KR20090092763A - 눈 알레르기의 치료에 사용되는 방법 및 안과용 장치 - Google Patents

눈 알레르기의 치료에 사용되는 방법 및 안과용 장치

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KR20090092763A
KR20090092763A KR1020097008944A KR20097008944A KR20090092763A KR 20090092763 A KR20090092763 A KR 20090092763A KR 1020097008944 A KR1020097008944 A KR 1020097008944A KR 20097008944 A KR20097008944 A KR 20097008944A KR 20090092763 A KR20090092763 A KR 20090092763A
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랑가나쓰 알 라자
쉬브쿠마르 마하데반
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프랭크 에프 몰록
브라이언 팔
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존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 안과용 장치 및 방법에 관한 것이다.

Description

눈 알레르기의 치료에 사용되는 방법 및 안과용 장치{Methods and ophthalmic devices used in the treatment of ocular allergies}
본 발명은 알레르기성 결막염의 치료 장치 및 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2006년 9월 29일자로 출원된 비-임시출원 미국 특허 출원 연속 제60/848,332호로부터의 우선권을 주장한다.
알레르기성 결막염은 수백만의 사람에게 영향을 미치는 눈의 질환이다. 이 질환의 증상은 눈의 가려움, 눈물 및 부기를 포함한다. 종종, 이 질환은 봄 및 여름 건초열 계절과 계절적으로 관련되지만, 많은 사람들은 연중 내내 이 질환의 증상을 경험한다. 알레르기성 결막염의 증상은 수용체에 대한 히스타민의 결합에 의해 유발되고 중재된다. 항히스타민제는 관련된 비만세포로부터의 히스타민의 방출을 억제하고 관련된 수용체에 대한 히스타민의 결합을 방지는 것으로 공지된 약제 부류이다. 이들 약제는 알레르기성 결막염의 증상을 치료하기 위해 사용되어 왔으며, 하나의 이러한 약제는 케토티펜 푸마레이트이다. 케토티펜 푸마레이트의 국소 용액은 현재 미국에서 시판되고 있다. 미국 승인 케토티펜 푸마레이트 제형 중의 케토티펜의 농도는 0.025%(0.25㎎/mL)이다. 이 농도에서, 추천되는 용량 처방은 하루 2회이다. 추천된 용량은 케토티펜 푸마레이트의 양이 증가되는 경우에 감소될 수 있는 것으로 공지되어 있지만, 또한 케토티펜 푸마레이트의 더 높은 농도는 눈에 초기 투여시에 자극성이고 화상을 입힐 수 있는 것으로 공지되어 있다.
더욱더, 알레르기성 결막염의 증상은 콘택트 렌즈의 착용자에게 더 큰 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 많은 콘택트 렌즈 착용자는 봄 및 여름 건초열 계절 및 다른 피크 알레르겐 계절 동안 렌즈의 사용을 중단한다. 콘택트 렌즈 착용자는 국소 케토티펜 용액을 투여하여 알레르기성 결막염의 증상을 감소시킬 수 있다. 그러나, 용액의 병을 운반하는 불편함을 피할 수 있는 경우 유익해진다. 그 외에, 케토티펜 푸마레이트의 더 높은 농도가 자극 및 화상을 유발시킬 수 있는 것으로 공지되어 있디 때문에, 알레르기성 결막염의 증상이 6시간 넘게 지속되는 용량으로 자극을 유발시키지 않는 양의 케토티펜 푸마레이트를 환자에게 투여함으로써 완화되는 경우가 유익하다. 이들 잇점은 하기의 발명에 의해 제공된다.
도 1은 케토티펜의 생체외 방출을 도해한 것이다.
본 발명은 최소 유효량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 포함한다. 본원에 사용되는 "항알레르기제"는 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 화학 성분을 의미한다. 임의의 특정 작용 메카니즘에 결부시키려는 것은 아니지만, 항알레르기제는 히스타민의 방출을 억제하고, 수용체에 대한 히스타민의 결합을 차단하고 비만 세포의 생성을 억제시키는 화학 성분을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 부가적 항알레르기제는 충혈완화제, 비-스테로이드성 항염증 화합물 및 스테로이드성 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 특히, 항알레르기제의 예로는 아세트메타신, 아크리바스틴, 알도스테론, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 베클로메타손, 베타메타손, 브롬페낙, 부클리진, 카르프로펜, 세티리진, 클로로피릴린, 클로로페니라민, 클레마스틴, 크로몰린, 시클리진, 시프로헵타딘, 덱사메타손, 디아졸린, 디클로페낙, 디펜히드라민, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 펙소페나딘, 플루드로코르티손, 플루르비프로펜, 플루로메탈론, 히드록시진, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 로독사미드, 로라타딘, 로테프레드놀, 록소프로펜, 메드리손, 메피바카인, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 나부메톤, 나파졸린, 나프록센, 네도크로밀, 노라스테미졸, 노레바스틴, 올로파타딘, 페니다민, 페닐에프린, 옥사타미드, 옥시메타졸린, 페미롤라스트, 페니라민, 피쿠마스트, 프레드니실론, 프로메타진, 리멕살론, 레피리나스트, 술린닥, 수프로펜, 테트라히드로졸린, 테르페나딘, 티아프로펜산, 토메팀, 트라닐라스트, 트리암시놀론, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 항알레르기제는 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 에바스틴, 에메다스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 노라스테미졸, 노레바스틴, 피쿠마스트, 프로메타진, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 항히스티민제로서 공지된 부류의 성분이 특히 바람직한 항알레르기제이다. 특히 바람직한 항히스티민제는 아젤라스틴, 에피나스틴, 케토티펜, 케토티펜 푸마레이트, 노르-케토티펜 푸마레이트, 올로파타딘 및 이들의 혼합물을 포함한다. 더욱 특히 바람직한 항히스티민제는 케토티펜, 이의 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함한다.
용어 "최소 유효량"은 환자에 의해 사용되기 전에 안과용 장치에 함유된 항알레르기제의 중량을 의미하며, 여기에서 이러한 최소 유효량은 알레르기성 결막염의 증상을 완화시킨다. 최소 유효량은 특정 항알레르기제의 효능에 의존하여 변할 수 있다. 예를 들어, 항알레르기제가 케토티펜 푸마레이트인 경우, 최소 유효량은 약 9㎍ 초과 및 약 90㎍ 미만, 더욱 특히 약 40㎍ 내지 약 9㎍ 초과, 가장 바람직하게는 약 20㎍이다. 케토티펜 푸마레이트와는 상이한 항알레르기제의 최소 유효량은 약 9㎍ 초과 및 약 90㎍ 미만, 더욱 특히 약 40㎍ 내지 약 9㎍ 초과의 케토티펜 푸마레이트와 동등하거나 더욱 효과적인 효능을 나타내는 양인 것이 바람직하다.
