TWI359671B - Cd40 antibody formulation and methods - Google Patents
Cd40 antibody formulation and methods Download PDFInfo
- Publication number
- TWI359671B TWI359671B TW093139794A TW93139794A TWI359671B TW I359671 B TWI359671 B TW I359671B TW 093139794 A TW093139794 A TW 093139794A TW 93139794 A TW93139794 A TW 93139794A TW I359671 B TWI359671 B TW I359671B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- antibody
- tumor
- cancer
- cells
- antibodies
- Prior art date
Links
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 59
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 47
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 42
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000007524 negative regulation of DNA replication Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 4
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 4
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 4
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023706 Bruton agammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122973 CD4 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003352 Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100174574 Mus musculus Pikfyve gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminobenzoyl)glycine Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000712503 Sicyos pachycarpus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUTVNLXHINPAP-UHFFFAOYSA-N azane platinum Chemical compound N.[Pt] XKUTVNLXHINPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102220123611 rs886043449 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1359671 九、發明說明： t發明所屬_^技術領域】 發明領域 本發明係有關CD40抗體配方及方法。 5 【先前技術】 發明背景
CD40係腫瘤壞死素受體(Tnfr)超家族中之—員。其被 表現在抗原呈現細胞(B細胞、樹突細胞 '單嗔細胞）、造血 前驅細胞、内皮細胞、平滑肌細胞、上皮細胞，以及大部 10 分的人類腫瘤上（Grewal & Flavell, Ann, Rev. Immunol.， 1996, 16: 111-35; Toes & Schoenberger, Seminars in Immunology，1998, 10(6): 443-8)。使用 CD40激動劑的研究 已報導出CD40受體的激活作用引發出一連串的與抗·腫瘤 活性有關的功效。例如，在抗原呈現細胞上的CD40受體激 15 活作用已顯示可促進其成熟、抗原-呈現功能、免疫調節性 細胞激素之共激活能力及其釋出（Lee et al., PNAS USA, 1999, 96(4): 1421-6; Celia et al., J. Exp. Med., 1996, 184(2): 747-52)。據報導CD40激動劑亦可促進CD40+腫瘤之細胞凋 亡並增進其被樹突細胞加工的能力（von Leoprechting et al., 20 Cancer Res., 1999, 59:1287-94; Sotomayo et a]., Nature Medicine，1999，5(7): 780-87; Eliopoulos et al., Mol.細胞 Biol., 2000, 29(15): 5503-15; Ziebold et al.5 Arch. Immunol. Therapiae Experimentalis, 2000, 48(4): 225-33; Hoffmann et al., J. Immunol., 200], 24(2): 162-7])。這些免疫激活作用及 5 1359671
直接抗-腫瘤功效之顯著性已於動物模式下說明，其中CD40 激動劑抗體已被顯示可防止腫瘤生長並恢復腫瘤耐性 (Diehl et al.s Nature Med., 1999, 5(7): 774-9; Francisco et al.5 Cancer Res.，2000, 60(12): 32225-31)。CD40抗體被指示於 5 下列專利公開案中：U.S. 5,786,456 ; U.S. 5,674,492 ; WO
02/088186 ； US 2003059427 ； US 20020142358 ； WO 01/56603 ; U.S. 5,801，227 ; EP 806963 ; WO 88/06891 ;及 WO 94/04570。然而，CD40抗體之高效能的投藥方法及配 方尚未曾被揭示。一適於用在此類治療之穩定配方亦可為 10 有用的。 I：發明内容：J 發明概要 本發明係關於一種在一需要治療之一病人中治療癌症 之方法’其包含有投藥至該病人一CD40激動抗體或一其片 I5 段’其中該坑體依據一至少二週期之間歇式給藥療法被投 藥，每一週期包含有（a) —給藥期間，在此期間一治療有致 量的該CD4〇激動抗體被投藥至該病人’及其後(b)—休藥期 間。在一實施例中，該投藥產生一 0.01 gg/ml至10 gg/mi之 血漿抗體濃度至少三小時，及該休藥期間係至少1週。在其 20 它實施例中，該給藥期間係至少一曰、1-5日，或1-3曰。在 其它實施例中，該休藥期間係自1-8、1-6週、2-5週，或3、4 週。 在特定實施例中，該治療有效量的CD40激動抗體產生 該抗體之血漿濃度大約〇.〇3 pg/rn丨至10 pg/ml、大約〇 6 1359671 吨/m丨至i吨/ml、大約〇_03 至〇 3 卜或大約〇」 吨編至0_3 持續3至120小時。在某些實施例中，該特 定的血焚濃度係被維持至少一日、24至3〇小時、24至36小 時、24至48小時、24至72小時、24至％小時，或継⑽小 5時。在某些實施例中，血聚濃度被維持如⑷技^小時。 在心疋貫知例中，在該給藥期間被投藥之⑶仙激動抗 體的治療有效量係大約0·03至3,〇 mg/kg/日、〇」至3 〇 mg/kg/日、0.1 至 l.〇mg/kg/日，大約 〇m〇3mg/kg/dayj 一實施例中，該劑量被投藥丨_5日或丨_3曰，連續或隔曰投藥。 10 CD40激動劑抗體之間歇式給藥療法，如上所述有關腫 瘤治療，於增強病人之免疫反應亦係有用的，且此類用途 因此亦為本發明所提供。在特定實施例中，一病人之免疫 反應的增強導致病人全血中B-細胞上之CD23或MHC-II表 現增加’例如’可在一給藥期間結束時計算。 15 在某些實施例中，該抗-CD40抗體被投藥至一患有原 型及/或複合型免疫不全症病人，包括具有過高-IgM症候之 CD40-依賴型免疫不全症、一般多變型免疫不全症（c_nlon Variable Immunodeficiency)、布魯頓氏τ*球蛋白缺乏症 (Bruton's Agammaglobulinemia)、IgG次類型不全症，及X-20 連鎖性SCID(共同7鏈突變）。在某些實施例中，該抗—CD40 抗體被投藥以治療一病人，其係被免疫抑制，例如由於化 療’或其具有一免疫衰弱疾病，包括任何後天免疫不全疾 病’諸如HIV。在某些實施例中，該抗-CD40抗體被投藥 以增強一年老病人之免疫力。在某些實施例中，該抗-CD40 7 1359671 抗體被投藥以治療一病人’其具有一細菌、病毒、真菌或 寄生蟲感染。在某些實施例中，一人類激動性抗_CD40抗體 可被預防性地投藥至一病人’其由於年齡、疾病或一般不 健康而容易感染’以防止或降低感染的次數或嚴重性。