NO343797B1 - Flytende farmasøytisk formulering inneholdende CD40-antistoff og anvendelse av slike. - Google Patents
Flytende farmasøytisk formulering inneholdende CD40-antistoff og anvendelse av slike. Download PDFInfo
- Publication number
- NO343797B1 NO343797B1 NO20063373A NO20063373A NO343797B1 NO 343797 B1 NO343797 B1 NO 343797B1 NO 20063373 A NO20063373 A NO 20063373A NO 20063373 A NO20063373 A NO 20063373A NO 343797 B1 NO343797 B1 NO 343797B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibody
- tumor
- patient
- administered
- human
- Prior art date
Links
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 title claims description 47
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 title claims description 43
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 75
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- 230000007524 negative regulation of DNA replication Effects 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- -1 platinum derivative compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000023706 Bruton agammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000003874 Common Variable Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003352 Hyper-IgM Immunodeficiency Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057863 Selective IgG subclass deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023940 X-Linked Combined Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 108010088880 plasmagel Proteins 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102200024053 rs2856597 Human genes 0.000 description 1
- 102220315424 rs759913674 Human genes 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
CD40 er et medlem av tumornekrosefaktorreseptor (TNFR) superfamilien. Den uttrykkes på antigenpresenterende celler (B-celler, dendritiske celler, monocytter), hemotopoietiske forløpere, endotelceller, glattmuskelceller, eptitelceller, så vel som majoriteten av humane tumorer (Grewal & Flavell, Ann. Rev. Immunol., 1996, 16: 111-35; Tiles & Schoenberger, Seminars in Immunology, 1998, 10(6) : 443-8). Studier som benytter CD40 agonistmidler har rapportert at stimulering av CD40 reseptoren frembringer en kaskade av effekter assosiert med anti-tumoraktivitet. For eksempel er stimulering av CD40 reseptoren på antigenpresenterende celler vist å forsterke deres modning, antigenpresenterende funksjon, ko-stimulatoriske potensiale og deres frigivning av immunregulatoriske cytokiner (Lee et al., PNAS USA, 1999, 96(4) : 1421-6 ; Cella et al., J. Exp. Med., 1996, 184(2): 747-52). CD40 agonister er også rapportert å fremme apoptosen av CD40+ tumorer og forsterker deres evne til å bli prosessert av dendritiske celler (von Leoprechting et al., Cancer Res., 1999, 59 :1287-94; Sotilmayo et al., Nature Medicine,1999, 5(7) : 780-87 ; Eliopoulos et al., Mol. Cell Biol., 2000, 29(15) : 5503-15 ; Ziebold et al., Arch. Immunol. Therapiae Experimentalis, 2000, 48(4) :225-33 ; Hoffmann et al., J. Immunol., 2001, 24(2) : 162-71). Signifikansen ved disse immunstimulatoriske og direkte anti-tumoreffekter er illustrert i dyremodeller der CD40 agonist antistoffer er påvist å forhindre tumorvekst og reversere tumortoleranse (Diehl et al., Nature Med.,1999, 5(7) : 774-9; Francisco et al., Cancer Res., 2000, 60(12) : 32225-31). I de følgende patentpublikasjoner er det angitt CD40 antistoff: US.
5.786.456; US.5.674.492; WO 02/088186; US 2003059427; US 20020142358; WO 01/56603; US.5.801.227; EP 806963; WO 88/06891; og WO 94/04570. Formuleringer av proteiner er beskrevet i WO 02/30463 og WO 02/28480 beskriver behandling av B-celle tumorer ved administrering av et antagonist anti-CD40 antistoff som inhiberer proliferasjon og differensiering av ondartede humane B-celler. Imidlertid er meget effektive metoder for administrering og formulering av CD40 antistoffer ikke beskrevet. Nyttig vil det også være med en stabil formulering som er egnet for bruk for slik behandling.
Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives en fremgangsmåte for behandling av cancer hos en pasient som trenger slik behandling omfattende administrering til pasienten av et CD40 agonist antistoff eller et fragment derav, der antistoffet administreres i henhold til et intermitterende doseringsregime på minst to sykluser, der hver syklus omfatter (a) en doseringsperiode under hvilken en terapeutisk effektiv mengde av nevnte CD40 agonist antistoff administreres til pasienten og deretter (b) en hvileperiode. I en utførelsesform ifølge beskrivelsen gir administreringen en plasmakonsentrasjon av antistoffet på 0,01 μg/ml til 10 μg/ml i minst tre timer og hvileperioden er minst en uke. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at doserings-perioden er minst en dag, 1-5 dager eller 1-3 dager. I andre utførelsesformer er hvileperioden fra 1-8, 1-6, 2-5, eller 3-4 uker.
Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at den terapeutiske effektive mengde av CD40 agonist antistoffet produserer en plasmakonsentrasjon av nevnte antistoff på rundt 0,03 μg/ml til 10 μg/ml, eller rundt 0,03 μg/ml til 1 μg/ml, rundt 0,03 μg/ml til 0,3 μg/ml, eller rundt 0,1 μg/ml til 0,3 μg/ml i 3 til 120 timer. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at den spesifikke plasmakonsentrasjonen blir opprettholdt i minst en dag, 24 til 30 timer, 24 til 36 timer, 24 til 48 timer, 24 til 72 timer, 24 til 96 timer, eller 24 til 120 timer. I noen utførelsesformer blir plasmakonsentrasjonen opprettholdt i 3 til 96 eller 12 til 72 timer.
Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at den terapeutiske effektive menge av CD40 agonist antistoffet som administreres under doseringsperioden er rundt 0,03 til 3,0 mg/kg/dag, 0,1 til 3,0 mg/kg/dag, 0,1 til 1,0 mg/kg/dag, eller omtrent 0,1 til 0,3 mg/kg/dag. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at doseringen blir administrert i 1-5 dager eller 1-3 dager, enten konsekutivt eller på alternerende dager.
Det intermitterende doseringsregime av CD40 agonist antistoffer, som beskrevet ovenfor i forbindelse med tumorbehandling, er også nyttig ved forsterkning av immunresponsen i pasienter og slik bruk er derfor også beskrevet. Ifølge beskrivelsen resulterer forsterkningen av en pasients immunrespons i øket CD23- eller MHC-II ekspresjon på B-celler i pasientenes fullblod som for eksempel kan måles ved slutten av en doseringsperiode.
Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at anti-CD40 antistoffet ble administrert til en pasient som lider av primær og/eller kombinert immundefisiens inkludert CD40-avhengig immundefisiens med Hyper-IgM syndrom, vanlig variabel immundefisiens, Bruton's Agammaglobulinemi, IgG subklassedefisiens og X-bundet SCID (vanlig λkjedemutasjoner) Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at anti-CD40 antistoffet blir administrert for å behandle en pasient som er immunsupprimert, for eksempel på grunn av kjemoterapi, eller har en immun-debiliterende sykdom, inkludert en hvilken som helst ervervet immundefisienssykdom som HIV. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at anti-CD40 antistoffet blir administrert for å forsterke immuniteten hos en eldre pasient. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at anti-CD40 antistoffet blir administrert for å behandle en pasient som har en bakteriell, viral, fungal eller parasittisk infeksjon. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at et humant agonist anti-CD40 antistoff kan administreres profylaktisk til en pasient som, på grunn av alder, sykdom eller generell dårlig helse, er mottakelig for infeksjon, for å forhindre eller redusere antallet eller alvoret av infeksjoner.
Foreliggende beskrivelse beskriver også en metode for behandling av en tumor hos en pasient omfattende administrering av et CD40 agonist antistoff og en DNA replikasjoninhibitor, fortrinnsvis et platina-derivat og særlig cisplatin. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at cisplatin blir administrert intravenøst. I noen utførelsesformer blir cisplatin administrert i en mengde fra rundt 25 til 300 mg pr m2, rundt 50 til 150 mg pr m2, eller rundt 75 til 100 mg pr m2 av pasientens kroppsoverflate areal. Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at cisplatin blir administrert i en dose (for eksempel en enkel, intravenøs infusjon). I en annen utførelsesform blir den administrert i løpet av 2-5 dager. I visse utførelsesformer blir mengden av CD40 antistoff administrert i kombinasjon med cisplatin administrert i et doseringsområde på rundt 0,1 til 3,0 mg/kg, eller rundt 0,1 til 1,0 mg/kg, eller rundt 0,1 til 0,3 mg/kg.
Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives det at administreringen av cisplatin blir kombinert med den intermitterende dosering av CD40 antistoff, der cisplatin administreres i løpet av en eller flere av doseringsperiodene eller hvileperiodene.
Ifølge foreliggende beskrivelse beskrives en fremgangsmåte for behandling av en tumor hos en pasient som trenger slik behandling ved å administrere et CD40 agonist antistoff eller et fragment derav i en dose på mindre enn 1 mg/kg/dag, der Cmaxserumkonsentrasjonen hos pasienten som skyldes administrering av antistoffet, er mindre enn 50 μg/ml. I en utførelsesform er doseringen mellom 0,1 til 0,3 mg/kg og Cmaxserumkonsentrasjon i antistoffet hos pasienten er mellom 0,5 og 10 μg/ml.
Foreliggende oppfinnelse angår en flytende farmasøytisk formulering, egnet for parenteral administrering, omfattende et CD40-agonist-antistoff og en farmasøytisk akseptabel bærer, der formuleringen har en pH fra 5.0 til 6.0, der anti-CD40-antistoffet består av antistoff 21.4.1, og der den farmasøytisk akseptable bæreren omfatter natriumacetat, natriumklorid og polysorbat 80.
En foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter en formulering som har en konsentrasjon av CD40-antistoffet på minst rundt 5 mg/ml.
En annen foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter en formulering omfattende et anti-CD40-antistoff der mengden natriumacetat er 20mM, mengden natriumklorid er 140mM og mengden polysorbat 80 er 0.2mg/ml.
Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av den flytende farmasøytiske formulering ifølge oppfinnelsen for behandling av cancer i en pasient.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 viser inhibering av veksten av CD-40(-) Tumor K562 med et CD40 agonist antistoffet i nærvær av immunceller. Dyrene fikk en enkeltinjeksjon (IP) av 21.4.1 eller KLH på tidspunktet for tumorutfordring. Tumorstørrelsen rapporteres for hvert individuelle dyr på dag 21 i mm2 med 10 dyr pr. gruppe. Studien er representativ for minst 5 separate studier.
Figur 2 viser inhibering av veksten av den humane brysttumorcellelinje BT 474 med et CD40 agonist antistoff. Verdiene representerer individuelle tumormålinger tatt på dag 53 etter injeksjon ved bruk av 6 dyr pr. gruppe. Studien er representativ for to separate forsøk. Midlet for hver behandlingsgruppe er antydet ved den horisontale linje.
Figur 3 viser inhibitering av CD40(+) tumorcellevekst med et CD40 agonist antistoff, alene eller i nærvær av immunceller. Dyr fikk en enkeltinjeksjon av 21.4.1 på tidspunktet for tumorutfordringen. (a) Tumorer ble injisert alene eller (b) sammen med human perifere blod T-celler og DC. Datapunktene representerer tumorstørrelsen i mm2 for hvert individuelle dyr. Midlet for hver behandlingsgruppe (N=10) er antydet ved den horisontale linje. Studien er representativ for minst 3 separate forsøk.
Figur 4 viser effektene av et CD40 agonist antistoff med henblikk på å forsinke mortalitet indusert av et B-celle lymfom (Daudi). Datapunktene henviser til det midlere antall av overlevende dyr, N=10 pr. gruppe.
Figur 5 viser tumorregresjonen forårsaket av en kombinasjonsterapi med et CD40 agonist antistoff og cisplatin.
DETALJERT BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER
Som benyttet her betyr uttrykket “agonist CD40 antistoff” eller “agonist anti-CD40 antistoff” et antistoff som spesifikt binder til humane CD40 molekyler og øker en eller flere CD40 aktiviteter med minst rundt 20% ved tilsetning til en celle, et vev eller en organisme som uttrykker CD40. I noen utførelsesformer aktiverer antistoffet et CD40 aktiviteten med minst 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, eller 85%. I noen utførelsesformer inntrer aktiveringen i nærvær av en CD40L. I noen utførelsesformer måles aktiviteten av det aktiverende antistoff ved bruk av en fullblod overflatemolekyloppreguleringsanalyse. I andre utførelsesformer blir aktiviteten for det aktiverende antistoff målt ved bruk av en dendritisk celleanalyse for å måle IL-12 frigivning. I en annen utførelsesform blir aktiviteten for det aktiverende antistoff målt ved bruk av en in vivo tumormodell.
Uttykket “antistoff” som benyttet her henviser til et intakt antistoff, eller et bindende fragment derav, som konkurrerer med det intakte antistoff for spesifikk binding.
Bindingsfragmenter fremstilles ved rekombinante DNA-teknikker, eller ved enzymatisk eller kjemisk spalting av intakte antistoffer. Bindingsfragmenter inkluderer Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv, og enkelkjedeantistoffer. Det skal være klart at referanse til et intakt (det vil si full-, fullengde-, osv.) antistoff i foreliggende beskrivelse inkluderer et antistoff med en terminal lysindelesjon med det tunge kjede, noe som vanligvis inntrer under rekombinant ekspresjon.
Fortrinnsvis er agonist CD40 antistoffet et humant antistoff. Som benyttet her betyr uttyukket "human antistoff" et antistoff hvori de variable og konstante domenesekvenser er avledet fra humansekvenser. Humane CD40 antistoffer er beskrevet i detalj i US Provisional 60/348,980, av 9. november, 2001, PCT internasjonale søknadsnr.
PCT/US02/36107 og i den publiserte WO 03/040170 av 8. november 2002. Humane antistoffer gir en vesentlig fordel i behandlingsmetodene ifølge beskrivelsen da de forventes å minimalisere de immunogenetiske og allergiske responser som assosieres med bruken av ikke-humane antistoffer i humane pasienter.
Eksempler på human anti-CD40 antistoffer som er nyttige ifølge oppfinnelsen inkluderer antistoffer med aminosyresekvensene angitt som:
3.1.1, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/ 3.1.1L-L4M-L83V, 3.1.1H-A78T, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1, 21.2.1, 22.1.1, 22.1.1H-C109A, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.28.1H-D16E, 23.29.1, 24.2.1, og 23.28.1L-C92A er beskrevet heri.
Antistoffer som gjenkjenner den samme eller tilsvarende epitoper, eller en del derav, som et hvilke som helst av eksempelantistoffene er herved beskrevet. Det vil si, slik fagmannen vil forstå ved beskrivelsen som gis her, kan et antistoff som konkurrerer med et antistoff ifølge oppfinnelsen og beskrivelsen (for eksempel 3.1.1, 3.1.1H-A78T, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1, 21.4.1, 21.2.1, 22.1.1, 22.1.1H-C109A, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.28.1H-D16E, 23.29.1, 24.2.1, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V og 23.28.1L-C92A, og lignende) være nyttig slik det beskrives andre steder i beskrivelsen. Et antistoff av interesse som konkurrerer med et antistoff som er eksemplifisert her, kan lett identifiseres ved bruk av metoder som er velkjente innen området for karakterisering av antistoffer. Mer spesielt er analyser for å bedømme bindingsegenskapene for et antistoff, så vel som for å sammenligne disse bindingskarakteristika med de for et annet antistoff, velkjent innen teknikken. Slike metoder inkluderer, men er ikke begrenset til ELISA-baserte analyser, bruken av BIAcore bindingsstudier, så vel som de som er beskrevet i detalj i US publikasjon 2003/0157730A1 til Walker et al.
Med uttrykket “konkurrere” slik det er benyttet her i forbindelse med et antistoff, betyr at et første antistoff konkurrerer med binding av et andre antistoff der bindingen av det første antistoff til sin tilhørende epitop detekterbart reduseres i nærvær av det andre antistoff sammenlignet med bindingen av det første antistoff i fravær av det andre antistoff. Alternativt, der bindingen av det andre antistoff til sin epitop også detekterbart reduseres i nærvær av det første antistoff, kan være tilfelle men må ikke være det. Det vil si at et første antistoff kan inhibere bindingen av et andre antistoff til sin epitop uten at det andre antistoff inhibere bindingen av det første antistoff til sin respektive epitop. Der imidlertid hvert antistoff detekterbart inhiberer bindingen av det andre antistoff til sin tilhørende epitop eller ligand, uansett om det er den samme, større eller mindre, sies antistoffene og “kryss-konkurrere” med hverandre for binding til sine respektive epitoper. For eksempel kan krysskonkurrerende antistoffer binde til epitopen, eller en del av epitopen, hvortil antistoffene ifølge oppfinnelsen og beskrivelsen (for eksempel 3.1.1, 3.1.1H-A78T, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1, 21.4.1, 21.2.1, 22.1.1, 22.1.1H-C109A, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.28.1H-D16E, 23.29.1, 24.2.1, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V og 23.28.1L-C92A) binder. Både konkurrerende og krysskonkurrerende antistoffer er herved beskrevet
I tillegg kan eksempelantistoffene videre modifiseres ved substitusjon, addisjon eller delesjon av en eller flere aminosyrerester uten å eliminere antistoffets evne til å binde antigenet og å utøve sin agonistiske funksjon. Således omfatter et antistoff angitt som “3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V”, tre aminosyresubstitusjoner i det tungkjedevariable området, det vil si en substitusjon fra alanin til treonin på aminosyrerest nr. 78, en substitusjon fra valin til alanin på aminosyrerest nr.88, og en substitusjon fra valin til alanin på aminosyrerest nr.97 (SEQ ID NO:9), alle med henblikk på aminosyresekvensen til det tungkjede variable område av antistoff 3.1.1 (SEQ ID NO:1). I tillegg omfatter, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V antistoffet videre en aminosyresubstitusjon fra leucin til metionin på aminosyrerest nr.4 og en substitusjon fra leucin til valin på aminosyrerest nr.83 i det lettkjede variable området,(SEQ ID NO:10) sammenlignet med aminosyresekvensen til det variable området av den lette kjede til antistoffet 3.1.1 (SEQ ID NO:3). Aminosyresekvensene i de konstante områder av de tunge kjeder (SEQ ID NO:2) og lette kjeder (SEQ ID NO:4) av 3.1.1 og 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V antistoffer er de samme. Antistoff 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V angis også som “3.1.1H3L2” for å reflektere at antistoffet omfatter tre aminosyresubstitusjoner i den tunge kjede og to aminosyresubstitusjoner i den lette kjede i forhold til antistoff 3.1.1.
Således kan de beskrevne antistoffene modifiseres ved substitusjon, addisjon eller delesjon av en til ti, en til fem eller en til tre aminosyrerester, for eksempel i et CDR eller et rammeverksområde. Disse eksempel antistoffer og metoder for fremstilling av disse er beskrevet i detalj i US Provisional 60/348,980, av 9. november, 2001, og PCT/US02/36107 og WO 03/040170, inngitt 8. november, 2002.
Hybridom 3.1.1, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1 og 21.4.1 er deponert i henhold til Budapest avtalen, hos ”American Type Culture Collection (ATCC), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209”, den 6. August 2001. Hybridomene 21.2.1, 22.1.1, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.29.1 og 24.2.1 ble deponert ved ATCC 16. juli 2002. Hybridomene er tilordnet de følgende deponeringsnumrene:
Hybridom Deponerings nr.
3.1.1 (LN 15848) PTA-3600
7.1.2 (LN 15849) PTA-3601
10.8.3 (LN 15850) PTA-3602
15.1.1 (LN 15851) PTA-3603
21.4.1 (LN 15853) PTA-3605
21.2.1 (LN 15874) PTA-4549
22.1.1 (LN 15875) PTA-4550
23.5.1 (LN 15855) PTA-4548
23.25.1 (LN 15876) PTA-4551
23.28.1 (LN 15877) PTA-4552
23.29.1 (LN 15878) PTA-4553
24.2.1 (LN 15879) PTA-4554
Sekvensene til disse antistoffer er kjente og beskrevet i WO 03/040170. For hensiktsmessighetens skyld er aminosyresekvensene for tunge og lette kjeder av 2 av disse antistoffer vist nedenfor:
Antistoff 3.1.1:
Antistoffer 21.4.1:
Således omfatter aminosyresekvensen til 21.4.1 antistoff aminosyresekvensene som angitt i SEQ ID NO:5-8, aminosyresekvensen til 3.1.1. antistoffet omfatter aminosyresekvensen som angitt i SEQ ID NO:1-4, og aminosyresekvensen til 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V antistoffet omfatter sekvensene som angitt i SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO10 og SEQ ID NO4. Aminosyrene som er foeskjellige i 3.1.1 og 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V er understreket. Det vil være klart, basert på den her gitte beskrivelse, at et 3.1.1 antistoff ifølge oppfinnelsen omfatter enhver kombinasjon av de tunge og/eller lette variable områder som angitt her. Det vil si at et antistoff kan omfatte en hvilken som helst kombinasjon av variable områder inkludert, men ikke begrenset til 3.1.1H (SEQ ID NO:1)/3.1.1L (SEQ ID NO:3), 3.1.1H (SEQ ID NO:1)/3.1.1L-L4M-L83V (SEQ ID NO:10), 3.1.1H-A78T-V88A-V97A (SEQ ID NO:9)/3.1.1L (SEQ ID NO3), og mer foretrukket 3.1.1H-A78T-V88A-V97A (SEQ ID NO:9)/3.1.1L-L4M-L83V (SEQ ID NO:10).
Ifølge foreliggende beskrivelse inhiberer tumorbehandlingen cancercelle proliferering, inhiberer eller forhindrer en økning i tumorvekst eller volum, og/eller forårsaker en reduksjon i tumorvekt eller volum. Ifølge foreliggende beskrivelse forlenger tumorbehandlingen pasientoverlevelsen. I visse utførelsesformer blir tumorveksten inhibert med minst 50% 55%, 60%, 65%, 70% eller 75%, sammenlignet med de som ikke er behandlet. I noen utførelsesformer er tumoren CD40 positiv. Ifølge foreliggende beskrivelse er tumoren CD40 negativ. Tumoren kan være en solid tumor eller en ikkesolid tumor som lymfomer. Ifølge foreliggende beskrivelse blir et anti-CD40 antistoff administrert til en pasient som har en tumor som er cancerøs.
Pasienter som kan behandles med anti-CD40 antistoffer eller antistoffdeler inkluderer, men er ikke begrenset til pasienter som er diagnostisert til å ha bryst-, lunge-, ben-, pankreas-, hudcancer, cancer i hode og hals, cutan eller intraokkulær melanom, uterin-, ovarie,- eller rektalcancer, cancer i analområdet, mave-, gastrisk-, colorektal-, eller coloncancer, gynekologiske tumorer (som uterine sarkomer, karsinom i fallopianrørene, karsinom i endometrium, karsinom i cervix, karsinom i vagina eller karsinom i vulva), cancer i esofagus, i tynntarmen, i det endokrine system (for eksempel cancer i de tyroide, paratyroide eller adrenale kjertler), sarkomer i bløtvev, leukemi, myelom, multipelmyelom, cancer i ureter, penis, prostatacancer, kronisk eller akutt leukemi, solide tumorer hos barn, Hodgkin's sykdom, lymfocytiske lymfomer, ikke-Hodgkin’s lymfom, cancer i blære, lever- eller renalcancer, cancer i nyrer eller ureter (for eksempel renalcelle karsinom, karsinom i renalpelvis), eller neoplasmer i sentralnervesystemet (for eksempel primær CNS lymfom, spinalakse tumorer, hjernestamme gliomer eller pituitære adenomer), gliom eller fibrosarkom.
Som benyttet her henviser uttrykket ”pasient” til et menneske eller et ikke-humant dyr som uttrykker en kryssreagerende CD40 (for eksempel en primat, cynomolgus eller en resusape). Fortrinnsvis er pasienten som behandles et menneske.
Som benyttet her betyr uttrykket ”intermitterende doseringsregime” et doseringsregime som omfatter administrering av et CD40 agonist antistoff, etterfulgt av en hvilperiode.
Som benyttet her betyr uttrykket ”hvileperiode” et tidsrom i løpet av hvilket pasienten ikke gies noe CD40 agonist antistoff. Hvis for eksempel antistoffet er gitt på en daglig basis vil det være en hvileperiode hvis den daglige administrering avbrytes, for eksempel et antall dager eller uker. Hvis en dose administreres etter en annen plan vil en hvileperiode inntre der dosen avbrytes i en viss tid. Alternativt kan en hvileperiode inntre der konsentrasjonen av antistoff opprettholdes på et subterapeutisk nivå.
Ifølge foreliggende beskrivelse blir antistoffet ikke gitt etter den andre hvileperiode, for eksempel når perioden ifølge beskrivelsen involverer to sykluser behøver medikamentet ikke administreres etter den andre hvilesyklus.
Fortrinnsvis opprettholdes plasmakonsentrasjonen av antistoff på subterapeutisk nivåer under hvileperioden,.
Doseringsperioden og eller dosen av antistoff kan være den samme eller forskjellig mellom syklusene.
Den totale behandlingstid (det vil si antallet sykluser for behandling) vil variere fra pasient til pasient basert på fornuftig, medisinsk bedømmelse og faktorer som er spesielle for pasientene som behandles. Generelt administreres behandlingen inntil en tilfredsstillende respons er oppnådd. I visse utførelsesformer ifølge beskrivelsen omfatter behandlingsperioden 2-20, 2-15, 2-10, 2-7, 2-5 sykluser eller 2-3 sykluser.
Antistoffet kan administreres på en hvilken som helst ønsket måte inkludert for eksempel intravenøs, subkutan, intramuskulær, parenteral, intratumoral og transdermal administrering. I en utførelsesform blir CD40 antistoffet administrert intravenøst. I en annen blir det administrert ved bruk av en mikronålinnretning; slike innretninger er velkjente på området og inkluderer for eksempel en innretning som er beskrevet i WO 03/084598.
Administrert i kombinasjon med en DNA replikasjonsinhibitor, for eksempel cisplatin, kan antistoffet administreres før, under eller etter administrering av inhibitoren.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en vandig oppløsning for intravenøs injeksjon med en pH-verdi rundt 5,0 til 6,0 og fortrinnsvis rundt 5,5. En slik oppløsning kan formuleres med natriumacetat (trihydrat), i eddiksyre (iseddik), Polysorbat 80, natriumklorid og vann. Det er foretrukket at antistoffoppløsningen lagres ved lave temperaturer mellom 2 ºC og 8 ºC, men ikke fryses.
Det beskrives også fremgangsmåter for behandling av en tumor hos en pasient som trenger slik behandling omfattende administrering til pasienten av en kombinasjon av en terapeutisk effektiv mengde av et CD40 agonist antistoff og en terapeutisk effektiv mengde av en DNA replikasjonsinhibitor, for eksempel et platinaderivat. Ifølge foreliggende beskrivelse virker et CD40 agonist antistoff synergistisk i kombinasjon med platinaderivatforbindelsen og særlig cisplatin, slik at anti-tumoreffekten for kombinasjonen er større en det som kunne forutsies fra administrering av hver komponent alene. Platinaderivater er en velkjent gruppe av forbindelser som viser sin anti- tumoraktivitet ved interferering med DNA replikasjon. Ifølge foreliggende beskrivelse er platinaderivatene valgt fra gruppen bestående av cisplatin (cisdiamindiklorplatinum, se Merck Index), karboplatin og oksaliplatin.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet med henvisning til de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Effekter av antistoff på lymfeknuteceller fra cancer pasienter.
Effekten av humant anti-CD40 antistoff (21.4.1) på lymfeknuteceller oppnådd fra cancer pasienter som er stimulert med autologe tumorceller, ble undersøkt.
Lymfeknuteceller og tumorer ble samlet fra pasienter med renale cellekarsinom, ikkesmåcellet lungecancer, transisjonell cellekarsinom i blære, coloncancer, prostatacancer og hode- og halscancer. Lymfeknuteceller ble anbrakt i kultur sammen med bestrålte collagenasebehandlede tumorer (oppnådd fra samme pasient) i nærvær eller fravær av 21.4.1 (1 μg/mL; 6.7 nM). Prolefireringen ble vurdert ved bruk av 3H-tymidin 96 timer senere. Antallet i INFγ produserende celler ble vurdert ved ELISPOT, etter restimulering.
Antistoffet økte antallet IFN γ+ positive T-celler i kulturer av lymfeknuteceller stimulert med tumorantigen. Videre ble prolifereringen av disse lymfeknuteceller som respons på tumorantigen økte med en faktor på 3-4.
Antistoffet økte prolifereringen og dens cytokinproduserende kapasitet for lymfeknuteceller oppnådd fra cancer pasienter etter stimulering med tumorantigen.
Eksempel 2: Bindig av antistoff til Fc-reseptor
Bindingen av et anti-CD40 antistoff (21.4.1) til Fc-reseptorer på humane og cynomolgus leukocytter, ble undersøkt. Strømningscytometriske studier antyder at FcR-typene Fc γRII (CD32) og Fc γRIII (CD16) så vel som meget lave nivåer av Fc γRI (CD64), ble uttrykt på human leukocytter. Bindingen av 21.4.1 til Fc-reseptorer (FcR) på humane eller cynomolgus perifere blod lukocytter ble bestemt ved bruk av 125I-21.4.1 og en human IgG1 kontroll mAb. Humane leukocytter fra normale donorer eller cynomolgus leukocytter ble isolert fra fullblod ved bruk av plasmagel og vasket grundig for å tillate dissosiasjon av reseptorbundne serum immunoglobiner. Sentrifugering gjennom en sukrosepute ble benyttet for separere cellebundne og frie antistoffer. Studier ble gjennomført ved 4oC i nærvær av natriumazid for å forhindre reseptorinternalisering. 21.4.1 ble testet for spesifikk binding til FcR ved bruk av et overskudd av ikke-merket human IgG2 isotype tilpasset antistoff som kompetitor.125I-21.4.1 spesifikt binding til FcR på human leukocytter (n=5 donorer) var –1,0 ±8,5%, og spesifikt binding til FcR på cynomolgus leukocytter (n=4) var 15 ±13%. Tilsetting av et 500-gangers overskudd av umerket 21.4.1 som ville blokkere en hver spesifikk binding av 125I-21.4.1 til leukocytt CD40 reseptorer så vel som FcR, viste 49% henholdsvis 67% spesifikk binding av 125I-21.4.1 til CD40 reseptorer på human- og cynomolgus leukocytter (% spesifikk binding til CD40 ble beregnet ved å subtrahere prosent binding til FcR fra total % spesifikt binding). Som en kontroll viste 125I-IgG1 konsistent spesifikt binding til humane og cynomolgus leukocytter. Det spesifikke binding av IgG1kontroll antistoff til FcR på human- og cynomolgus leukocytter stod for 56% henholdsvis 51% av den totale bundne radioaktivitet.
Disse studier indikerer at antistoffet viser minimal, spesifikk binding til Fc-resptorer på humane og cynomolgus leukocytter.
Eksempel 3 : Fullblod cytokin frigivningsanalyse
Et anti-CD40 antistoff (21.4.1) ble testet med henblikk på evnen til å indusere frigivning av cytokiner fra ikke-stimulert human fullblod ved bruk av en in vitro fullblodanalyse som korrelerer med induksjon av antistoff mediert cytokinfrigivning i mennesker.
21.4.1 ble testet ved mengder på 1, 10 og 100 μg/mL, sammen med et murin anti-human CD3 IgG1 som en positiv kontroll som induserer cytokinfrigivning via en Fc mediert vei, og LPS som en andre, positiv kontroll som induserer cytokiner ved stimulering av makrofager. Donorene som benyttes inkluderte individer som responderte til både murinantistoffet og LPS (4 donorer), så vel som individer som kun responderte på LPS (3 donorer). Hepariniserte fullblod ble dyrket med 21.4.1 i 5 timer og plasma ble samlet og analysert på tumornekrosefaktor α (TNF-α), interferon λ (INF-γ) og interleukin-6 (IL-6) ved hjelp av ELISA (ved bruk av kommersielt tilgjengelig sett). Kulturer ble også inkubert i 48 timer og analysert på interleukin-1 β (IL-1β).
Cytokiner ble ikke detektert i plasma av humanblod dyrket med 1 henholdsvis 10 μg/mL 21.4.1. Kun en donor behandlet med 100 μg/mL av antistoffet viste lave men målbare nivåer av to cytokiner (34 pg/mL TNF-α og 90 pg/mL IL-6). Denne donor ble testet igjen etter på og viste ingen detekterbare induksjon av TNF-α eller IL-6. Det var ingen økning av INFγ eller IL-1β i noen av prøvene.
Disse studier indikerer at 21.4.1 ikke induserer inflammatoriske cytokiner i human fullblod.
Eksempel 4: Farmakodynamikk og farmakokinetikk for antistoff
Et CD40 antistoff (21.4.1) ble gitt intravenøst i forskjellige doser (1 mg/kg n = 4, 3 mg/kg n = 4, 5 mg/kg n = 2 og 10 mg/kg n = 2) til cynomolgusaper. Heparinisert blod ble hentet fra apene til forskjellige tidspunkter før og etter dosering. Ved blodet ble alikvotert og farget. Data ble oppnådd ved bruk av en Becton Dickinson FACSCalibur og analysert med CellQuest program. Resultatene ble beregnet som faktorøkning i medianfluoressens intensitet sammenlignet med verdiene før dosering.
