TWI359136B - Novel indole derivatives as selective androgen rec - Google Patents
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Description
1359136 九、發明說明： 相關申請案之交叉文獻 本申請案主張2004年5月3曰申請之美國臨時申請 案60/567,717之權益，其揭示内容已以引用之方式完全 併入本文中。 【發明所屬之技術領域】
10 15
20 本發明係有關一種新穎吲哚衍生物，含其之醫藥組 合物及其於治療雄激素受體所調節病變與病症上之用 途。更特定言之，本發明化合物適用於治療攝護腺癌瘤、 良性攝護腺肥大(BPH)、多毛症、禿髮、神經性厭食症、 乳癌、痤瘡、AIDS、惡病質、作為男性避孕劑與/或作為 男性性功能加強劑。 【先前技術】 雄激素為動物之合成代謝之類固醇激素，控制肌肉 與骨質，生殖系統成熟、第二性徵發展、及維持男性生 育力。女性之睪固酮可在主要目標組織中轉化成雌激 素，但雄激素本身亦在正常女性生理上扮演某種角色， 例如：腦部。出現在血清中之雄激素主要為睪固酮，且 在如：睪丸與腦下垂體之組織中為有效化合物。攝護腺 與皮膚中，睪固酮經5α-還原酶之作用轉化成二氫睪固酮 (DHT) 〇 DiiT為比睪固酮更強力之雄激素，因為其與雄 激素受體之結合力更強。 '(§) 如同所有類固醇激素，雄激素會與目標組織之細胞 内專一性党體結合，亦即與雄激素受體結合。其係核受 體轉錄因子家族之成員。雄激素會因與受體結合而活 化，並使之與目標基因相鄰之DNA結合位置結合。進而 與共/舌化子蛋白質及基本轉錄因子交互作用，調節基因 表現。因此，經由其受體，雄激素可改變細胞中基因表 現。此等變化最後會在目標組織之生理學中影響代謝結 果、細胞之分化或增生。 雖然臨床上已採用雄激素受體功能調節劑進行一段
時間，但類固醇(Basaria，S·, Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J
Clin Endocrinol Metab(2001), 86, pp5108-5117； Shahidi, N.T., Clin. Therapeutics，(2001)，23, pp 1355-1390)與非類 固醇(Newling，D.W.，Br.J. Urol” 1996, 77(6)，pp 776-784) 化合物均與其藥理參數有顯著相關性，包括男子乳腺發 育、乳房觸痛與肝毒性。此外，使用香豆素接受抗凝血 療法之患者已出現藥物-藥物交互作用。最後，對苯胺過 敏患者可能因非類固醇抗雄激素之代謝物而受損。 雄激素受體之非類過醇促效劑與拮抗劑均適用於治 療多種病變與疾病。更特定言之，雄激素受體之促效劑 可用於治療攝護腺癌、良性攝護腺肥大、女性之多毛症、 禿髮、神經性厭食症、乳癌與痤瘡。雄激素受體之拮抗 劑可用於男性避孕、加強男性性功能，及治療癌 AIDS、惡病質與其他病變。 ” 儘管如此，仍需要雄激素受體之小型分子非類固醇 1359136 5
拮抗劑。吾等現在說明一系列新穎之吲哚衍生物作為雄 激素受體調節劑。 【發明内容】 本發明係有關一種式(I)化合物
X係選自由下列組成之群組：〇、S與NR1 ;
Rl係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、氟 化之低碳數烷基、_S02·(低碳數烷基）、-S02-苯基、-so2-甲苯基、-(CH2)-(氟化之低碳數烷基）、-(低碳數烷 基)_CN、-(低碳數烷基)-c(o)-o-(低碳數烷基）、_(低碳數 炫基）-0-(低碳數烧基）與_(低碳數烧基）_S(〇)Q_2-(低碳數 烷基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數烷 基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基；其中低碳數烷基、 低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子上經 -Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數； R5係選自由下列組成之群組：鹵素、羥基、羧基、 低碳數烷基、齒素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烧氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數
院基胺基、二(低碳數烷基)胺基、-C(0)-(低碳數烷基）、 -C(〇)-(低碳數烷氧基）、·€(0)_ν(ιια)2、·3(〇ν2_(低碳數 院基）、-so2-n(ra)2、-n(ra)-c(o)-(低碳數烧基）、 -N(RA)-C(0)-(鹵素取代之低碳數烧基)與芳基； 其中，各RA分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 其中，芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：鹵素、羥基、叛基、低碳數烧基、鹵 素取代之低碳數烧基、低碳數烧氧基、齒素取代之低碳 數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數烷基胺基或二(低 碳數烷基)胺基； b為0至1之整數； c為0至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烧基與 -Si(低碳數烷基)3 ; R2係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、鹵 素取代之低碳數烷基與-(CHJ^-Z-R6 ; R3係選自由下列組成之群組：低碳數烷基、鹵素取 代之低碳數烷基與-(CH2)U4-Z-R6 ; 其中各Z分別獨立選自由下列組成之群組： -S(0)〇_2-、-〇-、-O-C(O)-、-NH-與-N(低碳數烧基)_ ; 其中各R6分別獨立選自由下列組成之群組：低碳數 烷基、鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烯基、芳基、芳 烷基、聯苯基、環烷基、環烷基-(低碳數烷基）、雜芳基 與雜芳基-(低碳數烷基）； 其中環烧基、^•基或雜芳基不論單獨或作為取代基 之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：i素、羥基、羧基、低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烷基' 低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、 低碳數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、_S(〇)Q_2_(低碳 數烷基）與-so2-n(ra)2 ; 但其限制條件為當Z為〇、NH或N(低碳數烷基）時， 則R6不為低碳數烯基； 但其限制條件亦為當R2為甲基時，則R3不為甲基； 但其限制條件亦為當X為NR1，R1為氫或低碳數烷 基，b為l，c為0，R4為氫，R7為氫，3為〇(r5不存在) 與R2為CF3時，則R3不為CF3 ; 但其限制條件亦為當X為NH，R4為甲基，b為0, c為O’R7為氫，a為〇(R5不存在)與R2為曱基時，則 R3不為CF3 ; 但^其限制條件亦為當X為NRi，Rl為氫或低碳數烷 基’R為氫或甲基’b為0，c為〇，R7為氫，3為〇(R5 不存在），R2為氫或甲基時，則R3不為(CH2)1 2 n(rA)_(低 碳數烷基)或-(CH2)3-N(Ra)-(笨曱基）；
但1限制條件亦為當X為NH，R4為氫，b為1，C 為0 ’ R為氫’ a為0(r5不存在)與R2為氫時，則R3不 為-(CH+NH-(低碳數烷基）； 但其限制條件亦為當X為NH，R4為氫，a為〇(R5 不存在）’ R7為氫，b為0，c為〇與R2為cf3時，則R3 不為-ch2-o-c(o)-ch3 ; 但其限制條件亦為當X為NH，R4為氫，a為0(R5 不存在），R7為氫，b為1，c為1與R2為氫時，則R3 不為-CH2-0-C(0)-CH3 ; 但其限制條件亦為當X為NR1，R1為氫或甲基，R4 為氫或曱基，b為0，c為0，a為0(R5不存在），R7為氫 與R2為氫時，則R3不為-CH2-0-低碳數烷基或-CH2-0-苯甲基； 但其限制條件亦為當X為〇，R4為氫，b為0，c為 〇，R7為氫與R2為氫時，則R3不為CH2-0-苯基，其中 苯基可視需要經1至2個分別獨立選自下列之取代基取 代：低碳數烷基、羥基取代之低碳數烷基、羧基與 -c(o;k低碳數烷氧基）； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦有關一種式（II)化合物 ι-»4
其中 X係選自由下列組成之群組：0、S與NR1 ; R1係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、氟 化之低碳數烷基、-S02-低碳數烷基、-S02-苯基、-S02-曱笨基、-(CH2)-(氟化之低碳數烷基）、-(低碳數烷 1359136 基)-CN、-(低碳數烷基)-0(〇)-〇-(低碳數烷基）、（低碳數 烷基)-〇-(低碳數烷基）與-(低碳數烷基)-S(O)0-2-(低碳數 烷基）； 5 R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數烧 基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基；其中低碳數烷基、 低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子上經 -Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數； 10 15
R5係選自由下列組成之群組：鹵素、羥基、羧基、 低碳數烷基、齒素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數 烷基胺基、二(低碳數烷基)胺基、_C(0)-(低碳數烷基）、 -c(o)-(低碳數烷氧基）、-c(o)-n(ra)2、-S(0)Q-2-(低碳數 烷基）、-S02-N(RA)2、_n(rA)_c(0H 低碳數烷基）、 -N(RA)-C(0)-(鹵素取代之低碳數烷基)與芳基； 其中各RA分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 20 其中芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烧基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素取代之低碳數 烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數炫基胺基或二(低碳 數炫基）胺基； b為0至1之整數； c為0至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 -11- -Si(低碳數烷基)3 ; (^) 為包含1至4個選自Λ 至人取=份不餘和環結構可視需要:選: -(L )(m-R之取代基取代； 其中L1係選自由下列組成之群組 -C(0)^-C(0)^ 其中y系選自由下列組成之群組：芳基與雜芳基； 其中方基或雜芳基可視需要經—個或多個分別獨立 選自下列之取代基取代：㈣、縣、縣、低碳數烧 基、鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝 基、胺基、低碳數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、 -S(〇)0_2-(低碳數烷基)與·3〇2_Ν(ιια)2 ; 但其限制條件為當X為ΝΗ或N(CH3)，R4為氣，b 為0 ’ c為0 ’ R7為氫或甲基與α為0(R5不存在）時，則 、 不為六氫吡啶基，其中六氫吡啶基可視需暮 低碳數炫基或芳烧基取代； 4 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦有關一種式(III)化合物 R4
R2 (CH2)b—^—(CH2)c-〇R7 V (III) -12- 其中 ©為包含1至2個氮原子之六員雜芳基環結構； Y 為 NR1 ; R係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烧基、氟 化之低碳數烷基、-s〇2_(低碳數烷基）、_s〇2_苯基、_s〇2· 曱苯基、-(CH2)-(氟化之低碳數烷基）、_(低碳數烷 基)-CN、-(低碳數烷基)-C(〇)_〇_(低碳數烷基）、(低碳數 烷基）-0-(低碳數烷基）與-(低碳數烷基)_S(〇)0_2-(低碳數 烷基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數烷 基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基；其中低碳數烷基、 低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子上經 -Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數； R5係選自由下列組成之群組：鹵素、羥基、羧基、 低碳數烷基、#素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數 烷基胺基、二（低碳數烷基)胺基、-c(〇)-(低碳數烷基）、 -c(o)-(低碳數烷氧基）、-c(〇)-n(rA)2、-S(0)〇-2-(低碳數 烷基）、-so2-n(ra)2、-n(rA)-c(〇H 低碳數烷基）、 -N(RA)-C(0)-(鹵素取代之低碳數烧基)與芳基； 其中各RA分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 其中芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列
之取代基取代：齒素、羥基、羧基、低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素取代之低碳數 烧氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數烧基胺基或二(低嫉 數烷基)胺基； b為0至1之整數； c為0至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 -Si(低碳數烷基)3 ; R2係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、鹵 素取代之低碳數烷基與-(CHWu-Z-R6 ; R3係選自由下列組成之群組：低碳數烷基、鹵素取 代之低碳數烷基與-(CH^^-Z-R6 ; 其中，各Z分別獨立選自由下列組成之群組： -S(0)〇-2-、-〇-、-〇-C(0)-、-NH-與-N(低碳數烷基)-; 其中’各R6分別獨立選自由下列組成之群組：低碳 數烷基、齒素取代之低碳數烷基低碳數烯基、芳基、芳 烷基、聯笨基、環烷基、環烷基_(低碳數烷基）、雜芳基 與雜芳基-(低碳數烷基）； 其中環烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為取代基 之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：齒素、羥基、羧基、低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、 低碳數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、(低碳 數烷基)與-so2-n(ra)2 ; 但其限制條件為當2盍 則R6不為低碳數稀基；為〇猶或叫低碳數捷基）時， 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明一項實例為一種較 可接受之载劑與本文所說：;':5物’其包含醫藥上 貝例為由本文所說明任何化合物月另-項 混合製成之醫藥組合物。太一省樂了接弩之載劑 藥組合物之方法，其:括2:一項實例為1製造醫 醫藥上可接受之载劑。本文所說明任何化合物與 =發明實例為對有需要之個體治療雄激 法’其包括對該個體投與醫; 本文所說月任何化合物或醫藥組合物。 里 戶斤细本發明貫例為—種為有需要之個體治療雄教素成轉 病變之方法’該病變係選自由下列組成之群：體 2腺癌瘤、良性攝護腺肥大、多毛症或男性避孕1 ==體投與有效量之本文所說明任何化合物或醫 本發明另-項實例為以本文所說明任何化合物於 錢’為有需要之個體治療攝護 性 大，多毛症，峨髮，⑷神經性厭食二 ，癌’⑻痤瘡’（h)AIDS，⑴惡病f，用於⑴男性避孕， 或用於(k)加強男性性功能上之用途。 【實施方式】 -15· 本發明係有關一種式（I)化合物、式（II)化合物與式 (III)化合物
、a、b、c、X、Y、R2、 R3、R4、R5與R7如本文中定義，其適用為治療攝護腺癌 瘤、良性攝護腺肥大(BPH)、多毛症、禿髮、神經性厭食 症、乳癌、痤瘡、AIDS、惡病質、作為男性避孕劑與/ 或作為男性性功能加強劑之選擇性雄激素受體調節劑。 一項具體實施例中，本發明係有關一種式⑴化合 物，其中 X係選自由下列組成之群組：〇、S與NR1 ; R1係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、氟 化之低碳數烷基、-S02-(低碳數烷基）、-(CH2)-(氟化之低 碳數烷基）、-(低碳數烷基、_(低碳數烷 基）-c(o)-o-(低碳數烷基）、_(低碳數烷基)_〇_(低碳數烷 基)與j低碳數烷基)-S(O)0-2-(低碳數烷基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數烷 基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基；其中低碳數烷基、 低兔數稀基或低碳數块基可視需要於末端碳原子經 • 16 - 1359136 -Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數； R5係選自由下列組成之群組：鹵素、羥基、羧基、 低碳數烷基、函素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數 烷基胺基、二(低碳數烷基)胺基、-C(0)-(低碳數烷基）、 -c(o)-(低碳數烷氧基）、-C(0)-N(RA)2、-S(0)G.2-(低碳數 烷基）、-S02-N(RA)2、-n(ra)-c(〇h 低碳數烷基）、 -N(RA)-C(0)-(鹵素取代之低碳數烷基)與芳基； 10 其中各ra分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 15