항알레르기제의 최소 유효량은 사용자의 눈 내로의 안과용 장치의 삽입으로부터 약 5분 내지 약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 5분 내지 약 16시간, 가장 바람직하게는 약 5분 내지 약 12시간 동안 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 것이 바람직하다.
본원에 사용되는 바와 같이, "안과용 장치"는 눈 내 또는 상에 잔류하는 물체를 의미한다. 이들 장치는 광학적 보정을 제공할 수 있거나 미용적일 수 있다. 안과용 장치는 소프트 콘택트 렌즈, 안내 렌즈, 오버레이 렌즈, 안구 삽입물, 눈물점 마개 및 광학 삽입물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 안과용 장치는 실리콘 하이드로겔 및 플루오로하이드로겔을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 하이드로겔 또는 실리콘 엘라스토머로부터 제조되는 소프트 콘택트 렌즈이며, 인산염 그룹-함유 메타크릴레이트(즉, CH2-C(CH3)-C(O)-(CH2)n-O-P(O)(OH)2 (여기에서, n은 1 내지 4임); CH2C-C(CH3)-C(O)-(CH2)2-O-P(O)(OH)-O-(CH2)2-O-C(O)-C(CH3)-CH2) 또는 미국 특허 출원 공보 2006/0100408에 의해 규정된 예비중합체를 함유하는 안과용 장치는 배제한다. 소프트 콘택트 렌즈는 US 5,710,302, WO 9421698, EP 406161, JP 2000016905, US 5,998,498, US 6,087,415, US 5,760,100, US 5,776,999, US 5,789,461, US 5,849,811 및 US 5,965,631에 기술되어 있다. 상기 문헌은 전체 내용이 참고문헌으로 인용되었다. 본 발명의 특히 바람직한 안과용 장치는 아코필콘 A, 알로필콘 A, 알파필콘 A, 아미필콘 A, 아스티필콘 A, 아탈라필콘 A, 발라필콘 A, 비스필콘 A, 부필콘 A, 컴필콘, 크로필콘 A, 시클로필콘 A, 다르필콘 A, 델타필콘 A, 델타필콘 B, 디메필콘 A, 드로옥시필콘 A, 엡시필콘 A, 에스테리필콘 A, 에타필콘 A, 포코필콘 A, 갈리필콘 A, 겐필콘 A, 고바필콘 A, 헤필콘 A, 헤필콘 B, 헤필콘 D, 힐라필콘 A, 힐라필콘 B, 히옥시필콘 B, 히옥시필콘 C, 히옥시필콘 A, 히드로필콘 A, 레네필콘 A, 리크리필콘 A, 리크리필콘 B, 리도필콘 A, 리도필콘 B, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B, 마필콘 A, 메시필콘 A, 메타필콘 B, 미파필콘 A, 넬필콘 A, 네트라필콘 A, 오쿠필콘 A, 오쿠필콘 B, 오쿠필콘 C, 오쿠필콘 D, 오쿠필콘 E, 오필콘 A, 오마필콘 A, 옥시필콘 A, 펜타필콘 A, 페르필콘 A, 페바필콘 A, 펨필콘 A, 폴리마콘, 세노필콘 A, 실라필콘 A, 실록시필콘 A, 테필콘 A, 테트라필콘 A, 트리필콘 A, 바수르필콘, 비필콘 및 크실로필콘 A의 미국 승인 명칭에 의해 공지된 제형으로부터 제조된다. 본 발명의 더욱 특히 바람직한 안과용 장치는 겔필콘 A, 레네필콘 A, 컴필콘, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B 및 발라필콘 A이다. 더욱 바람직한 렌즈는 컴필콘, 에타필콘 A, 갈리필콘 A, 세노필콘 A, 넬필콘 A, 힐라필콘, 테트라필콘 A, 바수르필콘, 비필콘 및 폴라마콘을 포함한다. 가장 바람직한 렌즈는 에타필콘 A를 포함한다.
더욱더, 본 발명은 최소 유효량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법을 포함한다. 용어 안과용 장치, 최소 유효량 및 항알레르기제는 모두 상기 언급된 의미 및 바람직한 범위를 갖는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여"는 본 발명의 안과용 장치를 환자의 눈의 표면 상에 또는 눈 내에 위치시키는 것을 의미한다. 장치가 소프트 콘택트 렌즈와 같은 환자의 눈의 전방 표면과 접촉하는 경우에, 안과용 장치는 사용자의 눈 내로의 안과용 장치의 삽입으로부터 약 5분 내지 약 24시간, 더욱 바람직하게는 약 5분 내지 약 16시간, 더욱 바람직하게는 약 5분 내지 약 12시간, 가장 바람직하게는 약 5분 내지 약 12시간을 초과하는 시간 동안 표면과의 접촉을 유지하는 것이 바람직하다. 눈물점 마개 또는 안구 삽입물과 같은 안과용 장치가 눈 내에 또는 안구 부속기 상에 함유되는 경우에는, 장치는 24시간 이상 동안 눈과의 접촉을 유지하는 것이 바람직하다.
더욱더, 본 발명은 상기 항알레르기제를 포함하는 용액으로 안과용 장치를 처리하는 단계를 포함하여 최소 유효량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 제조하는 방법을 포함하며, 여기에서 상기 용액 중의 항알레르기제의 양은 최소 유효량을 초과한다. 최소 유효량은 약 500㎕ 내지 약 5000㎕인 용액의 부피에서 약 1.0% 내지 약 1000%, 바람직하게는 약 500㎕ 내지 약 3000㎕인 용액의 부피에서 약 50% 내지 약 500%, 가장 바람직하게는 약 1000㎕인 용액의 부피에서 약 50% 까지 초과하는 것이 바람직하다.
