及びチダミド（エンチノスタット誘導体）は、in vitroにおけるヒト末梢血単核球を用いたＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルにおいて、感染細胞特異的に細胞死誘導することが明らかとなった。
　また、ダルナビルなどのＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤との併用により、エンチノスタットにより活性化されたＨＩＶ－１産生を抑制しながら感染細胞に細胞死を誘導できることを確認した。
　本実施例では、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤との併用により同様の効果が得られるかどうかについて、現在臨床において最も使用されているものの一つであるテノフォビル（ＴＦＶ）を用いて図１３に示す実験手順に従ってエンチノスタットとの併用試験を行い検討した。
　結果を図１４に示す。
　in vitroにおけるヒトＣＤ４陽性Ｔリンパ球（ＣＤ４Ｔ）を用いたＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルにおいて、ＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤であるダルナビル（ＤＲＶ）は１００ｎＭの濃度において、エンチノスタットとの同時投与により、エンチノスタットによるＨＩＶ－１産生活性化を強力に抑制しながら感染細胞に特異的に細胞死を誘導できることが明らかとなった。
　しかし、テノフォビル（ＴＦＶ）はエンチノスタットによるＨＩＶ－１感染細胞特異的細胞死誘導効果には影響しないものの、１μＭの濃度においても、エンチノスタット存在、非存在に関わらず、ＨＩＶ－１産生を抑制することはなかった。このことから、（１）感染後７日目においてＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔはすでに慢性感染細胞の状態であり、また（２）エンチノスタットはゲノム遺伝子にインテグレートしているＨＩＶ－１遺伝子の転写活性化させるため、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤であるテノフォビルはＨＩＶ－１産生を抑制できなかったと示唆される。
　次に、ＨＩＶ－１インテグラーゼ阻害剤との併用により同様の効果が得られるかどうかについて、現在臨床において最も使用されているものの一つであるドルテグラビル（ＤＴＧ）を用いて図１５に示す実験手順に従ってエンチノスタットとの併用試験を行い検討した。
　結果を図１６に示す。
　in vitroにおけるヒトＣＤ４陽性Ｔリンパ球（ＣＤ４Ｔ）を用いたＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルにおいて、ＨＩＶ－１インテグラーゼ阻害剤であるドルテグラビル（ＤＴＧ）はエンチノスタット非存在下ではほとんど抗ＨＩＶ－１効果を示さなかった。またエンチノスタット存在下では、エンチノスタットによるＨＩＶ－１感染細胞特異的細胞死誘導効果には影響しないものの、１μＭの濃度においてもＨＩＶ－１産生を抑制することはなかった。このことから、（１）感染後７日目においてＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔはすでにほとんど慢性感染細胞の状態であり、また（２）エンチノスタットはゲノム遺伝子にインテグレートしているＨＩＶ－１遺伝子の転写活性化させるため、ＨＩＶ－１インテグラーゼ阻害剤であるドルテグラビル（ＤＴＧ）はＨＩＶ－１産生を抑制できなかったと示唆される。
　これらの結果から、エンチノスタットによる二次感染を予防しながらＨＩＶ－１感染細胞数を減らすためにはＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤など慢性感染細胞からのＨＩＶ－１産生を抑制可能な抗ＨＩＶ－１薬との併用が必要であると考えられた。
　更に、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶ－１インテグラーゼ阻害剤は慢性感染細胞においてエンチノスタットによって活性化されたＨＩＶ－１産生は抑制できないが、臨床においては、ＨＤＡＣ阻害剤であるエンチノスタット及びチダミド（エンチノスタット誘導体）に、ダルナビルなどのＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤を併用するとともに、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤やＨＩＶ－１インテグラーゼ阻害剤を併用することにより、より強力に二次感染を予防できると考えられる（これらの薬剤は別の非感染細胞で働く）。
（実施例７）細胞死誘導メカニズムの解析
　ヒト末梢血単核球においてＨＩＶ－１が主に感染する細胞はＣＤ４陽性Ｔリンパ球（ＣＤ４Ｔ）である。
　本実施例では、ヒト末梢血単核球から精製したＣＤ４Ｔを用いて、細胞死誘導メカニズムについて解析を行った。
　ＨＩＶ－１　IIIＢ株を、in vitroで健常人由来のＣＤ４Ｔに感染させて、ＣＤ４Ｔ　ＨＩＶ－１慢性感染細胞モデルを作製し、ＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット）を作用させた。
　ＨＩＶ－１感染、又は偽感染（＝非感染）後、７日目から２４又は４８時間、０．５μＭのＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット）で処理した。抽出した蛋白をウェスタンブロット法で解析した。結果を図１７に示す。
　Cleaved caspase-3及びCleaved PARPの発現をそれぞれ内部コントロールであるβ-tublinの発現で補正してグラフにした。
　０．５μＭのエンチノスタットで２４時間処理したことにより、偽感染ＣＤ４Ｔ（Mock）及びＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔ（ＨＩＶ）において、アポトーシスを誘導する蛋白分解酵素であるcaspase-3の活性化型（cleaved caspase-3）の増加が認められたが、その増加はＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔ（ＨＩＶ）においてより顕著であった。０．５μＭのエンチノスタット４８時間処理では、偽感染ＣＤ４Ｔ及びＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔにおいて、エンチノスタット処理による活性化型caspase-3の発現の増加は認められなかったが、これは細胞死による活性化型caspase-3の分解が進んだためと考えられる。
　また、活性化したcaspase群により切断されたＰＡＲＰ（cleaved PARP）はアポトーシスの後期ステージにおいても発現が持続する。０．５μＭのエンチノスタットで偽感染ＣＤ４Ｔ及びＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔを２４時間処理すると、切断されたＰＡＲＰの増加が認められた。更に、エンチノスタットで４８時間処理されたＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔでは、ＰＡＲＰ発現が著しく増加していた。
　これらの結果から、エンチノスタットはアポトーシスを介してＨＩＶ－１感染ＣＤ４Ｔに特異的に細胞死を誘導していると考えられた。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (8)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なり、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｘは－ＣＨ２Ｏ－又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。）
    で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
  2. 　前記式（Ｉ）において、Ａｒ１及びＡｒ２は同一又は異なり、フェニル基又はピリジル基を表し、当該フェニル基又はピリジル基はアミノ基、Ｃ１－６－アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい請求項１記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
  3. 　前記式（Ｉ）において、Ａｒ１はピリジル基であり、Ａｒ２はアミノ基及びハロゲン原子から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
  4. 　ＨＩＶ－１感染者であって、がんに罹患していない者を投与対象とする請求項１～３のいずれか１項に記載のＨＩＶ－１感染細胞殺傷剤。
  5. 　請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物と、抗ＨＩＶ－１薬とを含有するＨＩＶ－１感染の治療又は予防用組成物。
  6. 　抗ＨＩＶ－１薬がＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種である請求項５記載のＨＩＶ－１感染の治療又は予防用組成物。
  7. 　ＨＩＶ－１感染の治療又は予防において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
    （ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤、及び
    （ｂ）抗ＨＩＶ－１薬を含有する製剤
    を含む組み合わせ製剤。
  8. 　抗ＨＩＶ－１薬がＨＩＶ－１プロテアーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種である請求項７記載の組み合わせ製剤。
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