TWI398254B - 含有寡醣類之組成物 - Google Patents

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Description

含有寡醣類之組成物
本發明係關於使用醣類(例如寡醣類)作為病原體附著於哺乳動物細胞之抑制劑，特別是哺乳動物腸道細胞；用於抑制病原體附著於哺乳動物細胞之包含醣(例如寡醣)之組成物；以及篩選可用作為病原體附著於哺乳動物細胞之抑制劑的醣(例如寡醣)之方法。
(無)
就許多腸道細菌而言，致病性的第一階段為附著於腸道壁。關於其發生，該細菌最初會附著在上皮細胞表面之特殊接受器分子，其係受上皮細胞之特定碳水化合物族群所調節。根據本發明，已令人驚訝地發現類似這些族群之醣類，如寡醣類，可競爭性抑制細菌黏合和減少疾病之發生與嚴重性。
特定言之，本發明已鑑定出化合物，其通過胃腸道後會繼續存留，並抑制特定之病原體附著於結腸上皮，而不會不利地影響大腸微生物群落或共生有機體之附著。
本發明之一方面，驚奇地發現選自至少一種甘露寡醣，例如α 1-2甘露寡醣、α 1-3甘露寡醣、α 1-6甘露寡醣，例如α 1-2甘露二糖、α 1-3甘露二糖、α 1-6甘露二糖；甲基甘露寡醣，例如甲基α甘露寡醣；酪蛋白醣巨肽(caseinoglycomacropeptide,CGMP)；幾丁寡醣；果寡醣(FOS)；果膠寡醣；半乳寡醣(GOS)；卡特蘭多醣(β-1,3-聚葡萄糖)；唾液酸寡醣；乳醣；乳酮糖；乳蔗糖；異麥芽寡醣；寡半乳糖苷酸；部分水解之古柯豆膠；木寡醣；龍膽寡醣；阿拉伯寡醣；果膠及長鏈異麥芽寡醣，下文皆定義為“本發明之化合物”，顯示具強力之抗附著活性。
本發明之一具體實例，本發明之較佳化合物可包括甘露寡醣，例如α 1-2甘露二糖、α 1-3甘露二糖、α 1-6甘露二糖、甲基甘露寡醣，例如甲基α甘露寡醣，CGMP；幾丁寡醣；果膠寡醣；卡特蘭多醣；唾液酸寡醣；乳醣；乳酮糖；乳蔗糖；異麥芽寡醣；寡半乳糖苷酸；部分水解之古柯豆膠；木寡醣；龍膽寡醣；阿拉伯寡醣；長鏈異麥芽寡醣；果膠或其混合物。
本發明之另一具體實例，本發明之化合物可包括甘露寡醣，例如α 1-2甘露二糖、α 1-3甘露二糖、α 1-6甘露二糖；甲基甘露寡醣，例如甲基α甘露寡醣；果膠寡醣；唾液酸寡醣；幾丁寡醣；CGMP；GOS；部分水解之古柯豆膠；木寡醣；乳酮糖或其混合物。
本發明之另一具體實例，本發明之化合物可包括甘露寡醣，例如α 1-2甘露二糖、α 1-3甘露二糖、α 1-6甘露二糖；甲基甘露寡醣，例如甲基α甘露寡醣；果膠寡醣；唾液酸寡醣；幾丁寡醣；CGMP或其混合物。
本發明另一方面係關於使用包含本發明化合物之組成物以製造營養或藥學組成物，用於抑制病原體附著於哺乳動物細胞，例如哺乳動物腸道細胞及/或減低或抑制病原體侵入以及感染哺乳動物細胞，例如哺乳動物腸道細胞。
本發明之一具體實例，本發明之組成物可於治療哺乳動物急性或慢性細菌相關之腸道疾病，特別是腸胃炎、潰瘍性結腸炎、腹瀉疾病。
在本發明之另一具體實例，係提供含本發明化合物以抗細菌及/或殺病毒劑組成物。
本發明另一方面，係提供一種預防及/或治療哺乳動物急性或慢性病原體相關，如細菌相關之腸道疾病，特別是腸胃炎或潰瘍性結腸炎之方法，該方法包括對該哺乳動物投予治療有效量之本發明化合物。
本發明之另一方面係提供一種預防，減低及/或或抑制病原體侵入以及感染哺乳動物細胞，例如哺乳動物腸道細胞，哺乳動物腸上皮細胞之方法，包括投予該哺乳動物治療有效量之本發明化合物。
本發明之其他方面係提供一種篩選方法，例如黏著性分析以試驗醣類，例如寡醣之抗黏著活性，該方法包括：
a)將醣類(例如寡醣)溶液加到於三重複槽(例如12槽組織培養平盤)中生長至90%+(例如95至100%)細胞群集之人類結腸細胞系HT29的，細胞單層，
b)加入細菌培養物，例如在37℃下厭氧生長在組織培養基中，例如指數期的培養物，例如稀釋於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中，例如相當於其體積的量，
c)在37℃有氧，5% CO2 下2小時後洗滌細胞層，例如用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)，例如數次，例如3次，
d)分離細胞層，例如利用胰蛋白酶/EDTA溶液，
e)計算細菌數，例如藉由平板計數，及
f)將具有醣類(例如寡醣)之槽中的計數與那些不具有醣類之槽比較。
根據本發明之篩選方法可進一步包括
g)做出對醣類(例如寡醣)之劑量反應曲線，顯示抗黏著活性，及/或
h)決定醣類(例如寡醣)對於其他病原體之菌株的影響，及/或
i)決定對於有益細菌(例如共生菌)的影響。
於本發明之另一具體實例中，步驟a)和b)如下：
a)將醣類(例如寡醣)加入細菌培養物，例如在37℃下厭氧生長在組織培養基中，例如指數期的培養物，例如稀釋於磷酸緩衝生理食鹽水中，
b)將含有醣之細菌培養物(例如相當於其體積的量)加到於三重複槽中(例如12槽組織培養平盤)生長至90%+(例如95至100%)細胞群集之人類結腸細胞系HT29之細胞單層。
於本發明另一方面，該細菌培養之製備可包含連續3天製備次培養。
本發明之篩選方法係可靠和具再現性的，以及可使高數量之細菌附著於細胞單層。
甘露寡醣可商業購自Alltech(UK)商品名為BioMos。幾丁寡醣可商業購自Primex Ingredients ASA，挪威或法國幾丁(Chitin)。唾液酸寡醣可商業購自Sunsial E，Taiyo Kagaku Co；LTD，日本。果寡醣可商業購自商品名Raftilose或是Actilite。半乳寡醣可商業購自Borculo Domo Ingredients(荷蘭)之商品名Vivinal GOS，Elixor GOS，或Oligomate。部分水解之古柯豆膠可商業購自Novartis Nutrition Corporation之商品名Benefiber。異麥芽寡醣可商業購自商品名Isomalto 900來自Showa Sangyo Co，或IMO P900來自Hayashibara，日本。寡半乳糖苷酸可商業購自商品名Galursan。木寡醣可商業購自Suntory，日本或Cuntory Limited之商品名xylo-oligo 20P或35P或95P。卡特蘭多醣(β-1,3-聚葡萄糖)可商業購自WAKO-Pure-Chemical-Industries-LTD，日本。酪蛋白醣巨肽可商業購自Arla Foods，丹麥。果膠寡醣可商業購自Oranges，US。龍膽寡醣可由商業上獲得。
根據本發明之幾丁寡醣係由幾丁質之水解所製造。其可為前驅物多醣之分解產物。較佳地，根據本發明之幾丁寡醣係由Primex Ingredients ASA，挪威或法國Chitin生產。
根據本發明之唾液酸寡醣係一種複合寡醣，例如寡醣(例如為不同之大小及結構)之混合物，其末端可為唾液酸殘基。根據本發明之唾液酸寡醣可為蛋白質與寡醣之混合物，例如一種蛋白質與唾液酸寡醣之混合物。根據本發明之唾液酸寡醣可由蛋黃分離出。較佳者，根據本發明之唾液酸寡醣可由日本Sunsial E，Taiyo Kagaku Co；LTD製造。
較佳言之，根據本發明之唾液酸寡醣不包括所習知為唾液酸路易士x (sialyl Lex 或是SLex )及/或唾液酸路易士A (SLeA )及/或其類似物之醣類。較佳的是，根據本發明之該唾液酸寡醣不包括岩藻基。
根據本發明，CGMP係指於酪蛋白醣巨肽上攜帶有複合唾液酸化寡醣類，CGMP可於乾酪製造期間釋出。
α 1-6甘露二糖、α 1-2甘露二糖及α 1-3甘露二糖可由甘露糖經酵素催化而得。
為了取得α 1-6甘露二糖，真菌株Aspergillus phoenicis ，例如phoenicis ATCC 14332，可於含礦物源培養基中(例如於pH5)，利用BioMOS(Alltech，UK)做為單一碳源(例如利用1% BioMOS)在震動下(例如於軌道震動器上)生長。培養條件可為例如在30℃數天的期間(例如三天)。此接種可在10E5孢子/毫升實行。產量約為25%。然後酵素產物可被濃縮，例如以超過濾(例如10000MW截斷)培養基之無菌濾液。然後α 1-6甘露二糖可由單醣分離出(例如使用P2凝膠過濾管柱)如熟習此技藝之人士所熟知者。
為了製備1,3-α-甘露糖苷酶，可利用BioMOS於較長時間培養A.phoenicis ，例如七天，導致製造一種第二酵素可生成α-1,6和α-1,3兩種甘露寡醣。α-1,3甘露寡醣之後可利用熟習此項技藝人士所週知之技術來純化。
為了製備α1-2甘露二糖，可將米麴(Aspergillus oryzae)，例如PM-1重組體，麴青黴(Penicillium citrinum)α 1-2甘露露糖苷酶之超級生產者培養於DPY培養基，例如在包括3.5和6.0之間的pH值，以及包括甘露糖，例如以培養溶液之總重量計之70重量%甘露糖。培養環境在例如55℃，數天期間(例如8天)。DPY培養基係描述於Yoshida等人，1988，Biosci. Biotechnol. Biochem 62，309-315，該內容以引用方式納入本文中。
根據本發明之果膠寡醣之製備係由幾丁質之水解而製造。其可為前驅物多醣之分解產物。根據本發明之果膠寡醣含有具不同鏈長之α-1-4連接之半乳糖醛酸殘基之骨架。其可為複合寡醣類(例如具有不同鏈長之寡醣類的混合物。某些包含於根據本發明之果膠寡醣中之寡醣類可含有含鼠李糖及半乳糖之寡醣鏈。
果膠寡醣之取得可透過Olano-Martin E，Mountzouris KC，Gibson GR&Rastall RA(2001)中所描述之方法，"於酵素膜反應器中連續製備果膠寡醣"，Journal of Food Science 66，966-971，其內容以引用之方式納入本文中。
可理解的，該方法為熟習此項技藝者所週知。
本文中所使用之共生一詞係指藉由改善腸內微生物平衡，對寄主為有益之影響的微生物(例如活的微生物)，例如乳酸菌及雙叉桿菌。
本文中所使用之病原體一詞係指非有益之細菌、病毒、真菌、單細胞或多細胞寄生物、毒素以及重金屬陽離子，例如大腸桿菌(E. coli)(例如佛羅細胞毒素大腸桿菌(VTEC)、腸病原性大腸桿菌(EPEC)、腸毒性大腸桿菌(ETEC)或是腸侵襲性大腸桿菌(EAggEC)、金黃色葡萄球菌，例如抗青黴素金黃葡萄球菌(MRSA)、困難腸梭菌或是毒素型困難腸梭菌、硫酸鹽還原菌，例如脫硫弧菌(Desulfovibrio spp)，例如脫硫螺菌(Desulfobivrio desulfuricans)或是Desulfovibrio piger。
關於本發明之篩選方法將於此有更詳細說明。
製備人類結腸細胞系HT29的培養物，並將該其加到如12或24槽組織培養平盤之槽中。該細胞可生長至90%或更多之細胞群集，較佳者為90%-100%，更佳者為95%-100%。可將該細胞予以沖洗(例如使用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS))至少一次。製備細菌培養物，例如在Dulbecco氏調整之Eagle氏培養基(DMEM)，或是在厭氧性組織培養基(例如Postgate氏培養基E)，例如在37℃下。該細菌培養物可例如藉由於實驗前一天由瓊脂培養物之接種，或藉由已經七天每天次培養之肉汁(broth)培養物之接種而製備。該細菌培養物可生長直到靜止期或對數期，較佳為直到指數期。在加至細胞之前，該細菌培養物可於細胞培養基中，例如DMEM或PBS，較佳者為PBS，稀釋1/500-1/10000，更佳為1/1000。可將該細菌(例如稀釋之細菌)培養物以等體積之量加至細胞中。可將受試之寡醣加入細菌培養物中，較佳是在對該含細胞的培養物進行培養之前。或者，可將受試之寡醣加至HT29單層並隨後立即添加細菌懸浮液。該受試寡醣可使用之濃度包括在約0.05和100毫克/毫升之間，較佳在約0.1和50毫克/毫升之間，較佳在約0.25和15毫克/毫升之間，較佳在約0.5和10毫克/毫升之間，更佳在約2和5毫克/毫升之間，甚至更佳是在約2.5毫克/毫升。該寡醣在被加到細菌培養物之前可經過純化，例如去蛋白質，例如使用蛋白酶。該等純化方法為技藝所習知者。該細菌培養物可與細胞培養數小時，較佳為從約1至約5小時，更佳為約2小時。該培養可在包括從約35和約40℃之間的溫度，較佳在約37℃下進行。培養環境可為有氧(例如5%CO2 )。未附著於細胞之細菌可藉由洗滌細胞層而去除，例如利用PBS，例如數次，例如三次。然後可將該等細胞自培養盤移除，例如藉由酵素/螯合劑溶液，例如胰蛋白酶/EDTA溶液，例如在從約30秒至約2分鐘的期間。在再度懸浮之後，可混合該等細胞以打碎凝結物。隨後可將黏著之細菌計數並與未添加寡醣之對照組作比較。細菌之計數可使用基於酵素之分析法進行，例如β-半乳糖酶活性，或鱟變形細胞溶解物(limulus amoebocyte lysate)分析法。將被理解的是此等分析法為熟習此項技藝人士所熟知者，且可以商業套組購得。根據本發明，在施用至HT29單層前可將細菌染色例如螢光標示，而附著之細菌可以流動細胞儀計數。較佳是藉由直接計數粘著之細胞，例如在塗佈於平板計數瓊脂培養基之後。
本發明之一方面，係提供一種包含本發明化合物之醫藥、營養或藥學調配物，例如飲食補充物。就本發明之目的而言，"本發明之組成物"一詞包含包括至少一種本發明化合物之組成物。
本發明組成物可進一步包括一種或多種如下之原花青素，乳鐵蛋白，亞麻油酸以及次亞麻油酸。
本發明之醫藥、營養或藥學組成物可視需要包括藥學上可接受之載體。再者，根據本發明提供一種組合的藥學製劑，可同時、分開或是連續使用，用以抑制病原體附著於哺乳動物細胞。例如控制，例如治療，預防或改善，哺乳動物中急性或慢性細菌相關之腸道疾病。
本發明之組成物視需要包括習知的食品添加物，例如任何之乳化劑、安定劑、甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑、螯合劑、滲透劑、酸鹼調整緩衝液或是試劑、酸化劑、增稠劑、質地改善劑等等。
藥學組成物及飲食補充物可以呈習知劑型之軟凝膠、小藥囊、粉末、糖漿、液體懸浮液、乳化液以及溶劑的形式提供。在軟膠囊中，有效成分較佳係溶解或懸浮於適當的液體，例如脂肪油、石蠟油或是液態聚乙二醇。視需要可加入安定劑。
本發明之化合物併入本發明組成物中之量，可取決於醣之性質及/或分子量，本發明組成物之形式，例如粉末或是即可消耗之組成物。於是，包含於本發明組成物中之本發明化合物之適當量，以組成物之總重量計，係高達約80重量%之範圍，例如高達約60重量%，或高達約40重量%，舉例而言從約0.05至約50重量%，例如從約0.5至約20重量%，例如約2.5至10%，例如約1重量%。
本發明之組成物投予的量與劑量療法係根據多種相關因素，包括目的與投予之方式、個體之年齡、性別、體重以及整體健康和情況以及個人症狀之嚴重度而決定。當根據本發明之組成物係以食物或飲料的形式提供，本發明化合物之合適的服用大小可為從約1毫克至約20克，較佳為從10毫克至約10克，更佳為從約10毫克至約1克。若以藥學形式提供，本發明化合物之合適的每日劑量為高達約250毫克，較佳為高達約150毫克，更佳為高達約100毫克，而最適範圍為約1毫克至約100毫克。根據體重每日劑量可在約0.05毫克至5克/公斤體重/天變化，較佳從約0.5毫克至約3克/公斤體重/天，更佳為超過1毫克/公斤體重/天，以及甚至更佳為約1毫克/公斤體重/天。每日劑量可相當於單一劑量，或可經由多單位劑量提供。根據本發明化合物之確切量係可於廣範圍間變化，且即可由習知方式決定。
投予本發明化合物之量與劑量療法係根據多種相關之因素，包括目的與投予之方式、個體之年齡、性別、體重以及整體健康和情況以及個人症狀之嚴重度而決定。合適的範圍可在約50微克和10克/天之間，較佳為在約0.5毫克和5克/天之間，更佳為在約5毫克及3克/天之間，例如對於70公斤之患者而言。
根據本發明，"治療上有效量"係指該量可有效預防，減少或抑制病原體(特別是病原性腸道細菌)附著至哺乳動物細胞(例如哺乳動物腸細胞或是哺乳動物腸上皮細胞)，亦即預防或治療急性或是慢性之病原體相關(例如細菌相關)之腸道疾病。
藥學或是飲食補充物形式可藉由製藥技藝已知之習用合成步驟，亦即藉由混合有效物質與可食的藥學上可接受之固態或液態載體及/或賦形劑，例如填充物(如纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇以及磷酸鈣)和黏結劑(如澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。視需要的添加劑包括潤滑劑及流動調節劑，例如矽酸、二氧化矽、硬脂酸、硬脂酸鎂/鈣、聚乙二醇(PEG)，稀釋劑，崩解劑(如澱粉、羧甲基澱粉、交聯PVP、瓊脂、褐藻酸以及褐藻酸鹽)，著色劑，調味劑以及熔化劑。染料及顏料可加至錠劑或糖衣丸塗層，例如為辨識之目的或表明有效成分之不同劑量。
視需要的，根據本發明之組成物可具備營養之完整性，即可包含維生素、礦物質、微量元素以及氮、碳水化合物和脂肪酸來源，因而可以作為營養之唯一來源，提供基本上所有一天需要量之維生素、礦物質、碳水化合物、脂肪酸、蛋白質及類似物。因此，本發明之組成物可以營養均衡完全膳食的形式提供，例如適用於口服或是管餵食。
或者，本發明之組成物可提供作為膳食的一部分，即營養補充物，例如呈健康飲料的形式。
本發明之組成物合意的是以低卡路里膳食替代物或其它營養品的形式提供。在此情況下，該膳食替代物或其它營養品較佳為低脂，即低於約10 en %，或實質上無脂肪，即低於約2.5 en %係由脂肪提供，例如約2 en %脂肪係，以組成物之總卡路里含量計算。適當地，單份低卡路里替代物具有低於約1000仟卡(kcal)的卡值，及較佳為介於約200仟卡和約500仟卡之間。
適當的本發明組成物，例如適當的低卡路里營養品，可包含清涼飲料，例如果汁、思慕喜(smoothie)或以大豆為主的飲料，或分散在食物中之任何類型，例如乳品(dairy bars)、湯、早餐穀類食品、五穀麥片(mesli)、糖果、tabs、餅乾、小餅乾、塗抹食果、嬰兒配方、斷奶食品、糕點糖果、蛋糕、薄脆餅乾例如米果、以及乳製品，例如奶昔、優格飲料、發酵乳。
本發明之組成物視需要包括習知的食品添加物，例如任何的乳化劑、安定劑、甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑、螯合劑、滲透劑、酸鹼調整緩衝液或是試劑、酸化劑、增稠劑、質地改善劑等等。
本發明在進一步方面，提供將本發明之化合物或組成物作為食品添加物之使用。
根據本發明之合適的產品形式包含溶液、即可消耗之組成物，例如即可飲用之組成物、即溶飲料、液態食品，例如清涼飲料、果汁、運動飲料、乳品、奶昔、優格飲料或湯。於本發明之另一具體例，本發明之組成物可以製造並以濃縮物、粉末或是顆粒(例如冒泡粒子，其以水或是如牛奶或果汁之其他液體稀釋，而形成即可消耗之組成物，例如即可飲用之組成物或即溶飲料)的形式販售。
本發明之組成物可以呈任何合適於人類投予的形式，且特別是投予至胃腸道的任何部位。本發明組成物之腸內投予，且較佳為口服，以及經由管或是導管投予，皆涵蓋於本發明內。
本發明之組成物可在醫療專家之監督下投予或是可以自我投予。
含有根據本發明之化合物的藥學、食品或飲料能被任何人安全地攝取，及特別建議給任何覺察有與下列有關之疾病、狀況及症狀之危險的人：炎症性腸病(IBD)，特別是潰瘍性結腸炎及克隆氏症、大腸癌、炎症性腸病(IBD)、急性或慢性與細菌有關之腸道疾病，例如胃腸道之感染。
於本發明一具體例中，本發明有關一種於需要此等治療之哺乳動物包括人類，治療及/或預防例如急性或慢性與細菌有關之腸道疾病、IBD、IBS及/或因為毒素或是重金屬陽離子所引起之胃腸道細胞之損傷的方法，其包括投予該哺乳動物有效量之根據本發明之化合物或組成物。用於此處之“有效量”一詞係指有效於達到所欲之治療效果的量，例如治療及/或預防急性或慢性與細菌有關之腸道疾病，例如胃腸道之感染。
於本發明之另一具體例中，提供一種抑制病原體附著於哺乳動物細胞，例如腸道或腸上皮哺乳動物細胞之方法。
於本發明進一步之具體例中，本發明係關於製造本發明組成物之方法，其中該方法包括將本發明組成物之成分與藥學上或是營養上可接受之賦形劑密切混合。該等方法為熟習本項技者所習知者。
本發明所有組成物在例如上文中所描述之適應症之實用性可於標準臨床試驗中觀察到，例如使用在下文中實施例所描述的營養組成物，例如使用一種或多種本發明之化合物，範圍在約1克至15克(例如約10克)，於哺乳動物(例如成年的動物)且在標準動物模式中。於標準動物試驗及臨床試驗中，可觀察到該由該組成物所提供之急性或慢與細菌有關之腸道疾病之特徵症狀之緩解，例如依任何熟習此項技藝者所習知的方法來監測，例如經由分析糞便微生物菌叢，例如脫硫弧菌(Desulfobrio)或硫酸鹽還原菌， 人類臨床試驗可受到如下之影響： 可使用本發明之組成物進行於例如100名個體中之隨機盲檢，安慰劑對照之平行研究。該等個體可接受數次(例如三次)包含FOS之本發明組成物，例如範圍在約6克/天。糞便樣品可於基線、治療14天後與治療28天後予以收集，而糞便細菌例如梭狀桿菌之計數可以使用螢光原位雜交(Fluorescent in situ Hybridization；FISH)，例如以寡核苷酸探針標靶16S rRNA。
本發明現以下述實施例進一步說明：
實施例：
微生物培養基來自於Oxoid Ltd.，Basingstoke，UK：瓊脂計數板(PCA)；de Mann Rogosa Sharpe瓊脂及肉汁培養液(MRSA及MRSB)；最大回復稀釋(MRD)；酵母萃取物；於Postgate氏培養基之no.1瓊脂；最大回復稀釋(MRD)。全部是根據製造商指南製造，除了後者在從殺菌釜移出後立即添加0.1g/l抗壞血酸及巰基醋酸鈉並移至厭氧氣小室。
下列化學藥品是來自於Sigma-Aldrich Chemical Co. Ltd.，Poole UK：磷酸鹽緩衝生理食鹽水錠劑(PBS；酸鹼值7.2±0.2，cat. no. P4417)；MEM非必需胺基酸溶液(cat. no. M7145)；胰蛋白酶－EDTA溶液(T4299，500 BAEE單位之豬胰蛋白酶以及180微克EDTA/每毫升)；Postgate氏培養基。
下述者是來自於GIBCO，Invitrogen Ltd.，Paisley，UK：Dulbecco’s，具有Glutamx-1經修飾之Eagle氏培養基(DMEM；cat. no. 61965-02)；胎牛血清(FBS；cat. no. 10106-169)。
HT29人類結腸腺癌上皮細胞係得自於歐洲細胞培養中心(ECACC)，應用微生物學及研究中心，Porton Down，UK(cat. no. 91072201)。細胞於37℃、5%CO2 下之SDMEM之25 cm2 組織培養燒瓶中生長直到90%細胞群集，依據ECACC建議方法將細胞分離，並以液態氮覆蓋整分部分儲存。這些整分部分係用於接種25cm2 燒瓶，其在生長後再分離到12-槽組織培養平盤中。該12-槽平盤再用於附著分析之前，係生長至約90%細胞群集。
非產毒性埃希氏大腸桿菌(Escherichia coli ) O157: H7分離物係得自於National Collection of Type Cultures，Colindale，London，UK。
腸病原性大腸桿菌(EPEC)分離物係自1976年以來存放在室溫之冷凍乾燥安瓿中再生。這些起初是得自於沙門氏與志賀菌參考實驗室，公共衛生實驗室服務中心(現為衛生防護處)，Colindale，London，UK，以及由嬰兒腹瀉案例所分離出，所使用之菌株列於表1：
細菌分離物係於-80℃下儲存於低溫培養儲存珠上。於一般瓶中之PCA斜面上的操作培養物是由該珠製備，並在4℃儲存高達一個月。每次塗抹PCA平盤使用斜面培養物以檢查培養物之純度。
脫硫螺菌NCIMB 12833係得自於工業和海洋細菌的國家收集中心，UK。將該菌株培養在PEM於Hungate管中，在37℃無氧下高達五天。在室溫下將操作培養物於Hungate管中儲存高達兩個月。為了製備附著分析之培養物，將1.0毫升之原培養物中接種至Hungate管，並培養24小時。從此管中取出1毫升之等分部分，接種於新鮮Hungate管中並再培養24小時。
所使用之碳水化合物列於表2：
大腸桿菌附著之抑制
實施例1
HT29細胞於12-槽組織培養盤中生長至95-100%細胞群集。細菌培養物係於37℃下無氧生長在組織培養基中，這些培養環境可促進細菌附著之表現。將該細菌(於有或無加入受試寡醣之緩衝液中)加至細胞單層，並在5% CO2 下37℃無氧培養2小時。培養之後，該細胞層於緩衝液中洗滌三次並為該附著的細菌定量。分析係進行三重複。該受試寡醣為甲基-α-甘露吡喃糖苷與CGMP。
在附著及洗滌階段之後，將該細胞懸浮並激烈混合以打碎凝結物。所得懸浮液再分至適合受試微生物之非選擇性瓊脂培養基。
初始接種物為7.3 log cfu/ml-1 (VTEC)以及7.0 log cfu/ml-1 (EPEC)。
附著的降低可藉由甲基-α-甘露吡喃糖苷達成。酪蛋白醣巨肽會些微減少腸病原性大腸桿菌之附著。
實施例2
將冷凍儲原料中之VTEC NCTC 12900接種到添加有非必需胺基酸(1% v/v)與胎牛血清(5% v/v)之Dulbecco氏調整之Eagle氏培養基(DMEM)。該培養物於37℃無氧下培養18小時。將20微升整分試樣轉移到2毫升之新鮮DMEM中，並於同樣環境下培養24小時。再重複此步驟兩次，以便使有機體連續三天次培養。然後如同先前所述進行附著分析，其係使用2.5毫克毫升甲基-α-D-甘露吡喃糖苷以及D-甘露糖，並利用平板計數器計數附著的細菌數目。
結果顯示使用甲基-α-D-甘露吡喃糖苷及D-甘露糖皆良好抑制附著(圖1)。
α 1-2甘露二糖及α 1-6甘露二糖係利用上文所描述的方法來分析抗附著活性，具有修飾之處在於該VTEC培養物係如前述連續三天次培養。同時偵測甘露二糖與對照組之抑制附著情形(圖2)。
已測試另外的寡醣(果膠寡醣、異麥芽寡醣、GOS、部分水解之古柯豆膠、木寡醣及乳酮醣)對大腸桿菌(VTEC與EPEC之致病變型)之抗附著活性。其方法如同上述，但是在前述培養物製備階段包含三個次培養。所試驗之化合物包含GOS與果膠寡醣，其已藉由超過濾去除硝酸鹽進一步純化。
圖1 　藉由甲基-α-D-甘露吡喃糖苷及D-甘露糖抑制VTEC對HT29細胞之附著，顯示該附著係以第一型纖毛(type I fimbriae)為媒介，誤差棒代表標準誤差。附著的細菌數目是以各實驗中附著於不含寡醣之對照組的數目之百分比表示。
圖2 　藉由甲基-α-d-甘露吡喃糖苷，α-1-6及α-1-2甘露二糖抑制VTEC對HT29細胞之附著，誤差棒代表標準誤差。
圖3 　經選擇之醣類對VTEC與EPEC之抗附著活性。果膠寡醣顯示對VTEC與EPEC兩者有強力之抗附著活性(圖3)。
實施例3
測試醣類對抗大腸桿菌VTEC之一種菌株(0157: H7菌株NCTC 12900)以及大腸桿菌EPEC之一種菌珠(0119: H4)。
方法
用於附著分析之大腸桿菌肉汁培養物係生長於補充有5% v/v FBS及1%非必需胺基酸溶液(SDMEM)之DMEM中。對於每株菌株，從斜面培養接種，並於37℃無氧下培養18-24小時。然後將隔夜之培養物接種(1%v/v)於新鮮SDMEM並於相同環境下再培養18-24小時。再重複此步驟一次。於分析當日，將10% v/v接種物放置於預熱之SDMEM中並於37℃無氧下培養4小時。
如前所述製備受試菌株之培養物，然後於PBS以1：500倍數稀釋。該稀釋懸浮液之存活計數的測定係藉由塗抹塗層於PCA上，並視需要以MRD進行十進位稀釋。將受試之碳水化合物溶於PBS(5毫克/毫升)並藉由通過0.2微米之針筒過濾器進行滅菌，該碳水化合物溶液若有需要則進一步以無菌PBS稀釋。SDMEM係從具有幾乎匯集成群之HT29細胞單層的12-槽組織培養平盤中吸取(如前所述)。藉由將1毫升無菌PBS以移液吸管吸至每個槽中、以手動旋轉然後再吸出以洗滌該細胞單層。將0.5毫升等份試樣之碳水化合物溶液加入槽中，接著再加入0.5毫升於PBS之細胞懸浮液。對照組之製備係使用無菌PBS取代碳水化合物溶液。所有的分析均經三重複進行。以手動旋轉該平盤使之混合，然後在37℃無氧下培養2小時。培養之後，自槽中吸出細菌懸浮液，於每一槽中加入1毫升等份試樣之PBS，手動短暫的旋轉該平盤，然後將PBS移除。再重複此洗滌步驟兩次。於每一槽中加入70微升等份試樣之胰蛋白酶-EDTA溶液，搖動該平盤以確保均勻覆蓋，然後在37℃下培養5分鐘。再將1毫升等份試樣之PBS以移液吸管吸至每個槽中，並以移液吸管混合直到該單層完全移出且凝塊碎裂(以目測決定)。然後將留在槽中的細菌經由於PCA上平板計數而計算數目，若有需要則以MRD進行十進位稀釋。於菌落計數前將所有的平盤在37℃下培養18-24小時。
數據處理：對全部的槽及接種物計算存活計數，並以每毫升之菌落形成單位(cfu/ml)表示。對每個測試，計算三重複槽之平均值及標準誤差。就每一個槽而言，附著的細菌數目是以對照組(不含碳水化合物)槽之平均值的百分比計算，以及以接種物(就以碳水化合物溶液之稀釋予以調整)之百分比計算
圖4 　碳水化合物對大腸桿菌VTEC(O157: H7 NCTC 12900)之抗附著活性
圖5 　碳水化合物對腸病原性大腸桿菌EPEC(O119: H49)之抗附著活性。誤差棒顯示三重複分析之平均值的標準誤差。
結果：
CGMP，ChOS及POS對大腸桿菌的兩種致病變型均為陽性，vGOS對大腸桿菌VTEC(O157: H7)為陽性，及卡特蘭多醣，果膠和SiOS對大腸桿菌EPEC為陽性。相較於不含碳水化合物之對照組，數種化合物增加了附著的細菌數目。這可能是由於存在有能在碳水化合物製備物中被同化的基質，及在2小時受試培養期間大腸桿菌的接續生長。
硫酸鹽還原菌附著之抑制
實施例4
方法：
藉由於錐形瓶中合併下述成分製備Postagate氏E培養基(PEM)：KH2 PO4 0.5克、NH4 Cl 1.0克、Na2 SO4 1.0克、CaCl2 0.51克MgCl2 .7H2 O 2.0克、乳酸鈉3.5克、酵母萃取物1.0克、抗壞血酸0.1克、巰基醋酸鈉0.1克、FeSO4 .7H2 O 0.5克、自來水1公升。將培養基煮沸以溶解上述成分然後冷卻至約50℃。以1.0 M NaOH(aq) 將pH值調整至7.6。再次煮沸該培養基並立即轉移至無氧小室(80% N2 、10% CO2 、10% H2 、37℃)，使之冷卻直到不燙手，並分配到Hungate管中(10毫升/管)。將Hungate管於121℃高壓蒸氣滅菌15分鐘。Postgate氏E瓊脂(PEA)係如上所述製備，但添加有15克瓊脂no.1。在pH值調整之後，將瓊脂培養基分配至螺旋加蓋瓶中並於121℃高壓蒸氣滅菌15分鐘。將該瓊脂冷卻至50℃並分配至培養皿。一旦凝固，在使用前4天將該瓊脂平板轉移至無氧小室中。
該微生物培養基係來自於Oxoid Ltd.，Basingstoke，UK。彼等由殺菌釜移出之後立刻移至無氧小室。其最大回復稀釋(MRD)之製備係根據製造商手冊，除了添加有各0.1克/升之維生素C與巰基醋酸鈉之外。
細菌附著分析之進行係如前所述(3.3.5節)，除了單層係在細菌的存在下無氧培養一小時之外。如前所述進行數據處理。
圖6　化合物之抗附著活性。誤差棒顯示三重複分析之標準誤差。以a標示者係顯著(p<0.05)低於對照組。
結果
可注意到SRB附著係被幾丁寡醣、半乳寡醣及果膠寡醣所抑制。果膠寡醣實際上消除了SRB附著到HT29細胞。
營養組成物
實施例5
以下列成分製備呈小餅乾形式之營養組成物：
FOS粉末(1) 　10克
小麥粉　58.9克
糖　8克
植物油　16克
小麥薄片　6克
蘇打粉　1克
鹽　0.1克
(1) 　來自Borculo Domo Ingredient(荷蘭)
實施例6
即飲營養補充物，每100毫升
果膠寡醣(2) 　1.25克
蛋白質　9克
碳水化合物　21.4克
蔗糖　5克
乳糖　0.7克
脂肪　8.7克
飽和FA　0.8克
不飽和FA　7.4克
維生素混合物　7.5毫克
礦物質混合物　320毫克
(2) 　來自Oranges(美國)
圖1 　藉由甲基-α-D-甘露吡喃糖苷及D-甘露糖抑制VTEC對HT29細胞之附著，顯示該附著係以第一型纖毛(type I fimbriae)為媒介，誤差棒代表標準誤差。附著的細菌數目是以各實驗中附著於不含寡醣之對照組的數目之百分比表示。
