CN104614873A - 用于治疗眼变态反应性的方法和眼科装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗变应性结膜炎的眼科装置和方法。

Description

用于治疗眼变态反应性的方法和眼科装置
本申请是申请日为2007年3月16日，申请号为200780043809.0(PCT/US2007/064147)，发明名称为“用于治疗眼变态反应性的方法和眼科装置”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及用于变应性结膜炎的装置和治疗。
相关申请
本申请要求2006年9月29日提交的美国申请专利序列号为60/848,332的非临时申请的优先权。
背景
变应性结膜炎是影响数百万人的眼部疾病。该疾病的症状包括眼睛发痒、流泪和肿胀。有时该疾病是与春季和夏季花粉热季节季节性相关的，但许多人整年经历该疾病的症状。变应性结膜炎的症状是由组胺与其受体的结合引起和介导的。抗组胺药是一类已知抑制组胺从相关肥大细胞释放和预防组胺与其相关受体结合的药物。这些药物已经用于治疗变应性结膜炎的症状，这种药物的一种是富马酸酮替芬。富马酸酮替芬的局部用溶液剂目前在美国销售。美国批准的富马酸酮替芬制剂中的酮替芬浓度是0.025％(0.25mg/mL)。在该浓度下，推荐的给药方案是一日两次。已知如果增加富马酸酮替芬的量，可以减少推荐的剂量，但是还已知较高浓度的富马酸酮替芬在最初的眼部给药后会刺痛和灼伤。
此外已知变应性结膜炎的症状对隐形眼镜的佩戴者具有更大的影响。许多隐形眼镜的佩戴者在春季和夏季花粉热季节和其它高发变应原季节停止使用他们的镜片。隐形眼镜佩戴者可以使用局部酮替芬溶液来减少变应性结膜炎的症状。但是，如果能够避免携带一瓶溶液的不便，将会是有益的。另外，由于已知较高浓度的富马酸酮替芬会引起刺痛和灼伤，如果通过以持续超过6小时的剂量给予患者一定量的富马酸酮替芬减轻变应性结膜炎的症状而不引起刺痛，将会是有益的。下述发明将提供这些益处。
附图简述
图1显示酮替芬的体外释放。
发明详述
本发明包括含有大约最小有效量的抗变态反应剂的眼科装置。本文使用的“抗变态反应剂”是指减轻变应性结膜炎症状的化学物质。不希望受到任何特定作用机理的束缚，抗变态反应剂包括但不限于抑制组胺释放、阻断组胺与其受体结合、抑制肥大细胞生成的化学物质。其他抗变态反应剂包括但不限于解充血药、非甾体抗炎化合物和甾体化合物。特别地，抗变态反应剂的实例包括但不限于阿西美辛(acetmetacin)、阿伐斯汀、醛固酮、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、倍氯米松、倍他米松、溴芬酸、布克力嗪、卡洛芬、西替利嗪、氯噻吡二胺(chloropyriline)、扑尔敏、氯马斯汀、色甘酸钠、赛克力嗪、赛庚啶、地塞米松、甲苄咔啉、双氯芬酸、苯海拉明、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、非索非那定、氟氢可的松、氟比洛芬、氟米龙(flurometalone)、羟嗪、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬，酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪(levoceterizine)、洛度沙胺、氯雷他定、氯替泼诺、洛索洛芬、甲羟松、甲哌卡因、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、萘丁美酮、萘甲唑林、萘普生、奈多罗米、诺阿斯米唑，norebastine、奥洛他定、苯茚胺(phenidamine)、去氧肾上腺素、奥沙米特(oxatamide)、羟甲唑啉、哌罗来斯、非尼拉敏、匹库马特、泼尼松龙(prednisilone)、异丙嗪、利美索龙(rimexalone)、瑞吡司特、舒林酸、舒洛芬、四氢唑啉(tetrahydozoline)、特非那定、噻洛芬酸、tometim、曲尼司特、曲安西龙、阿利马嗪、曲普利啶及其药学可接受的盐和混合物。优选的抗变态反应剂包括acrivatine、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯马斯汀、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪(levoceterizine)、美喹他嗪、methdialazine、美沙吡林、诺阿斯米唑、norebastine、匹库马特、异丙嗪、特非那定、阿利马嗪、曲普利啶及其药学可接受的盐和混合物。已知作为抗组胺药的一类物质是特别优选的抗变态反应剂。特别优选的抗组胺药包括氮卓斯汀、依匹斯汀、酮替芬、富马酸酮替芬、富马酸nor-酮替芬、奥洛他定及其混合物。更特别优选的抗组胺药包括酮替芬、其药学可接受的盐及其混合物。
术语“最小有效量”是指在病人使用前眼科装置包含的抗变态反应剂的重量，其中这种最小有效量减轻变应性结膜炎的症状。最小有效量会随特定的抗变态反应剂的效力的不同而不同。例如，如果抗变态反应剂是富马酸酮替芬，最小有效量是大于大约9μg到小于大约90μg，更特别是大于大约9μg到大约40μg，最优选是大约20μg。优选除富马酸酮替芬外的抗变态反应剂的最小有效量是显示与大于大约9μg到小于大约90μg，更特别地大约9μg到大约40μg的富马酸酮替芬相等功效或更有效的量。
优选抗变态反应剂的最小有效量从眼科装置植入使用者眼睛起在大约5分钟到大约24小时内减轻变应性结膜炎的症状，更优选大约5分钟到大约16小时，最优选大约5分钟到大约12小时。
本文使用的“眼科装置”是指位于眼睛内或上的物体。这些装置可以提供视力矫正或是化妆用的。眼科装置包括但不限于软性隐形眼镜、眼内透镜、覆盖式镜片、眼睛植入物、punctual plugs和光学植入物。本发明优选的眼科装置是由硅酮弹性体或水凝胶制备的软性隐形眼镜，其包括但不限于硅酮水凝胶和氟代水凝胶，包含含磷酸基的异丁烯酸酯(即，CH2-C(CH3)-C(O)-(CH2)n-O-P(O)(OH)2，其中n是1-4；CH2C-C(CH3)-C(O)-(CH2)2-O-P(O)(OH)-O-(CH2)2-O-C(O)-C(CH3)-CH2)或美国专利申请公开号US2006/0100408定义的预聚物的眼科装置除外。软性隐形眼镜制剂公开于美国专利号5,710,302、WO 9421698、EP406161、JP 2000016905、美国专利号5,998,498、美国专利号6,087,415、美国专利号5,760,100、美国专利号5,776,999、美国专利号5,789,461、美国专利号5,849,811和美国专利号5,965,631。上述参考文献其整体通过参考引入本文。本发明特别优选的眼科装置是由以acofilcon A、alofilcon A、alphafilconA、amifilconA、astifilcon A、atalafilcon A、balafilcon A、bisfilcon A、bufilcon A、comfilcon、crofilcon A、cyclofilconA、darfilcon A、deltafilcon A、deltafilcon B、dimefilcon A、drooxifilconA、epsifilcon A、esterifilcon A、etafilcon A、focofilcon A、galyfilcon A、genfilcon A、govafilcon A、hefilcon A、hefilcon B、hefilcon D、hilafilconA、hilafilcon B、hioxifilcon B、hioxifilcon C、hixoifilcon A、hydrofilconA、lenefilcon A、licryfilcon A、licryfilcon B、lidofilcon A、lidofilcon B、lotrafilcon A、lotrafilcon B、mafilcon A、mesifilcon A、methafilcon B、mipafilcon A、nelfilcon A、netrafi lcon A、ocufilcon A、ocufilcon B、ocufilcon C、ocufilcon D、ocufilcon E、ofilcon A、omafilcon A、oxyfilconA、pentafilcon A、perfilcon A、pevafilcon A、phemfilcon A、polymacon、senofilcon A、silafilcon A、siloxyfilcon A、tefilcon A、tetrafilcon A、trifilconA、vasurfilcon、vifilcon和xylofilcon A的美国批准名已知的制剂制备的。本发明更特别优选的眼科装置是genfilcon A、lenefilcon A、comfilcon、lotrafilcon A、lotraifilcon B和balafilcon A。更优选的镜片包括comfilcon、etafilcon A、galyfilconA、senofilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、tetrafilcon A、vasurfilcon、vifilcon和polymacon。最优选的镜片包括etafilcon A。