本 5發明亦提供一種於一病人中治療一腫瘤的方法，其包含有 投藥一CD40激動抗體及一DNA複製抑制劑，較佳地係一氣 胺舶(p]atin)-衍生物’特別是順氣胺鉑。在特定實施例中， 順氣胺紐被靜脈注射投藥。在某些實施例中，順氣胺鉑被 投藥之量以病人之體表面積計係自大約25至300 mg/m2、大 10約50至150 mg/m2 ’或大約75至100 mg/m2。在一實施例， 順氣胺鉑被以一劑投藥（例如一單一的靜脈注射）在另一實 施例中，其被投藥超過2-5日。在特定實施例中，與順氯胺 在白一起被投藥的該CD40抗體投藥量係一大約〇. 1至3.0 mg/kg之劑量，或大約〇丨至丨〇 mg/kg，或大約0.1至0.3 15 mg/kg。 另一方面’順氣胺鉑之投藥係結合CD40抗體之間歇式 給藥療法’在一或多次的給藥期間或休藥期間内投藥以順 氯胺#。另一方面，本發明係關於一種在一需要此類治療 之病人中治療腫瘤之方法，藉由投藥至該病人一 CD40激動 20抗體或其片段，以一低於I mg/kg/日之劑量，其中病人中來 自於該抗體投藥之(：_血清濃度係低於50 pg/m卜在一實施 例中’劑量係在0,1至0.3 mg/kg之間且在病人中之Cmax血清 抗體濃度係在0.5及]〇pg/ml之間。 另一方面，本發明係關於一種穩定的液體藥學配方適 5 平線指出° _究代表至少3組獨立的實驗。 第4圖减承~~ C D 4 0激動抗體在延遲由一 B細胞淋巴癌 (Daudi)所引發之死亡的功效。該數據點係指存活動物之平 岣數目，每-％N=l〇。 第5圖減币由一CD40激動抗體及順氯胺鉑之組合治療 所弓丨生的腫瘤堤化。 C實施令式】 較佳實施例之蛘細說明 10 15 本文中所用’用語「激動性CD40抗體」或「激動性抗 -CD40抗體」意指一抗體其專一地結合至人類CD4〇分子， 且當被加至一細胞、組織或表現CD40之有機體時，增進一 或多種CD40活性至少大約2〇%。在某些實施例中，該抗體 活化CD40活性至少 4〇〇/0 ' 50%、60%、70%、80%，或 85%。 在某些實施例中’活化作用係在CD40L之存在下發生的。 在某些實施例中’該活化抗體的活性的測算係使用一全也 表面分子規則分析。在另一實施例中，該活化抗體之活性 的測算係使用一樹突細胞分析來測算IL-12釋出。在另一實 施例中，該活化抗體之活性的測算係使用一活體内腫瘤模 式0 20 本文中所用的用5吾「抗體」係相一完整的抗體，或一 其之結合片段可與完整抗體競爭專一性結合。結合片段的 產生係藉由重組型DNA技術’或者藉由完整抗體之酵素性 或化學性切釗。結合片段包括Fab ' Fab1、F(ab，)2、Fv及單 鏈抗體。可以瞭解到’本文中指示之一完整（例如完全的、 10 1359671 全長等）抗體包括一在重鏈中具有一末端離胺酸刪除的抗 體，該刪除一般係在重組體表現期間發生。 較佳地，該激動的CD40抗體係一人類抗體。如本文中 所使用者，用語「人類抗體」意謂一其中可變及固定區塊 5 序列係衍生自人類序列的抗體。人類CD40抗體詳述於提申 於2001年11月9日之美國臨時申請案第60/348,980號及提申 於2002年11月8曰之PCT國際申請案第PCT/US02/36107號 (現公開為WO 03/040170)中，其完整的揭露内容在此被併 入為參考資料。在本發明之治療方法中，人類抗體提供一 10 實質的優點，如所預期的可在人類病人中使與非人類之使 用有關的免疫性及過敏性反應最小化。 用於本發明之例示的人類抗-CD40抗體包括具有以下 命名之抗體胺基酸序列的抗體：3.1.1、3.1.1H-A78T、 3.1.1H-A78T-V88A-V97A、7.1.2、10.8.3 ' 15.1.1、21.4.1、 15 21.2.1、22.1.卜 22.1.1H-C109A、23.5.1、23.25」、23.28.1、 23.28.1H-D16E' 23.29.1 ' 24.2.] > 3.1. 1H-A78T-V88A-V97A/ 3丄1!^4河丄83乂及23.28.11^92八，以及一包含有—任何 例示抗體之CDR或可變區域的抗體。 可辨識相同或相似抗原決定位或其一部分之抗體，如 2〇任何例示之抗體，亦可被用於本發明。亦即，熟習此藝者 可以瞭解的，基於本文中所提供之揭露内容，一與本發明 之柷體 〇H°3.1.1、3.1.1H-A78T、3.I.lH-A78T-V88A-v97A、7·]·2、]〇.8.3 ' ]5·1.1、21.4.1、21.2·]、22.1.]、 22·] .]H-C]09A、23.5,]、23.25.卜 23.28.1、23.28.1H-D16E、 11 1359671
23.29.1 ' 24.2.1 ' 3.1. 1H-A78T-V88A-V97A/3.1. 1L-L4M-1^83乂及23.28.11^-匚92八，及其類似者）競爭的抗體可被用作 為本文其它部分所揭示者。一所欲的可與一本文例示抗體 競爭的抗體可使用已知的用於定性抗體之方法被輕易地鑑 5 別出。較特別的，用於評估一抗體之特性，以及用於與其 它抗體比較結合特性的分析，係習知技藝所已熟知。此類 方法包括，但不限於，以ELISA為基礎的分析、使用BIAcore 結合研究，以及Walker等人在美國專利申請案第 2003/0157730A1號中所詳述者。用語「競爭」，如本文關於 10 一抗體所使用者，係意謂一第一抗體與一第二抗體競爭結 合，其中該第一抗體與其同系抗原決定位的結合，比較於 第一抗體在第二抗體不存在時的結合，在第二抗體存在下 係可測得地減少。’或者，可以但非必要地，該第二抗體結 合至其抗原決定位，在第一抗體的存在下亦係可測得地減 15 少。亦即，一第一抗體可抑制一第二抗體對其抗原決定位 的結合，而不必第二抗體抑制第一抗體對其相對抗原決定 位的結合。然而，每一抗體可測得地抑制其它抗體與其同 系抗原決定位或配位基的結合，無論是相同、較多或較小 的範圍，該抗體被稱為與其彼此「交叉競爭」結合其各別 20 的抗原決定位。例如，交叉競爭性抗體可結合至抗原決定 位 '或抗原決定位之部份，本發明之抗體（e.g., 3.1.1、 3·1_1.Η-Α78Τ、3.1.1H-A78T-V88A-V97A、7·1_2、10.8.3、 15·]·]、21·4_]、21·2.：1、22.1.]、22.1.]H-C109A、23.5.]、 23.25」、23.28」、23.28·] H-D]6E ' 23.29.]、24.2.1 ' 3.] ·]Η- 12 1359671 A78T-V88A_V97A/3_1.1L-L4M-L83V 及 23.28.1L-C92A)所 結合者。競爭性或交叉競爭性抗體二者均為本發明所涵 括。無關乎此一競爭或交叉競爭發生的機制（例如立體空間 障礙、結構變化或結合至一共同的抗原決定位、或其部分’ 5及其類似者），熟習此藝者可以瞭解到，基於本文所提供的 教示，此類競爭及/或交又競爭性抗體被包含且可被用於本 文中所揭示之方法中。
再者，δ亥例示抗體可進一步藉由一或多個胺基酸殘基 之取代、增加或刪除來修飾而未消減該抗體結合抗原之能 1〇力及行使其激動功能。實際上，一命名為 「3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V」之抗體包 含有在重鏈可變區域中三個胺基酸取代，亦即，一胺基酸 殘基第78號自丙胺酸取代為酥胺酸、一胺基酸殘基第88號 '自纈胺酸取代為丙胺酸，及一胺基酸殘基第97號自纈胺酸 15 取代為丙胺酸(序列辨識編號：9)，全部對應於抗體3.1.1之 重鏈可變區域的胺基酸序列（序列辨識編號：1)。並且，該 3. UΗ-Α78T-V88A-V97Α/3· 1 · 1L-L4M-L83V抗體更包含有 在該輕鏈可變區域一胺基酸殘基第4號自白胺酸取代為曱 硫胺酸之胺基酸取代及一胺基酸殘基第83號自白胺酸取代 20 為纈胺酸（序列辨識編號：10)，相較於抗體3.L1輕鏈可變區 域之胺基酸序列（序列辨識編號·· 3)。抗體3·] .1及 3 ].1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V之重鏈固定區 域的胺基酸序列（序列辨識編號：2)及輕鏈固定區域的胺基 酸序列（序列辨識編號：4)係相同的。抗體 13 1359671 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V 亦指示為 「3.】JH3L2」以反映出該抗體相對於抗體3】丨包含有在重 .键有三個胺基酸取代基及在輕鏈有二個胺基酸取代基。 因此，在某些實施例中，例示抗體可被—至十 '一至 5 五、一至三個胺基酸殘基取代、增加或刪除來修飾，例如 在一CDR或骨架區域。這些例示抗體及其產生方法係被詳 述於提申於2001年11月9日之美國臨時申請案第60/348,980 號及提申於2002年11月8曰之PCT國際申請案第 PCT/US02/36107 (W0 03/040170)號。然而，本發明不限於 1〇 這些或任何其它的胺基酸取代。當然，熟習此藝者由本文 所提供的教示將可瞭解到一廣泛變化的胺基酸取代係為本 發明所涵蓋。 融合瘤 3.1.1 ' 7.1.2、10.8.3、15.1.1 及21.4.1 係於2001 年8月6日依據布達佩斯條約被寄存於American Type 15 Culture Collection (ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209。