KR20130096704A - 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 - Google Patents

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Abstract

간세포암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것.
비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 조합하여 이루어지는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.

Description

간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약{MEDICINAL AGENT FOR PREVENTION AND/OR TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA}
본 발명은 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
2009년 일본에서의 악성 신생물에 의한 사망수는 34 만 4 천 명으로 사인 중 1 위를 차지하고, 그 중 간세포암에 의한 사망자는 3 만 명을 초과하였다. 그 수는 해마다 증가하고 있어, 최근 20 년 동안 약 3 배로 증가하였다.
일본에서 발생하는 간세포암의 주된 원인으로는, 90 ％ 이상은 B 형 간염 바이러스 (HBV : 이하, 본 명세서에 있어서 「HBV」라고 기재하는 경우가 있다) 또는 C 형 간염 바이러스 (HCV : 이하, 본 명세서에 있어서 「HCV」라고 기재하는 경우가 있다) 의 지속 감염 (만성 간염) 에 의한 것으로 알려져 있어, 바이러스성 간염은 간세포암의 발생에 관여하는 질환으로서 매우 중요하다. 또, 비알코올성 지방성 간염 (Non-alcoholic steatohepatitis : 이하, 본 명세서에 있어서 「NASH」라고 기재하는 경우가 있다) 은 간장에 지방이 축적됨으로써 일어나는 간염으로, 지방간에 대한 산화 스트레스, 인슐린 저항성, 염증성 사이토카인 등에 의해, 지방간으로부터의 이행이나 병태의 악화가 초래된다. 최근, 메타볼릭 신드롬 (내장 지방 증후군) 의 증가에 의해, NASH 의 발증과 그에 이어지는 간조직의 섬유화, 간경변, 간세포암으로 이행되는 환자가 증가하는 것이 우려되고 있어, NASH 는 바이러스성 간염과 함께, 간세포암의 발생에 관여하는 질환으로서 중요하다.
간세포암 치료로는, 간 절제술이나 간 이식 등의 외과적 치료법, 경피적 에탄올 주입 요법, 라디오파 열응고 요법 또는 경피적 마이크로파 응고 요법 등의 내과적 국소 요법, 경카테터 동맥 색전술 또는 간 동주(動注) 리저버 요법 등의 카테터 요법, 혹은 분자 표적약 등의 화학 요법 등을 들 수 있다. 그러나, 이들 요법을 행할 수 있는 현재조차, 간세포암의 재발 빈도는 높고, 진단으로부터 2 년 이내에 28.8 ％ 에 간 내 재발 (2 차 발암) 이 확인되고 (비특허문헌 1), 재발을 반복하여 최종적으로 많은 환자를 죽음에 이르게 하고 있다. 그 때문에, 간세포암의 조기 발견, 조기 치료와 함께, 향후의 중요한 과제로서 만성 간염으로부터의 간 발암의 억제 그리고 간세포암 치료 후의 재발의 억제를 들 수 있고, 치료 후의 잔존 간에 대하여 적극적으로 재발을 억제하는 치료를 실시하는 것이 매우 중요하다고 생각된다. 그러나, 간세포암의 재발 억제에 대한 치료법으로는, 아직도 확립된 것은 없다.
간세포암에 대한 화학 요법에 사용하는 의약으로는, 분자 표적약인 소라페니브 (상품명 네크사바르 (등록 상표)) 가 사용되고 있다. 본 제는 절제 불능인 간세포암의 전신 화학 요법으로서만 사용되는 데다가, 여러 중대한 부작용을 초래하는 것이 보고되어 있다. 또한, 본 제의 간세포암에 대한 외과적 치료 또는 내과적 국소 요법 후의 보조 화학 요법에 있어서의 유효성 및 안전성은 확립되어 있지 않은 것이 현상황이며, 간세포암의 외과적 치료 또는 내과적 국소 요법 후에 사용할 수 있는, 유효하고 또한 안전한 약제가 강하게 요망되고 있었다.
(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-테트라메틸헥사데카-2,4,6,10,14-펜타엔산 (이하, 본 명세서에 있어서 「페레티노인」이라고 기재하는 경우가 있다) 은, 임상에 있어서, 본 화합물의 1 년간의 장기 투여에 의해 간세포암 근치 치료 후의 재발을 유의적으로 억제한 점에서, 간세포암 재발 억제 작용을 갖는 것이 확인되고 있다. 또, 간 기능 장해 및 다른 레티노이드에서 보이는 부작용은 거의 확인되지 않아, 안전한 약제이다 (비특허문헌 2).
한편, 분기사슬 아미노산은 만성 간 장해시에 있어서의 뇌증의 개선이나, 식사 섭취량이 충분함에도 불구하고 저알부민혈증을 나타내는 비대상성 간경변 환자의 저알부민혈증의 개선 등에 사용되고 있다. 또, 이소류신, 류신, 발린의 3 종의 분기사슬 아미노산을 함유하는 약제가 HCV 에서 기인되는 간경변 환자에 있어서 간세포암의 발생이나 진전의 억제 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 그러나, 이 보고의 대상은 25 세부터 75 세의 남성 환자에 한정되고, 여성 환자 및, 대상 연령 이외의 남성 환자에 대한 효과에 관해서는 기재가 없다. 또, 이들 약제가 간세포암의 근치 치료 후의 재발 억제에 유효하다는 기재는 없고, 시사도 되어 있지 않다 (특허문헌 1). 또한, 당해 분기사슬 아미노산을 함유하는 약제가 간세포암 근치 치료 후의 재발 억제에 대해서는 누적 암재발률 및 생존률의 어느 관점에서도 효과가 없다는 취지의 보고도 있어 (비특허문헌 3), 간세포암 치료 후의 재발 억제가 간세포암의 발생이나 진전 억제와 비교하여 매우 어려운 것이라는 점이 시사되고 있다.