본원에 사용되는 바와 같이, 치료는 항알레르기제를 함유하는 용액과 안과용 장치를 접촉시키는 물리적 방법을 의미한다. 바람직하게는, 치료는 안과용 장치를 환자에게 팔거나 다른 식으로 운반하기 전에 항알레르기제를 안과용 장치와 접촉시키는 물리적 방법을 의미한다. 안과용 장치는 이들이 중합된 후에 언제나 항알레르기제로 처리될 수 있다. 중합은 단량체, 예비중합체, 희석제, 촉매, 개시제, 염색제, UV 차단제, 항박테리아제, 중합 억제제 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 안과용 장치의 성분들을 열적, 화학적 및 광개시 경화 기술에 의해 반응시켜서 성형 중합체를 생성시키는 방법을 의미한다. 바람직한 중합 방법은 본원에 참고문헌으로 인용된 US 6,822,016에 기술된 광개시 기술이다. 중합된 안과용 장치가 약 50℃를 초과하는 온도에서 항알레르기제로 처리되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 콘택트 렌즈를 제조하기 위한 일부 방법에서, 비중합 또는 부분 중합 제형은 두 금형 절반부 사이에 위치되고, 스핀캐스팅되거 정지 캐스팅되고, 중합된다[참조: 본원에 참고문헌으로 인용된 US 4,495,313; 4,680,336; 4,889,664; 3,408,429; 3,660,545; 4,113,224 및 4,197,266]. 하이드로겔의 경우에, 안과용 장치 제형은 중합된 안과용 장치를 액제(예를 들어, 물, 무기염 또는 유기 용액)으로 처리하여 최종 포장 내에 중합된 안과용 장치를 포장하기 전에 상기 중합된 안과용 장치를 팽윤시키거나 다른식으로 평형화시키는 단계를 포함하는 많은 상이한 가공 단계를 거치는 경화된 디스크이다. 팽윤되거나 다른 식으로 평형화된 중합된 안과용 장치는 비-수화된 중합된 안과용 장치로서 공지되어 있다. 실온 이하에서 상기 "팽윤" 또는 "평형화" 단계의 임의의 액체로의 항알레르기제의 첨가는 렌즈를 본 발명에 의해 구상되는 바와 같이 항알레르기제로 "처리"하는 것으로 고려된다. 그 외에, 중합된 비-수화된 안과용 장치는 팽윤 또는 평형화 단계 동안 항알레르기제와 함께 실온보다 높은 온도에서 가열될 수 있다. 바람직한 온도 범위는 하기에 기술되는 바와 같은 살균 조건에서 약 15분 동안 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 15분 동안 약 50℃ 내지 약 85℃이다.
블리스터 포장 및 살균 기술의 예는 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 US D435,966; 4,691,820; 5,467,868; 5,704,468; 5,823,327; 6,050,398; 5,696,686; 6,018,931; 5,577,367 및 5,488,815에 기술되어 있다. 제조 방법의 상기 부분은 안과용 장치를 항알레르기제로 처리하는 또다른 방법, 즉 포장을 밀봉하기 전에 용액에 항알레르기제를 첨가하고, 후속적으로 포장을 살균시키는 방법을 제공한다. 이는 안과용 장치를 항알레르기제로 처리하는 바람직한 방법이다.
살균은 상이한 온도 및 시간 동안 수행될 수 있다. 바람직한 살균 조건은 약 8시간 동안 약 100℃ 내지 약 0.5분 동안 약 150℃이다. 더욱 바람직한 살균 조건은 약 2.5시간 동안 약 115℃ 내지 약 5.0분 동안 약 130℃이다. 가장 바람직한 살균 조건은 약 18분 동안 약 124℃이다.
본 발명의 방법에 사용되는 "용액"은 수용액이다. 대표적 용액은 제한 없이 식염수, 다른 완충 용액 및 탈이온수를 포함한다. 바람직한 수용액은 제한 없이 염화나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨 또는 이들의 상응하는 칼륨염을 포함하는 염을 함유하는 탈이온수 또는 식염수이다. 이들 성분은 일반적으로 산 및 이의 짝염기를 포함하는 완충 용액을 생성시키도록 조합되어, 산 및 염기의 첨가는 단지 pH의 비교적 작은 변화만을 유발시키기게 된다. 완충 용액은 부가적으로 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 (MES), 수산화나트륨, 2,2-비스(히드록시메틸)-2,2',2"-니트릴로트리에탄올, n-트리스(히드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산, 시트르산, 시트르산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 용액은 붕산염 완충 또는 인산염 완충 식염수 또는 탈이온수이다. 특히 바람직한 용액은 약 500 ppm 내지 약 18,500 ppm 붕산나트륨, 가장 바람직하게는 약 1000 ppm 붕산나트륨을 함유한다.
항알레르기제가 산화 분해되는 경우, 이러한 항알레르기제를 함유하는 용액을 안정화시키는 제제가 첨가될 수 있다. 이러한 "산화 안정화제"는 EDTA, 데퀘스트(Dequest), 데스페랄(Desferal), 실리카, 키토산과 같은 키틴 유도체, 셀룰로오스 및 이의 유도체와 같은 킬란트, 및 N,N,N',N',N",N"-헥사(2-피리딜)-1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠, 및 노트(knot) 및 카테난드를 함유하는 리간드인 크라운 에테르와 같은 특정 매크로고리형 리간드를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다[참조: David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs. 1538-1542 and Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034]. 산화 안정화제는 2,2',2",6,6',6"-헥사-(1,1-디메틸에틸)-4,4',4"-[(2,4,6-트리메틸-1,3,5-벤젠트리일)-트리스메틸렌]-트리페놀(Irganox 1330), 1,3,5-트리스[3,5-디(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1H,3H,5H-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온, 펜타에리트리틸 테트라키스[3-[3,5-디(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-프로피오네이트], 옥타데실-3-[3,5-디(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-프로피오네이트, 트리스[2,4-디(1,1-디메틸에틸)-페닐]-포스파이트, 2,2'-디(옥타데실옥시)-5,5'-스피로비(1,3,2-디옥사포스포리난), 디옥타데실 디설파이드, 디도데실-3,3'-티오디프로피오네이트, 디옥타데실-3,3'-티오디프로피오네이트, 부틸히드록시톨루엔, 에틸렌 비스[3,3-디[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]부티레이트] 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것과 같은 산화를 억제하는 다른 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 산화 안정화제는 디에틸렌트리아민펜타아세트산 ("DTPA"), 또는 CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA 및 Ca2DTPA와 같은 DTPA의 염이다[참조: 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌: U.S. App. Pat. No. 60/783,557 filed on, March 17, 2006, entitled "Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions" and its corresponding non-provisional filing]. 따라서, 본 발명은 안과용 장치를 산화 안정화제를 포함하는 용액으로 처리하는 것을 포함하여, 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치의 산화를 방지하는 방법을 포함한다. 용액 중의 산화 안정화제의 농도는 약 2.5μ몰/ℓ 내지 약 5000μ몰/ℓ, 더욱 바람직하게는 약 20μ몰/ℓ 내지 약 1000μ몰/ℓ, 더욱 바람직하게는 약 100μ몰/ℓ 내지 약 1000μ몰/ℓ, 가장 바람직하게는 약 100μ몰/ℓ 내지 약 500μ몰/ℓ인 것이 바람직하다.
