TWI393536B - 脂質改良劑及包含脂質改良劑之組成物 - Google Patents

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Description

脂質改良劑及包含脂質改良劑之組成物 發明領域
本發明係關於一種新穎含有多元不飽和脂肪酸之脂質改良劑，該脂質改良劑具有一種包含多元不飽和脂肪酸之結構化脂質。
 發明背景
脂肪是一種如同蛋白質及醣類般重要的營養素，脂肪特別可用作為高能來源。但因脂肪熱量高(9千卡/克)，脂肪促成肥胖，且是生活形態相關疾病等問題的起因。實際上發現高脂血症(高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症)時採用飲食療法作為第一治療方法；應用適當飲食治療及運動治療，病情經常改善變成正常化。但因脂肪促進食欲，今日仍然食物含有大量脂肪，於先進國家於食物充足的國家，過量脂肪攝取成問題。
最常見高三酸甘油酯血症係由於飲食過量、運動不足、肥胖及過度飲酒導致結果，因此許多病例同時出現高血壓及糖尿病為併發症。因此於許多有多重風險因子的病例或難以改良日常生活習慣的病例，為了預防缺血性心臟病的發作，從事積極藥物治療。
有關高三酸甘油酯用藥，包括法伯拉特(fibrate)型藥物(日本稱作苯法伯拉特(bezafibrate))[巴茲托(Bezatol)SRR 及巴茲利普(Bezalip)R ]；及菲諾法伯拉特(fenofibrate)(李潘特 (Lipantil))已知為第二代法伯拉特類別藥物。法伯拉特類藥物的主要作用機轉係經由活化核內受體型轉錄因子α(PPARα：過氧體增殖劑活化受體α)而媒介。
因此脂肪酸之β氧化受促進，肝臟三酸甘油酯產量下降，結果VLDL-TG的產量受抑制。此外，PPARα的活化可促進LPL活性的代謝，加速三酸甘油酯豐富脂蛋白的異化代謝。此外，誘生apo A I及apo A II的產量增高及抑制apo C III的產量下降。此外，發現法伯拉特類藥物作用來抑制肝臟膽固醇合成，促進對胰島素的靈敏度，促成膽固醇排放於膽汁。結果，法伯拉特類藥物降低血清三酸甘油酯濃度達20-50%，而升高HDL膽固醇達10-15%。
至於其它藥物，發現菸鹼酸製劑[(乃斯麗徹(niceritrol)(琵麗西特(Perycit))及尼可莫(nicomol)(可雷沙明(Cholexamin))]可用於高三酸甘油酯血症及混合型高血糖(伴隨有高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症及低HDL膽固醇血症)。菸鹼類藥物的主要作用機轉是肝臟三酸甘油酯因下列作用而降低：脂肪酸合成的抑制、脂肪酸移動至肝臟的抑制及肝臟脂肪酸酯化的抑制。目前，法伯拉特型藥物係用作為首選藥物，但藥物治療時須注意肝功能障礙、腎功能障礙及肌病變等副作用。此外藥物的大部分副作用皆在開始投藥後六個月以內表現，因此，於藥物功效試驗的6個月時間、或開始投藥或增高劑量後至少3至4個月時間，須注意觀察副作用。如此投予藥物期間需要極為小心，不可將此等藥物作為預防用藥。
目前作為預防手段，已經發展油脂替代品及非吸收性油脂，例如為蔗糖脂肪酸聚酯(美國專利第3,600,186號)。由於油脂被排放而不會於活體內吸收，故由油脂衍生得的熱量為0千卡/克。但脂溶性維生素的吸收受抑制，未供給必需脂肪酸，因此無法用作為常用油脂。此種情況下，近年來開發二醯基甘油酯作為供應必需脂肪酸的來源。
於二醯基脂肪酸酯，脂肪酸大部分係鍵結至三酸甘油酯之1,3位置；當脂肪酸被吸收時，脂肪酸係利用對1,3位置有特異性作用之胰脂肪酶裂解，結果所得甘油酯及脂肪酸由腸道吸收。但不會於小腸上皮細胞重組成為三酸甘油酯，反而係由肝門靜脈吸收，直接運至肝臟。如此脂肪的累積受抑制(以三酸甘油酯為例，2-醯基一酸甘油酯及脂肪酸被吸收於腸道，於小腸上皮細胞被重組成為三酸甘油酯，結合乳麋微粒，分泌入淋巴，循環通過周邊組織)。
但發展出之油脂代用品皆不具有於活體內燃燒脂質(β氧化作用)的藥效，效果有限。雖然也已經發展出可抑制吸收的胰脂肪酶抑制劑，但其功效有限。
 發明概要
因此強烈需要有一種化合物，其具有脂質改良作用，其應用於食物絕佳，極少有副作用。
如此本發明意圖提供一種脂質改良劑及飲料/食品其具有脂質改良作用，含有三酸甘油酯作為活性成分，此處該三酸甘油酯之多元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯2 位置；或三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置，以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置；本發明提供該脂質改良劑及飲料/食品之製造方法。
更特別，本發明之目的係提供一種具有脂質改良作用之脂質改良劑及飲料/食品，或更特別其作用係讓血中中性脂肪(三酸甘油酯)及/或膽固醇下降，血中DL膽固醇升高，儲存的脂肪經燃燒(促進β氧化)，食用脂肪經燃燒(促進β氧化)，肝臟PPARα的表現提升，肝PPARα為核內受體型轉錄因子及/或相關基因(例如肝β-氧化酶基因)，以及脂肪組織之PPARγ及/或相關基因的表現受抑制，脂質改良劑含有一種活性成分，其中至少一個成員係選自一種三酸甘油酯其中ω-6型、ω-3型或ω-9型多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置，以及一種三酸甘油酯其中ω-6型、ω-3型或ω-9型多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置以及含有不少於8個碳之飽和及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置；本發明提供該脂質改良劑及飲料食品之製造方法。
發明人進行篩選，篩選可活化參與脂質代謝之核內受體型轉錄因子(PPAR)的成分，以法伯拉特型藥物之作用機轉為高三酸甘油酯血症治療的首選。已知攝取油脂時，油脂促進PPARα mRNA的表現，促進脂肪酸及維生素A於小腸上皮細胞的吸收；於肝臟油脂促進PPARα mRNA的表現，促進脂肪酸的β氧化。也已知多元不飽和脂肪酸作為 配位子，多元不飽和脂肪酸比飽和脂肪酸及一元不飽和脂肪酸更有效。因此發明人集中注意力在於多元不飽和脂肪酸作為可活化PPAR的安全天然成分。
當油脂被吸收時，鍵結於1,3位置之脂肪酸藉對1,3位置有特異性之胰脂肪酶裂解，因此積極從事研究，假設三酸甘油酯其中多元不飽和脂肪酸鍵結至三酸甘油酯至1,3位置屬於理想三酸甘油酯結構。出乎意外地發現，三酸甘油酯其中多元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯2位置，以及三酸甘油酯其中多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置，以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置，對PPAR有較大活化作用。因鍵結至2位置之多元不飽和脂肪酸不會藉1,3位置特異性胰脂肪酶裂解，故假設PPAR罕見被活化，但發明人的研究結果與預期相反，如此達成本發明。
如此本發明意圖提供一種具有脂質改良作用之脂質改良劑及飲料/食品，其含有下列作為活性成分：一種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置，或一種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯1,3位置；也提供其製造方法。
更特別，本發明之目的係提供一種具有脂質改良作用之脂質改良劑及飲料/食品，或更特別其作用係讓血中中性脂肪(三酸甘油酯)及/或膽固醇下降，血中DL膽固醇升高，儲存的脂肪經燃燒(促進β氧化)，食用脂肪經燃燒(促進β 氧化)，肝臟PPARα的表現提升，肝PPARα為核內受體型轉錄因子及/或相關基因(例如肝β-氧化酶基因)，以及脂肪組織之PPARγ及/或相關基因的表現受抑制，脂質改良劑含有一種活性成分，其中至少一個成員係選自一種三酸甘油酯其中ω-6型、ω-3型或ω-9型多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置，以及一種三酸甘油酯其中ω-6型、ω-3型或ω-9型多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置以及含有不少於8個碳之飽和及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置；本發明提供該脂質改良劑及飲料食品之製造方法。
本發明提供一種具有脂質改良作用之脂質改良劑及飲料/食品，其含有下列作為活性成分：一種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置，或一種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯1,3位置；也提供其製造方法。本發明特別可供近代社會人類使用。
圖式簡單說明