本发明还包括减轻变应性结膜炎症状的方法，包括给予患者包含大约最小有效量的抗变态反应剂的眼科装置。术语眼科装置、最小有效量和抗变态反应剂都具有其上述含义和优选的范围。本文使用的“给予”是指将本发明的眼科装置放置于患者的眼睛表面或眼睛内。如果装置与患者眼睛的前表面接触，例如软性隐形眼镜，优选从眼科装置植入使用者眼睛起在大约5分钟到大约24小时内眼科装置保持与该表面接触，更优选大约5分钟到大约16小时、更优选大约5分钟到大约12小时、最优选大约5分钟到大于大约12小时。如果眼科装置包含于眼睛内或眼附属器上，例如punctual plug或眼睛植入物，优选装置在至少24小时内保持与眼睛接触。
本发明还包括制备包含大约最小有效量的抗变态反应剂的眼科装置的方法，包含使用包含所述抗变态反应剂的溶液处理眼科装置的步骤，其中所述溶液中所述抗变态反应剂的量超过最小有效量。优选在大约500μL到大约5000μL体积的溶液中，最小有效量超出了大约1.0％到大约1000％，优选在大约500μL到大约3000μL体积的溶液中大约50％到大约500％，最优选在大约1000μL体积的溶液中大约50％。
本文使用的处理是指将包含抗变态反应剂的溶液与眼科装置接触的物理方法。优选处理是指在将眼科装置销售或以别的方式交付给患者前将抗变态反应剂与眼科装置接触的物理方法。在它们聚合后的任何时间可以使用抗变态反应剂处理眼科装置。聚合是指包括但不限于单体、预聚物、稀释剂、催化剂、引发剂、染发剂、UV阻止剂、抗菌剂、聚合抑制剂等的眼科装置的组分通过热、化学和光引发的固化技术反应制造成型聚合物的过程。优选的聚合方法是美国专利号6,822,016中公开的光引发技术，其整体通过参考引入本文。优选在大于大约50℃的温度下使用抗变态反应剂处理聚合的眼科装置。例如在某些制造隐形眼镜的过程中，将未聚合的或部分聚合的制剂放置于两个半模间，旋转浇铸或静态浇铸并聚合。参见美国专利号4,495,313；4,680,336；4,889,664；3,408,429；3,660,545；4,113,224和4,197,266，其整体通过参考引入本文。在水凝胶的情况下，眼科装置制剂是经过许多不同加工步骤的硬圆盘，包括使用液体(例如水、无机盐或有机溶液)处理聚合的眼科装置以便在将聚合眼科装置包装于其最终的包装之前溶胀或以其它方式平衡该聚合眼科装置。未经溶胀或以其它方式平衡的聚合眼科装置被称为未水合的聚合眼科装置。本发明期望，在室温或低于室温下向这种“溶胀”或“平衡”步骤的任何液体中添加抗变态反应剂被视为使用抗变态反应剂“处理”镜片。另外，在溶胀或平衡步骤中聚合未水合的眼科装置与抗变态反应剂可以加热到在室温以上。优选的温度范围是从大约50℃大约15分钟到以下所述的大致灭菌条件，更优选从50℃到大约85℃大约5分钟。
泡罩包装和灭菌技术的实例公开于以下参考文献中，其整体通过参考引入本文，美国专利号D435,966；4,691,820；5,467,868；5,704,468；5,823,327；6,050,398；5,696,686；6,018,931；5,577,367和5,488,815。这部分制造过程提供了另一种使用抗变态反应剂处理眼科装置的方法，即在密封包装前向溶液中添加抗变态反应剂，并随后灭菌包装。这是使用抗变态反应剂处理眼科装置的优选方法。
灭菌可以在不同的温度和时段下进行。优选的灭菌条件是从大约100℃大约8小时到大约150℃大约0.5分钟。更优选的灭菌条件是从115℃大约2.5小时到大约130℃大约5.0分钟。最优选的灭菌条件是大约124℃大约18分钟。
本发明方法中所用的“溶液”可以是基于水的溶液。典型的溶液包括，但不限于，盐溶液、其它缓冲液和去离子水。优选的含水溶液是去离子水或含盐的盐溶液，所述的盐包括但不限于氯化钠、硼酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，或者它们相应的钾盐。这些成份通常组合形成含有酸及其共轭碱的缓冲液，以便酸和碱的加入只会引起相对小的pH变化。缓冲液还可以包括2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、氢氧化钠、2，2-双(羟甲基)-2，2’，2”-次氮基三乙醇、正三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸、乙酸钠、乙二胺四乙酸等及其组合。优选地，溶液是硼酸盐缓冲的或磷酸盐缓冲的盐溶液或去离子水。特别优选的溶液包含大约500ppm到大约18,500ppm的硼酸钠，最特别优选的大约1000ppm的硼酸钠。
如果抗变态反应剂容易氧化降解，可以添加稳定含有抗变态反应剂溶液的试剂。这种“氧化稳定剂”包括但不限于螯合剂，例如EDTA、Dequest、除铁灵、硅石、甲壳素衍生物例如壳聚糖、纤维素及其衍生物和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯，以及某些大环配体，例如冠醚、含结的配体(ligand containing knots)和catenands。参见David A.Leigh等，Angew.Chem Int.Ed.，2001，40，第8期，第1538-1542页和Jean-Claude Chambron等，Pure&Appl.Chem.，1990，第62卷，第6期，第1027-1034页。氧化稳定剂可以包括抑制氧化的其它化合物，例如选自2，2′，2″，6，6′，6″-六-(1，1-二甲基乙基)4，4′，4″-[(2，4，6-三甲基-1，3，5-苯三基)-三亚甲基]-三酚(Irganox 1330)、1，3，5三[3，5-二(1，1-二甲基乙基)4-羟基苄基]-1H，3H，5H-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮、四[3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]-丙酸酯、三[2，4-二(1，1-二甲基乙基)-苯基]-亚磷酸酯、2，2′-二(十八烷氧基)-5，5′-螺二(1，3，2-二氧杂磷杂己环)、二(十八烷基)二硫化物、双十二烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、双十八烷基-3，3’-硫代二丙酸酯、丁基羟甲苯、次乙基二[3，3-二[3-(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]丁酸酯]及其混合物。优选的氧化稳定剂是二乙烯三胺五乙酸(“DTPA”)、或DTPA的盐，例如CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。参见2006年3月17日提交的标题为“Methodsfor Stabilizing Oxidatively UnstablePharmaceutical Compositions”的美国申请专利号60/783,557及其相应的非临时申请，其整体通过参考引入本文。因此，本发明包括防止含有抗变态反应剂的眼科装置氧化的方法，其中所述方法包括使用含有氧化稳定剂的溶液处理所述的眼科装置。优选溶液中氧化稳定剂的浓度是从大约2.5μmol/l到大约5000μmol/1，更优选从大约20μmol/l到大约1000μmol/l，更优选从大约100μmol/l到大约1000μmol/l，最优选从大约100μmol/l到大约500μmol/l。
本发明还包括含有大约局部量的抗变态反应剂的眼科装置。本文使用的术语抗变态反应剂和眼科装置具有其上述优选的定义和优选的范围。
本文使用的术语“局部量”是指位于眼科装置的分离部分的抗变态反应剂的量。例如，局部量可以位于装置的前表面或后表面(使用那些适用于隐形眼镜的术语)，或位于任何其它区域或表面。优选当放置于使用者的眼内时局部量保持与眼睛的结膜接触。优选抗变态反应剂的局部量是大约1μg到大约200μg，优选大约1μg到大约90μg，更优选大约1μg到大约50μg，最优选大约2μg到大约20μg。通过将抗变态反应剂包含于可以添加到装置的涂层或颜料中，抗变态反应剂可以加至装置的分离区域。参见美国专利号7,172,286和6,767,097、WO02/057837、WO03/057837、美国专利申请号US2002/0133889和US2003/0000028中可以用于眼科装置的涂层和颜料以及将其应用到这种装置的方法。
本发明还包括减轻变应性结膜炎症状的方法，包括给予患者包含大约局部量的抗变态反应剂的眼科装置。本文使用的术语抗变态反应剂、局部量和眼科装置具有其上述优选的定义和优选的范围。