더욱더, 본 발명은 국소적 양의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 항알레르기제 및 안과용 장치는 이들의 상기 언급된 바람직한 동일성 및 바람직한 범위를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "국소적 양"은 안과용 장치의 불연속 부분에 위치한 항알레르기제의 양을 의미한다. 예를 들어, 국소적 양은 장치의 전방 또는 후방 표면(콘택트 렌즈에 적용되는 바와 같은 용어를 사용함) 또는 임의의 다른 영역 또는 표면에 위치할 수 있다. 국소적 양은 사용자의 눈에 위치하는 경우에 눈의 결막과의 접촉을 유지하는 것이 바람직하다. 항알레르기제의 국소적 양은 약 1㎍ 내지 약 200㎍, 바람직하게는 약 1㎍ 내지 약 90㎍, 더욱 바람직하게는 약 1㎍ 내지 약 50㎍, 가장 바람직하게는 약 2㎍ 내지 약 20㎍이 바람직하다. 항-유효 제제는 장치에 첨가될 수 있는 피복제 또는 안료 중에 항알레르기제를 포함시킴으로써 장치의 불연속 영역에 첨가할 수 있다[참조: U.S. Pat. Nos. 7,172,286; and 6,767,097, WO 02/057837, WO 03/057837 U.S. Pat. App. US 2002/0133889, and US 2003/0000028 coatings and pigments that may be applied to ophthalmic devices as well as methods of applying the same to such devices].
더욱더, 본 발명은 국소적 양의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 항알레르기제, 국소적 양 및 안과용 장치는 이들의 상기 언급된 바람직한 동일성 및 바람직한 범위를 갖는다.
더욱더, 본 발명은 연장된 기간 동안 환자에서 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법을 포함하며, 여기에서 상기 방법은 항알레르기제를 포함하는 투여 시스템을 상기 환자의 눈에 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여 시스템은 유효 용량의 항알레르기제를 상기 환자에게 방출시킨다. 용어 항알레르기제는 상기 언급된 의미를 갖는다. "연장된 기간"은 투여 시스템에 의존하여 약 5분 내지 약 24시간 초과이다. 용어 투여 시스템은 함유된 항알레르기제를 시간의 경과에 따라 환자의 눈에 방출시키는 항알레르기제를 함유하는 물리적 대상물을 의미한다. 바람직한 투여 시스템은 눈에서 또는 안구 부속기 상에서 눈의 전방 표면에 노출된 안과용 장치를 의미한다. 이러한 바람직한 투여 시스템은 소프트 콘택트 렌즈, 눈물점 마개 또는 안구 삽입물, 더욱 상세하게는 본 발명의 소프트 콘택트 렌즈를 포함한다. 투여 시스템이 소프트 콘택트 렌즈인 경우, 바람직한 연장된 기간은 약 12시간 초과, 더욱 바람직하게는 약 13 내지 약 24시간, 가장 바람직하게는 약 13 내지 약 18시간이다. 투여 시스템이 눈물점 마개 또는 안구 삽입물인 경우, 바람직한 기간은 24시간을 초과한다. 용어 "투여"는 상기 투여 시스템을 환자의 눈 상 또는 내에 위치하는 것을 의미한다. 용어 "방출"은 투여 시스템으로부터 항알레르기제를 분리시켜서 상기 항알레르기제가 환자의 눈에 이용될 수 있게 되는 것을 의미한다. 안과용 장치가 눈의 전방 표면에 투여되는 경우, 투여 시스템은 장치를 눈에 투여하는 시점과 약 60분 사이에서 함유된 항알레르기제의 10% 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 30분 내에 10% 내지 약 70%를 방출시키는 것이 바람직하다. 투여 시스템이 눈의 외부 표면에 접촉하지 않고 눈의 또다른 부분에 위치하는 경우, 이러한 투여 시스템은 함유된 항알레르기제를 24시간 이상의 기간에 걸쳐 방출시키는 것이 바람직하다. 용어 "유효 용량"은 연장된 기간 동안 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키기 위해 충분한 항알레르기제의 양을 의미한다. 상기 양은 항알레르기제의 효능에 의존하여 변할 수 있다. 예를 들어, 안과용 장치가 케토티펜을 함유하는 경우, 바람직한 유효 용량은 약 1㎍ 미만 내지 약 20㎍이다. 바람직한 유효 용량은 약 1㎍ 미만 내지 약 20㎍이다. 케토티펜의 유효 용량이 약 1분 내지 약 300분 동안 환자의 눈에 방출되는 것이 바람직하다. 안과용 장치 내에 함유된 케토티펜의 약 10% 내지 약 75%가 약 60분 내에 환자의 눈에 전달되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기의 실시예가 포함된다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제시하는 것을 의미한다. 콘택트 렌즈에서의 당업자 및 다른 전문가는 본 발명을 실시하는 다른 방법을 발견할 수 있다. 그러나, 이들 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
실시예 1
10㎍ 및 25㎍의 케토티펜 푸마레이트를 함유하는 안과용 장치의 제조
10㎍/㎖ 케토티펜 푸마레이트 ("K-10") 1000g을 제조하기 위해 하기의 성분을 사용하였다:
1. 붕산 9.10g
2. 붕산나트륨 10수화물 1.00g
3. 염화나트륨 8.30g
4. Ca2DTPA 0.10g
5. 탈이온수 981.49g
6. 케토티펜 푸마레이트 0.01g.
시스템을 용액 제조 공정 전체를 통해 실온에서 유지시켰다. 모든 성분 1-6을 임의의 순서로 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 자기 또는 기계적 교반기를 사용하여 교반시켰다. 케토티펜 푸마레이트를 마지막으로 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 또는 용액이 균질해질 때까지 교반시켰다.