融合瘤 s 21_2.1、22.1.1、23.5.1、 23.25.1、23.28.1、23.29.1 及24.2·]於2002年7月 16 日被寄存 於ATCC。融合瘤已被指定下列寄存編號： 融合瘤 寄存編號 3.1.1 (LN 15848) PTA-3600 7.1.2 (LN 15849) PTA-3601 10.8.3 (LN 15850) PTA-3602 15.1.1 (LN 1585 1) PTA-3603 21.4.1 (LN 1 5853) PTA-3605 20 14 1359671 21.2.1 (LN 15874) PTA-4549 22.1.1 (LN 15875) PTA-4550 23.5.1 (LN 15855) PTA-4548 23.25.1 (LN15876) PTA-4551 23.28.1 (LN 15877) PTA-4552 23.29.1 (LN 15878) PTA-4553 24.2.1 (LN 15879) PTA-4554 這些抗體的序列係已知，記述於WO 03/040170中。為 方便起見，這些抗體中之二個的重鏈及輕鏈的胺基酸序列 10 列示於下： 抗體3.1.1 : 3.1.1 ： 重鏈蛋 白質序 列 可變的（序列辨識編號：1): QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA PGKGLEWVAVISKDGGNKYHADSVKGRFTISRDNSKNALYL QMNSLRVEDTAVYYCVRRGHQLVLGYYYYNGLDVWGQGTT VTVSS 固定的（序列辨識編號：2): ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCN VDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGL PAP1EKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 3.1.1 ： 輕鏈蛋 白質序 列 可變的（序列辨識編號：3): DIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNFLDWYLQ KPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLK1SRLEA EDVGVYYCMQALQ 丁 PRTFGQGTKVEIK 固定的（序列辨識編號：4): RT\/AAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. 15 1359671
3.1.1H- A78T- V88A- V97A : 重鏈蛋 白質序 列 可變的（序列辨識編號：9): QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQA PGKGLEWVAVISKDGGNKYHADSVKGRFTISRDNSKNTLYL QMNSLRAEDTAVYYCARRGHQLVLGYYYYNGLDVWGQGTT VTVSS 固定的（序列辨識編號：2): ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCN VDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGL PAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 3.1.1L-L4M-L83V : 輕鏈蛋 白質序 列 可變的（序列辨識編號：10): DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNFLDWYL QKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVE AEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK 固定的（序列辨識編號：4): RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗體 21.4.1 : 21.4.1 ： 重鏈蛋 白質序 列 可變的（序列辨識編號：5): QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGY 丁 FTGYYMHWVRQA PGQGLEWMGWINPDSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAY MELNRLRSDDTAVYYCARDQPLGYCTNGVCSYFDYWGQGT LVTVSS 固定的（序列辨識編號：6): ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCN VDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPK PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGL PAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK GFYPSD1AVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 16 1359671
21.4.1 ： 輕鏈蛋 白質序 列 可變的（序列辨識編號：7): DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIYSWLAWYQQKPG KAPNLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA TYYCQQANIFPLTFGGGTKVEIK 固定的（序列辨識編號：8): RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 因此，21.4.1抗體之胺基酸序列包含有記述於序列辨 識編號5-8中之胺基酸序列，3.1.1.抗體之胺基酸序列包含有 記述於序列辨識編號·· 1-4中之胺基酸序列，且該3.1.1 5 H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V抗體之胺基酸序列 包含有記述於序列辨識編號：9、序列辨識編號：2 '序列 辨識編號10及序列辨識編號4中之序列。3.1.1及 3.L1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V之間不同的胺 基酸被標示底線。 10 要瞭解到’基於本文所提供之揭露内容，本發明之3.].1 抗體包括本文所述任何重鏈及/或輕鏈可變區域之組合。亦 即’一抗體可包含可變區域之任意組合，包括但不限於 3.1.IH (序列辨識編號·· ] )/3丨1L (序列辨識編號：3)、3.ι·ιη (序列辨識編號：1)/3.1.1L-L4M-L83V (序列辨識編號：]〇)、 15 3.1.1H-A78T-V88A-V97A (序列辨識編號：9)/3.1.1L (序列 辨識編號3) ’及較佳地，3,].1H-A78T-V88A-V97A (序列辨 識編號：9)/3·1·1Ι^4Μ·：ί83ν (序列辨識編號：1〇)。然而， 本發明並不限於這些或任何其它的特別組合。在特定的實 施例中’腫瘤治療抑制癌細胞增殖，抑制或預防腫瘤重量 17 1359671 或體積的增加，及/或致使腫瘤重量或體積的減少。在某些 實施例中，腫瘤治療延長病人存活壽命。在某些實施例中， 比較於未受治療者，腫瘤生長被抑制至少50% ' 55%、60%、 65°/。、70%或75%。在某些實施例中，腫瘤係CD40陽性的。 5 在某些實施例中，腫瘤係CD40陰性的。腫瘤可為一實體腫 瘤或一諸如淋巴癌之非實體腫瘤。在某些實施例中，一抗 -CD40抗體被投藥至一具有一癌性腫瘤之病人。 可以抗-C D 4 0抗體或抗體部分治療之病人包括，但不限 於，被診斷出具有下列病症之病人：腦癌、肺癌、骨癌、 10 胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌症、皮膚的或眼内的黑色素瘤、 子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區的癌症、胃癌（stomach cancer, gastric cancel·)、大腸直腸癌、大腸癌、婦科腫瘤（例如，子 宮肉瘤、輸卵管的癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌或 外陰癌）、食道癌、小腸癌、内分泌系統的癌（例如，甲狀腺、 15 副曱狀腺癌或腎上腺之癌）、軟組織癌、白血病、骨髓瘤、 多發性骨髓瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性 白血病、兒童之實體腫瘤、霍奇金氏病、淋巴球淋巴癌、 非-霍奇金氏淋巴癌、膀胱癌、肝癌、腎癌、腎臟或輸尿管 的癌症（例如，腎細胞癌、腎盂癌），或中樞神經系統之贅瘤 20 (例如，主要CNS淋巴癌、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤或垂體 腺瘤）、神經膠瘤或纖維肉瘤。 本文中使用的，用語「病人」係指一人類或一表現一 交叉反應的CD40之非人類哺乳動物（例如，一靈長動物、馬 來狼（cynomolgus)或值河狼（rhesus))。較佳地被治療的病人
