TWI424844B - 用於治療眼睛過敏之方法及眼用裝置 - Google Patents

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Johnson & Johnson Vision Care
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Description

用於治療吸睛過敏之方法及吸用裝置
本發明係關於過敏性結膜炎的裝置及治療。
相關的專利申請案
此專利申請案主張擁有2006年9月29日提出之美國正式專利申請案序號60/848,332的專利申請優先權。
過敏性結膜炎係一種影響數百萬人的眼疾。此疾病的症狀包括發癢、流淚和眼睛腫脹。此疾病有時與春和夏季花粉病具有季節性的關聯性，但是許多人則整年發生此疾病的症狀。過敏性結膜炎的症狀係導因於和介導自組織胺與其受體的結合。抗組織胺為習知可抑制從相關肥大細胞(mast cells)釋出組織胺及避免組織胺結合至其相關受體的一類藥物。這些藥物已被用於治療過敏性結膜炎的症狀，以及其中的一種藥物為富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)。美國目前市面上可買到富馬酸酮替芬的局部用溶液。美國核准富馬酸酮替芬內之酮替芬濃度為0.025%(0.25毫克/毫升)。在該濃度下其建議的投藥方法為每日兩次。已知若增加富馬酸酮替芬的濃度時可降低其建議劑量，但亦已知較高的富馬酸酮替芬濃度在初始投藥至眼睛時會造成刺痛和灼熱感。
再者已知過敏性結膜炎的症狀對隱形眼鏡配載者有較大的影響。許多隱形眼鏡配載者在春和夏天的花粉熱季節及其他過敏高峰季節停止配載隱形眼鏡。隱形眼鏡配載者可使用局部酮替芬液以降低過敏性結膜炎的症狀。然而，若能不用攜帶放置溶液的瓶子則可帶來極大的便利。此外，由於已知較高濃度的富馬酸酮替芬會造成刺痛和灼熱感，因此若投與至病人的富馬酸酮替芬劑量能維持6小時以上而在不造成刺痛之下緩和過敏性結膜炎的症狀則具有其益處。本發明即提供該效益。
本發明包括一種含有最低有效劑量之抗過敏劑的眼用裝置。此處「抗過敏劑」指可緩和過敏性結膜之症狀的化學物質。在不受限於特定的作用機制之下，抗過敏劑包括但不侷限於可抑制組織胺之釋出、阻斷組織胺與其受體之結合、抑制肥大細胞之產生的化學物質。其他抗過敏劑包括但不侷限於消腫劑、非類固醇消炎劑及類固醇化合物。明確而言，抗過敏劑的實例包括但不侷限於醋美辛(acetmetacin)、阿伐斯汀(acrivastine)、醛固酮、安他唑啉(antazoline)、阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮斯汀(azelastine)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、溴芬酸(bromfenac)、布克利(buclizine)、卡洛芬(carprofen)、西替利嗪(cetirizine)、氯吡啶(chloropyridine)、氯苯那敏(chloropheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、色甘酸(cromolyn)、環嗪(cyclizine)、賽庚定(cyproheptadine)、地塞米松(dexamethasone)、美海洛林(diazoline)、雙氯芬酸(diclofenac)、苯海拉明(diphenhydramine)、依巴斯汀(ebastine)、依美斯汀(emedastine)、依匹斯汀(epinastine)、伊托多雷(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、菲諾普芬(fenoprofen)、非索那定(fexofenadine)、氟氫可體松(fludrocortisone)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟米龍(flurometholone)、羥嗪(hydroxyzine)、依普芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