其中芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、經基、緣基、低碳數烧基、卤素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素取代之低碳數 炫氧基、氰基、硝基、胺基、低礙數烧基胺基或二(低碳 數烷基)胺基； b為0至1之整數； c為0至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 -Si(低碳數烷基)3 ; 20 R2係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、鹵 素取代之低碳數烷基與-(CH2)i 4_Z_R6 ; R6係選自由下列組成之群組：低碳數炫基、鹵素取 代之低碳數烷基與-(CHJwZ-R6 ; 其中各Z分別獨立選自由下列組成之群組： ⑧ -S(0)G-2-、-Ο-、-O-C(O)-、-NH-與-N(低碳數烷基)-; 其中各R6分別獨立選自由下列組成之群組：低碳數 烷基、齒素取代之低碳數烷基、低碳數烯基、芳基、芳 烷基、聯笨基、環烷基、環烷基_(低碳數烷基）、雜芳基 與雜芳基-(低碳數烷基）； 其中環烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為取代基 之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、 低奴數烧基&C基、-~~•(低$厌數烧基）胺基、-S(0)〇_2_(低碳 數烷基）與-so2-n(ra)2 ; 與其醫藥上可接受之鹽。 一項具體實施例中，本發明係有關一種式（II)化合 物，其中 X係選自由下列組成之群組：0、S與NR1 ; R1係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、氟 化之低碳數烷基、-S02-(低碳數烷基）、-(CH2)-(氟化之低 碳數烷基）、-(低碳數烷基）-CN、-(低碳數烷 基)-C(0)-0-(低碳數烷基）、-(低碳數烷基)-〇-(低碳數烷 基)與-(低碳數烷基)-S(0)〇_2-(低碳數烷基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數烷 基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基；其中低碳數烷基、 低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子上經 -Si(低碳數烷基)3取代； -18- 1359136 a為0至4之整數； R5係選自由下列組成之群組：自素、經基、叛基、 低碳數烷基、函素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烧氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數 烧基胺基、二（低碳數烧基)胺基、-C(0)-(低碳數烧基）、 -c(o)-(低碳數烷氧基）、-c(o)-n(ra)2、-s(o)〇_2-(低碳數 烷基）、-so2-n(ra)2、-N(RA)-C(0)-(低碳數烷基）、 -N(RA)-C(0)-(鹵素取代之低碳數烷基)與芳基； 其中各ra分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 10 其中芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、經基、叛基、低碳數炫基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素取代之低碳數 烷氧基、氱基、硝基、胺基、低碳數烷基胺基或二(低碳 數烷基)胺基； 15 b為0至1之整數； c為0至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 -Si(低碳數烷基)3 ; 20 @ 為包含1至2個選自0、N或S中雜原子之4 至7員飽和或部份不飽和環結構；其中該4至7員飽和 或部份不飽和環結構可視需要經選自-(L^o-rR8之取代 基取代； 其中L1係選自由下列組成之群組：-(CH2)i·4-、
• 19- -C(O)-、-CXOHCHdw、-C(〇)〇-與-(:(0)0-(012),.4 ; 其中R8係選自由下列組成之群組：芳基與雜芳基； 其中芳基或雜芳基可視需要經一個或多個分別獨立 選自下列之取代基取代：函素、經基、叛基、低碳數烧 基、函素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝 基、胺基、低碳數烧基胺基、二（低碳數烧基）胺基、 -S(O)0-2-(低碳數烧基)與-S〇2_N(RA)2 ; 與其醫藥上可接受之鹽。 一項具體實施例中’本發明係有關一種式(III)化合 物，其中 ©為包含1至2個氮原子之6員雜芳基環結構； Y 為 NR1 ; R1係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、氟 化之低碳數烷基、-S02-(低碳數烷基）、_(CH2)-(氟化之低 碳數烷基）、-(低碳數烷基）-CN、-(低碳數烷 基)-C(0)-〇-(低碳數烷基）、-(低碳數烷基)-0-(低碳數烷基) 與-(低碳數烷基)_S(〇)o-2-(低碳數烷基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數烷 基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基;其中低碳數烷基、 低碳數烯基或低碳數快基可視需要於末端碳原子上經 -Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數； R5係選自由下列組成之群組：鹵素、羥基、羧基、 -20- 1359136 低碳數烷基、齒素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烧氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數 烷基胺基、二(低碳數烷基)胺基、-c(〇h低碳數烷基）、 -c(〇M低碳數烷氧基）、-c(o)-n(ra)2、-S(0)G-2-(低碳數 烷基）、-so2-n(ra)2、-n(ra)-c(〇h 低碳數烷基）、 -N(RA)-c(〇H鹵素取代之低碳數烷基)與芳基； 其中各R分別獨立選自·風或低碳數炫基， 10 其中芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數炫基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素取代之低碳數 炫氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數烧基胺基或二(低碳 數炫基)胺基； b為0至1之整數； C為0至1之整數； 15 R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烧基與 -Si(低碳數统基)3 ; R2係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、鹵 素取代之低碳數烷基與-(CHdu-Z-R6 ; R3係選自由下列組成之群組：低碳數烷基、鹵素取 代之低碳數炫•基與-(CH2)i-4_Z-R6 ; 其中各Z分別獨立選自由下列組成之群組： -S(〇)o-2---〇-、-〇-C(〇)-、-NH-與-N(低碳數烷基)-; 其中各R6分別獨立選自由下列組成之群組：低碳數 烷基、齒素取代之低碳數烷基低碳數烯基、芳基、芳烷 21 · 20 基、聯苯基、環烷基、環烷基-(低碳數烷基）、雜芳基與 雜芳基-(低碳數烷基）； ~ 其中環烧基、芳基或雜芳基不論單獨或作為取代基 之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、 低碳數烷基胺基、二(低碳數烷基)胺基、_S(0)w(低碳數 烷基）與-so2-n(ra)2 ; 與其醫藥上可接受之鹽。 一項具體實施例中，本發明為一種式（la)化合物
亦即式⑴化合物中，b與c各為0。本發明一項具體 實施例為式(la)化合物，其中R2不為-(CHJu-Z-R6。本 發明另一項具體實施例為式（la)化合物，其中R3為選 自：-(CH^^Z-R6。 本發明一項具體實施例為式(la)化合物，其中R3為 -((ΙΉ2)ι-4·§(〇)〇-2_Κ·6 〇本發明另一具體實施例為式（la)化 合物，其中R3為選自：-(CHJm-NH-R6或-(CHJm-N(低 碳數烷基)-R6。本發明另一具體實施例為式(la)化合物， 其中 R3 為選自：-(CHJm-O-R6 或-(CHJwO-C^CO-R6。 -22- 本發明一項具體實施例中，（Q 為吡啶基。本
。本發明另 ◎選 一具體實施例中，Μ係選自由下列組成之群組：
本發明一項具體實施例為式（III)化合物，其中R3為 -(CHDm-SCCOo-z-R6。本發明另一具體實施例為式（III)化 合物，其中R3為選自：-(CHJm-NH-R6或-(CHJuN(低 碳數烷基)-R6。本發明另一具體實施例為式（III)化合物， 其中 R3 為選自：-(CHJu-O-R6 或-(CHJnO-C^CO-R6。 本發明一項具體實施例中， 為包含1至2 個選自0、N或S中雜原子之4至7員飽和或部份不飽 和環結構;其中該4至7員飽和或部份不飽和環結構可視 需要經選自之取代基取代。 本發明一項具體實施例中，L1係選自由下列組成之 -23- 群組：-(CHJm-、-C(0)·與-C(〇)-(CH2)i 4_。 本發明一項具體實施例中，R 8係選自4由下列組成之 群組：芳基與雜芳基；其中芳基或雜芳基可視需要經_ 個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、 羧基、低碳數烷基、i素取代之低碳數烷基、低碳數烷 氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數烷基胺基、二(低碳2 烧基)胺基、-S(0)G-2-(低碳數烧基)。 本發明一項具體實施例中，@係選自由下列組 成之群組：四氫噻吩基、四氫硫吡喃基與六氫吡啶基。 本發明另一具體實施例中，@為六氫吡啶基， 其中六氫吼啶基可視需要經選自下列之取代基取代：芳 基、芳基-羰基、芳烷基或芳烷基·羰基，其中六氫η比啶 基上之芳基或芳烷基取代基可視需要經一個或多個，較 佳為經1至2個，更佳為經一個選自下列各物所組成群 中，取代基取代：齒素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、 三氟曱基、三氟曱氧基與低碳數烷基_磺醯基。 本發明另一具體實施例巾，Α六氫吼咬 基，其中六氫吡啶基可視需要經一個選自下列之取代基 取代I苯甲基 '氟-苯甲基、氯_苯甲基、二氯_苯曱基、 甲基曱基、曱氧基·苯曱基、三氟甲基_苯曱基、第三 丁基-苯甲基、甲基磺醯基_苯曱基、苯曱基氧-羰基或氯 -24- 笨基-幾基。 本發明一項具體實施例中，a為〇至3之整數。 較佳者，a為0至2之整數。更佳者，a為1或2之 整數。 本發明一項具體實施例中，b為0，c為1。本發明 另一具體實施例中’ b為1，c為0。本發明另一項具體 實施例中，b為〇與c為〇。 本發明一項具體實施例中，X為〇或NR1。較佳者， X 為 NR1。 本發明一項具體實施例中，R1係選自由下列組成之 群組：氫、低碳數烷基、氟化之低碳數烷基、-(低碳數 烷基）-CN、（低碳數烷基）-〇-(低碳數烷基）、（低碳數烷 基)-S(0)〇_2_(低碳數烷基）、-S02-(低碳數烷基）、-S02-苯 基與-S02-曱苯基。 本發明另一具體實施例中，R1係選自由下列組成之 群組：氫、低碳數烷基、氟化之低碳數烷基、-(低碳數 烷基）-CN、（低碳數烷基）-〇-(低碳數烷基）、（低碳數烷 基)-S(0)〇_2_(低碳數烷基)與-S〇2_(低碳數烷基）。 本發明另一具體實施例中，R1係選自由下列組成之 群組：氫、低碳數烷基、齒化之低碳數烷基、低碳數烷 基·確醯基、低碳數烧氧基-低碳數烧基、氰基-低碳數烧 基與低碳數烷基-硫-低碳數烷基。較佳者，R1係選自由 下列組成之群組：氫、曱基、乙基、2,2,2-三氟乙基、曱 基-續醯基、甲氧基-曱基、氰基-曱基與甲基-硫-曱基。 -25- ⑨ 本發明一項具體實施例中，R2係選自由下列組成之 群組.氫、低碳數烷基、自素取代之低碳數烷基與 -(CHO-Z-R6,其中z係選自_s(〇)〇2_所組成群中，較佳 者’Z為-S-。較佳者，R2係選自由下列組成之群組：氫、 甲基、乙基、三氟曱基與-CH2-S-乙基。 本發明另一具體實施例中，R2為選自氫與低碳數烷 基所組成群中。較佳者，R2為選自氫與曱基所組成群中。 更佳者’ R2為甲基。另一項具體實施例中’ R2係選自氫 與二氟甲基所組成群中。 本發明一項具體實施例中，R3係選自由下列組成之 群組·低碳數烷基、鹵素取代之低碳數炫基、 •(CH2)〇_2-Z-R6 〇 本發明另一具體實施例中，R3係選自由下列組成之 群組：曱基、氯甲基、三氟曱基、-CH2-0-(4-氰基苯基）、 _CH2-〇-(3·硝基苯基）、-CH2-(3i氟曱基-4-氰基苯基）、 -S-曱基、異丙基、_S·環己基、_s•苯基、·s_(4_氯苯基）、 -S-(4-氟苯基）、_s_(3,4·二氣苯基）、_3_(4_胺基苯基）、 -S〇2-(4-氣苯基）、_s〇2_(3,4-二氯苯基）、-CH2-S-甲基、 -CH2-S-乙基、_CH2-S-丁基、-CH2-S·丙基、-CH2-S-異丙 基 -CHrS-異丁基、-CH2-S-稀丙基、-CH2-S-苯基、 -CH2-S-(2·氣苯基）、_CH2-S-(4-氯苯基）、-CH2-S-(4-氟苯 基）、-CH2_S-(4-曱氧基苯基）、-CH2-S-(4-羧基苯基）、 -CH2-S-(4-羥基苯基）、_CH2-S-(4-硝基苯基）、-CH2-S-(4-胺基苯基）、-CH2-S-(4-二曱基胺基-苯基）、-CH2-S-(3,4-
-26- 二氯苯基）、-CH2-S-(2,2,2-三氟乙基）、_CH2-S-苯曱基、 -CHyS-環戊基、環己基、_CH2-S-(2-噻吩基-曱 基）、-CHrS-(2-咬喃基-甲基）、·CHz-S-P-11比咬基-曱基）、 -CH2-SO-乙基、-CH2-SO-苯基、_CH2-SO-(3,4-二氣苯 基）、-CH2-SO-(2,2,2-三氟乙基）、_CH2-S0-苯曱基、 -CH2-S〇2·甲基、-CHrSCV 乙基、-CH2-S02-丙基、 -CH2-S02-(4-氟苯基）、-CH2-S02-(4-經基苯基）、 -CH2-S02-(4-胺基苯基）、-CH2-S02-(4-二曱基胺基··苯 基）、-CHrS〇2_(4-甲氧基苯基）' _CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基）、-CHrS02-苯曱基、-CH2CH2-S-曱基、-CH2CH2-SO-曱基、-ch2ch2-so2-曱基、-CH2-0-C(0)-(2-氯苯基）、 -CH2-0-C(0)-(3-氯苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-氣苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-氟苯基）、-CH2-〇-C(〇H4-硝基苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-甲基-苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-曱氧基-苯 基）、-CH2-〇-C(〇H2-三 I-曱基-苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-第三丁基-笨基）、-CH2-0-C(0)-苯基、-CH2-0-C(0)-(3,4-二氣-苯基）、-CH2-0-C(0)-(2,6-二氯-苯基）、 -CH2-〇-C(0)-(4-二甲基-胺基-苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-聯 苯基）、-CH2-0-C(0)-(2-n比啶基）、-CH2-0-C(0)-(3-吡啶 基)與-CHr0-C(0)-(5-氯-6-苯并嗟吩基）。 本發明另一具體實施例中，R3係選自由下列組成之 群組：甲基' 氯甲基、三氟甲基、-S-曱基、-S-異丙基、 -S-環己基、_s-苯基、_S-(4-氯苯基）、_S-(4-氟苯基）、 -S-(3,4-一亂苯基）、-S-(4-胺基苯基）、-S02-(4-氯苯基）、
-27- -S〇2-(3,4-二氯苯基）、-CH2-S-甲基、-CH2-S-乙基、·〇Ή2-8- 丁基、_CH2_S-丙基、-CH^S-異丙基、-CH2-S-異 丁基、 -CHz-S-稀丙基、-CH2-S-苯基、-CH2-S-(2-氯苯基）、 -CH2_S-(4·氯苯基）、-CH2_S-(4-氟苯基）' _ch2-S-(4-曱氧 基本基）、-CH2_S-(4-叛基苯基）、-CH2-S-(4·經基笨基）、 -CH2-S-(4-硝基苯基）、-CH2-S-(4-胺基苯基）、·ς：Η2-8-(4- 一曱基胺基-苯基）、-CH2-S-(3,4-二氣苯基）、 -CH2_S-(2,2,2-三氟乙基）、-CHrS-苯甲基、-CH2-S-環戊 基、-CHrS·環己基、-CH2-S-(2-°塞吩基-曱基）、_ch2-S-(2-呋喃基-曱基）、-CH2_S-(2-吡啶基-曱基）、_ch2-SO-乙基、 -CH2-SO-本基、-CH2-SO-(3,4-二氣苯基）、-CH2-SO-(2,2,2-三氟乙基）、-CH2-SO-苯甲基、-CH2-S02-曱基、-ch2-so2- 乙基、-CH2_S〇2-丙基、-CH2-S〇2-(4-氟苯基）、 -CH2-S02-(4-羥基苯基）、-Ch2-S02-(4-胺基苯基）、 -CH2-S02-(4·二甲基胺基-苯基）、-CH2-S02-(4-曱氧基苯 基）、-CH2-S〇2_(2,2,2-三氟乙基）、-CH2-S02-苯甲基、 -CH2CH2-S·曱基、-CH2CH2-SO-曱基、-CH2CH2-S02-甲 基、-CH2-0-C(0)-(2-氣苯基）、-CH2-0-C(0)-(3-氯苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-氣苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-氟苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-硝基苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-曱基-苯 基）、-CH2-0-C(0)-(4-曱氧基-苯基）、-CH2-0-C(0)-(2-三 氟-曱基-苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-第三丁基-苯基）、 _CH2-0-C(0)-本基、-CH2-0-C(0)-(3,4-二氣-笨基）、 -CH2-0-C(0)-(2,6-二氣-苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-二曱基· -28- 胺基-苯基）、-CH2-〇_c(〇)-(4-聯苯基）、_CH2_〇_c(〇)_(2· 吡啶基）、-CH2_〇-c(〇)-(3-吡啶基）與_CH2_〇_c(〇)_(5 氯 -6-笨并嗟吩基）。 本發明另一具體實施例中，R3為選自 -CH2-S(O)0_2-R所組成群中，其中R6係選自由下列組成 =群組：低碳數烷基、_素取代之低碳數烷基、芳基、 方烷基、聯苯基、雜芳基與雜芳基-(低碳數烷基);其中芳 基或雜芳基不論單獨或作為取代基之一部份，均可視需 要經一個或多個，較佳者，1至3個分別獨立選自下列 之取代基取代：i素、羥基、羧基、低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、 低碳數烷基胺基、二(低碳數烷基)胺基、低碳數 统基)與-SOrN(RA)2;其中各ra分別獨立選自：氫或低 碳數烷基。較佳者’ R3為選自CH2-S(0)〇_2-(低碳數烷基) 所組成群中，更佳者，R3為選自-CH2-S-(低碳數烷基)與 •CH2-S〇2-(低碳數烧基)所組成群中。 本發明一項具體實施例中，Z係選自由下列組成之 群組：-S(O)0-2-、-0-與-o-c(o)-。本發明另一具體實施 例中，z係選自由下列組成之群組：-s(0)〇_2-與-oc(o)-。 本發明另一具體實施例中，Z係選自由下列組成之群 組：-S_、-SO-與-S〇2-，較佳者，z係選自由下列組成之 群組：-S_.-S02-。本發明另一具體實施例中，Z係選自 由下列組成之群組：-NH-與-N(低碳數烷基)-。 本發明另一具體實施例中，Z係選自由下列組成之 -29- 群組：-Ο-與-O-C(O)-，較佳者，Z 為-O-C(O)-。 本發明一項具體實施例中，R6係選自由下列組成之 群組：低碳數烷基、齒素取代之低碳數烷基、低碳數烯 基、環烷基、芳基、芳烷基、聯苯基、雜芳基與雜芳基 -(低碳數炫•基)-;其中芳基或雜芳基不論單獨或作為取代 基之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、胺 基、（低碳數烷基)胺基、二(低碳數烷基)胺基、低碳數烷 基、鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或-S(〇)Q.2-(低 碳數烧基）。 本發明另一具體實施例中，R6係選自由下列組成之 群組：低碳數烷基、低碳數烯基、齒素取代之低碳數烷 基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基與-(低碳數烷基)-雜芳基；其中該芳基或雜芳基不論單獨或作為取代基之 一部份’均可視需要經一個或多個，較佳者，1至2個 分別獨立選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、 硝基、胺基、（低碳數烷基)胺基、二(低碳數烷基)胺基、 低碳數烷基、低碳數烷氧基、三氟甲基或苯基。 較佳者，R6係選自由下列組成之群組：甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、烯丙基、環戊基、環己 基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氣苯基、4-氟苯基、 4-甲基本基、4-曱氧基苯基、4-叛基苯基、4-經基苯基、 4-硝基苯基、4-胺基笨基、4-二曱基胺基-苯基、3,4·二氯 苯基、2,6-二氣-苯基、2-三氟曱基-苯基、2,2,2-三氟乙基、 -30- 1359136 本甲基、2-售吩基-曱基、2-°夫喃基-曱基、2_π比咬基_曱基、 4-聯苯基、2-吡啶基、3-°比啶基與5-氯-6-苯并噻吩基。 ►本發明一項具體實施例中，R4係選自由下列組成之 • 群組：氫、自素、低碳數烷基、低碳數烯基 '低碳數炔 5 基與氰基；其中低碳數烷基、低碳數烯基或低碳數炔基 可視需要於末端碳原子上經-Si(低碳數烷基）3烷基取 代。本發明另一具體實施例中，R4係選自由下列組成之 寒•群組：氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔 基、氰基與-CC-Si(CH3)3·。較佳者，R4係選自由下列組 10 成之群組：氫、氯、峨、漠、甲基、乙基、_CH=CH2、 -CCH、氰基與-CC-Si(CH3)3。 本發明一項具體實施例中，R5係選自由下列組成之 群組.鹵素、低碳數烧基、齒素取代之低碳數烧基、低 碳數烷氧基、由素取代之低碳數烷氧基、氰基、硝基、 15 胺基、（低碳數烷基)胺基、二（低碳數烷基）胺基、-c(o)-(低 •瞻 碳數烷基）、-C(0)-(低碳數烷氧基）、-NH-C(0)-(低碳數烷 基）、-NH-C(0)-(三氟曱基)與苯基；其中苯基可視需要經 ’一個或多個，較佳者，丨至2個分別獨立選自下列之取 .代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基、三氟曱基、 20 低碳數烷氧基、三氟曱氧基、氰基、硝基、胺基、低碳 數烧基胺基或一(低碳數烧基)胺基。 本發明另一具體實施例申，R5係選自由下列組成之 群組：函素、氰基、硝基、胺基、低碳數烷基胺基、二(低 碳數烷基)胺基、綾基、低碳數_烷基_羰基、低碳數烷氧