1S 1359671 1ΛΜ1 :抗體對取自癌恭 '---SlTP細胞的作用
檢測一人類抗-CD40抗體（21 4 1)钭而A )對取自於經自體腫瘤 細胞激活之癌症病人的淋巴結細胞的作用。 淋巴結細胞及腫瘤採自於具右瞽 腎蜮、·.田胞癌、非小細胞 之 肺癌、膀胱之轉移細胞癌、大腸癌、前列_及頭頸痒< 病人。淋巴結細胞與_射經膠原蛋叫處理之腫瘤（取自 同-病人)在2山（1啦虮；6.7,存在或不存在下放在 一起培養。使用H-胸腺核苔96小時之怂— τ之後评估增殖作用。於 ίο 15 再激活之後以EUSPOT評估_7產生細胞的數旦 在經腫瘤抗原激活之淋巴結細胞的培養中$抗體增強 ㈣γ+陽性丁細胞的數量。並且這些淋巴結細胞反應於腫瘤 抗原的增殖作用係增強3 -4倍。 在以腫瘤抗原激活時，抗體增強了得自癌症病人之淋 巴結細胞的增殖作用及細胞激素的產生能力。 實施例2 :抗體對FcM的結合 檢測抗-CD40抗體（21 ·4· 1)對人類及馬來猴白血球上之 Fc受體的結合。 流式細胞光度計量研究指出FcR類型FcyRn (CD32)及 20 FCyRin (CD]6)，以及極少量的FcyRI (CD64)被表現在人類 白血球上。21.4.1對人類或馬來猴周邊血液白血球上之Fc 受體（FcR)的結合，係藉由使用125μ2】4丨及一人類IgG丨對照 組mAb來測定。得自正常捐出者之人類白血球或馬來猴白 血球利用血漿膠被從全血分離並完全清洗，使得與受體結 2) 1359671 合的血清免疫球蛋白分離。經一蔑糖缓衝的離心作用被用 以分離經細胞結合及未經結合的抗體。研究係在4°C於疊氮 化納存在以防止受體内部化之下進行的。 藉由使用過多未標誌人類IgG2次類吻合抗體作為一競 5 爭物來檢測21.4.1對？〇尺的專一性結合。1251-21.4.1專一性結
合至人類白血球上之FcR(n=5捐出者）係-1.0± 8.5%，且專 一性結合至馬來猴白血球（n=4)上之FcR係15± 13%。加入 500倍過多未標誌的21.4.1，其將阻礙任何mI-21.4.1對白血 球CD40受體及FcR之專一性結合，該加入所得到的 10 i25I-21.4.1對人類白血球及馬來猴白血球之CD40受體的專 一性結合分別為49%及67% (對CD40之％專一性結合係以 總％專一性結合減去對F c R之％專一性結合）。作一對照組 時，125I-IgGl同樣地得到對人類及馬來猴白血球之專一性 結合。該IgGl對照組抗體對人類及馬來猴白血球上之FcR 15 的專一性結合分別計有總結合放射活性之56%及51 %。
這些研究指出該抗體顯示出對於人類及馬來猴白血球 上之Fc受體有最小的專一性結合。 實施例3 :全血的細胞激素釋出分析 一抗-CD40抗體（21.4.1)被檢測其自未經激活之人類全 20 血引發細胞激素釋出之能力，其使用一與人體内由抗體所 媒介之細胞激素釋出相關之活體外全血分析。21.4.1係在 1、10及100 pg/Ml被試驗，同時以一鼠抗-人類CD3 IgG]作 為一陽性對照組，其係經由一 Fc媒介路徑所引發細胞激素 釋出，以及以LPS作為一第二陽性對照組，其係藉由激活巨 22 1359671 嗟細胞引發細胞激素。所用的捐出者包括對鼠抗體及L P S 均有反應之個體(4捐出者），以及只對㈣有反應之個體 捐出者）。經肝素化之全血與214」培#5小時，收集血“ 藉由ELISA分析腫瘤壞死素α (TNF a)、干擾素以鮮讽 5間白素-6(IL-6)(使用購得的套組）。亦培育該培養⑽小時 並分析間白素-1召（IL-1 β)。 在與1或10 pg/mL之21.4.1培養之人類血液的血漿未檢 測到細胞激素。只有一個以1〇〇 ^/mL之抗體處理過之捐出 者顯不出二種細胞激素之低但可測得量（34 的TNF_a Η)及90Pg/mLIL-6)e此-捐出者其後被再試驗，並顯示出無 可測知的TNF-α或IL-6引發。在任何樣品中均無INPy或 IL-Ιβ的提南。 此一研究相出21.4.1不會在人類全血中引發炎性細胞 激素。 15 耋-施例4 :抗體之整物動力璺及華璺反應動力皋 CD40抗體（21.4.1)以各種劑量被靜脈注射投藥（1 mg/kg η - 4、3 mg/kg η = 4'5 mg/kg η = 2及 10 mg/kg π = 2) 至馬來狼。肝素化之血液在給藥前及後的各種時間點被取 出。s亥jk液被分裝並染色。使用一 Bect〇n Dickinson 20 FACSCalibur獲得數據並以CellQuest軟體分析。比較至給藥 前的數值以令央螢光密度的倍數增加計算結果。 MHC第11型表現，反應出B-細胞的活化狀態及抗原呈 現能力’對所有受試劑量而言，在給藥後24小時内增加2.5 至3倍，並未得到清楚的劑量_反應關係^ CD23表現，B-細 23 1359671 胞的另一標記，於2個動物中以3 mg/kg及一個動物中以IΟ mg/kg被評估。CD23表現在給藥後24小時時增加220-倍且 未得到無劑量效應。當21.4.1量維持約1 pg/ml時，二種表面 標記的向上調節持續著（$2-倍增加）。CD71(轉鐵蛋白受體) 5 及CD86共激活分子的量亦顯示適度向上調節，而CD80表現 未有顯著改變。 21.4.1活體内向上調節馬來猴B-細胞之表面標記。於 CD20+細胞上之MHC第II型及CD23表現，係隨著處理而增 加，且1 mg/kg (對應於·--20 pg/mL之Cmax及曝露於一 2 0.1 10 pg/rnL之濃度歷時4'日）顯示於馬來猴B-細胞產生了 一飽和 藥物動力學反應。此一反應在較高劑量下反應期間更長。 在一 1、3、5或10 mg/kg之單一劑量之靜脈投藥後於馬 來猴中檢測一抗-CD40抗體（21.4.1)之藥學反應動力學特 性。21.4.1的特徵在於系統性清除性低（0.0133至0.0635 15 mL/min/kg)及穩態時分布之體積小（0.0459至0.0757 L/kg)，得到一0.75至2.0曰之表觀平均消除半生期（表1)。該 21.4.1之藥學反應動力學顯示為隨所測劑量範圍變化的劑 量-依賴型。清除值一般隨劑量自1至10 mg/kg的增加而減 少，且表觀平均消除半生期自1 mg/kg時0.75曰增加至10 20 mg/kg時2.0曰。在穩態分布之體積在不同劑量時相似 (0.0575 L/kg之平均值）。 所得的劑量-依賴型清除性可能部分由於2] .4.]對廣泛 表現於正常組織中之CD40受體之結合，以及隨後該抗體-受體複合體内部化且消除。靈長動物抗-人類抗體（PAHA) 1359671 反應的發展亦可能在有些猴子内加速清除。由於2l4i存在 於受試血清中與分析paha產生干擾，PAHA僅在個體21 4 ^ 血清濃度達到計量之下限(LLOQ，0.03 gg/mL)時被評估。在 抗體投藥之後14至28日時偵測3、5、及10 mg/kg劑量組之 5 所有猴子中的抗-21.4.1抗體。 表1 在一以卜3、5及10 mg/kg單一 IV投藥後馬來猴中2141 之平均（± SD)藥學反應動力學參數 劑量 N/ CL (mg/kg)性別（mL/min/kg) Vdss (L/kg) t】/2 (曰） auc(〇-03) (Kgh/mL) 1 2/性 0.0635 土 0.0245 0.0757 + 0.0265 0.75 ± 0_21 298 ± 126 3 2/性 0.0213 土 0.0055 0.0459 ± 0.0055 1_4 士 0.3 2460 + 600 5 2F 0.0174 0.0488 1.4 4790 10 1/性 0.0133 0.0529 2.0 12500 1〇 實施例5 :抗體之抗-腫瘤活性 CD40抗體(21.4.1)之腫瘤生長抑制活性係於SCID_灰棕 色（SCID-beige)小鼠中決定的’以腫瘤細胞單獨（丨X丨〇7)或 與得自同一捐出者之人類DC(1 X ]05)及τ細胞（5 X 105)—起 被SC注射。腫瘤細胞對DC及T細胞的比例係1 〇〇 : 1 : 5。除 15 非另指，否則有關腫瘤的大小係以mm2呈現，在對照組動 物中的腫瘤生長達到一 300-400 mm2之大小時為一決定前 之固定時間點（來自反應動力學實驗），且其不長於人類持續 進行該貫驗。在所有狀況下’只有一個2 ]. 4.]的注射被投 藥，其在SC]D-灰棕色小鼠中具有一:>3〇日之丁w2。 20 實施例5(a):抗體對 25 1359671 檢測一 CD40抗體（21.4· 1)對CD40㈠腫瘤（例如紅白血 病（erythroleukemia)及大腸癌）生長的效應。特別是，K562 腫瘤被選擇以έ平估21.4· 1對抗CD40(-)低免疫性（第I及η型 陰性）腫瘤的功效。 5 SCID-灰棕色小鼠被SC注射以CD40㈠紅白血病腫瘤， Κ562 (ATCC CCL-243)單獨或在人類周邊血液τ細胞及dc 存在下。動物接受一 21.4.1單獨的IP注射，使用不同的劑 量，在腫瘤注射時或5日後。 當免疫細胞如所記述地在腫癌注入之第21日出現時， 10 21 ·4· 1之單一巧注射導致K562腫瘤生長的劑量-依賴型抑制 (第1圖）。致使一50%腫瘤生長抑制之21.4.1的量係〇 〇〇5 mg/kg ’對應於一 〇.〇5 pg/mL之(：觀血清濃度。對CD40(-) 大腸癌，Lovo (ATCC CCL-229)，觀察到相似的結果。當 21 ·4_ 1在相對於腫瘤注入之第〇日或第+5曰投藥時，結果係 15相同的。這些CD40(-)腫瘤的生長在免疫細胞不存在之下係 不會被21.4.]抑制的。 當免疫細胞存在時21.4.1防止CD40(-)腫瘤的生長，表 示免疫所媒介的抗-腫瘤活性被增強。此證實可對抗一大腸 癌及一紅白血病腫瘤。此一抗-腫瘤活性在使用抗體3對 20 大腸癌及抗體 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V (IC5〇 < 0.01 mg/kg)於紅白血病腫瘤中亦被證實。因此，本 文所揭露之數據證實了 3.].1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V抗體具有3.1.1抗體之活體内活性。這些活體内腫 瘤結果進一步支持了在比較該二抗體時所得到的相似活體 26 1359671 外數據，抗體3.1.1 及抗體3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V在活體内將以相似的方式表現。因此，使用3.1.1 所得的結果在此一或其它分析中適用至3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V。 5 實施例5(b):抗體對人類乳房及前列腺腫瘤的功效 檢測一抗-D40抗體（21.4.1)對防止乳房及前列腺腫瘤 生長的功效。 SCID-灰棕色小鼠被注入人類乳房腫瘤，BT 474 (ATCC HTB- 25 20)，SC，與人類周邊血液T細胞及DC-10 起。在腫瘤注射的同時，動物接受一單一劑量的21.4.1 (IP)。 如第2圖中所示，一21.4.1之單一注射在免疫細胞存在 下防止了 BT 474細胞的生長。21.4.1致使腫瘤生長50%降低 之需要量為0.005 mg/kg，對應於一 0_05 pg/mL之Cmax血清濃 度。在對抗人類前列腺癌細胞株PC-3 (ATCC CRL-1435)觀 15 察到相似的結果。使用抗體3.1.1時此亦被證實且可預期到 對於3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1 1L-L4M-L83 V的使用。 21.4.]防止人類乳房及前列腺腫瘤的生長。 實施例5(c):抗體對CD40(+)腫瘤的抗-腫瘤功钕 研究在免疫細胞存在及不存在下抗-CD40抗體(21.4.1) 20 對抗CD40(+)腫瘤之抗-腫瘤活性以及變化。 SCID-灰棕色小鼠被皮下注射CD40(+) Raji B細胞淋巴 癌（ATCC CCL-86) (SC)，接著一在腫瘤注射時注射一單一 劑量的2 ] .4.1 (IP)。有些動物亦被注射以人類丁細胞及dc。 在第2]曰時評估腫瘤生長。 27 1359671 如第3圖所示，在免疫細胞不存在下導致腫瘤生長50〇/〇 抑制之21·41的量係〇·〇2 mg/kg，對應於一〇.2 Mg/mL之Cmax 血清濃度。當腫瘤細胞與免疫細胞共注射時，導致腫瘤生 長50%抑制之21.4.1的需要量減少20-倍至o.ooi mg/kg ((：丽 5 血〉月》辰度=0.01 pg/niL)。 這些結果說明21.4.1具有直接對抗CD40(+)腫瘤的抗-腫瘤活性。亦對3·l.lH-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4]VI-L83V(IC50<0.0lmg/kg)作此一觀察。抗體21·4·l之此一抗 •腫瘤活性當免疫細胞存在下被增強，且此以抗體3.11亦被 10 證實且可對抗體 預期到。 f施例5(d):抗體對Β-細胞淋巴癌之抗-腫瘤功钤 評估本發明抗-CD40抗體（21.4.1)於一使用B細胞淋巴 癌之CD40(+)系統性腫瘤模式中延遲死亡的能力。 15 SCID-灰棕色小鼠被IV注射以B細胞淋巴癌Daudi (ATCC CCL-213)。21.4.1以一單一注射（IP)在腫瘤注射之同 時被投藥。監測死亡狀況歷時58曰。 如第4圖中所示’ 21.4.1的單一注射防止由一系統性投 與腫瘤細胞株所引發的死亡。 20 21 _4· 1在使用一 B細胞淋巴癌之CD40(+)系統性腫瘤模 式中延遲死亡。使用3 · 1.1亦證實得到此結果，並且可預期 對 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.UL-L4M-L83V有相似的結 果。 實施例6 :抗體結合順氮胺相的治療功效 28
Claims (1)
1359671 第93139794號專利申請案申請專利範圍修正本 十、申請專利範圍： 5 ιορ^ιο 忐 補尤· 1. 一種一治療有效量的CD40激動抗體及一治療有效量的 DNA複製抑制劑之組合的用途，其供製造一用於在一需 要之病人中治療腫瘤之藥劑，其中該抗體係21.4.1，且該 DNA複製抑制劑係順氣胺鉑。 2. —種適用於非經腸道投藥之穩定的液態藥學配方，其包 含有一pH值在5.0-6.0之CD40激動抗體及一藥學上可接 受之載劑，該配方在一至少三個月的期間内係穩定的， 其中該抗體係21.4.1，且該配方具有一至少大約5 mg/ml 之該CD40抗體的濃度，其中該藥學上可接受之載劑包 含氣化納、醋酸鈉及聚山梨醇S旨80(polysorbate80)。 10
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53163903P | 2003-12-22 | 2003-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200521142A TW200521142A (en) | 2005-07-01 |
| TWI359671B true TWI359671B (en) | 2012-03-11 |
Family
ID=34738672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW093139794A TWI359671B (en) | 2003-12-22 | 2004-12-21 | Cd40 antibody formulation and methods |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050136055A1 (zh) |
| EP (3) | EP3081933A1 (zh) |
| JP (3) | JP2007515469A (zh) |
| KR (2) | KR20080023766A (zh) |
| CN (2) | CN1897971A (zh) |
| AU (1) | AU2004308749B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0418029B8 (zh) |
| CA (2) | CA2704300A1 (zh) |
| DK (1) | DK2218461T3 (zh) |
| ES (1) | ES2580002T3 (zh) |
| HU (1) | HUE027717T2 (zh) |
| IL (2) | IL175540A (zh) |
| NO (1) | NO343797B1 (zh) |
| NZ (2) | NZ547162A (zh) |
| PL (1) | PL2218461T3 (zh) |
| RU (1) | RU2355421C2 (zh) |
| SI (1) | SI2218461T1 (zh) |
| TW (1) | TWI359671B (zh) |
| WO (1) | WO2005063289A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200603804B (zh) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
| US7658924B2 (en) * | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
| BRPI0619586A2 (pt) * | 2005-12-09 | 2018-08-28 | Seattle Genetics Inc | método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio associado com cd40 |
| EP2589654A1 (en) | 2006-05-03 | 2013-05-08 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | CD40 agonist antibody/type1 interferon synergistic adjuvant combination, conjugates containing and use thereof as a therapeutic to enhance cellular immunity |
