TWI374871B - Pharmaceutical use of substituted amides - Google Patents

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TWI374871B
TWI374871B TW097114965A TW97114965A TWI374871B TW I374871 B TWI374871 B TW I374871B TW 097114965 A TW097114965 A TW 097114965A TW 97114965 A TW97114965 A TW 97114965A TW I374871 B TWI374871 B TW I374871B
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aryl
heteroaryl
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Soren Ebdrup
Henrik Sune Andersen
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High Point Pharmaceuticals Llc
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Description

1374871 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關經取代酿胺及包含彼者之醫藥組合物用於治 療期望調節1㈣基類固醇脫氫酶第⑼⑽腦”之活性 的用途。本發明亦有關新額之經取代酿胺、其於治療之用 途、包含彼者之醫藥組合物'該等化合物於製造藥劑之用 途及包含投予該等化合物之治療方法。本發明化合物調節 叩經基類固醇脫氫酶第1型⑴PHS叫之活性，因而可用 於治療可因該種調節而得益之疾病，諸如代謝症候群。 【先前技術】 代謝症候群為全球主要之健康問題。美國成人人口之流 行率目前估計約25%，而在美國及全世界之流行率皆持續 增高。代謝症候群之特徵為結合姨島素抵抗、企脂異常、 肥胖及高血壓，導致心也管疾病之羅病率及死亡率增高。 患有代謝症候群者發展明顯之第2型糖尿病的風險增高， S亥種糖尿病之流行率同樣愈來愈高。 在第2型糖尿病中，肥胖及灰脂異常亦極為普遍，第2型 糖尿病患者約有70%亦具有高血壓，再次導致心血管疾病 之死亡率增高。 在臨床應时’㈣以來皆已知糖皮質激素可誘發代謝 症候群及第2型糖尿病之所有基本特性。 Πβ-經基類固醇脫氣酶第i型⑴_)於數種組織及器 官中催化活性糖皮質激素之局部生成，包括主要在肝臟及 脂肪組織’但亦於例如骨絡肌、骨路、騰腺、内皮細胞 I30920.doc 1374871 層、眼部組織及中樞神經系統之特定部分。因此， 1 lPHSDl係於其被表現之組織及器官令作為糖皮質激素作 用之局部調節劑（Tannin等人’乂价〇/. c/ze/n.，266，16653 (1991) ; Bujalska等人，五140，3188 (1999); Whorwood 等人，£«办⑺《σ/ 7V/e/c^., 86，2296 (2001) ; Cooper等人 ’ #懲、27，375 (2000) ; Davani等 人 Bzo/. C/iew·，275，34841 (2000) Brem 等人，
Hypertension, 31，459〈\99%) ·，蓴尺，lnvesL Ophthalmol. ^5· 5W·，42，2037 (2001) ; Moisan等人， 127，1450 (1990))。 有數項證據支持1 lpHSDl於代謝症候群及第2型糖尿病 中之角色。就人類而言，使用非專一性1 1 PHSD 1抑制劑甘 ί白酸治療改善精瘦健康志願者及患第2型糖尿病者之胰島 素敏感性。相同地，1 1 PHSD 1基因剔除小鼠對於由肥胖及 壓力所誘發之胰島素抵抗具有抗力。此外，基因剔除小鼠 顯現抗動脈粥樣硬化脂質特性，VLDL三酸甘油酯降低且 HDL·-膽固醇增高。相反地’脂肪細胞中過度表現11 phsd 1 之小鼠發展出胰島素抵抗、血脂過高及内臟型肥胖—種 類似人類代謝症候群之表現型（Andrews等人，乂 C/h. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003) ； Walker^ A > J. Clin. Endocrinol. ，80，3 1 55 (1995) ; Morton 等人，j. 5ζ·ο/. C^ew·, 276，41293 (2001) ; Kotelevtsev等人，proc· 歸/· dcaA t/从 94，14924 (1997) ; Masuzaki等人， Science, 294, 2166 (2001)) 〇 I30920.doc 1374871 已於數種嘲齒動物模型及不同之系統系統中對H PHSD1 調節及所致之活性糖皮質激素細胞内濃度之調節的更機理 層面進行研究。npHSDl藉由增加糖質新生中速率限制酶 (即碌酸烯醇式丙酮酸羧基酶及葡萄糖-6-磷酸酶）之肝職表 現、促進前體脂肪細胞分化成脂肪細跑而增進肥牌、·直接 且間接地刺激肝臟VLDL分泌、降低肝臟LDL攝取且增加 血管收縮性而增進代謝症候群之特性（Kotelevtsev等人， /Voc. Jcad· «Scz·. t/M，94，14924 (1997) ; Morton等 人’乂 CAem. 276，41293 (2001) ; Bujalska等人， 14〇，3188 (1999) ; Souness等人，57以0，心， 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991)) 〇 WO 01/90090 ' WO 01/90091 > WO 01/90092 ' WO 01/90093及WO 01/90094揭示各種作為人類丨丨0_羥基類固 醇脫氫酶第1型之抑制劑的噻唑-磺醯胺類，且進一步宣稱 該等化合物可用於治療糖尿病、肥胖'青光眼、骨質疏鬆 症、認知障礙、免疫病症及憂鬱症。 【發明内容】 吾人現在發現調節11 PHSD1之活性而致活性糖皮質激素 之細胞内濃度改變的經取代醯胺。詳言之，本發明化合物 抑制11PHSD1之活性，使活性糖皮質激素之細胞内濃度降 低。因此，本發明化合物可用於治療期望降低活性糖皮質 激素之細胞内濃度的病症’諸如例如代謝症候群、第2型 糖尿病、葡萄糖耐受性不良（IGT)、空腹血糖異常（IFG)、 130920.doc 1374871 血脂異常、肥胖、高血壓、糖尿病晚期併發症、心血管疾 病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、肌肉病變、肌肉萎縮、骨 質疏鬆症 '神經退化及精神病症及使用糖皮質激素受體促 效劑之治療或療法的負面影響。 本發明之一目的係提供化合物、醫藥組合物及化合物調 節11PHSD1之活性的用途。 定義 以下結構式及整份發明說明書中’以下術語係具有所示 意義。本發明存在之定義所提供的實例係非排他性，除非 另有陳述。其係包括但不限於所列之實例。 術語"齒素"、"函基"係包括氟、氯、溴及蛾。 術語π三鹵基曱基"係包括三氟曱基、三氣甲基、三溴甲 基及三碘甲基。 術語"三鹵基甲氧基”係包括三氟曱氧基、三氣甲氧基 三溴甲氧基及三碘甲氧基。
術語”羥基"應意指基團_〇Η。 術語”羧基”應意指基團_(C = 0)〇H。 術語”氰基''應意指基團_CN。 術語”C,-C6烧基”使用於本發明時係表示具有個碳原 子之飽和、分支鏈或直鏈烴基，例如C|_C2烷基、4<3烷 基、Ci-C4烷基、Ci-C^烷基、c2-C6貌基 如此類者。代表性實例有甲基、乙基、 、c3-c6烷基及諸 丙基（例如丙-】_ 基、丙-2-基（或异丙基））、 丁基）、丁-1-基 '丁-2-基） 丁基（例如2-甲基丙-2·基（或茗三 、戊基（例如戊-1-基、戊-2-基、 I30920.doc 戊-3-基）、2-甲基丁-1-基、3_甲基丁 ·基、己基（例如己 1-基）及諸如此類者。術語"CVC4烷基”使用於本發明時係 表示具有1至4個碳原子之餘和、分支鏈或直鍵煙基，例如 (VC2烷基、C|_C3烷基、C|_C4烷基及諸如此類者。代表 性實例有曱基、乙基、丙基（例如丙小基、丙_2_基（或以 基））、丁基（例如2-甲基丙-2-基（或茗三丁基）、丁丨基、 丁- 2-基）及諸如此類者。 術。。橋鍵使用於本發明時係表示在飽和或部分飽和中 介於該環之兩個不相鄰原子間經由具有1至3個選自碳、 氮、氧及硫之原子的鏈之連接。該等連接鏈之代表性實例 有-CH2_、_CH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2·、 -CH2〇CH2·及諸如此類者。本發明之一具體實施態樣中， 該連接鏈係選自由以下組成之群：_CH2_、{ΗΑΗ〗或 -CH2OCH2-。 術語"螺原子"使用於本發明時係表示在飽和或部分飽和 中連接具有3至7個選自碳、氮、氧及硫之原子的鏈兩端之 碳原子。代表性實例有_(CH2)5_、_(CH2)3_…(Ch2)4· ' -ch2nhch2ch2- ^ -CH2CH2NHCH2CH2- ' -CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2CH2〇CH2·、-OCh2CH2〇_及諸如此類者。 術5吾”飽和或部分飽和單環、雙環或三環狀環系統"係表 不但不限於氣丙啶基、氮咩基、氮咁基、吡咯啉基、吡咯 疋基 2米唾琳基 '咪。坐咬基、2 ·吼。坐淋基 '嗎琳基、略 啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基、酞醯亞胺、1，2,3,4-四氫-喹 琳基、1,2’3,4-四氫-異喹啉基、1,2,3,4-四氫-喹噁啉基、 130920.doc -10· 1374871
°弓10朵琳基、1，6-氮雜-等j罗丨11A 雅又知“3.2·1]辛烷、2-氮雜-雙環[4.1.1] 辛院、2-氮雜-雙環[⑴]辛基' 7_氮雜雙環[4ΐι]辛基、 氮雜-雙環[3.3.2]癸基、4·氣雜·三環[43ii3,8]十一碳 基、9-氮雜-三環[3.3.2.03,7]癸基。 術語，，飽和或部分飽和環"係表示環丙基' 環丁基、環戊 基、環己基、環T稀基、環戊縣、環己料、環庚稀
基、環辛稀基、環壬稀基、環癸稀基、四氮咬嗔基及四氣 哌喃基。 術語"飽和或部分飽和芳族環”係表示環戊基環己基、 環丁稀基、環戊稀基、環W基、環庚縣、環辛烯基、 衣壬烯基％癸烯基、四氫t^基、四氫*㉝基、苯基、 吡啶基及嘧啶基。
術語”c3-Cl。環烷基”使用於本發明時係表示具有3至_ 碳原子之飽和單環碳環性環，例如&•烧基、CM院基、 c^o-烷基及諸如此類者。本發明之一態樣中，q-Ci❶環烷 基為。3-。6環烷基。CVC1。環烷基之代表性實例有環丙/ 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及諸如二類 者。C3-C6環烷基之代表性實例有環丙基、環丁基、環戊 基及環己基。c3-c,。環烧基亦用以表示具有4至1〇個碳原子 之飽和雙環碳環性環。A表性實例有十氫蔡基、雙環 [3.3.0]辛基及諸如此類者。C3_Cig環烷基亦用以表示具有1 至10個碳原子且含有一或兩個碳橋鍵之飽和碳環性罈。厂 表性實例有金剛燒基、正福烧基、τ _ (nomicycly丨）、雙環[3.2.〗]辛基、雙環[2 2 2]辛美二: 土 、二環 130920.doc U/4871 [5 · 2 · 1 _ 0/2,6]癸基、雔择丨，也访 又衣[2.2.1]庚基及諸如此類 環烷基亦用以砉+目士， 蝴考。C3-C丨0 表不具有3至1〇個碳《子日人亡 毋工々山 脚厌原千且含有—或多個螺 癸基及諸如此類者β #例有螺[Μ辛基、螺[4.5] = 係表示經由具有所示碳原子數之炫基 或先刖所定義之經取代烷旯 a 代沉基連接的則文所定義之環烷基 (例如核丙基甲臬、JP _p 1 # 衣丁基乙基及金剛烷基f基）。
術語"環烯基”係表示且有所示 〇α 么|八名所不之石反原子數之部分飽和、 單-、雙、三-或螺碳環性基團（例如環丁婦基、環戍烯 基、環己稀基、環庚稀基、環辛稀基、環壬烯基及環癸烯 基）。 術語"環烧基幾基"係表示經由幾基連接之前文所定義具 有所不碳原子數的環烷基（例如環丙基羰基及環己基羰 基）。 術語"環烷基烷基羰基"係表示經由具有所示碳原子數之 烷基或先前所定義經取代烷基連接之前文所定義環烷基 (例如環己基甲基羰基及環庚基乙基羰基）。 術語'’雜環烷基"係表示具有特定原子數而該特定數中之 1至4個為雜原子或選自氮、氧、硫及s(〇)m (爪呐至”之基 團的飽和單_、雙-、三-或螺碳環性基團（例如四氫呋喃 基、四氧呢喃基、四氫σ塞喃基、派咬及璉嗓）。 術語"雜環烷基烷基”係表示經由具有所示之碳原子數的 烧基連接之前文定義雜環烷基（例如四氫呋喃基曱基、四 氫哌喃基乙基及四氫噻喃基甲基）。 I30920.doc 1374871 術語”雜環跋基羰基”係表示經由羰基連接而具有所示之 碳原子數的前文定義雜環烷基（例如1-哌啶_4_基_幾基及】 (1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）羰基）。 術語”烷基氧基”係表示經由氧橋鍵連接而具有所示之碳 原子數的烷基（例如甲氧基、乙氧基、丙基氧基烯丙氧 基及環己基氧基）》
W活現丞巩暴烷基"係表示經由具有所示之碳原子數的 烷基連接之前文所定義烷基氧基（例如甲基氧基甲某）。 術語"芳基"係表示單環、雙環或多環碳環性芳族淨 表㈣例有苯基、蔡基(例如蔡·丨-基、蔡_2•基)、葱基(例 如恩小基、复'-9_基）、菲基（例如菲小基、菲·9_基）及諸如 :類者。芳基亦用以包括經碳環性芳族環取代之單環、雔 :或二：碳1性芳族環。代表性實例有聯苯(例如聯苯-2- 基、取卩本-3-基、聯苯_4-基）、茇美茇且。 基、2……）本基秦基(例如h苯基蔡·2-
:二-本基秦小基)及諸如此類者。芳基亦用以包 環i環IT飽=列如苯并部分)之部分飽和雙環或多 …代表性實例有氫節基(例如氫節 5_基基（例如節小基、節_5_基）、 虱印_ 如。从四氫萘小基、四氫茨風萘基(例 氫萘心基）m蝴例如丨，2 \四 萘-4-基、丨2 _ β甘r * 飞不基、1，2-二氫 —或多環碳; 有本并正聽（例如苯并正福_3_基/衣。代表性實例 土 开正宿-6-基）、14_ i30920.doc -J3·
亞乙基-1 )飞z ，2,3,4-四氬笨 2·基、1，4-亞？ I ”土（例如亞乙基-1,2,3,4-四氫萘-K G 基-1 2 3 4 芳基亦用以包括人有，j _四氢萘·10·基）及諸如此類者。 環碳環性若於 或夕個螺原子之部分飽和雙環或多 夭鬼。代表性普 基 '螺[環戍俨d _ 貫例有螺[環戊烷-1，1·-氫茚]-4- 疋i，l’·節1·4·其 螺[略咬-3 9丨&〜 '、螺[味咬-4，i! -氫茚]-1-基、 ，-虱印]-1·基、螺 啶氫茚]義 释4哌啶_4,2'-氫茚]-1-基、螺[哌 ^-3,1 '.(3' 4' - ^ 、[各咬-3,2'-氫茚]-1-基、螺["比洛 5 一氧蔡、1 ^甘 r基、螺[唆啶_4，匕（3.4',土_1[艰啶…，-(^'-二氫萘）]· 氫茚]-1-基、螺卜底β ’ —氧蔡士1-基、螺[咪唑啶_4,2'- 術語"雜芳基”戈” $ ] 1基及諸如此類者。 包括含有-或多個選雜^基（ietaryl)”使用於本發明係用以 的單環雜環性芳族麥。鼠、氧二硫、S〇AS( = 〇)2之雜原子 基、°比略·2_基、吡d 丨生霄例有°比咯基（例如吡咯》1 _ 喃_3·基）、噻吩基）、呋喃基（例如呋喃上基、呋 土（例如噻吩·2_基、 如噁唑-2-基、噁唑 ％_3_基）、噁唑基（例 ? Α _基、嗔哇-5-基）、噻唑 2_基、噻唑_4_基1 基（例如。塞嗤· 啼Κ基、味唾_5_心、㈣基（例如咪心-基、 土 ^ 口坐基（例如吼唾_】_美 基、吡唑_5_基）、里 基吡唑-3- 土 )異噁唑基（例如異噁唑-3·Α、Α β 基、異。亞岫s Α、 王J &、異噁唑-4- 〇 α坐-5-基）、異噻唑 Λ «. m J如吳嗟唾-3-基、里政, 4-基、異噻唑_5_基） 異塞唑_
,?. ，， 一唑基（例如！，2,3-三唑、^ A 】，2,3-三唑·4_基、〗 里】-基、 】，2,4-三唑基、】 ，2,4_二唑基（例如 坐1丞U，4-二唑·3·基 签！’2,3-噁二唑 _5_ 130920.doc 基）、1，2,4-噁二唑基（例如i 唑5其、,，恥惡二唑·3-基、1，2,4-〇亞-坐5-基）、丨，2,5-噁二唑基（例如 —一 H心基卜…〆惡二。嗓二唾m，2,5- i’3,4m基)、似 厂、-坐-2-基、 基、U，3-嗟…·基)、〗基(例如丨，2,…。坐- ^ -3 A 19 4^· ， 。生丞（例如 H4-噻- 坐3-基、^4-噻二唑·5·基 巻一 嗟二…、咖二…广…⑽如…
1，3,4-嗟一基、u，4· 其，4·嗟-唾基(例如 坐1基、…基)、㈣基(例如旅 如。比啶-2-基、吼啶_3·基、。比啶 啶基(例 2·基、噠 土）、噠嗪基（例如噠嗪· 、'土）、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶_4_基、 二=·基卜4基、1，2,3_三嗪基、…·三嗪基、⑴- 會…塞一嗪基、氮呼基、氮今基及諸 基亦用以包括含有一或多個選自雜方 ·>他 乳乳石爪、S(=〇)及
臭(例：原子的雙環雜環性芳族環。代表性實例有吲哚 基、。基、十朵_3-基、十朵1基）、 喃:基、苯并咳0南基（例如笨并[b]咳喃_2_基、苯并⑻咬 苯^]M·5'基、苯并⑷咳喃I基、笨并⑷· 土本并[C]呋喃-5-基）、苯并噻吩基（例如苯并[b] 二：t A苯并[b].吩基、苯并[b]噻吩I基、苯并 。坐基(例如二料:]一基、苯并[咖^ D坐MU5·基朵嗓基 [b]派。南W、;并^卞嗓小基）、苯并派喃基（例如苯并 " 本开[b]哌喃-6-基、苯并[c]哌喃_ι·基 '苯 130920.doc -15- 1374871 弁[c]派。南-7-基）、笑其口伞Λα ^ / 土）本开味唑基（例如苯并咪唑基、苯并 口米口坐-2-基、苯并咪唑·5_ 〜、， 土）本开噻唑基（例如苯并噻唑- 2 -基、本弁嘆〇坐_5_基）、 本开異噻唑基、苯并噁唑基、苯 并異心坐基、苯并噁嗪基、 二 ^ 萘咬-2-基、ι’7•萘咬·2·Λ、，开^基、备咬基（例如认 ' 丞1>〇·萘σ疋_2_基）、酞嗪基（例如 酞嗪-1-基、酞嗪_5_基）、 邊 基、嗓吟-6-基、………7基(例如嗓呤_2- 丄丈， 7基、嘌呤-8-基、嘌呤-9-基）、喹 。坐琳基（例如啥唾啦？ |
…、a 啥。坐琳I基、啥终&基)、 b1#^· 啥咐基（例如啥咏7 1 ^ . 6 …嗤啉_2·基、喹啉-3-基、喹啉_4-基、 喹啉-6-基）、異喹啉基 ^ 4 ., ”喹啉-1-基、異喹啉_3·基、 基)、心各并❸定基(例Λ略并二;2·基…琳_5-[2,…基、㈣并[321并[，㈣咬基，并 如咬喃并[2柳…’：基卜夫喃并。比°定基(例 [3 2小…、南并[2,3♦比啶基、呋畴并 二塞吩并”基(例如嗔吩并[2，— 吼咬美（例如/基、嗔吩并[3,2_十比咬基卜米嗤并 啶基（例如咪唑并[4,5_b] 哇唑其η < 氺坐井[4,5-c]吡啶基、 ’、 ，-a吡啶基、咪唑并[1 2-al吡啶其\ 基（例如咪哇并ri 2 ]〜 ]疋基）、咪°坐并°密啶 吐并吡咬、味嗤并[3~㈣基）、吼 王开C梵基（例如口比口坐其「1 4 U Ί 扣里升[3,4-b]吡啶基、吡
土、。比唑并Π，5♦比啶基）、η比 ，_C
Π，Μ哺。定基、心并[3,叫密夠…塞基(例如吼嗤并 如。塞。坐并[3,2_d]Dtb_、Dg nMW d]㈣基)、㈣并售 K例如嗟哇并[5， 塞坐基（例如咪。坐并[2山b]嗔哇基）、三 130920.doc -16· U/4871 哇并吼咬基（例如三嗤并[4,5_b风嘴 如氮雜嘴呤基)及諸如此類者。雜父二用坐并⑽(例 或多個選自I、亦用以包括含有一 雜環性芳族P . &、’及㈣)2之雜原子的多環 dA、：:。代表性實例有啼唾基(例如…-基、味 哮二 基)、吩㈣基(例如…仰、吩 奈基（例如吩嗪_5基 基）、吩噻嗪其 土 '吖啶-9-基、吖啶-10- %嗟秦基（例如吩嗟嘻_1〇
[3,4州卜朵小基 ）#琳基（例如吡啶弁 啡啉5心 ^开[3,4刑嗓-3-基）、啡啉基（例如 可淋-5-基）及諸如此類者 個選自t 〃 類者雜方基亦用以包括含有-或多 選自亂、乳、石危、s(=〇)及 單環、雙環或多環雜環性環。代表性實=子的部分飽和 。坐琳基、⑼物列如4，j^rrrw基…比 唑-1其、π 虱承唑-2-基、4,5-二氫咪 Α广 虱苯并。夫喃基(例如2,3-二氫苯并附（2- 基、2,3-二氫苯并[b】呋喃·扣 2 3 - - „ ； 一虱本开噻吩基（例如 4:5,6一：本又㈣ -氫笨四[tit开峨^基）、二氫苯并㈣基（例如3,4· 靖終3-基、3,4.二氫苯并附“基、^ 一虱丰并[c]哌喃_丨_基、_ ， (例如45 —風本开⑷娘（7-基）、噪。坐琳基 4’5· 一虱嚼。坐·2·基、4,5_二氫„惡„坐冰基 唑i基）、異噁唑啉 ，一風心 4, W引唾小基、45氧;;呼基、四風❹基（例如 ^Α^|^.4-^. 4 5 6 5 ' 4,5,6,7- (例如…傷 '、坐·】-基、4,5,6,7-四氫苯并咪唑_ I30920.doc •17- 1374871
5-基）、四氫咪唑并[4,5_c] β比啶基（例如4,5,6,7四氫咪唑并 [4,5-c]吡啶-1-基、4,5,6,7·四氫咪唑并[45c]吡啶_5基开 4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5_c]吡啶·6_基）、四氫喹啉基（^丨如 1，2,3,4-四氫喹啉基、5,6,7,8_四氫喹啉基）、四氫異喹啉義 (例如1，2,3,4-θ氫異喹啉基、5,6,7,8_西氫異喹啉基卜〇 氫喹噁啉基（例如1，2,3,4-四氫喹噁啉基、5,6,7,8_四氣喹= 啉基）及諸如此類者。雜芳基亦用以包括部分含有一或多^ 個螺原子之飽和雙環或多環雜環性環。代表性實例有： [異喹啉_3，1·-環己烷-基、螺[哌啶ί、苯并⑷噻吩]_ι· 基、螺[略咬-4J，-苯并[c]咬朴i•基、螺[派。定_43，苯并 [b]咳朴1-基、螺[呢咬_4,31·香豆素基及諸如此類者。 術語•，芳基烧基，，係表示經由具有所示之碳原子數的烧基 連接之前文定義芳基(例如苄基 '笨基乙基、3_苯基丙基、 萘基曱基及2-(1-萘基）乙基）。
山術語"雜芳基絲"或"雜芳炫基,,係表示經由具有所示之 碳原子數的烷基連接之前文定義雜芳基(例如(2_呋喃基)甲 基、ο夫喝基）甲基、心塞吩基）甲基、（3嗟吩基）甲基、 (2-吡啶基）甲基及卜甲基+(2-喷啶基）乙基）。 ^吾方基氧基雜芳基"係表示經由雜芳基連接之前文定 義芳基氧基（例如2-苯氧基比啶基）。 術語"芳基氧基，，係表示經由氧橋鍵連接之前文定義芳基 (例如苯氧基及萘基氧基）。 ^语”雜芳基氧基"係表示經由氧橋鍵連接之前文定義雜 方基（例如2-吡啶基氧基）。 130920.doc -18- 1374871 術語”芳基烷基氧基”係表示經由氧橋鍵連接之前文定義 芳基烷基（例如苯乙基氧基及萘基曱基氧基）。 術語”雜芳基烷基氧基”係表示經由氧橋鍵連接之前文定 義雜芳基烷基（例如2-。比啶基甲基氧基）。 術語”烷基氧基羰基"係表示經由羰基連接之前文所定義 烷基氧基（例如曱基甲酸酯基及乙基甲酸酯基）。 術語”芳基氧基羰基”係表示經由羰基連接之前文定義芳 基氧基（例如苯基甲酸酯基及2-噻唑基曱酸酯基）。 術語π芳基烷基氧基羰基''係表示經由羰基連接之前文定 義”芳基烷基氧基”（例如苄基甲酸酯基及苯基乙基甲酸酯 基）。 術語π雜芳基氧基芳基”係表示經由前文定義芳基連接之 前文定義雜芳基氧基（例如1-苯氧基-異喹啉基及2-苯氧基 。比°定基）。 術語''雜芳基氧基雜芳基”係表示經前文定義雜芳基連接 之前文定義雜芳基氧基（例如1-(2-吡啶基氧基-異喹啉）及2-(咪唑-2-基氧基比啶））。 術語”芳基氧基烷基”係表示經由具有所示之碳原子數的 烷基連接之前文定義芳基氧基（例如苯氧基曱基及萘基氧 基乙基）。 術語''芳基氧基芳基”係表示經由前文定義芳基連接之前 文定義芳基氧基（例如1-苯氧基-萘及苯基氧基苯基）。 術語"芳基烷基氧基烷基"係表示經由具有所示之碳原子 數的烷基連接之前文定義芳基烷基氧基（例如乙氧基曱基- I30920.doc 19· 1374871 苯及2-甲氧基甲基-萘）。 術語"雜芳基氧基烷基''係表示經由具有所示之碳原子數 的烷基連接之前文定義雜芳基氧基（例如2-吡啶基氧基曱基 及2-喹啉基氡基乙基）。 術語”雜芳基烧基氧基統基”係表示經由具有所示之碳原 子數的烷基連接之前文定義雜芳基烷基氧基（例如4·甲氧基 甲基-嘧啶及2-曱氧基甲基-喹啉）。 術語”烷基羰基"係表示經由羰基連接之具有所示之碳原 子數的前文定義烷基（例如辛基羰基、戊基羰基及3-己烯基 羰基）。 術語"芳基羰基”係表示經由羰基連接之前文定義芳基（例 如节酿基）。 術語”雜芳基羰基"係表示經由羰基連接之前文定義雜芳 基（例如2-噻吩基羰基、3-甲氧基-I基羰基及噁唑基羰 基）。 術語”羰基烷基π係表示經由具有所示之碳原子數的烷基 連接之羰基（例如乙醯基）。 術語”烷基羰基烷基”係表示經由具有所示之碳原子數的 烷基連接之前文定義烷基羰基（例如丙烷-2-酮及4,4-二甲 基-戊烧-2-酮）。 術語''芳基羰基烷基”係表示經由具有所示之碳原子數的 烷基連接之前文定義芳基羰基（例如1-苯基-丙烷-1-酮及ΙΟ-氯-苯基 ）-2-甲基-丁烧-1-嗣 ） 。 術語”雜芳基羰基烷基”係表示經由具有所示之碳原子數 130920.doc -20- 1374871 的烷基連接之前文定義雜芳基羰基（例如1吡啶基-丙烷_ 1-酮及1-(1-//-咪唑·2_基）_丙烷_丨_酮）。 術浯’芳基烷基羰基"係表示前文定義芳基烷基具有所 不之碳原子數經由羰基連接之（例如苯基丙基羰基及苯基 乙基羰基）。 術》。雜芳基烷基羰基"係表示其中烷基又經由羰基連接 之前文定義雜芳基烷基（例如咪唑基戊基羰基）。 術語”烷基羧基"係表示其中羰基又經由氧橋鍵連接之前 文定義烷基羰基（例如庚基羧基、環丙基羧基及3戊烯基羧 基）。 術S吾芳基羧基"係表示其中羰基又經由氧橋鍵連接之前 文疋義芳基幾基（例如节酸）。 術語"烷基羧基烷基”係表示其中氧係經由烷基橋鍵連接 之則文定義烷基羧基（例如庚基羧基甲基、丙基羧基茗三 丁基及3-戊基羧基乙基）。 術語"芳基烷基羧基"係表示其中羰基又經由氧橋鍵連接 之前文定義芳基烷基羰基（例如节基羧基及苯基丙基羧 基）。 術。。芳基烧基羧基烧基"係表示其中羧基又經由具有所 不之碳原子數的烷基連接之前文定義芳基烷基羧基（例如 苄基竣基甲基及苯基丙基羧基丙基）。 術语”雜芳基羧基”係表示其中羰基又經由氧橋鍵連接之 月1J文疋義雜方基幾基（例如σ比咬_ 2 -子酸）。 術語”雜芳基烷基羧基"係表示其中羰基又經由氧橋鍵連 130920.doc 21 1374871 接之前文定義雜芳基烷基羰 及3-嘧啶-2-基-丙酸）。 基（例如（1·//-咪唾 基）-乙酸 刖文定義之某些術訶可能於結構式中出現一次 個術語每次出現時應彼此獨立地定義。 術語“視情況經取代”使兩於本發明時係意指所述基圏传 未經取代或經-或多個所述取代基所取代。當所述基團係
:-個以上之取代基所取代時，該等取代基可相同或相 異0 術語"治療"或"進行治療，，係定義為處理並照顧患者以對 抗或舒緩疾病、病況或病症，且該術語包括投予活性化合 物以防止或延if症候群或併發症之發生；舒緩（同時包括 暫時或永久地）症候群或併發症；且/或消除疾病症況或 病症。因此，，，治療"或"進行治療"係包括防止及/或預防疾 病、症況或病症。 術語”醫藥上可接受，，係定義為適於投藥於人類而盔副面 影響。 術語”前藥”係定義為活性藥物之經化學修飾形式，該前 藥係投藥於患者，隨之轉化成活性藥物。發展前藥之技術 係技術界所熟知。 發明概述 本發明之一態樣中，提供一種以經取代笨曱醯胺為主之 抑制劑，其調節11PHSD1之活性，造成活性糖皮質激素之 細胞内濃度改變。詳言之，本發明化合物抑制Uj3HSD1之 活性’使活性糖皮質激素之細胞内濃度降低。因此，本發 130920.doc •22· 明化合物可用於治療期望降低活性糖皮質激素之細皰内濃 度的病症，諸如例如代謝症候群 '第2型糖尿病'葡萄糖 耐党性不良（IGT)、空腹血糖異常（IFG)、血脂異常肥 胖问血壓、糖尿病晚期併發症、心血管疾病、動脈硬 化、動脈粥樣硬化 '肌肉病變、肌肉萎縮、骨質疏鬆症、 神經退化及精神病症及使用糖皮質激素受體促效劑之治療 或療法的負面影響。
本發明之一目的係提供化合物、醫藥組合物及化合物調 節1 1 PHSD1之活性的用途。 本發明另外有關本發明化合物於治療中之用途、包含該 等化合物之醫藥組合物、該等化合物於製造藥劑之用途及 包含投予該等化合物之治療方法。 發明詳述 本發明提供一
種通式⑴之化合物 R\ A .R1
W八N ⑴ R2 其中 R為氫曱基、乙基、異丙基及環丙基； R2係選自以下結構單元中之一：
130920.doc •23· R2係選自C,-C6烷基、c3_C|〇環烷基、芳基、雜芳基、芳 基Ci-C6烷基及雜芳基CiC6烷基其中各個烷基、環烷 基芳基及雜芳基係獨立地經0至3個Rn所取代； 或者，R1及R2連同其所連接之氮一起係選自以下結構單 元：
:或 R及R2連同其所連接之氮一起形成5至12員飽和或部分 飽和單環、雙環或三環狀環，其係由所示之氮、4至〗〇個 奴原子及0至2個另外選自氮、氧及s(〇)m之雜原子所組 成’其中此環係經〇至3個選自以下之基團所取代：C|_c6 烧基、C3-C1Q環烧基' C3_Ciq雜環烷基、c3_Cdg環烷基、 3至6員螺雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜 方基 c丨-c6烷基、_c(=0)Rl2、_s(〇)nRl2、〇H、側氧基、
CrC6烷基氧基、芳基〇|_〇6烷基氧基、雜芳基^ —。烷基 氧基、C「C6烷基氧*C|_C6烷基、基羧基、芳基羧 基、雜芳基羧基、芳基Ci-C：6烷基羧基及雜芳基€|_〇6烷基_ 竣基其中各個院基及芳基/雜芳基係經0至3個R11所取 代； Q係選自羥基、羧基、羥基亞甲基、-S02NR4R5、-S02R6、 130920.doc -24- 1374871 c»-C6烷基、C3_C6環烷基或{(ο^6;其中該烷基及環烷基 係視情況經羥基、·〇(：(=〇)(：Η3或-C(=〇)〇CH3所取代； W為 _Y_(CR7R8)n_x (CR9Rio)m·; x為化學鍵結或S(〇)n ; γ為〇或s; m為0、1或2 ; η為1或2 ; 、3至1〇員雜環烷基、芳基或雜芳 、芳基及雜芳基係獨立地經〇至3 φ R3係選自c3-c,。環烷基 基’其中該烷基、環烷基 個取代； R4及R5係獨立地選自氫、CVC6烷基、C3_Cl0環烷基、芳 基、雜芳基、芳基C〗-C6烷基及雜芳基Ci-G烷基，其中各 個燒基、％院基、务基及雜芳基係獨立地經〇至3個r 11所 取代； 或者’ R4及R5連同其所連接之氮一起形成5至12員飽和 φ 或部分飽和單環、雙環或三環狀環，其係由所示之氮、4 至10個碳原子及0至2個另外選自氬、氧及s(〇)mi雜原子 所組成’其中此環係經〇至3個選自以下之基團所取代： CVC6烧基、芳基、雜芳基、芳基Cl-C6烷基、雜芳基心-^ 焼基、OH、側氧基、（^-(^烷基氧基、芳基Cl-C6烷基氧 基、雜芳基匚^6烷基氧基、CVC6烷基側氧基CVC6炫基、 c^c：6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基Cl_c6烷基 叛基、雜芳基匸,-^烷基羰基、（^-(：6烷基羧基、芳基羧 基、雜芳基羧基、芳基Ci-Ce烷基羧基及雜芳基c「C6烷基 130920.doc •25- 1374871 羧基； R係選自OH、C1-C6烷基、c3-cl()環烷基、3至10員雜環 烧基、二齒基甲基、三鹵基甲基氧基、C|_c6烷基氧基、 芳基、芳基氧基，芳基烷基、芳基Ci-Q烷基氧基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基ei_C6烷 基氧基及NR4R5 ; R7及R8係獨立地選自氫、鹵基、氰基、三函基甲基、三 i基甲基氧基、CrC6烷基、（：3-06環烷基、3至10員雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳基Cl_C6烷基、雜芳*Cl_c6烷基、 -C(0)R6、-S(0)nR6、_S(0)nNR4R5、_N(R4)s(〇)nR6、 -N(R4)C(〇)NR4R5、OH、側氧基、c,-C6烷基氧基、芳基 CrC6烷基氧基、雜芳*C|_C0烷基氧基、Cl_c6烷基側氧基 C「C6炫基、C「C6烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳 基C|-C6院基羧基及雜芳基（^-(：6院基羧基，其中各個烧 基、環烷基及芳基/雜.芳基係視情況經0至3個Ri2所取代； 或者，R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成C3_c6環 烧基或3至10員雜環烷基環’其視情況經〇至3個Ri2所取 代； R9及R10係選自氫、鹵基、氰基、三鹵基甲基、三鹵基 曱基氧基、CrC6烷基、CrC6環烷基、3至10員雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳基C「C6烷基、雜芳基心-匕烷基、-C(0)R6、 -S(0)nR6、-S(0)nNR4R5、-N(R4)S(〇)nR6、_n(R4)C(0)NR4R5、 OH '側氧基、Ci-C6烷基氧基、芳基(：,-(：6烷基氧基、雜芳 基<^-(：6烷基氧基、CVC6烷基側氧基Cl-C6烷基、Crq烷 I30920.doc -26 - 1374871 基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基Ci_C6烷基羧基及 雜芳基c^c：6烷基羧基，其中各個烷基、環烷基及芳基/雜 芳基係視情泥經0至3個R12所取代； 或者，R9及RIG連同其所連接之碳原子一起形成C3_Cy^ 烷基或3至i 0員雜環烷基環，其視情況經〇至3個R]2所取 代： R係選自齒基'氰基、三_基甲基、三函基甲基氧 基、CVC6炫基、C3_C6環烧基、3至10員雜環烧基、c3-C6 螺環烷基、3至6員螺雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基匸广 C6烧基、雜芳基C,-C6燒基、_c(0)R6、-S(〇)nR6、-S(0)nNR4R5 、-N(R4)S(0)nR6、_N(r4)C(〇)nr4r5、〇H、側氧基、Ci_c6 烷基氧基、芳基C^-C：6烷基氧基、雜芳基烷基氧基、 C「C6烷基侧氧基C^-C6烷基、C,-C6烷基羧基、芳基羧基、 雜芳基羧基、芳基C「C6烷基羧基及雜芳基（^-匕烧基羧 基，其中各個烷基、環烷基及芳基/雜芳基係視情況經〇至 3個R12所取代； R12係選自鹵基、OH、側氧基、COOH、氰基、（^心烷 基氧基、三鹵基甲基、C3-C10環烷基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、雜芳硫基及芳基烷基氧基； 或其與醫藥上可接受之酸或鹼的鹽或任何光學異構物或 光學異構物之混合物，包括消旋混合物或任何互變異構形 式。 於一態樣中，本發明提供一種通式⑴之化合物’其中： R為氫、曱基、乙基、異丙基及環丙基； 130920.doc •27- 1374871 2 R係選自以下結構單元中之一：
Q
2 R係選自CVC6烷基、c3-c10環烷基、芳基、雜芳基、芳
基Ci-C6烷基及雜芳基C|_c6烷基，其中各個烷基 '環烷 基、芳基及雜芳基係獨立地經〇至3個R11所取代； 或者’ R1及R2連同其所連接之氮一起係選自以下結構單 元：
Q $孤
Q
:或 R及R連同其所連接之氮—起形成5至〗2員飽和或部分 飽和單％、雙環或三環狀環，其係由所示之氮、4至10個 碳原子及0至2個另外選自氮、氧及s(〇)m之雜原子所組 成，其中此環係經0至3個選自以τ之基團所取代：C|_C6 ㈣、環Μ、cvCiQm基、C3_C6螺環烧基、 3至6員螺雜環院基、芳基、雜芳基、芳基Cr⑽' 雜 130920.doc •28- 芳基 C,-C6烷基、-C(=0)R12、-S(0)nR12、OH、側氧基、 C|-C6炫基氧基、方基Ci-〇6烧基-氧基、雜芳.基Ci-Ce烧基 氧基、（：,-0：6烷基氧基C「C6烷基、（^-(：6烷基羧基、芳基羧 基、雜芳基羧基、芳基C「C6烷基羧基及雜芳基烷基-羧基，其中各個烷基及芳基/雜芳基係經〇至3個R1〗所取 代； Q係選自羥基、缓基、經基亞曱基、-S〇2nr4R5、CVC6 燒基、Cs-C6環烷基或-C(0)R6 ;其中該烷基及環烷基係視 情況經羥基所取代； W為-Y-(CR7R8)n-X-(CR9R10)m-; X為化學鍵結或S(o)n ; Y為Ο或S ; m為〇、1或2 ; η為1或2 ; R3係選自CvCw環烷基、3至1〇員雜環烷基、芳基或雜芳 基，其中該烷基、環烷基、芳基及雜芳基係獨立地經〇至3 個Rn所取代；
取代；
至1 0個碳原子及〇至2個另外選自氣、 一起形成5至12員飽和 ’其係由所示之氮、4 、氧及8(0)„之雜原子 J30920.doc -29· 1374871 所組成’其中此環係經0至3個選自以下之基團所取代· C,-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C「C6烷基、雜芳基 烷基、OH、側氧基、C,_C6烷基氧基、芳基烷基氧 基、雜芳基C|-C6烷基氧基、Cl_C6烷基側氧基烷基、 C〗-L；6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基ei_C6烷基 幾基、雜芳基C「C6烷基羰基、（^-(：6烷基羧基、芳基羧 基、雜芳基羧基 '芳基C|_C：6烷基羧基及雜芳基c「c6烷基 羧基； R6係選自OH、C,-C6烧基、CVC,。環烷基、3至10員雜環 烧基、三自基甲基、三鹵基曱基氧基、Cl-c6烷基氧基、 芳基、芳基氧基、芳基Cl-C6烷基、芳基Cl_c6烷基氧基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基(^-。烷 基氧基及NR4R5 ; R7及R8係獨立地選自氫、鹵基、氰基、三鹵基曱基、三 鹵基曱基氧基、CrC6烷基、（：3_(：6環烷基、3至10員雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳基C|-C6烷基、雜芳SCrQ烷基、 -C(0)R6、_S(0)nR6、_s(〇)nNR4R5、_N(R4)s(〇)nR6 -n(r4)c(o)nr4r5、0H、側氧基、〇1_〇6烷基氧基、芳基 Ci-C6烷基氧基、雜芳基Ci_C6烷基氧基、Ci_C6烷基側氧基 C,-C6烷基、C,-C6烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳 基C「C6院基幾基及雜芳基Cl_C6烷基羧基，其中各個烷 基、環烷基及芳基/雜芳基係視情況經0至3個Ri2所取代； 或者，R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成環 烧基或3至1 0員雜環烷基環’其視情況經〇至3個Ri2所取 130920.doc •30- 1374871 代； R9及R,()係選自氯、鹵基、氰基、三齒基甲基、三齒基 甲基氧基、C|-C6烷基、CrC6環烷基、3至10員雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳基CrC6烷基、雜芳基(^-〇6烷基、-C(0)R6、 -S(0)nR ^ -S(0)niNR4R5 > -N(R4)S(G)nR6 > -N(R4)C(G)NR4R5 、OH、側氧基、c「C6烷基氧基、芳基基氧基、雜 芳基cvce烷基氧基、d-c6烷基側氧基Ci_C6烷基、Ci_C6 烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基C|_c6烷基羧基 及雜芳基CrC6烷基羧基，其中各個烷基、環烷基及芳基/ 雜芳基係視情況經0至3個R12所取代； 或者，R9及R1G連同其所連接之碳原子一起形成— 院基或3至10員雜環坑基環，其視情況經〇至3個R12所取 代，R係選自鹵基、氰基、三函基甲基 '三鹵基甲基氧 基、Ci-C6烧基、C3-C6環烷基、3至10員雜環院基、c3-C6 螺環烷基、3至6員螺雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基Ci_ C6烧基、雜 ^基C|-C6院基、-C(0)R6、-S(0)nR6、-S(0)nNR4R5 、-N(R4)S(0)nR6、-N(R4)C(0)NR4R5、〇H、側氧基、Cl_C6 烷基氧基、芳基Cj-C：6烷基氧基、雜芳烷基氧基、 Ci-C：6院基側氧基Ci-C6烷基、CVC6烷基羧基、芳基羧基、 雜芳基羧基、芳基C^-C：6烷基羧基及雜芳基烷基緩 基，其中各個烷基、環烷基及芳基/雜芳基係視情況經〇至 3個R12所取代； R11係選自鹵基、羥基 '側氧基、-COOH、-S(0)nR13、 壞院基、_〇R，Ci-C6烧基、Ci_C6烧基氧基、芳基及雜芳 130920.doc 31 1374871 基，其中烷基；且其中各個烷基、環烷基及芳 基、雜芳基係視情況經0至3個R〗2所取代； R12係選自鹵基、〇H、側氧基、CO〇H、氰基、（^-<：6烧 基氧基、三齒基曱基、C3-C10環烷基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、雜芳硫基及芳基C|_C6烷基氧基； 或其與醫藥上可接受之酸或鹼的鹽或任何光學異構物或
光學異構物之混合物，包括消旋混合物或任何互變異構形 式。
本發明 另一態樣中，R2係選自：
.α * 舞 * * 本發明另一態樣中，R2係選自：
本發明另—態樣中，R2為 I3〇92〇.d〇c •32· 1374871
A
* Q 本發明另一態樣中，R2為
-Q 〆 本發明另一態樣中，R2為
Q
本發明另一態樣中，R2係選 Q
Q 本發明另一態樣中，R2為
Q 本發明另一態樣中，R2為
本發明另一態樣中，R2係選自：
Q 本發明另一態樣中，R2為 130920.doc -33 · 1374871
本發明另一態樣中，R2為
XT ★ 〇 本發明另一態樣中，R2為
/CX * 〇 本發明另一態樣中，R2為
本發明另一態樣中，R2為 本發明另一態樣中，R2為 〇
本發明另一態樣中，R2為
^-Q 本發明另一態樣中，R2係選自CVC6烷基、C3-C10環烷 130920.doc -34- 1374871 基、芳基、雜芳基、芳基C「C6院基及雜芳基Cl_c6院基， 其中各個烷基、環烷基、芳基及雜芳基係獨立地經〇至2個 Rllm取代。 本發明另一態樣中’ r2係選自c「C6烷基及C3_C|〇環院 基，其各經〇至2個R u所取代。 本發明另一態樣中，R2係選自芳基及雜芳基，其各經〇 至2個R11所取代。 本發明另一態樣中’ R2係選自芳基C「C6烷基及雜芳基_ Ci-C6烷基，其各經0至2個R11所取代。
本發明另一態樣中，R1及R2連同其所連接之氮一起係選 自以下結構單元：
本發明另一態樣中，Ri及R2連同其所連接之氮一起係選 自以下結構單元：
本發明另一態樣中 R及R2連同其所連接之氮一起為·· 130920.doc •35· 1374871
Q 本發明另一態樣中，
N R1及R2連同其所連接之氮一起為：
Q 本發明另一態樣t，
Rl及r2連同其所連接之氮一起為：
Q
MM —及-同其所連接之I —起為：
本發明另一態樣中，R1
N
及R2連同其所連接之氮一起為：
Q 本發明另—態樣中，r1&r:
ΝΛ /^'Q 連同其所連接之氮一起為：
本發明另—態樣中，Rl&R2連你。 〇 本發明另一態樣中，R1及R2連 為· 同其所連接之氮一起為： 同其所連接之氮— 起
本發明另-態樣中，R丨及R2連同其所連接 之氮—起為： 130920.doc •36- 之氣一起為 之氮一起為 之氮一起為 本發明另―態f中，R,及R2連同其所連接
本發明m樣中’ RiR2連同其所連接
本發明另一態樣中，Rl及R2連同其所連接
本發明另一態樣中，…及尺2連同其所連接之氮一起形成 5至1 2員飽和或部分飽和單環、雙環或三環狀環其係由 所示之氮、4至10個碳原子及〇至2個另外選自氮、氧及 S(〇)m之雜原子所組成’其中此環係經〇至3個選自以下之 基團所取代：C「C6院基、芳基、雜芳基、芳基 基、雜芳基(^-(：6烷基’其中該烷基、芳基及雜芳基係視 情況經0至3個R11所取代。 本發明另一態樣中’ Rl及r2連同其所連接之氮一起形成 吡咯啉基、吡咯啶基、米唑啉基、咪唑啶基、2-咣唑琳 基、哌啶基、哌嗪基’其中各環係經0至3個選自以下之基 團所取代：C〆6烧基、芳基、雜芳基、芳基CVC6烷基、 雜芳基CrC6烷基，其中該烷基、芳基及雜芳基係視情況 經0至3個R"所取代° ，37· 130920.doc 1374871 本發明另一態樣中’ R3係選自（^-〇10環烷基或3至10員雜 環烷基’其各係經0至3個R"所取代。 本發明另一態樣中’ R3係選自芳基或雜芳基，其係各經 〇至3個尺^所取代。 本發明另一態樣中，R3係選自視情況經鹵素所取代之苯 基。 本發明另一態樣中，R3係選自〇比啶基或噠嗪基。 本發明另一態樣中，Q係選自羥基、羧基、-S02R6、C,-C6烷基、C^-C：6環烷基或_C(0)R6 ;其中該烷基及環烷基係 視情況經羥基、-oc(=o)ch3或-c(=o)och3所取代。 本發明另一態樣中，Q係選自羥基、羧基、Crh烷基、 C3_C：6環烷基或-C(〇)R6 ;其中該烷基及環烷基係視情況經 羥基所取代。 本發明另一態樣中，Q為視情況經-0 c ( = 〇 ) c Η 3 或-C(=0)0CH3所取代之(^-(：6烷基。 本發 明 另- -態 樣 中 Q為羥基。 本發 明 另- -態 樣 中 Q為羧基。 本發 明 另- -態 樣 中 X為化學鍵結 本發 明 另- _態 樣 中 X為 s(o)n。 本發 明 另- -態 樣 中 Y為0。 本發 明 另一 -態樣 中 Y為S。 本發 明 另一 -態 樣 中 m為0。 本發 明 另- -態 樣 中 m為1 » 本發 明 另一 -態 樣 中 m為2。 I30920.doc -38- 1374871 本發明另一態樣中，η為1。 本發明另一態樣中，η為2。 本發明另一態樣中，R11為鹵素。 另一態樣中，本發明提供一種式（la)之化合物： Cl ί?- X»、八人/Μ
Cl
N (la)
另一態樣中，本發明提供一種式（lb)之化合物： 0 .R1 σ Ν (lb) 另一態樣中，本發明提供一種式（Ic)之化合物： 0 .R1 α Ν R2 (Ic) 另一態樣中，本發明提供一種式（Id)之化合物： 0 ..R1
(Id) 另一態樣中，本發明提供一種式（Ie)之化合物： CI 〇
FT Cl’ v (Ie) 另一態樣中，本發明提供一種式（If)之化合物： R1 (If)
130920.doc -39· 本發明另一癌樣中’化合物係選自由以下組成之群： 1-[2·(4-氣-笨基小基]_4_(2 4二氯苯氧基）· 丁烧- 1 ·綱； Ν-(環丙基-笨基-曱基）·4_(2,4_二氯苯氧基）丁醯胺； ΐ-[2-(2-氣-笨基）_哌啶基]·4_(2,4_二氯苯氧基）· 丁烷-^ 酮； 4-(2,4-二氣·苯氧基）-N_(1_苯基_環丁基）_丁醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）_N_(1_苯基_環丙基）_丁醯胺； 4·(2,4-二氣-苯氧基三氟甲基-苯基）_環丙基]丁 醯胺； N-[ 1-(3-氣-笨基）-環丁基]_4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯胺； 4·(2,4_二氣-苯氧基）-1-(4-苯基-哌啶-1-基）_丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-1-(2-苯基-哌啶-丨-基）·丁烷-丨_酮； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-义(（18,211，53)-6,6-二曱基-雙環[3.1.1] 庚-2-基甲基）-丁醯胺； N-[(lR，2R)-2-(4 -氣-苯基）-環戊基]_4-(2,4-二氣-笨氧基）-丁 醯胺； N-[(lR,2S)-2-(4-氣·苯基）·環戊基]-4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁 醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(2-苯基-環戊基）_丁醯胺； 1-(3-氮雜-雙環[3.2_2]-壬-3-基）-4-(2,4-二氯-苯氧基）-丁烷_ 卜酮； (lS，2R，3S，4R)-3-[4-(2,4-二氣-笨氡基）_ 丁醯胺基]-雙環_ [2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯； 130920.doc •40- 1374871 8-[4-(2,4-二氯-苯氧基）-丁醯基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-曱酸甲酯； ^^-?哀丙基-4-(2,4-二氣-苯氧基）-1^-(5-經基-金剛炫-2-基）-丁 醯胺； N-壤N巷- 4- ^2，4-二氣-本氧基广N- (5-經基-金興j烧-2-基）-丁 醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-2,2，N-三甲 基-丁醯胺； 3- [4-(2,4-二氯-苯氧基）-丁醯胺基]-金剛烷-1-曱酸； 4- (2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-曱基-金剛烷-2-基）-2,2-二 曱基-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-2,2-二曱基-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(4-羥基-曱基-金剛烷-2-基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-( 1-羥基-4-氮雜-三環-[4.3.1.1 {3,8}] 十一碳-4-基）-丁烧-1-嗣， 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-8-基）-2,2-二曱基-丁烷-1-酮； 1- [2-(2,4-二氯-苯氧基）-乙基]-環-丙烷曱酸（5-羥基-金剛 烧-2 -基）-酿胺， 2- (2,4-二氯-苯氧基-甲烷磺醯基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-N-甲基-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-苯氧基-甲烷磺醯基）-N-(3-羥基曱基-金剛烷-1- 130920.doc • 41 - 基）-乙醯胺； 乙酸3-[2-(2,4-二氯-苯氧基-甲烷磺醯基）-乙醯基胺基]-金 剛烧· 1 -基甲δ旨， 4-(2,4-二氣-苯氧基）-1-(6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2- 丞尸J玩-1 - ， 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）-丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(4-羥基-環己基）-N-曱基-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-丁醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(3-羥基-曱基-金剛烷-1-基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(7-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-丁烷-1-酮； 3-[4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯胺基]-金剛烷-1-曱酸曱酯； 3- [4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯胺基]-金剛烷-1-曱酸； 4- (2,4-二氣-苯氧基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-N-曱基-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-乙基-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-乙基-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-卜（8-羥基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3- 130920.doc -42- 基）-丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氣-苯氧基羥基-2-氮雜-雙環[2.2_2]辛-2- 基）-丁烷-1-酮； N-(4-羥基-環己基）_ν·曱基-4-苯氧基·丁醯胺； Ν-(5-羥基-金剛烷_2_基）-4-笨氧基-丁醯胺； N-(5-羥基-金剛烷_2-基）-4-笨氧基-丁醯胺； 1 -(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-基）-4-苯氧基_ 丁烷-^ 酮； 1-(8 -經基-3-氮雜-雙環[3·2.1]辛-3-基）-4-苯氧基-丁烧-1- 酮； N-(5-羥基·金剛烷-2-基）-N-甲基-4-苯氧基-丁醯胺； N-(5-羥基-金咧烷_2_基）-N-曱基-4-苯氧基-丁醯胺； 1-(3 -羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）-4-苯氧基-丁烷-1-酮； N-(3-羥基曱基-金剛烷-1-基）-4-苯氧基-丁醯胺； 1-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-4-苯氧基-丁烷-1-酮； 1-(6-經基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2 -基）-4-苯氧基-丁炫-1-酮； 1-(7-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-4-苯氧基-丁烷-1-酮； N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-N-異丙基-4-苯氧基-丁醯胺； N-乙基-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-苯氧基-丁醯胺； N-乙基-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-苯氧基-丁醯胺； 130920.doc -43- 1374871 3-(4·苯氧基·丁醯基-胺基）-金剛烷_丨-甲酸甲酯； 3- (4-苯氧基-丁醯基-胺基）-金剛烷-1-甲酸； Ν-(5·羥基曱基-金剛烷-2-基）-4-苯氧基-丁醯胺； 4- (2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-曱基-金剛烷-2-基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(5-羥基·金剛烷-2-基）-N-異丙基·丁 醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-((lS，2S)-2-羥基-環己基）-N-甲基-丁醯胺； 3- {[4-(2,4-二氯-苯氧基）-丁醯基]-甲基_胺基}-環-己烷甲 酸； 4- (2,4-二氣-苯氧基）-N-(3-羥基-曱基-環-己基）-N-甲基-丁 醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(4-羥基-甲基-環己基）-N-甲基-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-( 3-經基-環己基）-N-甲基-丁酿胺， 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-((S)-2-羥基曱基-環-己基）-1<[-曱基-丁醯胺； (8)-2-{(11)-[4-(2,4-二氣-苯氧基）_丁醯基卜曱基_胺基}-環己 烷曱酸； 4-(2,4-二氯-苯氧基）_：^-(5-羥基-雙環[2.2.1]庚-2-基）-屮甲 基-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-經基-曱基-金剛烧-2-基甲 基-丁醯胺； 130920.doc •44- 4-[4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯基]-4-氡雜-三環[4 3 i ^3,8)] 十一碳炫-1-甲酸曱醋； 4-[4-(2,4-二氣·苯氧基）-丁醯基]-4-氮雜·三環[4 3丨丨{3 8}] 十一碳炫-1-甲酸； 4-[4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯胺基]-金剛烷-i_曱酸甲酯； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-甲基-N-(4-胺磺醯基_環己基）_丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(4-二甲基-胺磺醯基-環己基）-N-曱 基-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-笨氧基）·Ν-(4-二甲基-胺磺醯基-環己基）_N-曱 基-丁醯胺； 4·[4-(2,4-二氯·苯氧基）_丁醯胺基]-雙環[2.2.2]辛烷-1-曱酸 乙酯； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-Ν-(4-羥基-曱基-雙環[2.2.2]辛-1-基）-丁醯胺； 4-{[4-(2,4-二氯-苯氧基）_丁酿基]-甲基-胺基卜環-己烷甲 酸； 4-(2,4-二氣-苯氧基）·Ν_(4-羥基-曱基-環己基）·丁醯胺； [4-(2,4-二氯-笨氧基）_丁醯基]-甲基-胺基}-環-己烷甲酸 醯胺； 4-{[4-(2,4-二氯-笨氧基）_丁醯基]-甲基-胺基}-環-己烷甲酸 二曱基醯胺； 4-(2,4-二風-笨氧基）_n_[4-(1-經基-1-甲基-乙基）-¾•己基] N-曱基-丁醯胺； 130920.doc -45- 1374871 4- (2,4-二氯-苯氧基）-Ν-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基）-環己基]-丁醯胺； 5- {[4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醢基]-曱基-胺基}-雙環[2.2.1] 庚烷-2-甲酸乙酯； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-[5-(i-羥基-i -甲基-乙基）-金剛烷-2-基]-N-甲基·丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-Ν-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基）-金剛烷-2-基]-N-甲基-丁醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-Ν-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基）-金剛烷·2- 基]-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-Ν-(5-羥基曱基-金剛烷-2-基）·Ν-曱基-丁醯胺； Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(4-曱烷磺醯基·苯氧基）_丁醯胺 N-(5-羥基-金剛院-2-基）-4-(°比啶-2-基氧基）·丁醯胺； N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4_(。比啶·2_基氧基）_丁醯胺； Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(6-曱基-噠嗪·3·基氧基）-丁醯 胺； Ν-(5-羥基-金剛烷-2-綦）-4-(6-甲基·噠嗪_3_基氧基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(4-甲烷-磺醯基·環己基）甲基-丁 醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(4-甲烷-磺醯基_環己基）_N_甲基-丁 醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-甲基-雙環[2 2 2]辛-2-基）- I30920.doc •46- 1374871 N-甲基-丁醯胺； 4-(2,4·二氯-苯氧基）-化(（〗尺，38,511，75)-3-羥基_金剛烷_】 基）-丁酿胺；或 其與醫藥上可接受之酸或鹼的鹽或任何光學異構物或光學 異構物之混合物，包括消旋混合物或任何互變異構形式。
另—具體實施態樣中，本發明提供新穎之醫藥組合物製 劑，其係用以治療其中調節或抑制！丨pHSD1之活性係有所 助益之病況、病症或疾病。 另一具體實施態樣中，本發明提供新穎之醫藥組合物製 劑，其中：該病況、病症及疾病係受細胞内糖皮質激 度所影響》 ·'丨良 <另-具體實施態樣中，本發明提供新穎之醫藥組合物製 劑’其中：該病況、病症或疾病係選自代謝症候群、騰島 素抵抗、▲脂異常、高血壓、肥胖、第2型糖尿病、葡萄 糖耐受性不良（IGT)、空腹血糖異常（ifg)、igt惡化成第] 型糖尿病、代謝症候群惡化成第2型糖尿病、糖尿病晚期 併發症、神經退化及精神病症及糖皮質激素受體促效劑治 療或療法之負面影響。 b 另 具體實施態4¾ Φ，4· 、，樣中本發明提供新穎之醫藥組合物製 劑’其中：該醫藥組合物俜 口切你過於選自經口、經鼻、經頰、 經皮、經肺及非經腸之投藥路徑。 另一具體實施態樣中， 抑制11 pHSD 1之活性係有 顆方法’該方法包括對有 本發明提供一種治療其中調節或 所助益之病況、病症或疾病之新 此需要之患者投予有效量之本發 130920.doc •47- 1374871 明化合物。 另一具體實施態樣中，本發明提供—種新穎方法，其中 該病況、病症及疾病係受細胞内糖皮質激素濃度所影響。 另一具體實施態樣中，本發明提供—種新穎方法，其中 該病況、病症或疾病係選自代謝症候群'胰島素抵抗、血 脂異常、高血壓、肥胖、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不 良（ΚΤΓ)'空腹血糖異常（IFG)、自IGT惡化成第2型糖尿 病、代謝症候群惡化成第2型糖尿病、糖尿病晚期併發 症、神經退化及精神病症及糖皮質激素受體促效劑治療或 療法之負面影響。 另具體實施態樣中，本發明提供一種新穎方法，其中 該投藥係經由選自經口、經鼻、經頻、經皮、經肺及非經 腸之路徑。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種新穎化合物其 係可用以治療其中調節或抑制upHSDl之活性係有所助益 之病況、病症或疾病的藥劑。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種新賴方法，其中 該病況、病症及疾病係、受細胞内糖皮質激素濃度所影響。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種新穎方法，其中 該病況、病症或疾病係選自代謝症候群、胰島素抵抗、、血 脂異常、高血壓、肥胖、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不 良（IGT)、空腹血糖異常（IFG)、自惡化成第2型糖尿 病代謝症候群惡化成第2型糖尿病、糖尿病晚期併發 症、神經退化及精神病症及糖皮質激素受體促效劑治療或 I30920.doc •48· ^74871 療法之負面影響。 另一具體實施態樣中，本發 物’其包含作為活性成份之至少一種本2新賴醫藥組合 或多種醫藥上可接受載劑或賦_。月化合物連同- 个發明提種新顆 < 醫藥组合 ’’二頰、經皮、經肺或非經腸投
本發明化合物具有不對稱中心，可為消旋物、消旋混合 物、個別鏡像異構物或鏡像異構物形式，所有異構形式皆 包括於本發明，其混合物亦然。 本發明亦涵蓋本發明化合物之醫藥上可接受的鹽。該等 鹽包括醫藥上可接受之酸加成鹽、醫藥上可接受之鹼加成 鹽、醫藥上可接受之金屬鹽、銨及烷基銨鹽。酸加成鹽包 括無機酸及有機酸之鹽。適當之無機酸的代表性實例包括 鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸及硝酸。適當之有機
另一具體實施態樣中 物’其適於經口、經鼻 藥。 酸的代表性實例係包括曱酸、乙酸 '三氯乙酸、三氟乙 酸、丙酸、苄酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇 酸、乳酸、乳酸、順丁烯二酸 '蘋果酸、丙二酸、扁桃 酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、曱烷磺 酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基 水楊酸、乙烷二磺酸、葡糠酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂 酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對-胺基苄酸、穀胺酸、笨 磺酸、對-甲苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸 鹽、棚酸鹽、乙酸鹽、苄酸鹽、羥基萘酸鹽、甘油填酸鹽 130920.doc -49- 1374871
及酮基戊二酸鹽。醫藥上可接受之無機或有機酸加成鹽的 其他實例係包括J. Pharm. Sci·，66, 2 (1977)(其係以引用方 式併入本文）中所列的醫藥上可接受之鹽。金屬鹽之實例 係包括鐘、納、卸、鋇、的、鎮、鋅及料。胺及有機胺 之實例係包括銨、甲基胺、二曱基胺、三曱基胺、乙基 胺、二乙基胺、丙基胺、丁基胺、四甲基胺、乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、伸乙基二胺、膽驗、nn,_ 二苄基伸乙基-二胺、N-节基笨基乙基胺、N_曱基_d_葡萄 胺及胍。陽離子性胺基酸之實例係包括離胺酸、精胺酸及 組織胺酸。 此外，某些本發明化合物可與水或一般有機溶劑形成溶 劑合物。該等溶劑合物係涵蓋於本發明範圍内。
醫藥上可接受之鹽係藉由本發明化合物與丨至4當量之鹼 (諸如氫氧化鈉、甲醇鈉' 氫化鈉、第三丁醇鉀、氫氧化 鈣及氫氧化鎂）於溶劑（諸如乙醚、THF、甲醇、篇一 醇、二噁烷及異丙醇、乙醇）中進行反應而製備。可使用 溶劑之混合物。亦可使用有機鹼，諸如離胺酸 '精胺 酸、、二乙醇胺、膽鹼、胍及其衍生物等。或者，不於可 應用於何處之酸加成鹽皆可藉著於溶劑，諸如乙酸乙: 乙祕、醇、丙嗣、THF及二。惡烧中，以酸諸如鹽酸乙^ 酸、硫酸、磷酸、對-曱笨磺酸、曱烷磺酸、乙酸、=檬 酸'順丁稀二酸、水揚酸、㈣萘酸、抗壞血酸、標^ 酸、玻拍酸、f酸、笨績酸及酒石酸進行處理而製備^ 可使用溶劑混合物。 # 130920.doc -50- 形成本發明之一部分的化合物立體異構物可藉由在任何 可月b方法中使用單一鏡像異構形式之反應物或藉著於單一 像/、構物形式之试劑或觸媒存在下進行反應或藉著以習 用方法離析立體異構物之混合物而製備。某些較佳方法包 估使用微生物離析、酶離析、離析以可應用之對掌性酸 (諸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸及乳酸）或對掌性鹼（諸如 馬錢子鹼、M)-或（幻-苯基乙基胺、金雞納生物鹼及其衍 生物）形成之非鏡像異構鹽。一般使用之方法係於以叫“等 人"Enantl0mers，Racemate^Res〇luti〇n" (WUey interscience， 1981)中。詳言之’本發明化合物可藉以對掌性胺胺基 酸、自胺基酸衍生之胺基醇處理而轉化成非鏡像異構醯胺 的1:1混合物；可採用習用轉化條件將酸轉化成醯胺；可 藉分步結晶或層析分離非鏡像異構物，且可藉著將純非鏡 像異構醯胺水解來製備式！化合物之立體異構物。 形成本發明之一部分的化合物之各種多晶型物可藉著該 等化合物於不同條件下結晶而製備。例如，於再結晶使用 不同之一般溶劑或其混合物；於不同溫度結晶；各種冷卻 模式，於結晶期間之極快速至極缓慢冷卻。亦可藉由加熱 或熔融該化合物，接著緩緩或快速冷卻，而製得多晶型 物。多晶型物之存在可由固定式探針NMR光譜、紅外線光 譜、差示掃描熱量法、粉末χ_射線繞射或該種其他技術決 定。 本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥’其於投藥時進行藉 新陳代謝過程化學轉化，之後變成活性醫藥物質。通常， '30920.doc 1374871 該等前藥為本發明化合物之官能性衍生物，其於體内立即 轉化成所需之本發明化合物。選擇及製備適當之前藥衍生 物的駕用方法係描述於例如H. Bundgaard, Elsevier編著之
Design of pr〇drUgS"，1985 中。 藥初探索中眾所周知之問題是化合物（諸如酶抑制劑）可 能在生化檢測中極為有效且具選擇性，但於體内卻無活 ! 生此種所謂生物可利用性之欠缺可歸因於數項不同因 素，諸如欠缺腸内吸收性或吸收性較差、於肝臟中初越代 謝及/或細胞中攝取較差。雖未完全明瞭決定生物可利用 性之因素，但科學文獻t有許多-熟習此技術者所熟知將 在生化檢測争強效且具選擇性但在體内顯示低或無活性之 化合物修飾成生物活性藥物的實例。 藉由接附會改善本發明化合物-稱為，，原始化合物之生 物可利用性的化學基團來修飾該化合物卩幫助細胞或哺 礼類攝取，係包括於本發明範圍内。 X等、’邑不限制本發明範圍之修飾實例係包括將一或多個 羧基變成酯(例如曱酯、乙酯、第三丁基、乙醯氧曱基、 特戊醯氧甲酷# 1w m -他醯軋基甲酯）^本發明化合物，原始化 物藉由附接化學基團修娜，係稱為"經修飾化合物"。 本發明亦涵蓋本發明化合物之活性代謝物。 本發明化合物改變(詳言之，降低)活性細胞内糖皮質激 素濃度，因而可用以治療其中該種調節或降低係有所助益 之病況、病症及疾病。 疋故’本發明化合物可應用於治療代謝症候群、腺島素 130920.doc •52· 1374871
抵抗、血脂異常、高血壓、肥胖、第2型糖尿病、葡萄糖 耐叉性不良（IGT)、空腹血糖異常（IFG)、成人遲發型自體 免疫糖尿病（LADA)、第1型糖尿病、糖尿病晚期併發症包 括心血管疾病、心血管病症、脂質代謝障礙、神經退化及 精祌病症 ' 歌内塵失調包括青光跟、免疫病症、免疫反應 異常、肌肉骨骼病症、腸胃病症、多囊性印巢症候群 CPCOS) '毛髮生長減少或其他受細胞内糖皮質激素漠度所 影響之疾病'病症或病況、活性内源或外源糖皮質激素之 血液濃度增加的負面影響及其任何組合、内源活性糖皮質 激素之血漿濃度增加的負面影響、庫欣氏症(c—ing.s disease)、庫欣氏症候群（Cushing，s syndr〇me、自體免疫疾 病之糖皮質激素受體促效劑治療的負面影響、發炎疾病之 糖皮質激素受體促效劑治療的負面影響、具有發炎成份之 疾病的糖皮質激素受體促效劑治療之負面影響、作為癌症 化療之—部分的糖皮質激素受體促效劑治療之負面影響、 手術/手術後或其他創傷的糖皮質激素受體促效劑治療之 負面影響、器官戎紐磁较 次，，且織移植情况下糖皮質激素受體促效劑 療法之負面影響友甘 Η w I 戍，、他其中糖皮質激素受體促效劑提供臨 床有益效果之疾病、病 治療之負面影響。 兄中糖皮質激素受體促效劑 剖1成r、t發明化合物可應用於治療代謝症候群 '第2 旧、肥胖所致之糖尿病、胰島 高、餐後血糠Μ 4〜 而京抵抗、血糖過 泌、葡萄糖耐受性不，素過高、不當之低騰島素分 不良⑽）' 空腹血糖異常（㈣）、肝膽 130920.doc -53- 1374871 生產增加、第1型糖尿病、LADA、兒童糖尿病、血脂異 常、糖尿病性血脂異常、血脂過高、血中三酸甘油酯過 高、血脂蛋白過高、血中膽固醇過高、HDL膽固醇減低、 LDL/HDL比例不佳、其他脂質代謝障礙、肥胖、内臟型肥 胖、因糖尿病所致之肥胖、攝食增加、高血壓、糖尿病晚 期併發症、微量/巨量白蛋白尿、腎病變、視網膜病變、 神，纟二病是、糖尿病性潰瘍、心血管疾病、動脈硬化、動脈 • 粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心臟肥大、心肌局部缺血、心 功自b不全、充血性心臟衰竭、中風、心肌梗塞、心律不 整、血流減少' 勃起功能障礙（男性或女性）、肌肉病變、 喪失肌肉組織、肌肉萎縮、肌肉分解代謝、骨質疏鬆症、 線性生長減低、神經退化及精神病症、阿茲海默氏症 (Alzheimers disease)、神經元死亡、認知功能受損憂鬱 症 '焦慮、進食障礙、食慾調節、偏頭痛、癲癇、化學物 質成癮、眼内壓病症、青光眼、多囊性卵巢症候群 • (PC〇S)、免疫反應異常、不當之T輔助細胞-1/T輔助細胞_ 2極化、細菌感染、分支桿菌感染、真菌感染、病毒感 染、寄生蟲侵櫝：、免疫反應不佳、免疫功能不全、部分或 完全脫髮或其他受細胞内糖皮質激素濃度所影響之疾病、 病症或病況及其任何組合、過敏性發炎疾病（諸如氣喘及 異位性皮膚炎）的糖皮質激素受體促效劑治療之負面影 響、呼吸系統病症（例如氣喘 '囊狀纖維化、肺氣腫、枝 氣管炎、過敏、肺炎、嗜酸性粒細胞肺炎、肺纖維化）的 糖皮質激素受體促效劑治療之負面影響、發炎性腸疾（諸 J30920.doc -54 - 1374871 如克隆氏（Crohn’s)症及潰瘍性結腸炎）的糖皮質激素受體 促效劑治療之負面影響；免疫系統、結締組織胺及關節之 病症（例如反應性關節炎、類風濕性關節炎、修格連氏症 候群（Sjdgren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、 Henoch-Schiiniein過敏性紫斑症、韋格納氏肉芽遁 (Wegener’s granulomatosis)、顱動脈炎、全身性硬化、也 管炎、類肉瘤、皮肌炎-多發性肌炎、尋常型天疱瘡）的糖 皮質激素受體促效劑治療之負面影響，·内分泌疾病（諸如 曱狀腺機能亢進、低醛酮症、腦下垂體功能不足）的糖皮 質激素受體促效劑治療之負面影響；血液系統疾病（例如 溶血性貧血、血小板過低、陣發性夜間血尿症）的糖皮質 激素受體促效劑治療之負面影響；癌症（諸如脊髓疾病、 .脊髓之腫瘤壓迫、腫瘤、急性白血病、何杰金氏症 (Hodgkini disease)、化療引發之噁心）的糖皮質激素受體 促效劑治療之負面影響；肌肉及神經肌肉關節之疾病（例 如重症肌無力及遺傳性肌肉病變（例如裘馨氏肌肉萎縮 症’ Duchenne muscular dystrophy))的糖皮質激素受體促效 劑治療之負面影響、手術及移植（例如創傷、手術後壓力 應激、手術壓力應激、腎臟移植、肝臟移植、肺臟移植' 胰島移植、血液幹鈿胞移植、骨髓移植、心臟移植、腎上 腺移植、氣管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜 成形術、水晶體植入及其他以糖皮質激素受體促效劑壓抑 免疫系統係有所助益的手術）中糖皮質激素受體促效劑治 療之負面影響；腦膿腫、噁心/嘔吐、感染、血鈣過高、 130920.doc 55· 1374871 賢上腺增生、自體免疫性肝炎、脊髓 月物疾病、球囊狀動脈瘤 的糖皮質激素受體促效劑治療之負面哿 η即衫響或其他由糖皮質 激素受體促效劑提供臨床有益效果之隹 〜心丧病、病症及病況的 糖皮質激素党體促效劑治療之負面影響。 是故，本發明另一態樣中係有關_種以醫藥組合物形式 使用之本發明化合物。 本發明亦有關醫藥組合物，其包含作為活性成份之至少
-種本發明化合物連同-或多種醫藥上可接受之載劑或稀 釋劑。 該較佳為單元劑型之醫藥組合物係包含約〇 〇5毫克/日至 約2〇〇〇毫克/日，較佳約（Μ毫克/日至約1〇〇〇毫克/日且 更佳約0.5毫克/日至約500毫克/日之本發明化合物。 另一具體實施態樣中，患者以本發明化合物治療至少約 1週，至少約2週，至少約4週，至少約2個月或至少約4個 月。 再另一具體實施態樣中，該醫藥組合物係用於經口、經 鼻 '經頰、經皮、經肺或非經腸投藥。 此外，本發明係有關本發明化合物用於製備醫藥組合物 之用途，該組合物係用以治療其中！丨pHSD丨活性之調節或 抑制係有所助益之病症及疾病。 本發明亦有關一種用以治療其中1丨pHSD丨活性之調節或 抑制係有所助益之病症及疾病的方法該方法包含於有需 要之患者投予有效量之本發明化合物。 本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用以製備 J30920.doc -56- 1374871 藥劑’該藥劑係用以治療任何前述受細胞内糖皮f激素濃 度所影響之疾病及病況。 因此’本發明較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用 以製備藥劑，該藥劑係用以治療期望降低活性糖皮質激素 之細胞内濃度的病況及病症，諸㈣述錢及疾病。 ,本發明另-較佳具體實施態樣中，本發明化合物係用以 製備供治療以下病症使用之藥劑：代謝症候群、騰島素抵 抗、血脂異常、高血壓料、第2型糖尿病、葡萄糖耐受 生不良（IGT)、空腹血糖異常（IFG)、自I(JT惡化成第2型糖 展病、代謝症候群惡化成第2型糖尿病、糖尿病晚期併發 症（例如心血管疾病、動脈硬化及動脈粥樣硬化）、神經退 化及精神病症及糖皮質激素受體促效劑治療或療法之負面 影響。 本發明另—具體實施態樣中，投藥路徑可為任何將本發 明化合物有效地傳送至適當或期望之作用部位的路徑，諸 如經口、經鼻、經頰、經皮、經肺或非經腸。 本發明再另一態樣中，本發明化合物係於任何適當比例 下組合—或多種其他活性物f投藥。該種其他活性物質可 例如選自抗肥胖劑、抗糖尿病劑、修飾脂質代謝之藥劑、 抗高血壓劑、糖皮質激素受體促效劑、用於治療及/或預 P方由糖尿病產生或與其相關之併發症的藥劑及用於治療及/ 或預防由肥胖產生或與其相關之併發症的藥劑。 因此，本發明另一態樣中，本發明化合物可與一或多種 抗肥胖劑或食慾調節劑組合投藥。 130920.doc •57· 1374871 該等藥劑可選自由以下組成之群：CART(古柯鹼苯丙胺 調控轉錄）促效劑、NPY (神經肽γ)拮抗劑、MC4 (黑素細 胞皮質激素4)促效劑、增食因子（orexin)拮抗劑、TNF (腫 瘤壞死因子）促效劑、CRF (促腎上腺皮質激素釋放因子）促 效劑、CRF BP (促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白）結 抗劑、尿皮質素促效劑、β3促效劑、MSH (黑素細胞剌激 激素）促效劑' MCH (黑素細胞-濃集激素）括抗劑、cck (膽囊收縮素）促效劑、血清素再吸收抑制劑、血清素及去 曱腎上腺素再吸收抑制劑、混合血清素及去甲腎上腺素激 月匕化合物、5ΗΤ (血清素）促效劑、娃皮素促效劑、甘丙肽 拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、Trh (促甲狀 腺素釋放激素）促效劑、UCP 2或3 (脫偶聯蛋白2或3)調節 劑、纖痩素促效劑、DA促效劑（溴隱亭（br〇m〇criptin)，朵 瑞辛（doprexin))、脂酶/澱粉酶抑制劑、PPAr (過氧化物酶 體增殖物激活受體）調節劑、RXR (視黃素X受體）調節劑、 TR β促效劑、AGRP (Agouti相關蛋白）抑制劑、H3組織胺 拮抗劑、類鴆片拮抗劑（諸如納曲酮（naltrex〇ne))、艾塞那 肽（exendin)-4、GLP-1及纖毛神經營養因子。 本發明之一具體實施態樣中，該抗肥胖劑為纖瘦素；右 旋笨丙胺或笨丙胺；芬氟拉明（fenfluramine)或右旋芬氟拉 月’西布曲明（sibutramine)，奧利司他（orHstat);馬0引口朵 (mazindol)或分他命（phentermine)。 適當之抗糖尿病劑係包括胰島素、胰島素類似物及衍生 物，諸如EP 792 290 (Novo Nordisk A/S)中所揭示者，例 130920.doc •58· 1374871 如ΝεΒ29-十四碳醯基脫（B30)人類胰島素，ep 214 826及即 705 275 (Novo Nordisk A/S)，例如 AspB28 人類騰島素，us 5,504，188 (Eli Lilly)，例如LysB28 Pr〇B29人類胰島素、Ep 368 187 (Aventis)，例如Lantus(其皆以引用方式併入本文） 、知升糖素樣胜狀-1)及GLP-1衍生物，諸如N〇v〇 Nordisk A/S之WO 98/08871(其係以引用方式併入本文）所 揭示者，及經口活性降jk糖劑。 經口活性降血糖劑較佳係包含磺醯脲、雙胍、美革提财 (meglitinide)、糖苷酶抑制劑、胰升糖素拮抗劑（諸如N〇v〇 Nordisk A/S 之 WO 99/01423 及 Ag〇Uron Pharmaceuticals， Inc.所揭示者）、GLP-1促效劑、卸通道開放劑（諸如n〇v〇 Nordisk A/S之 WO 97/26265及 WO 99/03861(其以引用方式 併入本文）所揭示者）、DPP-IV (二肽基肽酶_IV)抑制劑、 涉及糖質新生及/或糖質分解之刺激的肝酶之抑制劑、葡 萄糖吸收調節劑、修飾脂質代謝之化合物（諸如抗高血脂 劑及降血脂劑’如pPARa調節劑、PPAR6調節劑、膽固醇 吸收抑制劑、HSL (激素敏感性脂酶）抑制劑及hmG CoA抑 制劑（司他>丁類（statins))、於驗酸、纖維酸衍生物、陰離子 父換劑、降低食物攝取之化合物、膽酸樹脂、RXR促效劑 及作用於β·細胞之ATP-依賴性鉀通道上之藥劑。 於一具體實施態樣中，本發明化合物係與胰島素或胰島 素類似物或衍生物諸如ΝεΒ29·十四碳醯基脫（Β3〇)人類胰島 素、Asp㈣人類胰島素、LysB28 pr〇B29人類胰島素、 Lantus®或包含一或多種此等者之混合製劑組合投藥。 I30920.doc •59· 1374871 另一具體實施態樣中，本發明化合物係與橫醯脲例如甲 苯續丁腺，格列本腺（glibenelamide)、格列。比嗓（giipizide) 或格列齊特（glicazide)組合投藥。 另一具體實施態樣中，本發明化合物係與雙胍例如二甲 雙胍（metformin)組合投藥 再另一具體實施態樣中’本發明化合物係與美革提耐 (meglitinide)例如瑞室里耐（repaglinide)或西那里耐 (senaglinide)組合投藥。 又另一具體實施態樣中，本發明化合物係與售嗤咬二明 (例如托革塔宗（troglitazone)、西葛塔宗（cig丨itazone)、皮 歐葛塔宗（pioglitazone)、若西葛塔宗（r〇sigHtaz〇ne：^ w〇 97/4 1097所揭示之化合物諸如5_[[4_[3_甲基_4側氧基_3 4_ 二氫-2-喹唑啉基]曱氧基]苯基_曱基]噻唑啶_2,4_二酮或其 醫藥上可接受之鹽，較佳為鉀鹽）組合投藥。 再另一具體實施態樣中，本發明化合物可與W〇 φ 99/193 13所揭示之胰島素敏化劑，諸如（-)3_[4-[2-吩噁嗪-10-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸或其醫藥上可接受之鹽 (較佳為精胺酸鹽）組合投藥。 另一具體實施態樣中，本發明化合物係與α_糖苷酶抑制 劑，例如米格列醇…⑷⑹丨）或阿卡伯斯（肛_㈣）組合投 藥》 另-具體實施態樣中，本發明化合物係與作用於Ατρ依 賴性鉀通道上的藥劑，例如甲苯確丁腺、格列本脲 (gl丨benclamide)、格列吡嗪（gHpizide)、格列齊特 130920.doc -60 - 1374871 (glicazide)或瑞室里耐（repaglinide)組合投藥。 此外，本發明化合物可與耐特葛尼（nateg丨inide)組合投 藥。 又另一具體實施態樣中，本發明化合物係與以下化合物 組兮投藥：抗向血脂劑或降血腊劑，例如消贍胺 (cholestyramine)、考來替潑（c〇iestip〇l)、氣苯丁酯 (clofibrate)、二曱苯氧庚酸（gemfibrozil)、吩若非伯 (fenofibrate)、必利脂（bezafibrate)、特沙塔扎
(tesaglitazar)、EML-4156、LY-818、MK-767、阿托唯司 汀（atorvastatin)、氟代他汀（fluvastatin)、洛唯司汀 (lovastatin)、普瑞唯司汀（pravastatin)、斯伐他汀 (simvastatin)、阿西皮莫（acipimox)、丙丁酚（probucol)、 伊吉提買（ezetimibe)或右旋曱狀腺素（dextrothyroxine)。
另一具體實施態樣中’本發明化合物係與多於·一種前述 化合物組合投藥，例如與磺醯脲及二曱雙胍（metformin)、 石黃酿腺及阿卡伯斯（acarbose)、瑞室里财（repaglinide)及二 曱雙胍（metformin)、騰島素及績醯腺、胰島素及二甲雙胍 (metformin)、胰島素、騰島素及洛唯司汀（lovastatin)等組 合0 此外，本發明化合物可與一或多種抗高血壓劑組合投 藥。抗高血壓劑之實例有β-阻斷劑，諸如心得舒 (alprenolol)、氨醯心安（atenol)、噻馬心安（timolol)、ϋ 榛 心安（pindolol)、普若瑞洛（propranolol)、曱氧乙心安（曱氧 乙心安（metoprolol))、比普弗美瑞（bisoprololfumerate)、艾 130920.doc •61 · 司洛爾（esmolol)、阿布特洛爾（acebutelol)、曱氧乙心安 (metoprolol)、醋 丁洛爾（acebutolol)、貝他洛爾（betaxolol)、 西里普洛爾（celiprolol)、尼比唯洛爾（nebiv〇l〇l)、特塔托 洛爾（tertatolol)、歐普諾洛爾（oxpren〇i〇i)、安索列魯 (amusoialui)、卡唯氐洛（carvedii〇l)、拉貝洛爾（iabetai〇i)、 β2-受體阻斷劑，例如S-阿滇諾洛（atenolol)、OPC-1085、 ACE (血管收縮素轉化酶）抑制劑，諸如奎拿普利 (quinapril)、里辛諾普利（iisinoprii)、乙氧苯丙脯酸 (enalapril)、卡托普利（captoprii)、本拿吉普利（benazeprii)、 派瑞朵比（perindopril)、垂恩朵比（trandolapril)、吩辛諾普 利（fosinopril)、瑞米普利（rainipril)、西列扎比（cilazapril)、 得列普利（delapril)、因米普利（imidapril)、莫西普利 (moexipril)、司瑞普利（spiraprii)、提莫卡普利（tem〇caprn)、 若吩普利（zofenopril)、S-5590，法西多曲（fasidotril)、 Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522)、歐美帕 垂歹1J (omapatrilat)、吉莫帕垂列（gemopatrilat)及 GW-66051 1，鈣通道阻斷劑，諸如硝苯吡啶（nifedipine)、非洛 氐平（felodipine)、尼卡氐平（nicardipine)、伊瑞氐平 (isradipine)、尼莫氏平（nimodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、 恩洛氐平（amlodipine)、尼曲氐平（nitrendipine)、維拉帕米 (verapamil)、列西氏平（iacidipine)、列卡氏平（lercanidipine) ' 阿私氏平（aranidipine)、西尼氏平（cilnidipine)、克文氏平 (clevidipine)、阿扎氐平（azelnidipine)、巴尼氐平 (barnidipine)、伊弗氐平（efon〇dipine)、艾西氐平（iasidipine)、 130920.doc •62· 1374871 因米氐平（iemildipine)、爾坎氏平（iercanidipine)、曼尼氏 平（manidipine) '尼唯氐平（nilvadipine)、潘尼氏平 (pranidipine)、弗尼氐平（furnidipine)，α-阻斷劑，諸如朵 沙若辛（doxazosin)、優瑞皮氐（urapidil)、鉾。坐噪 (prazosin)、特瑞若辛（terazosin)、邦那若辛（bunazosin)及
OPC-28326，利尿劑，諸如噻嗪類/磺醯胺類（例如笨朵弗 噻嗪（bendroflumetazide)、氣噻峒（chlorothalidone)、氫氣 嗪（hydrochlorothiazide)及氣帕胺（clopamide))、享氏環 利尿劑（loop-diuretic)(例如布美滇尼（bumetanide)、弗若 西買（furosemide)及托瑞西買（torasemide))及保鉀利尿劑 (例如氨氣吡啶（amiloride)、螺内酯），内皮素ET-A拮抗 劑’諸如ABT-546、安比司坦（ambriestan)、安托司垣 (atrasentan)、SB-23455 1、Cl-1034、S-0139及 YM-598，内 皮素拮抗劑，例如波生坦（bosentan)及J-104133，賢浩素抑 制劑，諸如阿利克倫（aliskiren)，血管加壓素V1括抗劑， 例如OPC-21 268，血管加壓素V2括抗劑，諸如托唯垣 (tolvaptan)、SR-121463 及 OPC-31260，B 型腦利鈉肽促效 劑，例如奈西利肽（Nesiritide)，血管收縮素II枯抗劑，諸 如依貝沙滇（irbesartan)、坎地沙坦酉旨（candesartancilexetil)、 洛沙滇（losartan)、唯沙滇（valsartan)、特米沙垣 (telmisartan)、伊波沙滇（eprosartan)、坎得沙填 (candesartan)、CL-329167、伊波沙滇（eprosartan)、伊歐 沙坦（iosartan)、歐米沙坦（olmesartan)、普托沙垣 (pratosartan)、TA-606 及 YM-358，5-HT2促效劑，例如非 130920.doc -63· 1374871
諾多泮（fenoldopam) & _ 色林（ketanserin)，腺；y： Ai 拮抗 劑，諸如萘派地爾（naftopidil)、N-0861及FK-352，前列凝 素A2拮抗劑，諸如KT2-962，肽鏈内切酶抑制劑，例如依 卡曲爾（ecadotril)，氧化氮促效劑，諸如LP-805，多巴胺 D i結抗劑’例如MYD-37，多巴胺D2促效劑，諸如諾洛米 羅（nolomirole)，n-3脂肪酸，例如歐妙（omacor)，前列環 素促效劑，諸如曲普提尼（treprostinil)、貝前列素 (beraprost) ’ PGE1促效劑，例如艾克前列素（ecrapr〇st)， Na+/K+ ATPase調節劑，例如PST-2238，鉀通道活化劑， 例如KR-30450 ’疫苗，諸如PMD-3117、吲達帕胺 (Indapamide)、CGRP-unigene，鳥苷酸環化酶刺激劑、肼 屈嗪、甲基多巴、多卡巴胺（docarpamine)、莫索尼定 (moxonidine) ' CoAprovel ' MondoBiotech-8 11 〇 可進一步參見Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton，PA，1 995。 此外，本發明化合物可與一或多種糖皮質激素受體促效 劑組合投藥。該種糖皮質激素受體促效劑之實例有倍它美 松（betametasone)、地塞米松（dexamethasone)、氫化可體松 (hydrocortisone)、曱基去氫可體醇（methylprednisolone)、 去氫可體醇、潑尼松(prednisone)、倍氣美松（beclomethasone)、 布提西可（butixicort)、氣倍它索（cl〇betasol)、氟尼縮松 (flunisolide)、氟卡提松（flucatisone)(及類似物）、莫美塔 松（momethasone)、曲安萘得（triamcinolonacetonide)、己 130920.doc -64· 1374871 曲安萘得（11^!11(^11〇1〇111^\3〇61〇111(16)0，-685698、1^乂(：- 1015、NXC-1020、NXC-1021、NS-126、P-4112、p_ 4114、RU-24858及 T-25 系列。 應瞭解本發明化合物與一或多種前述化合物及視情況存 在之一或多種其他醫藥活性物質的任何適當組合皆視為本 發明範圍。 醫藥組合物
本發明化合物可單獨或與醫藥上可接受載劑或賦形劑組 合以單一或多個劑量投藥。本發明醫藥組合物可根據習用 技術以醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及任何其他已知之佐 劑及賦形劑調配，諸如RemingtQn : The Seienee
Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co_，Easton，PA，1995所揭示之技術 e
醫藥組合物尤其可調配以藉任何適當之路徑投藥，諸如 經口、直腸、經鼻、肺部、局部（包括經頰及舌下）、經 皮、腦池内、腹膜内、陰道及非經腸（包括皮下、肌内”、 鞘内、靜脈内及皮内)路徑’以經口路徑較佳。應明瞭較 佳路把係依待治療個體之H兄及年齡、待治療之狀況 的性質及所選擇之活性成份而定。 / 、、至口投藥用之醫藥組合物係包括固體劑型 硬買或 軟質膠囊、錠劑、片劑、糖衣錠、丸劑'口含片、粉劑及 顆粒。若適合，則可製備成具有塗層，諸如腸塗層，或其 可根據技術界熟知之方法調配成提供活性成份之控_ 放’諸如持續或長期釋放。 130920.doc -65· 1374871 經口投藥用之液體劑型係包括溶液、乳液、懸浮液、糖 漿及酊劑。 非二％技_用之醫藥組合物係包括無菌水性及非水性注 射溶液、分散液、懸浮液或乳液及待於使用前在無菌注射 冷液或分散液中復原之無菌粉劑。儲庫型注射調配物亦包 括於本發明範圍内。 其他適當之投藥形式包括栓劑、噴劑、軟膏、乳霜、凝 膠、吸入劑、經皮貼布、植入物等。 一般經口劑量係介於約〇.〇〇1至約1〇〇毫克/公斤體重/曰 範圍内，較佳約0,01至約50毫克/公斤體重/日，更佳約〇 〇5 至約1 0毫克/公斤體重/曰，以一或多個劑量（諸如1至3個劑 量）投藥。實際劑量係視投藥頻率及模式、所治療之個體 的性別、年齡、體重及一般狀況、待治療之狀況的性質及 嚴重性及待治療之任何共存疾病及熟習此技術者已知之其 他因素而定。 該等調配物可藉熟習此技術者已知之方法適當地呈現為 單元劑型。用於每日一或多次（諸如1至3次）經口投藥之一 般單元劑型可含有〇_〇5至約2〇〇〇毫克，例如約〇」至約丨〇〇〇 亳克，約0.5毫克至約5〇〇毫克，約1毫克至約2〇〇毫克，例 如約1 00毫克。 用於非經腸路徑諸如靜脈内、鞘内、肌内及類似投藥 時’ 一般劑量為經口投藥所用劑量之約一半的量級。 本發明化合物通常以游離化合物或其其醫藥上可接受之 鹽的形式使用。實例為具有游離鹼作用之化合物的酸加成 130920.doc -66- 1374871 鹽及具有游離酸作用之化合物的鹼加成鹽。術語"醫藥上 可接受之鹽，，係表示使用於本發明之化合物的無毒性鹽， 通常係藉游離鹼與適當之有機或無機酸反應或藉該酸與適 當之有機或無機鹼反應而製備。當使用於本發明之化:物 含有游離鹼時，該等鹽係依習用方式藉以化學等效乏^藥 上可接受之酸處理化合物之溶液或懸浮液而製備。當使用 於本發明之化合物含有游離酸時，該等鹽係依習用方式藉 _ u化學等效之醫藥上可接受之驗處理該化合物之溶液或懸 浮液而製備。具有經基之化合物的生理上可接受之鹽係^ 括該化合物之陰離子與適當之陽離子（諸如鈉或錢離子）組 合。非醫藥上可接受之其他鹽可用以製備用於本發明之化 合物，而此等鹽係形成本發明之另一態樣。 用於非經腸投藥時’可採用本發明化合物於無菌水溶 2、含水丙二醇或芝麻油或花生油中之溶液。該等水溶液 右需要則應適备地加以緩衝，液體稀釋劑先以足量鹽水或 鲁帛萄糖調成等張。水溶液特別適於靜脈内 '肌内、皮下及 腹膜内才又藥。所採用之無菌水性介質皆可藉熟習此技術者 已知之標準技術輕易取得。 L田之醫藥载劑包括惰性稀釋劑或填料、無菌水溶液及 各種有機冷Μ。適當之病毒的實例有水、鹽溶液、醇、聚 醇聚經基乙氧基化萬麻油、花生油、撖欖油、糖 I ^月曰質日月膠、乳糖、白土、蔗糖、環糊精、直鏈澱 粉、硬脂酸缓、，、啓 、β石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬 月旨酸或纖維素之低碳貌基謎、石夕酸、脂肪酸、脂肪酸胺、 I30920.doc -67· 1374871 脂肪酸甘油單醋及甘油二酿、異戍四醇脂肪酸醋、聚環氧 乙烧、經基f基纖飨+洛取7 &好 ’隹京及來乙稀基η比洛咬酮。相同地，該 载，或稀釋劑可包括技術界己知之任何持續釋放材料，諸 如單硬月日^甘油g日或二硬脂酸甘油自旨，其係、單獨使用或與 蠟混合。該等調配物亦可包括潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、 防腐劑、甜味劑或調味劑。 藉由組合本發明化合物及醫藥上可接受之載劑所形成之
商藥..且。物隨後可立即以各種適於所揭示之投藥路徑的劑 型：藥。該等調配物可藉由醫藥界已知之方法適宜地呈現 為單元劑型。 ，本發明適於經口投藥之調配物可呈現為各含有預定量之 活性成份的不連續單元，諸如膠囊或㈣，且可包括適當 之賦形劑。此等調配物可為粉劑或顆粒形式、在水性或非 水性液體中之溶液或懸浮液形式或水包油或油包水乳液形 rT _ Α欲^ Π使用之組合物可根據任何已知方法製備，該等組 物可3有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防 :劑：成之群的用齊彳’以提供醫藥絕佳且可口之製劑。錠 =3有與適於製造錠劑之無毒醫藥上可接受賦形劑捧合 二活二：份。此等賦形劑可例如為惰性稀釋劑，諸如碳酸 如玉^駄鈉、乳糖 '磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，例 、米粑或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠； /月劑’例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該 經塗覆，或— ％用]小 一 °』稭已知技術加以塗覆，以延緩在腸胃道中之 I30920.doc -68- 1374871 崩解及吸收’而提供長時間之持續作用。例如，可採用時 間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。亦 可藉美國專利編號4,356，108 ; 4，166,452 ;及4,265,874 (以 引用方式併入本文）所述之技術加以塗覆，以形成用於控 制釋放之滲透治療錠劑。
經口使用之調配物亦可呈現為硬質明膠膠囊，其中活性 成份係與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣 '磷酸鈣或高嶺土） 混合，或呈現為軟質明膠膠囊，其中活性成份係與水或油 介質（例如花生油、液體石纖或橄揽油）混合。
水性懸浮液可含有與適用於水性懸浮液投藥之賦形劑摻 合的活性化合物。該等賦形劑有懸浮劑，例如羧甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、藻酸鈉、聚 乙婦基吼錢H㈣及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可 為天然磷脂，諸如卵磷脂，或烷基氧化物與脂肪酸之縮合 產物’諸如聚環氧U硬脂酸@旨，或氧化乙烯與長鏈脂: 醇之縮合產物，例如，+七伸乙基氧基十六院醇，或氧化 乙稀與自脂肪酸及己糖醇衍生之部分自旨的縮合產物，諸如 聚環氧乙以梨糖醇單油㈣，或氧化乙烯與自脂肪酸及 己糖醇㈣生之部分s旨的縮合產物，例如聚乙“ _醇 針單油㈣。該水性懸浮液亦可含有—或多種著色劑、— 或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。 :油性懸浮液可藉著將活性成份懸浮於植物油（例如花生 2撖欖油、之麻油或椰子油)中或於礦油(諸如液體石蠟 而調配。油性懸浮液可含有增稠劑’例如蜂蠟、硬石蠟 130920.doc -69- ΐ I::醇。可添加甜味劑(諸如前述者)及調味劑以提供 抗壞血酸二製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如 沉展血酸）來加以保存。 適於藉由添加水製備水性懸浮㈣可分散粉劑及顆粒提 /、/、=散舞丨或濁濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑摻合之活 &化°物°適當之分散劑或濁濕劑及懸浮劑係由已述於前
者例不。亦可存有其他賦形劑，例如甜味劑 著色劑。 个W汉 ^ 3用於本發明之化合物的藥冑组合物亦可為水包油乳 液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦 7，例如液體石蠛，或其混合物。適當之乳化劑可為天然 樹膠’例如阿拉伯膠或黃蓍冑，天然磷脂例如大豆、卵 磷月曰，及自脂肪酸及己糖醇酐衍生之酯或部分酯，例如山 梨糖醇if單油酸自旨，及該部分g旨與氧化乙稀之縮合產物，
例如聚環氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液亦可含有甜 味劑及調味劑。 糖漿及酊劑可調配甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖 醇或薦糖。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及調味劑 及著色劑。該等醫藥組合物可為無菌注射水性或油性懸浮 液。此懸浮液可根據已知方法使用前述適當之分散劑或潤 濕劑及懸浮劑調配。無菌注射製劑亦可為於無毒性非經腸 可接受稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，例如於 1，3- 丁二醇中之溶液。可採用之佐藥及溶劑特別有水、林 格氏溶液（Ringer's solution)及等張氣化鈉溶液。此外，1 130920.doc •70- =不揮發性油可適宜地料溶劑或懸浮介質。就此目的而 可採用任何使用合成甘油單酸酯或甘油二酸酯的溫和 發f β A外，發現腊肪酸諸如油酸可使用於製借注 射製劑。 該等組合物亦可為供本發明化合物直腸投藥用之栓飼彤 j等、且σ物可藉由混合藥物與適當之非刺激性賦形劑 •^備4賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度為液 體’因此在直腸中熔融釋出藥物。該等材料係包括例如可 可脂及聚乙二醇。 就局部使用而言，考慮含有本發明化合物之乳霜、軟 膏:广東、溶液或懸浮液等。就此應用之目的而言，局部 細*藥應包括漱口水及漱口藥。 —使用於本發明之化合物亦可於脂質體輸送系統形式下投 藥諸如單層小微脂粒'單層大微脂粒及多層微脂粒。脂 質體可自各種磷脂質形成，諸如膽固醇、硬脂基胺或磷脂 酿基膽驗。 此外，某些使用於本發明之化合物可與水或—般有機溶 劑形成溶劑合物。該等溶劑合物亦涵蓋於本發明範圍内。 因此，另一具體實施態樣中，提供一種醫藥組合物其 包含用於本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥，及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀 釋劑。 若經口投藥使用固體載劑，則該製劑可製錠、以粉末或 片粒形式裝入硬質明膠膠囊中或可為片劑或口含片形式。 130920.doc
羥基丙基甲基纖維素 Mywacett 9-40 T** Polacrillin potassium NF 固體載劑之1會大幅變動，但通常約25毫克至約1克。若 使用液體載劑，則該製劑可為糖聚、乳液、軟質明膠膠囊 或’’’、菌左射液體’諸如水性或非水性液㈣浮液或溶液。 可藉習技術製備之—缺劑可含有： 核心： 活丨生化合物（游離化合物或其鹽形式） 5.0毫克 Lactosum PH. Eur. 67.8毫克 微晶纖維素（Avicel) 31.4毫克 Amberlite ⑧ IRP88* 1.0毫克 Magnesii stearas PH. Eur 適量 塗層： 約9毫克 約0.9毫克 鍵劑崩解劑，Rohm and Haas. * *作為膜塗層之塑化劑的醯化單酸甘油。 本發明化合物可投藥於有需要之哺乳類患者，尤其是人 類。該等哺乳類亦包括動物，同時包括剩養動物（例如家 庭寵物）及非.馴養動物（諸如野生動物）。 本發明所述之任何新穎特色或特色組合皆視為本發明之 本發明亦有關以下製備本發明化合物之方法。 下列代表性實施例進一步說明本發明，然而， 本發明範圍。 實施例，通式（I)之化合物 I30920.doc 絕不限帝!/ 1374871 以下實施例及-般方法係有關說明書及合成流程圖所認 定之中間化合物及通式⑴最終產物。使用以下實施例詳細 描述本發明通式⑴化合物之製備。有時’該反應可能無法 如所述般應用於本發明範圍所揭示之每一個化合物。熟習 此技術者可輕易辨識此種化合物。此等情況下，可藉由執 習此技術者已知習用修飾來成功地進行反應，即藉由適當 地保護干擾性基團、藉由換成其他習用試劑或藉由慣常地 φ 料反應條件。或可應用本發明所揭示之其他反應或習用 反應製備對應之本發明化合物。所有製備方法中所有起 始物質皆已知或可輕易自已知起始物質製備。結構結構係 由元素分析或核磁共振（NMR)確認，其適當地呈現屬於標 題化合物之待徵質子的波峰。NMR位移（δΗ)係以自作^ 内部參考標準物之四甲基矽烷向左位移（down field)的百萬 分之份數（ppm)表示。Μ.p.:為熔點且以。c表示，未校 正。管柱層析係使用W.C. Still等人，乂 43 .. • 2923 (1978)所述技術於Merck矽膠60 (Art. 9385)上進行。 HPLC分析係使用5 μπι C18 4 X 250 mm管柱以水與乙腈之 各種混合物溶離，流速=1毫升/分鐘，如實驗部分所述。 微波爐合成：反應係藉著於密封微波容器中在來自 PersonalChemistry®之單一模式Emrys 〇ptimizer Εχρ 中照 射微波加熱。 製備 HPLC :管柱：1 ·9χ 1 5 cm Waters XTerra RP -1 8。緩 衝劑：線性梯度於15分鐘内5-95%，MeCN，0.1% tFA， 流速1 5毫升/分鐘》匯集之溶離份或於真空中蒸乾或於真 130920.doc -73. 1374871 空中蒸發至移除MeCN且隨之冷凍並冷凍乾燥。 實施例中所使用之縮寫具有以下意義：
TLC ： 薄層層析 CDC13 : 氘氯仿 CD3OD ： 四氘曱醇 DCM ： 二氣曱烷 DMF ： N，N-二甲基曱醯胺 DMSO-d6 ： 六氘二甲基亞颯 DMSO : 二曱基亞礙 DIPEA ： 二異丙基乙基胺 EDAC ： 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽 EtOAc : 乙酸乙酯 THF ： 四氫α夫喃 HOBT : 1-羥基-苯并三唑 MeCN ： 乙腈 NMP ： Ν-甲基吡咯啶酮 TFA ： 三氟乙酸 min ： 分鐘 hrs ： 小時 一般方法A : Λ (II)
R3、 (I) 偶合試劑 (III) Ο R1 (IV) R2 130920.doc -74- 1374871
藉著於標準醯胺形成條件下，使用偶合試劑（ιπ)(例如於 無水THF中之HOBT、EDAC及DIPEA)，使酸（1)(其中X為 ΟΗ且R3及W係如前定義）與胺（11)(其中R1及R2係如前定義） 偶合，產生醯胺（IV)(其中R1、R2、R3及W係如前定義）； 或藉著於鹼性條件下（例如三乙基胺' K2C03、· NaH及諸如 此類者），於溶劑（例如THF、DCM、DMF、NMP及諸如此 類者）中，使酸衍生物（1)(其中X為鹵基、r3-w-(c = o)o-、 R20-(C = O)O-、CVC6烷基氧基或芳基(：,-(：6烷基氧基，R3及 W係如前定義且R2Q為C'C6烷基）與胺（11)(其中R1、R2、R3 及W係如前定義）反應，產生醯胺（IV);其中R1、R2、R3及 W係如前定義。 一般方法B : (Π) XHCf^R10 R3-Y-(CR7R8)-SH - Be ⑴ (III) R3-Y-(CR7R8)-S-(CR9R3 。人R R1 (VII) 藉著於標準烷基化條件下，使用鹼（III)(例如三乙基 胺、K2C03、NaH及諸如此類者），於溶劑（例如THF、 DCM、DMF、NMP及諸如此類者）中，以活性烷（11)(其中 R9及R1Q係如前定義且X1為鹵素或0S(0)2Me，而乂2為 烷基氧基或芳基<^-(：6烷基氧基）將硫醇（1)(其中R3、R7、R8 及Y係如前定義）烷基化，產生硫醚（IV)(其中R3、R7、R8、 Λ (V) R^Y-iC^R^-S-CC^R1 (IV) (VIII) [Ο] 〇Λ> Η rJ、r2 R3-Y-(CR7R8)-S-(CR9R10 (〇)η 偶合試劑 (VI)kVr2 R1 (ix) 130920.doc •75- 1374871 别定義且又2為C|_C6烷基氧基或芳基era 活性酸（IV)(其中 R;、r7、r8、r9、r X2為OH)接著於標準醯胺形成條件下使 如=無水THF中之H〇BT、印从及⑽叫與按⑺（其中r 及R係如則定義）偶合產生醯胺（VII)(其中R丨、R2、R3、
R R R及丫係如前定義）；或藉著使酸衍生物 (IV)(其中X為齒基、R'(c=〇)〇…c丨·匕烷基氧基或芳基 c,-c6烷基氧基且r3、r7、r8、r9、…。及γ係如前定義， 而R20為C〗-C6烷基）與胺（ν)(其中…及R2係如前定義）於鹼性 條件下（例如二乙基胺、K2C〇3、NaH及諸如此類者）於溶 劑（例如THF、DCM、DMF、NMP及諸如此類者）中反應， 產生酿胺（VI1);其中 R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10及 γ係 如前定義。
R9、R,0及γ係如 炫基氧基）。 w及Y係如前定義且 用偶合試劑（VI)(例 接著硫醚（VIII)(其中 Ri、R2、R3、R7、r8、R9、Rl0 及 γ 係如前定義）與氧化試劑（例如H2〇^CH3C(=0)OOH或諸如 此類者）於溶劑（諸如DCM或AcOH)中反應，產生亞砜卜叫） (IX)或硬（η = 2)(ΙΧ)(其中 R1、R2、R3、R7、R8、R9、R,〇、γ 及n係如前定義）。 【實施方式】 實施例 實施例1-1 (一般方法（A)) 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1^((1只,38,5尺，78)-3-羥基-金剛烷_1、 基）-丁醯胺 130920.doc -76- 1374871
4-(2,4-二氣_苯氧基）· 丁酸（0.8克，3.21毫莫耳）於無水 THF (25¾升）中之攪動溶液中添加HOBt (0.48毫克，3.533 笔莫耳）及tUAC (0.68克，3.533毫莫耳）。於室溫攪拌丨〇分 鐘後，添加DIPEA (0.62毫升）及3_胺基_金剛烷醇（〇59 克，3.533毫莫耳），形成之混合物於室溫攪拌16小時。於 真空中移除揮發物，在殘留物中添加水（25毫升），接著以 EtOAc (3x35毫升）萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，乾燥 (N^SO4)，過濾並於真空中蒸發溶劑。油狀殘留物自乙醚 (5毫升）結晶，在50°C於真空中乾燥後，產生8〇〇毫克（62%) 標題化合物的固體。 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1>35 . !.58 (m, 6H), 1.70 -185 (m, 6H), 1.91 (q, 2H) 2.09 (br.s., 2H), 2.21 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.48 (br.s., 1H), 7.15 (d5 1H), 7.36 (dd, 1H)!
7·40 (br.s·，1H)，7.57 (d，1H)。 依如同實施例1-1所述方式，製得以下化合物。 實施例 編號 結構 ―一— Mw IUPAC名系 LC/MS~ 1-2 方4 412,75 H2-(4-氣-苯基)』比咯 咬-1 -基]-4-(2,4-二氣-苯 氧基)-丁燒-1-酮 413 1-3 ' ---- 378,30 N-(環丙基-苯基-甲基)-4-(2,4-二氣-苯氧基)-丁 醯胺 379 130920.doc -77- 1374871
1-4 426,77 1-[2-(2-氣-苯基)-银受-1 -基]-4-(2,4-二氯-苯氧 基)-丁烷-1-酮 427 1-5 378,30 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(1-苯基-環丁基)· 丁醯 胺 379 1-6 364,28 4-(2,4-二氯-苯氧基)-1^-(1·笨基-環丙基)-丁醯 胺 365 1-7 方一Vcr^F 432,27 4-(2,4-二氯-笨氧基)-N-[1-(3-三氟曱基-苯基)-環丙基]-丁醯胺 433 1-8 clA°^Vc, 412,75 N-[l-(3-氯-苯基)-環丁 基]-4-(2,4-二氣-苯氧 基)-丁醯胺 413 1-9 方 392,33 4-(2,4-二氯-苯氧基)-1 _ (4-苯基-哌啶-1-基)-丁 烷-1-酮 393 1-10 c, 。9 392,33 4-(2,4-二氣-苯氧基)-1-(2-苯基-哌啶-1-基)-丁 烷-1-酮 393 1-11 。。忒 力。崎Η 384,35 4-(2,4-二氣-苯乳基)-N-((lS，2R，5S)-6,6-二甲基-雙環ρ.1.1]庚-2-基甲 基)-丁醯胺 385 1-12 Cl 。。φ 426,77 N-[(lR,2R)-2-(4-氣-苯 基)-環戊基]4-(2,4_二 氯_苯氧基)-丁醯胺 427 130920.doc -78- 1374871
1-13 Cl 。。ό 426,77 N-[(lR,2S)-2-(4-氯-苯 基)-環戊基]-4-(2,4-二 氯-笨氧基> 丁醯胺 427 1-14 方1 392,33 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(2-苯基-環戊基)-丁醯 胺 393 1-15 356,30 1-(3-氮雜-雙環[3.2.2]-壬-3-基)-4-(2,4-二氯-笨 氧基)-丁烷-1-酮 357 1-16 414,33 (lS，2R，3S，4R)-3-[4-(2,4-二氯-苯氧基)-丁醯 胺基]-雙環-[2.2.1]庚烷-2_曱酸乙酯 415 1-17 0、 400,31 8-[4-(2,4-二氣-苯氧基)-丁醯基]-8-氮雜-雙環 P.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯 401 1-18 438,40 N-環丙基-4-(2,4-二氣-笨氧基>N-(5-羥基-金 剛烷-2-基)-丁醯胺 439 1-19 Λ 438,40 N-壤丙基-4-(2,4-二氣· 苯氧基)-N-(5-羥基-金 剛烷-2-基)-丁醯胺 439 1-20 方-Λ冬 426,34 3_[4-(2,4-二氯-苯氧基)-丁醯胺基]-金剛烷-1-曱 酸 427 1-21 及 412,36 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(4-羥基-甲基-金剛烷-2-基)-丁醯胺 413 1-22 398,33 4-(2,4-二氣-苯氧基)-1 -(1-經基-4-氛雜-二環-[4.3.1.1{3,8}]十一碳-4-基)-丁烷-1-酮 399 130920.doc -79- 1374871
1-23 343,07 4-(2,4-二氯-笨氧基)-1-(6-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-丁烷-1-酮 344 1-24 方 343,07 4-(2,4·二氯-苯氧基)-1-(5-經基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-丁烷·1· 酮 344 1-25 357,09 4-(2,4-二氣-苯氧基)-1-(3-羥基-6-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-6-基)-丁烷-1- 酮 358 1-26 Cl 0 (^Ύ〇Η C1A0^' 359,11 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(4-羥基-環己基)-N-甲 基-丁醯胺 360 1-27 αΛ^^0Η 397,12 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N- (5-經基-金剛院-2-基)-丁醯胺 398 1-28 411,14 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(3-羥基-甲基-金剛烷-1-基)-丁醯胺 412 1-29 Α°η cr 343,07 4-(2,4-二氣-苯氧基)-1-(7-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-丁烷-1- 酮 344 1-30 方J發 439,13 3-[4-(2,4-二氯-苯氧基)-丁醯胺基]-金剛烷-1-曱 酸曱酯 450 1-31 λ°^4η 425,12 3-[4-(2,4-二氣-苯氧基)-丁醯胺基]-金剛烷-1-曱 酸 426 1-32 方」严 411,14 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-丁醯胺 412 1-33 425,15 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-乙基-N-(5-羥基-金剛 烷-2-基)-丁醯胺 426 I30920.doc -80- 1374871
1-34 αΑ。」严 425,15 4-(2,4-二氯-苯氧基)-Ν-乙基-Ν-(5-羥基-金剛 烷-2-基)-丁醯胺 426 1-35 方 357,09 4-(2,4-二氯-苯氧基)-1-(8-經基-3-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基)-丁烷-1- 酮 358 1-36 357,09 4-(2,4-二氣-笨氧基)-1-(5-羥基-2-氮雜-雙環 [2·2·2]辛-2-基)-丁烧-1- 酮 358 1-37 〇r0^^ 291,18 Ν-(4-羥基-環己基)-Ν-曱基-4-苯氧基-丁醯胺 292 1-38 σ°^^〇Η 329,20 Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-苯氧基-丁醯胺 330 1-39 〇τ°-Λ 务 329,20 1^-(5-經基-金剛炫-2-基)-4-苯氧基-丁醯胺 339 1-40 σ°^€ι0Η 289,17 1-(5-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.2]辛-2-基)-4-苯氧 基-丁烧-1 -嗣 290 1-41 a°^Na0H 289,17 卜(8-羥基-3-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基)-4-苯氧 基-丁烧-1 -嗣 290 1-42 343,21 N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-曱基-4-苯氧基-丁醯胺 344 1-43 w产 343,21 N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-N-甲基-4-苯氧基-丁醯胺 344 130920.doc -81 - 1374871 1-44 OH 289,17 1-(3-羥基-6-氮雜-雙環 P.2.1]辛-6-基)_4-笨氧 基-丁炫》_卜嗣 290 1-45 OH 343,21 N-(3-羥基甲基-金剛烷-I-基)-4-本氧基-丁酿胺 344 1-46 、^OH 275,15 1-(5-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基)-4-苯氧 基-丁烷-1-酮 276 1-47 〇r°^V HO 275,15 卜(6-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.丨]庚-2-基)·4·笨氧 基-丁炫-網 276 1-48 275,15 卜(7-羥基-2-氮雜-雙環 [2.2.1]庚-2-基M-笨氧 基-丁炫rl-酬 276 1-49 σ^^0Η 371,51 N-(5-經基-金剛烧-2-基)-N-異丙基·4_本氧 基_ 丁醯胺 372 1-50 357,49 Ν-乙基-Ν-(5-羥基-金剛 烷-2-基)-4-苯氧基-丁醯 胺 358 1-51 357,49 N-乙基-N-(5-羥基-金剛 烷-2-基)-4-苯氧基-丁醯 胺 358 1-52 —0 371,47 3-(4-苯氧基-丁醯基-胺 基)-金剛烷-1-甲酸甲酯 372 1-53 〇r。^ 馬。 HO 357,44 3-(4-笨氧基-丁醯基-胺 基)-金剛烷-1-曱酸 358 130920.doc -82- 1374871
1-54 343,46 Ν-(5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-苯氧基-丁醯胺 344 1-55 αΛ°^^〇Η 412,35 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(5-羥基-甲基-金剛烷-2-基)-丁醯胺 413 1-56 440,4 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(5-¾基-金剛炫-2-基)-N-異丙基_ 丁醯胺 441 1-57 αΛ°^^ 359,11 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-((lS,2S)-2-羥基-環己 基)-N-甲基-丁醯胺 360 1-58 387,10 3-{[4-(2,4-二氯-苯氧 基)-丁醯基]-曱基-胺 基}-環-己烷曱酸 388 1-59 αΧ/ ' 373,12 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(3-經基-甲基-環-己基)-N-甲基-丁醯胺 374 1-60 CI 0 Γ^γ^ΟΗ αΛ〇^' 373,12 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(4-羥基-甲基_環己基)-N-曱基-丁醯胺 374 1-61 CI 0 359,11 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(3-經基-環己基)-N-曱 基-丁醯胺 360 1-62 α ο 1 ;、。η 373,12 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-((S)-2-羥基曱基-環-己 基)-N-甲基-丁醢胺 374 1-63 α ο ηο^ο 387,10 (3)-2-{(11)-[4-(2,4-二氣-苯氧基)_ 丁醯基]-曱基· 胺基}-環己烷甲酸 388 1-64 371,11 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(5-經基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-甲基-丁醯胺 372 130920.doc -83- 1374871
1-65 425,15 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(5-羥基-甲基-金剛烷-2-基)-N-甲基-丁酿胺 426 1-66 439,13 4-[4-(2,4-二氯-苯氧基)-丁醢基]-4-氮雜-三環 [4.3.1_1{3,8}]-十一碳 烷-1-曱酸甲酯 440 1-67 αΛ°^©^°〇Η 425,12 4-[4-(2,4-二氯-苯氧基)-丁醯基]-4-氮雜-三環 [4_3.1.1{3,8}]-十一碳 烷-1-曱酸 426 1-68 方彳為。 439,13 4-[4-(2,4-二氯-苯氧基)-丁醯胺基]-金剛烷甲 酸曱酯 440 1-69 方〇 422,08 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-甲基-N-(4-胺續酿基-環 己基)-丁醯胺 423 1-70 方 ^ατΧ> 450,11 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(4-二曱基-胺磺醯基-環 己基)-N-曱基-丁醯胺 451 1-71 方〇 450,11 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(4-二曱基-胺磺醯基-環 己基)-N-甲基-丁酿胺 451 1-72 427,13 4-[4-(2,4-二氣-苯氧基)-丁醯胺基]-雙環[2_2.2] 辛烷-1·甲酸乙酯 428 1-73 385,12 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(4-經基基-雙環 [2.2.2]辛-1-基)-丁醯胺 386 1-74 0 CI 0 r^N^OH αΛ°^' 387,1 4-{[4-(2,4-二氣-苯氧 基)-丁醯基]-甲基-胺 基}-環-己烷甲酸 388 130920.doc -84- 1374871
1-75 Cl 0 广丫〜OH 359,11 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(4-羥基-甲基-環己基)-丁醯胺 360 1-76 0 Cl 0 方 386,12 4-{[4-(2,4-二氯-苯氧 基)-丁趨基]-曱基-胺 基卜環·己烷曱酸醯胺 387 1-77 0 ci ο 414,15 4-{[4-(2,4-二氯-苯氧 基)-丁醯基]-曱基-胺 基}-環-己烷甲酸二甲 基醯胺 415 1-78 401,15 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N_ [4-(1-羥基-1-曱基-乙 基)-環己基]-N-甲基-丁 醯胺 402 1-79 387,14 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-[4-(1-羥基-1-曱基-乙 基)-環己基]-丁醯胺 388 1-80 427,13 5-{[4-(2,4-二氣-苯氧 基)-丁醯基]-曱基-胺 基}-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯 428 1-81 Cl 0 453,18 4-(2,4-二氣-笨氧基)-N-[5-(1-經基-1-曱基-乙 基)-金剛烷-2-基]-N-甲 基-丁醯胺 454 1-82 斯 453,18 4-(2,4-二氣-笨氧基)-N-[5-(1-羥基-1-甲基-乙 基)-金剛烷-2-基]-N-甲 基-丁醯胺 454 1-83 Cl 0 J/^Ί 439,17 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-[5-(1-經基-1-甲基-乙 基)-金剛烷-2-基]-丁醯 胺 440 1-84 Cl 0 (/^Y^0H CIA0^' 385,12 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(5-羥基-甲基-金剛烷-2-基)-N-曱基-丁醯胺 386 1-85 〇\ 407,18 N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-曱烧續酿基-本 氧基)-丁醯胺 408 130920.doc ·85· 1374871 1-86 务 330,19 N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(·比啶-2-基氧基)-丁醯胺 331 1-87 cr。-1«务 330,19 Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(。比啶-2-基氧基)-丁醯胺 331 1-88 345,21 Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(6-曱基-噠嗪-3-基氧基)-丁醯胺 346 1-89 345,21 N-(5-羥基·金剛烷-2-基)-4-(6-曱基-達°桊-3· 基氧基)-丁醯胺 346 1-90 421,09 4-(2,4-二氯-苯氧基)-N-(4-甲烷-磺醯基-環己 基)-N-曱基-丁醯胺 422 1-91 421,09 4-(2,4-二氯-笨氧基)-N-(4-曱烷-磺醯基-環己 基)-N-曱基-丁醯胺 422 1-92 方 399,14 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N_ (5-羥基-曱基-雙環 [2.2.2]辛-2-基)-N-甲基-丁醯胺 340 1-93 /丫身。H 349,41 4，(5-Fluoro-^°^-2-基 氧基)-N-(5-羥基_金剛 烷-2-基)-丁醯胺 236
實施例2-1 4_(2,4-二氣-苯氧基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-2,2-二甲基-丁酿胺
4-(2,4-二氣-苯氧基）-2,2-二甲基-丁酸（250克，0.902毫莫 130920.doc -86- 1374871 耳，依如同/· C7/ew. 5W. 89，2500-1 (1967)所述之方 式製備）於無水DMF (3毫升）中之攪動溶液中添加H〇Bt (18〇毫克’ k173毫莫耳）及edac (225毫克，km毫莫 耳）。於室溫攪拌1小時後，添加DIPEA (3〇6微升）及4胺 基-金剛烷-1-醇（181毫克，i.082毫莫耳），形成之混合物於 室溫攪拌1 6小時。於真空中移除揮發物，殘留物使用製備 HPLC/MS純化，產生153毫克（40%)標題化合物之固體。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.34 (s, 6Η), 1.52 (q, 4H), 1.69 - 1.79 (m, 4H), 1.87 (d, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 5H), 2.57 (br.s·，1H)，3.95 - 4.02 (m，ih), 4·05 (t，2H), 6.02 (d，1H)， 6.83 (d，1H)，7.17 (dd，1H)，7·35 (d，1H)。 m/z ： 426,6 [M+l] + 以下化合物係依如同實施例2_丨所述之方式製得。 實施例 編號 liS - Mw IUPAC名稱 LC/MS 2-2 二 440,41 4-(2,4-二氣-笨氧基)-队 (5-羥基-金剛烷-2-基)-2,2，N-三曱基-丁醯胺 441 2-3 cA〇^^〇h 386,32 4-(2,4-二氯-苯氧基)-1-(3-羥基-8·氮雜-雙環 [3.2.1]辛-8-基)-2,2-二 曱基-丁院-1·嗣 387 2-4 Cl 0 OH 力。 440.41 4-(2,4-二氣-苯氧基)-N-(5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-2,2-二甲基-丁醯胺 441 2-5 α^〇^^〇Η 424,37 1 -[2-(2,4-二氯-笨氧基)-乙基]-環·丙烷曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯 胺 425 實施例3-1 i30920.doc •87- 1374871 (，氣苯氧基-甲烷磺醢基）-N-(5-羥基-金剛烷_2_基）_ N·甲基-乙酿胺 在2,心二氣·紛（1〇克，61.35毫莫耳）於無水DMF (1〇〇毫 升。)中之溶液中添加NaH (2 〇6克，85 89毫莫耳，於礦油中 ☆)此σ物於至溫攪拌3 0分鐘，接著逐滴添加氯_曱基 硫基-甲烧（5.65毫升，67.48毫莫耳）且繼續於環境溫度授掉 16小時。藉添加水（15〇毫升）中止反應且以乙越萃取办⑽ 亳升）。合併之有機相以飽和氣化銨水溶液洗滌（2x1⑼毫 升）、乾燥（NajO4)、過濾並於真空中蒸發，產生17克粗製 2,4_二氣-1-曱基硫基曱氧基-苯，其未進一步純化即用於 後續步驟。 在則述粗製2,4-二氣-i_曱基硫基甲氧基_笨（17克）於1)(：；1^ (200毫升）中之冰冷溶液中，於3〇分鐘期間分批添加. CPBA (13.8克，79_75毫莫耳）。使形成之混合物達到室溫 且持續攪拌16小時。有機相以水（2χ1〇〇毫升）、1N Na〇H洗 滌至pH 6-7，乾燥（NhSO4)、過濾並於真空中蒸發。殘留 物於矽膠（10厘米）上純化’先使用庚烷（1公升）接著 EtOAc :庚院（1:1)(1公升）最後EtOAc作為溶離劑。自純 EtOAc相收集純溶離份且於真空中蒸發，產生1〇」克（69%) 2,4-二氣-1-甲烷亞磺醯基甲氧基·苯之固體。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.76 (s, 3Η), 5.00 (q, 2H), 7.20 (q，2H)，7.40 (s，1H)。 130920.doc -88- U/4871 在2’4-二氣-ι·甲院亞續酸基f氧基.笨（8克，33 46毫莫
耳）於DCM(100毫升）中之冰水冷卻溶液中逐滴添加於DCM (10宅升）中之乙酸氣（2 6毫升，36 80毫莫耳）。使反應混合 物於2小時期間達到室溫，此時於真空中蒸發揮發物，產 生〜7克之祖製2,4_二氣_丨·氣曱氧基·苯，其未進一步純化 即使用。 在巯基-乙酸乙酯（2.4克，19.86毫莫耳）於無水DMF (20 φ 毫升）中之溶液中添加NaH (556毫克，23.27毫莫耳，於礦 油中60%)。混合物於室溫攪拌3〇分鐘，接著逐滴添加2,4_ 二氯-1-氯曱氧基-苯（3,5克，16 55毫莫耳），持續於環境溫 度搜拌16小時。添加水中止反應（5〇毫升）且以乙醚萃取 (2x5 0毫升）。合併之有機相以飽和氯化敍水溶液洗滌（50毫 升）、乾燥（Na：iS〇4)、過濾並於真空中蒸發。殘留物溶於 EtOH (20毫升）中’於此溶液中添加32% NaOH水溶液（1毫 升）及水（10毫升）。持續於室溫攪拌16小時。於真空中蒸發 • 揮發物，添加水（2〇毫升），接著以乙醚（2〇毫升）洗滌。水 相以濃HC1酸化至pH ~ 1 ’接著以乙醚萃取（2 X25毫升）。將 合併之有機相乾燥（Na2S〇4)、過濾並於真空中蒸發溶劑， 產生2·5克（57〇/0)粗製（2,4-二氣-苯氧基甲基硫基）-乙酸之固 體。 m/z ： 289 [M+23] + (2,4-二氯-苯氧基甲基硫基）_乙酸（125毫克，0.47毫莫耳） 於無水THF (20毫升）中之攪動溶液中添加HOBt (76毫克， 0.56毫莫耳）及EDAC (1〇8毫克，0.56毫莫耳）。於室溫攪拌 130920.doc • 89- 1374871 1小時後，添加DIPEA (180微升）及4-甲基胺基-金剛烷-l-醇（93毫克’ 0.52毫莫耳），形成之混合物於室溫攪拌16小 時。於真空中移除揮發物，殘留物使用製備HPLC/MS純 化，產生粗製2-(2,4-二氣-苯氧基f基硫基）-Ν·(5-羥基-金 剛说-2-巷）-Ν-甲吞-乙酿胺，其未進一步純化而使用於後 續步驟。 粗製硫基溶於AcOH (4毫升）中，於此溶液中添加35% H2〇2 (1毫升）。混合物攪拌60小時，於真空中移除揮發 物。殘留物使用製備1^乙(：/1^8純化，產生70毫克（32%)標 題化合物之油。 】Η-ΝΜΙΙ(400 ΜΗζ，00(：13)δ1·50 - 1.62 (ηι，1Η)，1.61- 1.97 (m, 9H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.48 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.13 (br.s., 1H), 4.33 (br.s., 2H), 5.35 (br.s., 2H), 7.11 (d，1H)，7,22 (dd，1H)，7.39 (d，1H)。 m/z ： 462 + 464 [M] +
以下化合物係依如同實施例3·丨所述之方式製得。 實施例 編號 Mw IUPAC名稱 — LC/MS 3-2 方^Λ成η 462,40 2-(2,4-二氣-笨氧基· 甲烷磺醯基)-N-(3-羥 基甲基-金剛烷-1-基)-乙醯胺 463 3-3 方5^錢[ 504,43 乙酸3-[2-(2,4-二氣-苯 氧基-甲烷磺醯基)-乙 酿基胺基]-金剛院-1-基曱酯 505 藥理學方法 11PHSD1酶檢測 130920.doc -90· 1374871 材料 3H-可體松及塗覆抗-兔Ig親近閃爍檢測（SPA)珠粒係購自 Amersham Pharmacia Biotech，β-NADPH係來自 Sigma，兔 抗-皮質醇抗體係來自Fitzgerald。使用以h-11PHSDI轉形 之酵母的萃取物（Huii等人，FEBS Lett·，441，25 (1998))作 為酶來源。試驗化合物溶於DMSO (10 mM)。所有稀釋皆
於含有 50 mM TRIS-HC1 (Sigma Chemical Co)、4 mM HDTA (Sigma Chemical Co)' 0.1% BSA (Sigma Chemical Co)、〇.〇10/0 Tween-20 (Sigma Chemical Co)及 0.005%桿菌 肽（Novo Nordisk A/S) ’ pH=7.4之緩衝劑中進行。〇ptipiate 96孔板係由Packard提供。結合於SPA珠粒之3H-皮質醇的 量係於 Top Count NXT，Packard上測量。 方法 將h-llpHSDl、120 nM 3H-可體松、4 mM β-NADPH、
抗體（1:200)、試驗化合物之連續稀釋物及spA粒子（2毫克/ 孔）添加於孔中。藉由混合該等不同組份來起始反應，在 3 0°C於搖盪下進行60分鐘。添加1〇倍過量之含有5〇〇 μΜ甘 站酸及1 μΜ可體松的終止黏合劑來終止反應。使用 GraphPad Prism軟體分析數據。 I30920.doc •91 · 1374871 表1 本發明化合物對人類11 PHSD1之抑制
實施例編號 h-l_SDl IC5〇^(nM) 1-1 27 1-3 405 1-4 296 1-10 201 1-11 271 1-15 52 1-17 7 1-18 209 1-19 24 1-20 13 1-21 1 1-22 6 1-23 151 1-24 20 1-25 185 1-26 21 1-27 4 1-28 1 1-29 14 1-30 10 1-31 11 1-32 4 1-33 7 1-34 172 1-35 252 1-36 397 1-37 1823 1-39 50 1-42 1342 130920.doc -92- 1374871
1-43 58 1-45 9 1-46 1507 1-48 1078 1-49 141 1-51 61 1-52 54 1-53 194 1-54 10 1-55 2 1-56 322 1-57 628 1-58 55 1-59 3 1-60 1 1-61 56 1-62 123 1-64 2 1-65 4 1-66 3 1-67 25 1-68 17 1-69 2 1-70 479 1-71 21 1-72 198 1-73 1 1-74 809 1-75 27 1-76 18 1-78 23 1-79 300 1-80 700 1-81 187 130920.doc -93- 1374871 1-82 4 .___ 1-83 9 1-84 30 1-87 227 2-1 2 —2-3 206 2-4 3 一 2-5 4
雖已參照特疋較佳具體實施態樣描述並說明本發明，但 熟習此技術者應瞭解可在不偏離本發明精神及範圍不進行 各種改變、修飾及取代。例如，可因應待治療哺乳類之反
應變化而應用在前述較佳劑量以外之有效劑量。相同地， 所觀察到之特定醫學反應可能依且視所選擇之特定活性化 合物或是否存在醫藥載劑、及調配物之類型及所採用之投 藥模式而改變’該等預期變化或相異結果符合本發明目的 及施行。是故，本發明不會 θ如冋梵限於所附申請專利範圍 般地党其限制。 前文描述及/或申請專刹^ M , 靶圍所揭示之特色可於各式各 樣形式下分別或於任何組合 本發明之較佳特色： 成為貫現發明的材料。 ^ —種式（I)之化合物· 又
r3、w〜M R2 其中 (I) 為虱、甲基、乙基、s R2係.$ ώ ”丙基及環丙基； R係選自以下結構單元 130920.doc -94. 1374871
R係選自C|_C6烧基、C3-C10環烧基、芳基、雜芳基、芳 基Cl'C6院基及雜芳基C,-C6院基，其中各個炫基、環貌 基芳基及雜芳基係獨立地經〇至3個Rn所取代； 或者，R1及R2連同其所連接之氮一起係選自以下結構單 元·
R及R2連同其所連接之氮—起形成5至12員飽和或部分 飽和單環、雙環或三環狀環，其係由所示之氮、4至1〇個 碳原子及0至2個另外選自氮、氧及s(〇)m之雜原子所組 成，其中此環係經0至3個選自以下之基團所取代：c「C6 烷基、（VC丨〇環烷基、C3_Cl0雜環烷基、C3_C6螺環烷基、 3至6員螺雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基C|_C6烷基、雜 芳基烷基、-C(=〇)R12、_s(〇)nR12 ' 〇H、側氧基、 Ci-C0烷基氧基、芳基C^-C6烷基-氧基、雜芳基^广。烷基 130920.doc -95- 1374871 氧基、C,-C6烷基氡*C|_C6烷基、Ci_C6烷基羧基、芳基羧 基 '雜芳基羧基、芳基c丨-C6烷基羧基及雜芳基c「c6烷基_ 羧基，其中各個烷基及芳基/雜芳基係經0至3個尺1,所取 代； Q係選自羥基、羧基、羥基亞曱基、·SOgNW、_s〇2r6 、q-C6烷基、CVQ環烷基或_c(〇)R0;其中該烷基及環烷 基係視情況經羥基、_0C(=0)CH34_C(=0)0CH3所取代； W為-Y-(CR7R8)n-X_(CR9R，m-; X為化學鍵結或S(〇)n ; Y為Ο或S ; m為〇、1或2 ; η為1或2 ; R係選自C3-C1()環烷基、3至1〇員雜環烷基、芳基或雜芳 基’其中邊燒基、環院基、芳基及雜芳基係獨立地經〇至3 個R11所取代； R4及R5係獨立地選自氫、Ci_C6烷基、C3_C丨。環烷基、芳 基、雜芳基、芳基Cl-c6烧基及雜芳基Ci-C6院基，其中各 4院基轅炫基、芳基及雜芳基係獨立地經〇至3個Rn所 取代； 或者R&R連同其所連接之氮形成5至12員飽和 或部分飽和單環、雙環或三環狀環，其係由所示之氣、4 至10個碳原子及〇至2個另外選自氮、氧及狐之雜原子 斤’.且成丨中此環係經〇至3個選自以下之基團所取代： I c0貌基芳基、雜芳基、芳基炫基、雜芳基 130920.doc -96- 1374871 烷基、OH、侧氧基、C!-(：6烷基氧基、芳基烷基氧 基、雜芳基C|-C6烧基氧基、（：1-(：6烷基側氧基CVC6烷基、 C〗-C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基 '芳基C|_c6烷基 羰基、雜芳基Ci-C6烷基羰基、烷基羧基、芳基缓 签、雜芳基缓基、芳基C|-C6^基缓基及雜芳基（^-(：6;1;完基 羧基；
R係選自OH、Ci-Ce坑基、CVCi。環烧基、3至10員雜環 烧基 '三鹵基甲基、三鹵基曱基氧基、C,-C6烷基氧基、 芳基、芳基氧基，芳基Cl-C6烷基、芳基Cl_C6烷基氧基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C/C6烷基、雜芳基（^-〇：6烷 基氧基及NR4R5 ; R及R8係獨立地選自氫、鹵基、氰基、三鹵基甲基、三 鹵基甲基氧基、Ci-C6烷基、Cs-C6環烷基、3至10員雜環烷 基、芳基、雜芳基、芳基Cl_C6烷基、雜芳基^厂匕烷基、 -C(0)R ' -S(0)nR6 > -S(0)nNR4R5 > -N(R4) S (0)nR6 >
-N(R )C(0)NR4R5、OH、側氧基、Ci_C6 & 基氧基、芳基 c「C6烷基氧基、雜芳*C|_C6烷基氧基、C「C6烷基側氧基 G-C：6烷基、Cl-C6烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳 紅1·06烧基m基及雜芳基基叛基，其中各個燒 基^烷基及芳基/雜芳基係視情況經〇至3個R!2所取代； 或者，R7及R«連同其所連接之碳原子一起形成C3_C4 烷基或3至Η)員雜環烷基環，其視情況經〇至3個rI2所取 代； R9及R10係選自氫 齒基、氰基、三齒基甲基、三鹵基 130920.doc •97- 1374871 曱基氧基、CrC6烷基、C3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳基C,-C6烷基、雜芳基cvc6烷基、-C(0)R6 、-S(〇)nR6、_s(0)nNR4R5、-N(R4)S(0)nR6、-N(R4)C(0)NR4R5 、〇H、側氧基、（^匕烷基氧基、芳基（^-(：6烷基氧基、雜 方；丨-\_<6烧基乳基、C!-C6淀基倒氧基C!-C6炫基、· Ci-Ce 炫基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基C|-c6烷基羧基 及雜芳基CrC6烷基羧基，其中各個烷基、環烷基及芳基/ 雜芳基係視情況經0至3個R12所取代； 或者，R9及R1G連同其所連接之碳原子一起形成(33-(：6環 炫基或3至10員雜環烷基環，其視情況經〇至3個r1 2所取 代； R11係選自鹵基、氰基、三齒基曱基 '三函基甲基氧 基、C「C6烷基、（：3-(：6環烷基、3至10員雜環烷基、c3-C6 螺環炫基、3至6員螺雜環烧基、芳基、雜芳基、芳基C|_ C6烧基、雜务基(^-€6烧基、-C(0)R6、-S(0)nR6、_S(〇)nNR4R5 、-N(R )S(0)nR6、-N(R4)C(0)NR4R5、〇H、側氧基、Ci-C6 烧基氧基、芳基C,-C6烷基氧基、雜芳*C|_C6烷基氧基、 Ci-C6烧基侧氧基C|-C6烧基、CVC6烧基緩基、芳基緩基、 雜芳基叛基、芳基C^-C：6烷基羧基及雜芳基C|-C6烷基羧 基，其中各個烷基、環烷基及芳基/雜芳基係視情況經〇至 3個R12所取代； R12係選自鹵基、OH、側氧基、COOH、氰基、（^-(：6烧 基氧基、二鹵基曱基、C3-Cl()環烷基氧基、芳基氧基、雜 芳基氧基、雜芳硫基及芳基Cl_C6烷基氧基； 130920.doc -98- 1374871 或其與醫藥上可接受之酸或鹼的鹽或任何光學異構物或 光學異構物之混合物，包括消旋混合物或任何互變異構形 式。 2. —種式（I)之化合物：
其中 W為氫、甲基、乙基、異丙基及環丙基； r2係選自以下結構單元中之一：
r^NH * * * * ;或 R2係選自c,-c6烷基、C3-C,0環烷基、芳基、雜芳基、芳
基CrC：6烷基及雜芳基Cl-C6烷基，其中各個烷基、環烷 基、芳基及雜芳基係獨立地經0至3個I所取代； 或者，R1及R2連同其所連接之氮一起係選自以下結構單 元：
Q '30920.doc -99- R及R2連同其所連接之氮一起形成5至12員飽和或部分 飽和單環、雙環或三環狀環，其係由所示之氮、4至1〇個 馈原子及0至2個另外選自氮、氧及S(0)m之雜原子所組 成’其中此環係經0至3個選自以下之基團所取代：C|-C6 燒基、C3-CIG環烷基、c3-CIG雜環烷基、C3-C6螺環烷基、 3至ό員螺雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基Cl_C6烷基、雜 芳基 CVC6烷基、-C(=0)R12、-S(0)nR12、OH、側氧基、 CrC6烧基氧基、芳基Cl_c6烷基-氧基、雜芳*Ci_C6烷基 氧基、Ci-C：6烷基氧基C,-C6烷基、Cl_c6&基羧基、芳基羧 基、雜芳基羧基、芳基Ci-C：6烷基羧基及雜芳基烷基_ 竣基’其中各個烧基及芳基/雜芳基係經0至3個R11所取 代； Q係選自經基、緩基、羥基亞曱基、_S〇2NR4r5、 烷基、CVC6環烷基或-C(0)R6 ;其中該烷基及環烷基係視 情況經羥基所取代； W為-YJCW^XJCR^R1。；^-; X為化學鍵結或S(0)n ; Y為Ο或S ; m為0、1或2 ; η為1或2 ; R3係選自C3_Cl。環院基、3至1G員雜環烧基、芳基或雜芳 基，其中該烧基 '環坑基、芳基及雜芳基係獨立地經⑴ 個Rnm取代； 、C3-C丨〇ί哀院基、芳 R4及R5係獨立地選自氫、CVC：6燒基 130920.doc •100· 1374871 基、雜方基、芳基C|_C6烷基及雜芳基c「C6烷基其中各 個烧基環炫基、芳基及雜芳基係獨立地經〇至3個R Μ所 取代； 或者，R及R5連同其所連接之氮一起形成5至12員飽和 或卻’刀、飽和單環、雙環或三環狀環，其係由所示之氮、4 至10個碳原子及0至2個另外選自氮、氧及s(〇)m2雜原子 所組成，其中此環係經0至3個選自以下之基團所取代： C,-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基C|C6烷基、雜芳基C|C6 烷基、OH、側氧基、C|-C6烷基氧基、芳基CiC6烷基氧 基、雜芳基(^-(：6烷基氧基、Cl_C6烷基侧氧基C「C6烷基、 C「C6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基烷基 羰基、雜芳基(^-(:6烷基羰基、（^-(:6烷基羧基、芳基羧 基、雜芳基羧基、芳基q-C6烷基羧基及雜芳基(^_C6烷基 緩基； R係選自OH、C,-C6烷基、C3-C,〇環烷基、3至10員雜環 烷基、三鹵基甲基、三鹵基甲基氧基、Ci_C6烷基氧基、 芳基、芳基氧基，芳基Cl-C6烷基、芳基CrG烷基氧基、 雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基Cl_C6烷基、雜芳基^「匕烷 基氧基及NR4R5 ; R及R係獨立地選自氫、鹵基、氰基、三_基曱基、三 鹵基甲基氧基、Ci-Ce貌基、CrC6環院基、3至10員雜環院 基、芳基、雜芳基、芳基Ci-C6烷基、雜芳基(^-(36烷基、 -C(0)R6、-S(〇)nR6、-S(0)nNR4R5、-N(R4)s(〇)nR6、 -N(R4)C(〇)NR4R5、OH、側氧基、（^-(^烷基氧基、芳基 130920.doc C「C6烷基氧基、雜芳基Ci_C6烷基氧基' c|-C6烷基側氧基 C,-C6烷基、C「C6烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳 基(^-(:6院基叛基及雜芳基(^-(^烷基羧基，其中各個烷 基、環烧基及芳基/雜芳基係視情況經0至3個r|2所取代； 或石’ R7及R8連同其所連接之碳原子一起形成C3_C6環 燒基或3至10員雜環烷基環，其視情況經〇至3個rU所取 代； R及R10係選自氫、函基、氰基、三齒基曱基、三鹵基 曱基氧基' C,-C6烷基、C3_C0環烷基、3至10員雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳基q-C6烷基、雜芳基(^-(：6烷基、-C(0)R6 、-S(0)nR6、-S(0)nNR4R5、-N(R4)S(0)nR6、_n(R4)C(0)NR4R5 、〇H、側氧基、cVg烷基氧基、芳基匸^匕烷基氧基、雜 芳基C「C6烷基氧基、C|-C6烷基側氧基CVQ烷基、C,-C6 烷基羧基、芳基羧基、雜芳基羧基、芳基C|_C6烧基羧基 及雜芳基匕-匕烧基羧基，其中各個烷基、環烷基及芳基/ 雜芳基係視情況經〇至3個R12所取代； 或者，R及R連同其所連接之碳原子一起形成C3_c6環 烷基或3至1〇員雜環烷基環，其視情況經〇至3個RIZ所取 代’R係選自鹵基、氰基、三函基曱基、三卣基曱基氧 基、C丨-C6烷基、c3-C6環烷基、3至10員雜環烷基、C3_C6 螺環烷基、3至6員螺雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基 c6烷基' 雜芳基C〗_C6烷基、_c(0)r6、_s(0)nR6、_s(〇)nNR4R5 、-N(R4)S(0)nR6、·Ν(ϊ14)(：：(〇)ΝΚ4κ5、〇H、側氧基、c】_C6 烷基氧基、芳基c^-c：6烷基氧基、雜芳基c^c6烷基氧基、 130920.doc -102- 1374871
Ci-C：6烧基侧氧基Ci-C0烷基、C|-C6烷基羧基、芳基缓基、 雜芳基羧基、芳基CnC6烷基羧基及雜芳基C|_C6烷基羧 基，其中各個燒基、環烧基及芳基/雜芳基係視情況經〇至 3個R12所取代； R··係選自卣基、 羥基、側氧基、-COOH、-S(0)nR!3、 環烷基' -OR13, C,-C6烷基、CVC6烷基氧基、芳基及雜芳 基’其中R為Ci-C6院基；且其中各個院基、環烧基及芳 基、雜芳基係視情況經〇至3個R12所取代； R12係選自鹵基、OH、側氧基、COOH、氰基、Cl_C& 基氧基、三_基甲基、C3_C|()環烷基氧基、芳基氧基 '雜 芳基氧基、雜芳硫基及芳基Cl_c6烷基氧基； 或其與醫藥上可接受之酸或鹼的鹽或任何光學異構物或 光學異構物之混合物，包括消旋混合物或任何互變異構形 式。 3 ·如第1項之化合物，其中r2係選自：
4.如第1或2項之化合物，其中r2係選自：
130920.doc 1374871
5,如第1或3項之化合物，其中R2係選自：
6.如第1或3項之化合物，其中R2係選自：
7.如第1或3項之化合物，其中R2係選自：
8.如第1至3項中任一項之化合物，其中R2為： 9.如第1至3項中任一項之化合物 其中R2為= ★ 〇
10.如第1至9項中任一項之化合物，其中R1及R2連同其 所連接之氮一起係選自以下結構單元：
130920.doc -104 - 1374871
1 1.如第1項之化合物，其中R1及R2連同其所連接之氮 一起係選自以下結構單元：
12.如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 其所連接之氮一起係選自以下結構單元：
13.如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 其所連接之氮一起係選自以下結構單元：
14.如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 其所連接之氮一起係選自以下結構單元：
15.如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 130920.doc -105 - 1374871 其所連接之氮一起係選自以下結構單元：
16.如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 其所連接之氮一起係選自以下結構單元：
17.如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 其所連接之氮一起係選自以下結構單元：
18.如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 其所連接之氮一起係選自以下結構單元：
19. 如第1至10項中任一項之化合物，其中R1及R2連同 其所連接之氮一起係選自以下結構單元： 孤 〇 20. 如第1至19項中任一項之化合物，其中R3係選自C3-Cl0環烷基或3至10員雜環烷基，其各係經0至3個Rn所取 代。 130920.doc -106· 21.如第1至19項中任一項之化合物，其中尺3係選自芳 基或雜芳基，其係各視情況經取代。 22·如第1至21項中任一項之化合物’其中q係選自經 基、羧基、-so2r6、Cl_C6烷基、（^(^環烷基或c(⑺r6 ; 其中該烷基及環烷基係視情況經羥基、-0C(=0)CH3 或-C(=0)OCH3所取代； 23·如第22項之化合物，其中Q係選自羥基、羧基、C|_ Q烷基、CrQ環烷基或τ(〇)Ιι6;其中該烷基及環烷基係 視情況經經基所取代。 24.如第1至23項中任一項之化合物，其中該化合物係 選自由以下組成之群： 1-[2-(4-氣-笨基）_。比咯啶_丨_基]·4·(2,4_二氣苯氧基）丁烷_ 1-酮； Ν-(環丙基-笨基-甲基）_4_(2,4_二氣_苯氧基）_丁醯胺； 1-[2-(2-氣-笨基）_哌啶·丨_基]_4_(2,4_二氣-苯氧基）· 丁烷 酮； 4-(2,4-二氣-苯氧基）_n-(1-苯基-環丁基）_丁醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）_n-(1-苯基-環丙基）·丁醯胺； 4-(2,4-二氯·苯氧基）_n-[1-(3-三氟曱基-苯基）-環丙基]-丁 醯胺； N-[l-(3-氣-笨基）·環丁基]·4_(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基苯基-哌啶-1-基）-丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氯-苯氧基）_丨_(2_苯基-哌啶-1·基丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氣-苯氧基）_义(（13,211，58)-6,6-二甲基-雙環[3.1.1] 130920.doc -107- ~基曱基）-丁醯胺； 氯-苯基）_環戊基]_4_(2 4二氯_苯氧基 ； N-[( 1 p ，2S)-2-(4-氣-苯基）-環戊基]_4-(2,4-二氣-笨氧基）-丁 ； 4-(2 4 1 ’〜氯-苯氧基）-N-(2-苯基-環戊基）_丁酿胺； 氣-苯氧基）-丁烷 •(3'氡雜_雙環[3.2.2]-壬_3-基）-4-(2,4_ ; (^汉^^艮^-卜⑶仁二氣-笨氧基卜丁醯胺基卜雙環-’2·1]庚烷-2-曱酸乙酯； 8 - [ 4 ( 9 二氣-苯氧基）_丁醯基]_8-氮雜·雙環[3 2丨]辛烷_3_ 曱瞍甲鲳； 環 1¾ | 暴-4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(5-羥基·金剛烷-2-基）·丁 職胺； Ν-ί^ π暴-4-(2,4-二氣-苯氧基）-Ν-(5-羥基·金剛烷-2-基）-丁 _胺； 氯-苯氧基）-Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基）-2,2,Ν-三甲 醯胺； 3 *** [ 4 - (〇 η ’4'二氣-苯氧基）-丁醯胺基]·金剛烷-1-曱酸； 4、(2,4. 甲基-- 4'(2,4· 基- 二氯-苯氧基）-Ν-(5-羥基-曱基-金剛烷-2-基）-2,2-二 醯胺； 4'(2,4 一…* 一虱-笨氧基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-2,2-二甲基-丁醯胺； 4~(2,4一 & ’〜氣·苯氧基）-N-(4-羥基-曱基-金剛烷-2-基）-丁醯 •d〇c 130920 •108· 1374871 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(1-羥基-4-氮雜-三環-[4.3.1.1 {3,8}] 十一碳-4-基）-丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.1 ]辛-8-基）-2，2 -二曱基-j 玩> -1 - ， 1- [2-(2,4-二氯-苯氧基）-乙基]-環-丙烷甲酸（5-羥基-金剛 烧-2-基）-酿胺， 2- (2,4-二氣-苯氧基-甲烷磺醯基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-N-曱基-乙醯胺； 2-(2,4-二氯-苯氧基-曱烷磺醯基）-N-(3-羥基曱基-金剛烷-1-基）-乙醯胺； 乙酸3-[2-(2,4-二氣-苯氧基-甲烷磺醯基）-乙醯基胺基]-金 剛烷-1-基曱酯； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(6-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-1-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2· 基）-丁烧_1_嗣， 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）_ 丁烧_ 1_嗣， 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(4-羥基-環己基）-N-曱基-丁醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(3-羥基-曱基-金剛烷-1-基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-1-(7-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2- 130920.doc -109- 1374871 基）-丁烷-ι-_ ; 3-[4-(2,4-一氯-苯氧基）-丁酿胺基]_金剛炫_i-甲酸曱醋； 3- [4-(2,4-二氯-苯氧基）-丁酿胺基]-金剛院-1·曱酸； 4- (2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-金剛炫_2·基）_N_曱基_丁醯 胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-乙基-N-(5-經基-金剛燒_2_基）_ 丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-乙基-N-(5-經基-金剛貌_2·基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(8-經基-3 -氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-丁烷-1-酮； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-1-(5-經基-2-氤雜-雙環[2.2.2]辛-2-基）· 丁烷-1-酮； N-(4-羥基-環己基）-N-甲基-4-苯氧基-丁醯胺； N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-苯氧基-丁醯胺； N-(5-羥基-金剛烧-2-基）-4-笨氧基-丁醯胺； 1-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-基）-4-苯氧基-丁烷-1· 綱； 1-(8-羥基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-4-苯氧基-丁烷-1· 酮； N-(5-羥基-金剛烷曱基-4-苯氧基-丁醯胺； N-(5-羥基-金剛烷曱基_4•苯氧基-丁醯胺； 1-(3-羥基-6-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-基）-4-苯氧基-丁烷_卜 酮； 130920.doc -110- 1374871 N-(3-羥基曱基-金剛烷-1-基）-4-苯氧基-丁醯胺； 1-(5-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-4-苯氧基-丁烷-1· 酮； 1-(6-羥基-2·氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-4-苯氧基-丁烷-1- 嗣； 1-(7-羥基-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-4-苯氧基-丁烷-1-酮； Ν-(5·羥基·金剛烷-2-基）-N-異丙基-4-苯氧基-丁醯胺； Ν-乙基-Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-苯氧基-丁醯胺； N-乙基-N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-苯氧基-丁醯胺； 3-(4-苯氧基-丁醯基-胺基）-金剛烷-1-曱酸曱酯； 3- (4-苯氧基-丁醯基-胺基）_金剛烷-1-甲酸； N-(5-羥基曱基-金剛烷_2-基）-4-苯氧基-丁醯胺； 4- (2,4-二氯-苯氧基）_N-(5-羥基-曱基-金剛烷-2_基）_ 丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）_n-(5-羥基-金剛烷-2-基）異丙基-丁 醯胺； 4-(2,4-二氯·苯氧基）-N-((lS，2S)-2-羥基-環己基）_Ν·曱基_ 丁酿胺； 3- {[4-(2,4-二氣_苯氧基）_丁醯基]_甲基_胺基}-環-己烷曱 酸； 4- (2,4-二氯-苯氧基）_ν_(3_羥基-曱基-環-己基）-Ν-曱基-丁 醯胺； 4·(2,4-二氣-苯氧基）_ν_(4_羥基-甲基-環己基）-Ν-甲基-丁醯 130920.doc .111 - 1374871 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(3-羥基-環己基）-N-曱基-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-((S)-2-羥基甲基-環-己基）-N-曱基-丁醯胺； (S)-2-{(R)-[4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯基]-甲基-胺基}-環己 烷曱酸； 4-(2,4-二氯-苯氧基）->^-(5-羥基-雙環[2,2.1]庚-2-基）-：^-甲 基-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(5-羥基-曱基-金剛烷-2-基）-N-甲 基-丁醯胺； 4-[4-(2,4-二氯-苯氧基）-丁醯基]-4-氮雜-三環[4.3.1.1{3,8}] 十一碳烷-1 -曱酸曱酯； 4-[4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁 醯基]-4-氮雜-三環[4.3.1.1{3,8}] 十一碳烷-1-曱酸； 4-[4-(2,4-二氣-苯氧基）-丁醯胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-甲基-N-(4-胺磺醯基-環己基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(4-二甲基-胺磺醯基-環己基）-N-曱 基-丁醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(4-二曱基-胺磺醯基-環己基）-N-甲 基-丁醯胺； 4-[4-(2,4-二氯-苯氧基）-丁醯胺基]-雙環[2.2.2]辛烷-1-曱酸 乙酯； 4-(2,4-二氣-苯氧基）-N-(4-羥基-甲基-雙環[2.2.2]辛-1-基）- 130920.doc -112- 1374871 丁醯胺； 4-{[4-(2,4-二氯-苯氧基）_丁醯基]-曱基-胺基}-環-己炫•甲 酸； 4-(2,4-二氯·笨氧基）_|^-(4-經基-甲基·環己基）_ 丁酿胺； 4-{[4-(2,4_二氣-苯氧基）_丁酿基]-f基-胺基}-壤-己也T酸 醯胺； 4-{[4-(2,4-二氯-苯氧基）_丁醯基]-曱基-胺基}-環-己烷曱酸 二甲基醯胺； 4-(2,4·二氣-苯氧基）_Ν_[4_(ι_羥基-1-甲基-乙基）-環己基]_ N-甲基-丁醯胺； 4- (2,4-二氯-苯氧基）·ν·[4-(1-羥基-1-甲基-乙基）_環己基]_ 丁醯胺； 5- { [4-(2,4-二氣-笨氧基）_丁醯基]-曱基-胺基}-雙環[2.2.1] 庚烷-2-甲酸乙酯； 4-(2,4-二氣-苯氧基羥基-1-甲基-乙基）-金剛烷-2-基]-N-曱基-丁醯胺； 4-(2,4-二氣-笨氧基）_Ν-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基）·金剛烷-2-基]·Ν-甲基-丁醯胺； 4_(2,4 - 一氯·本氧基）-N-[5-(l -經基-1-甲基-乙基）_金剛统_2_ 基]-丁醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）_Ν-(5-羥基曱基-金剛烷-2-基）曱基-丁醯胺； Ν-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(4-甲烷磺醯基-苯氧基）-丁醯胺 N-(5-羥基-金剛烷·2_基）_心（吡啶-2-基氧基）-丁醯胺； 130920.doc i • 113 - 1374871 N-(5-經基-金剛烧-2-基）-4-( °比咬·2-基氧基）-丁酿胺； N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧基）-丁醯 胺； N-(5-羥基-金剛烷-2-基）-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧基）-丁醯 胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）_N-(4-甲烷-磺醯基-環己基）-N-甲基-丁 醯胺； 4-(2,4-二氯-苯氧基）-N-(4-曱烧-續醯基-環己基）-N-曱基-丁 醯胺； 4-(2,4-二氣-苯氧基）_>|-(5-羥基-曱基-雙環[2.2.2]辛-2-基）_ N-甲基-丁醯胺； 心（2,4-二氯-苯氧基）_N-((1尺，38,511，73)-3-羥基-金剛烷_1 基）-丁醯胺；或 其與醫藥上可接受之酸或鹼的鹽或任何光學異構物或光學 異構物之混合物，包括消旋混合物或任何互變異構形式。
25. 如第1至24項中任一項之化合物，其係可用以治療 其中調節或抑制11PHSD1之活性係有所助益之病況、病症 或疾病的藥劑。 26. 如第25項之化合物，其中該病況、病症及疾病係受 細胞内糖皮質激素濃度所影響。 27.如第25項之化合物’其中該病況、病症或疾病係選 自代謝症候群、姨島素抵抗、也脂異常、高血壓、肥胖、 第2型糖尿病、葡萄糖耐受性不Μκ}τ)、空腹血糖異常 (㈣）、自邮惡化成第2型糖尿病、代謝症候群惡化成第2 -Π4- 130920.doc 1374871 聖糖尿扃、糖尿病晚期併發症、神經 φ ^ , 、化及精神病症及糖 皮貝激素党體促效劑治療或療法之負面影響。 28. 一種醫藥組合物，其包含作Λ、壬w二、 n马活性成份之至少一種 :广,24項中任一項之化合物連同-或多種醫藥上可接 X戰劑或贼形劑。
y.一種如第1至24項中任-項之化合物的用途，盆件 用以製備供治療其中調節或抑制u阳sm之活性係有所助 益之病況、病症或疾病使用的醫藥組合物。 病症及疾病係受細 3〇，如第29項之用途，其中該病況 胞内糖皮質激素濃度所影響。
3K如第29項之用途，其中該病況、病症或疾病係選自 代謝症候群、騰島素抵抗、血脂異常、高Μ、肥胖、第 2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良（IGT)、空腹血糖異常 (IFG)、IGT惡化成第2型糖尿病、代謝症候群惡化成第㉘ 糖尿病、糖尿病晚期併發症、神經退化及精神病症及糖皮 質激素受體促效劑治療或療法之負面影響。 32. —種用以治療其中調節或抑制u pHSD1之活性係有 所助益之病況、病症或疾病的方法，該方法包含於有需要 之患者投予有效量之如第！至24項中任一項之化合物。 3 3.如第32項之方法，其中該病況、病症及疾病係受細 胞内糖皮質激素濃度所影響。 34.如第32項之方法’其中該病況、病症或疾病係選自 代謝症候群、胰島素抵抗 '血脂異常、高血壓、肥胖、第 2型糖尿病、葡萄糖耐受性不良（IGT)、空腹血糖異常 130920.doc •115· 1374871 (IFG)、自IGT惡化成第2型糖尿病、代謝症候群惡化成第2 型糖尿病、糖尿病晚期併發症、神經退化及精神病症及糖 皮質激素受體促效劑治療或療法之負面影響。
130920.doc 116-

Claims (1)

  1. 十、申請專利範圍: 第097114965號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(101年5月） 一種式（I)之化合物：
    (I) 其中 R為風或曱基； jQ-°
    Q為羥基或羥基亞曱基； 或其醫藥上可接受鹽。 2.如請求項1之化合物，其中該化合物為4_(2,4_二氣-苯氧 基）-Ν-(5·羥基·金剛烷·2_基丁醢胺或其醫藥上可接受 ESEi 〇 3.如請求項1之化合物，其中該化合物為4_(24_二氣·苯氧 基）N-(5-經基-金剛烧_2_基）甲基··丁酿胺或其醫藥上 可接受鹽。 4·如請求項1之化合物，其中該化合物為4(24二氣笨氧 基）N-(5-經基-甲基-金剛院·2_基）_ 丁酿胺或其醫藥上可 接受鹽。 5.如請求们之化合*，其中該化合物為4(24二氣苯 基）·Ν-(5-經基-甲基-金剛院·2_基）_Ν•甲基丁酿胺或其 藥上可接受鹽。 6· 一種醫藥組合物’其包含作為活性成份之至少—種如 130920-1010502.doc 1374871 求項1至5中任一項之化合物，連同一或多種醫藥上可接 受載劑或賦形劑。 I30920-1010502.doc 2-
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