25㎍/㎖ 케토티펜 푸마레이트 용액을 제조하기 위한 공정은 케토티펜 푸마레이트의 양(0.010g 대신에 0.025g) 및 물의 양(981.49g 대신에 981.475g)을 제외하고는 상기 기술된 것과 같다.
1-Day Acuvue® 브랜드 콘택트 렌즈(에타필콘 A)를 포장으로부터 빼내고, 10㎍/㎖ 또는 25㎍/㎖ 상기 기술된 케토티펜 푸마레이트 용액 3.0㎖를 함유하는 유리병 내에 재포장하여 K-렌즈 10 및 K-렌즈 25를 각각 생성시켰다. 유리병을 PTFE 피복 고무 마개로 밀봉시키고 18분 동안 124℃에서 가열시켰다.
실시예 2
실시예 1의 안과용 장치의 임상적 평가
이는 결막 알레르겐 챌린지(CAC 모델) 중의 실시예 1의 렌즈의 효능을 평가하기 위한 단중심 이중 마스크의 무작위 플라시보 조절된 임상 실험이다[참조: Netland et al, Emedastine Ophthalmic Solution 0.05% Versus Levocabastine Ophthalmic Suspension 0.05% in the Treatment of Allergic Conjunctivitis Using the Conjunctival Allergen Challenge Model, American Journal of Ophthalmology Vol. 130, No. 6, page 717-723, 718 for a description of a positive test to a CAC challenge]. 첫번째 방문(28±3일)에서, 환자를 알레르겐 적정하고 콘택트 렌즈를 착용시켰다. 알레르겐 적정동안, CAC를 동물(고양이) 알레르겐, 풀, 나무 또는 목재 가루로 양쪽에서 수행하였다. 가장 적은 용량으로 시작하여, 한방울(25㎕)의 용해된 알레르겐을 결막낭 내로 양쪽에서 적하시켰다. 환자가 10분 내에 반응하는 것에 실패한 경우, 증가한 용량을 포지티브 반응이 유도될 때까지 최소 1-분의 간격으로 두 눈에 적하시켰다. 포지티브 CAC를 3개의 맥관 베드(결막, 모양체 및 상공막) 중 2개에서 두 눈에서의 최소한 등급 2.0+ 발적, 및 알레르겐의 용량을 수용하는 10분 내의 두 눈에서의 2.0+ 가려움으로서 규정하였다. 환자에게 임의의 안구 가려움 및 발적을 완화시키기 위해 모든 CAC 평가를 완결한 후에 승인된 OTC 항알레르기 안약을 제공하였다. 환자에게 플라시보 렌즈를 착용시켰다. 렌즈 착용을 삽입 후 약 30분 후에 평가하였다. 환자에게 매일 기준 사용 지시된 플라시보 렌즈의 1주일 공급물을 제공하였다.
두번째 방문(14±3 연구일)에서, 환자를 콘택트 렌즈를 사용하여 알레르겐 적정시켰다. 환자에게 각각의 눈에 새로운 세트의 플라시보 렌즈를 삽입하였다. 환자를 각각의 눈에 적하시킨 방문 1에서 사전에 결정된 것보다 낮은 용량으로 한 방울의 알레르겐 희석물로 CAC를 수행하였다. 10분 후에 환자가 알레르겐에 포지티브하게 반응하는 데에 실패한 경우 (3개의 맥관 베드 중 2개에서 ≥ 등급 2 발적 및 ≥ 등급 2 가려움 OU), 환자를 더 높은 용량으로 재실험하였다. 그 다음, 환자에게 매일 착용 콘택트 렌즈의 또다른 1주일 공급물을 제공하였다.
세번째 방문(7±3 연구일)에서, 알레르겐 확인을 수행하였다. 이 방문은 또한 비처리 비교 방문으로서 사용하였다. 환자에게 각각의 눈에 새로운 세트의 플라시보 렌즈를 삽입하였다. 환자를 방문 2에서 사전에 결정된 한 방울의 알레르겐 용량으로 CAC를 수행하여 각각의 눈에 적하시킨 알레르기 반응을 유도하였다. 환자를 CAC 실험 전 및 알레르겐 적하 3분, 5분 및 7분 후에 안구 가려움을 평가하였다. 연구자는 CAC 실험 전 및 알레르겐 적하 7분, 15분 및 20분 후에 결막, 상공막 및 모양체 충혈, 결막부종 및 점액 방출을 평가하였다. 눈물 및 눈꺼풀 팽윤을 CAC 실험 전 및 실험 7분, 15분 및 20분 후에 환자에 의해 평가하였다. 그 다음, 환자에게 매일 착용 콘택트 렌즈의 또다른 1주일 공급물을 제공하였다.
방문 4는 CAC 12시간 전에 적하된 K-렌즈 용액의 효능을 평가하였다. 환자를 5가지 치료 그룹: K-렌즈 10/플라시보, K-렌즈 25/플라시보, K-렌즈 10/K-렌즈 10, K-렌즈 25/K-렌즈 25 및 플라시보/플라시보 중 하나로 무작위로 분할하였다. 대측 눈 환자(K-렌즈 및 플라시보)에 대해, K-렌즈를 OD와 OS 눈 사이에서 평형화시켰다. 지정된 용액을 갖는 분할된 콘택트 렌즈를 삽입시킨 후, 환자는 시력 검사, 세극동생체현미경검사 및 렌즈 착용 평가를 위해 30분 동안 자리에서 기다렸다. 그 다음, 환자는 지시에 따라 사무실을 떠나고 11시간 후에 복귀하였다. 렌즈 삽입 12시간 후에, 환자에게 CAC를 수행하였다. 환자를 CAC 실험 전 및 알레르겐 적하 3분, 5분 및 7분 후에 안구 가려움에 대해 평가하였다. 연구자는 CAC 실험 전 및 알레르겐 적하 7분, 15분 및 20분 후에 결막, 상공막 및 모양체 충혈, 결막부종 및 점액 방출을 평가하였다. 눈물 및 눈꺼풀 팽윤을 CAC 실험 전 및 실험 7분, 15분 및 20분 후에 환자에 의해 평가하였다. 그 다음, 환자에게 매일 착용 콘택트 렌즈의 또다른 2주일 공급물을 제공하였다.
방문 5는 CAC 8시간 전에 적하된 K-렌즈 용액의 효능을 평가하였다. 환자에게 방문 4에서 제공한 동일한 용액 중의 콘택트 렌즈를 제공하였다. 지정된 용액 중의 갖는 분할된 콘택트 렌즈를 삽입시킨 후, 환자는 시력 검사, 세극동생체현미경검사 및 렌즈 착용 평가를 위해 30분 동안 자리에서 기다렸다. 그 다음, 환자는 지시에 따라 사무실을 떠나고 7시간 후에 복귀하였다. 렌즈 삽입 8시간 후에, 환자에게 CAC를 수행하였다. 방문 4에서 수행된 동일한 알레르기 징후 및 증상 평가를 방문 5에서 반복하였다.
80명의 환자를 등록하고 79명의 평가를 완결하였다. 각각의 등록된 환자를 하기의 5가지 치료 그룹 중 하나로 무작위하게 분할하였다:
● 한쪽 눈에는 K-렌즈 10 및 다른 눈에는 플라시보 렌즈 (N=30);
● 한쪽 눈에는 K-렌즈 25 및 다른 눈에는 플라시보 렌즈 (N=30);
● 양쪽 눈에 K-렌즈 10 (N=10);
● 양쪽 눈에 K-렌즈 25 (N=10);
● 양쪽 눈에 플라시보 렌즈 (N=10).
일차 효능 측정
실험 3분, 5분 및 7분 후에, 환자의 안구 가려움을 평가하였다. 실험 7분, 15분 및 20분 후에, 연구자는 결막 발적을 평가하였다. 결과를 하기의 표 1에 기재하였다.
이차 효능 측정
실험 7분, 15분 및 20분 후에, 연구자는 모양체 및 상공막 발적, 결막부종 및 점액 방출을 평가하고, 환자의 눈꺼풀 팽윤 및 눈물을 평가하였다. 결과를 하기의 표 1에 기재하였다.
작용 지속 기간 (시간) CAC 평가 후 (분) 평균 가려움 스코어 차*
K-렌즈 10 마이너스 플라시보 K-렌즈 25 마이너스 플라시보
12 3 -0.6 -1.1
5 -0.9 -1.3
7 -0.9 -1.2
8 3 -0.8 -1.1
5 -0.9 -1.1
7 -0.9 -1.1
* 평균 가려움 스코어에서의 임상적으로 현저한 차이는 1.0 단위 이상인 것으로 여겨진다 (K-렌즈 마이너스 플라시보). 음의 값은 K-렌즈를 착용한 눈이 플라시보 렌즈를 착용한 눈과 비교하여 덜 심한 렌즈 가려움을 경험함을 제시하는 것이다.
작용 지속 기간 (시간) CAC 평가 후 (분) 평균 발적 스코어 차
K-렌즈 10 마이너스 플라시보 K-렌즈 25 마이너스 플라시보
12 7 -1.2 -1.5
15 -0.7 -1.0
20 -0.9 -1.0
8 7 -0.5 -1.1
15 -0.7 -0.1
20 -0.5 0.0
주석: 복합 스코어의 발적이 있기 때문에 (발적 평가는 3가지 상이한 맥관 베드에서 이루어짐), -3.0 단위 평균 스코어 차 이상은 임상적으로 현저한 것으로 여겨지는 3회 포인트 중 2회에서 필요하다.
K-렌즈 25는 결막 알레르겐 실험 후의 가려움의 임상적이고 통계적인 현저한 (> 1.0 평균 단위 차) 억제를 보여주었다.
평균 안구 가려움 스코어 차는 결막 알레르겐 실험 후에 K-렌즈 10에 대해 1 단위에 도달하였다.
K-렌즈 10 및 K-렌즈 25는 모두 3가지 맥관 베드 중 어느 것에서도 안구 발적의 1단위 이상의 평균 차를 나타내지 않았다.
실시예 3
K-렌즈로부터의 케토티펜의 방출
K-렌즈 25를 실시예 1에서와 같이 제조하고, 렌즈를 렌즈 1개당 약 19㎍의 케토티펜을 함유하도록 결정하였다. 렌즈를 환자에게 분배하고, 도 1에 의해 제시된 바와 같이 일정 기간 동안 상기 환자에게 착용시켰다. 각각의 렌즈를 환자의 눈에서 빼내고, 린트-비함유 블롯팅 페이퍼로 블롯팅시키고, 트위저를 사용하여 유리 섬광병에 전달하였다. 이들 렌즈를 하기의 방법에 의해 분석할 때까지 상기 상태(건조 상태)로 밀폐 유리병에 저장하였다. 3㎖의 용리액 A(6.8g의 일염기성 인산칼륨, 1653㎖의 탈이온수, 340㎖의 아세토니트릴, 2.6㎖의 o-인산(85% 수성))을 각각의 병에 첨가하였다. 병을 밀폐시키고, 주변 조건에서 1시간 동안 초음파 처리하였다. 렌즈를 빼내고, 나머지 렌즈 추출물의 샘플 0.50㎖를 HPLC (Agilent 1100 시리즈 HPLC 시스템, 칼럼: Agilent Zorbax Eclipse) XDB-18, 신속 분해 HT 4.6㎜ x 50 ㎜ x 1.8μ, 검출기: 파장: 299nm, VW 검출기 피크 폭 세팅: > 0.5분, 유속: 10㎖/분, 니들 세척 용매: 용리액 B(6.8g의 일염기성 인산칼륨, 994㎖의 탈이온수, 1000㎖의 아세토니트릴, 2.0㎖의 트리에틸아민, 2.6㎖의 o-인산(85% 수성), 작동 시간 25분, 주입 부피 100㎕)에 의해 분석하였다. 임의의 렌즈 추출물 중의 케토티펜의 양을 공지된 양의 케토티펜을 함유하는 기준 샘플에 대해 샘플의 피크 부피를 비교함으로써 결정하였다. 렌즈로부터 방출되는 케토티펜의 %를 계산하고, 이 %를 렌즈 착용 시간에 대해 플롯팅시켰다. 결과를 도 1에 도시하였다.

Claims (50)

  1. 대략적으로 최소 유효량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치.