此外，本发明包括在延长的时间内减轻患者变应性结膜炎症状的方法，其中所述的方法包括给予所述患者的眼睛含有所述抗变态反应剂的给药系统，其中所述的给药系统向所述患者释放剂量有效量的抗变态反应剂。术语抗变态反应剂具有其上述含义。“延长的时间”是从大约5分钟到大约大于24小时，取决于给药系统。术语给药系统是指含有抗变态反应剂且随时间向患者的眼睛释放所含的抗变态反应剂的物理物体。优选的给药系统是位于眼睛的前表面、眼睛内或眼附属器上的眼科装置。这种优选的给药系统包括软性隐形眼镜、punctual plugs或眼睛植入物，更特别地，本发明的软性隐形眼镜。如果给药系统是软性隐形眼镜，优选的延长的时间是大于大约12小时，更优选大约13小时到大约24小时，最优选大约13小时到大约18小时。如果给药系统是punctual plugs或眼睛植入物，优选的时间是大于24小时。术语“给予”是指将所述的给药系统放置于患者的眼睛上或内。术语“释放”是指抗变态反应剂从其给药系统分离以便所述抗变态反应剂对患者的眼睛是有的。如果眼科装置给予眼睛的前表面，优选在给予眼睛装置和大约60分钟之间给药系统释放大约10％到大约90％其所含的抗变态反应剂，更优选在大约30分钟内10％到大约70％。如果给药系统没有与眼睛前表面接触并且放置于眼睛的另一部分，优选在等于或大于24小时的时间这种给药系统释放其所含的抗变态反应剂。术语“剂量有效量”是指在延长的时间内足够减轻变应性结膜炎症状的抗变态反应剂的量。该量随着抗变态反应剂的效力的不同而不同。例如如果眼科装置包含酮替芬，优选的剂量有效量是大约小于1μg到大约20μg。优选的剂量有效量是大约小于1μg到大约20μg。优选酮替芬的剂量有效量从大约1分钟到大约300分钟向患者的眼睛释放。特别优选眼科装置所含的大约10％到大约75％的酮替芬在大约60分钟内向患者的眼睛递送。
为了举例说明本发明，包含以下实施例。这些实施例不会限制本发明。它们只是用于建议实施本发明的方法。熟悉隐形眼镜以及其它专业的技术人员可能发现实施本发明的其它方法。但是，这些方法被认为在本发明的范围内。
实施例
实施例1
含有10μg和25μg的富马酸酮替芬的眼科装置的制备
制备1000g的10μg/mL富马酸酮替芬(“K-100：
1.9.10g的硼酸
2.1.00g的十水硼酸钠
3.8.30g的氯化钠
4.0.10g的Ca2DTPA
5.981.49g的去离子水
6.0.01g的富马酸酮替芬
在溶液制备的整个过程中保持系统在室温下。以任意顺序添加所有组分1-6，使用磁力或机械搅拌器搅拌直到溶液均匀。最后添加富马酸酮替芬，混合物再搅拌30分钟或使溶液均匀所需的时间。
制备25μg/mL富马酸酮替芬溶液的操作与上述操作相同，只是富马酸酮替芬(0.025g代替0.010g)和水(981.475g代替981.49g)的量例外。
从包装中取出1-Day牌隐形眼镜(etaficon A)并重新包装于含有上述3.0mL的10μg/mL或25μg/mL富马酸酮替芬溶液的玻璃瓶中以分别生产K-镜片10和K-镜片25。瓶子用PTFE涂覆的橡皮塞密封并在124℃加热18分钟。
实施例2
实施例1眼科装置的临床评价
这是评价实施例1的镜片在变应性结膜变应原攻击(CAC模型)中功效的单中心双盲、随机、安慰组对照、临床试验。参见Netland等，Emedastine Ophthalmic Solution 0.05％Versus Levocabastine OphthalmicSuspension 0.05％in the Treatment of Allergic Conjunctivitis Using theConjunctival Allergen Challenge Model，American Journal ofOphthalmology第130卷，第6期，第717-723、718页对CAC刺激阳性试验的描述。在第一次随访时(第-28±3天)，个体进行变应原滴定和隐形眼镜配置。在变应原滴定中，使用动物(猫)变应原、草、树或木材花粉双向进行CAC。以最低剂量开始，一滴(25μL)溶解的变应原双向滴入结膜穹窿。如果个体在10分钟内未反应，可以以最小10分钟的间隔向双眼中滴入增加的剂量，直到引起阳性反应。阳性CAC定义为在接受该剂量变应原的10分钟内，双眼3个血管床的2个(结膜、睫状体和巩膜)至少2.0+级发红和双眼2.0+发痒。在完成所有CAC评价后给予个体批准的OTC抗变应性滴眼液以减轻眼睛发痒或发红。然后个体佩戴安慰镜片。在嵌入后大约30分钟评价镜片适合度。然后以每日为基础给予个体一周量的安慰镜片和使用说明。
在第2次随访时(研究第-14±3天)，个体进行隐形眼镜变应原滴定。个体在每只眼睛中嵌入一副新的安慰镜片。然后患者使用一滴变应原稀释液进行CAC，单剂量低于以前在第一次随访时滴入每只眼睛测定的量。如果在10分钟后个体对变应原没有阳性反应(在3个血管床中的2个双眼≥2级发红和≥2级发痒)，使用更高剂量再次刺激个体。然后给个体另一个星期量的每日佩戴的隐形眼镜。
在第3次随访时(研究第-7±3天)，进行变应原确认。该随访也作为未处理的对照随访。个体在每只眼睛中嵌入一副新的安慰镜片。然后个体是使用先前在第2次随访时测定的滴入每只眼睛诱导变应原反应的剂量的一滴变应原进行CAC。在CAC刺激前和变应原滴入后3、5和7分钟个体评估眼睛发氧。在CAC刺激前和变应原滴入后7、15和20分钟研究者评价结膜、巩膜和赤脉传睛、结膜水肿和粘液排出。在CAC刺激前和刺激后7、15和20分钟个体评价流泪和眼睑肿胀。然后给予个体另一个星期量的每日佩戴的隐形眼镜。