WO2006/006729호 팜플렛
제18회 원발성 간암 추적 조사 보고, 일본 간암 연구회 (2009) N. Eng. J. Med. 334 (24), 1561-1567 (1996) Br. J. Surg. 84, 1525-1531 (1997)
본 발명의 과제는 간세포암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 페레티노인 등의 비고리형 레티노이드와 분기사슬 아미노산을 병용함으로써 현저한 간세포암 치료 후의 재발 억제 효과가 나타나, 비고리형 레티노이드와 분기사슬 아미노산의 조합이 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의해, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 조합하여 이루어지는 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약이 제공된다.
즉, 본 발명은 이하에 나타내는 발명에 관한 것이다.
[1] 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 조합하여 이루어지는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
[2] 비고리형 레티노이드가 페레티노인인 상기 [1] 에 기재된 의약.
[3] 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인, 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 의약.
[4] 간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인, 상기 [1] ∼ [3] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[5] 간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 상기 [1] ∼ [4] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[6] 간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 상기 [5] 에 기재된 의약.
[7] 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 모두 함유하는 단일 제제 (배합제) 의 형태인 상기 [1] ∼ [6] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[8] 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제의 조합을 포함하는 키트 제제의 형태인 상기 [1] ∼ [6] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[9] 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약.
[10] 하기 (1) 및 (2) ;
(1) 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 ;
(2) 상기 의약을, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하는 것을 지시하는 지시서
를 포함하는 키트의 형태인, 상기 [9] 에 기재된 의약.
[11] 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약.
[12] 하기 (1) 및 (2) ;
(1) 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 ;
(2) 상기 의약을, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하는 것을 지시하는 지시서
를 포함하는 키트의 형태인, 상기 [11] 에 기재된 의약.
[13] 비고리형 레티노이드가 페레티노인인 상기 [9] ∼ [12] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[14] 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인, 상기 [9] ∼ [13] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[15] 간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인, 상기 [9] ∼ [14] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[16] 간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 상기 [9] ∼ [15] 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[17] 간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 상기 [16] 에 기재된 의약.
[18] 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효량과, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을, 필요로 하는 환자에게 동시에 또는 시간을 바꾸어 따로 따로 투여하는 공정을 포함하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료 방법.
[19] 비고리형 레티노이드가 페레티노인인 상기 [18] 에 기재된 방법.
[20] 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인, 상기 [18] 또는 [19] 에 기재된 방법.
[21] 간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인, 상기 [18] ∼ [20] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[22] 간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 상기 [18] ∼ [21] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[23] 간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 상기 [22] 에 기재된 방법.
[24] 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 조합의 사용.
[25] 비고리형 레티노이드가 페레티노인인 상기 [24] 에 기재된 사용.
[26] 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인, 상기 [24] 또는 [25] 에 기재된 사용.
[27] 간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인, 상기 [24] ∼ [26] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[28] 간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 상기 [24] ∼ [27] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[29] 간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 상기 [28] 에 기재된 사용.
[30] 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[31] 비고리형 레티노이드가 페레티노인인 상기 [30] 에 기재된 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[32] 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인, 상기 [30] 또는 [31] 에 기재된 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[33] 간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인, 상기 [30] ∼ [32] 중 어느 한 항에 기재된 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[34] 간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 상기 [30] ∼ [33] 중 어느 한 항에 기재된 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[35] 간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 상기 [34] 에 기재된 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[36] 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[37] 비고리형 레티노이드가 페레티노인인 상기 [36] 에 기재된 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[38] 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인, 상기 [36] 또는 [37] 에 기재된 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[39] 간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인, 상기 [36] ∼ [38] 중 어느 한 항에 기재된 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[40] 간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 상기 [36] ∼ [39] 중 어느 한 항에 기재된 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
[41] 간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 상기 [40] 에 기재된 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
본 발명에 의하면, 우수한 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명의 의약은 현저한 간세포암 치료 후의 재발 억제 작용을 갖고 있어, 예후가 나쁜 간세포암의 재발률을 저하시킬 수 있다는 우수한 효과를 갖는다.
도 1 은 누적 무(無)재발률에 대한 병용 효과를 나타내는 도면이다. 가로축은 시험 개시 후 경과일수 (일) 를 나타내고, 세로축은 누적 무재발률 (％) 을 나타낸다.
본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다. 본 명세서에서 사용하는 모든 기술 용어 및 과학 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미로 해석해야 한다.
본 발명은, 하나의 양태로서, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 조합하여 이루어지는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 (이하, 당해 양태의 의약을 「본 발명의 조합 의약」이라고 칭하는 경우가 있다) 을 제공하는 것이다. 즉, 본 발명의 조합 의약은 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을, 동시에 또는 시간을 바꾸어 투여할 수 있다.