MHC klasse II ekspresjon som reflekterer aktiveringstilstand og antigenet presenterende evne av B-celler, øket med en faktor 2,5 til 3, 24 timer etter dose for alle testede doseringer uten noe at det ble observert noen klar dose-responssammenheng. CD23 ekspresjon, en annen markør for B-celle aktivering, ble vurdert i 2 dyr ved 3mg/kg og et dyr ved 10 mg/kg. CD23 ekspresjonen øket med en faktor ≥20, 24 timer etter dosering uten at noen doseeffekt ble observert. Oppregulering av begge overflate markører forble ( ≥2-økning) mens 21.4.1 nivåene forble over 1 μg/ml. CD71 (transferinreseptor) og CD86 ko-stimulerte molekylnivåene og viste moderat oppregulering mens CD80 ekspresjonen ikke forandret seg signifikant.
21.4.1 oppregulerer overflatemarkører i cynomolgus B-celler in vivo. MHC klasse II og CD23 ekspresjon på CD20+ celler øket med behandlingen og 1 mg/kg (tilsvarende en Cmaxpå ~ 20 μg/mL og en eksponering på ≥0,1 μg/mL i 4 dager) syntes å produsere en mettende, farmakodynamiske respons i cynomolgus B-celler. Varigheten av denne respons var lenger ved høyere doser.
De farmakokinetiske egenskaper for et anti-CD40 antistoff (21.4.1) ble undersøkt i cynomolgusaper etter intravenøs (IV) administrering av en enkeldose av 1, 3, 5 eller 10 mg/kg. 21.4.1 ble karakterisert ved en lav systemisk clearance (0.0133 til 0.0635 mL/min/kg) og et lite fordelingsvolum ved stabil tilstand (0.0459 til 0.0757 L/kg), noe som resulterer i en tilsynelatende midlere elimineringssalderingstid på 0,75 til 2,0 dager (Tabell 1). Farmakokinetikken for 21.4.1 syntes å være doseavhengig over det undersøkte doseringsområdet. Clearanceverdiene sank generelt med økende dose fra 1 til 10 mg/kg og tilsynelatende midlere eliminerings-halveringstid økte fra 0,75 dager ved 1 mg/kg til 2,0 dager ved 10 mg/kg. Fordelingsvolumet ved stabil tilstand var lik ved forskjellige doser (middel på 0,0575 L/kg).
Den observert, doseavhengige clearance kan delvis skyldes bindingen av 21.4.1 til CD40 reseptorer som i utstrakt grad uttrykkes i normalvev og den etterfølgende internalisering og eliminering av antistoff-reseptorkomplekset. Utvikling av primat antihuman antistoff (PAHA) respons kan også bidra til den akselererte clearance i noen aper. PAHA ble vurdert kun etter at det individuelle serumkonsentrasjoner av 21.4.1 nådde den nedre grense ved forkvanitering (LLOQ, 0.03 μg/mL) fordi nærvær av 21.4.1 i testserum interferer med analysen på PAHA. Anti-21.4.1 antistoffer ble detektert i alle aper i 3-, 5- og 10 mg/kg dosegruppene etter 14 til 28 dager etter administrering av antistoffet.
Tabell 1
Midlere ( ± SD) farmakokinetiske parametere for 21.4.1 i cynomolgusaper etter en enkel IV administrering ved 1, 3, 5 henholdsvis 10 mg/kg
Eksempel 5: Antistoffer-anti-tumoraktivitet
Den tumorvekst inhibitoriske aktivitet av et CD40 antistoff (21.4.1) ble bestemt i SCID-beigefarget mus injisert SC med tumorceller alene (1 X 107) eller med human DC (1 X 105) og T celler (5 X 105) fra den samme donor. Forholdet mellom tumorceller og DC og T-celler var 100:1:5. Hvis ikke annet er sagt er resultatene vist uttrykt ved tumorstørrelse i mm2 på et fast tidspunkt som bestemt på forhånd (fra kinetiske forsøk) til å være det tidspunkt når tumorveksten i kontrolldyrene nådde en størrelse på 300-400 mm2 og det ikke lenger var rimelig å fortsette forsøket. I alle tilfeller ble kun en injeksjon av 21.4.1 administrert, som hadde en T1/2på >30 dager i SCID-beigefargete mus.
Eksempel 5(a): Effekten av antistoff på CD40(-) humant tumorer
Effektene av et CD40 antistoff (21.4.1) på veksten av CD40(-) tumorer (for eksempel erytroleukemi og colon karsinom) ble undersøkt. Særlig ble K562 tumorer valgt for å bedømme effektiviteten av 21.4.1 mot en CD40(-) lav immunogenisk (klasse I og II negativ) tumor.
SCID-beigefargete mus ble injisert SC med den CD40(-) erytroleukemiske tumor, K562 (ATCC CCL-243) alene eller i nærvær av humant perifer blod T-celler og DC’r. Dyr fikk en enkel IP injeksjon av 21.4.1 enten på tidspunktet for tumorinjeksjon eller 5 dager senere ved bruk av forskjellige dosenivåer.
En enkelt IP injeksjon av 21.4.1 resulterte i den doseavhengige inhibering av K562 tumorveksten når immunceller ble presentert som vist på dag 21 etter tumorutfordring (Figur 1). Mengden av 21.4.1 som forårsaket en 50% inhibering av tumorvekst var 0,005 mg/kg tilsvarende en Cmaxserum konsentrasjon på 0,05 μg/mL. Tilsvarende resultater ble observert med CD40(-) colon karsinom, Lovo (ATCC CCL-229).
Resultatene var identiske når 21.4.1 ble administrert på dag 0 eller dag 5 i forhold til tumorutfordringen. Veksten av disse CD40(-) tumorer ble ikke inhibert av 21.4.1 i fravær av immunceller.
21.4.1 forhindrer veksten av CD40(-) tumorer når immunceller er tilstede, noe som antyder en forsterkning av immunmediert anti-tumoraktivitet. Dette ble demonstrert mot en: karsinom og en erytroleukemisk tumor. Denne anti-tumor aktivitet ble også påvist ved bruk av antistoff 3.1.1 for colon karsinomet og for 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V antistoff (IC50 < 0,01 mg/kg) i den erytroleukemiske tumor. Således viste de her viste data at 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V antistoffet har in vivo aktiviteten til 3.1.1 antistoffet. Disse in vivo tumorresultater understøter videre at gitt de tilsvarende in vitro data oppnådd der de to antistoffer ble sammenlignet, vil antistoff 3.1.1 og antistoff 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V virke på samme måte in vivo. Således gjelder resultater som er oppnådd for 3.1.1 og som 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V i denne og andre analyser.
Eksempel 5(b): Effekter av antistoff på human bryst- og prostatatumorvekst Effektene av et anti-D40 antistoff (21.4.1) på hemming av veksten av bryst- og prostatatumorer ble undersøkt.
SCID-beigefargete mus ble utfordret med den humane brysttumor, BT 474 (ATCC HTB-20), SC, og sammen med human perifer blod T-celler og DC. Dyr fikk en enkelt dose av 21.4.1 (IP) på tidspunktet for tumorinjeksjon.
Som vist i figur 2, forhindret en enkelt injeksjon av 21.4.1 veksten av BT 474 celler i nærvær av immunceller. Mengden av 21.4.1 som er nødvendig for å forårsake en 50% reduksjon i tumorveksten var 0,005 mg/kg tilsvarende en Cmaxserum konsentrasjon på 0,05 μg/mL. Tilsvarende resultater ble oppnådd mot human prostatacancer cellelinje, PC-3 (ATCC CRL-1435). Dette blir også påvist ved bruk av antistoff 3.1.1 og kan forventes for 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V.
21.4.1 forhindrer veksten av humane bryst- og prostatatumorer.
Eksempel 5(c): Anti-tumoreffekter av antistoff mot CD40(+) tumorer
Effektene av et anti-CD40 antistoff (21.4.1) på anti-tumor aktiviteten mot CD40(+) tumorer og forandringer av effektiviteten i nærvær og fravær av immunceller, ble studert.
SCID-beigefargete mus ble injisert subkutant med CD40(+) Raji B-celle lymfom (ATCC CCL-86) (SC) fulgt av en enkeldose av 21.4.1 (IP) på tidspunktet for tumorinjeksjon. Noen dyr ble også injisert med human T-celler og DC. Tumorveksten ble vurdert på dag 21.
Som vist i figur 3, var den mengde av 21.4.1 som forårsaket en 50% inhibering av tumorvekst i fravær av immunceller 0,02 mg/kg, tilsvarende en Cmaxserum konsentrasjon på 0,2 μg/mL. Når tumorcellene ble ko-injisert med immunceller var mengden 21.4.1 som var nødvendig for å forårsake en 50% inhibering av tumorveksten. Redusert til en faktor 20 til 0,001 mg/kg (Cmaxserumkonsentrasjon = 0.01 μg/mL).
Disse resultater viser at 21.4.1 har direkte anti-tumoraktivitet mot CD40(+) tumorer. Denne observasjonen ble også gjort for 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V (IC50 < 0,01 mg/kg). Denne anti-tumoraktivitet for antistoffet 21.4.1 ble forsterket når immunceller ble presentert og dette ble også påvist med antistoff 3.11 og er forventet for antistoff 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V.
Eksempel 5(d): Anti-tumoreffekter av antistoff på B-celle lymfom.
Evnen hos et anti-CD40 antistoff i henhold til oppfinnelsen (21.4.1) til å forsinke mortalitet i en CD40(+) systemisk tumormodell ved bruk av et B-celle lymfom, ble vurdert.
SCID-beigefargete mus ble injisert IV med B-celle lymfomet Daudi (ATCC CCL-213).
21.4.1 ble administrert som en enkelt injeksjon (IP) på tidspunktet for tumorinjeksjon. Mortaliteten ble fulgt i 58 dager.
Som vist i figur 4 forhindret en enkel injeksjon av 21.4.1 mortalitet indusert av en systemisk administrert tumorcellelinje.
21.4.1 forsinker mortaliteten i en CD40(+) systemiske tumormodeller ved bruk av et B-celle lymfom. Dette ble også påvist ved bruk av 3.1.1 og tilsvarende resultater er forventet for 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V.
Eksempel 6: Terapeutiske effekter på antistoff i kombinasjon med cisplatin
De terapeutiske effekter av et anti-CD40 antistoff (21.4.1) med henblikk på å forhindre veksten av human brysttumor alene og i nærvær av cisplatin, ble undersøkt.
SCID-beigefargete mus ble injisert SC med brysttumoren BT 474. Antistoffet
(1 mg/kg , IP) og/eller cisplatin (2,5 mg/kg, IP) ble administrert som en enkelt injeksjon når tumorene nådde en størrelse på 200 mm2. Tumorveksten ble målt på dag 84 etter utfordring. Som vist i figur 4, forhindret en enkelt injeksjon av 21.4.1 eller cisplatin tumorveksten. Imidlertid førte kombinasjonen av de to behandlinger til en fullstendig tumorregresjon i 7/8 dyr.
21.4.1 forhindrer tumorvekst ved administrering alene når først tumorer er etablert, og forårsaket tumorregresjon ved administrering i kombinasjon med cisplatin. Dette ble også påvist ved bruk av antistoffet 3.1.1 og er sannsynlig også for 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V også videre.
Eksempel 7: Multidosefarmakokinetikk for antistoff
I en multipeldosestudie ble 21.4.1 administrert intravenøst til cynomolgusaper og (2/kjønn/dose) i doser på 0,3, 1,0, henholdsvis 10 mg/kg på dagene 1, 3, 5, 7, og 9 for til sammen 5 doser. Blod ble samlet på dagene 1 og 9 før dosering og 0, 5, 6, henholdsvis 24 timer etter dosering og før dosering og 0,5 timer etter dosering på dag 5 for å måle serum medikamentkonsentrasjoner. Systemisk eksponering til 21.4.1, vurdert ved midlere Cmaxog midlere AUC(0-24),øket med økende doser fra 0,3 til 10 mg/kg på både dag 1 og dag 9 (tabell 2). Tilsvarende eksponeringer (midlere Cmaxog midlere AUC) ble observert på dagene 1 og 9 i 0,3 -henholdsvis 1 mg/kg dosegrupper. I 10 mg/kg dosegrupper, øket de midlere Cmaxog midlere AUC(0-24)verdier med en faktor på 2,6-henholdsvis 2,8-, fra dag 1 til dag 9. Kjønnsrelaterte forskjeller i eksponeringen ble ikke observert.
Tabell 2
Midlere ( ± SD) Farmakokinetisk parametere for 21.4.1 i Cynomolgusaper på dag 1 og dag 9 etter annenhver dag IV administrering
a N = 2/kjønn/dose
Eksempel 8: Antistoff-formulering
CD40 antistoff ble konsentrert til rundt 11,0 mg/mL ± 0,8 mg/mL ved bruk av en ultrafiltreringsenhet inneholdende 30 kDa molekylvekts kutt-kasetter. Konsentratet ble så diafiltrert inn i 20mM natriumacetat / 140 mM natriumklorid, pH 5,5 buffer.2% polysorbat 80 oppløsning ble satt til det konsentrerte, diafiltrerte produkt for å gi en første konsentrasjon på 0,02% polysorbat 80.
Følgende aspekter beskrives i de følgende nummerert avsnitt:
1.
Fremgangsmåte for behandling av cancer i en pasient som trenger slik behandling, omfattende administrering til pasienten av et CD40 agonist antistoff eller et fragement derav der antistoffet administreres i henhold til et intermittent doseringsregime og minst to sykluser der hver syklus omfatter (a) en doseringsperiode under hvilken en terapeutisk effektiv mengde av hver CD40 agonist antistoff administreres til pasienten og deretter, (b) en hvileperiode.
2.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1, der den terapeutiske effektive mengde gir en plasmakonsentrasjon av antistoffet på 0,01 μg/ml til 10 μg/ml i minst tre timer, og hvileperioden er minst en uke.
3.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1, der den terapeutiske effektive mengde gir en plasmakonsentrasjon på 0,03 μg/ml til 1,0 μg/ml.
4.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1, der den terapeutiske effektive mengde opprettholder en plasmakonsentrasjon på 0,1 μg/ml til 0,3 μg/ml.
5.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1, der antistoffet er valgt fra gruppen bestående av et antistoff med aminosyresekvensen til antistoff 3.1.1, 3.1.1H-A78T, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1, 21.4.1, 21.2.1, 22.1.1, 22.1.1H-C109A, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.28.1H-D16E, 23.29.1, 24.2.1, 3.1.1L-L4M-L83V og 23.28.1L-C92A.
6.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1 der antistoffet omfatter en CDR eller et variabelt område av et antistoff valgt fra gruppen bestående av et antistoff angitt som 3.1.1, 3.1.1H-A78T, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1, 21.4.1, 21.2.1, 22.1.1, 22.1.1H-C109A, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.28.1H-D16E, 23.29.1, 24.2.1, 3.1.1L-L4M-L83V and 23.28.1L-C92A.
7.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1, der antistoffet binder til den samme epitopen som et CD40 antistoff valgt fra gruppen bestående av et antistoff angitt som 3.1.1, 3.1.1H A78T, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A, 3.1.1L-L4M-L83V, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1, 21.4.1, 21.2.1, 22.1.1, 22.1.1H-C109A, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.28.1H-D16E, 23.29.1, 24.2.1, og 23.28.1L-C92A.
8.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1der antistoffet konkurrerer med et CD40 antistoff valgt fra gruppen bestående av et antistoff angitt som 3.1.1, 3.1.1H-A78T, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A, 7.1.2, 10.8.3, 15.1.1, 21.4.1, 21.2.1, 22.1.1, 22.1.1H-C109A, 23.5.1, 23.25.1, 23.28.1, 23.28.1H-D16E, 23.29.1, 24.2.1, 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V og 23.28.1L-C92A.
9.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 1, der antistoffet har den samme aminosyresekvens som et antistoff valgt fra gruppen bestående av 21.4.1, 3.1.1, og 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V.
10.
Fremgangsmåte for behandling av en tumor i en pasient som trenger slik behandling omfattende administrering til pasienten av et CD40 agonist antistoff eller et fragment derav der antistoffet administreres i henhold til et intermittent doseringsregime og minst to sykluser der hver syklus omfatter (a) en doseringsperiode på 1-5 dager, i løpet av hvilken 0,03 til 3,0 mg/kg/dag av antistoffet administreres, og deretter (b) en hvileperiode fra 1 til 8 uker.
11.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 10, der det administreres 0,1 til 1,0 mg/kg/dag eller 0,1 til 0,3 mg/kg/dag av antistoffet.
12.
Fremgangsmåte for å behandle en tumor hos en pasient som trenger slik behandling, omfattende administrering til pasienten av en kombinasjon av en terapeutisk effektiv mengde av et CD40 agonist antistoff og en terapeutisk effektiv mengde av en DNA replikasjonsinhibitor.
13.
Stabil, flytende farmasøytisk formulering, egnet for parenteral administrering omfattende et CD40 agonist antistoff ved en pH-verdi fra 5,0-6,0 og en farmasøytisk akseptabel bærer der formuleringen er stabil i et tidsrom på ca. tre måneder.
14.
Formulering ifølge avsnitt 13som har en konsentrasjon av CD40 antistoff på minst rundt 5 mg/ml.
15.
Formulering ifølge avsnitt 13, omfattende et anti-CD40 antistoff, natriumacetat, natriumklorid og polysorbat 80.
16.
Formulering ifølge avsnitt 13, der anti-CD40 antistoffet har aminosyresekvensen til et antistoff valgt fra gruppen bestående av 21.4.1, 3.1.1, og 3.1.1H-A78T-V88A-V97A/3.1.1L-L4M-L83V.
17.
Fremgangsmåte for behandling av en tumor hos en pasient som trenger slik behandling, omfattende administrering til pasienten av et CD40 agonist antistoff eller et fragment derav i en dosering på minst 1 mg/kg der Cmaxserum konsentrasjonen for antistoffet i pasienten er mindre enn
50 μg/ml.
18.
Fremgangsmåte ifølge avsnitt 17 der doseringen er mellom 0,1 til 0,3 mg/kg og der Cmaxserum konsentrasjonen av antistoffet i pasienten er mellom 0,5 og 10 μg/ml.
19.
Fremgangsmåte for å forsterke immunresponsen hos en pasient som trenger det, omfattende å administrere til pasienten et CD40 agonist antistoff eller et fragment derav, der antistoffet administreres i henhold til et intermitterende doseringsregime på minst to sykluser der hver syklus omfatter (a) en doseringsperiode under hvilken en terapeutisk effektiv mengde av nevnte CD40 agonist antistoff administreres til pasienten og deretter, (b) en hvileperiode.
Anvendelse av et CD40 agonist antistoff, eller et fragment derav, for fremstilling av et medikament for behandling av cancer i en pasient som trenger det, ved administrering til pasienten av nevnte CD40 agonist antistoff eller et fragment derav, der antistoffet administreres i henhold til et intermitterende doseringsregime på minst to sykluser der hver syklus omfatter (a) en doseringsperiode i løpet av hvilken en terapeutisk effektiv mengde av nevnte CD40 agonist antistoff administreres til pasienten, og deretter, (b) en hvileperiode.
Claims (4)
1.
Flytende farmasøytisk formulering, egnet for parenteral administrering, k a r -a k t e r i s e r t v e d at den omfatter et CD40-agonist-antistoff og en farmasøytisk akseptabel bærer, der formuleringen har en pH fra 5.0 til 6.0, der anti-CD40-antistoffet består av antistoff 21.4.1, og der den farmasøytisk akseptable bæreren omfatter natriumacetat, natriumklorid og polysorbat 80.
2.
Formulering ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den har en konsentrasjon av CD40-antistoffet på minst rundt 5 mg/ml.
3.
Formulering ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter et anti-CD40-antistoff, mengden natriumacetat er 20mM, mengden natriumklorid er 140mM og mengden polysorbat 80 er 0.2mg/ml.
4.
Anvendelse av den flytende farmasøytiske formulering ifølge krav 1-3 for behandling av cancer i en pasient.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53163903P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
| PCT/IB2004/004103 WO2005063289A1 (en) | 2003-12-22 | 2004-12-09 | Cd40 antibody formulation and methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20063373L NO20063373L (no) | 2006-09-21 |
| NO343797B1 true NO343797B1 (no) | 2019-06-11 |
Family
ID=34738672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063373A NO343797B1 (no) | 2003-12-22 | 2006-07-20 | Flytende farmasøytisk formulering inneholdende CD40-antistoff og anvendelse av slike. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050136055A1 (no) |
| EP (3) | EP2218461B1 (no) |
| JP (3) | JP2007515469A (no) |
| KR (2) | KR100847944B1 (no) |
| CN (2) | CN102552905A (no) |
| AU (1) | AU2004308749B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0418029B8 (no) |
| CA (2) | CA2704300A1 (no) |
| DK (1) | DK2218461T3 (no) |
| ES (1) | ES2580002T3 (no) |
| HU (1) | HUE027717T2 (no) |
| IL (2) | IL175540A (no) |
| NO (1) | NO343797B1 (no) |
| NZ (2) | NZ547162A (no) |
| PL (1) | PL2218461T3 (no) |
| RU (1) | RU2355421C2 (no) |
| SI (1) | SI2218461T1 (no) |
| TW (1) | TWI359671B (no) |
| WO (1) | WO2005063289A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200603804B (no) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
| US7658924B2 (en) * | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
| US20090304687A1 (en) * | 2005-12-09 | 2009-12-10 | Seattle Genetics , Inc. | Methods of using cd40 binding agents |
| WO2007130493A2 (en) | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Regents Of The University Of Colorado | Cd40 agonist antibody/type1 interferon synergistic adjuvant combination, conjugates containing and use thereof as a therapeutic to enhance cellular immunity |
| US20090074711A1 (en) * | 2006-09-07 | 2009-03-19 | University Of Southhampton | Human therapies using chimeric agonistic anti-human cd40 antibody |
| DK2176298T3 (en) | 2007-05-30 | 2018-02-12 | Xencor Inc | Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells |
| JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
| CA2735421A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc | Delivery of a cd40 agonist to a tumor draining lymph node of a subject |
| US9561214B2 (en) * | 2008-10-16 | 2017-02-07 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using inhibitors of mitosis |
| WO2011101332A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Compositions based on the fibronectin extracellular domain a for the treatment of melanoma |
| WO2012123269A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Immunogenic compositions and methods for their use |
| EP2505640A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-10-03 | Neo Virnatech, S.L. | Vaccine compositions for birnavirus-borne diseases |
| BR112013027829B1 (pt) | 2011-04-29 | 2022-05-10 | Apexigen, Inc | Anticorpos anti-cd40 ou fragmentos de ligação aos antígenos destes, composição que compreende os ditos anticorpos e uso da dita composição para tratar ou melhorar os sintomas de câncer, doença autoimune ou doença inflamatória |
| SG10201603896RA (en) | 2012-05-04 | 2016-07-28 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| FR2994390B1 (fr) | 2012-08-10 | 2014-08-15 | Adocia | Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee |
| NZ707086A (en) | 2012-10-30 | 2019-07-26 | Apexigen Inc | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
| US9856319B2 (en) | 2012-12-28 | 2018-01-02 | Abbvie Inc. | Monovalent binding proteins |
| EP2951209A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-06-22 | Univ Jefferson | CD40 OX40 AGONIST FUSION PROTEIN AND USES THEREOF |
| EP4269441A3 (en) | 2013-08-08 | 2024-01-24 | Cytune Pharma | Il-15 and il-15ralpha sushi domain based on modulokines |
| JP6691113B2 (ja) | 2014-10-29 | 2020-04-28 | シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド | 非フコシル化抗ｃｄ４０抗体の投与量および投与 |
| BR112018000903A2 (pt) | 2015-07-16 | 2018-09-11 | Biokine Therapeutics Ltd. | composições e métodos para o tratamento de câncer |
| CN108778301A (zh) | 2016-03-10 | 2018-11-09 | 永恒生物科技股份有限公司 | 通过联合疗法来治疗实体瘤或淋巴瘤的方法 |
| JP7148504B2 (ja) | 2016-06-08 | 2022-10-05 | ゼンコー，インコーポレイティド | ＣＤ３２Ｂに交差結合した抗ＣＤ１９抗体を用いたＩｇＧ４関連疾患の治療 |
| CN109475603B (zh) | 2016-06-20 | 2023-06-13 | 科马布有限公司 | 抗pd-l1抗体 |
| WO2018088850A2 (ko) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | 다이노나(주) | Cd40에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
| WO2018162450A1 (en) | 2017-03-06 | 2018-09-13 | Fundación Para La Investigación Médica Aplicada | New inmunostimulatory compositions comprising an entity of cold inducible rna-binding protein with an antigen for the activation of dendritic cells |
| US11242397B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-02-08 | Pb Immune Therapeutics Inc. | Anti-CD40 antibody and methods for blocking CD40-CD40L signaling |
| TW201902462A (zh) * | 2017-06-02 | 2019-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 用於免疫促效劑之新穎投與途徑 |
| EP3418302A1 (en) * | 2017-06-19 | 2018-12-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Administration routes for immune agonists |