第1圖顯示檢驗油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)對大鼠空腸PPAR及相關基因表現之影響所得結果。結果以相對數值(平均值±標準差，n=5)表示，此處0%花生四烯酸食物組藉內部標準品基因18SrRNA校正之後為1。a-c：不同字母間發現有顯著差異(p<0.05, Tukey)。AOX：醯基CoA氧化酶，CRBP II：細胞視黃醇結合蛋白質，II型， L-FABP：肝型脂肪酸結合蛋白質，I-FABP：小腸型結合蛋白質。
第2圖顯示檢驗油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)對大鼠肝PPAR及相關基因表現之影響所得結果。結果以相對數值(平均值±標準差，n=5)表示，此處0%花生四烯酸食物組藉內部標準品基因18SrRNA校正之後為1。a-c：不同字母間發現有顯著差異(p<0.05, Tukey)。L-FABP：肝型脂肪酸結合蛋白質，AOX：醯基CoA氧化酶，UCP-2：解偶合蛋白質，FAS脂肪酸合成酶。
第3圖顯示檢驗油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)對大鼠副睪PPAR及相關基因表現之影響所得結果。結果以相對數值(平均值±標準差，n=5)表示，此處0%花生四烯酸食物組藉內部標準品基因18SrRNA校正之後為1。a-c：不同字母間發現有顯著差異(p<0.05, Tukey)。ap2：脂肪酸脂肪細胞特異性脂肪酸結合蛋白質，UCP-2：解偶合蛋白質，AOX：醯基CoA氧化酶，FAS：脂肪酸合成酶。
第4圖顯示檢驗含花生四烯酸之結構化脂質對大鼠肝PPAR及相關基因表現影響之結果。結果係以相對值表示(平均值±標準差，n=5)，此處藉內部標準基因18SrRNA之含量校正後，0%花生四烯酸食物組為1。a-c：不同字母間之觀察得顯著差異(p<0.05，Tukey)。L-FABP：肝型脂肪酸結合蛋白質，I-FABP：小腸型脂肪酸結合蛋白質，UCP-2：解偶合蛋白。
第5圖顯示檢驗含花生四烯酸之結構化脂質對大鼠副 睪白脂肪組織PPAR及相關基因表現影響之結果。結果係以相對值表示(平均值±標準差，n=5)，此處藉內部標準基因18SrRNA之含量校正後，0%花生四烯酸食物組為1。a-c：不同字母間之觀察得顯著差異(p<0.05，Tukey)。
 較佳實施例之詳細說明
本發明係關於一種具有脂質改良作用之脂質改良劑及飲料/食品，其含有下列作為活性成分：一種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置，或一種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯1,3位置；也提供其製造方法。
本發明化合物以及含有該化合物之組成物可有效用作為飲料/食品、健康食品、機能食品、專用健康食品、嬰兒食品、老人食品、藥物、準藥物等。使用目的係用於預防或改善，具有脂質改良作用，特定言之具有下列作用：中性脂肪(三酸甘油酯)及/或膽固醇下降，血中DL膽固醇升高，儲存的脂肪經燃燒(促進β氧化)，食用脂肪經燃燒(促進β氧化)，肝臟PPARα的表現提升，肝PPARα為核內受體型轉錄因子及/或相關基因(例如肝β-氧化酶基因)以及鑑於其作用機轉，於肝臟，PPARα的表現增強，PPARα是一種核內受體型轉錄因子及/或相關基因[例如醯基CoA氧化鎂及其它β氧化系統之氧化鎂及未偶合蛋白質(如UCP-2)]，以及脂肪酸合成酶(FAS)基因的表現受壓抑；以 及於脂肪細胞，PPARγ及/或相關基因[例如脂肪細胞特異性脂肪結合蛋白質(aP2)及未偶合蛋白質(UCP-2)]的表現受抑制，醯基CoA氧化酶及β氧化系統其它酶的表現及/或未偶合蛋白質(UCP-2)基因的表現增強，以及脂肪酸合成酶(FAS)基因的表現受抑制。
本發明化合物也利用一種三酸甘油酯，此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置以及也利用一種三酸甘油酯，此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置。
鍵結至2位置之多元不飽和脂肪酸之特例為ω-6型不飽和脂肪酸[例如9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)18:2 ω 6、6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亞油酸)18:3 ω 6、8,11,14-廿三烯酸(二高-γ-亞麻酸)20:3 ω 6、5,8,11,14-廿碳四烯酸(花生四烯酸)20:4 ω 6、7,10,13,16-廿二碳四烯酸22:4 ω 6或4,7,10,13,16-廿二碳五烯酸22:5 ω 6]；ω-3型不飽和脂肪酸[例如9,12,15-十八碳酸烯酸(α-亞油酸)18:3 ω 3、6,9,12,15-十八碳四烯酸(硬脂四烯酸)18:4 ω 3、11,14,17-廿碳三烯酸(二高-α-亞麻酸)20:3 ω 3、8,11,14,17-廿碳四烯酸20:4 ω 3、5,8,11,14,17-廿碳四烯酸20:5 ω 3、7,10,13,16,19-廿二碳五烯酸22:5 ω 3或4,7,10,13,16,19-廿二碳六烯酸22:6 ω 3]；以及ω-9型不飽和脂肪酸[例如6,9-十八碳二烯酸18:2 ω 9、8,11-廿碳二烯酸20:2 ω 9或5,8,11-廿碳三烯酸(牧草酸)20:3 ω 9]，但絕非限制性，任一種不飽和脂肪酸皆可使用，只要其為含 有不少於18碳以及不少於2固雙鍵之多元不飽和脂肪酸即可。飽和脂肪酸及/或鍵結至1,3位置之一元不飽和脂肪酸為辛酸(辛酸)8:0，癸酸(癸酸)10:0，十二烷酸(月桂酸)12:0，十四烷酸(肉豆蔻酸)14:0，十六烷酸(棕櫚酸)16:0，十八烷酸(硬脂酸)18:0，9-十八烷酸(油酸)18:1 ω 9，花生酸20:0及山萸酸22:0，但非限制性，只要為含有不少於8個碳原子之飽和脂肪酸或一元不飽和脂肪酸皆可使用。無庸殆言，鍵結至1位置及3位置之脂肪酸為相同或以組合方式使用。
特定化合物為下列三酸甘油酯類例如1,3-二棕櫚醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(16:0-20:4 ω 6-16:0)、1,3-二棕櫚醯基-2-5,8,11,14,17-廿碳五烯醯基甘油酯(16:0-20:5 ω 3-16:0)、1,3-二棕櫚醯基-2-4,7,10,13,16,19-廿碳六烯醯基甘油酯(16:0-22:6 ω 3-16:0)、1,3-二棕櫚醯基-2-二高-γ-亞麻醯基甘油酯(16:0-20:3 ω 6-16:0)、1,3-二棕櫚醯基-2-牧草醯基甘油酯(16:0-20:3 ω 9-16:0)、1,3-二辛醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(8:0-20:4 ω 6-8:0)、1,3-二辛醯基-2-5,8,11,14,17-廿碳五烯醯基甘油酯(8:0-20:5 ω 3-8:0)、1,3-二辛醯基-2-4,7,10,13,16,19-廿碳六烯醯基甘油酯(8:0-22:6 ω 3-8:0)、1,3-二辛醯基-2-二高-γ-亞麻醯基甘油酯(8:0-20:3 ω 6-8:0)、1,3-二辛醯基-2-牧草醯基甘油酯(8:0-20:3 ω 9-8:0)、1,3-二油醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(18:1 ω 9-20:4 ω 6-18:1 ω 9)、1,3-二油醯基-2-5,8,11,14,17-廿碳五烯醯基甘油酯(18:1 ω 9-20:5 ω 3-18:1 ω 9)、1,3-二油醯基-2-4,7,10,13,16,19-廿碳六烯醯基甘油酯(18:1 ω 9-22:6 ω 3-18:1 ω 9)、1,3-二油醯基-2-二高-γ-亞麻醯基甘油酯(18:1 ω 9-20:3 ω 6-18:1 ω 9)及/或1,3-二油醯基-2-牧草醯基甘油酯(18:1 ω 9-20:3 ω 9-18:1 ω 9)，但非限制性，只要其為三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，或三酸甘油酯此處高度不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置即可。
本發明之有效成分之一為三酸甘油酯此處高度不飽和三酸甘油酯係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置即可，例如可藉下列手段製備。
如此三酸甘油酯此處高度不飽和三酸甘油酯係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置之特定方法之一為此作用於三酸甘油酯之1,3位置酯鍵之脂肪酶讓其於含多元不飽和脂肪酸作為組成脂肪酸及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸之油脂(三酸甘油酯)存在下作用。
使用作為起始物料之油脂(三酸甘油酯)為含有ω-6型多元不飽和脂肪酸、ω-3型多元不飽和脂肪酸及/或ω-9型多元不飽和脂肪酸作為組成脂肪酸之三酸甘油酯。
當多元不飽和脂肪酸相對於組成三酸甘油酯之總脂肪酸之比率高時，酶反應溫度為30℃至50℃或較佳40℃至50℃，溫度係高於尋常酶反應溫度其為20℃至30℃，以防反應產率因未反應油脂(起始三酸甘油酯及三酸甘油酯此處 於1,3位置之脂肪酸之一變成飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸)增加結果產率下降。
特異性作用於三酸甘油酯1,3位置酯鍵之脂肪酶例如為由微生物如根霉屬(genus Rhizopus)、根毛霉屬(genus Rhizomucor)及曲霉屬(genus Aspergillus)產生的脂肪酶及豬胰臟脂肪酶。有關脂肪酶可使用市售脂肪酶例如為德里瑪根霉(Rhizopus delemar)之脂肪酶[塔利霉(Talipase)，田邊製藥公司製造]、米海根毛霉(Rhiomucor miehei)之脂肪酶[核酶(Ribozyme)IM諾華藥廠製造]及黑麴酶(Aspergillus niger)之脂肪酶(脂肪酶A，天野製藥公司製造)，但非限制性，只要對1,3位置具有特異性之脂肪酶皆可使用。
至於前述脂肪酶之使用形式，較佳使用被制動於制動載劑之脂肪酶，俾對酶提供耐熱性，因為了提升反應效率，反應係於不低於30℃或較佳不低於40℃之溫度進行。至於制動載劑，例如離子交換樹脂載劑，其為具有孔徑不小於約100埃之高度多孔樹脂，例如杜威馬拉松(Dowex Marathon)WBA(商品名；陶氏化學公司)。
一份制動載劑懸浮於0.5至20份重量比對1,3位置有特異性之脂肪酶水溶液及2至5份冷丙酮(例如-80℃)，以攪拌徐緩添加至懸浮液至沉澱生成。制動酶可經由真空脫水沉澱而製備。
以更簡單方式，0.05至0.4份對1,3位置有特異性之脂肪酶相對於一份制動載劑溶解於最小量水，制動載劑以攪拌混合於其中，混合物真空脫水而製備制動酶。如此操作結 果，約90%脂肪酶載於載劑，但產物絲毫也未顯示轉移酯化活性。如此於酶基質包含起始油脂及中鏈脂肪酸)接受前處理，於其中添加1至10% (w/v)水或較佳於添加1至3%水之酶基質接受前處理，制動酶可被最有效活化，用於製造。
於某些類別酶，添加至本反應系統之水量極為重要。如此當未含水時，轉移酯化反應幾乎不會進行；而當水量過大時，進行水解，甘油酯之回收率降低(進行水解時，產生二酸甘油酯及一酸甘油酯)。但當藉前處理而活化之制動酶用於該種情況下，添加至本反應系統之水量不再重要，即使絲毫也不含水的系統，轉移酯化反應可有效進行。當酶製劑之類別經過適當選擇時，也可刪除前處理。
當耐熱制動酶就此使用，且酶反應溫度升高時，今日變成可有效製造三酸甘油酯，此處飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至1,3位置，以及高度飽和脂肪酸係鍵結至2位置，即使於油脂(三酸甘油酯)含有多元不飽和脂肪酸其對1,3位置特異性脂肪酶之反應性低時，此種反應性也不會下降。
使用作為起始物料之油脂(三酸甘油酯)為含有ω-6型多元不飽和脂肪酸、ω-3型多元不飽和脂肪酸及/或ω-9型多元不飽和脂肪酸作為組成脂肪酸；三酸甘油酯此處ω-6型多元不飽和脂肪酸為組成脂肪酸例如為月見草油[9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)及6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亞麻酸)]及琉璃苣油[9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)及6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亞麻酸)]。此外，發明人已經發展出一種有效製造 三酸甘油酯之方法，此處5,8,11,14-廿碳四烯酸(花生四烯酸)及8,11,14-廿碳三烯酸(二-高-γ-亞油酸)為組成脂肪酸(P86-0087; JP-A-5-91887)，此種油脂也可用作為酶反應之起始油脂。
以三酸甘油酯此處ω-9型多元不飽和脂肪酸為組成脂肪酸為例，本發明人已經發展出一種有效製造三酸甘油酯之方法，此處6,9-十八碳二烯酸18:3 ω 9、8,11-廿碳二烯酸20:2 ω 9或5,8,11-廿碳三烯酸(牧草酸)20:3 ω 9為組成脂肪酸之製造方法(JP-A-5-9188, 10-57085及5-91886)，此種油脂也可用作為酶反應之起始油脂。
以三酸甘油酯此處ω-3型多元不飽和脂肪酸為組成脂肪酸之三酸甘油酯為例，魚油如鮪魚、魚、沙丁魚、鯖魚、太平洋針魚、鱈魚、墨魚及竹莢魚等魚油可用作為酶反應之起始油脂。魚油中，鍵結至三酸甘油酯之總脂肪酸並非經常性為ω-3型多元不飽和脂肪酸，但於某些情況下，可鍵結ω-6型多元不飽和脂肪酸作為組成脂肪酸。由磷蝦及海藻如原球藻(chlorella)及顫藻(spirulina)萃取之油脂也可用作為酶反應之起始油脂。
也可使用經由培養微生物製造之油脂，該微生物已知可製造三酸甘油酯此處4,7,10,13,16,19-廿二碳六烯酸22:6 ω 3為組成脂肪酸，該等微生物例如屬於隱子囊菌屬(genus Crypthecodenium)、破囊菌屬(genus Thraustochytrium)、裂殖弧菌屬(genus Schizochytrium)、Ulkenia屬、日本弧菌屬(genus Japonochytorium)或海壺菌屬(genus Haliphthoros)培 養製造的油脂作為酶反應之起始油脂。
至於作為起始物料之飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸，可使用由植物性油脂以及含8至12個碳原子之中鏈脂肪酸萃取得自飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸作為酶反應材料。此外，例如脂肪酸、脂肪酸鹽、脂肪酸醇酯及/或三酸甘油酯也可作為接受反應之材料。
本發明之活性成分為三酸甘油酯，此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置，已知辛酸(辛酸)8:0及9-十八烷酸(油酸)18:1 ω 9可促進PPAR基因及三酸甘油酯反應，因此此種鍵結至1,3位置之脂肪酸可作為有效脂肪改良劑。
藉酶方法製備之三酸甘油酯無法獲得100%具有脂肪改良作用之三酸甘油酯，此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置；但由本發明顯然易知含有不低於5莫耳%，較佳不低於10莫耳%，更佳不低於20莫耳%及最佳不低於30莫耳%三酸甘油酯之油脂(三酸甘油酯)也可作為具有脂質改良作用之三酸甘油酯。
顯然一種製造三酸甘油酯之方法，此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置，以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至1,3位置，其製造方法非僅限於酶合成，也可使用任一種包括化學合成之方法。
於一種製造具有脂質改良作用之組成物之方法中，一 種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置，以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至1,3位置，可單獨或結合食品材料混料，該食品材料實質上不含三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至1,3位置，或若含有三酸甘油酯，含量也極低。此處含量極低之表示法代表即使三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至1,3位置，含於飲料/食品材料，當混料由該材料之食品組成物由人體服用時，其含量仍然低於本發明之多元不飽和脂肪酸每日攝取量，容後詳述。
本發明化合物為三酸甘油酯，有關其用途有無限種可能。該化合物也可用作為食品、飲料、藥物及準藥物材料及其添加物。對其使用目的及用量並無任何限制。
食品組成物例如包括機能食品、營養補充品、早產嬰兒配方乳、嬰兒配方乳、嬰兒食品、孕婦及哺乳婦食品以及老人食品。含有油脂之食品例如為特性上含有油脂之天然食品，例如肉、魚、及核果；烹調時添加油脂的食品，例如湯；添加油脂作為加熱媒介的食品，例如圈餅；油脂食品，例如奶油；加工時添加油脂的食品，例如餅乾；以及加工完成時灑上或施用油脂的食品例如硬餅乾。油脂也可添加至不含油脂的農產品、發酵食品、牲口食品、海產品或飲料。此外，機能食品、藥物及準藥物等形式為人可接受，可呈加工形式，例如口服營養品、散劑、粒劑、口 含錠、口服液、懸浮液、乳液及糖漿劑。
除了本發明之有效成分外，本發明組成物可含有多種常用於飲料/食品藥物或準藥物之載劑及添加劑。特佳含有抗氧化劑，以防止本發明之有效成分氧化。抗氧化劑例如為天然抗氧化劑例如生育酚化合物、黃酮衍生物、甜菜內酯化合物、麴酸、沒食子酸衍生物、兒茶酸化合物、蜂斗酸(fukiic acid)、棉酚、吡TM 衍生物、芝麻酚、癒創木酚、癒創木酸、對-香豆酸、新二氫癒創木脂酸、固醇化合物、萜烯化合物、核酸鹼基化合物、類胡蘿蔔素化合物及木質烷化合物；以及合成抗氧化劑代表例包括抗壞血酸棕櫚酸鹽、抗壞血酸硬脂酸鹽、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、一-第三-丁基氫碸(TBHQ)及4-羥基甲基-2,6-二-第三-丁基酚(HMBP)。生育酚化合物例如為α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、ε-生育酚、ξ-生育酚、η-生育酚及生育酚酯(例如生育酚乙酸酯)。類胡蘿蔔素化合物例如為β-胡蘿蔔素、斑蟊黃素及蝦青素。
除了本發明之有效成分外，本發明組成物可含有載劑、如多種載劑、增量劑、稀釋劑、填充劑、分散劑、賦形劑、黏結溶劑(如水、乙醇及植物油)、溶解助劑、緩衝劑、溶解促進劑、膠凝劑、懸浮劑小麥麵粉、米粉、澱粉、玉米澱粉、多醣、乳蛋白、膠原、米油及卵磷脂；添加劑例如為維生素化合物、甜味劑、有機酸、著色劑、香料、防潮劑、纖維質、電解質、礦物質、營養素、抗氧化劑、保藏劑、芳香劑、濕潤劑及天然食品萃取物及植物萃取物， 但非限制性。
雖然本發明化合物係呈三酸甘油酯形式，但活性物質為鍵結至三酸甘油酯2位置之多元不飽和脂肪酸，其為核內受體型轉錄因子(PPAR)之配位子。曾經報告每日由食物之花生四烯酸攝取量於日本關東地區為0.14克，於日本關西地區為0.19至0.20克(Shishitsu Eiyogaku，4，73-82，1995)，需要攝取對應量或更大量的花生四烯酸。如此，花生四烯酸及花生四烯酸為組成脂肪酸之化合物之攝取量根據本發明之花生四烯酸之攝取量，為成人(例如體重60公斤成人)每日花生四烯酸攝取量為0.001至20克，較佳0.01至10克，更佳0.05至5克及最佳0.1至2克。
因此，三酸甘油酯此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置、或三酸甘油酯此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置之成人(例如體重60千克成人)之每日攝取量，以花生四烯酸含量表示為0.001克至20克，較佳0.01克至10克，更佳0.05克至5克或最佳0.1克至2克。已經報告5,8,11,14,17-廿碳五烯酸20:5 ω 3、7,10,13,16,19-廿二碳五烯酸22:5 ω 3及4,7,10,13,16,19-廿二碳六烯酸22:6 ω 3之每日攝取量於日本關東地區分別為0.15、0.05及0.27-0.37，而於日本關西地區分別為0.35，0.12-0.14及0.69-0.82，攝取相當量或以上可作為花生四烯酸攝取量的指標。
當三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯之2位置、三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至 2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置，及含有該等三酸甘油酯之油脂(三酸甘油酯)實際應用作為飲料/食品時，欲混料於食物之多元不飽和脂肪酸的絕對含量也相當重要。
但欲混料於食品飲料之絕對含量也依據欲混料至飲料/食品之攝取量而改變，因此，以多元不飽和脂肪酸含量表示，其混料量不低於0.03%重量比，較佳不低於0.003%重量比或更佳不低於0.3%重量比。此外，當預混料三酸甘油酯此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置、或三酸甘油酯此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置，其用量不低於0.001%重量比，較佳不低於0.01%重量比或更佳不低於0.1%重量比。
當本發明組成物用作為藥物時，其係藉藥物製劑產業常用之方法製備，例如日本藥典所述方法或類似方法。
當本發明組成物欲用作為藥物時，組成物之有效成分之混料量並無特殊限制，只要可達成本發明目的即可，但可使用適當混料比率。
當本發明組成物用作為藥物時，較佳係以單位劑型投藥，且以口服投藥為特佳。本發明組成物之劑量可依據年齡、體重、症狀、投藥頻率等改變，推薦例如三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯2位置、或三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘油酯2位置以及飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至三酸甘 油酯1,3位置每日投予成人約60千克之用量，以多元不飽和脂肪酸含量表示通常約為0.001至20克，較佳約0.01至10克，更佳約0.05至5克或最佳約0.1至2克，每日平分一至三次投藥。
實施例
現在將利用下列實施例特別舉例說明本發明，但本發明絕非囿限於下列實施例。
實施例1 、三酸甘油酯此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置之製造方法
高山被孢霉(Mortierella alpine)用作為花生四烯酸生產性微生物。含有1.8%葡萄糖、3.1%脫脂黃豆粉、0.1%黃豆油、0.3% KH2 PO4 、0.1% Na2 SO4 、0.05% CaCl2 .2H2 O及0.05% MgCl2 .6H2 O之培養基(6千升)於10千升發酵槽內準備妥，將初pH調整至6.0。經過前培養之溶液(30升)接種於其中，於下述條件條件下以攪拌接受通氣培養8日，培養條件為溫度26℃，通氣360立方米/小時及內壓200 kPa。攪動速率經調整來讓溶氧濃度維持於10至15 ppm。
至於葡萄糖濃度，培養基內部濃度藉流下方法調整至1至2.5%範圍直到第4日；隨後則維持於0.5至1%(如前述%表示重量(w/v)%)。培養完成後，含有三酸甘油酯此處花生四烯酸為組成脂肪酸之細胞，藉過濾及脫水回收，使用己烷由所得細胞萃取油脂，接受食用油脂之純化步驟(去膠、去酸、脫臭及脫色)，獲得150千克含花生四烯酸之三酸甘油酯(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯的任何位置)。所得 油脂(三酸甘油酯)製作成為甲酯，所得脂肪酸甲酯藉氣相層析術分析，此時花生四烯酸於總脂肪酸之比例為40.84%。
棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、γ-亞麻酸及二高-γ-亞麻酸含量分別為11.63%、7.45%、7.73%、9.14%、2.23%及3.27%。藉習知分析，於三酸甘油酯2位置之多元不飽和脂肪酸之含量比率為91.5%，而花生四烯酸之含量比率為64.7%。此外，前述含花生四烯酸油脂(三酸甘油酯)製作成為乙酯，含40%花生四烯酸乙酯之脂肪酸乙酯混合物接受習知高效液相層析術來分離純度為99%之花生四烯酸乙酯。結果所得花生四烯酸乙酯接受習知皂化反應來製備花生四烯酸。
實施例2、三酸甘油酯(XPX)此處飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸(X)係鍵結至1,3位置而多元不飽和脂肪酸(P)係鍵結至2位置、以及三酸甘油酯(PXX)此處多元不飽和脂肪酸(P)係鍵結至1位置而飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸(X)係鍵結至2,3位置、或三酸甘油酯(XXP)此處多元不飽和脂肪酸(P)係鍵結至3位置而飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸(X)係鍵結至1,2位置之合成 8A8(1,3-二辛醯基-2-花生四烯醯基甘油酯)之合成
二羥基丙酮二元體(1克，0.55毫莫耳)溶解於20毫升二氯甲烷，然後加入3.5毫升(2.2毫莫耳)正辛酸及70毫克二甲胺基苯，於以冰冷卻下於其中加入4.6克(1.2毫莫耳)WS-DCC。2小時後，混合物經濃縮及以乙酸乙酯萃取，萃取物依次以水、1N鹽酸及飽和食鹽水溶液洗滌。以無水 硫酸鎂脫水後，經真空濃縮，所得殘餘物由冷己烷結晶獲得3克(8.7毫莫耳)1,3-二辛醯氧基丙酮(產率：79%)。
辛酸鹽(10.8克，31.5毫莫耳)溶解於120毫升THF，加入8毫升水，混合物於以冰冷卻下強力攪拌，1.2克31.7毫莫耳)硼氫化鈉小量逐滴添加至其中，連同以乙酸調整pH為中性。添加完成後，加入以1N鹽酸調整為微酸性之水，混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水及飽和食鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水及真空濃縮。所得油性物質溶解於100毫升二氯甲烷，然後加入300毫克二甲基胺苯基及8克(26.4毫莫耳)花生四烯酸，混合物以冰冷卻。進一步添加WS-DCC(6.5克，34.4莫耳)至其中，接著攪拌1小時。
反應溶液經濃縮，以乙酸乙酯萃取，萃取物依次以水、1N鹽酸及飽和食鹽水溶液洗滌。然後以無水硫酸鎂脫水及真空濃縮，所得殘餘物使用己烷-乙酸乙酯(9:1)接受矽膠層析術獲得13.5克(產率68%)8A8，8A8為油性物質。PMR (CDCl3 )δ:0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.4 (22H, m), 1.6-1.8 (6H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.3-2.4 (6H, m), 2.7-2.9 (6H, m), 4.14 (2H, q), 4.29 (2H, q), 5.2-5.5 (9H, m).
88A(1(3),2-二辛醯基-3(1)-花生四烯醯基甘油酯)之合成
(RS)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇(5克，37.8毫莫耳)溶解於50毫升DMF，於以冰冷卻下60%氫化鈉於油分散液。添加完成後，混合物攪拌10分鐘。4.5毫升(37.8毫莫耳)苄基溴逐滴添加至其中。隨後混合物攪拌5小時。反應完成後，加水，混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水及飽和食 鹽水溶液洗滌。以無水硫酸鎂脫水及真空濃縮，所得油性物質使用己烷-乙酸乙酯(9:1)接受矽膠層析術，獲得6.5克(產率77%)1(3),2-亞異丙基-3(1)-苄氧基甘油酯，其為油性物質。此種物質(5.6克，25.2毫莫耳)溶解於30毫升乙酸，加水30毫升，混合物於60℃反應1小時。
反應溶液經真空濃縮後，殘餘物以乙酸乙酯萃取，萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗滌。此物以無水硫酸鎂脫水及真空濃縮，獲得3.9克油性產物(產率：85%)。此產物(3.8克，20.9毫莫耳)溶解於40毫升二氯甲烷，加入6.9毫升(43.9毫莫耳)正辛酸及150毫克二甲基胺基苯；於以冰冷卻下加入8.7克(46毫莫耳)WS-DCC。2小時後，混合物經濃縮，以乙酸乙酯萃取，萃取物依次以水、0.5N氫氧化鈉及食鹽水溶液洗滌。以無水硫酸鎂脫水及真空濃縮，獲得9.9克油性產物。產物溶解於100毫升THF-25毫升乙酸，然後加入1.3克10%鈀-碳，於氫氣存在下進行反應隔夜。過濾去除催化劑後，濾液經真空濃縮，以乙酸乙酯萃取，萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗滌。
以無水硫酸鎂脫水後，經真空濃縮，所得殘餘物使用己烷-乙酸乙酯(9:1)接受矽膠層析術，獲得6克去苄基化產物(產率：83%)。去苄基化產物(136毫克，0.39毫莫耳)溶解於3毫升二氯甲烷，加入100毫克(0.33毫莫耳)花生四烯酸及3毫克二甲基胺基苯，於以冰冷卻下加入90毫克(0.48毫莫耳)WS-DCC。2小時後，混合物經濃縮，以乙酸乙酯萃取，萃取物依次以水1N鹽酸及飽和食鹽水溶液洗滌。以無水硫 酸鎂脫水後，經真空濃縮，所得殘餘物使用己烷-乙酸乙酯(9:1)接受矽膠層析術，獲得180毫克油性產物(產率：74%)。
PMR (CDCl3 )δ:0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.4 (22H, m), 1.5-1.8 (6H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.3-2.4 (6H, m), 2.7-2.9 (6H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.28 (2H, q), 5.3-5.5 (9H, m).
PAP(1,3-二棕櫚醯基-2-花生四烯醯基甘油酯)、PPA(1(3),2-二棕櫚醯基-3(1)-花生四烯醯基甘油酯)及8P8(1,3-二辛醯基-2-花生四烯醯基甘油酯)也可經由如同8A8及88A之相同方法製備。
實施例3.含有不低於5%三酸甘油酯(8A8)之三酸甘油酯之製造，此處中鏈脂肪酸係鍵結於1,3-位置以及花生四烯酸係鍵結於2-位置
離子交換樹脂載劑(杜威馬拉松WBA；陶氏化學公司；商品名)(100克)懸浮於80毫升12.5%德里瑪根霉脂肪酶(塔利酶粉末；田邊製藥)水溶液，真空脫水獲得被制動的脂肪酶。
然後進行反應，使用80克實施例1製備之含40%重量比花生四烯酸之三酸甘油酯(TGA 40S)，160克辛酸，12克前述被制動的脂肪酶及4.8毫升水，於30℃以攪拌(130 rpm)進行反應48小時。反應完成後，移出反應溶液，獲得活化的被制動脂肪酶。
然後被制動的脂肪酸(德里瑪根霉脂肪酶；載劑：杜威馬拉松WBA，商品名)(10克)填充入玻璃管柱(1.8x12.5厘米；容積：31.8毫升)，管柱裝配有夾套；混合油脂(實施例 1製備之TGA 40S與辛酸以1:2比例混合)以恆定流速(4毫升/小時)流入管柱內，連續進行反應來獲得400克反應後之油脂。同時，管柱溫度維持於40至41℃。由所得反應後之油脂，利用分子蒸餾去除未反應之辛酸及游離脂肪酸，接著接受食用油脂之純化步驟(去膠、去酸化、脫臭及脫色)，獲得含8A8之油脂(三酸甘油酯)。
當檢驗藉氣相層析術及高效液相層析術製備之含8A8油脂(三酸甘油酯)中之8A8含量比率時，含量為31.6%，(8P8、8O8、8L8、8G8及8D8之含量比率分別為0.6%、7.9%、15.1%、5.2%及4.8%。
鍵結至三酸甘油酯2-位置的脂肪酸P、O、L、G及D分別為棕櫚酸、油酸、亞油酸、γ-亞麻酸及二高-γ-亞麻酸；8P8為1,3-辛醯基-2-棕櫚醯基-甘油、8O8為1,3-辛醯基-2-油醯基-甘油、8L8為1,3-辛醯基-2-亞油醯基-甘油、8G8為1,3-辛醯基-2-γ-亞麻醯基-甘油、及8D8為1,3-辛醯基-2-二高-γ-亞麻醯基-甘油)。所得含8A8之油脂(三酸甘油酯)接受習知高效液相層析術，來分離及純化96莫耳% 8A8。
實施例4.藉油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)調整脂質代謝基因的表現
實施例1製備之油脂(含花生四烯酸油脂)此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置，該油脂對脂質代謝相關基因表現的影響係使用大鼠試驗。6週齡SD種系雄大鼠分成四組。實施例1製備之含花生四烯酸之油脂與牛油、橄欖油及玉米油適當混料來製備四種油脂，如表1所示(0% AA， 14.6% AA，26.8% AA及37.7% AA)，此處花生四烯酸之含量不同，給予表2所示實驗性食物(0% AA，1% AA，2.5% AA及5% AA)為期2週。本實驗食物之準備方式為花生四烯酸於實驗食物之含量比率調整為0%、1%、2.5%及5%；而花生四烯酸以外之主要脂肪酸於實驗性食物之含量比率幾乎相等(表3)
食物之攝取係以成對餵食進行，每日稱量體重。使用瓊脂準備實驗性食物，讓各種實驗食物組每日攝取的能量幾乎相等。距離攝取實驗食物2週後，藉斬首犧牲大鼠收集得之空腸注滿生理食鹽水溶液，使用冰冷焦碳酸二乙酯處理來去除其中所含內容物，由其中去除水，然後測定其重量。至於肝臟及副睪白脂肪組織，則測量全組織重量。此外根據Chomezynski等人之方法，由各100毫克中空腸、肝及副睪白脂肪組織萃取總RNA，準備用於測定基因的表現。此外斬首時收集得之血液使用測量套件組(分別使用三酸甘油酯E試驗瓦寇(Wako)及總膽固醇E試驗瓦寇)來定量血清部分之三酸甘油酯濃度及總膽固醇濃度。
由個別組織萃取所得總RNA(10微克或30微克)使用含2.2M甲醛凝膠之1%瓊脂凝膠接受電泳，藉20xSSC緩衝液移至尼龍膜(海邦(Hybond)N+；安莫山(Amersham))公司經歷一夜。從RNA移轉至其上之膜使用亞哲海伯(Ultrahyb)雜交溶液(安碧恩(Ambion))，於42℃預先雜交2小時，然後使用以隨機引子方法，以32 P標記之各個Cdna探針，於42℃進行雜交不短於16小時時間。
雜交完成後，膜使用洗滌溶液I (2xSSPE, 0.5% SDS)於42℃培養10分鐘(兩次)，然後使用洗滌溶液III (0.1×SSPE, 0.5% SDS)於42℃培養15分鐘(一次)，該膜經洗滌。洗滌後之膜表面曝光至成像板(富士相紙)1至2日，藉生物影像分析儀BAS 200(富士相紙)分析膜上mRNA信號強度。
測量結果以平均值±標準差表示，所得資料藉分佈分析試驗，發現有顯著差異之結果根據Tukey接受多群組試驗。風險比不大於5%被視為顯著。
攝食實驗食物2週後，對組織重量及血清脂質濃度之影響顯示於表4。對應於實驗食物之花生四烯酸含量，相當於內臟脂肪之副睪白脂肪組織重量下降，5% AA實驗食物之下降顯著。此外，對應於實驗食物之花生四烯酸含量，血清總膽固醇及三酸甘油酯濃度顯著降低。血清三酸甘油酯濃度的降低特別顯著，1% AA食物組降低程度為0% AA食物組的53%。於本實驗提高花生四烯酸負載之條件下，未見任何產生過量廿碳糖苷引發的異常症狀例如發炎，只要花生四烯酸係攝食作為三酸甘油酯之組成脂肪酸，則絲毫也無問題。
於大鼠空腸，於2.5%及5% AA食物組，PPARα mRNA之表現量增加至約1.5倍至1.7倍程度(第1圖)。相反地，PPARδ mRNA於空腸之表現量係依據飼料中之花生四烯酸含量而下降。此外，空腸CRBP II、L-FABP、I-FABP及AOX mRNA(為PPARα之目標基因)之表現量依據攝食之花生四烯酸含量而升高。因吸收於空腸之視黃醇為疏水性營養素，故大部分係鍵結至組合蛋白質而存在於胞質。細胞視黃醇鍵結之蛋白質II型(CRBP II)於胞內運送扮演重要角色，視黃醇酯化也扮演重要角色。
因此，顯然花生四烯酸經由提高PPARα mRNA表現量、及提高空腸CRBP II mRNA表現量花生四烯酸有效媒介脂溶性微生素的吸收與代謝。由前述結果，顯然易知，攝食自小腸的花生四烯酸係主要作為PPARα之配位子，可直接作為配位子，或作為類廿碳糖苷前驅物。
於肝臟，PPARα mRNA之表現量於1% AA食物組及2.5% AA食物組增加，而於5% AA食物組下降。但L-FABP、AOX及UCP-2(其為PPARα目標基因)之表現量係依據花生四烯酸含量而升高，於5% AA食物組顯示最高值。雖然與PPARα mRNA之變化類型有顯著差異，但可謂花生四烯酸活化PPARα，以安全有效方式調整基因表現至其量到達2.5%為止。由前文說明，顯脂肪酸然合成系統(非經由PPAR合成)的抑制、以及脂肪酸分解系統的促進、伴隨著PPARα表現量增加(經由PPAR)，係於基因層面控制，血中三酸甘油酯濃度下降。
於副睪白脂肪組織，依據花生四烯酸含量而定，PPARα及PPARδ mRNA之表現量顯著降低。此外，脂肪細胞特異性脂肪酸結合蛋白質(ap2)mRNA之表現量也隨濃度而下降。已知PPARδ參與脂肪細胞之分化與誘導，且促進脂肪 於白脂肪組織的堆積，經由攝取花生四烯酸，副睪脂肪組織的減少(表4)可壓抑白脂肪細胞的數目及大小，換言之經由減少PPARδ mRNA之表現量而壓抑脂肪組織的分化及老化。相反地，白脂肪AOX mRNA之表現量因花生四烯酸含量增高而上升，因此也觀察到促進脂肪酸分解系統。
實施例5.藉含花生四烯酸之結構化蛋白質調整脂質代謝基因的表現
結構化脂質此處實施例2化學合成之花生四烯酸作為組成脂肪酸，該結構化脂質對脂質代謝相關基因表現之影響使用大鼠進行研究。該影響係於下列各組間做比較：PPP此處棕櫚酸(P)係鍵結至三酸甘油酯之1,2,3位置；等量PPA(此處棕櫚酸係鍵結至三酸甘油酯2位置以及花生四烯酸係鍵結至3位置)與APP(此處棕櫚酸係鍵結至三酸甘油酯2,3(1)位置，以及花生四烯酸係鍵結至1(3)位置之混合物)於化學合成其為等量PPA與APP之混合物，後文為求方便將等量混合物稱作為PPA)；以及PAP此處棕櫚酸係鍵結至三酸甘油酯1,3位置，以及花生四烯酸係鍵結至2位置，各組皆是結構化脂質範例。
5週齡SD種系雄大鼠分成四組，每組含五頭大鼠，使用標準固體飼料馴養一週，攝食實驗食物(10% PPA及10% PAP；表5)混料10%含花生四烯酸結構化脂質(PPA或PAP)兩週。於對照組，使用實驗飼料(10% PPP)混料10% PPP。攝取食物中，進行成對餵食且每日稱量體中。實驗食物係使用瓊脂製備，讓各個實驗食物組每日攝取的能量變相等。
攝取實驗食物兩週後，大鼠藉斬首犧牲，根據實施例4之相同方法，收集各組織，萃取總RNA，然後藉北方墨點分析法分析基因的表現。
各飼料添加0.25 α-生育酚克/千克膳食。
攝食實驗食物2週後，對組織重量及血清脂質濃度之影響顯示於表6。於10% PPP食物組，血清三酸甘油酯濃度顯著增高；而10% PPA及10% PAP食物組，於低脂食物組間並無顯著差異。雖然相同10%油脂添加至低脂食物(2.4%玉米油)，但血清三酸甘油酯顯著降低，顯示類似當結合至三酸甘油酯的脂肪酸之一以花生四烯酸替代之低脂食物組的數值。有關血清總膽固醇濃度，於10% PPA及10% PAP食物組發現數值比10% PPP食物組更低。
顯示結構化脂質對空腸PPAR目標基因表現之影響(第4圖)。藉1,3位置特異性胰脂肪酶作用，由PPA解離而吸收各一個分子棕櫚酸及花生四烯酸，花生四烯酸有特強PPAR配位子活性，花生四烯酸作為小腸之PPARα配位子，如此於10% PPA食物組之PPAR目標基因表現量的增加與PPP食物組作為對照組之表現量比較。相反地，考慮由PAP產生二分子解離棕櫚酸及一分子2-花生四烯醯基一酸甘油酯(2-AG)，結合於小腸的表皮細胞，假設因棕櫚酸作為PPAR配位子的作用微弱，故10% PAP食物組對PPAR目標基因的表現，比較對照組之PPP食物組幾乎並無影響。但結果完全相反，結果類似10% PPA食物組或甚至更高。
於PAP食物組，肝PPARα mRNA之表現量顯著增高(第5圖)。於空腸，發現一酸甘油酯(2-AG)之作用顯著，此處花生四烯酸係藉1,3位置特異性脂肪酶之作用鍵結，證實於肝臟也可達成相同效果。二分子棕櫚酸與一分子2-AG結合於小腸表皮細胞，被重組成為三酸甘油酯(該種情況下，雖 然存在於小腸表皮細胞之其它特有脂肪酸可能結合於1,3位置，但仍然維持花生四烯酸鍵結至2位置)，結合入乳糜微粒，隨同淋巴分泌及血流轉運至周邊組織，最終進入肝臟。
PAP顯著提高PPARα於肝臟表現量的結果顯示，三酸甘油酯結構此處花生四烯酸鍵結至2位置，該種結構維持至肝臟，達成花生四烯酸(亦即多元不飽和脂肪酸)鍵結於2位置的功能及意義。比較低脂食物，此處油脂負載量為2.4%，PPP、PPA及PAP食物之10%(總油脂負載量為12.4%)之結構化脂質負載並非極值脂質負載，因此雖然就血清三酸甘油酯濃度與血清總膽固醇濃度而言，PPA與PAP間並無差異，但基因表現程度有明顯差異，顯然於極值脂質負載下，PAP(一種三酸甘油酯此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置)可顯著降低血清脂質濃度。
實施例6.藉含花生四烯酸之結構化脂質之血清脂質下降作用
於高脂食物研究實施例2化學合成之花生四烯酸對組成脂肪酸之血清脂質下降作用之影響。該影響做比較係使用結構化脂質其為如同實施例5之PPP、PPA及PAP；以及8P8，此處辛酸(8)係鍵結至三酸甘油酯1,3位置而棕櫚酸係鍵結至2位置；等量88A(此處辛酸係鍵結至三酸甘油酯1,2位置及花生四烯酸係鍵結至3位置)與A88(此處辛酸係鍵結至三酸甘油酯2,3位置，而花生四烯酸係鍵結至1位置)之混合物(等量88A與A8之混合物係以化學合成製備；此種等量混合物於後文為求方便將稱作為88A)；以及8A8此處辛酸係 鍵結至三酸甘油酯1,3位置以及花生四烯酸係鍵結至2位置。
5週齡SD種系雄大鼠分成8組，每組含五頭大鼠，使用標準固體飼料馴養一週，攝食實驗食物兩週，如表7及表8所示(正常、高TG、7.5% PAP、7.5% PPA、7.5% 8P8、7.5% 8A8及7.5% 88A)。高脂食物之條件為飼料中油脂比率調整為20%，飽和脂肪酸豐富之牛油用作為基劑，混料2%玉米油來避免必需脂肪酸的缺乏。於對照組，使用實驗食物(高-TG食物，20%油脂食物)混料18%之8P8(添加2%玉米油結果為20%)。
於攝取實驗食物兩週後，大鼠藉斬首犧牲，使用測量套件組(分別使用三酸甘油酯E試驗瓦寇及總膽固醇E試驗瓦寇)來定量血清部分之三酸甘油酯濃度及總膽固醇濃度。
攝食實驗食物兩週後，對組織重量及血清脂質濃度之影響顯示於表9。高三酸甘油酯食物組的血清三酸甘油酯濃度顯示顯著高數值。雖然7.5% PPP食物組(對照組)，絲毫也無變化，但7.5% PPA食物組及7.5% PAP食物組顯著降低血清三酸甘油酯。有關PAP及PPA之影響，7.5% PAP食物組顯示數值顯著較低。於結構化脂質組(7.5% 8P8、7.5% 8A8及7.5% 88A)此處辛酸作為組成脂肪酸。也顯示類似結果。證實當使用中鏈脂肪酸作為組成脂肪酸時，可顯著提升血清 三酸甘油酯的下降效果。有關血清總膽固醇濃度也觀察得類似結果。
已知不僅花生四烯酸、多元不飽和脂肪酸也可經由PPAR而調整血清三酸甘油酯濃度及血清膽固醇濃度，顯然類似花生四烯酸鍵結至2位置之情況，於結構化脂值此處多元不飽和脂肪酸係鍵結至2位置，也可達成類似效果。
實施例7.膠囊劑之製備，該膠囊劑混料油脂(三酸甘油酯)此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置
明膠(100份重量比)及35份重量比食品添加劑甘油溶解於50℃至60℃水，來製備黏度為2,000 cp之明膠薄膜。然後實施例1製備之油脂(三酸甘油酯)(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)混合0.05%重量比維生素E油來製備內容物1。維生素E油0.05%重量比混料實施例3製備之油脂(三酸甘油酯)此處含32莫耳% 8A8來製備內容物2。使用內容物1及2，藉習知方法進行膠囊之形成及乾燥，來製備各含200 毫克內容物之軟膠囊劑。
實施例8.攝食油脂(三酸甘油酯)(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)後對人體血清脂質之改良作用
本發明之人體試驗其遵照赫爾辛基宣言的精隨經過審慎考量後進行。首先對參與試驗同意書做說明，八位同意試驗者攝取6顆實施例7製備之油脂膠囊，此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置(以花生四烯酸表示為80毫克/膠囊)為期一個月。攝食膠囊前及攝食膠囊後，採集血液，分析血中生化標記。
測量結果顯示於表10。血清三酸甘油酯濃度因使用膠囊劑而顯著下降。雖然血清膽固醇濃度顯著升高，但非LDL膽固醇(壞膽固醇)濃度升高，反而使好膽固醇HDL膽固醇濃度顯著增加。由前文說明證實血清脂質藉油脂此處花生四烯酸鍵結至三酸甘油酯2位置而改良。
實施例9.人類食用含8A8之可食用油脂膠囊後血清三酸甘油酯下降作用
如同實施例8進行同意參與試驗說明，對8位同意者給予3顆實施例7製備之含8A8食用油脂膠囊(以花生四烯酸表示為72毫克/膠囊)為期一個月。攝食膠囊前及後，分析血清三酸甘油酯濃度，顯示由162±29.3顯著降至83.3±14.9。
實施例10.用於脂肪輸製劑
實施例3製備之含96% 8A8油脂(三酸甘油酯)(400克)，48克純化後之卵黃卵磷脂，20克油酸，100克甘油及40毫升0.1 N氫氧化鈉經混合及均化，然後注射用蒸餾水添加至其中調整為4升。使用高效噴霧乳化機乳化而製備脂質乳液。各200毫升脂質乳液置於塑膠製成之袋內，於121℃使用高壓蒸氣滅菌20分鐘而獲得脂肪輸製劑。
實施例11.用於果汁
β-環糊精(2克)添加至20毫升20%乙醇水溶液，100毫克實施例1製備之含花生四烯酸之三酸甘油酯(混料0.05%維生素E)添加至其中，混合物於50℃培養2小時。於室溫冷卻(約1小時)後，以攪拌進一步於4℃培養10小時。所得沈澱藉離心分離回收，以正己烷洗滌及凍乾獲得1.8克含有油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯之2位置)。粉末(1克)均勻混合10升果汁，調配成含有油脂此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯之2位置。
第1圖顯示檢驗油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘 油酯2位置)對大鼠空腸PPAR及相關基因表現之影響所得結果。結果以相對數值(平均值±標準差，n=5)表示，此處0%花生四烯酸食物組藉內部標準品基因18SrRNA校正之後為1。a-c：不同字母間發現有顯著差異(p<0.05, Tukey)。AOX：醯基CoA氧化酶，CRBP II：細胞視黃醇結合蛋白質，II型，L-FABP：肝型脂肪酸結合蛋白質，I-FABP：小腸型結合蛋白質。
第2圖顯示檢驗油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)對大鼠肝PPAR及相關基因表現之影響所得結果。結果以相對數值(平均值±標準差，n=5)表示，此處0%花生四烯酸食物組藉內部標準品基因18SrRNA校正之後為1。a-c：不同字母間發現有顯著差異(p<0.05, Tukey)。L-FABP：肝型脂肪酸結合蛋白質，AOX：醯基CoA氧化酶，UCP-2：解偶合蛋白質，FAS脂肪酸合成酶。
第3圖顯示檢驗油脂(此處花生四烯酸係鍵結至三酸甘油酯2位置)對大鼠副睪PPAR及相關基因表現之影響所得結果。結果以相對數值(平均值±標準差，n=5)表示，此處0%花生四烯酸食物組藉內部標準品基因18SrRNA校正之後為1。a-c：不同字母間發現有顯著差異(p<0.05, Tukey)。ap2：脂肪酸脂肪細胞特異性脂肪酸結合蛋白質，UCP-2：解偶合蛋白質，AOX：醯基CoA氧化酶，FAS：脂肪酸合成酶。
第4圖顯示檢驗含花生四烯酸之結構化脂質對大鼠肝PPAR及相關基因表現影響之結果。結果係以相對值表示(平均值±標準差，n=5)，此處藉內部標準基因18SrRNA之含 量校正後，0%花生四烯酸食物組為1。a-c：不同字母間之觀察得顯著差異(p<0.05，Tukey)。L-FABP：肝型脂肪酸結合蛋白質，I-FABP：小腸型脂肪酸結合蛋白質，UCP-2：解偶合蛋白。
第5圖顯示檢驗含花生四烯酸之結構化脂質對大鼠副睪白脂肪組織PPAR及相關基因表現影響之結果。結果係以相對值表示(平均值±標準差，n=5)，此處藉內部標準基因18SrRNA之含量校正後，0%花生四烯酸食物組為1。a-c：不同字母間之觀察得顯著差異(p<0.05，Tukey)。
(無)

Claims (15)

  1. 一種藉由壓抑核內受體型轉錄因子γ(PPARγ)及其相關基因的表現來增高在血液中HDL-膽固醇、燃燒儲存之脂肪或燃燒食用脂肪的脂質改良劑，其含有一種三酸甘油酯，此處一種多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置，其中該多元不飽和脂肪酸為ω-6型或ω-9型不飽和脂肪酸，其中該ω-6型不飽和脂肪酸為選自9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)18：2ω6、6,9,12-十八碳三烯酸(γ-次亞油酸)18：3ω6、8,11,14-廿碳三烯酸(二高-γ-次亞油酸)20：3ω6、7,10,13,16-廿二碳四烯酸22：4ω6及4,7,10,13,16-廿二碳五烯酸22：5ω6；且其中該ω-9型不飽和脂肪酸為選自於6,9-十八碳二烯酸18：2ω9、8,11-廿碳二烯酸20：2ω9或5,8,11-廿碳三烯酸(牧草酸)20：3ω9。
  2. 如申請專利範圍第1項之脂質改良劑，其中該三酸甘油酯係選自1,3-二棕櫚醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(16：0-20：4ω6-16：0)、1,3-二棕櫚醯基-2-二高-γ -次亞麻醯基甘油酯(16：0-20：3ω6-16：0)、1,3-二棕櫚醯基-2-牧草醯基甘油酯(16：0-20：3ω9-16：0)、1,3-二辛醯基-2-二高-γ -次亞油醯基甘油酯(8：0-20：3ω6-8：0)、1,3-二辛醯基-2-牧草醯基甘油酯(8：0-20：3ω9-8：0)、1,3-二油醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(18：1ω9-20：4ω6-18：1ω9)、1,3-二 油醯基-2-二高-γ -次亞油醯基甘油酯(18：1ω9-20：3ω6-18：1ω9)及/或1,3-二油醯基-2-牧草醯基甘油酯(18：1ω9-20：3ω9-18：1ω9)。
  3. 一種具有脂質改良作用之組成物，該脂質改良作用藉由壓抑核內受體型轉錄因子γ(PPARγ)及其相關基因的表現來增高在血液中HDL-膽固醇、燃燒儲存之脂肪或燃燒食用脂肪，該組成物含有一種三酸甘油酯，此處一種多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置，其中該多元不飽和脂肪酸為ω-6型或ω-9型不飽和脂肪酸，其中該ω-6型不飽和脂肪酸為選自9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)18：2ω6、6,9,12-十八碳三烯酸(γ -次亞油酸)18：3ω6、8,11,14-廿碳三烯酸(二高-γ -次亞油酸)20：3ω6、7,10,13,16-廿二碳四烯酸22：4ω6及4,7,10,13,16-廿二碳五烯酸22：5ω6，且其中該ω-9型不飽和脂肪酸為選自6,9-十八碳二烯酸18：2ω9、8,11-廿碳二烯酸20：2ω9或5,8,11-廿碳三烯酸(牧草酸)20：3ω9。
  4. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該三酸甘油酯係選自1,3-二棕櫚醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(16：0-20：4ω6-16：0)、1,3-二棕櫚醯基-2-二高-γ -次亞油醯基甘油酯(16：0-20：3ω6-16：0)、1,3-二棕櫚醯基-2-牧草醯基甘油酯(16：0-20：3ω9-16：0)、1,3-二辛醯基-2-二高-γ -次亞油醯基甘油酯(8：0-20：3ω6-8：0)、1,3-二辛醯基-2-牧草醯基 甘油酯(8：0-20：3ω9-8：0)、1,3-二油醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(18：1ω9-20：4ω6-18：1ω9)、1,3-二油醯基-2-二高-γ -亞麻醯基甘油酯(18：1ω9-20：3ω6-18：1ω9)及/或1,3-二油醯基-2-牧草醯基甘油酯(18：1ω9-20：3ω9-18：1ω9)。
  5. 一種用以提高血中HDL-膽固醇之藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1-2項中任一項之脂質改良劑或如申請專利範圍第3-4項中任一項之組成物。
  6. 一種用以燃燒儲存之脂肪之藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1-2項中任一項之脂質改良劑或如申請專利範圍第3-4項中任一項之組成物。
  7. 一種用以燃燒食用脂肪之藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1-2項中任一項之脂質改良劑或如申請專利範圍第3-4項中任一項之組成物。
  8. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中該組成物為一要以下列方式投與之食物組成物：針對於多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置的三甘油酯而言，每天攝食之量，對成人每日而言以多元不飽和脂肪酸含量表示為0.001克至20克。
  9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該食物組成物含有一種三酸甘油酯，此處以一種花生四烯酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置之方式，使 得每日攝取之三酸甘油酯量，此處一種花生四烯酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置，對成人每日而言以花生四烯酸含量表示為0.001克至20克。
  10. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該食物組成物含有不低於0.001%重量比之組成物，其中該三酸甘油酯係選自1,3-二棕櫚醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(16：0-20：4ω6-16：0)、1,3-二棕櫚醯基-2-二高-γ -次亞油醯基甘油酯(16：0-20：3ω6-16：0)、1,3-二棕櫚醯基-2-牧草醯基甘油酯(16：0-20：3ω9-16：0)、1,3-二辛醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(8：0-20：4ω6-8：0)、1,3-二辛醯基-2-二高-γ -次亞油醯基甘油酯(8：0-20：3ω6-8：0)、1,3-二辛醯基-2-牧草醯基甘油酯(8：0-20：3ω9-8：0)、1,3-二油醯基-2-花生四烯醯基甘油酯(18：1ω9-20：4ω6-18：1ω9)、1,3-二油醯基-2-二高-γ -次亞油醯基甘油酯(18：1ω9-20：3ω6-18：1ω9)及/或1,3-二油醯基-2-牧草醯基甘油酯(18：1ω9-20：3ω9-18：1ω9)。
  11. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該食物組成物為機能食物、營養補充品，指定健康食品或老人食品。
  12. 一種藉由壓抑核內受體型轉錄因子γ(PPARγ)及其相關基因的表現來增高在血液中HDL-膽固醇、燃燒儲存之脂肪或燃燒食用脂肪的食物組成物，其含有如申請專利範圍第1-2項中任一項之脂質改良劑或如申請專利範圍第3-4項中任一項之組成物，且針對於多元不飽和脂肪 酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置且飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置的三甘油酯而言，其每天攝食之量，對成人每日而言以多元不飽和脂肪酸含量表示為0.001克至20克。
  13. 如申請專利範圍第12項之食物組成物，其中該組成物含有一種三酸甘油酯，此處以一種花生四烯酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置之方式，使得每日攝取之三酸甘油酯量，此處一種花生四烯酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置，對成人每日而言以花生四烯酸含量表示為0.001克至20克。
  14. 如申請專利範圍第12項之食物組成物，其中該食物組成物為機能食物、營養補充品，指定健康食品或老人食品。
  15. 一種製造如申請專利範圍第3-4項中任一項之組成物之方法，其為一種製造食物組成物之方法，其特徵將如申請專利範圍第1項之脂質改良劑單獨或共同與一種食物材料混料，該食物材料實質上不含一種三酸甘油酯，此處一種多元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之2位置，以及一種飽和脂肪酸及/或一元不飽和脂肪酸係鍵結至該三酸甘油酯之1,3位置，或若含有其含量也極低。
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