-31- 基-羰基、函化之低碳數烷基，較佳為氟化之低碳數烷 基、-nhc(o)-cf3、苯基與經鹵素取代之苯基。較佳者， R5係選自由下列組成之群組：氯、氟、溴、氰基、硝基、 胺基、三氟曱基、-NHC(0)-CF3、曱氧基-羰基與氯-苯基。 本發明另一具體實施例中，R5係選自由下列組成之 群組：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、三氟曱基、 氰基、硝基、胺基、-nh-c(o)-cf3、-C(0)-低碳數烷氧 基與經鹵素取代之苯基。較佳者，R5係選自由下列組成 之群組：氯、溴、氟、碘、曱基、三氟曱基、曱氧基、 氰基、硝基、胺基、-NH-C(0)-CF3、曱氧基-羰基-與3-氯苯基。 本發明一項具體實施例中，R7係選自由下列組成之 群組：氫、低碳數烷基與-Si(低碳數烷基)3。本發明另一 具體實施例中，R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳 數烷基與Si(曱基)3。較佳者，R7係選自由下列組成之群 組：氮、曱基與三曱基-碎烧基。 本發明一項具體實施例中，R2不為曱基，R3不為曱 基。較佳者，R2不為低碳數烷基與R3不為低碳數烷基。 本發明一項具體實施例中，X為0。本發明另一具 體實施例中，X為NR1，R1係選自由下列組成之群組： 氫、（低碳數烷基)-磺醯基(較佳者，甲基-磺醯基）、苯基 確酸基、曱苯基石黃醢基(較佳者，對曱苯基續醯基）、低 碳數烷基(較佳者，曱基或乙基）、-ch2-(氟化之低碳數烷 基)(較佳者，2,2,2-三氟乙基）、氰基-(低碳數烷基)(較佳
-32- 者，氰基-曱基）、（低碳數烷基)-〇-(低碳數烷基)(較佳者， 曱氧基-甲基)與（低碳數烷基)-S-(低碳數烷基)(較佳者， 甲基-硫-曱基）。 本發明另一具體實施例中，X為本發明另一具 體實施例中，X為NR1，R1係選自由下列組成之群組： 虱、（低破數燒基)-續醯基(較佳者，曱基_續酿基）、低碳 數烷基（較佳者，曱基或乙基）、_CH2·(氟化之低碳數烷 基)(較佳者’ 2,2,2-三氟乙基）、氰基-(低碳數烧基)(較佳 者’氰基-甲基）、（低碳數烷基)·〇_(低碳數烷基)(較佳者， 曱氧基-曱基）與（低碳數烷基)_S_(低碳數烷基)(較佳者， 曱基-硫-曱基）。 本發明一項具體實施例中，R7為氫或低碳數烷基(較 佳者’甲基）。本發明另一具體實施例中，b與c各為〇。 本發明一項具體實施例中，R4係選自由下列組成之 群組：氫、鹵素（較佳者，氣、溴或碘）、氰基、低碳數 烷基（較佳者，曱基或乙基）、低碳數烯基（較佳者， -CH=CH2)、低碳數炔基(較佳者，-CCH)與-CC-Si(CH3)3。 本發明另一具體實施例中，R4係選自由下列組成之 群組：氫與低碳數烷基，較佳者，R4為氫或甲基。 本發明一項具體實施例中，a為整數〇至3,較佳者， 1至3，R5係選自由下列組成之群組：鹵素（較佳者，氯、 漠或氟）、硝基、胺基、氰基、（低碳數烷氧基)_幾基(較 佳者’曱氧基·羰基）、三氟甲基、_nhc(〇)-CF3與鹵素取 代之苯基(較佳者，氣苯基）。
•33· 本發明一項具體實施例中，R2係選自由下列組成之 群組：氫、低碳數烷基、三氟曱基與-(CHJ-SCCOo-i-R6， 其中R6為選自：低碳數烷基(較佳者，曱基或乙基）。 較佳者，R2係選自由下列組成之群組：氫、曱基、乙基、 三氟甲基與-CH2-S-乙基。本發明另一具體實施例中，R2 係選自由下列組成之群組：氫與低碳數烷基。較佳者， R2係選自由下列組成之群組：氫與曱基。更佳者’ R2為 曱基。本發明另一具體實施例中，R2係選自由下列組成 之群組··氫與三氟曱基。 本發明一項具體實施例中’ R3係選自由下列組成之 群組：低碳數烧基、函素取代之低碳·數炫*基、 -(CH2)0.2-Z-R6 ;其中 Z 為選自：-S-、-SO-、_S〇2_與 -〇-C(〇)-;其中r6係選自由下列組成之群組.低石厌數燒 基、低碳數烯基、鹵素取代之低碳數烷基、環烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基與-(低碳數烷基)_雜芳基;其中芳基 或雜芳基可視需要經1至2個分別獨立選自下列之取代 基取代：齒素、經基、缓基、硝基、胺基、（低碳數烧基) 胺基、二（低碳數烷基）胺基、低碳數烷基、低碳數烷氧 基、三氟甲基或苯基。 本發明另一具體實施例中，r3係選自由下列組成之 群組：低碳數烷基（較佳者，甲基）、鹵素取代之低碳數 烷基(較佳者，氯曱基或三氟甲基）、-(ch2)0-2-s(o)0-2_r6 與-(ch2)-oc(o)-r6，其中κ6係選自由下列組成之群組： 低碳數烷基(較佳者，甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基）、 •34- 1359136 鹵素取代之烷基(較佳者，2,2,2-三氟乙基）、低碳數烯基、 低碳數炔基、苯基（可視需要經1至2個分別獨立選自下 -列之取代基取代：齒素、羥基、羧基、三氟曱基、硝基、 '5 胺基、（低碳數烷基)胺基、二(低碳數烷基)胺基、低碳數 ，基、低碳數院氧基、苯基、雜芳基）、芳院基(較佳者， 笨甲基）、環烷基(較佳者，環戊基或環己基)與雜芳其(較 I Ϊΐ ’嗟岭基、十南基或°比咬基)(其中雜芳基“ _ 、自低碳數烷基之取代基取代）。 1〇 一項具體實施例中，R3係選自由下列組成之群組： 甲基、氯曱基、三氟曱基、-CH2-〇-(3-硝基笨基）、 •CHd(4-氰基笨基）、-CH2_0-(3-三氟曱基氰1·苯 -s-曱基、_s_異丙基、_s_環己基、s_苯基、二(4_ f笨基）、-S-(4-氟苯基）、-S-(3,4-二氣苯基）、_s_(4胺基 15 笨基）、-S〇2-(4-氣苯基）、-S02-(3,4-二氯苯基）、_CH2_l 甲基、-ch2-s-乙基、-ch2-s-丁基、-CH2-s-丙基、·€Η2各 ^ 異丙基、-CH2-S-異 丁基、-ch2-s-烯丙基、_CH2_S•苯1、 氣苯基）、CH2_s_(4_氯苯基）、苯 基）、'CHrS-G-曱氧基苯基）、-CH2_S-(4-羧基笨基）、 '20 _eH2'S-(4-羥基苯基）、-CH2_S-(4-硝基笨基）、 胺基笨基）、_CH2_S_(4-二甲基胺基-笨基）、_CH2_s_(34_ 二氣笨基）、·ί：Η2-8-(2,2,2-三氟乙基）、-CHr>s_苯甲基’、 •CH2~S-環戊基、-CH2-S-環己基、-CH2-S-(2-嗟吩基二甲 基）、-CH2.S-(2-呋喃基-曱基）、-CH2_S-(2-吡啶基·甲1)、 •CH2、S〇-乙基、-CH2-SO-苯基、-CH2-S〇-(3,4-二&苯 • 35-
基）、-CHrSO-(2,2,2_5 氟乙基）、-CH2-SO-苯曱基、 -CH2_S〇2·曱基、—CHrSCV 乙基、-CH2-S02-丙基、 -CH2-S02-(4-氟苯基）、_CH2-S02-(4-羥基苯基）、 -CH2-S02-(4-胺基苯基）、_ch2-S02-(4-二曱基胺基-苯 基）、-CH2-S〇2_(4-曱氧基苯基）、-CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基）、-CH2-S02j曱基、-CH2CH2-S-曱基 ' -CH2CH2-SO-甲基、-CH2CH2-S02-甲基、-CH2-0-C(0)-(2-氣苯基）、 -CH2-0_C(〇H3-氣苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-氯苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-氟苯基）、-CH2-0-C(0)-(4,基苯基）、 -CH2-0-C(〇H4-甲基-苯基）、_CH2-0-C(0)-(4-曱氧基-苯 基）、-CH2-0-C(0)-(2-三敗-曱基-苯基）、_CH2-0-C(0)-(4-第三丁基-苯基）、-CH2-0-C(0)-苯基、-CH2-0-C(0)-(3,4-一氯-苯基）、-CH2-0-C(O)-(2,6-二氯-苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-二曱基-胺基-苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-聯 本基）、-CH2_0-C(0)-(2-Dit唆基）、-CH2-0-C(0)-(3-°比咬 基）與-CH2-0-C(O)-(5-氣-6-笨并嘆吩基）。 較佳者，R3係選自由下列組成之群組：甲基、氣曱 基、三氟甲基、-S-曱基、-S-異丙基、-S-環己基、S-苯基、 -S-(4-氯苯基）、-S-(4_氟苯基）、-S-(3,4-二氣苯基）、-S-(4-胺基苯基）、-S02-(4-氯苯基）、-S02-(3,4-二氣苯基）、 -CH2-S-曱基、-CH2-S-乙基、-CH2-S-丁基、-CH2-S-丙基、 -ch2-s-異丙基、-CH2-S-異 丁基、-CH2-S-烯丙基、-CH2-S-苯基、-CH2-S-(2-氯苯基）、-CH2-S-(4-氯苯基）、-CH2-S-(4-氟苯基）、-CH2-S-(4-曱氧基笨基）、-CH2-S-(4-羧基苯基）、 •36- -CH2_S-(4-羥基苯基）、-CH2_S-(4-硝基苯基）、-CH2-S-(4-胺基苯基）、-CH2-S-(4-二曱基胺基·苯基）、_CH2-S-(3,4-二氯苯基）、-CH2_S-(2,2,2-三氟乙基）、_ch2-S-苯曱基、 戊基、-CHrS-環己基、-CH2_S-(2-°S吩基-曱 基）、-CHrS-(2-呋喃基-曱基）、_CH2-S-(2-吡啶基-甲基）、 -CH2-SO-乙基、-CH2-SO-笨基、-CH2-SO-(3,4-二氯笨 基）、-CH2-SO-(2,2,2-三氟乙基）、-CH2-S0-苯甲基、 -ch2-so2-曱基、-ch2-so2-乙基、_ch2-so2-丙基、 -CH2-S〇2-(4-氟苯基）、-CH2-S〇2-(4-經基苯基）、 -CH2-S02-(4-胺基苯基）、_CH2-S〇2-(4-二曱基胺基-笨 基）、-CH2-S〇2_(4-曱氧基苯基）、_CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基）、-CH2-S02-苯曱基、-CH2CH2-S-甲基、-CH2CH2-SO-曱基、-CH2CH2-S02-甲基、_CH2-0-C(0)-(2-氯苯基）、 -CH2_0-C(〇H3-氣苯基）、_CH2_0-C(0)_(4-氯苯基）、 •CH2-〇-c(0)-(4-氟苯基）、-CH2-0-C(0)-(4-硝，基苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-曱基-笨基）、_CH2_〇_c(〇)_(4_ 曱氧基-苯 基）、-CH2_0-C(0)-(2-三氟-甲基-苯基）、_CH2-0-C(0)-(4-第三丁基-笨基）、-CH2-0-C(0)-苯基、-CH2-0-C(0)-(3,4-二氣-苯基）、-CH2-〇-C(0)-(2,6-二氣-苯基）、 -CH2-0-C(0)-(4-二曱基-胺基苯基）、_CH2_〇-C(〇)-(4_聯 苯基）、-CH2_0-C(0)-(2』比咬基）、_CH2-0-C(0)-(3-n比啶 基)與_CHr0-C(0)-(5-氣冬苯并嗟吩基）。 本發明一項具體實施例中，3為2, R5係選自由下列 組成之群組：鹵素（較佳者，氣）、硝基、氰基與三氟曱 -37-
基。本發明另一具體實施例中，b與c分別為0。本發明 另一具體實施例中，R4為氫。本發明另一具體實施例中， R7為氫。本發明另一具體實施例中，R1係選自由下列組 成之群組：Η與低碳數烷基-磺醯基(較佳者，甲基-磺醯 基）。 本發明一項具體實施例中，為包含1至2 個選自：0、S或Ν中雜原子之5至6員飽和或部份不 飽和環結構；其中該5至6員飽和或部份不飽和環可視 需要經一個選自下列之取代基取代：芳烷基（其中芳烷基 可視需要經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中 之取代基取代：函素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低 碳數烷基磺醯基與三氟曱基）、芳基（其中芳基可視需要 經1至2個分別獨立選自下列各物所組成群中之取代基 取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基 磺醯基與三氟曱基)與芳烷基氧-羰基。 較佳者， Ο係選 自由下列組成之群組：四氫 口塞吩-3-基、（S)-四鼠ϋ塞吩-3·基、（R)-四鼠σ塞吩_3_基、四 鼠硫°比喃-4-基、4-(1-苯曱基氧-凝基-六風°比咬基）、4-(1· 苯曱基-六氫吼啶基）、4-六氫吼啶基、4-(1-(4-氯苯基)-罗炭基·六風σ比咬基）、4-( 1 -(4-二氣曱基-苯曱基）-六氮σ比咬 基）、4-(1-(4-曱基-苯曱基)-六氫咐啶基）、4-(1-(4-氟-苯曱 基六虱°比σ定基）、4-( 1 -(3-曱氧基-苯曱基）-六氮〇比〇定
-38- 裊）、4 (1 (4·氣·笨甲基)-六氫吡啶基）、4 n -苯甲二基)、4仰二 氣°比）、4仆⑷曱氧基-苯甲基)·一甲基)-六 4-(卜(3,4-二氣·笨甲基)六氮対基）。/、㈣咬基）與 '穴瑕頁他例甲，. 發明另-具體實施例中，Rl為 另吡：基。本 例中=，R5為選自：氛基或三氣甲基 實施 本七月另-具體實施例中， 1::例中’R2為低碳數_圭者，。甲， r者以數絲與·(低碳數_:二 值著 、自由下列組成之群組：氯甲美盘 .CHrS-(4-a ^CCh2Imt ^?H2'S'(4" ^ ^ &} ' 本發明-項具體實施例中，r6係選自由下列組成之 群組：低魏絲、環縣與絲(其巾芳基可視需要經 鹵素取代）。較佳者，R6係選自由下列組成之群組：乙基、 環己基、苯基、4-氣苯基與4·氟苯基。 本發明一項具體實施例為式(I)化合物，其中R1為選 自：氫或甲基-續醯基、R4為選自：氫、鹵素、氰基、 -CH=CH2、-CCH 或-CC-Si(CH3)3(較佳者，r4 選自：氫、 鹵素或氰基，更佳者’ R4為氫或鹵素），R7為氫，R2與 -39- RS;別為甲基，b為〇，c為ο，3為1直2之整數，各 義 與三^镯立選自：_素(較佳者，溴或氯）、氰基、硝基 ^甲基’ R基圏結合在5與6位置上。 發明另一項具體實施例包括彼等其中本文所定
X 之了或f種，號:亦即◎、@、a、b、c、 本文玟、R、R4、R5與R6)所選定之取代基分別為選 基之士斤疋義兀整列表中之任何個別取代基或任何取代 入姨群。 結合=，明一項具體實施例中，與R2、R3及-(CH2)c-〇R7 態為(二打星號(”之碳原子5立?組 7 Χ月另一具體實施例中，與R、R及 2 c_ R結合之碳原子（亦即下表中打星號（*)之碳原 子)之立體組態為㈠組態。 本發明代表性化合物列於下表1、2、3、4與5。表 2、3、4與5中，以符號為首之該欄代表三级碳之立 體組態。”+”與組態係依據實驗測定（不一定會測定其 絕對組態）。，，±”符號表示該組態之混合物。”n/a”表示沒 有出現立體中心。除非另有說明，否則下表中化合物之 R包含-SO-基團，該對掌性中心呈組態之混合物。 表1 :式(II)化合物 1359136
化合物 編號 R1 @ (R5)a 14 Η 四鼠嗟吩-3-基 5-氯，6-CF3 15 Η 四氫嗟吩-3-基 5-氰基，6-CF3 16 曱基-績醯基 四鼠硫°比鳴-4-基 5-硝基，6-CF3 17 Η 四鼠硫°比喊-4-基 5-硝基，6-CF3 18 Η 四乱售吩-3-基 5-硝基，6-CF3 19 曱基-續醯基 4-(1-苯甲基氧-羰基-六氫。比啶 基） 5-氯，6-CF3 20 Η 4-(1-苯甲基氧-羰基-六氫。比啶 基） 5-氣，6-CF3 21 曱基-磺醯基 4-(1-苯曱基氧-六氫吼啶基） 5-氣，6-CF3 22 Η 4-(卜苯甲基氧-六氫'比啶基） 5-氣 ’ 6-CF3 23 曱基-續酿基 4-六氫。比啶基 5-氯，6-CF3 24 曱基-磺醯基 4-(1-(4-氯苯基)-幾基-六鼠°比淀 基） 5-氣 ’ 6-CF3 25 Η 4-(1(4-氯苯基)-幾基-六處^比咬 基） 5-氯，6-CF3 26 Η 4-(1-(4-三氟甲基-苯曱基)-六氫 吡啶基） 5-硝基，6-CF3 27 Η 4-(1-(4-曱基-苯曱基)-六氫-比啶 基） 5-硝基，6-CF3 28 Η 4-(1 -(4-氟-苯曱基)-六氫吡啶基） 5-氣，6-CF3 29 Η 4-(1-(3-曱氧基-苯曱基)-六氮°比 啶基） 5-氯 ’ 6-CF3 30 Η 4-(1-(4-甲基-苯甲基)-六氫吼啶 基） 5-氯 ’ 6-CF3 31 Η 4-(1-(4-氣-苯甲基)-六氫地啶基） 5-氣，6-CF3 32 Η 4-(1 -(4-第三丁基-苯甲基)-六氫 0比咬基） 5-氯，6-CF3 33 Η 4-(1-(4-三氟曱基-苯甲基)-六氫 0比咬基） 5-氣 ’ 6-CF3 34 Η 4-(1-(4-曱基磺醯基-苯甲基)-六 氫0比咬基） 5-氯 ’ 6-CF3 35 Η 4-(1-(4-甲氧基-苯甲基)·六氮0比 5-氯 ’ 6-CF3 -41 - 啶基） 36 Η 4-(1-(3,4-二氯-苯曱基)-六氫"比 啶基） 5-氯，6-CF3 37 Η 4-(1-(4-氣-笨甲基)-六氫。比啶基） 5-硝基，6-CF3 38 Η 4-(1-(3-甲氧基-笨甲基)-六氫"比 啶基） 5-硝基，6-CF3 39 Η 4-(1-(3-甲氧基-笨甲基)-六氫吼 啶基） 5-硝基，6-CF3 40 Η 4-(1-(4-氯-苯曱基)-六氫咕啶基） 5-硝基 * 6-CF3 41 Η 4-(1-(4-氯-苯曱基)·六氫。比啶基） 5-硝基，6-CF3 42 Η 4-(1-(4-甲基-苯甲基)-六氫》比啶 基） 5-硝基，6-CF：? 43 Η 4-(1-3,4-二氣-苯甲基)-六氫。比啶 基） 5-硝基 ’ 6-CF3 1359136 表2 :式（I)化合物 R4 V R1 化合物 編號 氺 R1 R2 R3 R4 (R5)a 13 na Η -CH2-S-乙基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 47 土 Η 甲基 -CH2-CH2-S-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 48 土 甲基 磺醯基 曱基 -CH2-CH2-S-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 49 土 Η 甲基 -CH2-CH2-S02-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 50 土 Η 甲基 -CH2-CH2-SO-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 51 土 Η 甲基 -CH2-CH2-S-曱基 Η 5-氣，6-CF3 52 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(2,6-二氣 苯基） Η 5-硝基，6-CF3 53 土 Η 甲基 -CHr0-C(0)-(4-氣苯 基） Η 5-氣 54 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(2-氣苯 基） Η 5-硝基，6-CF3 55 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(4-氣苯 Η 5-硝基，6-CF3 •42- 基） 56 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(3,4-二氯 苯基） Η 5-硝基，6-CF3 57 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(2-三氟甲 基-苯基） Η 5-硝基，6-CF3 58 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(3-氯苯 基） Η 5-硝基，6-CF3 59 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(2-三氟甲 基-苯基） Η 5-胺基，6-CF3 60 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(2-三氟甲 基-苯基） Η 5-CF3-C(0)NH-，6-CF3 61 土 Η 甲基 -ch2-o-c(o)-笨基 Η 5-氣，6-CF3 62 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(4-氯苯 基） Η 5-氣，6-CF3 63 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(4-硝基苯 基） Η 5-硝基，6-CF3 64 土 Η 曱基 -ch2-o-c(o)-苯基 Η 5-硝基，6-CF3 65 Η 曱基 -CHr0-C(0)-(4-甲氧基 •苯基） Η 5-硝基，6-CF3 66 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(4-聯苯 基） Η 5-硝基，6-CF3 67 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(4-二曱基 -胺基-苯基 Η 5-硝基，6-CF3 68 土 Η 甲基 -CH2_0-C(0)-(2-吡啶 基） Η 5-硝基，6-CF3 69 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(4-甲基苯 基） Η 5-硝基，6-CF3 70 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(5-氣-6-苯并噻吩基） Η 5-硝基，6-CF3 75 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-笨基 Η 5-氰基，6-CF3 76 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(4-氯苯 基） Η 5-氰基，6-CF3 77 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(4-氟苯 基） Η 5-氰基，6-CF3 78 土 Η 曱基 -CH2-0-C(0)-(3,4-二氣 苯基） Η 5-氰基，6-CF3 79 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(3-。比啶 基） Η 5-氰基，6-CF3 80 土 Η 甲基 -CH2-0-C(0)-(4-第三丁 基苯基） Η 5-氰基，6-CF3 81 土 曱基 磺酿基 甲基 -CH2-S-苯基 Η 5-甲氧基-羰基 1359136
82 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-氯苯基） Η 5-氯，6-CF3 83 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η 5-氣，6-CF3 84 土 Η 曱基 -CHrS-(2-氯苯基） Η 5-氯，6-CF3 85 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η 5-氣 ’ 6-CF3 86 土 甲基 績酿基 曱基 -CH2-S-(3,4-二氯苯基） Η 5-氯，6-CF3 87 土 Η 甲基 -CH2-S-(3,4-二氣苯基） Η 5-硝基，6-CF3 88 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-(4-氣苯基） Η a=0 89 土 Η 曱基 -CHrS-(4-氣苯基） Η a=0 90 土 甲基 續醯基 曱基 -CH2-S-苯基 Η a=0 91 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-(3,4-二氣苯基） Η 5-硝基，6-CF3 92 土 Η 曱基 -CH2-S-環己基 Η 5-氰基，6-CF3 93 土 甲基 磺醯基 曱基 -CH2-S-環己基 Η 5-甲氧基-羰基 94 土 Η 甲基 -CH2-S-環己基 Η 5-甲氧基羰基 95 土 Η 曱基 -CH2-S-苯基 Η 5-氰基，6-CF3 96 土 Η 曱基 -CH2-S-(4-氣苯基） Η 5-氰基，6-CF3 97 土 Η 曱基 -CH2-S-(4-氣苯基） Η 5-曱氧基-羰基 98 土 甲基 橫酿基 曱基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η 5-甲氧基-羰基 99 土 甲基 續酿基 曱基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η 5-氣 100 土 Η 曱基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η 5-氣 101 土 甲基 續醯基 甲基 -CH2-S-(4-氣苯基） Η 5-氯 102 .土 Η 曱基 -CH2-S-(4-氣苯基） Η 5-氣 103 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-硝基苯基） Η 5-硝基，6-CF3 104 土 Η 曱基 -CH2-S-(4-胺基苯基） Η 5-氯 ’ 6-CF3 105 土 Η 曱基 -CH2-S-(3,4-二氯苯基） Η 5-氯 ’ 6-CF3 106 土 Η 曱基 -CH2-S-笨基 Η 5-氯，6-CF3 107 土 甲基 磺酿基 甲基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η a=0 108 土 Η 曱基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η a=0 109 土 Η 甲基 -CHrS-(4-氟苯基） Η 5-氰基，6-CF3 110 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-氟苯基） Η 5-氰基，6-CF3 112 土 Η 甲基 -CH2-SO-苯基 Η 5-氣，6-CF3 113 (b) Η 曱基 -CH2-SO-(4-氟苯基） Η 5-氣，6-CF3 114 (b) Η 曱基 -CH2-SO-(4-氟苯基） Η 5-氣，6-CF3 -44- 1359136
115 土 Η 甲基 -CH2-SO-苯基 Η 5-氯，6-CF3 116 (b) Η 甲基 -CH2-SO-(3,4-二氣苯 基） Η 5-氯，6-CF3 117 (b) Η 甲基 -CH2-SO-(3,4-二氯苯 基） Η 5-氯，6-CF3 118 土 Η 甲基 •CH2-S〇2-(4-胺基笨基） Η 5-氯，6-CF3 119 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-(4-羥基苯基） Η 5-氯，6-CF3 120 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-羥基笨基） Η 5-氯，6-CF3 121 土 Η 甲基 -CH2-S02-(4-羥基苯基） Η 5-氯，6-CF3 122 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-硝基苯基） Η 5-氯，6-CF3 123 土 Η 甲基 -CH2-S-(2-胺基苯基） Η 5-氯，6-CF3 124 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-二甲基胺基 苯基） Η 5-氯，6-CF3 125 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-(4-胺基笨基） Η 5-氯，6-CF3 126 土 Η 甲基 -CH2-S02-(4-二曱基胺 基苯基） Η 5-氯 ’ 6-CF3 127 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-二曱基胺基 苯基） Η 5-氯 ’ 6-CF3 128 土 甲基 磺醯基 曱基 -CH2-S02-(4-甲氧基苯 基） Η 5-氣，6-CF3 129 土 Η 甲基 -CH2-S02-(4-曱氧基苯 基） Η 5-氯，6-CF3 130 土 甲基 靖酿基 甲基 -CH2-S-(4-甲氧基笨基） Η 5-氯，6-CF3 131 土 Η 曱基 -CH2-S-(4-甲氧基笨基） Η 5-氣，6-CF3 132 土 甲基 讀酿基 甲基 -CH2-S-(4-羧基苯基） Η 5-氣，6-CF3 133 土 Η 甲基 -CH2-S-(4-羧基苯基） Η 5-氣，6-CF3 134 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-曱基 Η 5-氯，6-CF3 135 土 Η 曱基 -CH2-S-曱基 Η 5-氣，6-CF3 136 土 Η 甲基 -CH2-S-曱基 Η 5-氰基，6-CF3 137 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S〇2-甲基 Η 5-氯 ’ 6-CF3 138 土 Η 甲基 -CH2-S02-甲基 Η 5-氣，6-CF3 139 土 Η 甲基 -CH2-S-曱基 Η 5-硝基，6-CF3 140 土 Η 曱基 -CH2-S02-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 141 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 ·45· 1359136
142 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 143 土 Η 甲基 -CH2-S02-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 144 + Η 甲基 -CH2-S-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 145 - Η 甲基 -CH2-S-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 146 + 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氯，6-CF3 147 + Η 曱基 -CH2-S〇2-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 148 - Η 甲基 -CH2-S02-曱基 Η 5-硝基，6-CF3 149 + Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 150 - Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 151 -⑻ Η 曱基 -ch2-so2-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 152 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 153 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 154 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氣 155 .(a) Η 曱基 -CH2-SO-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 156 Η 曱基 -CH2-S02-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 157 土 甲基 磺醯基 Η -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 158 土 Η Η -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 159 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氟，6-CF3 160 土 Η 曱基 -CH2-S-苯甲基 Η 5-硝基，6-CF3 161 土 Η 曱基 -CH2-SO-苯甲基 Η 5-硝基，6-CF3 162 土 Η 甲基 -CH2-S02-苯曱基 Η 5-硝基，6-CF3 163 土 Η 甲基 -CH2-S-異丙基 Η 5-硝基，6-CF3 164 土 Η 曱基 -CH2-S-異丙基 Η 5-硝基，6-CF3 165 土 曱基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 166 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-胺基，6-CF3 168 土 Η 曱基 -CH2-S-正丙基 Η 5-硝基，6-CF3 169 土 Η 乙基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 170 土 Η 曱基 -CH2-S-異丁基 Η 5-硝基，6-CF3 171 土 Η 甲基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 172 土 甲基 績酿基 甲基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 173 土 Η 甲基 -CH2-S-環戊基 Η 5-硝基，6-CF3 174 土 甲基 磺醯基 曱基 -CH2-S-環戊基 Η 5-硝基，6-CF3 175 土 Η 甲基 -CHrS02-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 176 土 Η 乙基 -CH2-S〇2-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 177 土 Η 甲基 -CH2-S〇2-正丙基 Η 5-硝基，6-CF3 -46- 1359136 178 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η a=0 180 土 Η Η -CH2-SO-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 181 土 Η 乙基 -CH2-S-乙基 Η 5-氣，6-CF3 182 土 甲基 磺醯基 乙基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 183 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-(2-乙基噻吩基-甲基） Η 5-硝基，6-CF3 184 土 曱基 磺醯基 甲基 -CH2-S-稀丙基 Η 5-硝基，6-CF3 185 土 Η 乙基 -CH2-S-(2,2,2-二氣乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 186 土 甲基 續醒基 乙基 -CHrS-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-氯，6-CF3 187 土 甲基 續酿基 甲基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-氯，6-CF3 188 土 曱基 磺醯基 甲基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-說，6-CF3 189 土 Η 曱基 -CH2-S-(2,2,2-二氣乙 基） Η 5·氟，6-CF3 190 土 Η 曱基 -CHrS-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-氣，6-CF3 191 土 Η 乙基 -CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 192 土 Η 乙基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-氣，6-CF3 193 土 甲基 磺醯基 乙基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-氟，6-CF3 194 土 Η 乙基 -CH2-S-(2,2,2-三氣乙 基） Η 5-氟，6-CF3 195 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-正丁基 Η 5-硝基，6-CF3 196 土 Η 甲基 -CH2-S-丙基 Η 5-氣 ’ 6-CF3 197 土 Η 甲基 -CH2-S-(2-噻吩基-曱 基） Η 5-硝基，6-CF3 198 土 Η 甲基 -CHrS-(2-呋喃基-曱 基） Η 5-硝基，6-CF3 199 土 Η 乙基 -CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基） 氣 5-硝基，6-CF3 200 土 Η 甲基 -CH2-S-正丁基 Η 5-硝基，6-CF3 201 + Η 甲基 -CH2-S2-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基 ’ 6-CF3 -47- 1359136
202 - Η 甲基 -CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 203 土 甲基 橫酿基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氟，6-CF3 204 土 Η 甲基 -CHrS-(2-吡啶基-甲 基） Η 5-硝基，6-CF3 205 土 Η 甲基 -CH2-SO-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 206 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氟，6-氯 207 土 Η 曱基 -CHrS〇2-(2,2,2-三氟乙 基） 氣 5-CF3，6-硝基 208 + Η 曱基 -CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-硝基，6-CF3 209 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 210 土 Η 曱基 -CH2-S-(4-胺基苯基） Η 5-氯 ’ 6-CF3 211 土 Η 甲基 -CH2-S-(2,2,2-三氟乙 基） Η 5-氰基，6-CF3 212 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，7-CF3 213 土 Η 曱基 -CH2-S02-(2,2,2-三氟乙 基） 碘 5-硝基，6-CF3 214 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 6-CF3 215 土 甲基 續酿基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 216 土 甲基 磺醯基 乙基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 217 - Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 218 + Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 219 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 220 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 曱基 5-溴，6-CF3 221 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 曱基 5-硝基，6-CF3 222 - Η 甲基 -CH2_S02-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 223 土 Η 乙基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 224 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-氯 225 - Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氛基’ 6-氯 226 土 甲基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-氯 227 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5,6-二氯 228 + Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氯，6-氰基 229 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-苯曱基 Η 5-硝基，6-CF3 230 土 Η 曱基 -CH2-SO-乙基 Η 5-CF3，6-硝基
-48- 1359136
231 >) 甲基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 232 甲基 甲基 -CH2-S02-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 233 - Η 甲基 -CH2-S-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 234 + Η 甲基 -CH2-S-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 236 土 曱基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 237 土 2,2,2-三 氟乙基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 238 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-(2-呋喃基-曱基 Η 5-硝基，6-CF3 239 土 甲基 磺醯基 曱基 -CH2-S-丙基 Η 5-氣 ’ 6-CF3 240 土 甲基 甲基 -CH2-S02-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 241 +(a) Η 曱基 -CH2-S-乙基 碘 5-硝基，6-CF3 242 +⑻ Η 甲基 -CH2-S-乙基 氰基 5-硝基，6-CF3 243 土 乙基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 244 >) Η 甲基 -CH2-S-乙基 碘 5-硝基，6-CF3 245 土. Η 曱基 -CH2-SO-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 246 土 Η 曱基 -CH2-S〇2-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 247 - Η 甲基 -CH2-S-乙基 氰基 5-硝基，6-CF3 248 -⑻ Η 甲基 -CH2-SO-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 250 „(a) 曱基 甲基 -CH2-S〇2-乙基 Η 5-硝基，6-CF3 251 - Η 甲基 -CH2-S02-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 252 >) Η 甲基 -CH2-SO-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 254 土 Η 甲基 -S-(3,4-二氣苯基） Η 5-硝基，6-CF3 255 土 Η 甲基 -S02-(3,4-二氯苯基） Η 5-硝基，6-CF3 256 土 Η 甲基 -S-環己基 Η 5-硝基，6-CF3 257 土 Η 甲基 -S-環己基 Η 5-氰基，6-CF3 258 土 Η 甲基 -S-苯基 Η 5-硝基，6-CF3 259 土 Η 甲基 -S-(4-氣苯基） Η 5-硝基，6-CF3 260 土 Η 甲基 -S-(4-說苯基） Η 5-硝基，6-CF3 261 土 Η 曱基 -S-(4-氣笨基） Η 5-氰基，6-CF3 262 土 Η 曱基 -S〇2-(4-氣苯基） Η 5-氰基，6-CF3 265 土 Η 甲基 -S-(4-胺基苯基） Η 5-氣，6-CF3 266 土 Η 甲基 -S-(4-胺基苯基） Η 5-硝基，6-CF3 267 + Η 甲基 -S-甲基 Η 5-硝基，6-CF3 273 na 甲基 墙酿基 甲基 曱基 Η 5-硝基，6-CF3 274 na Η 甲基 曱基 Η 5-硝基，6-CF3 275 na Η 曱基 曱基 氯 5-硝基，6-CF3 276 na Η 曱基 曱.基 碘 5-硝基，6-CF3 277 na Η 曱基 曱基 溴 5-硝基，6-CF3 ·49· 1359136
278 na Η 曱基 甲基 埃 5-氰基，6-CF3 279 na Η 甲基 曱基 蛾 5-氯，6-CF3 280 na Η 曱基 曱基 溴 5-氯，6-CF3 281 na Η 甲基 曱基 -CH=C h2 5-硝基，6-CF3 282 na Η 甲基 甲基 氯 5-氣，6-CF3 283 na 甲基 讀酸基 甲基 甲基 Η 5-氰基，6-CF3 284 na 甲基 磺醯基 甲基 甲基 Η 5·氣 ’ 6-CF3 285 na Η 曱基 曱基 Η 5-氯，6-CF3 286 na Η 曱基 曱基 Η 5-氰基，6-CF3 287 na Η 甲基 甲基 氣 5-氰基，6-CF3 288 na Η 甲基 甲基 溴 5-氰基，6-CF3 289 na Η 曱基 甲基 甲基 5-氰基，6-CF3 290 na Η 甲基 甲基 甲基 5-硝基，6-CF3 291 na Η 曱基 甲基 氰基 5-硝基，6-CF3 292 na 曱基 磺醯基 甲基 曱基 Η 5-溴，6-CF3 293 na 甲基 磺醯基 曱基 曱基 Η 5-溴 294 na Η 甲基 曱基 Η 5-溴 295 na Η 甲基 曱基 氰基 5-氰基，6-CF3 316 土 甲基 磺醯基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-溴 317 -⑻ 甲基 甲基 -CH2-S-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 318 >) 甲基 曱基 -CH2-S-乙基 曱基 5-氰基，6-CF3 319 土 Η 曱基 -CH2-SO-乙基 甲基 5-氰基，6-CF3 320 4~ 曱基 續酿基 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-(3-氣笨基） 321 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 Η 5-(3-氯苯基） 322 土 甲氧基 績酿基 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 323 土 氰基 甲基 甲基 -CHrS-乙基 H c 5-氰基，6-CF3 324 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 5-氰基，6-CF3 325 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 -CC- Si(CH3)3 5-氰基，6-CF3 326 土 Η 甲基 -CH2-S-乙基 -CCH 5-氰基，6-CF3 327 土 Η 三氟甲基 -CH2-S-乙基 H 5-氰基，6-CF3 328 土 甲氧基 Η 三氟曱基 H 5-氰基，6-CF3 -50- 1359136
甲基 329 土 Η 曱基 三氟甲基 Η 5-氰基，6-CF3 330 土 Η 甲基 三氟曱基 破 5-氰基，6-CF3 331 土 氰基甲 基 甲基 三氟曱基 Η 5-氰基，6-CF3 332 土 甲氧基 甲基 甲基 三氟曱基 Η 5-氰基，6-CF3 333 土 甲基硫 甲基 甲基 三氟曱基 Η 5-氰基，6-CF3 334 十 Η 甲基 三氟曱基 Η 5-氰基，6-CF3 335 - Η 甲基 三氟甲基 Η 5-氰基，6-CF3 344 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 乙基 5-氰基，6-CF3 345 >) Η 甲基 三氟曱基 氣 5-氰基，6-CF3 346 _(a) Η 甲基 三氟曱基 蛾 5-氰基，6-CF3 347 >) Η 曱基 三氟甲基 -cc- Si(CH3)3 5-氰基，6-CF3 348 >) Η 曱基 三氟甲基 -CCH 5-氰基，6-CF3 349 >) Η 曱基 -CH2-S-乙基 碘 5-氰基，6-CF3 350 >) Η 曱基 -CH2-S-乙基 -cc- Si(CH3)3 5-氰基，6-CF3 351 >) Η 甲基 -CH2-S-乙基 -CCH 5-氰基，6-CF3 352 .(a) Η 曱基 -CH2-S-乙基 乙基 5-氰基，6-CF3 353 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 H 5-氣 354 >) Η 曱基 -ch2-so2-乙基 乙基 5-氰基，6-CF3 355 na Η 曱基 曱基 -CCH 5-氰基，6-CF3 356 na Η 曱基 曱基 -CC- Si(CH3)3 5-氰基，6-CF3 357 na Η 三氟甲基 三氟甲基 H 5-氰基，6-CF3 358 na 甲基 磺醯基 三氟曱基 三氟甲基 H 5-氰基，6-CF3 394 土 Η Η -CH2-C1 H 5-氰基，6-CF3 397 +7a) Η 甲基 -CH2-SOr 乙基 H 5-氰基，6-CF3 398 +⑻ Η 曱基 -CH2-S-乙基 碘 5-氰基，6-CF3 401 +⑻ Η 曱基 -CH2-S-乙基 溴 5-氰基，6-CF3 402 土 甲基 磺醯基 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基 403 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基 404 土 Η 曱基 -CH2-S02-乙基 Η 5-氣，6-CF3 405 na Η 甲基 甲基 甲基 5,6-二氣 406 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 氣 5-氣 407 土 Η 甲基 -CH2-S02-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 •51 · 1359136 408 土 Η Η -CH2-S-甲基 Η 5-氰基，6-CF3 409 na Η 曱基 甲基 -CHC η2 5-氯，6-CF3 410 土 Η Η -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 411 土 Η Η -CH2-S-乙基 蛾 5-氰基，6-CF3 412 土 Η Η -CH2-S02-乙基 Η 5-氰基，6-CF3 413 土 Η Η -CH2-S-乙基 溴 5-氰基，6-CF3 414 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-甲基，6-CF3 415 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-甲 基，7-碘 426 土 Η 曱基 -CH2-0-(4-氣基-苯基） Η 5-氰基，6-CF3 428 土 Η 曱基 -CH2-0-(3-硝基苯基） Η 5-氰基，6-CF3 429 土 Η 甲基 -CH2-0-(3-CF3-4-氰基 苯基） Η 5-氰基，6-CF3 436 土 Η 甲基 三氟甲基 Η 5-氰基，6-CF3 445 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-甲氧 基 446 土 Η 曱基 -CH2-S-乙基 Η 5-氰基，6-甲基 (a) 此等化合物之立體組態未經實驗測定。然而，該等化 合物係由立體專一性前體製備。更明確言之，化合物 #15 卜 155、195、231、232、242、247 與 250 係由 5 化合物#150'製得；化合物#156與241係由化合物#149 製得；化合物#248、249、349、350、351、353 與 354 係由化合物#217製得；化合物#252、397、398與401 係由化合物#233製得；化合物#345、346、347與348 係由化合物#355製得。所出示之立體組態係依據前 10 體之立體組態。 (b) 所製成之化合物#113、114、116與117於SO基圑之 S上具有單一組態，但未決定其相對及絕對組態。 •52· 1359136 表3 :式(1)化合物
化合物 編號 ----- * R1 R2 R3 R4 CR5)a 253 + Η 甲基 -S-(4-氣苯基） Η 5·氣，6-CF, 268 + Η 甲基 -S-異丙基 Η 5-硝基，6-CFq
表4 :式⑴化合物 (rv〇C 0H 化合物編號 * R6 (R\ 8 4-氣苯基 5-硝基，6-CF, 9 土 乙基 5-硝基，6-CF, 5
表5 :式(ΠΙ)化合物 (R5)a-〇C 卜 w广R6 1 OH \ 化合物編號 * R6 (R\ 1 土 環己基 5-CF3 2 土 笨基 5-CF3 3 + 4-氣苯基 5-CF3 5 + 4-氟苯基 5-CF3 6 土 乙基 5-氰基 本發明其他代表性化合物如下表6所示。 -53· 表6 so2ch3 (#4) OH (#7) HO / (#10) H HO (#11) 3 Η (#167) ：ΧΧΗί； (#235) jo2 \ (#269) ：)〇CK-sr_ 3 \ \ /S02 、 (#270) BrO>i_ H (#271) 除非另有說明，否則本文所採用”鹵素”一詞應指 氣、溴、氟與碳。 除非另有說明，否則本文所採用”烷基”不論單獨或 -54- 1359136 作為取代基之一部份，均包括直鏈與分支鏈。例如：烧 基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、戊基，等等。除非另有說明，否則 用於說明烷基時所使用之”低碳數π指包含1-4個碳原子 之碳鏈。
10 除非另有說明，否則本文所採用”_素取代之低碳數 烷基”應指如上述定義之低碳數烷基中一個或多個氫原 子被鹵原子置換素。合適實例包括（但不限於）：三氟曱 基、2,2,2-三氟-乙-1-基、氯甲基、氟曱基，等等。同樣 地，”氟化之低碳數烷基’’一詞應指如上述定義之低碳數 烧基中一個或多個氫原子被氟原子置換。合適實例包括 (但不限於）：氟曱基、氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟-乙-1-基，等等。 15 除非另有說明，否則本文所採用”烷氧基”應指如上 述直鏈或分支鏈烷基之氧醚基。例如：曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正己氧基，等等。 除非另有說明，否則本文所採用”環烷基”應指任何 安定之4至8員單環之飽和環系，例如：環丁基、環戊 基、環己基、環庚基與環辛基。 20 除非另有說明，否則本文所採用”芳基π應指未經取 代之碳環芳香基，如：苯基、萘基，等等。 除非另有說明，否則本文所採用"雜芳基”應指包含 至少一個選自0、Ν與S所組成群中之雜原子之任何5 或6員單環芳香環結構，其可視需要再包含1至3個分
•55- 別獨立選自Ο、N與s ，、-個選自ο、N、與〇之雜原子;或為包含 貝雙環芳香環結構，其可^成鮮中之雜原子之9或10 立選自0、N. s所：要再包含i至4個分別獨 接在環上任何雜原子或碳原之雜原子。該雜芳基可附 合適之雜芳基包括曰、上，但必須產生安定結構。 噻吩基、4唑基、咪唑不限於）：吡咯基 、呋喃基、 基、三唑基、噻二唑基二唑基、異呤唑基 、異售嗤 啡基、吡喃基、呋咱基、。比，基、嗒畊基、嘧啶基、吡 基、吲唑基、苯并呋嗝義引=畊基、吲哚基、異吲哚啉 苯并嗟唑基、嘌呤基、 笨并°塞吩基、苯并咪唑基、 噻哇基、噌啉基、酞π井茂畊喹啉基、異喹啉基、異 基、喋啶基，等等。土喹唑啉基、喹噚啉基、萘啶 本文所使用符號，，*，， 當所指定之基團”經二=^中出現立體中心。 芳基，等等）時，該基團可(例如：環烷基、芳基、雜 自所出示之取代基中之此具有一個或多個分別獨立選 取代基，更佳者，1至3 取代，較佳者，1至5個 代基， 代基’最佳者，1至2個取 取代基中所提及，，分別獨立，•一 超過一個時，此等取代基可相同或相異。曰田 、土 依據本揭示内容所採用之標準命名法，先指明所指 定側鏈之末端部份，然後說明附接點之相鄰官能某。因 此’例如：’，苯基-(Cl_C6燒基)·胺基幾基_〜cal)，，取 -56- 1359136 代基指如下式基團
依據本揭示内容所採用之標準命名法，核心上之取 5 ' 代基係以雕Y)料編—卜聽肝則依反時針方 .向順序編號°例如：式⑴化合物中核心上之取代基之結 合位置編號如下·· 10
本說明曰採用之縮寫(特別用於反應圖與實例中
AR
BPH
Bu4NHS04 或 20 TBAHS DABCO DCM DIPEA 或 D1EA 或 iPr2NEt = 雄激素受體 = 良性攝護腺肥大 = 四丁基硫酸氫銨 =L4·重氮雙環[2,2,2]辛烷 = 二氣曱烷 = 二異丙基乙基胺 1359136 10 15 DHT = 二氫睪固酮 DMAC =N，N-二曱基乙醯胺 DMAP =4-N,N-二甲基胺基吡啶 DMEM/F12 = 杜氏改良伊格氏培養基 (Dulbecco's modified Eaj medium/F12) DMF =N,N-二曱基曱醯胺 DMSO = 二曱亞颯 DTT = 二硫蘇糖醇 EDTA = 乙二胺四乙酸 Et20 — 乙 EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 HPLC = 高效液相層析法 KOAc = 乙酸鉀 mCPBA = 間氯過氧苯曱酸 MeOH = 曱醇 NBS =Ν-溴琥珀醯亞胺 NCS =Ν-氣琥珀醯亞胺 NIS =Ν-碘琥珀醯亞胺 NMP =1 -甲基-2-0比鳴·咬^闕 NMR 二 核磁共振 PdCl2(PPh3)2 = 雙（三苯基膦）鈀(II)氣化物 Pd2(dba)3 = 參 -58- 20 1359136 [μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1Ε，4Ε)-1，5-二苯基-1，4-戍二稀-3-嗣]]二 鈀 4 PdCl2(dppf) =1，1’-雙（二苯基膦基）二茂絡鐵 5 氯化鈀 - Pd(OAc)2 =乙酸 - Ph3P = 三苯基鱗 • OTBS = 第三丁基-二曱基碎烧基氧 OXONE® = 單過硫酸鉀三聚鹽 10 . PBS = 磷酸鹽缓衝之生理食鹽水 TBAF = 四丁基銨化氟 TE或TED緩衝液 =Tris HC1 + EDTA (四乙酸乙 二胺） TEA 或 Et3N = 三乙基胺 15 THF = 四氫呋喃 _ TMS = 三甲基碎烧基 每 Tris HC1 = 參[羥曱基]胺基曱基鹽酸鹽 本文所採用’’個體”一詞意指已成為治療、觀察或實 20 驗對象之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。 本文所採用”醫療有效量”一詞指該活性化合物或藥 劑之用量可在研究者、獸醫、醫生或其他臨床人員所探 討之組織系統、動物或人類中誘發生物或醫學效應，包 括減輕所治療病變或疾病之症狀。 -59- 本文所採用’’組合物"一詞意指包含指定用量之指定 成份之產品及由指定量之指定成份組合後直接或間接形 成之任何產品。 若根據本發明化合物具有至少一個對掌中心時，其 可能出現對映異構物。若化合物具兩個或多個對掌性中 心時，其可能再出現非對映異構物。咸了解，所有此等 異構物與混合物均在本發明範圍内。 此外，本發明化合物有些結晶型可能出現多晶型， 且均包括在本發明範圍内。此外，有些化合物可能與水 形成溶合物（亦即水合物）或與常用之有機溶劑形成溶合 物，且均包括在本發明範圍内。 若根據本發明化合物之方法產生非對映異構物混合 物時，此等異構物可依一般技術分離，如：製備性層析 法。化合物可製成消旋型，或由對映異構性專一性合成 法或解析法製成個別對映異構物。該等化合物可例如： 採用標準技術解析成其對映異構性成份，如：使用光學 活性酸（如：（-)-二··對曱苯醯基-D-酒石酸與/或（+)-二-對 曱苯醯基-L-酒石酸形成鹽，產生一對非對映異構物，然 後進行分段結晶法及再生法，產成游離鹼。亦可由化合 物形成非對映異構性酯或醯胺後，進行層析分離法及排 除對掌性辅劑。或者採用對掌性HPLC管柱解析化合物。 本發明化合物之任何製法中，可能有必要與/或需要 保護任何相關分子上敏感性或反應性基團。此點可採用 習知保護基達成，其說明於如：”有機化學之保護基
-60- (Protective Groups in Organic Chemistry)”， J.F.W. McOmie 編輯，Plenum 出版社，1973;與 T.W· Greene & P.G.M· Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons，1991。保護 基可採用相關技藝已知之方法，在合宜後續階段脫除。 本發明範圍内包括本發明化合物之前藥。通常，此 等前藥為容易在活體内轉化成所需化合物之功能性衍生 物。因此’本發明之治療法中，"投藥"一詞應包括使用 本文明確揭示之化合物或使用未明揭示，但可在投藥至 患者内後，於活體内轉化成該明確說明之化合物之化合 物治療多種不同病變。常用於選擇與製備合適前藥衍生 物之方法說明於例如：”前藥設計學（Design 〇f
Drugs)”，H.Bundgaard 編輯，Elsevier，1985。 醫學上所使用之本發明化合物之鹽類係指”醫藥上 可接受之鹽類”。然而其他鹽類亦可用於製備根據本發明 化a物或其醫藥上可接受之鹽類。化合物之合適之醫藥 上可接受之鹽類包括酸加成鹽，例如：由化合物之溶液 與醫藥上可接受之酸之溶液混合形成之鹽類，該等酸類 ，如：鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、 笨曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，若本發 明化合物帶有酸性部份基團時，合適之醫藥上可接受^ 鹽可包括鹼金屬鹽類，例如：鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽類， 例如.約或㈣；及與合適有機配位體形成之鹽類，例 如.四級銨鹽。醫藥上可接受之代表性鹽包括下列： 1359136 5
10 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、二酒石 酸鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、 碳酸鹽 '氣化物、棒酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽 酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二胺四乙磺酸鹽、松脂酸鹽、 乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、 乙醇醯基對胺苯基胂酸鹽、己基間苯二酸鹽、哈胺青黴 素、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘曱酸鹽、碘化物、羥乙 磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝 酸鹽、曱基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱 基葡胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、 磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸 鹽、硫酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石 酸鹽、氯茶鹼鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基碘與戊酸鹽。 15
可用於製備醫藥上可接受之鹽類之代表性酸與鹼包 括下列： 20 酸類包括乙酸、2,2-二氯乳酸、醯基化胺基酸、己二 酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯續酸、苯甲酸、 4-乙醯胺基苯曱酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、（+)-(lS)-樟 腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、擰檬酸、環 己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、 2-羥基-乙磺酸、曱酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、葡 庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-氧代-戊 二酸、乙醇酸、馬尿酸、氩溴酸、鹽酸、（+)-L-乳酸、（±)-DL-
-62- 乳酸、乳糖搭酸、馬來酸、（-)-L-馬來酸、丙二酸、（±)-DL-扁桃酸、甲續酸、秦-2-續酸、秦-1,5-二確酸、1-經基-2· 萘曱酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、 雙羥萘酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、 癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、（+)-L-酒石酸、 硫氰酸、對曱苯績酸與Η —碳烯酸；及 鹼類包括氨、L-精胺酸、氯化卞乙氧胺、雙卞基乙 二胺、氫氧化妈、膽驗、膽驗、丹醇(deanol)、二乙醇胺、 二乙基胺、2-(二乙基胺基）-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、哈胺青黴素、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧 化鎮、4-(2-經乙基）-嗎淋、六氮°比命、氮氧化钟、1-(2_ 羥乙基）-吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、三甲 醇胺基曱烷與氫氧化鋅。 本發明尚包括一種醫藥組合物，其包含一種或多種 式⑴化合物、式（II)化合物與/或式（III)化合物，與醫藥上 可接受之載劑。本文所說明包含一種或多種本發明化合 物作為活性成分之醫藥組合物可由該（等）化合物與醫藥 載劑，依據習知製藥技術均勻混合製成。載劑可依所需 投藥途徑(例如：經口、非經腸式）呈多種不同型式。因 此，適合口服用液體製劑（如：懸浮液、酊劑與溶液）之 載劑與添加物包括水、二醇類、油類、醇類、調味劑、 防腐劑、安定劑、著色劑，等等；適合口服用固體製劑（如： 粉劑、膠囊與錠劑）之載劑與添加物包括澱粉、糖類、稀 釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等。口服
-63- 用固體製劑亦可包覆包衣物質（如：糖類）或可包覆腸溶 性包衣，以調節主要吸收位置。非經腸式投藥時，載劑 通常包括無菌水與其他可提高溶解度或提供防腐作用之 成份。亦可使用水性載劑與適當添加物製備注射用懸浮 液或溶液。 製備本發明醫藥組合物時，由一種或多種作為活性 成分之本發明化合物與醫藥載劑，依據習知製藥技術均 勻混合製成。載劑可依所需投藥途徑（例如：經口、非經 腸式，如：肌内）呈多種不同型式。製備口服劑型時，可 使用任何常用之醫藥介質。因此適合口服用液體製劑 (如，例如：懸浮液、釘劑與溶液）之載劑與添加物包括 水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、安定劑、 著色劑，等等；適合口服用固體製劑（如：粉劑、膠囊、膜 衣錠、膠囊錠與錠劑）之載劑與添加物包括澱粉、糖類、 稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等。由 於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位劑 型，此時當然使用醫藥用固態載劑。若需要時，可依標 準技術，在錠劑上包覆包衣或腸溶性包衣。非經腸式投 藥時，載劑通常包括無菌水，亦可包含其他成份，例如： 促進溶解或提供防腐作用。亦可製備注射用懸浮液，此 時可使用適當液態載劑與懸浮劑。本發明醫藥組合物 中，每劑量單位，例如：鍵劑、膠囊、粉劑、注射劑、 茶匙劑，等等之活性成分含量必須可傳送如上述之有效 劑量。本發明之醫藥組合物中，每劑量單位，例如：錠 1359136 劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑，等等之活性 成分含量約0.01-500毫克，且投藥劑量可為約0.05-500 毫克/公斤/天，較佳約0.05-10毫克/公斤/天，更佳約 1.0-3.0毫克/公斤/天。然而，該劑量可依患者之要求、 所處理病症之嚴重性與所使用化合物而定。可每日投藥 或定期投藥。
10 15
20 此等組合物最好呈單位劑型投藥，如：錠劑、丸劑、 膠囊、粉劑、粒劑、非經腸式用無菌溶液或懸浮液、定 量氣霧劑或喷液、滴劑、安飯、自動注射裝置或栓劑； 供口服、非經腸式、鼻内、舌下或直腸投藥，或供吸入 或吹入投藥。或者，組合物可分成適合一週投藥一次或 一個月投藥一次之型式；例如：呈活性化合物之不可溶 性鹽類（如：十二烷酸鹽），適合形成供肌内注射用之儲 積製劑。製備固體組合物如：錠劑時，由主要活性成分 與醫藥載劑，例如：常用之製錠成份(如：玉米澱粉、乳 糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸 二鈣或膠質）與其他醫藥用稀釋劑（例如：水）混合，形成 包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類之均勻混合 物之固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均 勻物質時，意指該活性成分勻散在組合物中，因此組合 物很容易再分成含有同等有效劑量之劑型，如：錠劑、 丸劑與膠囊。此固體預調配組合物可再分成包含0.1至 約500毫克活性成分之如上述單位劑型。本新顆組合物 之錠劑或丸劑可包覆糖衣或採用其他化合法，提供可延 -65- 長醫療效力之劑型。例如：錠劑或丸劑可包含内劑型成 份與外劑型成份，藉以使外成份呈内成份之外套層。兩 種成份可進一步利用一層可於胃中抗拒分解之腸溶性層 分隔，使得内成份得以完整通過十二指腸或延缓釋放。 有多種腸溶性層或包衣材料可以使用，此等材料包括多 種聚合酸類，如：蟲膠、鯨蠟醇類與纖維素乙酸酯。 可包含本發明化合物之口服或注射用液體劑型包 括：水溶液、適當調味之糖聚、水性或油性懸浮液、與 調味乳液(使用合適食用油，如：棉籽油、芝麻油、椰子 油或花生油），及@了劑與類似之醫藥用媒劑。適合水性懸 浮液之勻散劑或懸浮劑包括合成與天然膠質，如：黃耆 膠、金合歡膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、曱 基纖維素、聚乙烯吼咯烷酮或明膠。 治療本發明所說明雄激素受體所調節病變或病症之 方法亦可使用包含本發明所說明任何化合物與其醫藥上 可接受之載劑之醫藥組合物進行。該醫藥組合物可包含 約0.01毫克至500毫克化合物，較佳約10至100毫克 化合物，且可形成適合所選用投藥模式之型式。載劑包 括必要且惰性之醫藥用賦形劑，包括（但不限於）：黏合 劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、色素 與包衣。適合口服之組合物包括固體劑型，如：丸劑、 錠劑、膜衣錠、膠囊（各包括立即釋出、定時釋出與持續 釋出調配物）、粒劑與粉劑，及液體劑型，如：溶液、糖 漿、酊劑、乳液與懸浮液。適用於非經腸式投藥之型式 -66· 包括無菌溶液、乳液與懸浮液。 本發明化合物宜呈單--日劑量投藥，或可由一曰 之總劑量分成2、3或4個小劑量投藥。此'外，本發明化 合物可呈鼻内投藥型式，經由局部施用合適之鼻内用媒 劑投藥，或經由習此相關技藝之人士習知之穿皮式貼布 投藥。以穿皮式傳送系統投藥時，投藥療程中之投藥劑 量當然為連續式，而非間斷式。 例如：口服用錠劑或膠囊中之活性藥物成分可與口 服用無毒性醫藥上可接受之載劑組合，如：乙醇、甘油、 水，等等。此外，若需要或必要時，亦可添加合適之結 合劑、调滑劑、崩解劑與著色劑至混合物中。合適結合 劑包括（但不限於）：澱粉、明膠、天然糖類（如：葡萄糖 或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然與合成膠·質（如：金合歡 膠、黃耆膠或油酸鈉）、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、 乙酸鈉、氣化鈉，等等。崩解劑包括（但不限於）：澱粉、 曱基纖維素、洋菜、皂土、黃原膠，等等。 液體劑型可使用適當調味之懸浮劑或勻散劑，如： 合成與天然膠質，例如：黃耆膠、金合歡膠、曱基纖維 素，等等。非經腸式投藥時，需要無菌懸浮液與溶液。 當需要經靜脈内投藥時，通常使用包含適當防腐劑之等 張性製液。 本發明化合物亦可呈微脂粒傳送系統投藥，如：小 型單層胞囊、大型單層胞囊與多層胞囊。微脂粒可由多 種磷脂形成，如：膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。 -67-
本發明化合物亦可使用單株抗體作為個別載劑與化 合物分子偶合後傳送。本發明化合物亦可與合適聚合物 (如：針對標的物之藥物載劑）偶合。此等聚合物可包括 聚乙烯吡咯啶酮、°比喃共聚物、聚羥基丙基曱基丙烯基 醯胺酚、聚羥基-乙基天冬醯胺酚或經棕櫚醯基取代之聚 環氧乙烷聚離胺酸。此外，本發明化合物可與一種適用 於控制藥物釋出之生物可降解性聚合物偶合，例如：聚 乳酸、聚ε-己内酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛、 聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯類及水凝膠之交聯或兩性 欲段共聚物。 本發明化合物可呈如上述任何組合物，依據相關技 藝已建立之投藥療程投藥，供需要治療之雄激素受體所 媒介之病變或病症。 產品之一曰劑量可在每位成人每天0.01至500毫 克之相當大範圍内變化。經口投藥時，組合物最好呈包 含 0·01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、 25.0、50.0、100、150、200、250 與 500 毫克活性成分 之錠劑型式，依據所處理患者之症狀調整劑量。藥物之 有效量通常以每天每公斤體重約0.01毫克至約500毫 克之劑量供應。較佳範圍為每天每公斤體重約0.5至約 10.0毫克，最佳範圍為每天每公斤體重約1.0至約3.0 毫克。化合物投藥法可為一天1至4次。 最佳投藥劑量很容易由習此相關技藝之人士決定， 且將依所使用化合物、投藥模式、製劑強度、及疾病發 •68- 展變化。此外，可能需要依據所處理患者之相關因素， 包括患者年齡、體重、膳食及投藥時間，來調整劑量。 式(I)、（II)與(III)化合物可依據下列反應圖製備。 式(I)中b為〇，c為〇與X為NR1之化合物可依據 下列反應圖1製備。
反應圖1 因此，由經適當取代之式(V)化合物（其係已知化合 物或可依已知方法製備之化合物）與块或演來源，如： NIS、ICI、NBS、Br2、12，等等，於有機溶劑中或其混 合物中，如：THF、曱醇、乙酸、THF/甲醇，等等中， 可視需要於觸媒之存在下，如：乙酸(使用ICI)、曱苯磺 酸(使用NIS或NBS)，等等，反應產生相應之式(VI)化 合物，其中Q分別為I或Br。 由式(VI)化合物與甲磺醯氣（或與對曱苯磺醯氯），於 有機鹼之存在下（如：η比啶、第三丁醇鉀，等等），於有 -69- 機溶劑中（如：THF、吡啶、DMF，等等），反應產生相應 之式(VII)化合物。 由式(VII)化合物與經適當取代之式(VIII)化合物（其 係已知化合物或可依已知方法製備之化合物），於觸媒之 存在下（如·· PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)，等等）， 於Cul之存在下，於有機鹼之存在下，較佳者，於三級 胺鹼之存在下（如：TEA、DIPEA、吡啶，等等）’於有機 溶劑中（如：THF、DMF、DMAC，等等），反應產生相應 之式（la)化合物。 式（la)化合物可視需要依據已知方法脫除保護基，例 如：與鹼(如：NaOH、KOH、NaO(低碳數烷基），等等）， 於有機溶劑或其混合物中（如：曱醇/水、乙醇/水、THF， 等等）’反應產生相應之式（lb)化合物。或者，由式（la) 化合物與TBAF，於有機溶劑中（如：THF、DMF，等等）， 較佳者，於加溫至高於或等於約50°C下反應，產生相應 之式（lb)化合物。 式(II)中，b為0，c為〇與X為NR1之化合物及式 (ΠΙ)中，b為0與c為0之化合物可類似如上述反應圖1 之製法製備。 更特定言之，式(II)中，b為〇，c為0與X為NR1 之化合物製法可改用經適當取代之式(IX)化合物
(其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物）替代式 (VIII)化合物反應，產生相應之式（Ila)化合物。 (R5)—
式（Ila)化合物可視需要依據已知方法脫除保護基， 產生相應之式（lib)化合物，其中R1為氫。 同樣地，式（III)化合物可依據反應圖1所示方法， 但改用經適當取代之式(X)化合物
NH2 (X) (其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物）替代式 (V)化合物反應，產生相應之式（Ilia)化合物
式（Ilia)化合物進一步可視需要依據已知方法脫除 保護基，產生相應之式(Illb)化合物，其中R1為氫。 式(I)化合物、式(II)化合物與式(III)化合物，其中， b為1與/或c為1，可依據反應圖1所示方法，但改用 經適當取代之式(XI)、（XII)或(XIII)化合物 (XI)1359136
y〇H R3 (XH) ^
10 (其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物）替代式 (VIII)化合物製備。 式（I)中R4為低碳數烷基，更佳為曱基之化合物可依 反應圖2所示方法製備。
(VI)
15 展應圖2 20 因此，由經適當取代之式（VI)化合物與經適當取代 之式（XIV)化合物（其係已知化合物或可依已知方法製備 之化合物），於觸媒之存在下（如：乙酸把），於驗之存在 下（如：乙酸鉀、DABCO，等等），於加溫下，較佳為於 高於或等於約70°C之溫度下，更佳為約80°C之高溫下， 反應產生相應之式(Ic)化合物。 式（II)化合物與式（III)化合物，其中R4為低碳數烷 基，較佳為曱基時，可類似反應圖2之方法製備。更明 確言之，式（II)化合物製法可改用經適當取代之式（XV)
-72- 1359136 化合物
R4—s OH (xv) 替代式(XIV)化合物進行。同樣地，式(III)化合物製法可 改用經適當取代之式（XVI)化合物
10
Q NH2 (XVI) 替代式(VI)化合物進行。 式(I).化合物，其中R4不為氫或曱基時，可依下列反 應圖3與4所示方法製備。 15
式⑴化合物，其中R4為氰基時，可依下列反應圖3 所示方法製備。 反應圖3 因此，由經適當取代之式（lb)化合物與蛾、溴或氣之 -73- 來源（如：NIS、NBS、NCS，等等），於鹼之存在下（如： 第三丁醇鉀、NaH，等等），於有機溶劑中（如：THF、 DMAC、NMP，等等）’反應產生相應之式(id)化合物， 其中J分別為I、Br或C1。 由式(Id)中J為Br或I之化合物與CuCN，於有機溶 劑中（如：DMF、DMAC、NMP，等等），反應產生相應 之式（Ie)化合物。 式(I)化合物，其中R4為非曱基之低碳數烷基、低碳 數烯基或低碳數炔基時，可依據反應圖4所示方法製備。
Bu3Sn —（低碳數烯基) (XIX) (低碳數烯基）
反應圖4 由式(Id)中J為Br或I之化合物與經適當取代之式 (XVII)化合物（其係已知化合物或可依已知方法製備之化 合物），於觸媒之存在下（如：PdCl2(PPh3)4、Pd2(dba)3、 PdCIKdppf)，等等）’於Cul之存在下，於有機驗之存在 下’較佳為三級胺驗(如：TEA、DIPEA、吡啶，等等）， •74· 反應產生相應之式(XVIII)化合物。 由式(XVIII)化合物與如：TBAF、K2C〇3、NaO(低碳 數统基）’等等之試劑，於有機溶劑中（如·· THF、MeOH、 EtOH ’等等），反應產生相應之式(1〇化合物。 習此相關技藝之人士咸了解，式(If)化合物可視需要 進一步經合適之還原劑（如：H2氣體），於觸媒之存在下 (如：Pd/碳、Pt/碳、林達氏(Lindlar's)觸媒，等等），於有 機溶劑中（如：乙酸乙酯、曱醇、乙醇，等等），反應產 生相應之式（I)化合物，其中炔基可轉化成相應之烯基（亦 即選擇還原條件部份還原參鍵）或烷基（亦即選擇還原 條件完全還原參鍵）。 或者，由式（Id)化合物與經適當取代之式（XIX)化合 物（其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物），於 觸媒之存在下（如·· Pd(PPh3)4，等等），於無機鹽之存在 下（如：氯化鋰，等等），反應產生相應之式(Ig)化合物（例 如：參見 Tetrahedron, 58(51)2002 pp. 10181-10188)。該 式（Ig)化合物可視需要進一步如上述進行·還原反應，產生 相應之化合物，其中轉化低碳數烯基形成相應之低碳數 燒基(不為曱基）。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式（11)化合物與式 (III)化合物，其中R4不為氫時，同樣可如上述反應圖3 與4所示方法，但改用經適當取代之式（IIb)化合物或經 適當取代之式（Illb)化合物 -75· 1359136