| EP3781203A4 (en) * | 2018-04-20 | 2022-04-13 | Lyvgen Biopharma Co., Ltd. | ANTI-CD40 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| MA52889A (fr) | 2018-06-15 | 2021-04-21 | Flagship Pioneering Innovations V Inc | Augmentation de l'activité immunitaire par modulation de facteurs de signalisation post-cellulaires |
| CN116063495A (zh) * | 2018-09-28 | 2023-05-05 | 礼进生物医药科技（上海）有限公司 | 具有经过工程化的Fc结构域的抗CD40结合分子及其治疗用途 |
| BR112021010414A2 (pt) | 2018-11-30 | 2021-09-08 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Composição farmacêutica compreendendo um anticorpo cd40, método para preparar uma preparação liofilizada, preparação liofilizada, uso das mesmas e produto que compreende um recipiente contendo as mesmas |
| EP3962493A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor |
| JP2023509359A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 |
| WO2021168274A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
| WO2022006179A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer |
| EP4175673A1 (en) | 2020-07-01 | 2023-05-10 | ARS Pharmaceuticals Inc. | Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof |
| AU2022246895A1 (en) | 2021-03-31 | 2023-10-19 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer |
| CA3224374A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
| WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002028480A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b-cell malignancies |
| WO2003040170A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Pfizer Products Inc. | Antibodies to cd40 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5247069A (en) * | 1986-06-13 | 1993-09-21 | Oncogen | Ligands and methods for augmenting B-cell proliferation |
| JP2547556B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | ｒ−グロブリンの液状製剤 |
| SE8701004D0 (sv) | 1987-03-11 | 1987-03-11 | Astra Ab | Method for therapy of leukemias and certain other malignancies |
| JPH03204821A (ja) * | 1989-12-28 | 1991-09-06 | Green Cross Corp:The | モノクローナル抗体含有水溶液の加熱処理方法 |
| IL104684A0 (en) * | 1992-02-14 | 1993-06-10 | Bristol Myers Squibb Co | The cd40cr receptor and ligands therefor |
| AU5098493A (en) | 1992-08-21 | 1994-03-15 | Schering Corporation | Cd40 ligand, anti cd40 antibodies, and soluble cd40 |
| KR960704576A (ko) * | 1993-10-01 | 1996-10-09 | 크리스토퍼 엘. 와이트 | CD40에 대한 항체(Antibodies to CD40) |
| NZ278740A (en) * | 1993-12-23 | 1998-05-27 | Immunex Corp | Treating disease characterised by neoplastic cells expressing cd40 using a cd40 binding protein |
| GB9425060D0 (en) | 1994-12-13 | 1995-02-08 | Univ Birmingham | Carcinoma treatment |
| US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| WO1998056418A1 (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
| ES2529706T3 (es) * | 1999-06-01 | 2015-02-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Un anticuerpo monoclonal bloqueante contra el dominio alfa1-I de VLA-1, y su uso para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| US6358670B1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-03-19 | Electron Vision Corporation | Enhancement of photoresist plasma etch resistance via electron beam surface cure |
| JP4516711B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2010-08-04 | 中外製薬株式会社 | 安定な抗体組成物及び注射製剤 |
| BR0108001A (pt) | 2000-02-01 | 2004-01-06 | Tanox Inc | Moléculas ativadoras de apc com ligação para cd-40 |
| WO2001074388A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Combined use of anti-cytokine antibodies or antagonists and anti-cd20 for the treatment of b cell lymphoma |
| US6838250B2 (en) | 2000-03-31 | 2005-01-04 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Immunoassay for C-reactive protein |
| US7063845B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-06-20 | Gemini Science, Inc. | Human anti-CD40 antibodies |
| US20030059427A1 (en) | 2000-04-28 | 2003-03-27 | Force Walker R. | Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody |
| US7015194B2 (en) * | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
| EP1324776B2 (en) * | 2000-10-12 | 2018-03-21 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| IL149701A0 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-10 | Pfizer Prod Inc | Use of anti-ctla-4 antibodies |
| US20030113316A1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-06-19 | Kaisheva Elizabet A. | Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies |
| ES2392073T3 (es) * | 2001-11-08 | 2012-12-04 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Formulación farmacéutica líquida estable de anticuerpos IGG |
| CA2467633C (en) * | 2001-12-03 | 2012-03-27 | Abgenix, Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
| US7115108B2 (en) | 2002-04-02 | 2006-10-03 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for intradermally delivering a substance |
| US20080009439A1 (en) * | 2002-11-05 | 2008-01-10 | Alsobrook John P | Compositions and Methods of Use for a Fibroblast Growth Factor |
| HN2004000285A (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
-
2004
- 2004-12-02 US US11/001,980 patent/US20050136055A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-09 CN CN2012100028652A patent/CN102552905A/zh active Pending
- 2004-12-09 KR KR1020067012364A patent/KR100847944B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-09 EP EP10162787.5A patent/EP2218461B1/en active Active
- 2004-12-09 WO PCT/IB2004/004103 patent/WO2005063289A1/en active Application Filing
- 2004-12-09 DK DK10162787.5T patent/DK2218461T3/en active
- 2004-12-09 AU AU2004308749A patent/AU2004308749B2/en not_active Ceased
- 2004-12-09 CN CNA2004800385418A patent/CN1897971A/zh active Pending
- 2004-12-09 NZ NZ547162A patent/NZ547162A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 BR BRPI0418029A patent/BRPI0418029B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 JP JP2006546357A patent/JP2007515469A/ja active Pending
- 2004-12-09 CA CA2704300A patent/CA2704300A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-09 HU HUE10162787A patent/HUE027717T2/en unknown
- 2004-12-09 CA CA2549652A patent/CA2549652C/en active Active
- 2004-12-09 EP EP16164228.5A patent/EP3081933A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-09 PL PL10162787.5T patent/PL2218461T3/pl unknown
- 2004-12-09 KR KR1020087004912A patent/KR20080023766A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-09 ES ES10162787.5T patent/ES2580002T3/es active Active
- 2004-12-09 SI SI200432321A patent/SI2218461T1/sl unknown
- 2004-12-09 NZ NZ583179A patent/NZ583179A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 RU RU2006120950/14A patent/RU2355421C2/ru active
- 2004-12-09 EP EP04801378A patent/EP1706143A1/en not_active Ceased
- 2004-12-21 TW TW093139794A patent/TWI359671B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-10 IL IL175540A patent/IL175540A/en active IP Right Grant
- 2006-05-12 ZA ZA200603804A patent/ZA200603804B/en unknown
- 2006-07-20 NO NO20063373A patent/NO343797B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-14 US US12/502,587 patent/US20090311254A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-11 IL IL201409A patent/IL201409A0/en unknown
-
2010
- 2010-12-23 US US12/978,272 patent/US20110104182A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-04-28 JP JP2011100868A patent/JP5634321B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-19 US US13/424,260 patent/US20120263732A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-12 JP JP2014121342A patent/JP2014205692A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002028480A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b-cell malignancies |
| WO2003040170A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Pfizer Products Inc. | Antibodies to cd40 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004308749B2 (en) | CD40 antibody formulation and methods | |
| KR20210028222A (ko) | 항종양 면역 체크포인트 조절 길항제 | |
| CN109195988A (zh) | 用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物 | |
| WO2019046321A1 (en) | TIM-3 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCERS | |
| US20210277135A1 (en) | Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor | |
| CA3125962A1 (en) | Antibodies specific to human nectin-2 | |
| CN112439060B (zh) | Pd-l1免疫疗法的新用途 | |
| US20230279132A1 (en) | Treatment of b cell malignancies | |
| TWI790193B (zh) | 調控免疫反應之方法及抗體 | |
| MXPA06006153A (en) | Cd40 antibody formulation and methods | |
| KR20230030636A (ko) | 항-CD19 항체, 및 SIRPα-CD47 선천성 면역 체크포인트를 차단하는 폴리펩티드를 포함하는 항-종양 조합 요법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |