TWI389905B - 具有於ｍ1受體活性之化合物及其於醫學上之用途（二） - Google Patents

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Description

具有於M 1 受體活性之化合物及其於醫學上之用途(二)
本發明係關於新穎的化合物,含彼之醫藥組成物及其在醫療中的用途,特別是作為抗精神病劑。
毒蕈鹼乙醯膽鹼受體是G蛋白偶合的受體總科之成員,其調解中樞及末梢神經系統中的神經遞質乙醯膽鹼之作用。五種毒蕈鹼受體亞型經複製,M1 至M5 。毒蕈鹼M1 受體顯著地表達在大腦皮質及海馬,雖然其也表達在外圍,例如外分泌腺。
在中樞神經系統中的毒蕈鹼受體,特別是M1 ,在調解較高辨識歷程中扮演關鍵角色。與辨識受損相關的疾病,例如阿爾茲海默氏症,是辦隨著在基底前腦中失去膽鹼能神經元。在動物模式中,中間膽鹼能通道之阻塞或損傷導致嚴重的辨識不足。
膽鹼能替代醫療主要是根據使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑以預防內生性乙醯膽鹼之解離。這些化合物在臨床上顯現對抗症狀性辨識下降之功效,但是增加刺激末梢毒蕈鹼受體之副作用,包括擾亂的胃腸蠕動及噁心。
精神分裂症之多巴胺假設建議過量的多巴胺能刺激是與疾病之正症狀相關,因此使用多巴胺受體拮抗劑降低精神病的症狀。但是,傳統的多巴胺受體拮抗劑會在病人中造成錐體外的副作用,包括發抖及遲發性運動障礙。
M1 受體刺激劑經尋找用於症狀性治療辨識力下降。最近,許多研究群證明毒蕈鹼受體刺激劑在臨床前的模式中顯示非典型的類抗精神病劑剖面。毒蕈鹼刺激劑三洛美林(xanomeline)逆轉多種多巴胺驅動的行為,包括大鼠中安非他命誘發的運動、小鼠中阿樸嗎啡誘發的攀爬、單向6－OH－DA損傷的大鼠中多巴胺刺激劑驅動的旋轉及猴子(沒有EPS妨礙)中安非他命誘發的運動動亂。其也經證實可以抑制A10而不是A9多巴胺細胞發熱(firing)及條件迴避並誘發c－fos表達在大鼠的額骨前皮質與伏隔核,而不是在紋狀體。這些數據都是非典型類抗精神病劑剖面之提示。
三洛美林也經證實可降低精神病的症狀例如在阿爾茲海默氏症病人的猜疑、幻覺及錯覺。但是,該化合物之相對非選擇性的本質增加劑量限制性的末梢膽鹼能副作用。
選擇性的M1 受體刺激劑具有潛在用途可改善精神性疾病例如精神分裂症、分裂情感性精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、精神病性抑鬱症、躁狂、急性躁狂、偏執狂及錯覺障礙之陽性與辨識性症狀,以及辨識損傷誘發的記憶障礙例如主要經由M2 及M3 受體仲介的無末梢膽鹼能副作用之阿爾茲海默氏症。
M1 受體刺激劑也合適與其他典型及非典型抗精神病劑及其他活性藥劑例如情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑結合,以提供精神病性障礙之改良治療。
我們現在發現一種可用於治療精神病性障礙之新穎化合物。
因此在第一個方面,本發明提供式(I)化合物或其鹽或溶劑化物： 其中：R4 是氟；R5 是選自氫、鹵基、氰基、C1 － 6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基；R6 是選自鹵基、氰基、C1 － 6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C3 － 6 環烷基、經一或多個氟原子取代之C3 － 6 環烷基、C1 － 6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基,且Q是氫或C1 － 6 烷基。
在本文使用時,「烷基」一詞係指含有指定數目的碳原子之直鏈或支鏈烴鏈。例如,C1 － 6 烷基係指含有至少1個且至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。C1 － 3 烷基係指含有至少1個且至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基。在本文使用的「烷基」之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、第三丁基及1,1－二甲基丙基。
在本文使用時,「烷氧基」一詞係指含有指定數目的碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。例如，C1 － 6 烷氧基係指含有至少1個且至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。在本文使用的「烷氧基」之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙－2－氧基、丁－2－氧基、2－甲基丙－1－氧基、2－甲基丙－2－氧基、戊氧基或己氧基。
在本文使用時,「環烷基」一詞係指含有指定數目的碳原子之非芳族烴環。例如,C3 － 6 環烷基係指含有至少3個且至多6個環碳原子之非芳族環。在本文使用的“環烷基”之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在本文使用時,「鹵基(halogen)」(或縮寫形式「鹵基(halo)」)一詞係指元素氟(其可以縮寫成「氟基」)、氯(其可以縮寫成「氯基」)、溴(其可以縮寫成「溴基」)及碘(其可以縮寫成「碘基」)。鹵基之實例是氟、氯及溴。
在本文使用時,「溶劑化物」一詞係指經由溶質(在本發明中是式(I)化合物或其鹽)與溶劑之可變的化學計量形成之複合物。用於本發明目的之此溶劑不會干擾溶質之生物活性。合適的溶劑之實例包括水、甲醇、乙醇及醋酸。如果使用的溶劑是水,溶劑化物也可稱為水合物。
在本文使用時,「經取代」一詞係指用所稱的取代基或取代基群取代,除非特別聲明,可以容許多重程度之取代。例如,在給定的經取代的基上可以有1、2、3或4個取代基。例如,如果R6 是C1 － 6 烷基,其可以經由1、2、3或4個氟基取代；且如果R6 是C1 － 6 烷氧基，其可以經由1、2、3或4個氟基取代。例如，R6 可以是經3個氟基取代之C1 － 6 烷基；且R6 可以是經3個氟基取代之C1 － 6 烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 是選自氫、鹵基、氰基、C1 － 6 烷基、經一、二或三個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基及經一、二或三個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 是選自氫、氯、溴、氟、C1 － 4 烷基、經一或多個氟原子取代之C1 － 4烷基及C1 － 4 烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 是選自氫、氯、溴、C1 － 4 烷基、經一、二或三個氟原子取代之C1 － 4 烷基及C1 － 4 烷氧基。
在一個具體實施例中，R5 是選自氫、氯、溴、氟、甲基、乙基、甲氧基及三氟甲基。
在一個具體實施例中，R5 是氫或氟。
在一個具體實施例中，R6 是選自鹵基、氰基、C1 － 6 烷基、經一、二或三個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C3 － 6 環烷基、經一、二或三個氟原子取代之C3 － 6 環烷基、C1 － 6 烷氧基及經一、二或三個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基。
在一個具體實施例中，R6 是選自鹵基、C1 － 6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C3 － 6 環烷基、經一或多個氟原子取代之C3 － 6 環烷基、C1 － 6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基。
在一個具體實施例中，R6 是選自氯、溴、氟、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、三氟甲氧基及三氟甲基，例如氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基及三氟甲基。
在本發明之另一個具體實施例中，R6 是選自氯、甲基及甲氧基。
在一個具體實施例中，R6 是選自氯、溴、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基、三氟甲氧基及三氟甲基。
在另一個具體實施例中，R6 是選自氯、氟、甲基、環丙基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
在一個具體實施例中，R6 是選自甲基、氟、氯、甲氧基及環丙基。
在本發明之一個具體實施例中，Q是選自氫及C1 － 3 烷基。在另一個具體實施例中，Q是選自氫、甲基、乙基及丙基。在一個具體實施例中，Q是氫或甲基。在一個具體實施例中，Q是氫。
在本發明之另一個具體實施例中，提供式(Ia)化合物： 其中：R4 是氟；R5 是選自氫、鹵基、C1 － 6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基；且R6 是選自鹵基、C1 － 6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C3 － 6 環烷基、經一或多個氟原子取代之C3 － 6 環烷基、C1 － 6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在另一個具體實施例中，提供式(Ib)化合物： 其中：R4 是氟；且R6 是選自氫、鹵基、C1 － 6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷基、C3 － 6 環烷基、經一或多個氟原子取代之C3 － 6 環烷基、C1 － 6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1 － 6 烷氧基,或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
用於式(I)之全部特徵及具體實施例適用於在細節上已作必要的修正之式(Ia)及(Ib)化合物。以下,全部所提的式(I)化合物包括式(Ia)化合物及式(Ib)化合物。
可以知道在醫學中使用的式(I)化合物必須是藥學上可接受。合適的鹽是從事此技藝者可了解且包括例如酸鹽,例如鈉、鉀、鈣、鎂及四烷基銨等,或與無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或胺基磺酸、磷酸及有機酸例如琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、醋酸、羥乙基磺酸、富馬酸、葡糖酸、乳酸、乙磺酸或萘磺酸形成的單－或二元鹽類。鹽類之實例還包括三氟醋酸鹽及甲酸鹽。可以使用其他非藥學上可接受的鹽例如草酸鹽,例如在式(I)化合物之分離且包括在本發明之範圍內。
部份本發明之化合物可以從溶劑例如水性或有機溶劑結晶或再結晶。在此情形中可以形成溶劑化物。本發明在其範圍內包括化學計量的溶劑化物,包括水合物以及含有不同量的水之化合物,其可以經由例如冷凍乾燥法製成。
部份本發明之化合物可以與小於1(例如0.5當量之二元酸)或1或更多當量的酸形成酸加成鹽。本發明在其範圍內包括全部可能的其化學計量及非化學計量的形式。
部份本發明之化合物可以存在為立體異構物形式(例如其可以含有一或多個不對稱的碳原子)。各立體異構物(對掌異構物及非對掌異構物)及其混合物都包括在本發明之範圍內。本發明也涵蓋式(I)代表的化合物之各異構物與其異構物其中一或多個對掌中心是反轉之混合物。同樣地,式(I)化合物可存在為化學式顯示之外的互變異構物,且這些也包括在本發明之範圍內。
本發明在其範圍內包括式(I)化合物之全部藥學上可接受的衍生物。在本文使用時,「藥學上可接受的衍生物」一詞係指式(I)化合物之任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前驅物例如酯,其投藥至受治療者後,可以提供(直接或間接)式(I)化合物或其活性代謝物或殘留物。此衍生物是從事此技藝者不需過度的實驗即可了解。然而,可以參考Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5t h Edition,Vol.1：Principles and Practice,其併於本文供參考以說明此衍生物。
從事此技藝者將可了解式(I)化合物之部份經保護的衍生物,其可以是在最終去除保護階段前製造,因而可能不具有藥理活性,但是在部份情形下,口服或不經腸道投藥後,在體內代謝而形成藥理活性之本發明化合物。此種衍生物因此是描述為「前藥」。而且,部份本發明化合物可作為本發明其他化合物之前藥。本發明化合物之全部經保護的衍生物及前藥都包括在本發明之範圍內。本發明化合物經合適保護的群組之實例是揭示在Drugs of Today,Volume 19,Number 9,1983,pp 499－538及Topics in Chemistry,Chapter 31,pp 306－316及“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter 1(在該文獻中的揭示是併於本文供參考)。從事此技藝者還可了解,從事此技藝者已知稱為「前基團(promoieties)」之部份基團,例如H.Bundgaard揭示在“Design of Prodrugs”(在該文獻中的揭示是併於本文供參考),可以放在適當的官能基上當此官能基是存在於本發明之化合物內。本發明化合物之合適的前藥包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞碸、醯胺、胺基甲酸酯、偶氮化合物、磷醯胺、甙、醚、縮醛及縮酮。
根據本發明之特定化合物包括在實例部份具體舉例且列在下文之化合物,包括但不限於：4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮；6－氯－4－氟－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮；4－氟－6－甲氧基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮；4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮；6－環丙基－4－氟－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮；4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(4－甲基四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮；及其鹽類與溶劑化物,例如任何上述化合物之鹽酸鹽、三氟醋酸鹽或甲酸鹽。
本發明鹽類的具體實例包括：4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽；4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮單檸檬酸鹽；4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮甲磺酸鹽；6－氯－4－氟－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽；4－氟－6－甲氧基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽；4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽；6－環丙基－4－氟－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽；及4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(4－甲基四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽。
在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(A1)用於製備式(I)化合物,其中Q＝H,該方法包括：偶合式(II)化合物 與式(III)化合物 其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基。
此反應是在合適用於還原性烷基化之條件下進行。還原性烷基化反應通常使用三乙醯氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中進行,視需要在三乙胺存在下,且視需要在四異丙醇鈦存在下。或者是,氰基硼氫化鈉可以作為還原劑在溶劑例如甲醇或乙醇中使用,或還原性烷基化可以使用鈀觸媒在催化氫化條件下進行。在另一個變化中,化合物(II)及(III)可以在例如分子篩或硫酸鎂之脫水條件下進行,並將所得的亞胺或烯胺使用例如硼氫化鈉或經由催化氫化還原。
通用方法(A1)的一個修改是需要其中Q＝C1 － 6 烷基。據此,在通用方法(A2)中，式(II)化合物可以與式(III)化合物在氰化物的來源例如氰化鉀或丙酮合氰化氫存在下反應,形成氰基中間物(XXXX),其可以與烷基格林亞(Grignard)試劑QMgX反應而形成式(I)化合物。
其中R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,Q是氫或C1 － 6 烷基,且X是氯、溴或碘。
該反應是使用類似於文獻(Arch Pharm(Weinheim),1987,320(4),348－361)中揭示之條件進行。六氫吡啶及酮組份是在pH 3之水中用氰化鉀處理或與丙酮合氰化氫在二甲基乙醯胺中在加熱下反應而形成加合物(XXXX)。加合物(XXXX)與烷基格林亞試劑QMgX在醚或四氫呋喃中反應而得到式(I)化合物。
在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(B)用於製備式(I)化合物,該方法包括：偶合式(IV)化合物 與式(V)化合物 其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,Q是氫或C1 － 6 烷基,且X及Y都代表釋離基,X及Y可以相同或不同且實例是Cl、PhO、EtO、咪唑。當X及Y都是Cl,也就是光氣,此試劑可以當場產生例如從二光氣或三光氣。
上述反應是使用標準方法進行,例如二胺(IV)與試劑(V)在惰性溶劑例如二氯甲烷或甲苯或二甲基甲醯胺中反應,視需要在鹼例如三乙胺或碳酸鉀存在下,且視需要加熱。
在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(C)用於製備式(I)化合物,該方法包括：將式(VI)化合物 用鈀或銅觸媒(VII)處理而進行分子內環化其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,Q是氫或C1 － 6 烷基,且Z是釋離基例如溴、碘、氯或三氟甲基磺酸鹽。
環化反應可以使用文獻(JACS,2003,125,6653,Tet.Lett.,2004,45,8535或JACS,2002,124,7421)中揭示之多種鈀或銅試劑進行。
在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(D)用於製備式(I)化合物,該方法包括：偶合式(VIII)化合物 與式(IX)化合物 其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,Q是氫或C1 － 6 烷基,且R是C1 － 5 烷基。
此縮合及環化反應可以在類似於用在類似方法的文獻(US 3161645)中揭示的反應條件(例如在惰性溶劑例如二甲苯中加熱)進行,且隨後使用例如鈀或雷尼(Raney)鎳之催化氫化將六氫吡啶雙鍵還原。
在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(E)用於製備式(I)化合物,該方法包括：將式(X)化合物 與二苯基磷醯基疊氮化物或其他試劑/試劑組合反應而使化合物(X)進行Curtius重組,隨後進行分子內環化。其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,且Q是氫或C1 － 6 烷基。
Curtius重組通常是在惰性溶劑例如甲苯中混合兩種反應物而進行,視需要加熱。
在另一個方面中,本發明提供通用方法(F)用於製備式(I)化合物,該方法包括：偶合式(XI)化合物 與式(XII)化合物 其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,Q是氫或C1 － 6 烷基,且Z是羥基或釋離基例如氯、溴或碘,或磺酸烷酯/芳酯。
該烷基化反應(Z＝釋離基)可以在古典烷基化或Mitsunobu反應(Z＝OH)條件下進行。使用古典的烷基化條件時,苯並咪唑酮中間物(XI)可以使用鹼例如氫化鈉在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺中去除保護,且隨後用烷基化試劑(XII)處理,視需要加熱。與(XII)Z＝OH之Mitsunobu反應可以使用標準的條件,例如三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中,在室溫下進行。
R6 ’ 轉化成R6 或R6 之相互轉化,可以根據下述完成。
例如,當R6 ’ 是鹵基,其可以分別使用醇或氟磺醯基(二氟)醋酸甲酯,經由銅催化的反應轉化成烷氧基或三氟甲基。也可以用有機金屬試劑例如烷基錫烷轉化成烷基。
在另一個實例中,當R6 ’ 是羥基,其可以經由與烷基鹵化物或磺酸鹽反應而轉化成烷氧基,或經由轉化成黃原酸酯且隨後在氟離子存在下氧化而轉化成三氟甲氧基。
在另一個實例中,當R6 ’ 是甲基,其可以經由氯化或溴化,隨後用氟取代加入的鹵基而轉化成三氟甲基。
R5 ’ 轉化成R5 或R5 之相互轉化,可以根據類似於將R6 ’ 轉化成R6 或R6 相互轉化之方法完成。
R4 ’ 轉化成R4 可以在不同方式下完成,例如經由用氟化物取代鹵化物基,或經由用親電性氟的來源例如N－氟苯磺醯亞胺氟化有機金屬衍生物,或經由重氮四氟硼酸酯之分解。
式(II)化合物是普遍已知於文獻或可以經由不同的方法製備,例如：(a)將鄰位－氟或鄰位－氯硝基苯中間物(XIII)用胺(XIV)取代,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,且P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,得到(XXIII),隨後經由硝基之還原,用光氣或光氣同等物環化,並使用標準文獻條件將六氫吡啶氮去除保護(圖示1)。
式(XIII)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製備。化合物(XIV)其中P＝Boc是商業化供應。
(b)中間物(XV)之金屬催化的環化,隨後經由六氫吡啶氮之去除保護,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,且Z代表釋離基例如溴、碘、氯或三氟甲基磺酸酯。Buchwald環化之反應條件是總結在方法C。尿素(XV)可以根據圖示2的說明使用尿素形成的任何古典方法製備。用於此方法之起始物質是商業化供應或可以經由標準方法製備。
(c)中間物(XVI)之Curtius重組,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,且R代表H或C1 － 5 烷基例如甲基或乙基，隨後分子內環化及六氫吡啶氮之去除保護(圖示3)。氨茴酸或酯起始物質(XVII)是商業化供應或可以經由標準方法製備。六氫吡啶酮起始物質(R＝Boc或苄基)是商業化供應。Curtius重組可以使用方法E說明之條件進行。
(d)鄰苯二胺(VII)與3－烷氧羰基－4－六氫吡啶酮(XX)之縮合,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,且R是C1 － 5 烷基(圖示4),經由在惰性溶劑中在升溫下加熱,得到四氫吡啶中間物(XXI)。雙鍵之氫化及六氫吡啶氮之去除保護可以分開或同時完成,決定於保護基P之精確本質,得到所要的產物(II)。式(VIII)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製備。式(XX)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製備。
(e)鄰硝基苯胺(XXII)與N－保護之4－六氫吡啶酮(XVIII)之還原性烷基化,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉而得到中間物(XXIII)。硝基之還原,隨後根據上述之環化及去除保護,得到所要的產物(II)(圖示5)。式(XXII)及(XVIII)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製備。
(f)胺(XIV)及適當經取代的硝基苯化合物(XXIV)之間的金屬催化的反應,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,且Z代表釋離基例如溴、碘、氯或三氟甲基磺酸酯(圖示6)。此方法產生式(XXIII)中間物且後續反應是類似於圖示5。式(XXIV)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製備。化合物(XIV)其中P＝Boc是商業化供應。
(g)胺(XIV)及經保護的苯胺(XXV)之間的金屬催化的反應,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,且Z代表釋離基例如溴、碘、氯或三氟甲基磺酸酯,得到中間物(XXVI)(圖示7)。苯胺之去除保護且隨後相同於圖示6之反應序列,得到所要的中間物(II)。式(XXV)化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備,例如苯胺基鄰位之鹵化。化合物(XIV)其中P＝Boc是商業化供應。
式(III)化合物是商業化供應。
式(IV)化合物可經由多種不同的方法製備,例如(h)用胺(XXVII)取代鄰位－氟或鄰位－氯硝基苯中間物(XIII)而得到化合物(XXVIII)其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,且Q是氫或C1 － 6 烷基,隨後使用標準條件將硝基還原,例如經由鈀或雷尼鎳氫化(圖示8)。式(XIII)化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備。
(i)胺(XXVII)與鄰位經取代的硝基苯(XXIX)之金屬催化的反應得到化合物(XXVIII)其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基(圖示9)且Q是氫或C1 － 6 烷基,隨後經由相同於圖示8說明之反應。式(XXIX)化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備。
(j)胺(XXVII)與經保護的苯胺衍生物(XXV)之金屬催化的反應,其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,Q是氫或C1 － 6 烷基,且P代表氮保護基例如乙醯基、三氟乙醯基、Boc、酞醯亞胺,得到化合物(XXXI)(圖示10)隨後經由苯胺基之去除保護。式(XXV)化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備。
(k)鄰位硝基苯胺(XXII)與六氫吡啶酮(XXXII)使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中的還原性烷基化,得到中間物(XXVIII)其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6 的基,且Q是氫或C1 － 6 烷基,使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中得到中間物(XXVIII)(圖示11)。使用例如Pd/C或雷尼鎳將硝基還原,得到所要的中間物(IV)。
式(V)化合物是商業化供應,例如羰基二咪唑、光氣、在甲苯中的光氣溶液、二光氣、三光氣、氯甲酸苯酯、碳酸二乙酯。
式(VI)化合物可經由多種方法製備,例如尿素形成可以根據圖示12所示經由下列達成．使用標準條件結合兩種胺(XXXIV)及(XXVII)與光氣或光氣同等物,光氣同等物包括羰基二咪唑、二光氣、三光氣、氯甲酸苯酯．使胺(XXVII)與異氰酸酯(XXXV)反應．使胺(XXXIV)與異氰酸酯(XXXV)反應
異氰酸酯(XXXV)及(XXXVI)都可使用異氰酸酯形成的標準方法從對應的胺製備其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,且Q是氫或C1 － 6 烷基。
鈀及銅觸媒(VII)是商業化供應或可根據文獻中的說明製備(見方法C之參考文獻).
式(VIII)化合物是商業化供應或可經由已知的文獻途徑製備,例如單或二硝基苯前驅物之還原。
式(IX)化合物可以經由3－烷氧羰基－4－六氫吡啶酮與四氫吡喃－4－酮之還原性烷基化製備。
式(X)化合物其中R4 ’ 是根據先前定義之R4 基,或可以轉化成R4 的基,R5 ’ 是根據先前定義之R5 基,或可以轉化成R5 的基,且R6 ’ 是根據先前定義之R6 基,且Q是氫或C1 － 6 烷基,可以根據圖示13所示製備。氨茴酸或酯(XVII)與酮(XXXII)之還原性烷基化,隨後視需要經由酯基之水解。
式(XI)化合物是商業化供應或可經由文獻方法製備。
式(XII)化合物可以根據圖示14所示製備,經由(XXXVII)其中Z’代表Z或可轉化成Z的基與酮(III)之還原性烷基化,其中Q＝H。Z’羥基轉化成Z＝氯或溴可使用標準方法達成,例如用亞硫醯氯或三苯基膦/四溴化碳處理。
化合物(XXVII)其中Q＝H可以根據圖示15所示製備。商業化供應的胺(XXXVIII)與四氫吡喃－4－酮(III)使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中的還原性烷基化,得到中間物(XXXIX),其使用在乙醇中的HCl或三氟醋酸去除保護而得到一級胺(XXVII)。
式(I)化合物預期可用於治療精神性障礙或辨識力損傷。
在本發明之內容中,描述本文使用的適應症之下列名詞是分類於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4t h Edition,American Psychiatric Association (DSM－IV)出版及/或International Classification of Diseases,10t h Edition(ICD－10)。本文提到的病症之多種亞型是作為本發明之一部份。下面所列疾病後在括弧內的數字係指DSM－IV中的分類編碼。
在本發明之內容中,「精神異常障礙」一詞包括：精神分裂症包括亞型偏執狂型(295.30)、錯亂型(295.10)、緊張型(295.20)、未分型(295.90)及殘留型(295.60)；精神分裂症樣精神障礙(295.40)；分裂情感性精神障礙(295.70)包括亞型雙相型及抑鬱型；妄想性精神障礙(297.1)包括亞型色情狂型、誇大型、忌妒型、迫害型、軀體型、混合型及未明型；短暫精神異常障礙(298.8)；感應性精神異常障礙(297.3)；由於一般健康狀況引起之精神異常障礙包括有妄想及有幻覺的亞型；物質誘發的精神異常障礙包括有妄想(293.81)及有幻覺(293.82)的亞型；及沒有指定的精神異常障礙(298.9)；抑鬱及情緒障礙包括嚴重抑鬱發作、躁狂發作、混合性發作及輕躁狂發作；抑鬱障礙包括嚴重抑鬱障礙、心情沮喪障礙(300.4)、沒有指定的抑鬱障礙(311)；雙相精神障礙包括雙相I精神障礙、雙相II精神障礙(有輕躁狂發作之再發生的嚴重抑鬱發作)(296.89)、循環性精神障礙(301.13)及沒有指定的雙相精神障礙(296.80)；其他情緒障礙包括由於一般健康狀況引起之情緒障礙(293.83)(其包括有抑鬱特徵、有嚴重抑鬱樣發作、有躁狂特徵及有混合性特徵之亞型)、物質誘發的情緒障礙(包括有抑鬱特徵、有躁狂特徵及有混合性特徵之亞型)及沒有指定的情緒障礙(296.90)；焦慮障礙包括社交焦慮障礙、恐慌攻擊、廣場恐怖症、恐慌障礙、沒有恐慌障礙歷史的廣場恐怖症(300.22)、特定的恐怖症(300.29)包括亞型動物型、自然環境型、血液－注射－受傷型、情境型及其他型)、社交恐怖症(300.23)、強迫性障礙(300.3)、創傷後應力障礙(309.81)、急性應力障礙(308.3)、一般性焦慮障礙(300.02)、由於一般健康狀況引起之焦慮障礙(293.84)、物質誘發的焦慮障礙及沒有指定的焦慮障礙(300.00)；物質相關的障礙包括物質使用障礙例如物質上癮、物質渴望及物質濫用；物質誘發的障礙例如物質中毒、物質戒除、物質誘發的狂亂、物質誘發的持續癡呆、物質誘發的持續遺忘障礙、物質誘發的精神異常障礙、物質誘發的情緒障礙、物質誘發的焦慮障礙、物質誘發的性功能障礙、物質誘發的睡眠障礙及幻覺劑持續知覺障礙(幻覺重現)；酒精相關的障礙例如酒精上癮(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒除(291.81)、酒精中毒狂亂、酒精戒除狂亂、酒精誘發的持續癡呆、酒精誘發的持續遺忘障礙、酒精誘發的精神異常障礙、酒精誘發的情緒障礙、酒精誘發的焦慮障礙、酒精誘發的性功能障礙、酒精誘發的睡眠障礙及沒有指定的酒精相關障礙(291.9)；安非他命(或安非他命樣)相關的障礙例如安非他命上癮(304.40)、安非他命濫用(305.70)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒除(292.0)、安非他命中毒狂亂、安非他命誘發的精神異常障礙、安非他命誘發的情緒障礙、安非他命誘發的焦慮障礙、安非他命誘發的性功能障礙、安非他命誘發的睡眠障礙及沒有指定的安非他命相關的障礙(292.9)；咖啡因相關的障礙例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘發的焦慮障礙、咖啡因誘發的睡眠障礙及沒有指定的咖啡因相關的障礙(292.9)；大麻相關的障礙例如大麻上癮(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒狂亂、大麻誘發的精神異常障礙、大麻誘發的焦慮障礙及沒有指定的大麻相關的障礙(292.9)；古柯鹼相關的障礙例如古柯鹼上癮(304.20)、古柯鹼濫用(305.60)、古柯鹼中毒(292.89)、古柯鹼戒除(292.0)、古柯鹼中毒狂亂、古柯鹼誘發的精神異常障礙、古柯鹼誘發的情緒障礙、古柯鹼誘發的焦慮障礙、古柯鹼誘發的性功能障礙、古柯鹼誘發的睡眠障礙及沒有指定的古柯鹼相關的障礙(292.9)；幻覺劑相關的障礙例如幻覺劑上癮(304.50)、幻覺劑濫用(305.30)、幻覺劑中毒(292.89)、幻覺劑持續知覺障礙(幻覺重現)(292.89)、幻覺劑中毒狂亂、幻覺劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的幻覺劑相關的障礙(292.9)；吸入劑相關的障礙例如吸入劑上癮(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑誘發的持續癡呆、吸入劑誘發的精神異常障礙、吸入劑誘發的情緒障礙、吸入劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的吸入劑相關的障礙(292.9)；尼古丁相關的障礙例如尼古丁上癮(305.1)、尼古丁戒除(292.0)及沒有指定的尼古丁相關的障礙(292.9)；鴉片相關的障礙例如鴉片上癮(304.00)、鴉片濫用(305.50)、鴉片中毒(292.89)、鴉片戒除(292.0)、鴉片中毒狂亂、鴉片誘發的精神異常障礙、鴉片誘發的情緒障礙、鴉片誘發的性功能障礙、鴉片誘發的睡眠障礙及沒有指定的鴉片相關的障礙(292.9)；苯環己哌啶(或苯環己哌啶樣)相關的障礙例如苯環己哌啶上癮(304.60)、苯環己哌啶濫用(305.90)、苯環己哌啶中毒、苯環己哌啶誘發的情緒障礙、苯環己哌啶誘發的焦慮障礙及沒有指定的苯環己哌啶相關的障礙(292.9)；鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙例如鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑上癮(304.10)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑中毒(292.89)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒除(292.0)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑中毒狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒除狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續癡呆、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續遺忘障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的精神異常障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的情緒障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的焦慮障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的性功能障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的睡眠障礙及沒有指定的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙(292.9)；多物質相關的障礙例如多物質上癮(304.80)；及其他(或未知)物質相關的障礙劑如同化類固醇、硝酸鹽吸入劑及氧化亞氮；睡眠障礙包括原發性睡眠障礙例如睡眠異常例如原發性失眠(307.42)、原發性睡眠過度(307.44)、發作性睡眠(347)、呼吸相關的睡眠障礙(780.59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)及沒有指定的睡眠異常(307.47)；原發性睡眠障礙例如異常睡眠行為例如惡夢障礙(307.47)、睡眠恐怖障礙(307.46)、夢遊障礙(307.46)及沒有指定的異常睡眠行為(307.47)；與其他精神障礙相關的睡眠障礙例如與其他精神障礙相關的失眠(307.42)及與其他精神障礙相關的睡眠過度(307.44)；由於一般健康情形引起的睡眠障礙；及物質誘發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度型、異常睡眠行為型及混合型；飲食障礙例如神經性食慾缺乏症(307.1)，包括亞型限制型及狂吃/瀉清型；肥胖症；強迫性飲食障礙；及沒有指定的飲食障礙(307.50)；孤獨障礙(299.00)；注意力缺乏/過動障礙包括亞型注意力缺乏/過動障礙組合型(314.01)、注意力缺乏/過動障礙主導的不注意型(314.00)、注意力缺乏/過動障礙過動推動型(314.01)及沒有指定的注意力缺乏/過動障礙(314.9)；運動過度障礙；分裂性行為障礙例如品行障礙包括亞型孩童開始型(321.81)、青春期開始型(312.82)及未指定開始(312.89)、反抗挑戰障礙(313.81)及沒有指定的分裂性行為障礙；及抽搐障礙例如Tourette氏障礙(307.23)；人格障礙包括亞型偏執狂人格障礙(301.0)、精神分裂的人格障礙(301.20)、精神分裂型人格障礙(301.22)、反社交的人格障礙(301.7)、邊緣人格障礙(301.83)、戲劇性人格障礙(301.50)、自戀性人格障礙(301.81)、迴避性人格障礙(301.82)、依賴性人格障礙(301.6)、強迫性人格障礙(301.4)及沒有指定的人格障礙(301.9)；及性功能異常包括性需求障礙例如過低性需求障礙(302.71)、及性反感障礙(302.79)；性喚起障礙例如女性性喚起障礙(302.72)及男性勃起障礙(302.72)；高潮障礙例如女性高潮障礙(302.73)、男性高潮障礙(302.74)及早洩(302.75)；性疼痛障礙例如性交疼痛(302.76)及陰道痙攣(306.51)；沒有指定的性功能障礙(302.70)；性變態例如暴露狂(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦慾(302.89)、戀童癖(302.2)、性被虐待狂(302.83)、性虐待狂(302.84)、異性裝扮癖(302.3)、窺淫癖(302.82)及沒有指定的性變態(302.9)；性別個性障礙例如孩童之性別個性障礙(302.6)及青年或成人之性別個性障礙(302.85)；及沒有指定的性障礙(302.9)。
式(I)化合物也預期可用於增強辨識力,包括治療辨識力損傷本身及治療其他疾病中的辨識力損傷例如精神分裂症、雙相精神異常障礙、抑鬱、其他精神異常障礙及與辨識受損相關的精神異常情形。
在本發明之內容中,「辨識力損傷」一詞包括辨識力功能之損傷,包括注意力、定位、學習障礙、記憶(也就是記憶障礙、遺忘症、遺忘性障礙、短暫總體遺忘徵候群及年齡相關的記憶損傷)及語言功能；中風引起的辨識力損傷、阿爾茲海默氏症、漢丁頓氏症、Pick症、愛滋病相關的癡呆或其他癡呆狀態例如Multiinfarct癡呆、酒精性癡呆、甲狀腺機能減退相關的癡呆及與其他退化障礙例如小腦萎縮及肌萎縮性側索硬化相關的癡呆；其他急性或亞急性情形其可造成辨識力下降例如膽妄或抑鬱(假癡呆狀態)創傷、頭創傷、年齡相關的辨識力下降、中風、神經變性、藥物誘發的狀態、神經毒劑、溫和的辨識力損傷、年齡相關的辨識力損傷、自閉性相關的辨識力損傷、唐氏症、與精神病相關的辨識力缺陷、及電子痙攣處理後相關的辨識力障礙；及運動困難障礙例如巴金森氏症、神經抑制劑誘發的巴金森氏症、及遲緩性運動困難症。
本發明之醫療也可在沒有辨識及/或記憶缺陷的健康人中作為記憶及/或辨識增強劑使用。
因此在另一個方面,本發明提供上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物在醫療中使用。
在另一個方面,本發明提供式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用於治療需要刺激毒蕈鹼M1 受體之病情。
在另一個方面,本發明提供上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用於治療精神病性障礙。本發明也提供上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用於治療辨識力損傷。
在另一個方面,本發明提供上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物生產藥劑用於治療需要刺激毒蕈鹼M1 受體的病情之用途。
在另一個方面,本發明提供上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物生產藥劑用於治療精神病性障礙之用途。本發明也提供上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物生產藥劑用於治療辨識力損傷之用途。
在另一個方面,本發明提供治療需要刺激毒蕈鹼M1 受體的病情之方法,其包括將有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物投藥至對其有需要之哺乳動物。
在另一個方面,本發明提供治療精神病性障礙之方法,其包括將有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物投藥至對其有需要之哺乳動物。本發明也提供治療辨識力損傷之方法,其包括將有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物投藥至對其有需要之哺乳動物。
式(I)化合物及其鹽或溶劑化物也合適結合其他活性藥劑,例如典型及非典型的抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑,以提供精神病性障礙之改良治療。
本發明之結合醫療是例如附加性投藥。附加性投藥係指在分離的醫藥組成份或裝置之形式下鄰接或重疊地投藥各組份。此二或多種醫療劑之醫療投藥方式普遍為從事此技藝者及本文中稱為附加性醫療投藥；其也稱為附屬的醫療投藥。其中病人分開但鄰接或重疊地接受醫療投藥的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物及至少一種抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑之任何及全部治療方法都包括在本發明之範圍內。在本文所述的附加性醫療投藥之一個具體實施例中,病人通常穩定地醫療投藥一或多種組份經一段時間,然後接受其他組份之投藥。式(I)化合物或其鹽或溶劑化物可以作為附加性醫療治療投藥至接受投藥至少一種抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑之病人,但是本發明之範圍也包括附加性醫療投藥至少一種抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑之病人其接受投藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。
本發明之結合投藥也可以同時投藥。同時投藥係指一種治療方法其中各組份是一起投藥,不論是在包括或含有兩種組份之單獨醫藥組成物或裝置之形式,或作為分離的組成物或裝置,各含其中一種組份,同時投藥。分離的個別組份供同時結合之此種結合可以在組件盒(kit－of－parts)之形式提供。
因此在另一個方面,本發明提供經由附加性醫療投藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物至接受醫療投藥至少一種抗精神病劑的病人以治療精神病性障礙之方法。在另一個方面,本發明提供式(I)化合物或其鹽或溶劑化物製造藥劑供附加性醫療投藥在接受醫療投藥至少一種抗精神病劑的病人中治療精神病性障礙之用途。本發明還提供式(I)化合物或其鹽或溶劑化物供附加性醫療投藥使用,供在接受醫療投藥至少一種抗精神病劑的病人中治療精神病性障礙。
在另一個方面,本發明提供經由附加性醫療投藥至少一種抗精神病劑至接受醫療投藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物的病人以治療精神病性障礙之方法。在另一個方面,本發明提供至少一種抗精神病劑在製造藥劑供附加性醫療投藥在接受醫療投藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物的病人以治療精神病性障礙之用途。本發明還提供至少一種抗精神病劑用於附加性醫療投藥供在接受醫療投藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物的病人中治療精神病性障礙。
在另一個方面,本發明提供經由同時醫療投藥式(I)化合物或其鹽或溶劑化物結合至少一種抗精神病劑以治療精神病性障礙之方法。本發明還提供式(I)化合物或其鹽或溶劑化物及至少一種抗精神病劑之組合製造藥劑供同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。本發明還提供式(I)化合物或其鹽或溶劑化物生產藥劑供與至少一種抗精神病劑同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。本發明還提供式(I)化合物或其鹽或溶劑化物用於與至少一種抗精神病劑同時醫療投藥以治療精神病性障礙。本發明還提供至少一種抗精神病劑生產藥劑供與式(I)化合物或其鹽或溶劑化物同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
在另一個方面,本發明提供組件盒用於治療精神病性障礙,其包括含有式(I)化合物或其鹽或溶劑化物之第一個給藥形式及各含有抗精神病劑之一或多個其他給藥形式供同時醫療投藥。
在另一個方面,本發明提供經由將本發明化合物附加性醫療投藥至接受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之病人以治療精神病性障礙之方法。
在另一個方面,本發明提供本發明化合物在製造藥劑供附加性醫療投藥在接受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之病人中治療精神病性障礙之用途。
本發明也提供本發明化合物在附加性醫療投藥中在接受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之病人中治療精神病性障礙之用途。
本發明還提供本發明化合物用於附加性醫療投藥在接受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之病人中治療精神病性障礙之用途。
在另一個方面,本發明提供經由附加性醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份至接受醫療投藥本發明化合物之病人以治療精神病性障礙之方法。
在另一個方面,本發明提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份在製造藥劑供附加性醫療投藥在接受醫療投藥本發明化合物之病人中治療精神病性障礙之用途。
本發明也提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份用於附加性醫療投藥在接受醫療投藥本發明化合物之病人中治療精神病性障礙之用途。
在另一個方面,本發明提供經由同時醫療投藥本發明化合物及選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份以治療精神病性障礙之方法。
本發明還提供本發明化合物及選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之組合製造藥劑用於同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
本發明還提供本發明化合物及選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之組合用於同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
本發明還提供本發明化合物在製造藥劑與選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份用於同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
本發明還提供本發明化合物與選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份用於同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
本發明還提供本發明化合物用於與選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
本發明還提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份製造藥劑與本發明化合物同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
本發明還提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份用於與本發明化合物同時醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。
在另一個方面,本發明提供組件盒用於治療精神病性障礙,其包括含有本發明化合物之第一個給藥形式及各含有選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之一或多個其他給藥形式供同時醫療投藥。
可以在本發明中使用的抗精神病劑之實例包括但不限於：鈉通道阻滯劑；混合的5HT/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5正調節劑；D3拮抗劑；5HT6拮抗劑；尼古丁α－7調節劑；甘胺酸輸送體GlyT1抑制劑；D2部份刺激劑/D3拮抗劑/H3拮抗劑；AMPA調節劑；NK3拮抗劑例如歐參太(osanetant)及達尼太(talnetant)；非典型的抗精神病劑例如克薩平(clozapine)、歐藍平(olanzapine)、瑞比東(risperidone)、潰地平(quetiapine)、阿瑞比洛(aripirazole)、瑞比西東(riprasidone)及阿米蘇(amisulpride)；丁醯苯例如氟哌丁苯、哌咪清及達哌啶醇；酚噻嗪例如氯普馬嗪(chlorpromazine)、甲硫達嗪、甲碸達嗪、三氟吡啦嗪、奮乃靜、氟非那嗪、噻氟普嗪(thiflupromazine)、丙氯啦嗪及乙醯奮乃靜；噻噸例如氨碸噻噸及泰爾登；噻嗯並苯並二吖庚因；二苯並二吖庚因；苯並異唑；二苯並噻吖庚因；咪唑啶酮；苯並異噻唑基－六氫吡；三例如拉莫精(lamotrigine)；二苯並吖庚因例如洛吖庚因(loxapine)；二氫吲哚酮例如莫林東(molindone)；阿必唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性之衍生物。
合適在本發明中使用之選擇的抗精神病劑的商標及供應商之實例如下：克薩平(從Mylan,Zenith Goldine,UDL,Novartis以商標CLOZARIL供應)；歐藍平(從Liily以商標ZYPREXA供應)；瑞比西東(從Pfizer以商標GEODON供應)；瑞比東(從Janssen以商標RISPERDAL供應)；潰地平富馬酸鹽(從AstraZeneca以商標SEROQUEL供應)；賽吲哚(sertindole)(以商標SERLECT供應)；阿米蘇(從Sanofi－Synthelabo以商標SOLION供應)；氟哌丁苯(從Ortho－McNeil以商標HALDOL供應)；氟哌丁苯癸酸鹽(以商標HALDOL decanoate供應)；氟哌丁苯乳酸鹽(以商標HALDOL及INTENSOL供應)；氯普嗪(從SmithKline Beecham(GSK)以商標THORAZINE供應)；氟非那嗪(從Apothecon,Copley,Schering,Teva及American Pharmaceutical Partners,Pasadena以商標PROLIXIN供應)；氟非那嗪癸酸鹽(以商標PROLIXIN decanoate供應)；氟非那嗪乙酸鹽(以商標PROLIXIN供應)；氟非那嗪鹽酸鹽(以商標PROLIXIN供應)；噻噸(從Pfizer以商標NAVANE供應)；噻噸鹽酸鹽(以商標NAVANE供應)；三氟吡啦嗪(10－[3－(4－甲基－1－六氫吡基)丙基]－2－(三氟甲基)酚噻嗪二鹽酸鹽)(從SmithKline Beecham以商標STELAZINE供應)；奮乃靜(從Schering以商標TRILAFON供應)；奮乃靜及阿密替林鹽酸鹽(以商標ETRAFON TRILAFON供應)；甲硫達嗪(從Novartis,Roxane,HiTech,Teva及Alpharma以商標MELLARIL供應)；莫林東(從Endo以商標MOBAN供應)；莫林東鹽酸鹽(以商標MOBAN供應)；洛吖庚因(從Watson以商標LOXITANE供應)；洛吖庚因鹽酸鹽(以商標LOXITANE供應)；及洛吖庚因琥珀酸鹽(以商標LOXITANE供應)。另外,可以使用本派多(benperidol)(Glianimon)、派瑞新(perazine)(Taxilan)或美比隆(melperone)(Eunerpan)。
其他合適的抗經神病劑包括普馬嗪(以商標SPARINE供應)、三氟普馬嗪(以商標VESPRIN供應)、氯普馬嗪(以商標TARACTAN供應)、達哌啶醇(以商標INAPSINE供應)、乙醯奮乃靜(以商標TINDAL供應)；丙氯啦嗪(以商標COMPAZINE供應)、甲氧異丁嗪(以商標NOZINAN供應)、必普嗪(以商標PIPOTRIL供應)、衣羅比東(iloperidone)、哌咪清及氟本新(flupenthixol)。上述經由商標列出的抗精神病劑也可以在不同的商標得自其他供應商。
在本發明之另一個方面、合適的抗精神病劑包括歐藍平、瑞比東、潰地平、阿瑞比洛、氟哌丁苯、克薩平、瑞比西東、達尼太及歐參太。
可以在本發明的醫療中使用的情緒安定劑包括丙戊酸鋰、鈉/丙戊酸/二丙戊酸鹽(divalproex)、醯胺咪嗪、拉莫精、加巴丁(gabapentin)、托比瑞(topiramate)、歐卡巴平(oxcarbazepine)及迪加平(tiagabine)。
可以在本發明醫療中使用之抗抑鬱劑包括血清素拮抗劑、CRF－1拮抗劑、Cox－2抑制劑/SSRI雙重拮抗劑、多巴胺/去甲腎上腺素/血清素三重再攝取抑制劑、NK1拮抗劑、NK1及NK2雙重拮抗劑、NK1/SSRi雙重拮抗劑、NK2拮抗劑、血清素刺激劑(例如蘿芙木素、育亨賓皮及滅吐靈)、血清素再攝取抑制劑(例如西塔蘿(citalopram)、伊西塔蘿(escitalopram)、氟苯氧丙胺、氟瓦胺(fluvoxamine)、非莫丁(femoxetine)、因達平(indalpine)、苯吡烯胺、巴洛丁(paroxetine)及賽特靈(sertraline))、雙重血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如維尼芬(veniafaxine)、瑞波丁(reboxetine)、杜羅丁(duloxetine)及米那普(milacipran))、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波丁)、三環抗抑鬱劑(例如阿密替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、麥普替林、去甲替林及三甲丙咪嗪)、單胺氧化酶抑制劑(例如悶可樂、莫克本(moclobemide)、苯乙肼及苯環丙胺)、5HT3拮抗劑(例如翁丹賽特(ondansetron)及格尼賽特(granisetron))、及其他(例如布普平(bupropion)、胺丁(amineptine)、瑞達芬(radafaxine)、米賽林(mianserin)、米特平(mirtazapine)、尼發東(nefazodone)及特士東(trazodone))。
可以在本發明醫療中使用之抗焦慮劑包括Vib拮抗劑、5HT7拮抗劑及苯並二吖庚因例如歐普士藍(alprazolam)及羅瑞本(lorazepam)。
可以在本發明醫療中用於外錐體副作用的藥劑包括抗膽鹼能劑(例如苯托品、安克痙、普環啶及三己芬迪)、抗組織胺(例如苯海拉明)及多巴胺能劑(例如金剛烷胺)。
可以在本發明醫療中使用的辨識力增強劑包括例如膽鹼酯抑制劑(例如塔克林、多尼配(donepezil)、瑞凡司丁(rivastigmine)及加蘭他敏)、H3拮抗劑及蕈毒鹼M1刺激劑(例如西維美林(cevimeline))。
在一個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的活性成份是非典型的抗精神病劑,例如克薩平、歐藍平、瑞比東、潰地平、阿瑞比洛、瑞比西東或阿米蘇。
在一個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的活性成份是典型的抗精神病劑,例如氯普馬嗪、甲硫達嗪、甲碸達嗪、氟非那嗪、奮乃靜、丙氯啦嗪、氨碸噻噸、氟哌丁苯、噻氟普嗪、哌咪清、達哌啶醇、泰爾登、莫林東或洛吖庚因。
在另一個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的活性成份是情緒安定劑,例如丙戊酸鋰、鈉/丙戊酸/二丙戊酸鹽、醯胺咪嗪、拉莫精、加巴丁、托比瑞、歐卡巴平及迪加平。
在另一個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的活性成份是抗抑鬱劑,例如血清素刺激劑(例如蘿芙木素、育亨賓皮及滅吐靈)、血清素再攝取抑制劑(例如西塔蘿、伊西塔蘿、氟苯氧丙胺、氟瓦胺、非莫丁、因達平、苯吡烯胺、巴洛丁或賽特靈)、雙重血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如維尼芬、瑞波丁、杜羅丁或米那普)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波丁)、三環抗抑鬱劑(例如阿密替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、麥普替林、去甲替林及三甲丙咪嗪)、單胺氧化酶抑制劑(例如悶可樂、莫克本、苯乙肼或苯環丙胺)或其他(例如布普平、胺丁、瑞達芬、米賽林、米特平、尼發東或特士東)。
在另一個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的活性成份是抗焦慮劑,例如苯並二吖庚因例如歐普士藍或羅瑞本。
作為藥劑使用時,本發明化合物通常是以標準的醫藥組成物投藥。本發明因此在另一個方面提供一種醫藥組成物，其含有上述的式(I)化合物或其鹽或溶劑化物及藥學上可接受的載劑。該醫藥組成物可以用於治療本文說明的任何病情。
式(I)化合物可以經由任何傳統的方法投藥,例如經由口服、不經腸道(例如靜脈內)、頰內、舌下、鼻子、直腸或經皮投藥及據此調製的醫藥組成物。
上述的式(I)化合物及其鹽或溶劑化物當口服提供是活性時,可以調製成液體或固體,例如漿劑、懸浮液或乳液、片劑、膠囊劑及錠劑。
液體配製物一般是由化合物或鹽或溶劑化物在合適的液體載劑例如在水性溶劑例如水、乙醇或甘油中或非水性溶劑例如聚乙二醇或油中的懸浮液或溶液所組成。該配製物也可以含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或染劑。
在片劑形式之組成物可以使用一般用於製備固體配製物的合適醫藥載劑製備。此載劑之實例包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖及纖維素。
在膠囊劑形式之組成物可以使用一般封膠方法製備。例如,含有活性成份之小丸粒可以使用標準的載劑製備且隨後填入硬質明膠膠囊內；或者是,分散液或懸浮液可以使用任何合適的醫藥載劑製備,例如水膠、纖維素、矽酸鹽或油且隨後將分散液或懸浮液填入軟質明膠膠囊內。
典型的不經腸道組成物是由化合物或鹽或溶劑化物在無菌水性載劑或不經腸道可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液所組成。或者是,該溶液可以冷凍乾燥並在投藥前用合適的溶劑再組成。
用於鼻子投藥之組成物可以方便地調製成氣溶膠、滴劑、膠及粉劑。氣溶膠配製物通常含有活性物質再藥學上可接受的水性或非水性溶劑之溶液或微細懸浮液且通常以單一或多重劑量之無菌形式存在於密封的容器內,其形式可以是筒或再補充瓶供與霧化裝置使用。或者是該密封容器可以是單元分散裝置例如單一劑量鼻子吸入器或配備計量閥的氣溶膠分散器其係在當容器內的含量消耗完後丟棄。當給藥形式含有氣溶膠分散器時,其將含有拋射劑,其可以是壓縮氣體例如壓縮的空氣或有機拋射劑例如氟氯碳氫化合物。氣溶膠給藥形式也可以是泵－霧化器之形式。
合適用於頰內或舌下投藥的組成物包括片劑、糖錠及錠劑,其中活性成份是用載劑例如糖及阿拉伯膠、西黃蓍膠或明膠及甘油調製。
用於直腸投藥之組成物方便地是含有傳統栓劑基質例如可可奶油之栓劑形式。
合適用於經皮投藥的組成物包括軟膏、膠及貼劑。該組成物可以是單元劑量形式例如片劑、膠囊劑或瓿劑。
口服投藥之各給藥單元含有例如從1至250毫克(且不經腸道投藥含有例如從1至25毫克)之經計算作為自由態基質的式(I)化合物或其鹽。
本發明化合物通常是以每日給藥方式(對於成年病人)投藥,例如口服劑量在1毫克及500毫克之間,例如在10毫克及400毫克之間,例如在10毫克及250毫克之間,或靜脈內、皮下或肌肉內劑量在在0.1毫克及100毫克之間,例如在0.1毫克及50毫克之間,例如在1毫克及25毫克之間經計算作為自由態基質的式(I)化合物或其鹽,該化合物每天投藥1至4次。該化合物合適一段時間連續醫療投藥,例如一週或更久。
在本發明附加性醫療中使用的抗精神病劑組份或組份群也可以視需要在其鹼性或酸性形式投藥,或合適時,在鹽或其他衍生物之形式投藥。本文揭示的抗精神病劑或其鹽類之全部溶劑化物及全部替代的物理形式,包括但不限於替代的結晶形式、無定形的形式及多晶形,都包括在本發明之範圍內。在抗精神病劑之情形下,形式及衍生物是例如經核准作為單一療劑供醫療投藥者,包括上文提到者,但都係指抗精神病劑其中包括其全部鹽類或其他衍生物,及全部溶劑化物與其替代的物理形式。
對於根據本發明之附加性醫療投藥,式(I)化合物或其鹽或溶劑化物及抗精神病劑或其鹽類、衍生物或溶劑化物可以各自在純的形式投藥,但是各組份將例如調製成任何合適的藥學上可接受並有效的組成物其在體內可提供各組份之有效程度。各組份之最合適的醫藥組成物之選擇是在此項技藝之範圍內,且各組份可以是相同的形式或不同的形式。合適的配製物包括但不限於片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、糖錠、栓劑、再重組的粉劑、或液體製劑例如口服或無菌不經腸道的溶液或懸浮液。
對於根據本發明的式(I)化合物與抗精神病劑之組合的組成物之同時投藥,式(I)化合物或其鹽或溶劑化物及抗精神病劑或其鹽類、衍生物或溶劑化物可以在純的形式一起投藥,但是該組合的組份將例如調製成任何合適的藥學上可以接受且有效的組成物其在體內可提供各組份之有效程度。組合的組份之最合適的醫藥組成物之選擇是在此項技藝之範圍內。合適的配製物包括但不限於片劑、舌下片劑、頰內組成物、膠囊劑、粉劑、粒劑、糖錠、栓劑、再重組的粉劑、或液體製劑例如口服或無菌不經腸道的溶液或懸浮液。
為了得到附加性投藥之一致性,各組份之組成物,或各組份之組合,是例如在單元劑量之形式。
「治療」一詞包括預防,在此其係適用於相關的病情。
生物測試方法
M 1 受體上的FLIPR實驗以測定刺激劑/拮抗劑功效 使用FLOPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)技術,在功能性測試中鑑定本發明化合物以測定其在穩定表達人類蕈毒鹼受體的CHO細胞中活化細胞間鈣通道之能力。簡要地說,在平板上放入CHO－M1細胞(20,000/槽)並使其在37℃生長過夜。取出介質根據生產商的說明加入含有FLIPR Calcium 3染料(Molecular Devices Co.,Sunnyvale,CA)之30微升負載緩衝液。在37℃培養45－60分鐘後,在FLIPR儀器的各槽內加入10微升含有測試化合物之測試緩衝液。監視鈣回應以測定刺激。然後將平板再培養10－15分鐘後加入10微升含有乙醯基膽鹼之測試緩衝液作為刺激劑挑戰。然後再度監視鈣回應以測定化合物對乙醯基膽鹼之刺激性。進行各化合物對M1受體的刺激性及拮抗性的濃度回應曲線。將結果輸入至ActivityBase數據分析組(ID Business Solution Inc.,Parsippany,NJ),在此經由非線性曲線套入分析曲線並計算所得的pEC50/pIC50。
M 1 受體上的FLIPR實驗以測定刺激劑本質活性 為了測試M1刺激劑化合物之本質活性,在FLIPR實驗中在短暫表達人類蕈毒鹼M1 受體的U2OS細胞上鑑定本發明化合物。簡要地說,將U2OS細胞在0.1%病毒/細胞比例(v/v)的2x10e5 /毫升細胞懸浮液中轉染M1 BacMam病毒(#)。在另一個實驗中經由最合適的功能滴定測試病毒對細胞比例而測量部份刺激劑之本質活性。在懸浮液中與病毒混合後,將細胞放入平板(10,000/槽)並使其在37℃培養過夜。然後在第二天使用上述的相同方法進行CHO－M1細胞之FLIPR實驗。將結果輸入至ActivityBase數據分析組並在此經由非線性曲線套入分析曲線並計算所得的pEC50值。刺激劑化合物之本質活性計算成經由在相同的化合物平板上添加乙醯基膽鹼作為對照組所誘發的最大FLIPR回應之百分比,並轉化成0與1之間的值。
#：Ames,R S；Fornwald,J A；Nuthulaganti,P；Trill,J J；Foley,J J；Buckley,P T；Kost,T A；Wu,Z and Romanos,M A.(2004)Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein－coupled receptor drug discovery.Receptors and Channels 10(3－4)：99－109.
舉例的化合物在蕈毒鹼M1 受體之pEC5 0 值>6.0,且本質活性>0.5。
M 2－5 受體上的FLIPR實驗以測定受體亞型選擇性 為了測試本發明化合物對抗其他蕈毒鹼受體亞型之選擇性,在FlIPR實驗中的穩定表達人類蕈毒鹼受體M2、M3、M4或M5的CHO細胞中鑑定化合物。在M2及M4受體之情形下,嵌合的G－蛋白質Gqi5也同時表達而偶合受體至鈣傳訊通道。簡要地說,在平板上放入細胞(20,000/槽)並使其在37℃生長過夜。然後在第二天使用上述的相同方法進行CHO－M1細胞之FLIPR實驗。將結果輸入至ActivityBase數據分析組並在此經由非線性曲線套入分析曲線並計算所得的pEC50/pIC50值。
舉例的化合物對M1受體之選擇性高於M2、M3、M4及M5受體,其典型的選擇性(pEC50之比例)是10倍,在在某些情形下100倍。
藉由下列非限制性的實例進一步說明本發明。
MDAP係指使用逆相層析法在C1 8 固相上用乙腈/水/0.1%甲酸洗提之質量主導的自動純化。
SCX係指經由Varian供應的磺酸離子交換樹脂。
除非另外說明,全部反應是在氫氣壓下進行或可以在氬氣壓下進行(例如氫化反應)。
敘述1. 2－氟－6－碘－4－甲基苯胺(D1)
將2－氟－4－甲基苯胺(1.0克,8毫莫耳)(購自Avocado,Lancaster或Aldrich)在冰醋酸(10毫升)中的溶液用醋酸鈉三水合物(2.2克,16毫莫耳)處理,再用單氯化碘(1.3克)處理。在室溫經30分鐘後,加入碳酸氫鈉/亞硫酸鈉水溶液及乙醚,並將有機層乾燥(MgSO4 ),蒸發並在矽膠上用0至30%在己烷中的醋酸乙酯洗提進行層析,得到標題化合物370毫克。
敘述2. 1－氟－3－碘－2－異氰氧基－5－甲基苯(D2)
將2－氟－6－碘－4－甲基苯胺(D1)(370毫克,1.5毫莫耳)、三光氣(150毫克,0.05毫莫耳)及二烷(3毫升)之混合物在迴流下加熱1小時15分鐘後冷卻並蒸發後得到粗標題化合物。
敘述3. 4－({[(2－氟－6－碘－4－甲基苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D3)
將從敘述2之粗1－氟－3－碘－2－異氰氧基－5－甲基苯、4－胺基－1－N－Boc六氫吡啶(200毫克，1毫莫耳)及二氯甲烷(3毫升)之混合物在室溫攪拌1小時後在矽膠上用0至10%在二氯甲烷中的甲醇洗提直接經由層析法純化。經由MDAP(質量主導的自動純化)進一步純化後得到標題化合物300毫克。
敘述4. 4－(4－氟－6－甲基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D4)
在氬氣壓下,將1,4－二烷(3毫升)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(10%莫耳,0.0623毫莫耳,~x50毫克)、Nat BuO(2當量,1.26毫莫耳,121毫克)之混合物在室溫下用超音波處理10分鐘,在室溫下加入4－({[(2－氟－6－碘－4－甲基苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D3)(1當量,0.623毫莫耳,300毫克)並將混合物在80℃迴流過夜。使反應混合物冷卻至室溫,倒在NH4 Cl(飽和溶液)上並將所得的水溶液重複用醋酸乙酯萃取,將有機層合併,經由Na2 SO4 乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物(250毫克),其經由MDAP純化後得到標題化合物30毫克,11%。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)1.44(9H,s),1.68(2H,d寬峰),2.20(2H,dddd),2.32(3H,s),2.85(2H,s寬峰),4.05(2H,m寬峰),4.30(1H,m寬峰),6.72(1H,d),6.90(1H,s),11.3(1H,s寬峰)。
敘述5. 大規模生產4－(4－氟－6－甲基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D4a)
在氬氣壓下,將雙(3,5,3’,5’－二甲氧基－二苄叉丙酮)鈀(0)(6%莫耳,1.1毫莫耳,0.9克)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(6%莫耳,0.61克)、Nat BuO(2當量,36毫莫耳,~3.5克)全部溶解在1,4－二烷(40毫升)並將系統用氬氣沖提。將混合物在室溫攪拌15分鐘,在室溫下加入4－({[(2－溴－6－氟－4－甲基苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D32)(7.7克,17.9毫莫耳)並將混合物加熱至80℃經1.5小時後在100℃加熱2小時；然後使混合物冷卻至室溫,用醋酸乙酯稀釋並將所得的有機層用水及鹽水清洗。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到粗產物,其經由層析法(醋酸乙酯－正己烷)純化後得到標題化合物4.3克,70%,乳灰色固體,M＋ －H＝348。
敘述5. 4－氟－6－甲基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D5)
將4－(4－氟－6－甲基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D4)(0.072毫莫耳,25毫克)溶解在二氯甲烷(5毫升)並在室溫用HCl(3毫升在1,4－二烷中的4M溶液)處理；將混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發後得到標題化合物單鹽酸鹽,,M＋ －H＝250。
敘述5a. 大規模生產4－氟－6－甲基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D5a)
將4－(4－氟－6－甲基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(~12.3毫莫耳,4.3克)(D4a)溶解在二氯甲烷/甲醇(50毫升/20毫升)並在室溫用HCl(10當量,0.123莫耳,~30毫升在1,4－二烷中的4M溶液)處理；將混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發並將所得的固體用乙醚碾製後得到標題化合物之單鹽酸鹽(3.5克,約12.3毫莫耳棕色固體),M＋ －H＝250。
敘述6. 1－溴－5－氯－3－氟－2－異氰氧基苯(D6)
將2－溴－4－氯－6－氟苯胺(5毫莫耳,1.125克)、雙(三氯甲基)碳酸酯(1.7毫莫耳,0.50克)及1,4－二烷(10毫升)混合在一起並將混合物在100℃加熱15分鐘；使混合物冷卻至室溫並將其過濾。將過濾液濃縮後得到含標題化合物的產物混合物(2.2克),M＋ ＋MeO＝283(LC－MS在甲醇中操作)。
敘述7. 4－({[(2－溴－4－氯－6－氟苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D7)
將1－溴－5－氯－3－氟－2－異氰氧基苯(D6)(4.4毫莫耳,1.1克)及4－胺基－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(1當量,4.4毫莫耳,0.88克)混合在一起。在室溫下將二氯甲烷(5毫升)添加至混合物經1小時。在室溫下加入THF(5微升)經1小時。隨後將溶劑蒸發並將所得的粗產物經由層析法純化後得到標題化合物0.6克,30%。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)1.26(2H,m),1.39(9H,s),1.77(2H,dd),2.86(2H,s寬峰),3.60(1H,m),4.03(2H,d),6.48(1H,d),7.59(1H,dd),7.65(1H,t),7.78(1H,s)。
敘述8. 4－(6－氯－4－氟－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D8)
在氬氣壓下,將4－({[(2－溴－4－氯－6－氟苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D7)(1.09毫莫耳,0.493克)、1,4－二烷(4.4毫升)、Pd2 dba3 (0.05當量,0.054毫莫耳,50毫克)、BINAP(0.055當量,0.059毫莫耳,37毫克)、Nat BuO(1.5當量,1.63毫莫耳,157毫克)混合在一起並在80℃及氬氣壓下加熱4天。將反應混合物冷卻至室溫,用水淬滅並將所得的水溶液用醋酸乙酯萃取。將溶劑蒸發並將粗產物經由MDAP純化。收集洗提份並將溶劑蒸發後得到標題化合物15毫克,3%,M＋ －H＝368。
敘述9. 6－氯－4－氟－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D9)
將4－(6－氯－4－氟－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D8)(0.203毫莫耳,75毫克)及HCl(233微升在1,4－二烷中的4M溶液)混合在一起並在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發後得到標題化合物單鹽酸鹽,完全轉化,M＋ ＋H＝270。
敘述10. 4－硝基－3,5－二氟酚(D10)
將3,5－二氟酚(1.3克,10毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)之溶液在0℃用硝酸(70%,0.7毫升,10毫莫耳)處理。將冷卻浴移開並在室溫經30分鐘後,將溶液用水清洗後經由MgSO4 乾燥,過濾並蒸發。將產物用20至50%在己烷中的醋酸乙酯洗提經由矽膠層析法純化,得到標題化合物440毫克。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：6.7(2H,d)及11.8(1H,bs)。
敘述11. 4－硝基－3,5－二氟茴香醚(D11)
將4－硝基－3,5－二氟酚(D10)(440毫克,2.5毫莫耳)、碳酸鉀(600毫克,4.6毫莫耳)、碘化甲烷(1毫升)及二甲基甲醯胺(5毫升)之混合物在室溫攪拌過夜後,加入醋酸乙酯及水並將溶液用水清洗後經由MgSO4 乾燥,過濾並蒸發後得到標題化合物,乳棕色油,370毫克。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：3.9(3H,s)及7.1(2H,d)。
敘述12. 4－[(2－硝基－3－氟－5－甲氧基苯基)胺基]六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D12)
將4－硝基－3,5－二氟茴香醚(D11)(370毫克,2毫莫耳)溶解在無水二甲基甲醯胺(3毫升)及二異丙基乙基胺(0.4毫升),並在室溫下加入4－胺基－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(400毫克,2毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌18小時,然後冷卻至室溫並加入水及醋酸乙酯,將有機層經由MgSO4 乾燥,過濾並蒸發,將殘留物從乙醚結晶後得到標題化合物,380毫克,M＋ －H＝368。
敘述13a. 4－[(2－胺基－3－氟－5－甲氧基苯基)胺基]六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D13a)
將4－[(2－硝基－3－氟－5－甲氧基苯基)胺基]六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D12)(380毫克,1毫莫耳)溶解在乙醇(10毫升)並在室溫下加入雷尼鎳(50%水性懸浮液,1毫升)。將混合物加熱至40℃並逐滴加入肼單水合物(0.5毫升)。再經30分鐘後,使反應混合物冷卻至室溫,經由Celite過濾並將溶劑蒸發。將產物用20至50%在己烷中的醋酸乙酯洗提經由矽膠層析法純化,得到標題化合物250毫克,M＋ －H＝340。
敘述13b. 4－(4－氟－6－甲氧基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D13b)
將4－[(2－胺基－3－氟－5－甲氧基苯基)胺基]六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D13a)(230毫克,0.7毫莫耳)、羰基二咪唑(150毫克,1.0毫莫耳)及四氫呋喃(6毫升)再50℃加熱1小時後分配在二氯甲烷及水中。將有機層用含有0.2M氨的0至10%在二氯甲烷中的甲醇洗提經由矽膠層析法純化,得到標題化合物,47%,120毫克,M＋ －H＝364。
敘述14. 4－氟－6－甲氧基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D14)
將4－(4－氟－6－甲氧基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D13b)(120毫克,0.33毫莫耳)溶解在甲醇(2毫升)及二氯甲烷(1毫升)並在室溫下用HCl(4M在1,4－二烷中,1毫升)處理。將混合物在室溫攪拌4小時後蒸發,得到標題化合物,100毫克,M＋ －H＝266。
敘述15. 2－(2,3－二氟－4－硝基苯基)丙二酸二乙酯(D15)
在丙二酸二乙酯(5.1克,32毫莫耳)於N－甲基吡咯酮(50毫升)中,在0℃加入氫化鈉(1.6克x60%在油中),然後在20℃加入在N－甲基吡咯酮(10毫升)中的2,3,4－三氟硝基苯(5.4克,31毫莫耳)。在室溫經2小時後,將反應倒入水性氯化銨並用醋酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4 ),蒸發並層析產物的10%樣本(20克矽膠,用0－25%在己烷中的醋酸乙酯),得到0.5克標題化合物與2－(2,3－二氟－6－硝基苯基)丙二酸二乙酯之1：1混合物,其直接用在D16。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：1.2(6H,m),4.2(4H,m),5.45及5.6(1H,2s),7.5及7.8(1H,2m),8.1(1H,m)。
敘述16. 2,3－二氟－4－硝基苯基醋酸(D16)
將從D15之2－(2,3－二氟－4－硝基苯基)丙二酸二乙酯與2－(2,3－二氟－6－硝基苯基)丙二酸二乙酯的混合物(0.5克)與1M氫氯酸(5毫升)在迴流下加熱過夜後蒸發,得到320毫克標題化合物(乳黃色固體)與2,3－二氟－6－硝基苯基醋酸之1：1混合物,M－CO2 H＝172。
敘述17. 2,3－二氟－4－硝基甲苯(D17)
將從D16之2,3－二氟－4－硝基苯基醋酸與2,3－二氟－6－硝基苯基醋酸的混合物(13.5克)溶解在二甲基甲醯胺(100毫升)並加入碳酸鉀(8.5克)。在50℃攪拌30分鐘,將冷卻的溶液分配在水性氫氯酸及己烷。乾燥(MgSO4 ),蒸發並層析(0－5%在己烷中的醋酸乙酯,70克矽膠管柱),得到3.2克標題化合物與2,3－二氟－6－硝基甲苯之3：1混合物。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：2.4及2.5(3H,m),7.3及7.6(1H,2m),7.9(1H,m)。
敘述18. 2,3－二氟－4－甲基苯胺(D18)
將從D17之2,3－二氟－4－胺基甲苯與2,3－二氟－6－硝基甲苯的混合物(3.2克,18毫莫耳)溶解在乙醇(50毫升)並加入雷尼鎳(5毫升x 50%水性懸浮液)。將混合物加熱至40℃並逐份加入肼水合物(3.7毫升,74毫莫耳)歷經30分鐘。在40℃經1小時後使混合物冷卻,過濾並蒸發,將殘留物分配在pH9之二氯甲烷及水中。乾燥(MgSO4 ),蒸發並層析(0－25%在己烷中的醋酸乙酯),得到240毫克標題化合物。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：2.5(3H,m),5.2(2H,bs),6.4(1H,m),6.7(1H,m)。
敘述19. 2,3－二氟－6－碘－4－甲基苯胺(D19)
將2,3－二氟－4－甲基苯胺(D18)(240毫克,1.7毫莫耳)在冰醋酸(2毫升)中的溶液用醋酸鈉三水合物(440毫克,3.2毫莫耳)處理,然後用單氯化碘(300毫克,1.8毫莫耳)處理。在室溫下經30分鐘後,加入碳酸氫鈉/亞硫酸鈉及乙醚,並將有機層乾燥(MgSO4 ),蒸發後得到標題化合物,深紅色膠(72%),330毫克。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：2.1(3H,s),5.2(2H,bs),7.3(1H,d)。
敘述20. 異氰酸2,3－二氟－6－碘－4－甲基苯酯(D20)
將2,3－二氟－6－碘－4－甲基苯胺(D19)(330毫克,1.2毫莫耳)、三光氣(150毫克,0.5毫莫耳)及二烷(5毫升)之混合物在100℃加熱15分鐘後冷卻,蒸發後得到粗標題化合物,直接用在下一個步驟。
敘述21. 4－({[(2,3－二氟－6－碘－4－甲基苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D21)
將從D20之粗異氰酸2,3－二氟－6－碘－4－甲基苯酯、1－N－Boc六氫吡啶(480毫克)及二氯甲烷(5毫升)之混合物在室溫攪拌18小時後蒸發並在20克矽膠上用10－50%在己烷中的醋酸乙酯洗提而直接經由層析法純化,得到標題化合物300毫克,M－ －H＝494。
敘述22. 4－(4,5－二氟－6－甲基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D22)
將4－({[(2,3－二氟－6－碘－4－甲基苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯D21溶解在1毫升二烷。在氬氣壓下,將1,4－二烷(3毫升)、Pd2 dba3 (35毫克,0.4毫莫耳)、Nat BuO(120毫克,1.20毫莫耳)及1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(21毫克,0.4毫莫耳)之混合物在室溫攪拌10分鐘。然後加入4－({[(2,3－二氟－6－碘－4－甲基苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯D21(300毫克)並將混合物在80℃加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫,用NH4 Cl(飽和溶液)淬滅並用醋酸乙酯萃取,乾燥(MgSO4 ),蒸發,並從乙醚結晶後得到150毫克標題化合物,M－ －H＝366。
敘述23. 4,5－二氟－6－甲基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D23)
將4－(4,5－二氟－6－甲基－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D22)(150毫克,0.4毫莫耳)溶解在二氯甲烷(5毫升)並在室溫用在1,4－二烷中的HCl(1毫升x 4M)處理4小時。將溶劑蒸發後得到標題化合物120毫克,M＋ ＋H＝268。
敘述24. 5－溴－1,3－二氟－2－硝基苯(D24)
在過硼酸鈉四水合物(1.78毫莫耳,0.27克)於10毫升醋酸的懸浮液中,在65℃逐滴加入(4－溴－2,6－二氟苯基)胺(1.78毫莫耳,0.42克,1當量)在5毫升醋酸中的溶液歷經1小時。將反應在65℃加熱3天。再度加入過硼酸鈉四水合物(2當量,3.56毫莫耳,0.54克)。經3小時後,再度加入過硼酸鈉四水合物(1當量,1.78毫莫耳,0.27克)。再度加入過硼酸鈉四水合物(3當量,5.34毫莫耳,0.81克)。然後將反應在70℃之迴流及氬氣壓下放置過夜。然後使溶液冷卻至室溫並倒在冰上,用醋酸乙酯(2x)萃取。將合併的有機層用水及鹽水清洗。將有機層經由MgSO4 乾燥,過濾並在減壓下將有機溶劑去除,得到粗產物其經由矽膠層析法(醋酸乙酯－4%正己烷96%)純化後得到標題化合物0.29克,68%。
1 HNMR δ(DMSO,400 MHz)：7.964(2H,d)。
敘述25. 5－環丙基－1,3－二氟－2－硝基苯(D25)
將5－溴－1,3－二氟－2－硝基苯(D24,560毫克,2.35毫莫耳)、環丙基硼酸(1當量,2.35毫莫耳,0.2克)、K3 PO4 (3當量,7.1毫莫耳,1.50克)、NaBr(1當量,2.35毫莫耳,0.24克)及Pd(PPh3 )4 (280毫克)添加至3毫升無水甲苯並將混合物經由微波爐在160℃加熱40分鐘。然後將混合物倒入水(10毫升)並用醋酸乙酯(3x20毫升)萃取。將合併的有機層經由MgSO4 乾燥,過濾並將溶劑蒸發,得到660毫克棕色粗產物,將其經由矽膠層析法(5－20%乙醚－40－60°石油醚)純化後,得到標題化合物之黃色油,300毫克,64%。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：1.37(2H,m),1.60(2H,m),2.55(1H,m),7.71(2H,d)。
敘述26. 4－[(5－環丙基－3－氟－2－硝基苯基)胺基]－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D26)
在4－胺基－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(1當量,1.51毫莫耳,302毫克)於無水二甲基甲醯胺(10毫升)之溶液中,在室溫下加入二異丙基乙基胺(1當量,1.51毫莫耳,0.26毫升)及5－環丙基－1,3－二氟－2－硝基苯(D25,1當量,1.51毫莫耳,300毫克)並將混合物在氬氣壓及120℃下攪拌過夜。然後使粗混合物冷卻至室溫並倒入水(10毫升)中。將水溶液用醋酸乙酯(3x100毫升)萃取並將有機層合併,依序用水及鹽水(5x100毫升)清洗,經由Na2 SO4 乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物,將其經由矽膠層析法(30%醋酸乙酯－正己烷60%)純化後,得到標題化合物,300克,0.79毫莫耳,52%,M－ －H＝378。
敘述27. 4－[(2－胺基－5－環丙基－3－氟苯基)胺基]－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D27)
將4－[(5－環丙基－3－氟－2－硝基苯基)胺基]－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D26,0.8毫莫耳,300毫克)溶解在MeOH(15毫升)並使用鈀筒經由THALIS H－CUBE裝置(購自Asynt)將其還原。此方法得到280毫克標題化合物,完全轉化,M＋ －COOC(CH3 )3 ＝250。
敘述28. 4－(6－環丙基－4－氟－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D28)
將4－[(2－胺基－5－環丙基－3－氟苯基)胺基]－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D27,0.80毫莫耳,280毫克)在室溫下溶解在4毫升四氫呋喃及CDI(1,1’－(酮基甲二基)雙－1H－咪唑)(2.5當量,2.0毫莫耳,0.33克)並將混合物在50℃及氬氣壓下攪拌過夜。再度加入CDI(1當量,0.13克,0.80毫莫耳)並將混合物迴流兩天。使混合物冷卻至室溫並將溶劑蒸發後得到粗化合物,將其經由矽膠層析法(醋酸乙酯(50)－正己烷(50))純化後,得到標題化合物,1o2克,36%,M－ －H＝374。
敘述29. 6－環丙基－4－氟－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D29)
將4－(6－環丙基－4－氟－2－酮基－2,3－二氫－1H－苯並咪唑－1－基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D28,0.28毫莫耳,107毫克)溶解在1毫升二氯甲烷並在室溫下用HCl(1毫升在1,4－二烷中的4M溶液)處理,並將混合物在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發後得到標題化合物,100毫克,0.32毫莫耳,完全轉化,M＋ ＋H＝276。
敘述30. 4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(4－氰基四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮(D30)
使用SCX將4,5－二氟－6－甲基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D23,90毫克,0.3毫莫耳)轉化成其自由態鹼,然後將其與四氫－4H－吡喃－4－酮(100毫克,1.2毫莫耳)、丙酮氰基肼(100毫克,1.2毫莫耳)、硫酸鎂(0.33克)及二甲基乙醯胺(1毫升)混合。將混合物在低流量氬氣及60℃下攪拌過夜,然後分配在水及二氯甲烷中。乾燥並蒸發後從乙醚得到結晶狀標題化合物70毫克。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz)：1.6－1.8(4H,m),2.1－2.4(8H,m),2.3(3H,d),3.2－3.5(4H,m),3.9(1H,d),4.2(1H,m),7.0(1H,m)。
敘述31. 2－溴－6－氟－4－甲基苯胺(D31)
將4－甲基－2－氟苯胺(15克,0.12莫耳)在醋酸(120毫升)中的溶液,在15℃及氬氣壓下逐份用固體N－溴代琥珀醯亞胺(24克,0.135莫耳)處理歷經20分鐘,然後使其溫熱至室溫並攪拌1小時。將反應混合物用水(500毫升)處理並用醋酸乙酯(2x300毫升)萃取。將合併的萃取液用水(2x500毫升)及過量的10% Na2 CO3 溶液(400毫升)清洗。將醋酸乙酯溶液乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮,留下標題化合物之深紅色油(24.0克,98%)。
1 H NMR δ(CDCl3 ,400 MHz)：2.22(3H,s),3.95(2H,br s),6.78(1H,d),7.02(1H,s)。
敘述32. 4－({[(2－溴－6－氟－4－甲基苯基)胺基]羰基}胺基)－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(D32)
將2－溴－6－氟－4－甲基苯胺(5.2克,25.5毫莫耳)(D31)溶解在1,4－二烷(40毫升)並在室溫下加入雙(三氯甲基)碳酸酯(9.3毫莫耳,~2.7克),將混合物在60℃加熱15分鐘後在100℃加熱15分鐘。然後使混合物冷卻至室溫,過濾並將溶劑完全蒸發,將粗產物再度溶解在二氯甲烷(40毫升)並在室溫下非常緩慢地加入4－胺基－1－六氫吡啶羧酸1,1－二甲基乙酯(2當量,51毫莫耳,~10.2克)。將混合物在室溫攪拌1.5小時,然後將溶劑完全蒸發並將粗物質在真空下放置10分鐘,再度加入二氯甲烷並將所得的混合物過濾後得到固體之第一批次(5.2克)所要的產物,將溶劑從有機過濾液蒸發並將所得的混合物再度溶解在二氯甲烷並再度過濾後得到第二批次(1克)所要的產物,將溶劑從有機過濾液蒸發並將所得的混合物再度溶解在乙醚,再度過濾,依序用甲醇及乙醚清洗後得到第三批次(1.5克)所要的產物。三個批次合併後得到7.7克標題化合物,70%,M＋ ＋H＝432。
實例1a. 4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮鹽酸鹽(E1a)
將4－氟－6－甲基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D5)(0.072毫莫耳,21毫克)溶解在二氯甲烷(2毫升)並加入三乙胺(3當量,0.216毫莫耳,30微升)、四氫－4H－吡喃－4－酮(7當量,0.5毫莫耳,47微升)並將混合物在室溫攪拌10分鐘,在室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7當量,0.5毫莫耳,106毫克)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用NaHCO3 (飽和溶液)淬滅並用二氯甲烷稀釋,將兩個液相分離並將有機溶劑蒸發後得到粗產物。將所得的粗產物溶解在1,2－二氯乙烷(3毫升)並再度加入三乙胺(3當量,0.216毫莫耳,30微升)、四氫－4H－吡喃－4－酮(7當量,0.5毫莫耳,47微升)並將混合物在室溫攪拌10分鐘,隨後在室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7當量,0.5毫莫耳,106毫克)並將混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物用NaHCO3 (飽和溶液)淬滅並用二氯甲烷稀釋,將兩個液相分離並將有機溶劑蒸發後得到粗產物,將其經由層析法(甲醇－NH3 －二氯甲烷)純化後得到4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮,10毫克,42%,M＋ ＋H＝334,使用在乙醚中的1M HCl將其轉化成HCl鹽。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz,HCl鹽)：1.74(2H,m),1.91(2H,d),2.03(2H,d),2.34(3H,s),2.80(2H,q),3.17(3H,m),3.34(2H,m),4.00(2H,dd),4.56(1H,m),6.75(1H,d),7.31(1H,s),10.5(1H,s寬峰),11.35(1H,s寬峰),其他的1 H訊號無法在圖譜中識別。
實例1b. 使用替代方法大規模生產。4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮自由態鹼(E1b)
將4－氟－6－甲基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D5a)溶解在二氯甲烷(50毫升),在室溫下依序加入二異丙基乙基胺(3當量,37.6毫莫耳,~6.4毫升)及四氫－4H－吡喃－4－酮(4當量,50毫莫耳,~5克)；在室溫下加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3當量,37.6毫莫耳,~8克)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷(100毫升)稀釋並用NaHCO3 (飽和水溶液)淬滅；加入甲醇將在有機層中發生的固體溶解；將兩個液相分離並將水層用二氯甲烷(x2)萃取；將合併的有機層用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到3.8克,92%。將此物質用乙醚碾製並過濾後得到3.6克標題化合物。將其溶解在MeOH/DCM並加入2當量HCl(1M於Et2 O中)。將混合物在室溫攪拌10分鐘,將溶劑蒸發並將固體用Et2 O碾製,得到另一批次,3.8克,乳灰色固體。
1 H NMR δ(DMSO,600 MHz,自由態鹼)：1.45(2H,m),1.70(4H,m),2.25(4H,m),2.33(3H,s),2.48(1H,m),3.01(2H,m),3.33(2H,t),3.88(2H,m),4.12(1H,m),6.65(1H,d),6.88(1H,s)及11.3(1H,bs)。
實例1c.大規模方法。4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮鹽酸鹽(E1c)
將4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮自由態鹼(102.73毫莫耳,34.25克,1wt)懸浮在甲醇(10體積,342毫升)。在20分鐘逐滴加入在乙醚中的HCl 1M(154毫升,1.5當量)。在環境溫度下將稠漿機械攪拌3小時。將溶劑蒸發並將固體在乙醚(14.5體積,500毫升)中碾製20分鐘。將乙醚傾析並將白色固體在高真空及40℃下乾燥過夜。發現有殘留的MeOH(7% w/w經NMR)。將固體在高真空及40℃下乾燥過夜。將固體在乙醚(14.5體積,500毫升)中碾製,過濾並在40℃/高真空下再度乾燥4小時,然後在60℃過夜後在80℃經2小時,36.1克,95%。
1 H NMR δ(DMSO,600 MHz,鹽酸鹽)：1.69(2H,m),1.89(4H,m),1.95(2H,m),2.31(3H,s),2.67(2H,m),3.17(2H,m),3.34(2H,m),3.42(1H,m),3.57(2H,m),3.98(2H,m),4.52(1H,m),6.75(1H,d),7.15(1H,bs),9.95(1H,m),及11.36(1H,s)。
實例1d. 4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮單檸檬酸鹽(E1d)
將4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶將4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮自由態鹼(1.499毫莫耳,500毫克,1wt)秤重放入250毫升圓底燒瓶內,加入乙腈(95體積,47.5毫升)及正丙醇(80體積,40毫升),得到白色稠漿。用吸管將甲磺酸(1當量,1.499毫莫耳,97微升)加入燒瓶內。使用熱空氣槍加熱燒瓶內的內容物－稠漿溶解並形成白色沈澱物。將沈澱物在35℃及氮氣壓下機械攪拌4天。冷卻至環境溫度後,經由真空過濾將固體分離並用乙腈(10體積,5毫升)清洗。將白色固體在真空及60℃下乾燥25小時,561毫克,87%,白色固體。
1 H NMR δ(DMSO,400 MHz,甲磺酸鹽)：1.69(2H,m),1.96(4H,m),2.31(3H,s),2.34(3H,s),2.64(2H,m),3.17(2H,m),3.34(2H,m),3.48(1H,m),3.62(2H,d),3.98(2H,d),4.52(1H,m),6.75(1H,d),6.96(1H,bs),9.25(1H,m),及11.36(1H,s)。
實例1f. 用於4－氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2酮之替代方法步驟1. 製備(3,5－二氟－4－硝基苯基)醋酸1,1－二甲基乙酯
將在NMP(2000毫升)中的第三丁醇鉀(248克)在但氣壓下冷卻至－20℃。在－10℃至－20℃緩慢加入2,6－二氟硝基苯(100克)及氯醋酸第三丁酯(160克)在NMP(2000毫升)中的混合物歷時1.5小時。經30分鐘後,加入另一份第三丁醇鉀(88克)。將反應物質淬滅至1600毫升2M HCl及1公斤碎冰中,然後加入2000毫升己烷並將混合物攪拌10分鐘。將液層分離並將水層用己烷(2x1500毫升)萃取。將合併的己烷層用飽和的鹽水(2x1000毫升)清洗,然後經由無水流酸鈉乾燥,然後過濾並用200毫升己烷清洗。然後將溶液蒸發,得到標題化合物之棕色液體(152克)。
步驟2. 製備(3,5－二氟－4－硝基苯基)醋酸
將(3,5－二氟－4－硝基苯基)醋酸1,1－二甲基乙酯(150克)及在1,4－二烷中的4M HCl(1150毫升)在約25℃攪拌18小時。通入氮氣流經混合物將過量的HCl去除經7小時,然後將混合物濃縮。將甲苯(300毫升)蒸餾去除後將殘留物與己烷(300毫升)攪拌10分鐘。將己烷傾析去除,並將殘留物與己烷(150毫升)攪拌10分鐘,然後將己烷傾析去除。將殘留物與甲苯(450毫升)在約25℃攪拌2小時。將固體過濾並用1：1甲苯/己烷(300毫升)清洗,然後在真空乾燥後得到標題化合物之棕色微細粉末(41.5克)。
300 MHz NMR於DMSO－d6 中,DMSO－d6 在2.5 ppm作為參考值。
δ(ppm)：3.78(2H)s，7.44(2H)d。
步驟3. 製備1,3－二氟－5－甲基－2－硝基苯
將(3,5－二氟－4－硝基苯基)醋酸(41克)、碳酸鉀(24.6克)及DMF(205毫升)之混合物緩慢加熱至約50℃經30分鐘。然後使反應冷卻至約25℃並淬滅至2 M HCl(1025毫升)及己烷(400毫升)並攪拌10分鐘。將液層分離並將水層用己烷(400毫升)萃取。將合併的己烷層用飽和的鹽水(2x200毫升)清洗,然後用無水流酸鈉乾燥,將溶液濃縮後得到標題化合物之低熔點固體(26克)。
300 MHz NMR於CDCl3 中,TMS在0.0 ppm作為參考值。
δ(ppm)：2.44(3H)s,6.91(2H)d。
步驟4. 製備1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶胺二鹽酸鹽
在4－六氫吡啶基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(50克)在無水DCM(1000毫升)的溶液中加入四氫－4H－吡喃－4－酮(35.75克),然後在約25℃逐份加入三乙醯氧基硼氫化鈉(141克)歷經10分鐘。將混合物在但氣壓下攪拌約30小時,然後冷卻至0℃。在20分鐘內逐份加入水(107毫升),隨後加入飽和的碳酸鉀水溶液(178毫升)及飽和的鹽水(178克於178毫升中)。將混合物在約25℃攪拌10分鐘,然後將液層分離並將有機層用飽和的鹽水(3x214毫升)清洗。經由無水流酸鈉乾燥後,將有機層濃縮並將殘留物用100毫升異丙醇處理並再度濃縮。將殘留物與在異丙醇中的11% HCl(200毫升)加熱至迴流經2小時後冷卻至約25℃。將固體過濾,並將稠漿用乙醚(100毫升)清洗,然後在高真空下乾燥後得到標題產物(43克)。
300 MHz NMR於D2 O中,D2 O訊號在4.70 ppm作為參考值。
δ(ppm)：1.72(2H)m,1.88(2H)m,1.99(2H)m,2.29(2H)m,3.08(2H)m,3.40(4H)m,3.65(2H)m,4.02(2H)m。
步驟5. 製備N－(3－氟－5－甲基－2－硝基苯基)－1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶胺
將1,3－二氟－5－甲基－2－硝基苯(1克)、1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶胺二鹽酸鹽(1.63克)、碳酸氫鈉(1.94克)及四丁基碘化銨(100毫克)在NMP(15毫升)中的混合物在約50℃緩慢加熱3小時。冷卻至約25℃後,將反應混合物添加至醋酸乙酯(15毫升)及飽和的鹽水(15毫升)。將液層分離並將水層用醋酸乙酯(15毫升)萃取。將合併的醋酸乙酯層用飽和的鹽水(4x4毫升)清洗。經由2克無水流酸鈉乾燥後在真空濃縮。將殘留物與乙腈(4毫升)在約60℃加熱後得到溶液,然後冷卻至0至5℃並攪拌1小時。將固體過濾,用冷卻的乙腈(2毫升)清洗,然後在40－45℃之高真空下乾燥後得到標題化合物之橙色固體(0.83克)。
300 MHz NMR於CDCl3 中,TMS在0.0 ppm作為參考值。
δ(ppm)：1.62(4H)m,1.76(2H)m,2.05(2H)m,2.30(3H)s,2.42(2H)m,2.51(1H)m,2.88(2H)m,3.390(2H)m,3.49(1H)m,4.05(2H)m,6.23(1H)d,6.36(1H)s,7.51(1H)m。
步驟6. 製備(2－胺基－3－氟－5－甲基苯基)[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]胺
將N－(3－氟－5－甲基－2－硝基苯基)－1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶胺(10克)、醋酸乙酯(200毫升)及10% Pd/C(1克)之混合物在約30℃及氫氣壓下攪拌9時。將觸媒過濾並將過濾液濃縮。將殘留物與醋酸乙酯(20毫升)及己烷(40毫升)在室溫下攪拌1小時,然後過濾並將固體在50℃乾燥後得到標題化合物之固體(6.3克)。
300 MHz NMR於CDCl3 中,TMS在0.0 ppm作為參考值。
δ(ppm)：1.50(2H)m,1.64(2H)m,1.76(2H)m,2.08(2H)m,2.23(3H)s,2.34(2H)m,2.50(1H)m,2.94(2H)m,3.07(2H)br s,3.27(1H)m,3.38(2H)m,4.02(2H)m,6.23(1H)s,6.32(1H)d。
步驟7. 製備4－氟－6－甲基苯基)－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮
將(2－胺基－3－氟－5－甲基苯基)[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]胺(0.5克)、N,N’－羰基二咪唑(0.66克)及四氫呋喃(7毫升)之混合物加熱至迴流。經30分鐘後,加入四氫呋喃(3毫升),並將混合物在迴流下加熱1.5小時。將反應混合物過濾並用四氫呋喃(10毫升)清洗,然後將固體在40－45℃之高真空下乾燥後得到標題化合物(0.323克)。
300 MHz NMR於CDCl3 ＋TFA＋1滴DMSO－d6 中,TMS在0.0 ppm作為參考值。
δ(ppm)：2.00(2H)m,2.12(2H)m,2.22(2H)m,2.37(3H)s,2.92(2H)m,3.24(2H)m,3.60(3H)m,3.87(2H)m,4.29(2H)m,4.63(1H)m,6.81(1H)d,6.84(1H)S。
實例2. 6－氯－4－氟－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(E2)
將6－氯－4－氟－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D9)(0.36毫莫耳,0.1克)溶解在二氯甲烷(10毫升)並在室溫下加入三乙胺(3當量,1.08毫莫耳,80微升)、四氫－4H－吡喃－4－酮(4.5當量,1.62毫莫耳,162毫克)、三乙醯氧基硼氫化鈉(4.5當量,1.62毫莫耳,345毫克),將混合物在室溫攪拌2小時。在室溫下再度加入四氫－4H－吡喃－4－酮(2當量,0.72毫莫耳,72微升)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2當量,0.72毫莫耳,0.015克),並將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用水淬滅並經由氫氧化鈉(水溶液)調整至pH~10。將有機層從水層分離(經由疏水性濾紙)並將有機溶劑蒸發後得到粗產物,將其經由層析法(甲醇－NH3 －二氯甲烷)純化後得到6－氯－4－氟－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮,15毫克,11%,M＋ ＋H＝354及356,使用在乙醚中的1M HCl將其轉化成鹽酸鹽。
1 H NMR(自由態鹼)δ(DMSO,400 MHz)：1.45(2H,m),1.68(4H,t),2.29(4H,m),3.00(2H,d),3.27(2H,t),3.89(2H,dd),4.10(1H,m寬峰),7.08(1H,d),7.20(1H,s),11.6(1H,s寬峰),其他的1 H訊號在光譜中無法識別。
實例3. 4－氟－6－甲氧基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(E3)
將4－氟－6－甲氧基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D14)(100毫克,0.33毫莫耳)、Ti(iPrO)4 (0.3毫升,1.0毫莫耳)及四氫－4H－吡喃－4－酮(100毫克,1.0毫莫耳,0.3毫升)在室溫攪拌1小時,加入無水甲醇(2毫升)及NaBH3CN(60毫克,1毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌4小時。然後將粗混合物用甲醇淬滅並將其先經由SCX管柱層析法純化,隨後經由矽膠層析法(甲醇－NH3 －二氯甲烷)純化。轉化成鹽酸鹽後得到標題化合物,30毫克,MH＋ ＝350。
1 H NMR(HCl鹽)(DMSO－d6)δ：1.75(2H,m),1.92(2H,m),2.08(2H,m),2.81(2H,m),3.20(2H,m),3.36(2H,m),3.44(1H,m),3.82(3H,s),4.01(2H,m),4.62(1H,m),6.59(1H,d,J＝12Hz),7.61(1H,s),10.82(1H,bs)及11.40(1H,s),其他的1 H訊號在光譜中無法識別。
實例4. 4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(E4)
將4,5－二氟－6－甲基－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D23)(120毫克)溶解在二氯甲烷(5毫升)並加入二異丙基乙基胺(0.2毫升,1.2毫莫耳)、四氫－4H－吡喃－4－酮(0.2毫升,2.0毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(250毫克,1.2毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌4小時。將混合物用水/在pH9之MDC。乾燥(MgSO4 ),蒸發,並將殘留物從乙醚結晶,用二氯甲烷清洗後得到標題化合物自由態鹼,將其轉化成鹽酸鹽。用乙醚碾製後得到35毫克鹽酸鹽。MH＋ ＝352。
1 H NMR(HCl鹽)(DMSO)δ：1.7(2H,m),2.0(4H,m),2.3(3H,d,J＝2 Hz),2.8(2H,m),3.1(3H,m),4.0(2H,bd),4.5(1H,m),7.3(1H,d,J＝5 Hz),10.3(1H,bs)及11.1(1H,bs),其他的1 H訊號在光譜中無法識別。
實例5. 6－環丙基－4－氟－1－[1－(四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(E5)
將6－環丙基－4－氟－1－(4－六氫吡啶基)－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(D29,0.28毫莫耳,86毫克)溶解在1,2－二氯乙烷(3毫升)並在室溫下加入三乙胺(3當量,0.83毫莫耳,0.086克)、四氫－4H－吡喃－4－酮(7當量,1.99毫莫耳,0.2克)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3當量,0.83毫莫耳,0.052克),並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用NaHCO3 (飽和溶液)淬滅並用二氯甲烷稀釋,然後將兩層經由疏水性濾紙分離並將水層用二氯甲烷再度清洗。將有機層合併並將溶劑蒸發後得到粗產物,將其經由層析法(甲醇－NH3 －二氯甲烷)純化後得到標題化合物之自由態鹼,100毫克,98%,M＋ ＋H＝360。將此物質溶解在甲醇(2毫升)並在室溫下加入HCl(3當量,0.046毫升從在乙醚中的1M溶液),將混合物在室溫攪拌5分鐘。隨後將溶劑蒸發後得到標題化合物,90毫克,82%。
1 H NMR δ(d6 DMSO,400 MHz,單鹽酸鹽)δ：0.75(2H,m),0.91(2H,m),1.76(2H,m),1.93(2H,m),2.04(2H,d),2.84(2H,q),3.18(4H,q),3.44(1H,m),3.59(2H,d),3.99(2H,m),4.11(1H,m寬峰),4.57(1H,m),6.63(1H,d),7.19(1H,s),10.85(1H,s寬峰),11.30(1H,s)。
實例6. 4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(4－甲基四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮鹽酸鹽(E6)
將3M甲基溴化鎂在乙醚的攪拌溶液(0.7毫升,2.0毫莫耳)在室溫下用4,5－二氟－6－甲基－1－[1－(4－氰基四氫－2H－吡喃－4－基)－4－六氫吡啶基]－1,3－二氫－2H－苯並咪唑－2－酮(D30,70毫克,6.2毫莫耳)處理2小時,然後倒入Rochelle鹽之飽和水溶液中並用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥(MgSO4 ),蒸發並經由層析法(10克矽膠,含0.2M氨之0－10%在二氯甲烷中的甲醇)純化,得到標題化合物(35毫克),從乙醚分離為鹽酸鹽。MH＋ ＝366。
1 H NMR(HCl鹽)δ(d6 DMSO)：1.4(3H,s),1.9(4H,m),2.1(2H,m),2.3(3H,d,J＝2 Hz),2.8(2H,m),3.2(2H,m),3.9(2H,m),4.6(1H,m),7.5(1H,d,J＝5 Hz),10.3(1H,bs)及11.6(1H,s)。其他質子無法從光譜中識別。
全部1H NMR是與所示結構吻合。
全部出版品,包括但不限於本說明書中提到的專利及專利申請案,是併於本文供參考,如同個別的出版品是專一且個別地指出而整份併於本文供參考。
關於任何後續的申請案,此說明書及申請專利範圍部份所形成之申請案可以在優先權的基礎下使用,此後續申請案之申請專利範圍可以針對本文說明的特徵或特徵之組合。其形式可以是產品、組成物、方法、或用途主張且可以包括例如且不限於後述之申請專利範圍。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽或溶劑化物： 其中：R4 是氟；R5 是選自氫、鹵基、氰基、C1-6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1-6 烷氧基；R6 是選自鹵基、氰基、C1-6 烷基、經一或多個氟原子取代之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、經一或多個氟原子取代之C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基及經一或多個氟原子取代之C1-6 烷氧基，且Q是氫或C1-6 烷基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5 是選自氫、氯、溴、氟、C1-4 烷基、經一或多個氟原子取代之C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6 是選自氯、溴、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、甲氧基、三氟甲氧基及三氟甲基。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q是選自氫及甲基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括：4-氟-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；6-氯-4-氟-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；4-氟-6-甲氧基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；4,5-二氟-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；6-環丙基-4-氟-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；4,5-二氟-6-甲基-1-[1-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；及其鹽類與溶劑化物。
  6. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，及其藥學上可接受的載劑。
  7. 根據申請專利範圍第1或5項之化合物，其係用於醫療。
  8. 根據申請專利範圍第1或5項之化合物，其係用於治療需要刺激蕈毒鹼M1 受體之疾病。
  9. 根據申請專利範圍第1或5項之化合物，其係用於治療精神病性障礙或辨識力損傷。
  10. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物於生產用於治療需要刺激蕈毒鹼M1 受體的疾病之藥劑之用途。
  11. 一種根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物於生產用於治療精神病性障礙或辨識力損傷之藥劑之用途。
  12. 一種用於治療需要刺激蕈毒鹼M1 受體的疾病之醫藥組成物，其含有效量之申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。
  13. 一種用於治療精神病性障礙或辨識力損傷之醫藥組成物，其含有效量之申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。
  14. 一種製備申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其鹽或溶劑化物之方法，該方法式選自：方法(A1)其包括在合適用於還原性烷基化之條件下，偶合式(II)化合物 與式(III)化合物 其中R4’ 是申請專利範圍第1項定義之R4 基，或可以轉化成R4 的基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，或可以轉化成R5 的基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，或可以轉化成R6 的基； 及-方法(A2)其包括在合適用於格林亞反應之條件下，使式(II)化合物與式(III)化合物在氰化物的來源存在下反應，形成氰基中間物(XXXX)，其可以與烷基格林亞試劑QMgX反應而形成式(I)化合物 其中R4’ 是申請專利範圍第1項定義之R4 基，或可以轉化成R4 的基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，或可以轉化成R5 的基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，或可以轉化成R6 的基，且Q是氫或C1-6 烷基；及-方法(B)其包括視需要在惰性溶劑中，視需要在鹼存在下，且視需要加熱，偶合式(IV)化合物 與式(V)化合物 其中R4’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R4 基，或可以轉化成R4 的基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，或可以轉化成R5 的基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，或可以轉化成R6 的基，Q是氫或C1-6 烷基，且X及Y都代表釋離基；及-方法(C)其包括將式(VI)化合物 用鈀或銅觸媒(VII)處理而進行分子內環化，其中R4’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R4 基，或可以轉化成R4 的基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，或可以轉化成R5 的基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，或可以轉化成R6 的基，Q是氫或C1-6 烷基，且Z是釋離基例如溴、碘、氯或三氟甲基磺酸鹽；及-方法(D)其包括經由在惰性溶劑例如二甲苯中加熱，隨後還原六氫吡啶雙鍵，偶合式(VIII)化合物 與式(IX)化合物 其中R4’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R4 基，或可以轉化成R4 的基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，或可以轉化成R5 的基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，或可以轉化成R6 的基，Q是氫或C1-6 烷基，且R是C1-5 烷基；及-方法(E)其包括將式(X)化合物 與可以使式(X)化合物進行Curtius重組之試劑/試劑組合反應，隨後進行分子內環化；其中R4’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R4 基，或可以轉化成R4 的基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，或可以轉化成R5 的基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，或可以轉化成R6 的基，且Q是氫或C1-6 烷基；及-方法(F)其包括在烷基化或Mitsunobu反應條件下，偶合式(XI)化合物 與式(XII)化合物 其中R4’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R4 基，或可以轉化成R4 的基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，或可以轉化成R5 的基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，或可以轉化成R6 的基，Q是氫或C1-6 烷基，且Z是羥基或釋離基；且隨後視需要對於任何上述方法；-去除任何保護基；及/或-轉化式(I)化合物或其鹽或溶劑化物成為另一種式(I)化合物或其鹽或溶劑化物。
  15. 一種式(IV)化合物或其鹽或溶劑化物， 其中R4’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R4 基，R5’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R5 基，且R6’ 是根據申請專利範圍第1項定義之R6 基，且Q是根據申請專利範圍第1項定義。
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