레티노이드란 비타민 A (레티놀) 와 그 유연 화합물이며, 생체 내에서는 형태 형성, 세포의 분화 및 증식 제어 등의 작용을 갖고 있다. 레티노이드는 구조적 특징에 의해 고리형 레티노이드 및 비고리형 레티노이드로 분류된다 (레티노이드·카로테노이드, 14-20 (1997), 난잔도). 고리형 레티노이드로는, 상기 레티놀 외에, 레티날, 올 트랜스 레티노산 (트레티노인), 9-시스레티노산 (알리트레티노인), 13-시스레티노산 (이소트레티노인) 등을 들 수 있다. 또, 광의로는, 비타민 A 와는 전혀 유사하지 않은 화학 구조를 갖는 화합물이라도, 레티노산 수용체와 결합 친화성을 나타내는 합성 화합물을 포함시켜 레티노이드라고 칭한다.
본 발명에 있어서 「비고리형 레티노이드」로는, 상기한 광의의 레티노이드 중 분자 내에 고리 구조를 갖지 않는 것을 의미한다. 당해 비고리형 레티노이드로는 구체적으로는 예를 들어, 게라닐게라노산, 페레티노인, 2,3-디하이드로게라닐게라노산, 4,5­디데하이드로-10,11-디하이드로게라닐게라노산, 4,5,8,9-테트라데하이드로게라닐게라노산, 4,5-디데하이드로-10,11,14,15-테트라하이드로게라닐게라노산, 14,15-디하이드로게라닐게라노산, 메토프렌산, 하이드로프렌산, 피탄산 등을 들 수 있고, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 비고리형 레티노이드의 하나인 게라닐게라노산은 약초 중에 함유되는 성분으로 막지질의 세라미드 레벨을 증가시키는 것, 그리고 간장암 세포의 아포토시스를 일으키는 점에서 암의 예방 치료약으로서 기대할 수 있는 것이 보고되어 있다 (J. Lipid Res., 45 1092-1103 (2004)).
본 발명에 있어서는 비고리형 레티노이드의 염을 사용해도 된다. 당해 염으로는 예를 들어, 비고리형 레티노이드를 염기성 화합물로서 취급하는 경우에는, 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 이나 유기산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등) 과의 산 부가 염 등을 들 수 있다. 비고리형 레티노이드를 산성 화합물로서 취급하는 경우에는, 무기염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 바륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등) 이나 유기염 (예를 들어, 피리디늄염, 피콜리늄염, 트리에틸암모늄염 등) 을 들 수 있다.
또, 본 발명에 있어서는 비고리형 레티노이드 또는 그 염의 용매화물을 사용해도 된다. 당해 용매화물을 형성하는 용매로는, 물 외에, 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 헥산 등을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또, 복수 종의 비고리형 레티노이드를 조합하여 사용하는 경우에 있어서는, 각종 레티노이드의 염이나 용매화물의 종류는 동일해도 되고 상이해도 된다.
또한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 특히 상기한 화합물은 모두 공지된 화합물로, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 페레티노인은 일본 공개특허공보 소56-140949호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또, 본 발명에 있어서는, 시판되는 비고리형 레티노이드를 사용해도 된다.
본 발명에 있어서 「비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물」로는, 페레티노인 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하고, 페레티노인이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 「분기사슬 아미노산」으로는, 예를 들어 이소류신, 류신, 발린 등의 측사슬에 분기한 탄소 사슬을 갖는 α-아미노산을 들 수 있고, 본 발명에 있어서는 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또, 분기사슬 아미노산은 D 체, L 체 및 그들의 혼합물 중 어느 것이어도 되지만, 본 발명에 있어서는 L 체가 바람직하다.
본 발명에 있어서는 분기사슬 아미노산의 염을 사용해도 된다. 당해 염으로는 예를 들어, 분기사슬 아미노산을 염기성 화합물로서 취급하는 경우에는, 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 이나 유기산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등) 과의 산 부가 염 등을 들 수 있다. 분기사슬 아미노산을 산성 화합물로서 취급하는 경우에는, 무기염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 바륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등) 이나 유기염 (예를 들어, 피리디늄염, 피콜리늄염, 트리에틸암모늄염 등) 과의 염기 부가 염을 들 수 있다.
또, 본 발명에 있어서는 분기사슬 아미노산 또는 그 염의 용매화물을 사용해도 된다. 당해 용매화물을 형성하는 용매로는, 물 외에, 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 헥산 등을 사용할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또, 복수 종의 분기사슬 아미노산을 조합하여 사용하는 경우에 있어서는, 각종 분기사슬 아미노산의 염이나 용매화물의 종류는 동일해도 되고 상이해도 된다.
또한, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은 공지되어 있으며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것 외에, 시판되는 분기사슬 아미노산을 사용해도 된다.