(lllb) 10 15 替代反應圖3之式（lb)化合物製備；或改用經適當取代之 式（lid)化合物或經適當取代之式（Illd)化合物
替代反應圖4之式（Id)化合物製備。 式(I)化合物，特定言之式⑴中R2為-(CHJwSCCOwR6 之化合物可依反應圖5所示之方法製備。(r5)4 I 肩CH3 + —^(_“一G -^ 、N H (VII)
-(CH2)^-G (ih> R3 OH (XVIII) (R^r N oh 、so2ch3
-(CH2)m-G (U) R3
N OH H
R1—E (XIX) 20 (RVCQ~tr)iT-2 (Ik) (R^ry ^ry~(-(CH2)M-s \Ri
(Im) R 反應圖5 因此，由經適當取代之式(VII)化合物（其中Q為
•76- 或Br) ’與經適當取代之式(χνΐΙΙ)化合物（其中G為選自 由下列組成之群組：H、Cl、〇TBS與S-R6)(其係已知化 合物或可依已知方法製備之化合物），於觸媒之存在下 (如：PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)，等等）’於 Cul之存在下，於有機鹼之存在下（較佳為三級胺鹼如： TEA、DIPEA、吡啶’等等），於有機溶劑中（如：THF、 DMF、DMAC，等等）’反應產生相應之式(ih)化合物。 式（Ih)化合物可視需要依據已知方法脫除保護基，產 生相應之式（Ij)化合物。例如：當G為Η或S-R6時，可 由式（Ih)化合物與鹼(如：NaOH、ΚΟΗ，等等），於有機 溶劑或其混合物中（如：曱醇/水、乙醇/水、THF/水，等 等）’反應產生相應之式(Ij)化合物，其中G分別為Η或 -S-R6。或者，當G為OTBS時，可由式(Ih)化合物與鹼 (如：NaOH、KOH’等等），於有機溶劑或其混合物中（如： 甲醇/水、乙醇/水、THF/水，等等），反應產生相應之式-(Ij)化合物，其中OTBS基團（G)已轉化成-OH基團。 式（Ij)中G為S-R6之化合物可視需要進一步與氧化 劑(OXONE®/TBAHS、mCPBA，等等），於有機溶劑或其 混合物中（如：乙酸乙酯/水、曱醇/水、DCM、乙酸乙酯， 等等），反應產生相應之式(Ik)化合物。 或者式(Ij)中G為S-R6之化合物可視需要進一步與 式（XIX)化合物（其係已知化合物或可依已知方法製備之 化合物）(其中E為Cl、Br或I)，較佳為於鹼之存在下（如： NaH、第三丁醇鉀，等等），於有機溶劑中（如：THF'DMF、 -77-
NMP，等等）’反應產生相應之式(im)化合物。 習此相關技藝之人士咸了解，式(Im)化合物可視需 要進一步與氧化劑(OXONE®/TB AHS、mCPB A，等等）， 於有機溶劑或其混合物中（如：乙酸乙酯/水、曱醇/水、 DCM、乙酸乙酯，等等），反應產生相應之化合物，其中 -(CHJm-S-R6取代基之-S-經氧化成相應之-SO-或-S02-基團。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式（III)中R2為 可類似反應圖5所示方法’但改用經 適當取代之式(XX)化合物
(XX) 替代式(VII)化合物製備。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式⑴化合物與式(111)
化合物，其中 R2 為選自：-(CH2)l-4-〇-R6、-(CH2)l-4-NH-R 或-(ch2)i.4-n(低碳數烷基)-R6時，可類似上述反應圖5 所示方法，改選用經適當取代之式（χνπι)化合物製備（其 中G分別改為-0-R6、-NH-R6或-Ν(低碳數烧基)-r6基團 替代）。 式(I)化合物，其中R2係選自_(ch2)i-4-S(〇)〇-2-R6所 組成群中，其中R6為可視需要經取代之芳基或可視需要 經取代之雜芳基時，其製法亦可由相應之式(Ih)化合物， •78· 其中G為C卜依據反應圖6所示方法製備。
(Ik) (lm) |(〇k2 反應圖6 因此，由經適當取代之式（Ih)化合物，其中g為ci， 與經適當取代之式(XXI)化合物（其係已知化合物或可依 已知方法製備之化合物）’於鹼之存在下（如：NaOCH3、 NaO(低碳數炫基）、TEA ’等等）’於有機溶劑中（如：曱 醇、乙醇、THF，等等），反應產生相應之式（Ik)化合物。 由式(Ik)化合物與適當選用之氧化劑（如：OXONE® /TBAHS、mCPBA，等等），於有機溶劑或其混合物中（如： 乙酸乙酯/水、曱醇/水、DCM、乙酸乙酯，等等），反應 產生相應之式（Im)化合物。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式（III)化合物，其 中R2為-(CHOkSCC^oj-R6時，可類似反應圖6所示方 法，但改用經適當取代之式（Illh)化合物
S〇2CH3 (Illh) -79- 1359136 其中G為ci，替代式(Illh)化合物製備。 式⑴化合物，其令R2為選自：-(CHJm-O-CXCO-R6 時，可依反應圖7所示方法製備。
10
(XXII)
(In) 反應圖7 15 因此，經適當取代之式(XXII)化合物（依上述反應圖 5所示方法製備，脫除式（Ih)中G為OTBS之化合物之保 護基）與經適當取代之醯基氯（式（ΧΧΠΙ)化合物）(其係已 知化合物或可依已知方法製備之化合物），於有機鹼之存 在下（較佳為三級胺鹼，如：TEA、DIPEA、吡啶，等等）， 於有機溶劑中（如：THF、DCM、乙腈，等等），反應產 生相應之式（In)化合物。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式（ΙΠ)中R2為 -(CHJw-O-CfCO-R6之化合物可類似反應圖7所示方 法，但改用經適當取代之式（Illh)化合物
H (Illh) 25 其中G為OTBS，替代式(Ih)化合物製備。 -80- 1359136 式(I)中R1不為氫或其中R1不為氫之化合物可依反 應圖8所示方法製備。
(lb) 5 R1—V (XXIV)
10 反應圖8 15
因此，由經適當取代之式(lb)化合物與經適當取代之 式(XXIV)化合物，其中V為Br、C1或1(其係已知化合 物或可依已知方法製備之化合物），於鹼之存在下（如： 第三丁醇鉀，等等），於有機溶劑中（如：THF、DMF、 DMAC ,等等），反應產生相應式(Ip)與(Iq)化合物之混合 物。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式（II)化合物與式 (III)化合物，其中R1不為氫或R7不為氳，可類似反應圖 8所示方法，但改用經適當取代之式(lib)或（Illb)化合物
-81 - 25 1359136 替代式（ib)化合物製備。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式（I)化合物、式（II) 化合物與/或式（III)化合物，其中b不為〇與/或其中c不 為0,可類似反應圖2-8任何製法所示，但改選用經適當 取代之試劑替代本文所揭示之試劑製備。 式（I)化合物與式（II)化合物，其中X為0時，可類 似本文說明之方法，但改選用合適之起始物製備。
10 例如：式（I)化合物可依據反應圖1所示方法，但改 用經適當取代之式（XXV)化合物
(XXV) 替代式（V)化合物製備。 式（I)化合物與式（II)化合物，其中X為S時，可依 15 反應圖9所示方法製備。
反應圖9 因此，由經適當取代之式(XXVI)化合物（其係已知化 -82- 合物或可依已知方法製備之化合物）與碘或碘來源，依據 已知方法反應（例如：j. Het.Chem.. 15(2)，1978, pp337-342)，產生相應之式(χχνίΐ)化合物。 由式(XXVI)化合物或式(XXVII)化合物依據已知方 法反應，產生相應之式(XXVIII)化合物，其中Μ為Li、 Mg、Zn、Cu，等等，其中最好不單離式(XXVIII)化合物。 由式（XXVIII)化合物與經適當取代之式（XXIX)化合物 (其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物）’依據 已知方法反應（例如：J. Med. Chem.. 46(4), 2003，pp 532-541)，產生相應之式（Ir)化合物。 習此相關技藝之人士咸了解’式（I)中’X為s，r4、 b與/或c分別不為氫與〇時’可類似上述反應圖9所示 方法，改選用經適當取代之試劑替代式（XXVI)化合物製 備。 習此相關技藝之人士亦咸了解，式(11)化合物’其中 X為S時’可類似上述反應圖9所示方法’改選用經適 當取代之環狀酮，例如：式(xxx)化合物 έ (XXX) 替代式(XXIX)化合物製備。 式（IX)化合物為已知化合物或可依已知方法製備之 化合物。例如：式(IX)化合物可依據反應圖10所示方法 -83- 製備。 ο Λ ((A)) + =—MgW (XXXI) (XXX)
反應圖10 因此，由經適當取代之式(XXX)化合物（其係已知化 合物或可依已知方法製備之化合物）與式（XXXI)化合 物，其中W為Br、C1或1(其係已知化合物或可依已知 方法製備之化合物），於無水有機溶劑中（如：THF、乙醚， 等等），反應產生相應之式（IX)化合物。 式（XVIII)化合物為已知化合物或可依已知方法製 備之化合物。例如：式（XVIII)化合物可依反應圖11所示 方法製備。 ^~(CH2)i-4—G R3 (XXXII) ^—MgW - (XXXI) 反應圖11 R3 ((CH2)i^—G OH (XVIII) 因此，由經適當取代之式（XXXII)化合物（其係已知 化合物或可依已知方法製備之化合物），其中G係選自由 下列組成之群組：Η、cn、OTBS與S-R6，與式(XXXI) 化合物，其中W為Br、C1或1(其係已知化合物或可依 已知方法製備之化合物），於無水有機溶劑中（如：THF、 乙醚，等等），反應產生相應之式（XVIII)化合物。 -84- 1359136 5
10 式(XI)化合物與式(χΠ)化合物，其中R2為-CH2-S-R6 時，亦可依據反應圖12所示方法製備。
15
反應圖12 因此，由經適當取代之式(XXXIII)化合物（其係已知 化合物或可依已知方法製備之化合物）與(ch3)3si，於鹼 之存在下(如：氫化鈉、氫化鉀，等等），於有機溶劑中（如： DMF、DMSO，等等），反應產生相應之式(χχχιν)化合 物。 由式(XXXIV)化合物與Li-CC-TMS(其係已知化合 物或可依已知方法製備之化合物）反應（例如：由 HCC-TMS與丁基鋰反應），產生式(XXXV)與(XXXVI)化 合物之混合物。 • 85 - 20 式（XXXV)與/或式（XXXVI)化合物（個別或混合物) 與試劑（如：TBAF、K2C03、NaO(低碳數烷基），等等）， 於有機溶劑中（如：THF、曱醇、乙醇，等等）反應，分別 產生相應之式（Xlla)化合物與/或相應之式（Xla)化合物 (個別或混合物）。 式（XIV)中R2為-(CHJm-S-R6之化合物可依據反應 圖13所示方法製備。 R3^s-Re (XXXVII) R4- -MgBr (XXXVIII) 反應圖13 H0- R6(|CS R3 Ξ—R4 (XlVa) 由式(XXXVII)化合物（其係已知化合物或可依已知 方法製備之化合物）與經適當取代之式(XXXVIII)化合物 (其係已知化合物或可依已知方法製備之化合物），於無 水有機溶劑中（如：THF、乙醚，等等），反應產生相應之 式(Xl Va)化合物。 【實施方式】 下列一般製法係用於協助了解本發明，提供合成本 發明化合物之完整選用之步驟。此等合成法並無意限 制，且未以任何方式構成下文所說明申請專利範圍之限 制。下文㈣之-般反應圖巾，@代表苯基或包含 -86 -
1359136 1至2個氮原子之6員雜芳基環結構。 實例A-氣化法 R2
(R5)a-^T^V4-<CH2)(M-|-Re OH ο
(CH2)cm—S—R8
10 15
20 取經適當取代之硫化物溶於二氯曱烷與水之1: 1混 合物中，快速攪拌。使用觸媒量四丁基硫酸氫銨作為移 相觸媒(PTC)，加至溶液中達約1%至約20%之含量。然 後添加3當量OXONE®，於室溫下攪拌溶液一夜。分層， 水層經二氣甲烷萃取。合併之有機層經水與/或10%硫代 硫酸鈉溶液及鹽水依序洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與蒸 發，產生之殘質經管柱層析法純化。 實例B-脫除保謨基
取經適當取代之受保護之吲哚衍生物或中間物溶於 曱醇及約1至約4當量氫氧化鈉溶液（1至4 M)或溶於最 少量水中之氫氧化鋰溶液中。反應混合物於約0°C至約
-87- 1359136 50°C之溫度範圍下攪拌，使反應進行約〇5小時至約一
仪後’反應混合物真空濃縮。加水至殘質中，溶液經1N 鹽酸溶液酸化。水溶液經乙醚萃取2次，乙醚萃液經硫 酸鎂脫水，過濾、與真空濃縮，產生殘質。殘質經管柱声 析法純化。 實例C - Sonogashira及廒法
15 之經取狀受賴之轉(射rG為低碳 數烧基/如：甲基、苯基或甲苯基)與約5至約 ％ 雙（二本基膦）鈀(11)氣化物與約1〇至約Μ 、 銅-起加至圓底燒瓶中。在燒瓶上加、耳^ 乙基胺。攪拌溶液約1至約30分鐘，二量二乙基胺或二 -•20 少量反應所使用溶劑中之經適當取、加無溶劑或溶於 約3至約24小時。蒸發溶液，^ 7。使反應進行 &貝成管杈層析法純化。 實例D - &
•88· 25 1359136
取0.5M乙炔基鎂化溴溶液於冰浴中及氬蒙氣下冷 卻。經由針筒慢慢分批添加經適當取代之酮，使反應進 行一夜。添加飽和氣化銨溶液至反應中，以乙醚萃取2 次。乙醚萃液經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發，產生油狀物。 油狀物採用球管（Kuaelrohr)或經管柱層析法純化。 實例E-碘保護之笨胺：吡啶法，步驟1
取經適當取代之笨胺或衍生物溶於吡啶。添加約5 當量曱磺醯氯，溶液於室溫下攪拌一夜。溶液真空蒸發， 添加乙酸乙酯至殘質中後，傾析。重覆數次。合併洗液 後，以水、1 N鹽酸溶液、水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫 水，過濾與蒸發，產生固體。 實例F -碘保謨之笨胺：吡啶法，步驟2 -89- o=s=o o=s=o 取含經適當取代之雙曱磺酸鹽衍生物之曱醇溶液於 水浴中加熱至約5〇°c。添加含在最少量水中之氫氧化链 或氫氧化鈉（約1.5當量）。溶液於約50°c下攪拌約2小 時後，於約室溫下進行反應一夜。真空排除溶劑，加水。 溶液經1N鹽酸溶液酸化，有固體沉澱析出。濾出固體， 以水與戊烷洗滌。固體溶於乙酸乙酯或乙醚中，有機溶 液經水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發，產生固體。 實例G -碘保謨之笨胺：第三丁醇鉀途徑
取經適當取代之碘苯胺或衍生物溶於THF中，於冰 浴中及氬氣下冷卻。經由針筒，以約半小時時間滴加第 三丁醇鉀（l.OM THF溶液)(約3.2當量）。攪拌溶液約半 小時，一次添加全量1.6當量甲續醯氯。反應進行一夜。 加水與1N鹽酸至溶液中，以乙醚萃取2次。乙醚萃液 經水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發，產生 之殘質必要時可經管柱層析法純化。 實例Η-碘化反應
取經適當取代之苯胺或衍生物溶於THF與曱醇之 1:1混合物中。添加約1.1當量Ν-碘琥珀醯亞胺後，添加 約5莫耳％對甲苯磺酸單水合物。攪拌溶液一夜後，濃 縮，添加乙醚。溶液經水洗滌2次，以排除琥珀醯亞胺， 以鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，蒸發，產生之固體 與戊烷或己烷研磨，以排除碘。再度濾出固體，以戊烷 或己烧洗滌及乾燥。 實例I-硫化物置換法
取經適當取代之烷基氣溶於甲醇中。經取代之芳基 硫之陰離子製法為取硫醇溶於約等莫耳量之0.5Μ曱醇 鈉之曱醇溶液中。添加硫醇鹽溶液（約2當量）至含該烷 基氯之曱醇溶液中，攪拌一夜。溶液濃縮，添加1NHC1 後，以乙醚萃取2次。醚萃液經硫酸鎂脫水，過濾與蒸 發，產生殘質。殘質經管柱層析法純化。 下列實例係協助了解本發明，並無意限制，且未以 -91 - 1359136 5
任何方式構成下文所說明申請專利範圍之限制。 下列實例中，有些合成產物係呈殘質單離出。習此 相關技藝之人士咸了解殘質"一詞不限制所單離產物 之物理狀態’且可能包括例如：固體、油狀物、泡沐狀 物、膠質、漿物，等等。 ' 1-(3,4-二亂-笨基硫炫基）-2-(5-石宵基-6-三氤甲基_】+ -2-基V丙-2-醇
在含1-氣-(1-曱烷磺醯基-5-硝基-6-三氟曱基_1H_i 哚-2-基)-丙-2-醇（1.0 g，2.5 πμηοΐ)之甲醇（10 mL)與四氫 呋喃（10 mL)溶液中添加3,4-二氣苯硫醇(〇64 mL，5〇 mmol)，然後添加〇.5M曱醇鈉之曱醇溶液（1〇祉’，5〇 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜。次日，蒸發溶劑’， 加水，溶液經1NHC1溶液酸化。溶液經乙酸乙醋萃取 3+次。合併之萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與 蒸發’產生百色油狀物。粗產物（油狀物）經管柱層析法 純化3认。純化法所採用溶劑系統顺序如下:5%乙越之一 氯甲烷洛液，1%乙醚之二氯甲烷溶液，與6〇0/〇乙醚之戊 •92· 20 烷溶液。溶離出之第一份產物為標題化合物之二級碇化 物副產物。自管柱中收制之第二份產物為標物 之黃色固體。 ΜΗ-1= 464，ΜΗ+23=488 實例2 1-氯-2_(1-曱續_酿基_5_硝三氤甲篡哚 丙-2-醇
在500 mL圓底燒瓶中添加N-(2-硪-4-硝基-5-三氟曱 基-苯基)-甲續醯胺(4.3 g，10.48 mmol)、雙（三苯基膦）把 (II)氯化物（0.74 g, 10.48 mmol)與碘化亞銅（I)(〇.40 g， 2.096 mmol)。固體溶於四氫咬喃（100 ml)與三乙基胺（2.2 mL, 15.72 mmol)中。反應混合物使用加裝抽真空與氣氣 管線多管接頭之燒瓶抽真空。通入氬氣至溶液中。在燒 瓶中填充氮氣，重覆此過程5次。在反應混合物中添加 溶於最少量四氫呋喃（1.61 g，11.53 mmol)中之1-氯-2-曱 基-丁-3-炔-2-醇。反應於氮蒙氣下攪拌一夜。反應混合 物濃縮’添加乙酸。出現一些細碎產物。混合物經寅氏 鹽過濾’寅氏鹽經乙醚洗滌，濾液蒸發，殘質預先吸附 在矽膠上。殘質經管柱層析法純化’以70%二氯曱烷之 -93· 戊烷溶液溶離，產生標題化合物之黃色固體。 MH-1=321，（吲哚環上脫除曱磺醯基保護基） 實例3 1-氯-2-甲基-丁-3-炔-2_醇
取含乙炔基鎂化溴（0.5M之四氫呋喃溶液，200mL， 100 mmol)於冰浴中及氬蒙氣下冷卻。使用針筒分批添加 氯丙酮（8 mL，100 mmol)。溶液於室溫與氬氣下攪拌一 夜。操作反應時，添加飽和氯化敍溶液（100 mL)。溶液 經乙醚萃取2次，萃液經鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過 濾與蒸發，產生褐色油狀物。當真空烘箱溫度慢慢下降 至70°C時，此油狀物於球管上進行純化。採用兩支球管 收集餾出液，產生標題化合物之油狀物。 實例4 N-(2_蛾-4-墙基_5_二乱甲基··笨基)-甲確酿胺
取含N-(2-碘-4-硝基-5-三氟曱基-苯基)-雙曱磺醯胺 -94- (18.85 g, 38.61 mmol)之曱醇(250 mL)溶液於水浴中力口熱 至50°C。添加含於最少量水中之氫氧化鋰（1.39 g, 57.92 mmol)。擾拌溶液2小時，以維持溫度在50至60°C之間， 然後於室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑，加水。傾析水，留 下褐色油狀物。使用濃鹽酸將水酸化至pH 1。形成灰白 色固體沉澱，過濾，經水與戊烷洗滌，及乾燥。固體溶 於乙酸乙酯中，此溶液經水、鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水， 過濾與蒸發，產生標題化合物之橙色固體。 MH-=409 實例5 N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-雙甲磺醯胺
在含2-碘-4-硝基-5-三氟曱基-苯基胺（23.4g， 70.5mmol)之β比咬（80 mL)溶液中添力口曱續醯氯（27.3 mL，352.5)。於室溫下進行反應一夜。蒸發吡啶及添加乙 酸乙酯，重覆多次此過程。傾析出殘質，產生褐色固體。 濾出褐色固體，經乙酸乙酯洗滌。合併之洗滌經水、1N 鹽酸溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發， 產生標題化合物之褐色固體。
