TWI432451B - 新穎之抗ｉｇｆ-ｉｒ抗體及其用途 - Google Patents

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TWI432451B
TWI432451B TW094125515A TW94125515A TWI432451B TW I432451 B TWI432451 B TW I432451B TW 094125515 A TW094125515 A TW 094125515A TW 94125515 A TW94125515 A TW 94125515A TW I432451 B TWI432451 B TW I432451B
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Description

新穎之抗IGF－IR抗體及其用途
本發明乃有關能專一性地結合人類類胰島素生長因子I受體(IGF－IR)及/或能專一性地抑制該IGF－IR之酪胺酸激酶活性之新穎抗體，尤其是鼠類、嵌合型及人化(humanized)來源之單株抗體，以及編碼彼等抗體之胺基酸與核酸序列。本發明亦包括使用彼等抗體作為藥劑以預防性及/或治療性處理大量表現IGF－IR之癌症或與該受體之大量表現相關之病變以及於診斷與IGF－IR大量表現相關的疾病之方法或套組中之用途。本發明最後係包括含有該等抗體與抗EGFR抗體及/或抗VEGF抗體及/或引導對抗涉及腫瘤進展或轉移的其他生長因子之抗體及/或與毒素結合之化合物及/或抗癌劑之組合之產物及/或組成物及其用於預防及/或治療特定癌症之用途。
被稱為IGF－IR之類胰島素生長因子I受體乃被詳述之具酪胺酸激酶活性之受體，其與胰島素受體IR具有70%之同源性。IGF－IR為分子量大約350,000之醣蛋白。
IGF－IR為異源四聚體受體，其中利用二硫橋鍵半連接(half－linked)之各者係由胞外α－次單元與跨膜β－次單元構成。IGF－IR以很高的親和力與IGF1及IGF2結合(Kd#1 nM)，惟以小100至1000倍之親和力同樣能與胰島素結合。相反地，IR以很高的親和力與胰島素結合，而諸IGF僅以低100倍的親和力結合於胰島素受體。IGF－IR與IR之酪胺酸激酶功能部位具有很高的序列同源性，惟同源性較弱地帶分別與位於α－次單元及β－次單元C端部分之富含半胱胺酸區域有關。於α－次單元看到的序列差異位於配位體的結合地帶，因此為IGF－IR與IR分別對IGF與胰島素的相對親和力之原由。β－次單元C端部分之差異造成該二受體傳訊途徑不同；IGF－IR傳介有絲分裂、分化及抗細胞凋亡作用，而IR之活化原則上涉及代謝途徑層次之作用(Baserga et al.,Biochim.Biophys.Acta,1332：F105－126,1997；Baserga R.,Exp.Cell.Res.,253：1－6,1999)。
細胞質酪胺酸激酶蛋白藉由配位體結合於受體胞外功能部位而被活化。此激酶之活化接著涉及刺激包括IRS－1、IRS－2、Shc與Grb 10等不同之細胞內基質(Peruzzi F.et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,125：166－173,1999)。IGF－IR的兩個主要基質為IRS與Shc，彼等藉由下游許多效應子(effectors)之活化而傳介與連接IGFs於此受體相關之大多數生長與分化作用。彼等基質之可利用性因此支配與活化IGF－IR相關之最終生物效應。當IRS－1居主導地位時，細胞傾向於增殖及轉形；當Shc居主導地位時，細胞傾向於分化(Valentinis B.et al.,J.Biol.Chem.274：12423－12430,1999)。主要涉及對抗細胞凋亡的保護作用之途徑似為磷脂醯－肌醇3－激酶(PI 3－激酶)途徑(Prisco M.et al.,Horm.Metab.Res.,31：80－89,1999；Peruzzi F.et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,125：166－173,1999)。
過去十年來，IGF系在致癌作用中之角色已成為精深研究的主題。隨著此項關注之後，發現除了其有絲分裂及抗細胞凋亡性質外，IGF－IR似為轉形表現型之建立及維持所必需。實際上，已被建立的事實為，於各式各樣細胞中，IGF－IR之大量表現或結構性活化導使無關於該支撐之細胞在缺乏胎牛血清的培養基中生長，及導使於裸鼠中形成腫瘤。就其本身而言，此並非獨特性質，因為有太多種大量表現基因之產物可轉形細胞，包括許許多多生長因子之受體。然而，已清楚證明IGF－IR在轉形作用中所負擔的主要任務之重要發現已說明，R細胞(其中編碼IGF－IR的基因已失活)完全抵抗通常能將細胞轉形的不同製劑(例如牛乳頭狀瘤病毒之E5蛋白、EGFR或PDGFR之大量表現、SV 40之T抗原、活化之ras或最後兩個因子之組合)之轉形作用(Sell C.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,90：11217－11221,1993；Sell C.et al.,Mol.Cell.Biol.,14：3604－3612,1994；Morrione A.J.,Virol.,69：5300－5303,1995；Coppola D.et al.,Mol.Cell.Biol.,14：4588－4595,1994；DeAngelis T.et al.,J.Cell.Physiol.,164：214－221,1995S)。
IGF－IR於各式各樣腫瘤及腫瘤株中表現；IGFs經由連接於IGF－IR而擴增腫瘤生長。支持IGF－IR在致癌作用中的角色之其他論證得自使用引導對抗該受體的鼠類單株抗體或使用IGF－IR的負顯性(negative dominant)之研究。實際上，引導對抗IGF－IR之鼠類單株抗體抑制培養中的許多細胞株之增生及腫瘤細胞之活體內生長(Arteaga C.et al.,Cancer Res.,49：6237－6241,1989；Li et al.,Biochem.Biophys.Res.Com.,196：92－98,1993；Zia F.et al.,J.Cell.Biol.,24：269－275,1996；Scotlandi K.et al.,Cancer Res.,58：4127－4131,1998)。Jiang et al.(Oncogene,18：6071－6077,1999)之研究亦證實IGF－IR的負顯性能抑制腫瘤增生。
癌症病變的特徵為未控制之細胞生長。於數種癌症中，生長因子與其受體專一性地結合，然後傳送生長、轉形及/或生存訊號至腫瘤細胞。生長因子受體於腫瘤細胞表面的大量表現被廣為敘述(Salomon D.S.et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.,1995,19：183；Burrow S.et al.,J.Surg.Oncol.,1998,69：21；Hakam A.et al.,Hum.Pathol.,1999,30：1128；Railo M.J.et al.,Eur.J.Cancer,1994,30：307；Happerfield L.C.et al.,J.Pathol.,1997,183：412)。導使細胞生長調控機制直接受干擾之此大量表現或異常活化也會影響細胞對於由傳統化學治療或輻射治療誘發的細胞凋亡作用之敏感性。
過去數年來，已證實生長因子受體之導向，像在腫瘤細胞表面大量表現之EGFR或Her2/neu，分別與人化抗體(herceptin)或嵌合型抗體(C225)造成對病患腫瘤生長之顯著抑制及傳統化學治療效力之顯著增加(Carter P.,Nature Rev.Cancer,2001,1(2)：118；Hortobagyi G.N.,Semin.Oncol.,2001,28：43；Herbst R.S.et al.,Semin.Oncol.,2002,29：27)。其他受體，如IGF－IR或VEGF－R(血管內皮細胞生長因子受體)，已於數項臨床前研究中被鑑定為潛在標靶。
詳言之，IGF－IR為酪胺酸激酶受體之一部分；其與以A與B兩種同功型存在之胰島素受體(IR)具有高度同源性。
同功型A與B之IR序列，在NCBI基因庫中分別以X02160與M10051之存取編號登記。與IR相關之其他數據，不受限地，併入本文以資參考(Vinten et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88：249－252；Belfiore et al.,2002,The Journal of Biological Chemistry,277：39684－39695；Dumesic et al.,2004,The Journal of Endocrinology & Metabolism,89(7)：3561－3566)。
IGF－IR及IR係由以二硫鍵結連接的兩個胞外α－次單元與兩個跨膜β－次單元構成之四聚體醣蛋白。含有配位體結合位點的各α－次單元係大約130至135 kDa；而含有酪胺酸激酶功能部位之各β－次單元係大約90至95 kDa。彼等受體享有大於50%的整個胺基酸序列相似性及於酪胺酸激酶功能部位之84%相似性。結合配位體後，磷酸化的受體招募泊接蛋白[包括胰島素受體基質－1蛋白家族(IRS1)、Gab1與Shc]並將其磷酸化(Avruch,1998,Mol.Cell.Biochem.,182,31－48；Roth et al.,1988,Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.53,537－543；White,1998,Mol.Cell.Biochem.,182,3－11；Laviola et al.,1997,J.Clin.Invest.99,830－837；Cheatham et al.,1995,Endocr.Rev.16,117－142)，導致不同胞內介質之活化。雖然IR及IGF－IR二者同樣地活化主要的傳訊途徑，惟此二受體間特定泊接蛋白之招募及胞內介質存在差異性(Sasaoka et al.,1996,Endocrinology 137,4427－4434；Nakae et al.,2001,Endocr.Rev.22,818－835；Dupont and Le Roith 2001,Horm.Res.55,Suppl.2,22－26；Koval et al.,1998,Biobhem.J.330,923－932)。彼等差異性為IR活化引起顯著代謝作用及IGF－IR活化引起顯著有絲分裂、轉形及抗細胞凋亡作用之根據(De Meyts et al.,1995,Ann.N.Y.Acad.Sci.,766,388－401；Singh et al.,2000,Prisco et al.,1999,Horm.Metab.Res.31,80－89；Kido et al.,2001,J.Clin.Endocrinol.Metab.,86,972－979)。胰島素以很高的親和力與IR結合(比與IGF－IR之結合親和力高100倍)；而類胰島素生長因子(IGF1與IGF2)以比結合於IR高100倍之親和力結合於IGF－IR。
人類IR存在兩種同功型，IR－A與IR－B，係由選擇性剪接包括或不包括IR α－次單元羧基端、由小exon(exon 11)編碼的12個胺基酸殘基之IR基因所產生。IR同功型之相對豐富度(relative abundance)係由組織專一性及未知因子所調控(Moller et al.,1989,Mol.Endocrinol.,3,1263－1269；Mosthaf et al.,1990,EMBO J.,9,2409－2413)。 IR－B係正常成人組織(胰島素代謝作用之主要標的組織例如脂肪組織、肝臟及肌肉)中顯著之IR同功型(Moller et al.,1989；Mosthaf et al.,1990)。IR－A為胎細胞組織中顯著之同功型及傳介反應IGF2之胎細胞生長(Frasca et al.,1999,Mol.Cell.Biol.,19,3278－3288)，於基因選殖小鼠中進行的基因研究亦如是建議(DeChiara et al.,1990,Nature 345,78－80；Louvi et al.,1997,Dev.Biol.189,33－48)。此外，當細胞轉形及變成惡性時，去分化作用常與增加之IR－A相對豐富度有關(Pandini et al.,2002,The Journal of Biological Chemistry,Vol.277,N° 42,pp39684－39695)。
在高度同源性之前提下，胰島素與IGF－I半受體(由一個α－次單元與一個β－次單元構成)可進行雜二聚化，導使形成胰島素/IGF－I雜交受體(Hybrid－R)(Soos et al.,1990,Biochem J.,270,383－390；Kasuya et al.,1993,Biochemistry 32,13531－13536；Seely et al.,1995,Endocrinology 136,1635－1641；Bailyes et al.,1997,Biochem.J.327,209－215)。
兩種同功型均同樣可與IGF－IR形成雜交體。然而，Hybrid－R具有不同的功能特性。Hybrid－RsB對IGF1的親和力減少，對IGF2的親和力減少更多。對照之下，Hybrid－RsA則對IGF1具有高親和力，亦於生理濃度範圍內結合IGF2與胰島素。Hybrid－RsA之表現利用兩個不同機制向上調節IGF系：i)與IGF1及IGF2二者結合(高親和力)並被其活化(此情況於Hybrid－RsB未見發生)；ii)於結合胰島素後，將IGF－IR活化。結合於Hybrid－RsA之胰島素將IGF－IR β－次單元磷酸化並活化IGF－IR－專一性基質(CrkII)，俾使Hybrid－RsA將胰島素傳訊轉移至IGF－IR傳訊(Pandini et al.,2002)。
在數種組織(如肝、脾或胎盤)中，Hybrid－R比IGF－IR更具代表性(Bailyes et al.,1997)。當腫瘤組織大量表現，或出現IGF－IR與IR－A二者異常活化時(Frasca et al.,1999；Sciacca et al.,1999,Oncogene 18,2471－2479；Vella et al.,2001,Mol.Pathol.,54,121－124)，Hybrid－RsA亦可於多種人類惡性腫瘤(包括甲狀腺癌與乳癌)中大量表現，提供惡性細胞之選擇性生長優勢，不僅能回應被IGF1及/或IGF2刺激後之一種IGF－IR傳訊，亦可回應各種生理濃度之胰島素(Bailyes et al.,1997；Pandini et al.,1999,Clin.Cancer Res.,5,1935－1944；Belfiore et al.,1999,Biochimie(Paris)81,403－407；Frasca et al.,1999,Sciacca et al.,1999；Vella et al.,2001)。
此等「治療工具」能同時封阻兩種受體之領悟特別引起關注，因為如此將得以於IGF－IR與Hybrid－R之相同腫瘤中避開由表現或異常活化傳介之逃避現象。
由於業界對於IGF－IR，特別是能結合IGF－IR或抑制其酪胺酸激酶活性的單株抗體，興趣俱增，因此申請人已開發及鑑定出稱為7C10或h7C10(編碼為F50035)之人化單株抗體。有關此抗體之國際專利申請案PCT/FR 03/00178及其用途已提出申請並於2003年7月24日以公告編號WO 03/059951公告。此專利申請案之內容併入本文以資參考。
本發明之目的在於能具有可利用之其他鼠類單株抗體，較佳為嵌合型或人化抗體，彼等可以極大的親和力專一性地識別IGF－IR。彼等抗體與IR很少或完全不互相作用。其連接能於試管內抑制表現IGF－IR的腫瘤之生長，主要係利用與IGF1/IGF－IR及IGF2/IGF－IR互相作用期間被活化的訊息轉導途徑互相作用。彼等抗體將得以在表現IGF－IR的所有類型腫瘤(包括乳癌之雌激素依存性腫瘤及前列腺腫瘤)中具活體內活性。
本發明亦得以藉由產生能以高親和力與Hybrid－R及IGF－IR二受體結合之化合物，詳言之為抗體，而連帶封阻該二受體之活性，並封阻彼等被IGF1、IGF2或胰島素活化。
本發明亦有關使用根據本發明之分離抗體或其片段之用途，該等抗體或片段能結合於i)人類IGF－IR，及/或抑制其原態配位體(較佳為IGF1及/或IGF2)之結合作用，及/或亦能專一性抑制該IGF－IR之酪胺酸激酶活性及/或ii)Hybrid－R，及/或抑制其原態配位體(較佳為IGF1、IGF2及/或胰島素)之結合作用，及/或亦能專一性抑制該Hybrid－R之酪胺酸激酶活性。
根據另一較佳具體實例，該等抗體係用於治療癌症，更特別是用於治療乳癌。
實際上，已知乳腫瘤細胞於其表面專一性地出現IGF－IR以及大量胰島素受體，因此，出現大量Hybrid－R(Frasca et al.,1999；Sciacca et al.,1999；Vella et al.,2001)。
詳言之，本發明乃有關四種不同的抗IGF－IR單株抗體。
於第一態樣中，本發明之主題為分離之抗體，或其功能性片段之一者，該抗體或或其功能性片段之一者能專一性地結合人類類胰島素生長因子I受體，及如果需要，則較佳為甚至能抑制配位體IGF1及/或IGF2與IGF－IR之自然連接，及/或能專一性地抑制該IGF－IR之酪胺酸激酶活性，其特徵為含有包含選自SEQ ID Nos 1、2與3胺基酸序列之互補決定區域CDRs之至少一個CDR，或與SEQ ID Nos 1、2與3序列最適排比後，其序列具有至少80%，較佳為85%、90%、95%及98%同一性之至少一個CDR之輕鏈，或含有包含選自SEQ ID Nos 4、5與6胺基酸序列之CDRs之至少一個CDR，或與SEQ ID Nos 4、5與6序列最適排比後，其序列具有至少80%，較佳為85%、90%、95%及98%同一性之至少一個CDR之重鏈。
於本說明書及對應之實例中，此抗體被稱為13F5。
於本說明書中，「結合」與「連接」等詞具有相同意義，可交換使用。
於本說明書中，連接於抗體化合物或其序列之多肽、多肽序列、胜肽與蛋白質等詞可交換使用。
必須瞭解的是，本發明與呈自然形式之抗體無關，亦即，彼等抗體不是在其天然環境中，惟得以自天然來源純化分離或獲得，或者利用基因重組或利用化學合成獲得，因此彼等含有將於下文進一步敘述之非天然胺基酸。
CDR區域或CDR(s)，意欲表示如Kabat et al.(Kabat et al.,Sequences of proteins of immunological interest,5t h Ed.,U.S.Department of Health and Human Services,NIH,1991,及後來的版本)所界定的免疫球蛋白重鏈與輕鏈之高可變區。存在3個重鏈CDRs及3個輕鏈CDRs。本文所用之CDR或CDRs等詞係為了表示含有負責以親和力使抗體與其識別之抗原或抗原決定部位結合之大部分胺基酸殘基之彼等區域之一者或數者，或甚至整體。
於本發明說明書中，兩個核酸或胺基酸序列間之「同一性百分比」意欲表示經最佳排比(最適排比)後所獲得擬比較的兩個序列之間核苷酸或相同胺基酸殘基之百分比，此百分比純屬統計性質，兩個序列間之差異係任意分佈且遍及整個長度。兩個核酸或胺基酸序列間之序列比較傳統上係利用以最適方式將其排列後進行彼等序列之比較，該比較得以利用分割成斷片或利用「比較視窗」進行。除了以手工操作外，供比較用序列之最適排比可利用Smith與Waterman(1981)[Ad.App.Math.2：482]之局部同源性演算法、利用Neddleman與Wunsch(1970)[J.Mol.Biol.48：443]之局部同源性演算法、利用Pearson與Lipman(1988)[Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444]之相似性搜尋法、利用使用彼等演算法之電腦軟體(Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 Science Dr.Madison,WI中之GAP、BESTFIT、FASTA與TFASTA，或者使用BLAST N或BLAST P比較軟體)予以進行。
兩個核酸或胺基酸序列間之同一性百分比係藉由比較以最適方法排比之此二序列予以決定，其中欲被比較的核酸或胺基酸序列可包含相較於供此二序列間最適排比用的參照序列之增添或缺失。計算同一性百分比時，決定兩個序列間核苷酸或胺基酸殘基相同的同一位置之個數，將此同一位置數除以比較視窗之總位置數，然後將結果乘以100，即得到此二序列間之同一性百分比。
舉例而言，可使用BLAST程式，從網站http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/b12.html取得之「BLAST 2序列」(Tatusova et al.,“Blast 2 sequences－a new tool for comparing protein and nucleotide sequences”,FEMS Microbiol Lett.174：247－250)，所用參數為特定之隱含值(特別是參數「打開缺口罰分」：5，及「延伸缺口罰分」：2；所選定之基質為，例如，程序建議使用之基質”BLOSUM 62”)，直接利用該程式計算欲比較的兩個序列間之同一性百分比。
對與參照胺基酸序列具有至少80%，較佳為85%、90%、95%及98%同一性之胺基酸序列而言，與該參照序列相較下，以具有特定修飾，特別是缺失、增添或取代至少一個胺基酸、截短或延長較佳。於取代一或多個連續或非連續胺基酸之情形下，以其中該經取代之胺基酸係被”對等”胺基酸取代之取代作用較佳。此處所示「對等胺基酸」目的在表示能被基本結構胺基酸之一者取代而本質上不修改對應抗體及例如將於下文尤其是實例中界定之生物活性之任何胺基酸。彼等對等胺基酸可利用依賴其置換的胺基酸之結構同源性或得以進行比較的不同抗體間之生物活性比較實驗結果予以決定。
舉例而言，可述及之取代可能性為對應之修飾抗體之生物活性不會產生全然修改者。因此可能進行的取代為以纈胺酸或異白胺酸取代白胺酸、以麩胺酸取代天冬胺酸、以天冬醯胺取代麩胺醯胺，以離胺酸取代精胺酸等，於相同條件下之逆向取代自然是可設想的。
於第二態樣中，本發明之主題為分離之抗體，或其功能性片段之一者，該抗體或或其功能性片段之一者能專一性地結合人類類胰島素生長因子I受體，及如果需要，則較佳為甚至能抑制配位體IGF1及/或IGF2與IGF－IR之自然連接，及/或能專一性地抑制該IGF－IR之酪胺酸激酶活性，其特徵為含有包含選自SEQ ID Nos 7、8與9胺基酸序列之互補決定區域CDRs之至少一個CDR，或與SEQ ID Nos 7、8與9序列最適排比後，其序列具有至少80%，較佳為85%、90%、95%及98%同一性之至少一個CDR之輕鏈，或含有包含選自SEQ ID Nos 10、11與12胺基酸序列之CDRs之至少一個CDR，或與SEQ ID Nos 10、11與12序列最適排比後，其序列具有至少80%，較佳為85%、90%、95%及98%同一性之至少一個CDR之重鏈。
於下文說明書中，此抗體被稱為12D5。
於第三態樣中，本發明之主題為分離之抗體，或其功能性片段之一者，該抗體或或其功能性片段之一者能專一性地結合人類類胰島素生長因子I受體，及如果需要，則較佳為甚至能抑制配位體IGF1及/或IGF2與IGF－IR之自然連接，及/或能專一性地抑制該IGF－IR之酪胺酸激酶活性，其特徵為含有包含選自SEQ ID Nos 13、14與15胺基酸序列之互補決定區域CDRs之至少一個CDR，或與SEQ ID Nos 13、14與15序列最適排比後，其序列具有至少80%，較佳為85%、90%、95%及98%同一性之至少一個CDR之輕鏈，或含有包含選自SEQ ID Nos 16、17與18胺基酸序列之CDRs之至少一個CDR，或與SEQ ID Nos 16、17與18序列最適排比後，其序列具有至少80%，較佳為85%、90%、95%及98%同一性之至少一個CDR之重鏈。
於下文說明書中，此抗體被稱為2D10。
最後，於又另一態樣中，本發明之主題為分離之抗體，或其功能性片段之一者，其能專一性地結合人類類胰島素生長因子I受體，及如果需要，則較佳為甚至能抑制配位體IGF1及/或IGF2與IGF－IR之自然連接，及/或能專一性地抑制該IGF－IR之酪胺酸激酶活性，其特徵為於該抗體中含有所謂21E3並登記於下文述及之CNCM。
根據本發明之抗體，亦即13F5、12D5、2D10與21E3較佳為專一性單株抗體，尤其是鼠類、嵌合型或人化來源者，彼等可根據熟習此項技藝人士悉知之標準方法製得。
一般而言，欲製備單株抗體或其功能性片段，尤其是鼠類來源者，得以參照特別是敘述於”Antibodies”手冊(Harlow and Lane,Antibodies：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor NY,pp.726,1988)中之技術，或參照Kohler與Milstein(Nature,256：495－497,1975)敘述之以融合瘤製備之技術。
根據本發明之單株抗體可，例如，由以IGF－IR或其含有被根據本發明之該單株抗體專一性識別的抗原決定部位之片段之一者免疫處理之動物細胞製得。該IGF－IR，或其片段之一者，尤可根據習知操作方法、利用以含於編碼該IGF－IR的cDNA序列中之核酸序列起始之基因重組法、或利用以包含於該IGF－IR胜肽序列中之胺基酸序列為起始物質之胜肽合成法予以製造。
根據本發明之單株抗體可，例如，於先前已以IGF－IR或其含有被根據本發明之該單株抗體專一性識別的抗原決定部位之片段之一者免疫處理之親和管柱上進行純化。更特別地，該單株抗體可於蛋白A及/或G上利用層析法純化，隨後進行或不進行旨在消除殘留的蛋白污染物以及DNA與LPS之離子交換層析法，隨後進行或不進行於瓊脂糖凝膠上之排阻層析法以消除由於二聚體或其他多聚體存在之可能聚集物。於又更佳之方法中，可同時或相繼使用全部彼等技術。
嵌合型或人化抗體亦包含於根據本發明之抗體中。
嵌合型抗體意欲表示含有衍生自指定物種的抗體之天然可變(輕鏈及重鏈)區域組合與該指定物種異源的物種之抗體之輕鏈及重鏈恒定區域之抗體。
根據本發明之抗體或其嵌合型片段可使用基因重組技術予以製備。舉例而言，嵌合型抗體可藉由選殖含有啟動子與根據本發明之非人類(尤其是鼠類)單株抗體的可變區域之編碼序列及人類抗體恒定區域之編碼序列之重組DNA予以製造。由此等重組基因編碼之本發明嵌合型抗體為，例如，鼠－人嵌合體，此抗體之專一性由衍生自鼠類DNA之可變區域決定，其同型抗原由衍生自人類DNA之恒定區域決定。關於嵌合型抗體之製備方法可，例如，參照Verhoeyn et al.(BioEssays,8：74,1988)文獻。
人化抗體意欲表示含有衍生自非人類來源的抗體之CDR區域，及該抗體分子的其他部分衍生自一個(或數個)人類抗體之抗體。此外，該架構的斷片之一些殘基(稱為FR)可予以修飾以保存結合之親和力(Jones et al.,Nature,321：522－525,1986；Verhoeyen et al.,Science,239：1534－1536,1988；Riechmann et al.,Nature,332：323－327,1988)。
根據本發明之人化抗體或其片段可利用熟習此項技藝人士已知之技術(例如，敘述於Singer et al.,J.Immun.150：2844－2857,1992；Mountain et al.,Biotechnol.Genet.Eng.Rev.,10：1－142,1992；或Bebbington et al.,Bio/Technology,10：169－175,1992等文獻中者)予以製備。根據本發明之此等人化抗體較佳為用於試管內診斷方法或活體內預防及/或治療處理中。
根據本發明抗體之功能性片段意欲表示特別是抗體片段，例如Fv、scFv(sc為單鏈)、Fab、F(ab’)2 、Fab’、scFv－Fc或雙功能抗體(diabodies)等片段；或可能已利用化學修飾反應，例如添加聚(伸烷)二醇例如聚乙二醇(「聚乙二醇化」)(聚乙二醇化片段稱為Fv－PEG、scFv－PEG、Fab－PEG、F(ab’)2 －PEG或Fab’－PEG)(PEG為聚乙二醇)，或利用併入脂質體中增加其半衰期之任何片段；該等片段具有根據本發明之序列SEQ ID Nos.1至6、7至12或13至18之獨特CDRs之至少一者，尤其是得以以一般方法即發揮其所從出的抗體之甚至部分活性，例如特別是識別及結合於IGF－IR，及，需要時，則抑制IGF－IR的活性之能力。
較佳為，該等功能性片段含有其所從出的抗體的重或輕可變鏈之部分序列或由其組成，該部分序列足以保留與其所從出的抗體相同之相關於IGF－IR之結合專一性及足夠的親和力，較佳為至少等於其所從出的抗體親和力之1/100，於更佳方法中為至少1/10。此等功能性片段含有其所從出的抗體序列之至少5個，較佳為10、15、25、50與100個連續胺基酸。
較佳為，彼等功能性片段為Fv、scFv、Fab、F(ab’)2 、F(ab’)、scFv－Fc型或雙功能抗體片段，其通常具有與其所從出的抗體相同之結合專一性。根據本發明，本發明之抗體片段可以例如上文敘述之抗體為起始物質，藉由例如酵素(例如胃蛋白酶或木瓜酵素)分解法或利用化學還原反應切割二硫橋鍵等方法製得。於另一方法中，本發明所包含之抗體片段可利用同樣為熟習此項技藝人士悉知之基因重組技術或者以利用，例如，自動胜肽合成儀(例如由Applied Biosystems等公司供應者)之胜肽合成法製得。
詳言之，本發明涵蓋根據本發明之抗體或其功能性片段，尤其是利用基因重組法或利用化學合成法製得之嵌合型或人化抗體。
根據第一個門徑，抗體係由其重鏈序列所界定。
於第一較佳方法中，本發明係有關根據本發明之抗體或其功能性片段之一者，其特徵為含有包含序列SEQ ID Nos.4至6之三CDRs或三CDRs之至少二者，或與序列SEQ ID Nos.4至6最適排比後分別具有至少80%同一性的序列之三CDRs或三CDRs之至少二者之重鏈。
於第二較佳方法中，本發明係有關根據本發明之抗體或其功能性片段之一者，其特徵為含有包含序列SEQ ID Nos.10至12之三CDRs或三CDRs之至少二者，或與序列SEQ ID Nos.10至12最適排比後分別具有至少80%同一性的序列之三CDRs或三CDRs之至少二者之重鏈。
於第三較佳方法中，本發明係有關根據本發明之抗體或其功能性片段之一者，其特徵為含有包含序列SEQ ID Nos.16至18之三CDRs或三CDRs之至少二者，或與序列SEQ ID Nos.16至18最適排比後分別具有至少80%同一性的序列之三CDRs或三CDRs之至少二者之重鏈。
根據第二個門徑，抗體此刻係由其輕鏈序列所界定。
於同樣較佳之第一具體實例中，根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含選自序列SEQ ID Nos.1至3的CDRs之至少一個CDR，或與序列SEQ ID Nos.1至3最適排比後具有至少80%同一性的序列之CDR之輕鏈。
於第二具體實例中，根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含選自序列SEQ ID Nos.7至9的CDRs之至少一個CDR，或與序列SEQ ID Nos.7至9最適排比後具有至少80%同一性的序列之CDR之輕鏈。
於第三具體實例中，根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含選自序列SEQ ID Nos.13至15的CDRs之至少一個CDR，或與序列SEQ ID Nos.13至15最適排比後具有至少80%同一性的序列之CDR之輕鏈。
根據第三個門徑，抗體此刻係由其輕鏈序列與其重鏈序列二者所界定。
於第一較佳方法中，根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含序列SEQ ID Nos.4至6之三CDRs，或與序列SEQ ID Nos.4至6最適排比後具有至少80%同一性的序列之三CDRs之重鏈，及尚且含有包含序列SEQ ID Nos.1至3之三CDRs，或與序列SEQ ID Nos.1至3最適排比後具有至少80%同一性的序列之三CDRs之輕鏈。
於第二較佳方法中，根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含序列SEQ ID Nos.10至12之三CDRs，或與序列SEQ ID Nos.10至12最適排比後具有至少80%同一性的序列之三CDRs之重鏈，及尚且含有包含序列SEQ ID Nos.7至9之三CDRs，或與序列SEQ ID Nos.7至9最適排比後具有至少80%同一性的序列之三CDRs之輕鏈。
於第三較佳方法中，根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含序列SEQ ID Nos.16至18之三CDRs，或與序列SEQ ID Nos.16至18最適排比後具有至少80%同一性的序列之三CDRs之重鏈，及尚且含有包含序列SEQ ID Nos.13至15之三CDRs，或與序列SEQ ID Nos.13至15最適排比後具有至少80%同一性的序列之三CDRs之輕鏈。
於又另一較佳具體實例中，根據本發明且稱為13F5之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含胺基酸序列SEQ ID No.20的序列之重鏈，及尚且含有包含胺基酸序列SEQ ID No.19的序列之輕鏈。
於又另一較佳具體實例中，根據本發明且稱為12D5之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含胺基酸序列SEQ ID No.22或23的序列之重鏈，及尚且含有包含胺基酸序列SEQ ID No.21的序列之輕鏈。
於又另一較佳具體實例中，根據本發明且稱為2D10之抗體或其功能性片段之一者之特徵為含有包含胺基酸序列SEQ ID No.25的序列之重鏈，及尚且含有包含胺基酸序列SEQ ID No.24的序列之輕鏈。
另一可能性，部分本發明為一種抗體，其中重鏈之三CDRs係任意選自包括各13F5、12D5與2D10之CDRs之組群，及其中輕鏈之三CDRs亦係任意選自包括各13F5、12D5與2D10之CDRs之組群。
根據另一態樣，本發明之主題為根據本發明之抗體或其功能性片段之一者，其特徵為不連接或不以明顯方式連接人類胰島素受體IR。
於較佳方法中，根據本發明之該功能性片段係選自Fv、scFv、Fab、F(ab’)2 、Fab’、scFv－Fc或雙功能抗體等片段，或可能已利用化學修飾反應，尤其是利用聚乙二醇化反應，或利用併入脂質體中，增加其半衰期之任何功能性片段。
根據另一態樣，本發明亦有關能分泌根據本發明之單株抗體之鼠類融合瘤，尤其是例如寄存於the Centre Nationalde Culture De Microorganisme(CNCM,國立微生物培養中心)(Institut Pasteur,Paris,France)之鼠類來源融合瘤。
其特徵為該抗體由2004年3月25日以編號CNCM I－3193寄存於CNCM之融合瘤所分泌，而於本文中稱為13F5之單株抗體，或其功能性片段之一者，自然屬於本發明之一部分。此融合瘤包含於由免疫處理的小鼠脾細胞與骨髓細胞瘤細胞株細胞(Sp20 Ag14)融合產生的鼠類融合瘤中。
其特徵為該抗體由2004年4月8日以編號CNCM I－3195寄存於CNCM之融合瘤所分泌，而於本文中稱為12D5之單株抗體，或其功能性片段之一者，自然屬於本發明之一部分。此融合瘤包含於由免疫處理的小鼠脾細胞與骨髓細胞瘤細胞株細胞(Sp20 Ag14)融合產生的鼠類融合瘤中。
其特徵為該抗體由2004年5月13日以編號CNCM I－3214寄存於CNCM之融合瘤所分泌，而於本文中稱為2D10之單株抗體，或其功能性片段之一者，自然屬於本發明之一部分。此融合瘤亦包含於由免疫處理的小鼠脾細胞與骨髓細胞瘤細胞株細胞(Sp20 Ag14)融合產生的鼠類融合瘤中。
其特徵為該抗體由2004年7月1日以編號CNCM I－3249寄存於CNCM之融合瘤所分泌，而於本文中稱為21E3之單株抗體，或其功能性片段之一者，自然屬於本發明之一部分。此融合瘤亦包含於由免疫處理的小鼠脾細胞與骨髓細胞瘤細胞株細胞(Sp20 Ag14)融合產生的鼠類融合瘤中。
根據同樣特別之態樣，本發明亦有關根據本發明之嵌合型抗體，或其功能性片段，其特徵為該抗體尚含有衍生自與小鼠異源(尤其是人)的物種之抗體之輕鏈與重鏈恒定區，於較佳方法中，衍生自人類抗體之該輕鏈與重鏈恒定區分別為κ與γ－1、γ－2或γ－4區域。
根據新穎之態樣，本發明乃有關一種分離核酸，其特徵為係選自下述核酸：a)編碼根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之核酸、DNA或RNA；b)如a)所界定的核酸之互補核酸。
本發明中一般所用之核酸、核酸序列、多核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸序列、核苷酸序列等詞意欲表示核苷酸之確切鍵結；其係經修飾或未經修飾；容許界定核酸之片段或區域；含或不含非天然核苷酸；且恰能對應於有關該等DNAs轉錄產物之雙股DNA、單股DNA。
此處亦必須瞭解的是，本發明無關於天然染色體環境中(亦即天然狀態)之核苷酸序列，而係有關經分離及/或純化之序列，亦即彼等已利用例如複製而被直接或間接挑選，其環境已至少被部分修飾過；因此亦意欲表示藉由利用例如宿主細胞之基因重組法製得或藉由化學合成法製得之分離核酸。
高度嚴苛條件下之雜交表示選擇溫度條件與離子強度條件俾使得以維持兩個互補DNA間之雜交。為了說明，欲達界定上述多核苷酸片段之目的，雜交步驟之高度嚴苛條件有利地如下述。
DNA－DNA或DNA－RNA雜交以兩個步驟進行：(1)於42℃，在含5 x SSC(1 x SSC相當於0.15 M NaCl＋0.015 M檸檬酸鈉)、50%甲醯胺、7%十二基硫酸鈉(SDS)、10 x Denhardt’s試劑、5%葡聚醣硫酸鹽與1%鮭魚精液DNA之磷酸鹽緩衝液(20 mM，pH 7.5)中預雜交3小時；(2)於視探針大小而定之溫度下(亦即：探針大小>100個核苷酸時，為42℃)實際雜交20小時，隨後於20℃、在2 x SSC＋2% SDS中洗滌20分鐘兩次，於20℃、在0.1 x SSC＋0.1% SDS中洗滌20分鐘1次。探針大小>100個核苷酸者，最後一次洗滌於60℃、在0.1 x SSC＋0.1% SDS中進行30分鐘。對既定大小之多核苷酸而言，上述高度嚴苛雜交條件可由熟習此項技藝人士根據Sambrook et al.(1989,Molecular cloning：a laboratory manual.2nd Ed.Cold Spring Harbor)之教示，依寡核苷酸之大小加以修改。
本發明亦有關包含根據本發明的核酸之載體。
本發明之目的尤其在於選殖及/或表現含有根據本發明的核苷酸序列之載體。
根據本發明之載體較佳為含有容許於堅定的宿主細胞中表現及/或分泌核苷酸序列之元件。因此該載體必須含有啟動子、轉譯之起始及終止訊號、以及適當的轉錄調控區域；其必須能於宿主細胞中以穩定的方式維持及視需要具有具體指定轉譯蛋白的分泌之特定訊號。彼等不同元件由熟習此項技藝人士根據所使用的宿主細胞予以選擇及最適化。欲達此目的，根據本發明之核苷酸序列可插入所選擇宿主之自主複製載體中，或可為所選擇宿主之整合載體。
此等載體利用熟習此項技藝人士目前使用之方法予以製備，所得選殖株可利用標準方法(例如微脂粒感染法、電穿孔法、熱休克、或化學方法)引入適當宿主中。
根據本發明之載體可為，例如，質體或病毒來源之載體；其係用以轉形宿主細胞，俾使選殖或表現根據本發明之核苷酸序列。
本發明同樣包含以根據本發明之載體轉形之宿主細胞或包含根據本發明之載體之宿主細胞。
宿主細胞可選自原核生物或真核生物系，例如，細菌細胞，惟亦可為酵母細胞或動物細胞，特別是哺乳類細胞；同樣地可使用昆蟲細胞或植物細胞。
本發明同樣有關人類以外之動物細胞，其包含根據本發明轉形之至少一種細胞。
根據另一態樣，本發明之主題為根據本發明之抗體或其功能性片段之一者之製造方法，其特徵為包含下述步驟：a)於培養基及適當培養條件下培養根據本發明之宿主細胞；及b)回收從培養基或該培養細胞產生之該等抗體或其功能性片段之一者。
根據本發明轉形之細胞可於製備根據本發明之重組多肽之方法中使用。呈重組體型之根據本發明多肽之製備方法，其特徵為使用載體及/或以根據本發明載體轉形之細胞，亦涵蓋於本發明之內。較佳為，以根據本發明載體轉形之細胞係於容許表現該多肽及回收該重組多肽之條件下培養。
如前述，宿主細胞可選自原核生物或真核生物系。特別是，得以鑑定根據本發明之核苷酸序列，促進於此等原核生物或真核生物系中之分泌。攜帶此等序列之根據本發明之載體因此可有利地用於製造擬被分泌之重組蛋白。實際上，引人關注之彼等重組蛋白由於係存在細胞培養液之上澄液而非存在宿主細胞內部，因此有助於其純化。
同樣地，亦可利用化學合成法製備根據本發明之多肽；此等製法亦為本發明之主題。熟習此項技藝人士已熟知此等化學合成方法，其實例如使用固相之技術(特別參見Steward et al.,1984,Solid phase peptide synthesis,Pierce Chem.Company,Rockford,111,2nded.)或使用部分固相之技術(利用縮合片段或利用於溶液中之傳統合成法)。利用化學合成法製得且得以含對應非天然胺基酸之多肽同樣涵蓋於本發明之內。
能利用根據本發明之方法製得之抗體或其功能性片段之一者，同樣涵蓋於本發明之內。
根據第二具體實例，本發明乃有關例如上文早先敘述之根據本發明之抗體，其特徵為尚且能專一性地結合於人類上皮細胞生長因子受體EGFR及/或能專一性地抑制該EGFR之酪胺酸激酶活性。
本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含由根據本發明之抗體或其功能性片段之一者組成之化合物作為活性成分，較佳為與賦形劑及/或醫藥上可接受之載劑混合。
本發明之另一補充具體實例由例如上述之組成物構成，其尚包含胞毒劑/細胞生長抑制劑及/或分別為IGF－I受體及/或EGF受體之酪胺酸激酶活性抑制劑作為組合產物以供同時、分開或相繼使用。
「同時使用」欲被瞭解為意指投與呈單一相同醫藥形式之根據本發明組成物之兩種化合物。
「分開使用」欲被瞭解為意指同時投與呈不同醫藥形式之根據本發明組成物之兩種化合物。
「相繼使用」欲被瞭解為意指相繼投與各自呈不同醫藥形式之根據本發明組成物之兩種化合物。
根據本發明之組成物以一般方式大大地增加癌症之治療效力。換言之，藉由投與胞毒劑，根據本發明之抗－IGF－IR抗體之治療效力以未預期之方式被增強。由根據本發明組成物產生的另一主要優點涉及使用較低有效劑量活性成分之可能性，如此得以避免或減少續發效應(特別是胞毒劑效應)出現之風險。
此外，根據本發明之此組成物容許更為迅速地獲得預期之治療效應。
於特佳具體實例中，根據本發明呈組合產物之該組成物之特徵為該胞毒劑/細胞抑制劑係選自與DNA相互作用之製劑、抗代謝物、拓樸異構酶I或II抑制劑、或紡錘體抑制劑或穩定劑、或能於化療中使用之任何製劑。各個前述組別之胞毒劑之該等胞毒劑/細胞抑制劑，例如，係引用自2001版之VIDAL，描述附屬於癌學與血液學欄「胞毒劑」之化合物頁上，本文引用關於此文獻所引用之彼等胞毒性化合物作為較佳胞毒劑。
於特佳具體實例中，根據本發明呈組合產物之該組成物之特徵為，該胞毒劑係化學性地連接於該抗體以供同時使用。
於特佳具體實例中，根據本發明之該組成物之特徵為該胞毒劑/細胞抑制劑係選自紡錘體抑制劑或穩定劑，較佳為長春瑞濱(vinorelbine)及/或長春氟寧(vinflunine)及/或長春新鹼。
為了促進該胞毒劑與根據本發明之該抗體之連接，特別可於欲連接之此二化合物之間引入間隔分子，例如聚(伸烷)二醇像聚乙二醇，或者胺基酸，或，於另一具體實例中，使用其中已引入能與根據本發明之該抗體反應的功能之該胞毒劑之活性衍生物。彼等連接技術為熟習此項技藝人士所悉知而不擬於本說明書中詳述。
於另一較佳具體實例中，該用於IGF－I之受體之酪胺酸激酶活性之抑制劑係選自包括衍生之天然製劑、二苯胺酞醯亞胺類、吡唑并－或吡咯并吡啶并嘧啶類或喹唑啉類之組群。此等抑制劑為熟習此項技藝人士所悉知並見述於文獻(Ciardiello F.,Drugs 2000,Suppl.1,25－32)。
根據本發明之又另一具體實例，例如上述之組成物同樣可包含被指引對抗HER2/neu受體的胞外功能部位之另一抗體化合物，其呈供同時、分閞或相繼投與用途之組合產物，意欲用於預防及治療癌症，尤其是大量表現該HER2/neu受體及受體IGF－IR之癌症，例如特別是乳癌。
尤其可參照證明抗－HER2/neu抗體與根據本發明之抗－IGF－IR抗體之組合產生未預期的影響之文獻Albanell et al.(J.of the National Cancer Institute,93(24)：1830－1831,2001)與Lu et al.(J.of the National Cancer Institute,93(24)：1852－1857,2001)。
於特定方法中，根據本發明組成物之該抗－HER2/neu抗體係稱為搓杜滋美(Trastuzumab)[亦稱為赫賽汀(Herceptin)]之抗體。
於另一態樣中，本發明係有關一種組成物，其特徵為該抗體之至少一者，或其功能性片段之一者，係與細胞毒素及/或放射元素接合。
較佳為，該毒素或該放射元素能抑制表現IGF－IR的細胞之至少一種細胞活性，於更佳之方法中，能預防該細胞之生長或增殖，尤其是使該細胞完全失活。
亦較佳為，該毒素為腸桿菌毒素，尤其是綠膿桿菌外毒素A。
較好接合於治療用抗體之放射元素(或放射同位素)為發出γ射線之放射同位素，較佳為碘1 3 1 、釔9 0 、金1 9 9 、鈀1 0 0 、銅6 7 、鉍2 1 7 與銻2 1 1 。發出β與α射線之放射同位素同樣可用於治療。
所謂接合於根據本發明之至少一抗體或其功能性片段之一者之毒素或放射元素，意欲表示容許該毒素或該放射元素結合於該至少一抗體之任何方式，尤其是藉由引入或不引入連接分子下之兩化合物間之共價連接。
於容許以化學(共價)、靜電或非共價方式使接合物之全部或部分成分結合之製劑中，可特別述及者為苯醌、碳化二亞胺，詳言之，為EDC(1－乙基－3－[3－二甲胺基丙基]－碳化二亞胺鹽酸鹽)、二馬來醯亞胺、二硫代雙硝基苯甲酸(DTNB)、N－琥珀醯亞胺基S－乙醯基硫代乙酸酯(SATA)，具有與紫外線反應的一或多個苯基疊氮基之橋聯劑，較佳為N－[4－(疊氮基柳醯基胺基)丁基]－3’－(2’－吡啶基二硫基)－丙醯胺(APDP)、N－琥珀醯亞胺－基3－(2－吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、6－肼基－菸鹼醯胺(HYNIC)。
另一種連接形式，尤其是對放射元素而言，係由使用雙官能離子螯合劑構成。
彼等螯合劑中，可述及者為已被開發用於結合金屬(尤其是放射活性金屬)與免疫球蛋白之衍生自EDTA(伸乙基二胺四乙酸)或DTPA(二伸乙基三胺五乙酸)之螯合劑。因此，DTPA及其衍生物可於碳鏈上以不同基團取代，以增加配位體－金屬錯合物之穩定性與剛性(Krejcarek et al.,1977；Brechbiel et al.,1991；Gansow,1991；美國專利案4,831,175)。
例如呈其游離形式或呈與金屬離子之錯合物形式廣用於藥學與生物學中之二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物，具有與金屬離子形成穩定螯合劑及與具治療或診斷重要性的蛋白質(例如開發癌症治療之放射免疫接合物用之抗體)連接之值得注意之特性(Meases et al.,1984；Gansow et al.,1990)。
同樣較佳為，形成根據本發明之接合物之該至少一抗體係選自其功能性片段，尤其是刪除其Fc成分之片段例如scFv片段。
本發明並且包括使用根據本發明之組成物製備醫藥劑之用途。
更特別地，根據另一具體實例，本發明係有關使用抗體，或其功能性片段之一者，及/或組成物製備意欲預防或治療由IGF－I受體大量表現及/或異常活化引發之疾病，及/或與由1－IGF－1或IGF2和IGF－IR相互作用傳介的訊號之轉導途徑過度活化相關的疾病之醫藥劑之用途。
較佳為，根據本發明之該用途之特徵為投與該醫藥劑不會引發或僅稍微引發與抑制胰島素受體IR相關的續發效應，亦即，由於該醫藥劑的存在而抑制IR與其天然配位體之相互作用，尤其是利用與連接該醫藥劑至IR相關之競爭性抑制作用。
本發明並且有關使用根據本發明之抗體(較佳為人化抗體)，或其功能性片段之一者，及/或組成物製備意欲抑制正常細胞轉形至具腫瘤特性(較佳為IGF－依存性，尤其是IGF－1及/或IGF－2依存性)細胞內之醫藥劑之用途。
本發明同樣有關使用根據本發明之抗體(較佳為人化抗體)，或其功能性片段之一者，及/或組成物製備意欲抑制腫瘤細胞(較佳為IGF－依存性，尤其是IGF－1及/或IGF－2依存性)之生長及/或增殖之醫藥劑之用途。
於一般方法中，本發明之主題為使用根據本發明之抗體(較佳為人化抗體)，或其功能性片段之一者，及/或組成物製備意欲預防或治療較佳為表現IGF－IR之癌症及/或較佳為具有由IGF－1或IGF2與IGF－IR相互作用傳介的訊號之轉導途徑過度活化(例如，大量表現IRS1)之癌症之醫藥劑之用途。
本發明之主題亦為使用根據本發明之抗體(較佳為人化抗體)，或其功能性片段之一者，及/或組成物製備意欲預防或治療牛皮癬、其上皮細胞之過度增殖可能與IGF－IR之表現或大量表現相關及/或具有由IGF－IR與其天然配位體相互作用傳介的訊號之轉導途徑過度活化之牛皮癬之醫藥劑之用途(Wraight C.J.et al.,Nat.Biotechnol.,2000,18(5)：521－526.Reversal of epidermal hyperproliferation in psoriasis by insulin－like growth factor I receptor antisense oligonucleotides)。於另一具體實例中，本發明之目的在於使用根據本發明之抗體(較佳為人化抗體)，或其功能性片段之一者，及/或組成物製備意欲預防或治療動脈硬化症之醫藥劑之用途。
在可被預防及/或治療之癌症中，較佳者為前列腺癌、骨肉瘤、肺癌、乳癌、子宮內膜癌、結腸癌或表現IGF－IR之任何其他癌症。
根據又另一態樣，本發明之主題為從IGF－I受體的異常存在被懷疑之生物試樣中著手診斷(較佳為於試管內)與IGF－I受體之大量表現或表現不足(較佳為大量表現)相關的疾病之方法，其特徵為使該生物試樣與根據本發明之抗體或其功能性片段之一者接觸，如果需要，則可將該抗體予以標記。
較佳為，於該診斷方法中，與IGF－I受體大量表現相關之該疾病為癌症。
於另一特定具體實例中，根據本發明之抗體亦可用於治療、預防及/或診斷不僅是與IGF－IR大量表現，亦與Hybrid－R大量表現相關之疾病。
更特別地，根據本發明之抗體之特徵為其亦能結合於Hybrid－R、A及/或B同功型，且抑制其原態配位體(於本文中較好稱為IGF1及/或IGF－2及/或胰島素)之結合，及/或能專一性地抑制該Hybrid－R之酪胺酸激酶活性。
該抗體，或其功能性片段之一者，可呈免疫接合物或標記抗體之形式存在，俾使獲得可檢測及/或可定量之訊號。
根據本發明標記之抗體或其功能性片段包含，例如，可接合，例如，酵素如過氧化酶、鹼性磷酸酶、α－D－半乳糖苷酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖澱粉酶、碳酸酐酶、乙醯膽鹼酯酶、溶菌酶、蘋果酸脫氫酶或葡萄糖6－磷酸脫氫酶，或利用例如生物素、洋地黃毒(digoxygenin)或5－溴脫氧尿苷等分子接合之所謂免疫接合物之抗體。螢光標記同樣可接合於根據本發明之抗體或其功能性片段，尤其包括螢光及其衍生物、螢光染料、若丹明(rhodamine)及其衍生物、GFP(綠螢光蛋白)、丹磺醯(dansyl)、繖形酮等。於此等接合物中，本發明之抗體或其功能性片段可利用熟習此項技藝人士已知之方法予以製備。彼等可直接，或利用間隔基團或連接基例如多醛，如戊二醛、伸乙基二胺四乙酸(EDTA)、二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)為媒介，或於連接劑(例如上文於治療用接合物中所述者)存在下，連接於酵素或螢光。含有螢光型標記之接合物可利用與異硫氰酸酯反應予以製備。
其他接合物亦可包含化學發光標記例如魯米諾(luminol)與二氧烷類(dioxetanes)；生物發光標記例如蟲螢光素酶與蟲螢光素；或者放射活性標記例如碘1 2 3 、碘1 2 5 、碘1 2 6 、碘1 3 3 、溴7 7 、鍀9 9 m 、銦1 1 1 、銦1 1 3 m 、鎵6 7 、鎵6 8 、釕9 5 、釕9 7 、釕1 0 3 、釕1 0 5 、汞1 0 7 、汞2 0 3 、錸9 9 m 、錸1 0 1 、錸1 0 5 、鈧9 9 m 、碲1 2 1 m 、碲1 2 2 m 、碲1 2 5 m 、銩1 6 5 、銩1 6 7 、銩1 6 8 、氟1 8 、釔1 9 9 、碘1 3 1 。現行用以直接或經由上述螯合劑例如EDTA、DTPA連接治療用放射同位素至抗體之熟習此項技藝人士已知之方法可用於彼等可於診斷中使用之放射元素。亦可述及者為利用氯胺T方法以Na[I]1 2 5 標記[Hunter W.M.and Greenwood F.C.,1962,Nature 194：495]或者利用Crockford et al.(美國專利案4,424,200)之技術以鍀9 9 m 標記或如Hnatowich(美國專利案4,479,930)所述經由DTPA連接。
因此，根據本發明之抗體或其功能性片段可於生物試樣中IGF－I受體之大量表現或表現不足(較佳為大量表現)之檢測及/或定量方法中使用，其特徵為包含下述步驟：a)使該生物試樣與根據本發明之抗體或其功能性片段之一者接觸；及b)證明可能形成之IGF－IR/抗體錯合物。
於特定具體實例中，根據本發明之抗體或其功能性片段可於生物試樣中IGF－I受體之檢測及/或定量、偵測IGF－依存性癌症或牛皮癬或動脈硬化症之預防及/或治療處理效力之方法中使用。
更廣泛地，根據本發明之抗體或其功能性片段可有利地運用於必須以定性及/或定量方式觀察到IGF－I受體的表現之任何情況。
較佳為，生物試樣係由生物流體例如血清、全血、細胞、組織試樣或人類來源之生物切片。
可使用任何程序或習知試驗來進行此等檢測及/或用藥。該試驗可為取決於形成抗體－抗原型免疫複合物之競爭或三明治試驗，或熟習此項技藝人士已知之任何試驗。根據本發明之應用，抗體或其功能性片段之一者可予以固定化或標記。此固定化作用可於熟習此項技藝人士已知之許多支撐體上進行。彼等支撐體尤其可包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚醣、尼龍、或天然或經修飾之細胞。彼等支撐體可為可溶性或不溶性。
舉例而言，較佳方法為根據ELISA技術，利用免疫螢光性或放射免疫測定法(RIA)或對等方法進行免疫酵素程序。
因此，本發明同樣包括進行於生物試樣中診斷由IGF－I受體大量表現或表現不足引發的疾病之方法或於生物試樣中檢測及/或定量IGF－I受體之大量表現或表現不足(較佳為，該受體之大量表現)之程序中需要的套組，其特徵為該套組包含下述元件：a)根據本發明之抗體，或其功能性片段之一者；b)視需要之形成有利於該免疫學反應的介質之試劑；c)視需要之得以證明由該免疫學反應產生的IGF－IR/抗體複合物之試劑。
本發明尚有關使用組成物作為根據本發明之組合產物，以製備意欲用於預防及治療癌症，尤其是通常開列該胞毒劑或該HER2/neu抗體之癌症及，尤其是，腫瘤細胞表現或大量表現IGF－I受體之癌症之醫藥劑之用途。
本發明之主題同樣為使用根據本發明之抗體製備意欲用於專一性地標靶引導具生物活性的化合物至表現或大量表現IGF－I受體之細胞之醫藥劑之用途。
此處具生物活性的化合物意欲表示能調節，尤其是抑制，細胞活性，特別是其生長、增殖、轉錄或基因轉譯之任何化合物。
本發明之主題亦為一種活體內診斷用試劑，其包含根據本發明之抗體，或其功能性片段之一者，較佳為經標記，尤其是經放射標記，及其於影像醫學上，特別是用於檢測與細胞表現或大量表現IGF－I受體相關的癌症之用途。
本發明同樣有關呈組合產物之組成物，或有關呈醫藥劑之根據本發明之抗－IGF－IR/毒素接合物或放射元素。
較佳為，將該呈組合產物之組成物或根據本發明之該接合物與賦形劑及/或醫藥上可接受之載劑混合。
於本說明書中，醫藥上可接受之載劑意欲表示在醫藥組成物中不引起續發反應及得以，例如，促進活性化合物之投與、增加其使用壽命及/或其於體內之效力、增加其於溶液中之溶解性或者增進其保存性之化合物或化合物組合。彼等醫藥上可接受之載劑為一般悉知及可由熟習此項技藝人士根據所選擇活性化合物的性質與投與模式予以改造。
彼等化合物較佳為經由全身途徑，特別是經由靜脈內途徑、經由肌內、皮膚內、腹膜內或皮下途徑、或經口途徑投與。於更佳方法中，包含根據本發明抗體之組成物係以連續方式投與數次。
其投與模式、劑量及最適醫藥型可根據順應病患建立的療法通常慮及之準則，例如，病患年齡或體重、其一般狀況的嚴重性、對治療的耐受性及值得注意的續發效應而決定。
下文將參照實例及圖式繼續說明本發明的其他特性與優點。
 實例1：產生對抗IGF－1R之單株抗體
使得自以可溶性α 2－β 2雜源四聚體重組人類IGF－1R(R&D System,Minneapolis,USA)免疫處理的BALB/c小鼠之脾細胞與SP2/0－Ag14骨髓細胞瘤細胞株融合。所得鼠抗體先以ELISA篩選，並於MCF－7細胞上進行FACS分析。接著，於Sf9－IGF－1r對抗Sf9－IR細胞上進行最後篩選，以去除識別IGF－1與IR二者之抗體。產生呈腹水之經選定之單株抗體(ELISA為正性且識別MCF－7細胞上之野生型受體)，於進行如表1摘錄之試管內及/或活體內試驗之前，利用蛋白A層析法予以純化。
表1： 抗－IGF－1R單株抗體之選擇
實例2：抗－IGF－1R抗體之試管內活性
方法 依慣例將得自ATCC之MCF－7細胞培養於不含酚紅之RPMI培養基(Invitrogen Corporation,Scotland,UK)、10% FCS(Invitrogen Corporation)、1% L－麩胺醯胺(Invitrogen Corporation)中。於不含血清之培養基中，以每槽5 x 104 個細胞之密度，將MCF－7細胞平板培養於96槽組織培養盤中。24小時後，於最終濃度為5微克/毫升之各測試抗體存在或不存在下，添加1至50奈克/毫升劑量範圍之IGF1。3天後，將細胞以0.5 μ Ci[3 H]胸苷(Amersham Biosciences AB,Uppsala,Sweden)振動16小時。利用液相閃爍計數法定量併入不溶於三氟乙酸的DNA中之[3 H]胸苷量。結果以增殖指數(細胞加上IGF1加上抗體之cpm/單獨細胞加上抗體之cpm)表示。
結果 試管內評估乃就有絲分裂而言之單株抗體之第一次篩選。於彼等測定法中，同時添加呈腹水所產生的抗體至MCF－7細胞中作為IGF1，並與市售可得之α IR3單株抗體進行比較，以篩選出至少與此抗體一樣具效力之抗體。前述結果之表2中描述為(＋)之正性單株抗體(5個單株抗體)為以高劑量IGF1(50奈克/毫升)刺激細胞時獲得增殖指數<5者。圖1顯示6個強試管內抑制劑之四者(2D10、12D5、12B1、13F5)之試管內活性。2F2與21E3單株抗體一直被視為(±)＊ 單株抗體(5<增殖指數<最高濃度IGF1之15)及7G3與2B10被視為非中和抗體(增殖指數>15)。值得注意的是，21E3為唯一之IgG2向功型單株抗解。
實例3：抗－IGF－1R抗體之活體內活性
方法 依慣例將得自ATCC之DU145細胞培養於DMEM培養基(Invitrogen Corporation,Scotland,UK)、10% FCS(Invitrogen Corporation)、1% L－麩胺醯胺(Invitrogen Corporation)中。移植前2天，將細胞分開，使其呈對數期生長。將於PBS中的兩百萬個DU145細胞移植至瑞士裸鼠中。移植一天後，將動物分組，每組6隻小鼠。每週三次，以200微克欲測試之各抗體於小鼠腫瘤對側進行皮下處理。對照組或於第一次篩選中以鼠類同功型對照物(EC2)處理，或於接續之篩選中以PBS處理；因為第一個實驗中已證實此二組小鼠間未觀察到腫脹生長差異性。每週測量腫瘤體積一次，並以下式計算之：π/6 x長x寬x高。
結果 進行三個活體內實驗以測試一組單株抗體。圖2與3顯示13F5、2D10與6E5顯著抑制DU145細胞之活體內生長。統計分析(Mann與Whitney試驗)如表2所示。
實例4：2D10、12D5、13F5結合於IGF－IR與Hybrid－R之能力評估
下文列出此研究所用的細胞：－R＋：以IGF－I受體(IGF－IR)cDNA穩定轉染之R－纖維母細胞－R－/IR－A：以胰島素受體同功型A(IR－A)cDNA穩定轉染之R－纖維母細胞－R－/IR－B：以胰島素受體同功型B(IR－B)cDNA穩定轉染之R－纖維母細胞－R＋/IR－A：以IGF－I與胰島素受體同功型AcDNA穩定共轉染，因此，表現雜交受體A(Hybrid－RsA)之R－纖維母細胞－R＋/IR－B：以IGF－I與胰島素受體同功型B cDNA穩定共特染，因此，表現雜交受體A(Hybrid－RsB)之R－纖維母細胞。
實例4－1：於IGF－IR上2D10、12D5、13F5與α IR3對[ 125 I]IGF1之取代分析
於4℃，濃度漸增的未標記配位體(IGF1、IGF2或胰島素)或抗體(2D10、12D5、13F5)存在或不存在下，令[1 2 5 I]IGF－1(20,000 cpm)結合於R＋完整細胞16小時。其結果以最大專一性結合百分比作圖，如圖4所示。
2D10與13F5二者以次奈莫耳之親和力有效且完全取代IGF1，於此實例中，相較於參照抗體α IR3(IC5 0 ：0.05 nM)，其IC5 0 分別為0.15及0.20 nM；此親和力比天然IGF－IR配位體IGF1(於此實例中為2.2 nM)與IGF2(於此實例中為15 nM)之親和力高。
實例4－2：於Hybrid－RsA上2D10、12D5、13F5與47－9對[ 125 I]IGF1之取代分析
使得自R＋/IR－A細胞溶胞產物之Hybrid－RsA於被覆抗IR抗體83－7之Maxisorb培養盤上進行免疫捕捉。
於濃度漸增的未標記配位體(IGF1、IGF2或胰島素)或抗體(2D10、12D5、13F5、47－9、9G4)存在或不存在下，令[1 2 5 I]IGF－1(圖5)結合於經免疫捕捉之受體。其結果以最大專一性結合百分比作圖，如圖5所示。
2D10與13F5以非常類似之次奈莫耳親和力有效且完全取代IGF1，於此實例中，分別為0.2及0.35 nM；對照之下，47－9獲得0.18 nM之IC5 0 值(圖5)。
彼等親和力比天然Hybrid－RsA配位體IGF1(於此實例中為2.0 nM)與IGF2(於此實例中為12 nM)之親和力高。
實例4－3：於Hybrid－RsB上2D10、12D5、13F5與47－9對[ 125 I]IGF1之取代分析
使得自R＋/IR－B細胞溶胞產物之Hybrid－RsB於被覆83－7抗體之Maxisorb培養盤上進行免疫捕捉。
於濃度漸增的之IGF1、IGF2、胰島素或抗體(2D10、12D5、13F5、47－9、9G4)存在或不存在下，令[1 2 5 I]IGF－1(圖6)結合於經免疫捕捉之受體。其結果以最大結合百分比作圖。
2D10與13F5以非常類似之次奈莫耳親和力有效且完全取代IGF1，於此實例中，分別為0.04及0.15；對照之下，47－9效力較低，IC5 0 值為0.40 nM(圖6)。
彼等親和力比天然Hybrid－RsA配位體IGF1(於此實例中為2.0 nM)與IGF2(於此實例中為12 nM)之親和力高。
實例4－4：於向功型胰島素受體A(TR－A)與B(IR－B)上2D10、12D5、13F5與MA－10對[ 125 I]胰島素之取代分析
於4℃，濃度漸增的未標記配位體(IGF1、IGF2或胰島素)或抗體(2D10、12D5、13F5)存在或不存在下，令[1 2 5 I]胰島素(40,000 cpm)結合於R－ /IR－A或R－ /IR－B完整細胞16小時。其結果以最大專一性結合百分比作圖，IR－A與IR－B之結果分別如圖7與8所示。
對照於參照抗體MA－10[IC5 0 ：IR－A(圖7)與IR－B(圖8)分別為0.90與1.5 nM]，2D10、12D5或13F5均未能取代胰島素。
圖1表示MCF－7模式中諸抗IGF－1R抗體之試管內評估；圖2與3表示DU145上諸抗IGF－1R抗體之活體內評估；圖4表示表現IGF－IR的完整細胞上[1 2 5 I]－IGF－1之取代；圖5表示經免疫捕捉的HR－A上[1 2 5 I]－IGF－1之取代；圖6表示經免疫捕捉的HR－B上[1 2 5 I]－IGF－1之取代；圖7表示表現IR－A的完整細胞上[1 2 5 I]－INS之取代；及圖8表示表現IR－B的完整細胞上[1 2 5 I]－INS之取代。
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Claims (16)

  1. 一種分離之抗體或其功能性片段之一者，該抗體或其該片段之一者能結合於人類類胰島素生長因子I受體IGF-IR，且抑制其配位體IGF1及/或IGF2之自然連接，及/或能專一性地抑制該IGF-IR之酪胺酸激酶活性，其特徵為其能與雜交受體(Hybrid-R)、A及/或B同功型結合，及/或抑制其原態配位體(較佳稱為IGF1及/或IGF-2及/或胰島素)之結合，及/或能專一性地抑制該Hybrid-R、A及/或B同功型之酪胺酸激酶活性，該抗體係選自由下列組成之群組：a)抗體，其含有包含選自SEQ ID Nos 1、2或3序列之互補決定區域CDRs之至少一個CDR之輕鏈，及包含選自SEQ ID Nos 4、5與6序列之CDRs之至少一個CDR之重鏈；b)抗體，其含有包含選自SEQ ID Nos 7、8或9序列之互補決定區域CDRs之至少一個CDR之輕鏈，及包含選自SEQ ID Nos 10、11與12序列之CDRs之至少一個CDR之重鏈；及c)抗體，其含有包含選自SEQ ID Nos 13、14或15序列之互補決定區域CDRs之至少一個CDR之輕鏈，及包含選自SEQ ID Nos 16、17與18序列之CDRs之至少一個CDR之重鏈。
  2. 如申請專利範圍第1項之分離之抗體或其功能性片段之 一者，其中該抗體係選自由下列組成之群組：a)抗體，其含有包含分別具有SEQ ID Nos 1、2與3序列之3個互補決定區域CDRs之輕鏈，及包含分別具有SEQ ID Nos 4、5與6序列之3個CDRs之重鏈；b)抗體，其含有包含分別具有SEQ ID Nos 7、8與9序列之3個互補決定區域CDRs之輕鏈，及包含分別具有SEQ ID Nos 10、11與12序列之3個CDRs之重鏈；及c)抗體，其含有包含具有SEQ ID Nos 13、14與15序列之互補決定區域CDRs之3個CDR之輕鏈，及含有包含選自SEQ ID Nos 16、17與18序列之CDRs之3個CDR之重鏈。
  3. 如申請專利範圍第1項之抗體或其功能性片段之一者，其特徵為其係選自由下列組成之群組：a)稱為13F5之抗體，其含有包含胺基酸序列SEQ ID No.20的序列之重鏈，及包含胺基酸序列SEQ ID No.19的序列之輕鏈；b)稱為12D5之抗體，其含有包含胺基酸序列SEQ ID No.22或23的序列之重鏈，及包含胺基酸序列SEQ ID No.21的序列之輕鏈；c)稱為2D10之抗體，其含有包含胺基酸序列SEQ ID No.25的序列之重鏈，及包含胺基酸序列SEQ ID No.24的序列之輕鏈。
  4. 如申請專利範圍第1項之抗體或其功能性片段之一者， 其特徵為其能與Hybrid-R、A及/或B同功型結合，及/或抑制其原態配位體(較佳稱為IGF1及/或IGF-2及/或胰島素)之結合，及/或能專一性地抑制該Hybrid-R、A及/或B同功型之酪胺酸激酶活性。
  5. 如申請專利範圍第1項之抗體或其功能性片段之一者，其特徵該抗體為嵌合型抗體及尚含有衍生自與小鼠異源的物種之抗體之輕鏈及重鏈恒定區域。
  6. 如申請專利範圍第5項之抗體或其功能性片段之一者，其特徵為該異源物種為人。
  7. 一種組成物，其包含由如申請專利範圍第1至5項中任一項之抗體或其功能性片段之一者組成之化合物作為活性成分。
  8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其特徵為尚包含抗體、胞毒劑/細胞生長抑制劑及/或分別為IGF-I受體及/或EGF受體之酪胺酸激酶活性抑制劑作為組合產物以供同時、分開或相繼使用。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之組成物，係為醫藥劑。
  10. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體或其功能性片段之一者之用途，其用於製備意欲預防或治療與由IGF-I受體大量表現及/或異常活化相關、及/或與由IGF1或IGF2和IGF-IR相互作用傳介的訊號之轉導途徑過度活化相關的疾病之醫藥劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，係用於製備意欲抑制正常細胞轉形至具腫瘤特性細胞(較佳為IGF-依存 性，尤其是IGF-1及/或IGF-2依存性細胞)內之醫藥劑。
  12. 如申請專利範圍第10項之用途，係用於製備意欲抑制腫瘤細胞(較佳為IGF-依存性，尤其是IGF-1及/或IGF-2依存性細胞)之生長及/或增殖之醫藥劑。
  13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項之用途，係用於製備意欲預防或治療癌症之醫藥劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其特徵為該癌症係選自前列腺癌、骨肉瘤、肺癌、乳癌、子宮內膜癌或結腸癌之癌症。
  15. 如申請專利範圍第10至12項中任一項之用途，係用於製備意欲預防或治療牛皮癬或動脈硬化症之醫藥劑。
  16. 一種試管內診斷與IGF-I受體之大量表現或表現不足相關的疾病之方法，係從IGF-I受體的異常存在被懷疑之生物試樣中著手診斷，其特徵為使該生物試樣與如申請專利範圍第1至6項中任一項之抗體或其功能性片段之一者接觸，如果需要，則可將該抗體予以標記。
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