본 발명에 있어서 「분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물」로는, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 1 종 이상의 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 것이 바람직하고, 이소류신, 류신 및 발린의 3 종의 분기사슬 아미노산 혹은 그들의 염 또는 그들의 용매화물의 조합을 포함하는 것이 보다 바람직하고, 이소류신, 류신 및 발린의 3 종의 분기사슬 아미노산의 조합을 포함하는 것이 특히 바람직하다. 이소류신, 류신 및 발린의 3 종의 분기사슬 아미노산 혹은 그들의 염 또는 그들의 용매화물의 조합을 포함하는 경우에 있어서, 그 조합 비율은 특별히 한정되지 않지만, 이소류신의 프리체, 류신의 프리체 및 발린의 프리체의 질량비로 1 : 0.5 ∼ 3 : 0.4 ∼ 2 가 바람직하고, 1 : 1 ∼ 2 : 0.8 ∼ 1.4 가 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물」로서의 바람직한 양태에 있어서의, 이소류신, 류신 및 발린의 3 종의 분기사슬 아미노산의 조합으로는, 질량비로서 이소류신의 프리체 952 질량부, 류신의 프리체 1904 질량부 및 발린의 프리체 1144 질량부의 조합이 바람직하고, 당해 질량비에 관련된 이소류신의 프리체, 류신의 프리체 및 발린의 프리체를 모두 함유하는 단일 조성물의 양태가 특히 바람직하다. 당해 조성물은 공지된 방법으로, 경구 투여 제제로서 또한 비경구 투여 제제로서 제조할 수 있다.
당해 조성물로는, 이소류신 952 ㎎, 류신 1904 ㎎ 및 발린 1144 ㎎ 을 함유하는 조성물이 특히 바람직하고, 1 일당 당해 조성물을 3 회 복용하는 것이 바람직하다. 당해 조성물은 공지된 방법으로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 시판품 (예를 들어, 이소류신 952 ㎎, 류신 1904 ㎎ 및 발린 1144 ㎎ 을 1 포당 함유하는 니치이코 주식회사 제조의 아미노바크트 (등록 상표) 배합 과립, 마이란 제약 주식회사 제조의 아미노마이란 배합 과립, 주식회사 요신도 제조의 코베닐 (등록 상표) 배합 과립, 닛폰 제약 주식회사 제조의 브라뉴트 (등록 상표) 과립, 도아 약품 주식회사 제조의 헤파아크트 (등록 상표) 배합 과립, 사와이 제약 주식회사 제조의 릭클 (등록 상표) 배합 과립, 아지노모토 제약 주식회사 제조의 리바크트 (등록 상표) 배합 과립, 메디사 신약 주식회사 제조의 리바레반 (등록 상표) 배합 과립, 쵸세이도 제약 주식회사 제조의 레오바크톤 (등록 상표) 배합 과립 분포(分包) 등) 도 사용할 수 있다. 상기 시판품은 1 일 3 회, 1 회 1 포를 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 조합 비율은 특별히 한정되지 않고, 원하는 간세포암의 예방 및/또는 치료 효과가 달성되도록 적절히 선택할 수 있지만, 비고리형 레티노이드가 페레티노인이고, 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신, 발린의 3 종의 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 조합을 포함하는 것인 경우에는, 페레티노인의 프리체 1 질량부에 대하여, 이소류신의 프리체, 류신의 프리체 및 발린의 프리체를 합계로 1 ∼ 5000 질량부의 범위인 것이 바람직하고, 5 ∼ 200 질량부의 범위인 것이 더욱 바람직하고, 10 ∼ 100 질량부인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서 「간세포암의 예방 및/또는 치료」란, 간세포암의 발생의 예방, 간세포암의 진전의 억제, 간세포암의 치료, 및 간세포암 치료 후의 재발의 억제를 포함하는 개념이다. 본 발명의 의약은 간세포암 치료 후의 재발의 억제, 특히 간세포암 근치 후의 재발 억제의 의약으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 여기서, 「간세포암 치료 후의 재발의 억제」에 있어서의 간세포암 치료 방법으로는, 예를 들어 간 절제술, 전체 간이식 또는 부분 이식 등의 외과적 치료법 ; 경피적 에탄올 주입 요법 (PEIT), 경피적 마이크로파 응고 요법 (PMCT), 라디오파 열응고 요법 (RFA) 등의 경피적 국소 요법 ; 간동맥 화학 요법 (TAI) ; 젤라틴 스펀지, 다공성 젤라틴 알갱이, 엠보스페어 (Embosephere ; 트리스아크릴·젤라틴 구상(球狀) 입자), superabsorbent polymer microspheres (SAP-MS), HepaSphere, Embozene (특수 불소 코팅 아크릴계 하이드로겔), 폴리비닐알코올 등의 색전 물질을 사용하여 동맥 내를 색전하는 간동맥 색전 요법 (TAE) ; 에피루비신 염산염, 시스플라틴, 독소루비신 염산염, 마이토마이신 C 등의 항암제를 사용한 리피오돌리제이션 후에 전술한 색전 물질을 사용하여 실시하거나, 또는 약제 (항암제) 용출성 비즈 (drug-eluting beads ; DEB) 를 사용하여 실시하는, 간동맥 화학 색전 요법 (TACE) ; 글리시리진산, 소시호탕, 인터페론, 페그인터페론, 리바비린, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 미톡산트론 염산염, 에토포시드, 이리노테칸 염산염, 겜시타빈 염산염, 도세탁셀 수화물, 소라페니브 토실산염, 에를로티니브 염산염, 피타바스타틴칼슘 등의 약물 요법 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약은 상기 간세포암의 예방·치료 방법의 전후나 동시에 투여할 수 있다. 여기서, 간세포암 치료의 방법은 특별히 한정되지 않고, 상기 방법을 실시할 수 있으며, 또한 2 종 이상을 조합하여 실시할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 외과적 치료법 또는 내과적 국소 요법이 바람직하다.
또, 본 발명에 있어서의 간세포암의 배경은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 만성 간염 혹은 간경변 (바이러스성, 알코올성, 지방간, 비알코올성) 을 들 수 있고, 본 발명은 바람직하게는 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암, 보다 바람직하게는 간염 바이러스에서 기인되는 간세포암 (바람직하게는 간염 바이러스 양성 간세포암), 더욱 바람직하게는 B 형 간염 바이러스 및 C 형 간염 바이러스로부터 선택되는 1 종 이상의 바이러스에서 기인되는 간세포암 (바람직하게는 B 형 간염 바이러스 및 C 형 간염 바이러스로부터 선택되는 1 종 이상의 바이러스에 양성인 간세포암), 특히 바람직하게는 C 형 간염 바이러스에서 기인되는 간세포암 (바람직하게는 C 형 간염 바이러스 양성 간세포암) 에 적용할 수 있다. 하기 실시예에 구체적으로 개시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 의약은 C 형 간염 바이러스 등의 간염 바이러스에서 기인되는 간세포암 치료 후의 환자에 대하여 우수한 재발 억제 작용을 나타내어, 예후가 개선되는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 의약은 C 형 간염 바이러스 등의 간염 바이러스에서 기인되는 간세포암 치료 후의 재발의 억제를 위한 의약으로서 특히 바람직하게 사용할 수 있다.
또, 본 발명의 의약은 간세포암 치료 후의 재발을 억제할 수 있기 때문에, 재발 간암의 재치료에 있어서의 재차의 침습을 회피할 수 있고, 본 발명의 의약은 간세포암 치료 후의 재발의 억제를 위한 의약으로서 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 의약에 있어서는, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물에 더하여, 추가로 「비분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물」을 조합하여 투여해도 된다.
본 발명에 있어서 「비분기사슬 아미노산」으로는, 예를 들어 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 히스티딘, 프롤린 등의 상기 「분기사슬 아미노산」이외의 아미노산을 들 수 있고, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 조합할 수 있다. 그 중에서도, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 리신, 아르기닌, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘 및 프롤린이 본 발명에 있어서의 비분기사슬 아미노산으로서 바람직하다. 비분기사슬 아미노산은 D 체, L 체 및 그들의 혼합물 중 어느 것이어도 되지만, L 체가 바람직하다.
본 발명에 있어서는 비분기사슬 아미노산의 염을 사용해도 되고, 당해 염으로는, 분기사슬 아미노산과 동일한 염을 사용할 수 있다. 또, 비분기사슬 아미노산 또는 그 염의 용매화물을 사용해도 되고, 이들은 분기사슬 아미노산과 동일한 것을 사용할 수 있다.
복수 종의 비분기사슬 아미노산을 조합하여 사용하는 경우에 있어서는, 각종 비분기사슬 아미노산의 염이나 용매화물의 종류는 동일해도 되고 상이해도 된다. 또한, 비분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은 공지되어 있으며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것 외에, 시판되는 비분기사슬 아미노산을 사용해도 된다.
본 발명에 있어서, 또한 비분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 조합하여 투여하는 경우에 있어서는, 적어도 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 비분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 조성물을 사용해도 된다.
당해 조성물로는, 구체적으로는 예를 들어, 이하의 (ⅰ) ∼ (ⅲ) 등을 들 수 있다.
(ⅰ) 이소류신 0.9 질량부, 류신 1.1 질량부, 발린 0.84 질량부 외에, 트레오닌 0.45 질량부, 세린 0.5 질량부, 프롤린 0.8 질량부, 시스테인 염산염 수화물 0.04 질량부 (시스테인으로서 0.03 질량부), 글리신 0.9 질량부, 알라닌 0.75 질량부, 메티오닌 0.1 질량부, 페닐알라닌 0.1 질량부, 트립토판 0.07 질량부, 리신 염산염 0.76 질량부 (리신으로서 0.61 질량부), 염산히스티딘 0.32 질량부 (히스티딘으로서 0.24 질량부) 및 아르기닌 염산염 0.73 질량부 (아르기닌으로서 0.6 질량부) 를 함유하는 조성물.
당해 조성물은 공지된 방법으로, 경구 투여 제제로서 또한 비경구 투여 제제로서 제조할 수 있는데, 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서 바람직하게는, 이소류신 0.9 w/v％, 류신 1.1 w/v％, 발린 0.84 w/v％ 외에, 트레오닌 0.45 w/v％, 세린 0.5 w/v％, 프롤린 0.8 w/v％, 시스테인 염산염 수화물 0.04 w/v％ (시스테인으로서 0.03 w/v％), 글리신 0.9 w/v％, 알라닌 0.75 w/v％, 메티오닌 0.1 w/v％, 페닐알라닌 0.1 w/v％, 트립토판 0.07 w/v％, 리신 염산염 0.76 w/v％ (리신으로서 0.61 w/v％), 염산히스티딘 0.32 w/v％ (히스티딘으로서 0.24 w/v％), 아르기닌 염산염 0.73 w/v％ (아르기닌으로서 0.6 w/v％) 와 같은 비분기사슬 아미노산도 함유하는 비경구 투여용 조성물 (비경구 투여 제제) 을 들 수 있고, 주식회사 오오츠카 제약 공장 제조의 아미노레반 (등록 상표) 점적 정주, 테루모 주식회사 제조의 테루피스 (등록 상표) 점적 정주, 히카리 제약 주식회사 제조의 히카리레반 (등록 상표) 주(注), 아지노모토 제약 주식회사 제조의 모리헤파민 (등록 상표) 점적 정주 등의 주사제의 시판품을 사용할 수도 있다. 상기 아미노레반은 1 회 500 ∼ 1000 ㎖ 를 점적 정주하는 것이 바람직하고, 테르피스는 1 회 500 ∼ 1000 ㎖ 를 점적 정주하는 것이 바람직하고, 히카리레반은 1 회 500 ∼ 1000 ㎖ 를 점적 정주하는 것이 바람직하다. 또, 모리헤파민은 1 회 500 ㎖ 를 점적 정주하는 것이 바람직하다.
(ⅱ) 이소류신 1.9225 질량부, 류신 2.037 질량부, 발린 1.602 질량부 외에, 리신 염산염 0.2425 질량부, 트레오닌 0.133 질량부, 아르기닌 염산염 0.302 질량부, 염산히스티딘 0.1875 질량부 및 트립토판 0.0735 질량부를 함유하는 조성물.
당해 조성물은 공지된 방법으로, 경구 투여 제제로서 또한 비경구 투여 제제로서 제조할 수도 있지만, 이소류신 1.9225 g, 류신 2.037 g, 발린 1.602 g 외에, 리신 염산염 0.2425 g, 트레오닌 0.133 g, 아르기닌 염산염 0.302 g, 염산히스티딘 0.1875 g 및 트립토판 0.0735 g 을, 1 포 (50 g) 당 함유하는 오오츠카 제약 주식회사 제조의 아미노레반 (등록 상표) EN 배합산 등의 시판품도 사용할 수 있다. 아미노레반 EN 배합산을 사용하는 경우에는, 1 일 3 회, 1 회 1 포를 복용하는 것이 바람직하다.
(ⅲ) 이소류신 1730 질량부, 류신 2122 질량부, 발린 1615 질량부 외에, 리신 염산염 974 질량부, 메티오닌 117 질량부, 페닐알라닌 117 질량부, 트레오닌 436 질량부, 트립토판 56 질량부, 히스티딘 306 질량부, 아르기닌 1647 질량부, 아르기닌 염산염 108 질량부, 알라닌 978 질량부, 글리신 430 질량부, 프롤린 522 질량부, 세린 257 질량부를 함유하는 커피 BCAA 함유 조성물.
당해 조성물은 공지된 방법으로, 경구 투여 제제로서 또한 비경구 투여 제제로서 제조할 수도 있지만, 이소류신 1730 ㎎, 류신 2122 ㎎, 발린 1615 ㎎ 외에, 리신 염산염 974 ㎎, 메티오닌 117 ㎎, 페닐알라닌 117 ㎎, 트레오닌 436 ㎎, 트립토판 56 ㎎, 히스티딘 306 ㎎, 아르기닌 1647 ㎎, 아르기닌 염산염 108 ㎎, 알라닌 978 ㎎, 글리신 430 ㎎, 프롤린 522 ㎎, 세린 257 ㎎ 을, 1 포 (80 g) 당 함유하는 아지노모토 제약 주식회사 제조의 헤판 ED (등록 상표) 배합 내용제 등의 시판품도 사용할 수 있다. 헤판 ED 배합 내용제를 사용하는 경우에는, 1 일 2 회, 1 회 1 포를 복용하는 것이 바람직하다.
분기 아미노산을 함유하는 조성물로는, 상기 외에, 예를 들어, HOSPIRA 사 제조의 Aminosyn, BAXTER HEALTHCARE 사 제조의 Branchamin, BAXTER HEALTHCARE 사 제조의 Hepatasol, HOSPIRA 사 제조의 Novamine, BAXTER HEALTHCARE 사 제조의 Prosol, BAXTER HEALTHCARE 사 제조의 Travasol 등을 사용할 수도 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조합 의약의 형태는 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 예를 들어, 이하의 (Ⅰ), (Ⅱ) 의 형태를 들 수 있다.
(Ⅰ) 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 양 성분을 모두 함유하는 단일 제제 (배합제) 의 형태.
(Ⅱ) 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제를 따로 따로 투여하기 위한 형태.
또한, 당해 (Ⅱ) 에 관련된 형태의 경우에 있어서는, 각 제제를 동시에 투여하거나, 또는 적절한 시간 간격을 두고 따로 따로 투여해도 되고, 원하는 간세포암의 예방 및/또는 치료 효과가 달성되도록, 적절한 투여 계획을 채용할 수 있다. 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제를 따로 따로 투여하기 위한 형태에 있어서는, 양 제제를 단일 포장 중에 포함하는 조합의 키트 제제로서 제공할 수도 있다.
본 발명의 의약의 투여 경로는 특별히 한정되지 않고, 경구 투여 또는 비경구 투여 중 어느 것이어도 된다. 상기 (Ⅱ) 에 관련된 형태에 있어서는, 일방을 경구 투여 제제로 하고, 타방을 비경구 투여 제제로 할 수도 있다. 경구 투여 제제로는, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등을 들 수 있다. 비경구 투여 제제로는, 예를 들어, 주사제, 좌제, 흡입약, 경피 흡수제, 피부 외용제, 점안제, 점비제 등을 들 수 있다. 이들 투여 형태 중, 바람직한 투여 형태는 경구 투여 제제이고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등이 특히 바람직하다.
경구 투여 제제, 비경구 투여 제제는, 공지된 제제 첨가물을 사용하여, 예를 들어, 제 15 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 기초하여 제조할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 환자의 연령, 체중, 증상, 투여 형태, 투여 횟수 등의 여러 가지 조건에 따라 적절히 투여량을 증감할 수 있지만, 비고리형 레티노이드가 페레티노인이고, 분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신, 발린의 조합을 포함하는 것인 경우에는, 예를 들어 성인에 대하여, 페레티노인을 프리체로서 1 일당 10 ㎎ ∼ 10 g, 바람직하게는 100 ㎎ ∼ 5 g, 더욱 바람직하게는 300 ㎎ ∼ 1 g, 특히 바람직하게는 500 ㎎ ∼ 900 ㎎ 투여하는 것이 바람직하고, 분기사슬 아미노산을, 이소류신의 프리체, 류신의 프리체 및 발린의 프리체의 총질량으로서 1 일당 1 g ∼ 50 g, 바람직하게는 5 g ∼ 35 g, 더욱 바람직하게는 10 g ∼ 30 g 투여하는 것이 바람직하다. 상기 투여량을 1 일 1 회 투여해도 되고, 또는 복수 회로 나누어 투여할 수도 있다.
또, 본 발명은, 다른 양태로서, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약을 제공하는 것이다. 당해 양태의 의약은 성분으로서 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 것이며, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 동시에 또는 시간을 바꾸어 투여되는 것이다. 당해 양태의 의약의 구체적 양태로는, 예를 들어, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 키트로서, 하기 (1) 및 (2) ;
(1) 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 ;
(2) 상기 의약을, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하는 것을 지시하는 지시서 ;
를 포함하는 키트를 들 수 있다. 당해 지시서로는, 구체적으로는, 효능·효과나 용법·용량 등에 관한 설명 사항을 기재한 이른바 능서(能書) (첨부 문서) 등을 들 수 있다.
또한, 당해 양태에 있어서의 각 문언의 의의, 각 성분의 사용량, 제제화를 위한 사항 등은 상기와 동일하다.
또한 본 발명은, 다른 양태로서, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약을 제공하는 것이다. 당해 양태의 의약은 성분으로서 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 것이며, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 동시에 또는 시간을 바꾸어 투여되는 것이다. 당해 양태의 의약의 구체적 양태로는, 예를 들어, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 키트로서, 하기 (1) 및 (2) ;
(1) 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 ;
(2) 상기 의약을, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하는 것을 지시하는 지시서 ;
를 포함하는 키트를 들 수 있다. 당해 지시서로는, 구체적으로는, 효능·효과나 용법·용량 등에 관한 설명 사항을 기재한 이른바 능서 (첨부 문서) 등을 들 수 있다.
또한, 당해 양태에 있어서의 각 문언의 의의, 각 성분의 사용량, 제제화를 위한 사항 등은 상기와 동일하다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 경우는 없다.
실시예 1
[사용 약물]
비고리형 레티노이드로는 공지된 방법으로 제조한 페레티노인을, 분기사슬 아미노산으로는 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 시판되는 제제를 사용하였다.
[방법]
HCV 양성, 초발(初發) 또는 첫회 재발의 간세포암에 대하여 근치 치료 (외과적 치료법 또는 내과적 국소 요법) 가 실시되고, Child-Pugh 그레이드가 A 또는 B 이고, 투여 전의 배경에 통계학적 유의차가 없었던 피험자 46 명 (연령은 49 세 ∼ 80 세) 에 대하여, 분기사슬 아미노산을 함유하는 제제로서 아미노레반 (등록 상표) EN 배합산, 혹은 리바크트 (등록 상표) 배합 과립의 소정의 용량 (전자는 1 일 150 g (당해 1 일량 중, L-이소류신을 5.7675 g, L-류신을 6.111 g, L-발린을 4.806 g 함유), 후자는 1 일 12.45 g (당해 1 일량 중, L-이소류신을 2.856 g, L-류신을 5.712 g, L-발린을 3.432 g 함유)) 을 시험 기간 중 투여함과 함께, 피험자를 이하의 군으로 나누어, 비고리형 레티노이드인 페레티노인을 상기 분기사슬 아미노산과 병용하여 투여하였다.
1 : 페레티노인 600 ㎎ (1 일 투여량, 이하 동일) 병용군 : 18 명 (남성 11 명·여성 7 명)
2 : 페레티노인 300 ㎎ 병용군 : 15 명 (남성 9 명·여성 6 명)
3 : 분기사슬 아미노산 단독 투여군 : 13 명 (남성 8 명·여성 5 명)
또한, 페레티노인은 1 일 투여량을 2 회로 나누어 시험 개시 후 96 주간 동안 매일, 식후 경구 투여하였다.
근치 확인 그리고 간세포암의 재발 확인은 시험 개시 후 12 주마다 다이나믹-CT 를 실시함으로써 판정하고, 그 누적 무재발률에 대한 병용 효과를 로그 랭크 검정에 의해 평가하였다.
결과를 도 1 에 나타낸다. 또, 50 ％ 무재발 기간 (50 ％ 의 피험자가 간세포암을 재발할 때까지의 기간) 및 75 ％ 무재발 기간 (25 ％ 의 피험자가 간세포암을 재발할 때까지의 기간) 을 표 1 에 나타낸다.
군 50 % 무재발 기간 (일) 75 % 무재발 기간 (일)
1 페레티노인 600mg 병용군 > 730 705
2 페레티노인 300mg 병용군 > 730 415
3 분기사슬 아미노산 단독 투여군 343 188
도 1 에 나타내는 결과로부터, 페레티노인 600 ㎎ 병용군, 페레티노인 300 ㎎ 병용군에서 누적 무재발률의 현저한 개선이 확인되고, 특히 600 ㎎ 병용군에서는 분기사슬 아미노산 단독 투여군과 비교하여 유의적으로 개선이 확인되었다 (P = 0.020, 로그 랭크 검정).
또, 표 1 에 나타내는 바와 같이, 75 ％ 무재발 기간을 분기사슬 아미노산 단독 투여군과 비교하면, 600 ㎎ 병용군에서는 517 일, 300 ㎎ 병용군에서 227 일 연장되었다. 50 ％ 무재발 기간의 비교에 있어서는, 페레티노인과 분기사슬 아미노산의 병용은 분기사슬 아미노산 단독 투여군과 비교하여 배 이상의 기간 연장이 확인되었다.
따라서, 페레티노인과 분기사슬 아미노산의 병용은 간세포암의 재발률을 저하시키는 것이 밝혀졌다. 특히, 페레티노인 600 ㎎ 과 분기사슬 아미노산을 병용하면, 분기사슬 아미노산을 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 유의적으로 누적 무재발률을 개선하는 것이 밝혀졌다.
이상의 시험 결과로부터, 비고리형 레티노이드와 분기사슬 아미노산을 병용함으로써, 현저한 간세포암 치료 후의 재발 억제 작용이 나타나는 것이 밝혀졌다. 따라서, 비고리형 레티노이드와 분기사슬 아미노산의 조합이 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다는 것이 밝혀졌다.
산업상 이용가능성
본 발명의 의약은, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 이용 가능한 점에서, 산업상 이용가능성을 갖고 있다.

Claims (41)

  1. 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 조합하여 이루어지는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  2. 제 1 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드가 페레티노인인 의약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인 의약.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인 의약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 의약.
  6. 제 5 항에 있어서,
    간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 의약.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 모두 함유하는 단일 제제 (배합제) 의 형태인 의약.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 제제의 조합을 포함하는 키트 제제의 형태인 의약.
  9. 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약.
  10. 제 9 항에 있어서,
    하기 (1) 및 (2) ;
    (1) 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 ;
    (2) 상기 의약을 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하는 것을 지시하는 지시서
    를 포함하는 키트의 형태인 의약.
  11. 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약.
  12. 제 11 항에 있어서,
    하기 (1) 및 (2) ;
    (1) 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 ;
    (2) 상기 의약을 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하는 것을 지시하는 지시서
    를 포함하는 키트의 형태인 의약.
  13. 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드가 페레티노인인 의약.
  14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인 의약.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인 의약.
  16. 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 의약.
  17. 제 16 항에 있어서,
    간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 의약.
  18. 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효량과, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을, 필요로 하는 환자에게 동시에 또는 시간을 바꾸어 따로 따로 투여하는 공정을 포함하는, 간세포암의 예방 및/또는 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드가 페레티노인인 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인 방법.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 방법.
  24. 간세포암의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 조합의 사용.
  25. 제 24 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드가 페레티노인인 사용.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인 사용.
  27. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인 사용.
  28. 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 사용.
  29. 제 28 항에 있어서,
    간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 사용.
  30. 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드가 페레티노인인 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,
    분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  34. 제 30 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  36. 간세포암의 예방 및/또는 치료를 목적으로 하여 비고리형 레티노이드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 조합하여 투여하기 위한, 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    비고리형 레티노이드가 페레티노인인 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  38. 제 36 항 또는 제 37 항에 있어서,
    분기사슬 아미노산이 이소류신, 류신 및 발린의 조합을 포함하는 것인 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  39. 제 36 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암의 예방 및/또는 치료가 간세포암 치료 후의 재발의 억제인 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  40. 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    간세포암이 간염 바이러스 또는 비알코올성 지방성 간염에서 기인되는 간세포암인 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    간염 바이러스가 C 형 간염 바이러스 또는 B 형 간염 바이러스인 분기사슬 아미노산 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물.
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