  2. 제1항에 있어서, 항알레르기제가 아세트메타신, 아크리바스틴, 알도스테론, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 베클로메타손, 베타메타손, 브롬페낙, 부클리진, 카르프로펜, 세티리진, 클로로피릴린, 클로로페니라민, 클레마스틴, 크로몰린, 시클리진, 시프로헵타딘, 덱사메타손, 디아졸린, 디클로페낙, 디펜히드라민, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 펙소페나딘, 플루드로코르티손, 플루르비프로펜, 플루로메탈론, 히드록시진, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 로독사미드, 로라타딘, 로테프레드놀, 록소프로펜, 메드리손, 메피바카인, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 나부메톤, 나파졸린, 나프록센, 네도크로밀, 노라스테미졸, 노레바스틴, 올로파타딘, 페니다민, 페닐에프린, 옥사타미드, 옥시메타졸린, 페미롤라스트, 페니라민, 피쿠마스트, 프레드니실론, 프로메타진, 리멕살론, 레피리나스트, 술린닥, 수프로펜, 테트라히도졸린, 테르페나딘, 티아프로펜산, 토메팀, 트라닐라스트, 트리암시놀론, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  3. 제1항에 있어서, 항알레르기제가 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 부클리진, 세티리진, 클레마스틴, 크로몰린, 시클리진, 시프로헵타딘, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 로독사미드, 로라타딘, 로테프레드놀, 메피바카인, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 노라스테미졸, 노레바스틴, 올로파타딘, 피쿠마스트, 프로메타진, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  4. 제1항에 있어서, 항알레르기제가 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 로라타딘, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 노라스테미졸, 노레바스틴, 피쿠마스트, 프로메타진, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  5. 제1항에 있어서, 항알레르기제가 에피나스틴, 케토티펜, 노르 케토티펜, 올로파타딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  6. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 아코필콘 A, 알로필콘 A, 알파필콘 A, 아미필콘 A, 아스티필콘 A, 아탈라필콘 A, 발라필콘 A, 비스필콘 A, 부필콘 A, 컴필콘, 크로필콘 A, 시클로필콘 A, 다르필콘 A, 델타필콘 A, 델타필콘 B, 디메필콘 A, 드로옥시필콘 A, 엡시필콘 A, 에스테리필콘 A, 에타필콘 A, 포코필콘 A, 갈리필콘 A, 겐필콘 A, 고바필콘 A, 헤필콘 A, 헤필콘 B, 헤필콘 D, 힐라필콘 A, 힐라필콘 B, 히옥시필콘 B, 히옥시필콘 C, 히옥시필콘 A, 히드로필콘 A, 레네필콘 A, 리크리필콘 A, 리크리필콘 B, 리도필콘 A, 리도필콘 B, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B, 마필콘 A, 메시필콘 A, 메타필콘 B, 미파필콘 A, 넬필콘 A, 네트라필콘 A, 오쿠필콘 A, 오쿠필콘 B, 오쿠필콘 C, 오쿠필콘 D, 오쿠필콘 E, 오필콘 A, 오마필콘 A, 옥시필콘 A, 펜타필콘 A, 페르필콘 A, 페바필콘 A, 펨필콘 A, 폴리마콘, 세노필콘 A, 실라필콘 A, 실록시필콘 A, 테필콘 A, 테트라필콘 A, 트리필콘 A, 바수르필콘, 비필콘 및 크실로필콘 A로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  7. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 겐필콘 A, 레네필콘 A, 컴필콘, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B 및 발라필콘 A로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  8. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 컴필콘, 에타필콘 A, 갈리필콘 A, 세노필콘 A, 넬필콘 A, 힐라필콘, 테트라필콘 A, 바수르필콘, 비필콘 및 폴라마콘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  9. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜, 노르 케토티펜, 올로파타딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치.
  10. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물인, 안과용 장치.
  11. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물이며, 항알레르기제의 최소 유효량이 약 8㎍ 내지 약 90㎍인, 안과용 장치.
  12. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물이며, 항알레르기제의 최소 유효량이 약 10㎍ 내지 약 40㎍인, 안과용 장치.
  13. 제1항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물이며, 항알레르기제의 최소 유효량이 약 10㎍ 내지 약 25㎍인, 안과용 장치.
  14. 대략적으로 최소 유효량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 항알레르기제가 아세트메타신, 아크리바스틴, 알도스테론, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 베클로메타손, 베타메타손, 브롬페낙, 부클리진, 카르프로펜, 세티리진, 클로로피릴린, 클로로페니라민, 클레마스틴, 크로몰린, 시클리진, 시프로헵타딘, 덱사메타손, 디아졸린, 디클로페낙, 디펜히드라민, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 펙소페나딘, 플루드로코르티손, 플루르비프로펜, 플루로메탈론, 히드록시진, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 로독사미드, 로라타딘, 로테프레드놀, 록소프로펜, 메드리손, 메피바카인, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 나부메톤, 나파졸린, 나프록센, 네도크로밀, 노라스테미졸, 노레바스틴, 올로파타딘, 페니다민, 페닐에프린, 옥사타미드, 옥시메타졸린, 페미롤라스트, 페니라민, 피쿠마스트, 프레드니실론, 프로메타진, 리멕살론, 레피리나스트, 술린닥, 수프로펜, 테트라히도졸린, 테르페나딘, 티아프로펜산, 토메팀, 트라닐라스트, 트리암시놀론, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 항알레르기제가 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 부클리진, 세티리진, 클레마스틴, 크로몰린, 시클리진, 시프로헵타딘, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토롤락 트로메타민, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 로독사미드, 로라타딘, 로테프레드놀, 메피바카인, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 노라스테미졸, 노레바스틴, 올로파타딘, 피쿠마스트, 프로메타진, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 항알레르기제가 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 레보카바스틴, 레보세테리진, 로라타딘, 메퀴타진, 메트딜라진, 메타피릴렌, 노라스테미졸, 노레바스틴, 피쿠마스트, 프로메타진, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리프롤리딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 항알레르기제가 에피나스틴, 케토티펜, 노르 케토티펜, 올로파타딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 아코필콘 A, 알로필콘 A, 알파필콘 A, 아미필콘 A, 아스티필콘 A, 아탈라필콘 A, 발라필콘 A, 비스필콘 A, 부필콘 A, 컴필콘, 크로필콘 A, 시클로필콘 A, 다르필콘 A, 델타필콘 A, 델타필콘 B, 디메필콘 A, 드로옥시필콘 A, 엡시필콘 A, 에스테리필콘 A, 에타필콘 A, 포코필콘 A, 갈리필콘 A, 겐필콘 A, 고바필콘 A, 헤필콘 A, 헤필콘 B, 헤필콘 D, 힐라필콘 A, 힐라필콘 B, 히옥시필콘 B, 히옥시필콘 C, 히옥시필콘 A, 히드로필콘 A, 레네필콘 A, 리크리필콘 A, 리크리필콘 B, 리도필콘 A, 리도필콘 B, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B, 마필콘 A, 메시필콘 A, 메타필콘 B, 미파필콘 A, 넬필콘 A, 네트라필콘 A, 오쿠필콘 A, 오쿠필콘 B, 오쿠필콘 C, 오쿠필콘 D, 오쿠필콘 E, 오필콘 A, 오마필콘 A, 옥시필콘 A, 펜타필콘 A, 페르필콘 A, 페바필콘 A, 펨필콘 A, 폴리마콘, 세노필콘 A, 실라필콘 A, 실록시필콘 A, 테필콘 A, 테트라필콘 A, 트리필콘 A, 바수르필콘, 비필콘 및 크실로필콘 A로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 겐필콘 A, 레네필콘 A, 컴필콘, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B 및 발라필콘 A로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 컴필콘, 컴필콘, 에타필콘 A, 갈리필콘 A, 세노필콘 A, 넬필콘 A, 힐라필콘, 테트라필콘 A, 바수르필콘, 비필콘 및 폴라마콘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  22. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜, 노르 케토티펜, 올로파타딘 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  23. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 혼합물인, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  24. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 혼합물이며, 항알레르기제의 최소 유효량이 약 8㎍ 내지 약 90㎍인, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  25. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 혼합물이며, 항알레르기제의 최소 유효량이 약 10㎍ 내지 약 40㎍인, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  26. 제14항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 혼합물이며, 항알레르기제의 최소 유효량이 약 10㎍ 내지 약 25㎍인, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  27. 용액 중의 항알레르기제의 양이 최소 유효량을 초과하는, 항알레르기제를 포함하는 용액으로 안과용 장치를 처리하는 단계를 포함하여, 대략적인 최소 유효량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 제조하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 최소 유효량이 약 500㎕ 내지 약 5000㎕의 용액의 부피에서 약 20% 내지 약 1000% 까지 초과되는, 안과용 장치를 제조하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 최소 유효량이 약 500㎕ 내지 약 3000㎕의 용액의 부피에서 약 50% 내지 약 1000% 까지 초과되는, 안과용 장치를 제조하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 최소 유효량이 약 1000㎕의 용액의 부피에서 약 50% 까지 초과되는, 안과용 장치를 제조하는 방법.
  31. 안과용 장치를 산화 안정화제를 포함하는 용액으로 처리하는 것을 포함하는, 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치의 산화를 방지하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 산화 안정화제가 DTPA, EDTA, 데퀘스트(Dequest), 데스페랄(Desferal), 실리카, 키토산, 셀룰로오스, N,N,N',N',N",N"-헥사(2-피리딜)-1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠, 크라운 에테르, 노트를 함유하는 리간드(ligand containing knot), 카테난드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치의 산화를 방지하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 산화 안정화제가 2,2',2",6,6',6"-헥사-(1,1-디메틸에틸)-4,4',4"-[(2,4,6-트리메틸-1,3,5-벤젠트리일)-트리스메틸렌]-트리페놀(Irganox 1330), 1,3,5-트리스[3,5-디(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시벤질]-1H,3H,5H-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온, 펜타에리트리틸 테트라키스[3-[3,5-디(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-프로피오네이트], 옥타데실-3-[3,5-디(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-프로피오네이트, 트리스[2,4-디(1,1-디메틸에틸)-페닐]-포스파이트, 2,2'-디(옥타데실옥시)-5,5'-스피로비(1,3,2-디옥사포스포리난), 디옥타데실 디설파이드, 디도데실-3,3'-티오디프로피오네이트, 디옥타데실-3,3'-티오디프로피오네이트, 부틸히드록시톨루엔, 에틸렌 비스[3,3-디[3-(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]부티레이트] 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치의 산화를 방지하는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 산화 안정화제가 DTPA, CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA 및 Ca2DTPA로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치의 산화를 방지하는 방법.
  35. 제31항에 있어서, 안과용 장치가 에타필콘 A이고, 항알레르기제가 케토티펜, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 혼합물이며, 산화 안정화제가 DTPA, CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA 및 Ca2DTPA로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 안과용 장치의 산화를 방지하는 방법.
  36. 대략적으로 국소량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치.
  37. 제36항에 있어서, 국소량이 약 2㎍ 내지 약 20㎍이며, 상기 국소량이 결막과 접촉하고 있는, 안과용 장치.
  38. 대략적으로 국소량의 항알레르기제를 포함하는 안과용 장치를 환자에게 투여하는 것을 포함하여 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 국소량이 약 2㎍ 내지 약 20㎍이며, 상기 국소량이 결막과 접촉하고 있는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  40. 항알레르기제를 포함하는 투여 시스템을 환자의 눈에 투여하는 것을 포함하며, 상기 투여 시스템이 유효 용량의 항알레르기제를 환자에게 방출시키는, 연장된 기간 동안 환자의 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 증상이 약 5분 내지 약 24시간 동안 완화되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 증상이 약 12시간을 초과하는 시간 동안 완화되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  43. 제40항에 있어서, 증상이 약 12시간 내지 약 24시간 동안 완화되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  44. 제40항에 있어서, 증상이 약 24시간을 초과하는 시간 동안 완화되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  45. 제40항에 있어서, 유효 용량이 약 1㎍ 내지 약 20㎍인, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  46. 제40항에 있어서, 유효 용량이 약 1분 내지 약 300분 동안 방출되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  47. 제40항에 있어서, 약 2㎍ 내지 약 16㎍이 약 60분 내에 방출되는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  48. 제40항에 있어서, 투여 시스템이 최소 유효량의 항알레르기제를 포함하는 소프트 콘택트 렌즈이며, 상기 투여 시스템이 환자의 눈에 투여 시스템을 투여하는 것으로부터 약 60분 내에 항알레르기제의 약 10% 내지 약 75%를 방출시키는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 투여 시스템이 에타필콘 A 및 케토티펜을 포함하는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
  50. 제40항에 있어서, 투여 시스템이 에타필콘 A 및 최소 유효량의 케토티펜을 포함하는 소프트 콘택트 렌즈이며, 상기 투여 시스템이 환자의 눈에 투여 시스템을 투여하는 것으로부터 약 60분 내에 케토티펜의 약 10% 내지 약 75%를 방출시키는, 알레르기성 결막염의 증상을 완화시키는 방법.
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