圖2 　藉由甲基-α-d-甘露吡喃糖苷，α-1-6及α-1-2甘露二糖抑制VTEC對HT29細胞之附著，誤差棒代表標準誤差。
圖3 　經選擇之醣類對VTEC與EPEC之抗附著活性。
圖4 　碳水化合物對大腸桿菌VTEC(O157: H7 NCTC 12900)之抗附著活性
圖5 　碳水化合物對腸病原性大腸桿菌EPEC(O119: H49)之抗附著活性。誤差棒顯示三重複分析之平均值的標準誤差。
圖6 　化合物之抗附著活性。誤差棒顯示三重複分析之標準誤差。以a標示者係顯著(p<0.05)低於對照組。

Claims (20)

  1. 一種用於抑制病原體細菌附著至哺乳動物細胞、或用於減低或抑制哺乳動物細胞被病原體細菌侵入以及感染之營養或藥學組成物，其中該被侵入或感染之哺乳動物細胞係哺乳動物腸道或腸上皮細胞，該組成物包括：第一化合物，其包括治療有效量之酪蛋白醣巨肽(CGMP)；以及第二化合物，包括原花青素。
  2. 如申請專利範圍第1項之營養或藥學組成物，其中該化合物之該治療有效量係介於約1 g及約15 g之間。
  3. 如申請專利範圍第1項之營養或藥學組成物，其中該組成物包括低於約1000 kcal之卡路里含量。
  4. 如申請專利範圍第1項之營養或藥學組成物，其中該組成物進一步包括部分水解之古柯豆膠。
  5. 一種治療哺乳動物急性或慢性之病原體細菌相關之腸道疾病、或是治療哺乳動物病原體細菌微生物群落之增生的營養或藥學組成物，其包括：第一化合物，其包括治療有效量之酪蛋白醣巨肽(CGMP)；以及第二化合物，包括原花青素。
  6. 如申請專利範圍第5項之營養或藥學組成物，其中該急性或慢性之病原體細菌相關之腸道疾病係選自下列所組成之群組：腸胃炎、潰瘍性結腸炎、腹瀉疾病及其組合。
  7. 一種包括酪蛋白醣巨肽(CGMP)之第一化合物及包括原花青素之第二化合物之用途，其係用於製造抑制病原體細菌附著至哺乳動物細胞、或減低或抑制哺乳動物細胞被病原體細菌侵入以及感染之醫藥品。
  8. 一種酪蛋白醣巨肽(CGMP)之用途，其係用於製造治療哺乳動物急性或慢性之病原體細菌相關之腸道疾病之醫藥品。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該腸道疾病係選自下列所組成之群組：腸胃炎、潰瘍性結腸炎、腹瀉疾病及其組合。
  10. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該醫藥品進一步包括治療有效量之部分水解之古柯豆膠。
  11. 一種用於製造抑制病原體細菌附著至哺乳動物細胞、或用於減低或抑制哺乳動物細胞被病原體細菌侵入以及感染之營養或藥學組成物之方法，該方法包括將包含治療有效量之酪蛋白醣巨肽(CGMP)之第一化合物；以及包含原花青素之第二化合物加至該營養或藥學組成物。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該化合物之該治療有效量係介於約1 g及約15 g之間。
  13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該組成物包括低於約1000 kcal之卡路里含量。
  14. 一種用於製造治療哺乳動物急性或慢性之病原體細菌相關之腸道疾病或治療哺乳動物病原體細菌微生物群落之增生的營養或藥學組成物之方法，該方法包括將包含治療有效量之酪蛋白醣巨肽(CGMP)之第一化合物；以及包含原花青素之第二化合物加至該營養或藥學組成物。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該化合物之該治療有效量係介於約1 g及約15 g之間。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該組成物包括低於約1000 kcal之卡路里含量。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該腸道疾病係選自下列所組成之群組：腸胃炎、潰瘍性結腸炎、腹瀉疾病及其組合。
  18. 一種治療哺乳動物急性或慢性之病原體細菌相關之腸道疾病的營養或藥學組成物，其包括治療有效量之酪蛋白醣巨肽(CGMP)。
  19. 如申請專利範圍第18項之營養或藥學組成物，其中該腸道疾病係選自下列所組成之群組：腸胃炎、潰瘍性結腸炎、腹瀉疾病及其組合。
  20. 如申請專利範圍第18項之營養或藥學組成物，其中該組成物進一步包括治療有效量之部分水解之古柯豆膠。
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