在第4次随访时评价在CAC前12小时滴入的K-镜片溶液的作用。个体随机分配到五个治疗组中的一个：K-镜片10/安慰剂、K-镜片25/安慰剂、K-镜片10/K-镜片10、K-镜片25/K-镜片25和安慰剂/安慰剂。对于对测眼睛个体(K-镜片和安慰剂)，K-镜片在右眼和左眼之间平衡。在使用指定溶液嵌入指定隐形眼镜后，个体在现场等待30分钟进行视力检查、裂隙灯活组织纤维检查和镜片适合度评价。然后使个体离开办公室并告知11小时后返回。在镜片嵌入后的12小时，个体进行CAC。在CAC刺激前和变应原滴入后3、5和7分钟个体评价眼睛发痒。在CAC刺激前和变应原滴入后7、15和20分钟研究者评价结膜、巩膜和赤脉传睛、结膜水肿和粘液排出。在CAC刺激前和刺激后7、15和20分钟个体评价流泪和眼睑肿胀。然后给予个体另一个星期量的每日佩戴的隐形眼镜。
在第5次随访时评价在CAC前8小时滴入的K-镜片溶液的作用。个体接受与他们第4次随访接受的相同溶液中的隐形眼镜。在使用指定溶液嵌入指定隐形眼镜后，个体在现场等待30分钟进行视力检查、裂隙灯活组织纤维检查和镜片适合度评价。然后使个体离开办公室并告知7小时后返回。在镜片嵌入后的8小时，个体进行CAC。在第5次随访时重复在第4次随访时完成的相同的变应原体征和症状评价。
登记80个个体，79个完成了评价。每个登记的个体随机分入5个治疗组中的一个：
●一只眼睛K-镜片10，另一眼睛安慰镜片(N＝30)；或
●一只眼睛K-镜片25，另一眼睛安慰镜片(N＝30)；或
●双眼K-镜片10(N＝10)；或
●双眼K-镜片25(N＝10)；或
●双眼安慰镜片(N＝10)。
主要疗效测定
刺激后3(3)、5(5)和7(7)分钟眼睛发痒的个体评价。刺激后7(7)、15(15)和20(20)分钟结膜发红的研究者评价。结果显示于表1中。
次要疗效测定
刺激后7(7)、15(15)和20(20)分钟睫状肌和结膜发红的、结膜水肿和粘液排出的研究者评价以及眼睑肿胀和流泪的个体评价。结果显示于表1中。
表1
*平均发痒评分的临床显著性差异是1.0个单位或更大(K-镜片减安慰剂)。负值表示与佩戴安慰镜片的眼睛相比佩戴K-镜片的眼睛患有较不严重的发痒。
表2
注：由于这是发红的合成评分(在3个不同的血管床进行发红评估)，需要在3个时间点的2个大于或等于-3.0个单位平均评分差异被认为是临床显著性的。
在结膜变应原刺激后，K-镜片25显示临床和统计学显著性(＞1.0个平均单位差异)的发痒抑制。
在结膜变应原刺激后，K-镜片10的平均眼睛发痒评分差异接近1个单位。
在任意3个不同血管床中K-镜片10或K-镜片25在眼睛发红中都不显示1个单位或更大的平均差异。
实施例3
酮替芬由K-镜片25的释放
如实施例1制备K-镜片25，镜片进行测定以使每个镜片包含大约19μg的酮替芬。镜片分发给患者并由所述患者配戴一段时间，如图1所示。从患者眼睛除去每个镜片并用不含棉绒纸的吸墨纸涂黑，使用镊子转移到玻璃闪烁瓶中。这些镜片在这种状态下(干燥状态)存放于封闭的玻璃瓶直到它们通过下述方法进行分析。3mL(3mL)的洗脱液A(6.8g磷酸二氢钾、1653mL去离子水、340mL乙腈、2.6mL正磷酸(85％)的溶液)添加到每个瓶中。封闭瓶并在环境条件下声处理1小时。移除镜片，0.50mL剩下的镜片提取物样品通过HPLC分析(Agilent 1100系列HPLC系统，柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-18，Rapid resolution HT4.6mm×50mm×1.8μ，检测器：波长：299nm，VW检测器峰宽设定：＞0.05分钟，流速：1.0mL/min，洗针溶剂：洗脱剂B(6.8g磷酸二氢钾、994mL去离子水、1000mL乙腈、2.0mL三乙胺、2.6mL正磷酸(85％水溶液)的溶液，运行时间25分钟，进样量100μL)。通过将样品与包含已知量的酮替芬的对照样品的峰值比较测定酮替芬在任意镜片提取物中的量。计算由镜片释放的酮替芬的百分比，该百分比对眼镜佩戴时间的数值作图。结果如图1所示。

Claims (21)

1. 用于制备包含最小有效量的抗变态反应剂的眼科装置的方法，所述方法包括以下步骤：用包含所述抗变态反应剂的缓冲溶液处理眼科装置，其中所述抗变态反应剂在所述溶液中的量超过所述最小有效量；和热灭菌所述眼科装置和缓冲溶液。