| US20090074711A1 (en) * | 2006-09-07 | 2009-03-19 | University Of Southhampton | Human therapies using chimeric agonistic anti-human cd40 antibody |
| CA2693053C (en) | 2007-05-30 | 2021-01-05 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
| JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
| AU2009286247A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc | Delivery of a CD40 agonist to a tumor draining lymph node of a subject |
| US9561214B2 (en) * | 2008-10-16 | 2017-02-07 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using inhibitors of mitosis |
| WO2011101332A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Compositions based on the fibronectin extracellular domain a for the treatment of melanoma |
| WO2012123269A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Immunogenic compositions and methods for their use |
| EP2505640A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-03 | Neo Virnatech, S.L. | Vaccine compositions for birnavirus-borne diseases |
| CN103635488B (zh) | 2011-04-29 | 2016-12-14 | 埃派斯进有限公司 | 抗-cd40抗体及其使用方法 |
| RU2609651C2 (ru) | 2012-05-04 | 2017-02-02 | Пфайзер Инк. | Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин |
| FR2994390B1 (fr) | 2012-08-10 | 2014-08-15 | Adocia | Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee |
| JP6693745B2 (ja) | 2012-10-30 | 2020-05-13 | アペクシジェン， インコーポレイテッド | 抗ｃｄ４０抗体および使用方法 |
| US9856319B2 (en) | 2012-12-28 | 2018-01-02 | Abbvie Inc. | Monovalent binding proteins |
| EP2951209A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-06-22 | Univ Jefferson | CD40 OX40 AGONIST FUSION PROTEIN AND USES THEREOF |
| DK3444271T3 (da) | 2013-08-08 | 2022-01-10 | Cytune Pharma | Il-15- og il-15r-alfa-sushi-domænebaserede modulokiner |
| IL299075A (en) | 2014-10-29 | 2023-02-01 | Seagen Inc | Dosage and administration of non-fucosylated anti-CD40 antibodies |
| CN111375066B (zh) | 2015-07-16 | 2023-04-25 | 百欧肯治疗有限公司 | 治疗癌症的组合物及方法 |
| WO2017156349A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Cold Genesys, Inc. | Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy |
| DK3468997T5 (da) | 2016-06-08 | 2024-09-09 | Xencor Inc | Behandling af IgG4-relaterede sygdomme med anti-CD9-antistoffer med tværbinding til CD32B |
| TWI793162B (zh) | 2016-06-20 | 2023-02-21 | 英商克馬伯有限公司 | 抗體 |
| KR102019033B1 (ko) | 2016-11-11 | 2019-09-06 | 다이노나(주) | Cd40에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
| WO2018162450A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Fundación Para La Investigación Médica Aplicada | New inmunostimulatory compositions comprising an entity of cold inducible rna-binding protein with an antigen for the activation of dendritic cells |
| KR102198998B1 (ko) * | 2017-06-01 | 2021-01-07 | 서울대학교 산학협력단 | 신규한 항-ｃｄ40 항체 및 이의 용도 |
| EP3630827A1 (en) * | 2017-06-02 | 2020-04-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Administration routes for immune agonists |
| EP3418302A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Administration routes for immune agonists |
| CA3097007A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Lyvgen Biopharma Co., Ltd. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
| JP2021528393A (ja) | 2018-06-15 | 2021-10-21 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド | 後細胞シグナル伝達因子の調節による免疫活性の上昇 |
| KR20210070317A (ko) * | 2018-09-28 | 2021-06-14 | 리브젠 바이오파마 코., 엘티디. | 조작된 Fc 도메인을 갖는 항-CD40 결합 분자 및 그의 치료적 용도 |
| WO2020065409A2 (en) * | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Lyvgen Biopharma Co., Ltd. | Anti-cd40 binding molecules having engineered fc domains and therapeutic uses thereof |
| JP2022513671A (ja) * | 2018-11-30 | 2022-02-09 | 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 | Ｃｄ４０抗体医薬品組成物およびその使用 |
| EP3962493A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor |
| US20230114107A1 (en) | 2019-12-17 | 2023-04-13 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly |
| WO2021168274A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
| CA3185616A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Selvax Pty Ltd | Agonist anti-cd40 antibodies |
| JP2023532339A (ja) | 2020-06-29 | 2023-07-27 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド | サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用 |
| IL299508A (en) | 2020-07-01 | 2023-02-01 | Ars Pharmaceuticals Inc | Name of the invention: antibody conjugates against ASGR1 and their uses |
| JP2023538105A (ja) * | 2020-08-21 | 2023-09-06 | ウーシー・バイオロジクス・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド | Ｃｄ４０アゴニスト抗体及び使用方法 |
| US20220325287A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-13 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer |
| WO2023278641A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
| WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
| WO2024151687A1 (en) | 2023-01-09 | 2024-07-18 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Genetic switches and their use in treating cancer |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5247069A (en) * | 1986-06-13 | 1993-09-21 | Oncogen | Ligands and methods for augmenting B-cell proliferation |
| JP2547556B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | ｒ−グロブリンの液状製剤 |
| SE8701004D0 (sv) | 1987-03-11 | 1987-03-11 | Astra Ab | Method for therapy of leukemias and certain other malignancies |
| JPH03204821A (ja) * | 1989-12-28 | 1991-09-06 | Green Cross Corp:The | モノクローナル抗体含有水溶液の加熱処理方法 |
| CA2089229C (en) * | 1992-02-14 | 2010-04-13 | Alejandro A. Aruffo | Cd40cr receptor and ligands therefor |
| WO1994004570A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Schering Corporation | Cd40 ligand, anti cd40 antibodies, and soluble cd40 |
| WO1995009653A1 (en) * | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Immunex Corporation | Antibodies to cd40 |
| NZ278740A (en) * | 1993-12-23 | 1998-05-27 | Immunex Corp | Treating disease characterised by neoplastic cells expressing cd40 using a cd40 binding protein |
| GB9425060D0 (en) | 1994-12-13 | 1995-02-08 | Univ Birmingham | Carcinoma treatment |
| US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| ATE230277T1 (de) * | 1997-06-13 | 2003-01-15 | Genentech Inc | Stabilisierte antikörperformulierung |
| SK17232001A3 (sk) * | 1999-06-01 | 2002-09-10 | Biogen, Inc. | Použitie blokujúcej monoklonálnej protilátky proti VLA-1 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie zápalových ochorení |
| US6358670B1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-03-19 | Electron Vision Corporation | Enhancement of photoresist plasma etch resistance via electron beam surface cure |
| US20030124119A1 (en) * | 1999-12-28 | 2003-07-03 | Tadao Yamazaki | Stable antibody compositions and injection preparations |
| BR0108001A (pt) | 2000-02-01 | 2004-01-06 | Tanox Inc | Moléculas ativadoras de apc com ligação para cd-40 |
| US6838250B2 (en) | 2000-03-31 | 2005-01-04 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Immunoassay for C-reactive protein |
| AU8729101A (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Idec Pharma Corp | Combined use of anti-cytokine antibodies or antagonists and anti-CD20 for the treatment of B cell lymphoma |
| US7063845B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-06-20 | Gemini Science, Inc. | Human anti-CD40 antibodies |
| US20030059427A1 (en) * | 2000-04-28 | 2003-03-27 | Force Walker R. | Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody |
| US7015194B2 (en) * | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
| JP4202127B2 (ja) * | 2000-10-02 | 2008-12-24 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | アンタゴニスト抗ｃｄ４０抗体を用いるｂ細胞悪性腫瘍の治療方法 |
| US6875432B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-04-05 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| IL149701A0 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-10 | Pfizer Prod Inc | Use of anti-ctla-4 antibodies |
| ATE454137T1 (de) * | 2001-07-25 | 2010-01-15 | Facet Biotech Corp | Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab |
| DK1441589T3 (da) * | 2001-11-08 | 2012-08-06 | Abbott Biotherapeutics Corp | Stabil, flydende, farmaceutisk sammensætning af IgG-antistoffer |
| AR039067A1 (es) * | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| CA2467633C (en) * | 2001-12-03 | 2012-03-27 | Abgenix, Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
| US7115108B2 (en) | 2002-04-02 | 2006-10-03 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for intradermally delivering a substance |
| US20080009439A1 (en) * | 2002-11-05 | 2008-01-10 | Alsobrook John P | Compositions and Methods of Use for a Fibroblast Growth Factor |
| HN2004000285A (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
-
2004
- 2004-12-02 US US11/001,980 patent/US20050136055A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-09 PL PL10162787.5T patent/PL2218461T3/pl unknown
- 2004-12-09 AU AU2004308749A patent/AU2004308749B2/en not_active Ceased
- 2004-12-09 CA CA2704300A patent/CA2704300A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-09 HU HUE10162787A patent/HUE027717T2/en unknown
- 2004-12-09 SI SI200432321A patent/SI2218461T1/sl unknown
- 2004-12-09 EP EP16164228.5A patent/EP3081933A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-09 ES ES10162787.5T patent/ES2580002T3/es active Active
- 2004-12-09 BR BRPI0418029A patent/BRPI0418029B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 CN CNA2004800385418A patent/CN1897971A/zh active Pending
- 2004-12-09 JP JP2006546357A patent/JP2007515469A/ja active Pending
- 2004-12-09 KR KR1020087004912A patent/KR20080023766A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-09 WO PCT/IB2004/004103 patent/WO2005063289A1/en active Application Filing
- 2004-12-09 NZ NZ547162A patent/NZ547162A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 CN CN2012100028652A patent/CN102552905A/zh active Pending
- 2004-12-09 EP EP10162787.5A patent/EP2218461B1/en not_active Not-in-force
- 2004-12-09 KR KR1020067012364A patent/KR100847944B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-09 CA CA2549652A patent/CA2549652C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-09 RU RU2006120950/14A patent/RU2355421C2/ru active
- 2004-12-09 EP EP04801378A patent/EP1706143A1/en not_active Ceased
- 2004-12-09 NZ NZ583179A patent/NZ583179A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 DK DK10162787.5T patent/DK2218461T3/en active
- 2004-12-21 TW TW093139794A patent/TWI359671B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-10 IL IL175540A patent/IL175540A/en active IP Right Grant
- 2006-05-12 ZA ZA200603804A patent/ZA200603804B/en unknown
- 2006-07-20 NO NO20063373A patent/NO343797B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-14 US US12/502,587 patent/US20090311254A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-11 IL IL201409A patent/IL201409A0/en unknown
-
2010
- 2010-12-23 US US12/978,272 patent/US20110104182A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-28 JP JP2011100868A patent/JP5634321B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-19 US US13/424,260 patent/US20120263732A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121342A patent/JP2014205692A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI359671B (en) | Cd40 antibody formulation and methods | |
| US11498972B2 (en) | Anti-OX40 antibody and use thereof | |
| US20190076515A1 (en) | Anti-icos agonist antibodies and uses thereof | |
| CN111727197A (zh) | 抗pd-1抗体和治疗方法 | |
| JP2019033743A (ja) | インターロイキン−２１ムテイン及び治療方法 | |
| CN113577264A (zh) | 包含抗pd-1抗体和另外的抗体的组合的组合物 | |
| JP7274426B2 (ja) | 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置 | |
| TW202313682A (zh) | 抗icos抗體之用途 | |
| CA2824313A1 (en) | Tlr3 binding agents | |
| JP2023103352A (ja) | 抗原結合タンパク質 | |
| TW201902462A (zh) | 用於免疫促效劑之新穎投與途徑 | |
| MXPA06006153A (en) | Cd40 antibody formulation and methods | |
| TW201713346A (zh) | 調控免疫反應之方法及抗體 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |