TWI489977B - 初期穩定性增進的植牙體及其製造方法 - Google Patents

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Description

初期穩定性增進的植牙體及其製造方法
本發明係有關一種初期穩定性增進的植牙體(dental implant)及其製造方法，特別是一種在植牙手術後抑制初期骨吸收，不僅確保植牙體的初期穩定性及固定力，還能調節骨重塑速度，從而能夠增進骨形成期間的植牙體介面-骨結合力的植牙體及其製造方法。
植牙體是能夠永久代替缺損牙齒的人工牙齒，廣泛用於部分或者完全無齒顎部位的咀嚼功能的恢復。從而，所述植牙體不僅要製作成在功能上代替真牙齒的功能，還要製作成適當分散施加到牙齒的負荷而能夠長時間使用。
植牙的成功率及長期愈後由受患者骨量及骨質影響大的植牙體的穩定性，即固定力來決定。所述植牙體的穩定性表現為植牙體和周邊骨接觸發生的一次穩定性(=機械穩定性)和植入植牙體後由於新生骨組織形成並發生骨結合而得到的二次穩定性(=生物學穩定性)之和，獲得植牙體穩定性的原理特性上來說，必然會產生降低植牙體穩定性的區間而存在對外部負荷特別脆弱的時期。
即，如第1a圖中所示，將植牙體植入齒槽骨中，首先會產生由已存的骨生成新生骨的骨吸收，而植牙體的穩定性降低，與此同時，在植牙體周邊產生新生骨而通過植牙體和齒槽骨之間的骨結合，植牙體的穩定性重新提高。
如上所述，植牙體穩定性下降的區間根據植牙體的設計或表面處理等各有不同，但是在所有牙科植牙中共同出現的現象，在此時期對植牙體的初期穩定性產生很大影響。
從而，在由於患者的骨量不足和不良骨質而導致骨結合中重要的初期穩定性確保困難的情況下，會發生植牙的早期失敗，在初期穩定性低的植 牙體中施加過度的負荷的情況下，會發生微細動搖引起的骨結合遲延，因此，傳統的植牙體採用經過約3-6個月的骨形成期間在賦予負荷的遲延植入式手術。即，傳統的植牙體表面處理技術在向植牙體賦予早期負荷時增加植牙失敗，為了防止此而採用遲延植入時，存在植牙手術時間長期化的問題。
因此，為了克服上述問題並增加植牙體-骨之間的機械穩定性，人們嘗試了改變植牙體的長度或直徑，導入為強化Self-Tapping的特殊設計從而確保植牙初期穩定性。此外，為了增強通過新生骨的植牙體-骨之間的生物學穩定性，在植牙體中適用骨形成促進因子、生體細胞外基質分子及高分子載體物質等，嘗試了試圖增強植牙初期穩定性的方法。
如上所述，人們嘗試了為確保植牙初期穩定性的多種方法，但是目前為止沒有開發出確保植牙體植入後初期穩定性的可行方案，因此在賦予早期負荷及治療時間縮短方面存在困難。
本發明為解決上述問題，提供一種能夠確保植牙體植入後初期穩定性並增強骨形成期間植牙體介面-骨結合力而賦予早期負荷及治療時間縮短變為可能的植牙體及其製造方法。
為了達到上述目的，本發明提供一種包括具有形成粗糙的表面的植牙體；以及在該植牙體表面形成從而增強植牙體的植牙初期穩定性和植牙體-骨介面結合力的破骨細胞活性阻礙劑的塗覆膜的植牙體。
另外，本發明還提供一種植牙體的製造方法，該方法包括：在植牙體的表面形成粗糙的步驟；在形成該粗糙的植牙體的表面進行親水化處理的步驟；以及在該親水化處理的植牙體表面形成破骨細胞活性阻礙劑之塗覆膜的步驟。
另外，齒槽骨塗覆用破骨細胞活性阻礙劑在植牙體植入之前塗覆到與 該植牙體接觸的齒槽骨表面，抑制該齒槽骨的骨吸收，從而用於增進植牙的初期穩定性和植牙體-骨介面結合力的用途。
該破骨細胞活性阻礙劑是為了抑制齒槽骨的初期骨吸收，可以含有骨質疏鬆治療劑成分，該骨質疏鬆治療劑成分可以含有選自由雙膦酸鹽(Bisphosphonate)、轉化生長因子β1(Transforming growth factor β1)、降钙素(Calcitonin)、選擇性雌激素受體調節物(Selective Estrogen Receptor Modulators)、蝕骨細胞抑制分子(Osteoprotegerin)、核因子κB受體活化因子配體(Receptor Activator of Nuclear Factors κB Ligand)抑制劑、解聚素(Disintegrin)、半胱氨酸蛋白質酶(Cystein-Protease)抑制劑、H+-ATPase抑制劑及鍶鹽(Strontium Salt)所組成之組群中的至少一種物質。
此外，作為該破骨细胞活性抑制劑而使用的雙膦酸鹽(Bisphosphonate)是具有P-C-P骨架之统稱為1~3代的雙膦酸鹽(Bisphosphonate)，可以是選自由羥乙基雙膦酸鹽(Etidronate)、氯膦酸鹽(Clodronate)、替鲁膦酸鹽(Tiludronate)，帕米膦酸鹽(Pamindronate)、阿侖膦酸鹽(Alendronate)、利塞膦酸鹽(Risendronate)、伊班膦酸鈉(Ibandronate Sodium)、唑來膦酸鹽(Zolendronate)以及藥學上可接受之它們的鹽、酯、酸所組成之組群中的至少一種以上。
還有，該破骨細胞活性阻礙劑塗覆膜為了促進植牙體的骨結合，還可以含有如骨形成蛋白質-2(BMP-2)、PEP7的骨生長因子(bone growth factor)成分。另外，所述製造方法的親水化處理是在該植牙體表面進行電漿或紫外線處理的。
根據本發明，在植牙體表面塗覆抑制破骨細胞活性的破骨細胞活性阻礙劑，不僅能夠確保植牙體植入初期穩定性及固定力，還能調節骨重塑速度，從而增強骨形成期間的植牙體介面-骨結合力，使得植牙手術後賦予早期負荷及治療時間縮短變得可能。
為使本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更加明瞭，下文將特舉 較佳實施例，作詳細說明如下。
本發明提供包括具有形成粗糙的表面的植牙體；以及在該植牙體表面形成從而增強植牙體的植牙初期穩定性和植牙體-骨介面結合力的破骨細胞活性阻礙劑塗覆膜的植牙體。
本發明還提供植牙體的製造方法，該方法包括：在植牙體的表面形成粗糙的步驟；在形成該粗糙的植牙體的表面進行親水化處理的步驟；以及在該親水化處理的植牙體表面形成破骨細胞活性阻礙劑塗覆膜的步驟。
另外，齒槽骨塗覆用破骨細胞活性阻礙劑在植牙體植入之前塗覆到與該植牙體接觸的齒槽骨表面，抑制齒槽骨的骨吸收，從而用於增進植牙的初期穩定性和植牙體-骨介面結合力的用途。
通過隨附的附圖詳細說明上述本發明實施例的植牙體及其製造方法如下。
首先，在本說明書中用於“植牙體”是表示能夠恢復喪失的人體組織的代替物，植牙體通常是指自然齒根脫落後齒槽骨中埋入固定裝置(fixture)以代替喪失的牙齒的齒根後，在其上部固定人工牙齒而恢復牙齒原來的功能的代替物。
特別是，在本說明書中植牙體的表面可以解釋為與齒槽骨結合之固定裝置的表面。具體本發明的植牙體可以由鈦或者含有選自鋁、鉭、鈮、釩、鋯、鉑、鎂中一種以上和鈦的鈦合金所形成。
如第1a圖中所示，將植牙體植入齒槽骨中，首先在已存的骨會產生生成新生骨的骨吸收，而植牙體的穩定性降低，與此同時，在植牙體周邊產生新生骨而通過植牙體和齒槽骨之間的骨結合，植牙體的穩定性重新提高。從獲得植牙體穩定性的原理的特性上來看，必然會發生整體的植牙體的穩定性低下的區間，而存在對外部負荷特別脆弱的時期。從而在初期穩 定性低的植牙體中施加過度的負荷的情況下，會發生微細動搖引起的骨結合遲延。
本發明中為解決上述問題，在植牙體表面形成能夠抑制齒槽骨的初期骨吸收之破骨細胞活性阻礙劑的塗覆膜。將該破骨細胞活性阻礙劑塗覆到植牙體上後植入，塗覆在植牙體表面的破骨細胞活性阻礙劑在齒槽骨內分離向周邊骨釋放。釋放的破骨細胞活性阻礙劑被周邊骨吸附而被破骨細胞吸收從而抑制破骨細胞活性，如第1b圖所示，使固定到齒槽骨的植牙體-骨介面的骨重塑遲延，使植牙體的一次穩定性降低，最終增加植牙體初期穩定性。此外，塗覆有本發明破骨細胞活性阻礙劑的植牙體隨著骨結合期間的增加，維持初期穩定性增加，從而能夠獲得植牙體-骨介面結合力增進的效果。
即，根據本發明植入塗覆破骨細胞活性阻礙劑的植牙體時，將植牙體的穩定性低下區間最小化，不僅能夠確保植牙體初期穩定性及固定力，還使得植牙體賦予早期負荷變得可能，通過微細動搖防止骨結合遲延並縮短骨結合期間。
此外，破骨細胞活性阻礙劑如第2圖所示，以不直接塗覆到植牙體上來使用，而是在植牙體植入之前直接塗覆到與該植牙體接觸的齒槽骨表面來使用，可以獲得相同的效果。還有，破骨細胞活性阻礙劑為了其分離、吸收的容易，以溶液或乾燥狀態適用於植牙體表面或齒槽骨表面。
破骨細胞活性阻礙劑可以使用能夠抑制齒槽骨的初期骨吸收的多種物質，較佳使用骨質疏鬆症治療劑成分。該骨質疏鬆治療劑成分可以含有選自雙膦酸鹽(Bisphosphonate)、轉化生長因子β1(Transforming growth factor β1)、降鈣素(Calcitonin)、選擇性雌激素受體調節物(Selective Estrogen Receptor Modulators)、蝕骨細胞抑制分子(Osteoprotegerin)、核因子κB受體活化因子配體(Receptor Activator of Nuclear Factors κB Ligand)抑制劑、解 聚素(Disintegrin)、半胱氨酸蛋白質酶(Cystein-Protease)抑制劑、H+-ATPase抑制劑及鍶鹽(Strontium Salt)所組成之組群中的至少一種物質。
此外，作為破骨细胞活性抑制劑而使用的雙膦酸鹽(Bisphosphonate)是具有P-C-P骨架统稱為1~3代的雙膦酸鹽(Bisphosphonate)，可以是選自羥乙基雙膦酸鹽(Etidronate)、氯膦酸鹽(Clodronate)、替鲁膦酸鹽(Tiludronate)，帕米膦酸鹽(Pamindronate)、阿侖膦酸鹽(Alendronate)、利塞膦酸鹽(Risendronate)、伊班膦酸鈉(Ibandronate Sodium)、唑來膦酸(Zolendronate)以及其藥學上可接受之鹽、酯、酸所組成之組群中的至少一種以上。
還有，破骨細胞活性阻礙劑的塗覆膜為了促進植牙體的骨結合，還可以含有如BMP-2、PEP7的骨生長因子(bone growth factor)成分。
另外，植牙體表面為了進一步增加骨結合，在塗覆破骨細胞活性阻礙劑之前，可以進一步經過在表面形成粗糙的步驟和親水化處理的步驟。所述粗糙可以通過例如選自噴砂法(grit blasting)、吸收性噴射媒介法(resorbable blasting media)、酸蝕處理(acid etching)、鹼蝕處理(alkali etching)、鈦電漿噴塗(titanium plasma spray)、噴砂及酸處理(sandblasting with large grit and acid treatment)、陽極氧化法(anodizing)、雷射表面加工法中的方法來形成，形成粗糙的植牙體表面由於其表面積增加而提高植牙體的骨結合。
此外，植牙體的親水化處理可以使用能夠去除表面的有機污染源的多種方法，例如，RFGD、O2 、常溫電漿處理或紫外線處理方法等。
以下通過實施例詳細說明本發明的效果。但是這些實施例只是將一個以上的具體實施例作為實例說明，本發明的範圍並不由此限定。
實施例1：親水化處理及塗覆破骨細胞活性阻礙劑的植牙體
機械加工的植牙體使用粒子尺寸為1mm以下的Al2 O3 粉末，在1~10氣壓的噴射壓力下進行1~60秒的噴射。利用混合酸水溶液的酸處理法在植牙體表面賦予宏觀及微觀形態(macro- & micro-morphology)之後，將酸腐蝕 處理的牙科用鈦植牙體在乙醇中洗滌30分鐘，然後用蒸餾水超聲波洗滌30分鐘後乾燥。
為了給經上述工藝的植牙體赋予親水性，進行電漿處理(RFGD、O2 等)1分鐘，進行光照射(紫外线、紫外线-臭氧等)5分鐘，將鈦表面進行親水化，在表面均勻塗覆40mg阿侖膦酸鹽(Alendronate)、40mg唑來膦酸鹽(Zolendronate)、1mg骨形成蛋白質-2(BMP-2)、40mg阿侖膦酸鹽加上1mgBMP-2溶液10ml，在溶液没有乾燥的狀態下，將上述方法製造的植牙體用於下面實施例2、3和4中。
實施例2：為塗覆破骨細胞活性阻礙劑的植牙體之初期穩定性評價的植牙體穩定性評價指數測定動物實驗
為了確認植牙穩定性指數(ISQ,Implant Stability Quotient)，將上述實施例1中製作之塗覆阿侖膦酸鹽的植牙體植入到微型豬(Micropig)的下顎骨、頸骨後，在第0周、0.5周、1周、1.5周、2周、4周、6周，利用OsstellTM Mentor(Integration Diagnostics Ltd.,Goteborg,Sweden)和SmartpegTM (Integration Diagnostics Ltd.,Goteborg,Sweden)，以ISQ測定共振頻率分析(RFA，Resonance Frequency Analysis)數值。此時，陰性對照組使用沒有塗覆破骨細胞活性阻礙劑的植牙體，實驗組使用在鈦表面進行親水化前處理過程並塗覆阿侖膦酸鹽的植牙體。
如第3圖、第4圖所示，藉由實驗組相比陰性對照組幾乎沒有ISQ數值的降低或者其降幅很小，可以確認植牙初期穩定性增加。
實施例3：為塗覆破骨細胞活性阻礙劑的植牙體之初期穩定性評價的植牙體-骨介面結合力的測定動物實驗
為了確認植牙體-骨介面結合力，將實施例1製作之塗覆阿侖膦酸鹽及唑來膦酸鹽的植牙體植入到微型豬(Micropig)頸骨後，經過16天骨形成期間後測定扭矩清除力(removal torque)。此時，陰性對照組使用沒有塗覆破骨 細胞活性阻礙劑的植牙體，實驗組使用在鈦表面進行親水化前處理過程並塗覆阿侖膦酸鹽及唑來膦酸鹽的植牙體。
如第5圖所示，藉由實驗組相比陰性對照組扭矩清除力增加約6~13%左右，可以確認塗覆破骨細胞活性阻礙劑的植牙體中植牙體-骨介面結合力提高。
實施例4：為併用新生骨形成促進蛋白質和破骨細胞活性阻礙劑塗覆之植牙體初期穩定性評價的植牙體-骨介面結合力測定動物實驗
為了確認植牙體-骨介面結合力，將實施例1製作之塗覆阿侖膦酸鹽及同時塗覆rhBMP-2與阿侖膦酸鹽的植牙體植入到微型豬(Micropig)下顎骨後，經過16天骨形成期間後測定扭矩清除力(removal torque)。此時，陰性對照組使用只有塗覆新生骨形成促進蛋白質rhBMP-2的植牙體，實驗組使用在鈦表面進行親水化前處理過程並同時塗覆阿侖膦酸鹽及唑來膦酸的植牙體。
如第6圖所示，藉由實驗組相比陰性對照組扭矩清除力增加約23%左右，可以確認併用新生骨形成促進蛋白質和破骨細胞活性阻礙劑，植牙體-骨介面結合力得以提高。
對所有熟習此技藝者而言，本發明明顯地可以作出多種修改及變化而不脫離本發明的精神和範圍。因此，本發明包括該些修改及變化，且其皆被包括在以下所附的申請專利範圍及其均等者中。
第1a圖是表示植牙手術後初期穩定性低下的原理的圖；第1b圖是根據本發明植牙手術後初期穩定性增強的原理的圖；第2圖是根據本發明一實施例之塗覆破骨細胞活性劑的植牙體製造機手術過程的順序圖；第3圖、第4圖是根據本發明一實施例塗覆破骨細胞活性抑制劑的植牙體植入到微型豬的下顎骨及頸骨後，6週期間的初期穩定性的評價結果；第5圖是根據本發明一實施例塗覆破骨細胞活性抑制劑的植牙體植入到微型豬的頸骨後，經過16天之骨形成期間後扭矩清除力(removal torque)的測定結果；以及第6圖是根據本發明一實施例塗覆破骨細胞活性抑制劑及骨形成因子的植牙體植入到微型豬的下顎骨後，經過16天之骨形成期間後扭矩清除力(removal torque)的測定結果。

Claims (4)

  1. 一種植牙體，該植牙體包括：具有形成粗糙的表面的植牙體；以及在該植牙體表面形成從而增強植牙體的植牙初期穩定性和植牙體-骨介面結合力的破骨細胞活性阻礙劑的塗覆膜；其中，該破骨細胞活性阻礙劑含有選自由雙膦酸鹽(Bisphosphonate)、降鈣素(Calcitonin)、選擇性雌激素受體調節物(Selective Estrogen Receptor Modulators)、蝕骨細胞抑制分子(Osteoprotegerin)、核因子κB受體活化因子配體(Receptor Activator of Nuclear Factors κB Ligand)抑制劑、解聚素(Disintegrin)、半胱氨酸蛋白質酶(Cystein-Protease)抑制劑及H+-ATPase抑制劑所組成之組群中的至少一種物質；其中，該雙膦酸鹽(Bisphosphonate)選自由羥乙基雙膦酸鹽(Etidronate)、氯膦酸鹽(Clodronate)、替鲁膦酸鹽(Tiludronate)、帕米膦酸鹽(Pamindronate)、阿侖膦酸鹽(Alendronate)、利塞膦酸鹽(Risendronate)、唑來膦酸鹽(Zolendronate)以及其藥學上可接受之鹽、酯、酸所組成之組群中的至少一種；植牙體植入時，破骨細胞活性阻礙劑從該塗覆膜向周邊齒槽骨釋放，藉由該釋放出的破骨細胞活性阻礙劑抑制周邊齒槽骨的骨吸收，而調節植牙體-骨介面的初期骨重塑，增進植牙體的初期穩定性。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的植牙體，其中，該破骨細胞活性阻礙劑的塗覆膜還含有骨形成蛋白質-2(BMP-2)或PEP7的骨生長因子(bone growth factor)成分，可促進植牙體的骨結合。
  3. 一種植牙體的製造方法，包括：在植牙體的表面形成粗糙的步驟；在形成該粗糙的植牙體的表面進行親水化處理的步驟；以及在該親水化處理的植牙體表面形成破骨細胞活性阻礙劑的塗覆膜的步驟；其中 該親水化處理是在該植牙體表面進行電漿處理或紫外線處理；該破骨細胞活性阻礙劑含有選自由雙膦酸鹽(Bisphosphonate)、降鈣素(Calcitonin)、選擇性雌激素受體調節物(Selective Estrogen Receptor Modulators)、蝕骨細胞抑制分子(Osteoprotegerin)、核因子κB受體活化因子配體(Receptor Activator of Nuclear Factors κB Ligand)抑制劑、解聚素(Disintegrin)、半胱氨酸蛋白質酶(Cystein-Protease)抑制劑及H+-ATPase抑制劑所組成之組群中的至少一種物質；其中，該雙膦酸鹽(Bisphosphonate)選自由羥乙基雙膦酸鹽(Etidronate)、氯膦酸鹽(Clodronate)、替鲁膦酸鹽(Tiludronate)，帕米膦酸鹽(Pamindronate)、阿侖膦酸鹽(Alendronate)、利塞膦酸鹽(Risendronate)、唑來膦酸鹽(Zolendronate)以及其藥學上可接受之鹽、酯、酸所組成之組群中的至少一種；植牙體植入時，破骨細胞活性阻礙劑從該塗覆膜向周邊齒槽骨釋放，藉由該釋放出的破骨細胞活性阻礙劑抑制周邊齒槽骨的骨吸收，而調節植牙體-骨介面的初期骨重塑，增進植牙體的初期穩定性。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之植牙體的製造方法，其中，該破骨細胞活性阻礙劑的塗覆膜還含有骨形成蛋白質-2(BMP-2)或PEP7的骨生長因子(bone growth factor)成分，可促進植牙體的骨結合。
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