2. 权利要求1的方法，其中所述抗变态反应剂选自阿西美辛、阿伐斯汀、醛固酮、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、倍氯米松、倍他米松、溴芬酸、布克力嗪、卡洛芬、西替利嗪、氯噻吡二胺、扑尔敏、氯马斯汀、色甘酸钠、赛克力嗪、赛庚啶、地塞米松、甲苄咔啉、双氯芬酸、苯海拉明、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、非索非那定、氟氢可的松、氟比洛芬、氟米龙、羟嗪、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、洛度沙胺、氯雷他定、氯替泼诺、洛索洛芬、甲羟松、甲哌卡因、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、萘丁美酮、萘甲唑林、萘普生、奈多罗米、诺阿斯米唑、norebastine、奥洛他定、苯茚胺、去氧肾上腺素、奥沙米特、羟甲唑啉、哌罗来斯、非尼拉敏、匹库马特、泼尼松龙、异丙嗪、利美索龙、瑞吡司特、舒林酸、舒洛芬、四氢唑啉、特非那定、噻洛芬酸、tometim、曲尼司特、曲安西龙、阿利马嗪、曲普利啶及其药学可接受的盐和混合物。
3. 权利要求1的方法，其中所述抗变态反应剂选自阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、布克力嗪、西替利嗪、氯马斯汀、色甘酸钠、赛克力嗪、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羟嗪、酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、洛度沙胺、氯雷他定、氯替泼诺、甲哌卡因、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、诺阿斯米唑、norebastine、奥洛他定、匹库马特、异丙嗪、特非那定、阿利马嗪、曲普利啶及其药学可接受的盐和混合物。
4. 权利要求1的方法，其中所述抗变态反应剂选自阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯马斯汀、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、诺阿斯米唑、norebastine、匹库马特、异丙嗪、特非那定、阿利马嗪、曲普利啶及其药学可接受的盐和混合物。
5. 权利要求1的方法，其中所述抗变态反应剂选自依匹斯汀、酮替芬、去甲酮替芬、奥洛他定及其药学可接受的盐和混合物。
6. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置选自acofilcon A、alofilcon A、alphafilcon A、amifilcon A、astifilcon A、atalafilcon A、balafilcon A、bisfilcon A、bufilcon A、comfilcon、crofilcon A、cyclofilcon A、darfilcon A、deltafilcon A、deltafilcon B、dimefilcon A、drooxifilcon A、epsifilcon A、esterifilcon A、etafilcon A、focofilcon A、galyfilcon A、genfilcon A、govafilcon A、hefilcon A、hefilcon B、hefilcon D、hilafilcon A、hilafilcon B、hioxifilcon B、hioxifilcon C、hixoifilcon A、hydrofilcon A、lenefilcon A、licryfilcon A、licryfilcon B、lidofilcon A、lidofilcon B、lotrafilcon A、lotrafilcon B、mafilcon A、mesifilcon A、methafilcon B、mipafilcon A、nelfilcon A、netrafilcon A、ocufilcon A、ocufilcon B、ocufilcon C、ocufilcon D、ocufilcon E、ofilcon A、omafilcon A、oxyfilcon A、pentafilcon A、perfilcon A、pevafilcon A、phemfilcon A、polymacon、senofilcon A、silafilcon A、siloxyfilcon A、tefilcon A、tetrafilcon A、trifilcon A、vasurfilcon、vifilcon和xylofilcon A。
7. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置选自genfilcon A、lenefilcon A、comfilcon、lotrafilcon A、lotraifilcon B和balafilcon A。
8. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置选自comfilcon、etafilcon A、galyfilcon A、senofilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、tetrafilcon A、vasurfilcon、vifilcon和polymacon。
9. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置是etafilcon A，和所述抗变态反应剂选自酮替芬、去甲酮替芬、奥洛他定及其药学可接受的盐和混合物。
10. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置是etafilcon A，和所述抗变态反应剂是酮替芬或其药学可接受的盐和混合物。
11. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置是etafilcon A，所述抗变态反应剂是酮替芬或其药学可接受的盐和混合物，和所述抗变态反应剂的最小有效量是大约8μg到大约90μg。
12. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置是etafilcon A，所述抗变态反应剂是酮替芬或其药学可接受的盐和混合物，和所述抗变态反应剂的最小有效量是大约10μg到大约40μg。
13. 权利要求1的方法，其中所述眼科装置是etafilcon A，所述抗变态反应剂是酮替芬或其药学可接受的盐和混合物，和所述抗变态反应剂的最小有效量是大约10μg到大约25μg。
14. 权利要求1的方法，其中在大约500μL到大约5000μL体积的溶液中，所述最小有效量超出了大约20%到大约1000%。
15. 权利要求1的方法，其中在大约500μL到大约3000μL体积的溶液中，所述最小有效量超出了大约50%到大约500%。
16. 权利要求1的方法，其中在大约1000μL体积的溶液中，所述最小有效量超出了大约50%。
17. 权利要求1的方法，其中所述溶液还包含氧化稳定剂。
18. 权利要求17的方法，其中所述的氧化稳定剂选自DTPA、EDTA、Dequest、除铁灵、二氧化硅、壳聚糖、纤维素、N,N,N',N',N",N"-六(2-吡啶基)-1,3,5-三(氨基甲基)苯、冠醚、含结的配体、catenands及其混合物。
19. 权利要求17的方法，其中所述的氧化稳定剂选自2,2',2",6,6',6"-六-(1,1-二甲基乙基)4,4',4"-[(2,4,6-三甲基-1,3,5-苯三基)-三亚甲基]-三酚（Irganox 1330）、1,3,5三[3,5-二(1,1-二甲基乙基)4-羟基苄基]-1H,3H,5H-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、四[3-[3,5-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3,5-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟苯基]-丙酸酯、三[2,4-二(1,1-二甲基乙基)-苯基]-亚磷酸酯、2,2'-二(十八烷氧基)-5,5'-螺二(1,3,2-二氧杂磷杂己环)、二(十八烷基)二硫化物、双十二烷基-3,3’-硫代二丙酸酯、双十八烷基-3,3’-硫代二丙酸酯、丁基羟甲苯、亚乙基双[3,3-二[3-(1,1-二甲基乙基)-4-羟苯基]丁酸酯]及其混合物。
20. 权利要求17的方法，其中所述的氧化稳定剂选自DTPA、CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。
21. 权利要求17的方法，其中所述的眼科装置是etafilcon A，所述抗变态反应剂是酮替芬或其药学可接受的盐或混合物，和所述的氧化稳定剂选自DTPA、CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。
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