、酮替芬(ketotifen)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左西替利嗪(levoceterizine)、洛度沙胺(lodoxamide)、氯雷他定(loratadine)、氯替潑諾(loteprednol)、洛索洛芬(loxoprofen)、甲羥松(medrysone)、甲哌卡因(mepivacaine)、美喹他嗪(mequitazine)、甲吡咯嗪(methdilazine)、美沙吡林(methapyrilene)、萘丁美酮(nabumetone)、萘甲唑啉(naphazoline)、萘普生(naproxen)、奈多羅米(nedocromil)、去甲阿斯咪唑(norastemizole)、去甲巴斯汀(norebastine)、奧洛他定(olopatadine)、苯達明(phenidamine)、苯腎上腺素、奧沙米特(oxatamide)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、吡嘧司特(pemirolast)、芬尼拉明(pheniramine)、哌香豆司特(picumast)、去氫可體松、異丙嗪(promethazine)、利美索龍(rimexalone)、瑞吡司特(repirinast)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、特非那定(terfenadine)、噻洛芬酸(tiaprofenic)、tometim、曲尼司特(tranilast)、曲安奈德(triamcinolone)、阿利馬嗪(trimeprazine)、曲普利定(triprolidine)及醫藥上可接受鹽和其混合物。較佳的抗過敏劑包括阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、氯馬斯汀、賽庚定、依巴斯汀、依美斯汀、非索那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、美喹他嗪、甲吡咯嗪、美沙吡林、去甲阿斯咪唑、去甲巴斯汀、哌香豆司特、異丙嗪、特非那定、阿利馬嗪、曲普立定及醫藥上可接受鹽和其混合物。此類習知為抗組織胺的物質最適合作為抗過敏劑。最佳的抗組織胺包括氮斯汀、依匹斯汀、酮替芬、富馬酸酮替芬、富馬酸去甲酮替芬、奧洛他定及其混合物。更佳的抗組織胺包括酮替芬，其醫藥上可接受鹽和其混合物。
「最低有效劑量」一詞指病人使用前在眼用裝置內所含的抗過敏劑重量，其中該最低有效劑量可緩和過敏性結膜炎的症狀。該最低有效劑量視特定抗過敏劑的效力而不同。例如，若該抗過敏劑為富馬酸酮替芬時，該最低有效劑量為在大於約9微克和小於約90微克之間，更佳為在約40微克和大於約9微克之間，最佳為約20微克。除富馬酸酮替芬外之其他抗過敏劑的最低有效劑量為在大於約9微克和小於約90微克之間的富馬酸酮替芬效力當量，更佳為在約40微克和約9微克之間。
抗過敏劑的最低有效劑量較佳為在眼用裝置被插入病人眼中之後約5分鐘至約24小時之間可緩和該症狀，更佳為在約5分鐘和約16小時之間，最佳為在約5分鐘和約12小時之間。
此處「眼用裝置」指可置於眼球內或上的一物件。這些裝置具有光學矯正或美容的效果。眼用裝置包括但不侷限於軟式隱形眼鏡、人工水晶體、折疊式眼鏡、眼用膜劑(ocular inserts)、淚小管塞(punctual plugs)和光學膜片。本發明較佳的眼用裝置為聚矽氧彈性體或水凝膠製成的的軟式隱形眼鏡，其包括但不侷限於矽水凝膠和氟水凝膠以及不包括含磷酸鹽基之丙烯酸甲酯(即，CH2 －C(CH3 )－C(O)－(CH2 )n －O－P(O)(OH)2 ，其n為1~4；CH2 C－C(CH3 )－C(O)－(CH2 )2 －O－P(O)(OH)－O－(CH2 )2 －O－C(O)－C(CH3 )－CH2 )或例如述於美國專利申請公開案2006/0100408中之預聚物的眼用裝置。軟式隱形眼鏡配製物揭示於美國專利案5,710,302、WO 9421698、EP 406161、JP 2000016905、美國專利案5,998,498、美國專利案6,087,415、美國專利案5,760,100、美國專利案5,776,999、美國專利案5,789,461、美國專利案5,849,811和美國專利案5,965,631。在此將上述的參考文獻併入於此以供完整參照。本發明最佳的眼用裝置為製備自下列習知美國核准名稱的配製物：acofilcon A、alofilcon A、alphafilcon A、amifilcon A、astifilcon A、atalafilcon A、balafilcon A、bisfilcon A、bufilcon A、comfilcon、crofilcon A、cyclofilcon A、darfilcon A、deltafilcon A、deltafilcon B、dimefilcom A、drooxifilcon A、epsifilcon A、esterifilcon A、etafilcon A、focofilcon A、galyfilcon A、genfilcon A、govafilcon A、hefilcon A、hefilcon B、hefilcon D、hilafilcon A、hilafilcon B、hioxifilcon B、hioxifilcon C、hixoifilcon A、hydrofilcon A、lenefilcon A、licryfilcon A、licryfilcon B、lidofilcon A、lidofilcon B、lotrafilcon A、lotrafilcon B、mafilcon A、mesifilcon A、methafilcon B、mipafilcon A、nelfilcon A、netrafilcon A、ocufilcon A、ocufilcon B、ocufilcon C、ocufilcon D、ocufilcon E、ofilcon A、omafilcon A、oxyfilcon A、pentafilcon A、perfilcon A、pevafilcon A、phemfilcon A、polymacon、senofilcon A、silafilcon A、siloxyfilcon A、tefilcon A、tetrafilcon A、trifilcon A、vasurfilcon、vifilcon和xylofilcon A。本發明較佳的眼用裝置為genfilcon A、lenefilcon A、comfilcon、lotrafilcon A、lotrafilcon B和balafilcon A。更佳的鏡片包括comfilcon、etafilcon A、galyfilcon A、senofilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、tetrafilcon A、vasurfilcon、vifilcon和polymacon。最佳的鏡片為etafilcon A。
本發明進一步包括一種緩和過敏性結膜炎之症狀的方法，其包括將含最低有效劑量之抗過敏劑的眼用裝置投與至病人。眼用裝置、最低有效劑量和抗過敏劑之名詞均具有其如上所述的定義及較佳的範圍。此處『投藥』一詞指將本發明的眼用裝置放置於病人的眼睛表面或其內。若該裝置係與病人眼睛的前表面相接觸如軟式隱形眼鏡時，該眼用裝置在置入病人眼內之後較佳為與表面保持接觸約5分鐘至約24小時的時間，更佳為約5分鐘至約16小時，更佳為約5分鐘至約12小時，最佳為約5分鐘至大於約12小時。眼用裝置若置於眼內或眼睛附屬器官上例如淚小管塞或眼用膜劑，則該裝置較佳為與眼睛保持接觸至少24小時。
本發明又進一步包括一種製造含最低有效劑量抗過敏劑之眼用裝置的方法，包括以含該抗過敏劑之溶液處理眼用裝置，其中該溶液內之抗過敏劑的含量超過其最低有效劑量。在約500微升至約5000微升的體積溶液內，較佳為超過該最低有效劑量約1.0%至約1000%；在約500微升至約3000微升的體積溶液內，較佳為超過約50%至約500%；在約1000微升的體積溶液內，最佳為超過約50%。
此處所謂處理意指使含抗過敏劑之溶液與眼用裝置接觸的物理方法。較佳的處理指該眼用裝置在販售予或送達至病人之前先與抗過敏劑接觸的物理方法。該眼用裝置在聚合之後的任何時間可被抗過敏劑所處理。聚合反應指使眼用裝置的成分含有但不侷限於藉由熱、化學和光誘發固化技術製造成型聚合物之單聚體、預聚體、稀釋劑、催化劑、引發劑、著色劑、紫外線阻斷劑、抗菌劑、聚合抑制劑等的製程。聚合反應較佳的方法為美國專利案6,822,016中所揭示的光誘發固化技術，將其併入於此以供參照。聚合眼用裝置較佳為在大於約50℃下進行抗過敏劑的處理。例如在某些隱形眼鏡的製程中，將未聚合或部分聚合配製物置於兩片鑄模間進行旋鑄或靜態鑄造及聚合反應。請參閱美國專利案4,495,313、4,680,336、4,889,664、3,408,429、3,660,545、4,113,224和4,197,266，將其併入於此以供參照。在使用水凝膠時，該眼用裝置配製物為進行許多不同製程的硬盤狀，其包括以液體(例如，水、無機鹽或有機溶液)處理聚合眼用裝置而使其膨脹，或者在將聚合眼用裝置進行最後包裝之前先平衡該聚合眼用裝置。仍未經膨脹或平衡的聚合眼用裝置被稱為未水合聚合眼用裝置。以抗過敏劑「處理」本發明之鏡片係在室溫或以下將抗過敏劑加入「膨脹」或「平衡」步驟的任何溶液內。此外，在膨脹或平衡步驟中可將該聚合未水合化眼用裝置與抗過敏劑加熱至室溫以上。較佳為在如下述的無菌狀態下將其至約50℃加熱約15分鐘，更佳為約50℃至約85℃下加熱約5分鐘。
泡殼包裝和無菌操作技術已揭示於美國專利案D435,966、4,691,820、5,467,868、5,704,468、5,823,327、6,050,398、5,696,686、6,018,931、5,577,367和5,488,815，將其併入於此以供參照。以抗過敏劑處理眼用裝置之另一方法中的該部分製造過程為在包裝密封之前將抗過敏劑加入溶液內，然後進行包裝的滅菌。此為以抗過敏劑處理眼用裝置的較佳方法。
可利用不同的溫度和時間進行滅菌處理。較佳的滅菌條件為在約100℃下處理約8小時或在約150℃下處理約0.5分鐘。更佳的滅菌條件為在約115℃下處理約2.5小時或在約130℃下處理約5.0分鐘。最佳的滅菌條件為在約124℃下處理約18分鐘。
用於本發明之方法中的「溶液」可為水性溶液。典型的溶液包括但不侷限於生理鹽水、其他緩衝液和去離子水。較佳的水性溶液為含鹽類的去離子水或生理鹽水，其包括但不侷限於氯化鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫化鈉，或其相同類似的鉀鹽。這些成分通常含有酸和其共軛鹼所混合形成的緩衝液，因此加入酸和鹼僅造成些微酸鹼度的變化。緩衝液可另外加入2－(N－嗎啉)乙磺酸(MES)、氫氧化鈉、2,2－雙(羥甲基)－2,2’,2”－氰基三乙醇、n－三(羥甲基)甲基－2－胺基乙磺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸、醋酸鈉、四醋酸乙二胺等及其組合。該溶液較佳為經硼酸鹽或磷酸鹽緩衝的生理鹽水或去離子水。溶液較佳為含有約500 ppm至約18,500 ppm的硼酸鈉，最佳為含有約1,000 ppm的硼酸鈉。
抗過敏劑若可能受到氧化分解時，則可加入穩定含有該抗過敏劑之溶液的物質。此類「氧化穩定劑」包括但不侷限於螯合劑如EDTA、Dequest、除鐵靈(Desferal)、二氧化矽；甲殼素衍生物如幾丁聚糖；纖維素及其衍生物，以及N,N,N’,N’,N”,N”－六(2－吡啶基)－1,3,5－三(胺甲基)苯和某些巨環配位體如冠狀醚、含繩結化合物(knots)的配位體和索烴類(catenands)。請看David A.Leigh等人，Angew.Chem. 國際版2001，40，第8號，第1538~1542頁和Jean－Claude Chambron等人，Pure & Appl.Chem. 1990，第62卷，第6號，第1027~1034頁。氧化穩定劑可包括抑制氧化的其他化合物例如選自由2,2’,2”,6,6’,6”－六(1,1－二甲基乙基)－4,4’,4”－[(2,4,6－三甲基－1,3,5－苯三基)三亞甲基]三苯酚(Irganox 1330)、1,3,5－三[3,5－二(1,1－二甲基乙基)－4－羥芐基]－1H,3H,5H－1,3,5－三－2,4,6－三酮、戊赤蘚醇基四[3－[3,5－二(1,1－二甲基乙基)－4－羥丙基]丙酸鹽]、十八烷基－3－[3,5－二(1,1－二甲基乙基)－4－羥苯基]丙酸鹽、三[2,4－二(1,1－二甲基乙基)苯基]亞磷酸鹽、2,2’－二(十八烷基氧基)－5,5’－螺旋雙(1,3,2－二氧磷雜環己烷)、二硫雙十八烷基酯、雙十二烷基－3,3’－硫雙丙酸鹽、雙十八烷基－3,3’－硫雙丙酸鹽、丁基羥基甲苯、乙烯雙[3,3－二[3－(1,1－二甲基乙基)－4－羥苯基]丁酸鹽]及其混合物之群組所構成者。較佳的氧化穩定劑為二乙三胺五乙酸(DTPA)或DTPA的鹽類如CaNa3 DTPA、ZnNa3 DTPA和Ca2 DTPA。請看2006年3月17日提出之標題為「穩定氧化不穩定醫藥組成物的方法」的美國專利申請案60/783,557以及其關的非臨時申請案，在此將其併入於此以供參照。因此，本發明包括防止含抗過敏劑之眼用裝置氧化的方法，其中該方法包括以含氧化穩定劑的溶液處理該眼用裝置。溶液內氧化穩定劑的濃度較佳為從約2.5微莫耳/升至約5000微莫耳/升，更佳為從約20微莫耳/升至約1000微莫耳/升，更佳為從約100微莫耳/升至約1000微莫耳/升，最佳為從約100微莫耳/升至約500微莫耳/升。
本發明仍又進一步包括含局部量之抗過敏劑的眼用裝置。此處抗過敏劑和眼用裝置具有如上所述的定義及較佳的範圍。
此處「局部量」一詞指位於眼用裝置不連續區域之抗過敏劑的量。例如，該局部量可被置於裝置的前或背表面(應用隱形眼鏡所使用的名詞)，或於任何其他區域或表面。此局部量在置於使用者眼部時較佳為能保持與眼結膜的接觸。抗過敏劑的局部量較佳為在約1微克至約200微克之間，較佳為在約1微克至約90微克之間，更佳為在約1微克至約50微克之間，最佳為在約2微克至約20微克之間。該抗過敏劑可藉由將抗過敏劑併入裝置的塗層或色素內而被置於裝置的不連續區域。請看，美國專利案號7,172,286和6,767,097、WO 02/057837、WO 03/057837、美國專利申請案號US 2002/0133889和US 2003/0000028，可應用於眼用裝置的塗層和色素以及施予其至該裝置的方法。
仍又進一步的本發明包括一種緩和過敏性結膜炎之症狀的方法，包括將含局部量之抗過敏劑的眼用裝置施予至一病人。此處抗過敏劑、局部量和眼用裝置如上所述的定義及較佳的範圍。
又再者，本發明包括一種可長時間緩和病人過敏性結膜炎之症狀的方法，其中該方法包括將含該抗過敏劑的投藥系統投與至該病人的眼部，其中該投藥系統可將治療有效劑量的抗過敏劑釋出至病人。抗過敏劑一詞具有如上所述的定義。該「長時間」指視投藥系統從約5分鐘至約大於24小時。投藥系統一詞指在一段時間內可將抗過敏劑釋出至病人眼部之含抗過敏劑的實體物件。較佳的投藥系統為可置於眼睛前表面、眼內或眼睛附屬器官上的眼用裝置。此類較佳的投藥系統包括軟式隱形眼鏡、淚小管塞或眼用膜劑，最佳者為本發明的軟式隱形眼鏡。若該投藥系統為軟式隱形眼鏡時，其釋出時間較佳為大於約12小時，更佳為約13小時至約24小時之間，最佳為約13小時至約18小時之間。若該投藥系統為淚小管塞或眼用膜劑時，其釋出時間較佳為大於24小時。「投藥」一詞指將該投藥系統置於病人的眼睛上或眼內。「釋出」一詞指該抗過敏劑從投藥系統的移動而使該抗過敏劑可被供應至病人的眼睛。若該眼用裝置係被投與至眼睛的前表面時，該投藥系統較佳為在投與60分鐘之後可釋出約10%至約90%的抗過敏劑，更佳為在約30分鐘之後可釋出約10%至約70%。若該投藥系統未接觸眼睛的外表面並且被置於眼睛的其他部位時，該投藥系統較佳為在等於或大於24小時的一段時間釋出其所含的抗過敏劑。「投藥有效劑量」一詞指可長時間釋出足以緩和過敏性結膜炎之症狀的抗過敏劑量。此量視該抗過敏劑的效力而定。例如若該眼用裝置含有酮替芬時，其較佳的投藥有效劑量為約低於1微克至約20微克。該較佳投藥有效劑量為約低於1微克至約20微克。投藥有效劑量之酮替芬被釋出至病人眼睛的時間為從約1分鐘至約300分鐘。眼用裝置內所含的酮替芬較佳為在約60分鐘內約10%至約75%被輸送至病人的眼睛。
納入下列的實例以進行本發明的說明。本發明並非僅侷限於這些實例。其僅為執行本發明的建議方法。熟知隱性眼鏡以及其他專業者可發現實施本發明的其他方法。然而，舉凡該方法均被視為屬於本發明的範圍內。
 實例1 製造含10微克和25微克富馬酸酮替芬的眼用裝置
製造1000克之10微克/毫升的富馬酸酮替芬(K－10)：1. 9.10克的硼酸2. 1.00克的十水硼酸鈉3. 8.30克的氯化鈉4. 0.10克的Ca2 DTPA 5. 981.49克的去離子水6. 0.01克的富馬酸酮替芬
在溶液的全部製造過程中將此系統維持在室溫之下。可以任何順序加入全部1~6的成分以及利用磁性或機械攪棒進行攪拌直至溶液呈均質為止。最後加入富馬酸酮替芬然後將混合物再攪拌30分鐘或直至溶液呈均質為止。
製備25微克/毫升富馬酸酮替芬溶液的步驟與上述相同，但其加入量為富馬酸酮替芬(以0.025克代替0.010克)和水(以981.475克代替981.49克)。
從包裝內取出1－日Acuvue型隱形眼鏡(etafilcon A)然後再裝入含3.0毫升之上述10微克/毫升或25微克/毫升富馬酸酮替芬溶液的玻璃瓶內而分別製造出K－鏡片10和K－鏡片25。以塗抹PTFE之橡皮塞密封該玻璃瓶然後在124℃下加熱18分鐘。
實例2 實例1之眼用裝置的臨床評估
此為一項單中心、雙遮蔽、隨機、安慰劑控制的臨床試驗以測定實例1之鏡片對結膜致敏原刺激(CAC模式)的效力。請看，Netland等人，0.05%依美斯汀眼藥水與0.05%左卡巴斯汀點眼懸浮液在結膜致敏原刺激模式下對治療過敏性結膜炎的效果，American Journal of Ophthalmology 第130卷第6號第717~723頁，第718頁中述及CAC刺激的陽性試驗。初診(第－28±3天)時病人進行過敏原滴定及隱形眼鏡的配戴適應。在過敏原滴定期，以動物(貓)過敏原、禾草、樹木或花粉進行雙側性的刺激。以最低劑量開始，將一滴(25微升)溶解過敏原滴入兩側的結膜窩內。若病人在10分鐘內未產生反應，則每隔10分鐘增加滴入眼內的劑量直至產生陽性反應為止。陽性CAC為在投與過敏原的10分鐘內於雙眼3血管床(結膜、睫毛和鞏膜上)中其二產生至少2.0＋級的潮紅，以及在雙眼產生2.0＋的發癢。在完成全部CAC測定之後投與病人經認證的OTC抗過敏點眼液以緩和任何眼部的發癢或潮紅。然後使病人適應配戴安慰鏡片。約在置入鏡片30分鐘之後評估其適應性。接著供應一週的安慰鏡片並且按使用說明書每日配戴。
第二次複診(試驗第－14±3天)，病人進行配戴隱形眼鏡的過敏原滴定。病人在各眼配戴一組新的安慰鏡片。病人然後進行CAC刺激及各眼內滴入一滴比先前初診1測定少一劑量的過敏原稀釋液。若10分鐘之後病人對過敏原無反應(3血管床中其2產生2級潮紅和2級發癢)，則使用較高劑量再刺激。然後供應另一週之每日配戴用的隱形眼鏡。
第三次複診(試驗第－7±3天)，完成過敏原的確認。此次複診亦被視為是一次未治療的比較性複診。將一組安慰鏡片置入病人的各眼內。然後於病人於各眼內滴入一滴先前第二次複診測定的過敏原劑量進行CAC刺激使其誘發過敏性反應。在CAC刺激之前及滴入過敏原後第3、5和7分鐘測定病人眼睛發癢的程度。研究者在CAC刺激之前及滴入過敏原後第7、15和20分鐘測定結膜、鞏膜上和睫毛的充血、水腫和黏膜分泌。在CAC刺激之前及刺激後第7、15和20分鐘測定流淚和眼瞼水腫程度。然後供應病人另一週每日配戴的隱形眼鏡。
第四次複診時測定CAC刺激前12小時滴入K－鏡片溶液的有效程度。病人隨機被指定使用五種治療組中之一：K－鏡片10/安慰鏡片、K－鏡片25/安慰鏡片、K－鏡片10/K－鏡片10、K－鏡片25/K－鏡片25及安慰鏡片/安慰鏡片。用於對側眼的病人(K－鏡片和安慰鏡片)而言，K－鏡片為抗平衡於OD和OS眼睛之間。在置入選定溶液的指定隱形眼鏡之後，該病人在30分鐘之後進行視覺靈敏度檢查、裂隙燈生物顯微鏡和鏡片適配度檢查。病人在離開前被告知需於11小時後返回診所。在置入鏡片後第12小時病人進行CAC的刺激。在CAC刺激之前及滴入過敏原後第3、5和7分鐘測定病人眼睛發癢的程度。研究者在CAC刺激之前及滴入過敏原後第7、15和20分鐘測定結膜、鞏膜上和睫毛的充血、水腫和黏膜分泌。在CAC刺激之前及刺激後第7、15和20分鐘測定流淚和眼瞼水腫程度。然後供應病人另一週每日配戴的隱形眼鏡。
第五次複診時測定CAC刺激前8小時滴入K－鏡片溶液的有效程度。病人配戴利用與第四次複診時相同溶液的隱形眼鏡。在置入選定溶液的指定隱形眼鏡之後，該病人在30分鐘之後進行視覺靈敏度檢查、裂隙燈生物顯微鏡和鏡片適配度檢查。病人在離開前被告知需於7小時後返回診所。在置入鏡片後第8小時病人進行CAC的刺激。在第五次複診時以第四次複診的方法測定相同的過敏徵候和症狀。
80位登記病人中有79位完成全部的測定。各登記病人隨機被分配至五組治療組中之一：●一眼為K－鏡片10及另一眼為安慰鏡片(N＝30)；或●一眼為K－鏡片25及另一眼為安慰鏡片(N＝30)；或●兩眼均為K－鏡片10(N＝10)；或●兩眼均為K－鏡片25(N＝10)；●兩眼均為安慰鏡片(N＝10)。
主要療效測定 在刺激後第三(3)、五(5)和七(7)分鐘測定發癢的程度。研究者在刺激後第七(7)、十五(15)和二十(20)分鐘測定結膜的潮紅程度。其結果示於表1。
次要療效測定 研究者在刺激後第七(7)、十五(15)和二十(20)分鐘測定睫毛和鞏膜上的充血、水腫和黏膜分泌以及測定眼瞼的水腫和流淚程度。其結果示於表1。
在結膜過敏原刺激之後，K－鏡片25顯示具有臨床上和統計上顯著(>1.0平均單位差異)的抑制作用
在結膜過敏原刺激之後，K－鏡片10的平均眼睛發癢分數差異為接近1單位。
K－鏡片10和K－鏡片25在三種不同血管床均不產生1單位或以上的平均差異。
實例3
從K－鏡片25釋出的酮替芬 如實例1的方法製造K－鏡片25以及測定每鏡片內含有約19微克的酮替芬。將鏡片分配給病人然後使病人如第1圖所示配戴該鏡片一段時間。從病人眼睛取出各該鏡片然後以不起毛的吸水紙擦拭再利用鑷子將其轉置玻璃閃爍瓶內。在此狀態(乾燥狀態)下將這些鏡片儲存於密封玻璃瓶內直至以下列方法進行分析時為止。將3毫升(mL)的洗脫液A(6.8克單鹼式磷酸鉀、1653毫升去離子水、340毫子乙腈、2.6毫升鄰－磷酸(85%水性)的溶液)加入各瓶內。密封玻璃瓶然後在室溫下超音波振盪1小時。取出鏡片然後以HPLC(Agilent 1100系列HPLC系統，管柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB－18、快速解離HT 4.6毫米x 50毫米x1.8微米偵測器；波長：299奈米；VW偵測器峰寬設定：>0.05分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；洗針溶劑：洗脫液B(6.8克單鹼式磷酸鉀、994毫升去離子水、1000毫子乙腈、2.0毫升三乙胺、2.6毫升鄰－磷酸(85%水性)的溶液；操作時間25分鐘；注入量100微升)。藉由樣本與含已知量酮替芬之參考樣本的尖峰量比較測定任何鏡片萃取物內的酮替芬含量。計算從鏡片釋出之酮替芬的百分比然後以該百分比與配戴鏡片的時間繪圖。其結果示於第1圖。
第1圖說明活體外釋放的酮替芬。

Claims (6)

  1. 一種含有最低有效劑量之抗過敏劑的眼用裝置，其中該眼用裝置為隱形眼鏡且其中該抗過敏劑係為酮替芬或其醫藥上可接受鹽和混合物，且該抗過敏劑的最低有效劑量為約10微克/毫升至約25微克/毫升。
  2. 如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該隱形眼鏡係etafilcon A。
  3. 如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用裝置可在約60分鐘內從該眼用裝置釋出約10%至約75%的酮替芬至病人的眼睛。
  4. 一種最低有效劑量之抗過敏劑用於製造供緩和過敏性結膜炎之眼用裝置的用途，其中該眼用裝置為隱形眼鏡且其中該抗過敏劑係選酮替芬或其醫藥上可接受鹽和混合物，且該抗過敏劑的最低有效劑量為約10微克/毫升至約25微克/毫升。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該隱形眼鏡係etafilcon A。
  6. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該眼用裝置可在約60分鐘內從該眼用裝置釋出約10%至約75%的酮替芬至病人的眼睛。
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