-95- 實例6 2-破-4·-雄基_5_三氟甲基-苯暮脸
取5-胺基-2-硝基苯三氟化物（16.25g，78.8 mmol)溶 於四氫呋喃（100 mL)與曱醇（1〇〇 mL)中，在此溶液中添加 對曱苯續酸（0.18 g，0.95 mmol)與N-峨琥珀醯亞胺 (17.8g，78.8 mmol)。攪拌溶液一整天。添加N•換破珀醯 亞胺（〇·78 g，3.47mmol)與對曱笨磺酸（02 g, 1〇5 mmol)’於氮蒙氣與室溫下擾拌溶液一夜。溶液真空濃縮 至小體積。加水(200 mL)至反應混合物中，有褐色固體 沉澱析出。固體過濾’經水洗滌後，溶於乙酸乙酯（1〇〇 mL) 與乙醚(60 mL)中。有機溶液經10%硫代硫酸鈉溶液(5〇 mL)洗滌。所形成之乳液經添加乙醚與水而稀釋，濾出 未溶解之物質。分層，有機層經10%硫代硫酸鈉溶液(5〇 mL)洗滌後’加水至水層中，分層。有機層經鹽水(5〇 mL) 洗滌’經硫酸鎮脫水，過濾與蒸發，產生標題化合物之 褐色固體，真空乾燥。 MH- =331 實例7 1-(3,4-二氧-苯_基1 垸基）·2·π-甲碏醯基-5-础基-6-三I. 甲基-1Η-, p朵-2-基丙·2_醇 •96- 1359136
製備含3,4-二氯苯硫醇（0.04 mL，0.29 mmol)之 DMF(3mL)溶液。在此溶液中添加二異丙基乙胺（0.05 mL，0.29 mmol)後，溶液轉呈黃色。經由針筒添力σ含1-曱磺醯基-2-(2-曱基-環氧乙烷基）-5-硝基-6-三氟曱基 -1H-H °朵（53 mg, 0.145 mmol)之 DMF(0.5 mL)溶液，攪拌 反應混合物。2小時後，添加溶液至水與IN HC1中。濾 出灰白色固體，經水洗蘇，使之乾燥。固體經管柱層析 法，以二氣曱烷溶離純化，產生標題化合物之油狀物。 MH+Na=566 實例8 1 _甲續酿基-2-(2-甲基-王哀氣乙烧基)-5-石肖基_6_二氣曱基 -1H-吲哚
製備含2-異丙烯基-1-曱磺醯基-5-硝基-6-三氟曱基 _1H-吲哚(2.55 g，7.32 mmol)之乙腈（18 mL)溶液。大多數 固體會溶於乙腈中。加水(2 mL)至反應混合物中，造成 部份混濁。添加N-溴琥珀醯亞胺（1.46 g，8.20 mmol)後， 再添加乙腈（5 mL)。使反應進行一夜。加水，溶液經乙 醚萃取2次。乙醚萃液經水及鹽水依序洗滌，經硫酸鎂 脫水，過濾與蒸發’產生殘質。殘質經管柱層析法純化， 以30、50與57%乙醚之戊烷溶液溶離。取含產物之混合 溶離份蒸發至乾，與乙醚研磨’產生標題產物之白色= 體v濾出。 MH+Na = 387 ΜΗ- = 285(脫除曱磺醯基） 實例9 2-呉丙烯基-1-甲_石黃酿基
此化合物係採用如上述-般製法實例C所說明 —_般反舰件，以n.(m " A-«)-^ttS(9.og,21.9mm〇I)^ ^
炔（6.25 mL，65.7 mmol)為起始物勸 丁土 1 J 之紅褐色固體。 ，產生標題化合物 -98- 1359136 實例ίο 1-(4-氣-笨基硫烷基）-2-ΠΗ-吲哚-2-基V丙-2-醇
10 15
製備含1-(4-氯-苯基硫烷基）-2-(1-曱磺醯基-1Η-吲 0朵-2-基）-丙-2-醇（0.18 g, 0.46 mmol)之曱醇（10 mL)溶 液。添加1M氫氧化納（3.2 mL, 3.2 mmol)至反應混合物 中。於室溫下攪拌一夜後之反應仍未完成。添加3N氫 氧化鈉溶液，溶液轉呈乳白色。溶液逐漸轉呈透明，添 加乙謎，分層。水層經1N HC1酸化，以乙醚萃取。乙 醚萃液經1NHC1溶液、水與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水， 過濾、，蒸發，產生粗產物。粗產物經管柱層析法，以30 與50%乙醚/戊烷溶離純化，產生標題化合物之固體。 MH-=316 實例11 1-(4-氣-苯基硫烷基）-2-(1-甲碏醯基-1H-吲哚-2-基V丙 20 -2-醇
-99- 1359136 5
製備含1-氯-2-(1-甲磺醯基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 (0.36 g，1.25 mmol)之甲醇（12 mL)溶液。在此溶液中添加 溶於0.5 Μ曱醇鈉之曱醇溶液（5mL, 2.50 mmol)中之4-氯硫苯朌(〇.36 g，2.5〇 mmol)。於室溫下攪拌反應一夜。 蒸發溶劑，添加1 N HC1至殘質中。溶液經乙醚萃取2 次，乙醚萃液經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發，產生黃色油 狀物。油狀物經管柱層析法純化，以30%乙醚/戊炫溶 離，產生標題化合物之透明油狀物。 MH+Na=418 實例12 1-氟_2-(卜曱_^1醯基-1与::3哚_2-基）-丙-2-醇
此化合物係採用如上述一般製法實例C,所說明 Scmagashira —般反應條件，以N (2_碘苯基)_曱磺醯胺 (1.65 g，5.55 mmol)與 1、氣-2-曱基-丁-3-炔-2-醇(Ο.?9 心 6.66 mm〇1)為起始物製備，產生褐色油狀物。 實例13 -苯甲確醯 ^ -100. 1359136
此化合物係採用如上述一般製法實例F所說明一般 吡啶法，步驟2，以N-(2-碘-苯基)-雙曱磺醯胺（19.27 g, 51.36 mmol)為起始物製備，產生標題化合物之褐色固 體。 — MH- = 296 實例14 N-(2-破-笨基)-雙曱石黃酿胺
此化合物係採用如上述一般製法實例E所說明一般 0比0定法，步驟1，以2-換苯胺（20 g，91.31 mmol)為起始 物製備，產生標題化合物之褐色固體。 ΜΗ· = 296，脫除曱磺醯基 實例15 2-(5-氣-6-三氤曱基-1Η-吲哚-2-基）-1-(4-氟-茉碏醯基丙 -2-醇 -101 - 20
在含2-(5-氧-6-二氟甲基-1H-吲哚-2-基& 基硫烧基)-丙_2_醇(0.42g，l.〇4mmol)之二氣甲^>氣本 溶液中添加水（10 mL)。溶液快速攪拌，添加mL) ^ J基硫酸 虱銨（12 mg, 0.035 mmol)後，添加 0X0NE@(1 〇2g,丄 66 mmol)。反應混合物轉呈鮮黃色，於室溫下進行反應一 夜。反應混合物經水與二氯甲烷稀釋，分層，水層經二 氯曱烧萃取。合併之有機層經水、1〇%硫代硫酸鈉（2 X) 與鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。濾出硫酸鎂，濾液濃縮， 預先吸附在矽膠上’經管柱層析法純化，以80%乙醚/ 戊烷溶離，產生標題產物之固體。 lK NMR(400 MH2, CDCl3)58.88(brs, lH),7.75(dd, J = 5.0, 8.8 Hz, 2H),7.70(s, 1H),7.53(S, lH),7.〇5(t, J = 8.4, 2H), 6.04(s，lH)，4.76(s，lH),3.71(d，J= 14 6, 1H) 3 65(d J= M.5, 1H)，1.85(s，3H) MH- - 434 實例16 1-乙亞續醯，.基_-2_(5-硝棊基_ih_p引啤_2_某丙 -2-醇 -102- 1359136
A 1 -乙確酿基-2-(5 -确基_ό_二亂甲基-1 H_0弓1n朵_2_基）-丙-2-
10 此等化合物係採用如上述一般製法實例A說明之一 般氧化法，使用較少量OXONE®(0.35 g, 0.57 mmol)製 備。起始物為1-乙基硫烷基-2-(5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚-2-基）-丙-2-醇（指定之立體化學性為R)(0.4g，1.1 mmol)。粗產物經管柱層析法純化，以3%曱醇之乙醚 溶液溶離。溶離出之第一份化合物為化合物#156,呈固 體單離出。 ·· MH+23 = 403 自管柱中溶離出之第二份化合物為化合物#155,呈 固體單離出。 MH+23 = 387 實例17 1 _乙基硫烧基-2-(5 -乱-6-二亂甲基_ 1H-0弓| 口朵-2-基)_丙-2- 藍 -103- 20 1359136
此化合物係採用如上述一般製法實例B說明之一般 脫除保護基法製備。所使用之起始物為1-乙基硫烷基 -2-(5 -鼠-1-曱續酿基-6-二氣曱基-1Η-σ引π朵-2-基)-丙-2 -醉 (0,8 g，2.0 mmol)，所使用之鹼為4Μ氫氧化鈉（1 mL，4.0 mmol)。得到固體產物。 MH+= 304(已脫除水） 實例18 1-乙基硫烷基-2-(5-氟-1-甲磺醯基-6-三氟甲基-1H-吲哚 丙-2-醇
此化合物係採用如上述一般製法實例C所說明 Sonagashira —般反應條件製備。起始物為Ν-(4-氟-2-磁 -5-三氟曱基-苯基)-曱磺醯胺(0.77 g, 2.0mmol)與1-乙基 硫烷基-2-曱基-丁-3-炔-2-醇(0.29 g，2.0 mmol)，反應產生 標題化合物之金黃色油狀物。 MH+Na = 422 20 1359136 實例19 N-(4_乱_2·破_5_三氟曱基-笨基）_曱確酿胺
此化合物係採用如上述一般製法實例F所說明一般 吡啶法，步驟2製備。起始物為Ν-(4-氟-2-碘-5-三氟曱 基-笨基)-雙曱烷磺醯胺（8.2g，17.8 mmol)，反應產生標題 化合物之燈色固體。 MH- = 382 實例20 N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-笨基雙甲烷磺醯胺
此化合物係採用一般製法實例E所說明之一般吡啶 法，步驟1製備。所使用之起始物為4-氟-2-碘-5·三氟曱 基-苯基胺(5.6 g，18.36 mmol)，反應產生標題化合物之固 體。 MH- = 382，脫除曱磺醯基 -105 - 20 1359136 實例21 4-氟-2-碘-5-三氟曱基-笨基胺
此化合物係採用一般製法實例Η所說明之標準碘化 法製備，產生標題化合物之紅褐色油狀物。
10 ΜΗ+ = 306 實例22 2-(5-胺基-6-三氟甲基-1Η-吲哚-2-基）-1-乙基硫烷基-丙 -2-醇
15 •Φ 製備含卜乙基硫烷基-2-(5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲 0朵-2-基）-丙-2-醇（0.35 g, 1.0 mmol)之乙醇（20 mL)溶液。 在此溶液17添加飽和氯化銨溶液(20 mL)。添加銦（1.15 g， 10 mmol)，加熱反應至回流。半小時後反應完成。反應 混合物經寅氏鹽過濾，寅氏鹽經水與乙醚洗滌。分層， 水層經乙醚萃取。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發， 產生殘質。殘質溶於二氯曱烷中，經管柱層析法純化， 以1:1乙醚/己烷溶離，產生標題化合物之固體。 • 106· 20 1359136 MH+=319 實例23 2-(2-乙基疏烷基-1-甲氣基-1-甲基-乙基）-5-硝基-6-三氟 曱基-1H-吲哚
ίο 此化合物係採用一般製法實例說明之一般脫除保護 基法製備。所使用之起始物為2-(2-乙基硫烷基-1-曱氧基 -1-曱基-乙基）-1-甲磺醯基-5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚 (0.17 g, 0.39 mmol)所使用之驗為4N氫氧化納（0.19 mL, 0.77 mmol)。得到標題化合物之黃色固體。 15 M+23 = 385
實例24 2-(2_乙基硫烧基-1-曱氧基-1-曱基-乙基)-1 -曱確酿基_5_ 硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚
此化合物係採用一般製法實例C說明之標準 -107- 20 1359136
Sonagashira法製備。始物為Ν_(2·^_4_硝基·5_三氟曱基_ 笨基)-曱磺酿胺（0.34 g，0.82 mmol)與4-乙基硫烷基-3-曱 氧基-3-曱基-丁炔(〇 13 g，〇 82 mm〇1)，反應產生標題化 合物之黃色膜狀物。 實例25 生-乙棊_硫燦.基_-3二；氧基_3-甲基-丁-丨_炔
於氬氣下’添加丨_乙基硫烷基_2-甲基-丁 _3_炔_2_醇 (0·29 g，2·0 mm〇l)至氫化鈉（60%礦物油勻散液，88 mg, 2.2 mmol)之二曱基曱醯胺(5 mL)混合物中，經由針筒添 加碘曱烷(0.12 mL，2.0 mmol)至反應混合物中，攪拌混合 物一夜。混合物倒至水上，以乙醚萃取2次。乙醚萃液 經水與鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發，產生黃 色油狀物。油狀物經管柱層析法純化，以二氯甲烧溶離， 產生標題化合物之透明液體。產物未結塊。 實例26 2-乙亞磺醯基士基-6-三翁.甲某-1H-吲_^_2_某）_乙 簦 -108- 20 1359136
此化合物係採用一般製法實例B說明之一般氧化 法，以2 -乙基硫烧基-1-(5-确基-6-二氣曱基-1 蜂-2- 基)-乙醇(0.36 g, 1.08 mmol)為起始物製備，產生標題化 合物之固體。 MH+23(Na) = 373, ΜΗ- = 349 實例27 2-乙基硫烷基-1-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基乙 藍
此化合物係採用一般製法實例B說明之一般脫除保 護基法，以2-乙基硫烷基-1-(1-甲磺醯基-5-硝基-6-三氟 曱基-1Η-«弓丨哚-2-基)-乙醇（1.52 g，3.69 mmol)為起始物， 及以4M氫氧化鈉（1.8 mL, 7.38 mmol)作為鹼製備，產生 標題化合物之鮮黃色固體。 MH- = 333, MH+23(Na) = 357 實例28 -109- 1359136 2 -乙基烧基-1-( 1 -甲確酿基-5-頌基-6-二乱甲基-1H-P引咕 -2-基乙醇
10 此化合物係採用如上述一般製法實例C所說明 Sonagashira—般反應條件，以N-(2-埃-4-頌基-5-三氟曱 基-苯基)-曱磺醯胺（1.89 g，4.6 mmol)與1-乙基硫烷基-丁 -3-快-2-醇(0.6 g, 4.6 mmol)為起始物，反應產生標題化 合物之黃色固體。 MH+23(Na) = 435 實例29 15 乙基硫烧基-丁 - 3-快_2-醇
H0 丫八
II 此化合物係採用一般製法實例D說明之一般炔製 法，以0.5M乙炔基溴化鎂（25 mL, 12.58 mmol)與乙基硫 烷基-乙醛（1.31 g，I2.58 mmol)為起始物製備，反應產生 標題化合物之黃色油狀物。 實例30 • 110- 20 2-(5-硝基三龜甲-吲哚_2-基)-1-(2,2,2-三氟-乙某 硫烧基）-丁 -2-__
此化合物係採用一般製法實例B說明之標準脫除保 護基法’以2-(1-甲磺醯基_5_硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚 -2-基）-1-(2,2,2-三氟-乙基硫烷基）-丁-2-醇（0.65 g，1.31 mmol)為起始物，及使用4N氫氧化鈉（lmL, 4.0 mmol) 作為鹼，產生標題化合物之固體。 MH-=415,MH+23=439 實例31 2-(1-曱磺醯基-5-硝篡-6-三氟甲某-1H-吲哚-2-基）-1-(2,2,2-三氣-乙基疏、院基丁-2-醇
此化合物係採用如上述一般製法實例C所說明 Sonagashira—般反應條件，由N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲 基-苯基)-甲績醯胺(0.62 g，1.5 mmol)與3-(2,2,2-三氟-乙 基硫烧基甲基)-戊-1-炔-3-醇(0.32 g，1.5 mmol)反應’產生 標題化合物之黃色黏稠油狀物。 .⑧ •111· 1359136
MH+23 = 517, ΜΗ- = 415，脫除曱磺醯基 實例32 2-(5 -亂-6-二乱甲基-1H-口引口朵-2-基)-1-(2，2,2-二#L -乙基硫 烷基丁-2-醇
此化合物係採用一般製法實例B說明之標準脫除保 護基法，由2-(5-氯-1-曱磺醯基-6-三氟曱基-1H-吲哚-2-基）-1-(2,2,2-三氟-乙基硫烷基）-丁-2-醇（0.24 g，0.50 mmol)，使用4N氫氧化納作為驗(0.37 mL，0.50 mmol) 反應，產生標題化合物之黃色黏稠油狀物。 MH- = 404 實例33 2-(5-氪-1-甲磺醯基-6-三氟甲基-1Η-吲哚-2-基）-1-(2,2,2-三氟乙基疏烷基丁-2-醇
此化合物係採用一般製法實例C說明之標準 -112- 20 1359136
Sonagashira法，由N-(4-氣-2-蛾-5-三氟曱基-苯基)-曱續 酿胺（0.60g，1.5 mmol)與3-(2,2,2-三氟-乙基硫烧基甲 基)-戊-1-诀-3-醇(0.32 g，1.5 mmol)反應’產生標題化合 物之黃色黏稠油狀物。 MH- = 404，脫除甲磺醯基 實例34
2-(3 -氣-5-石为基-6-二氣甲基-lH-°引 °朵-2·•基）-1-(2«2.2-二氣_ -乙磺醯基)-丁-2-醇
CI
製備含2-(5·硝基·6·三氟曱基_1H_吲哚_2_ 基)小(2,2,2-三氟-乙續醯基丁 4醇（100 mg，0 22麵01) 之四氫呋喃（5 mL)溶液。在此沒饬士 15 η狄合液中添加Ν-氯琥珀酿亞 胺（33 mg，0.25顏〇1)。於室溫下授摔溶液一夜。 溶液經乙醚萃取2次。乙醚萃液έ 蒸發，產生黃色油狀物。油狀物溶二3脫水：過滤與 法純化’以乙醚溶離’產生標題化合物管:層析 ΜΗ+23 = 505, ΜΗ- = 481 汽色杨末。 實例35 • 113· 20 1359136 2-(5-领基-6-二氣甲基-1H-0弓1咕-2-基)-1-(2,2,2-二乱-乙確 醯基丁-2-醇
此化合物係採用一般製法實例A說明之一般氧化法 製備。所使用之起始物為2-(5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚 -2-基）-1-(2,2,2-三氟-乙硫烷基）-丁-2-醇（0.25 g，0.61 mmol)，反應產生標題化合物之黃色絮狀固體。 M+23 = 471 實例36 2-(5 -乱-6-二乱甲基口朵-2-基)-1-(2,2,2-二氣-乙硫烧 基）_ 丁 -2-醇
此化合物係採用一般製法實例B說明之一般脫除保 護基法，由2-(5-氟-1-曱磺醯基-6-三氟曱基-1H-吲哚-2-基）-1-(2,2,2-二乱-乙基硫烧基）-丁-2-酵（0.59笆，1.26 mmol)，使用4N氫氧化納作為驗（1 mL，4.0mmol)反應， 產生標題化合物之固體。 -114- 1359136 ΜΗ- = 388 實例37 2-(5-氤-1-甲碏醯基-6-三氟甲基-1Η-吲哚-2-基Vl-(2,2,2- 三氟-乙基硫烷基丁-2-醇
ίο 此化合物係採用如上述一般製法實例C所說明
Sonagashira—般反應條件，由N-(4-氟-2-填-5-三氟曱基-苯基）-曱磺醯胺（0.57 g, 1.5 mmol)與3-(2,2,2-三氟-乙基 硫烷基曱基）-戊-1-炔-3-醇(0.32 g, 1,5 mmol)反應，產生 標題化合物之褐色油狀物。 15 MH+Na = 490，MH- = 388，脫除曱磺醯基
實例38 1 _丁基硫蛇基_2_(5_石為基-ό_二乱曱基-1H-0弓1 口朵-2-基)_丙 •2-醇
此化合物係採用一般製法實例Β說明之一般脫除保 •115- 20 1359136 護基法製備。所使用之起私％ % ^ _ —包哎始物為1-丁基硫烷基-2-(1-曱磺 醯基-5-硝基-6-二氟曱基、】η 1Ή引哚_2-基）-丙-2-醇(0 53 e 1.16 mmol)。所使用之驗為4 > V g’ 畈為4N氫氧化鈉溶液 mm〇1)。得到標題化合物之黃色黏稠油狀物。L，4 MH- = 375 實例39 1-丁基硫烷基-2-(1-甲^ 咕_2_某两冬醇 15 此化合物係採用如上述一般製法實例C所說
Sonagashira—般反應條件，由Ν-(2-硬-4-硝其5 -二 基-苯基)-甲磺醯胺(0.82 g，2.0 mmol)與3_曱^庚^氣甲 醇(0.34 g，2.0 mmol)反應，產生標題化合物之黃色由^ 物。 20
MH+23 = 477 實例40 1-丁基硫烷某-2-甲基-丁-3-炔-2-ϋϋ|
⑧ -116- 25 1359136
此化合物係採用一般製法實例D說明之一般炔製 法，由0.51^[乙快基錤化漠（35.6 1111^，17.78 111111〇1)與己-2-酮（2.6 g, 17.78 mmol)，反應產生標題化合物之黃色液體。 實例41 1_ 丁基石荒烧基-丙-2-嗣
製備含 1-丁硫醇(2.1 mL, 20.0 mmol)之曱醇（133 mL) 溶液，於冰浴中及氬蒙氣下冷卻。添加1Μ氫氧化鈉溶 液（20 mL，20 mmol)後，添加氯丙酮（1.9 mL, 24.0 mmol)。反應溶液在冷卻下攪拌2小時，然後於旋轉蒸發 器上濃縮。加水，以乙醚萃取混合物2次。乙輕萃液經 硫酸鎂脫水，過濾與蒸發，產生黃色油狀物。油狀物未 再純化即使用。 實例42 2-(6-氣-5-乱-1H-0弓| 口朵-2-基）-1-乙基硫烧基-丙-2-jf·
在含2-(6-氯-5-氟-1-曱磺醯基-1H-吲哚-2-基）-1-乙 -117- 20 基硫燒基·丙·2__.3〇 g，Q 82 _D之甲醇（lG mL)溶液 1添加4M氫氧化納溶液(〇 4址）。反應於室溫下進行一 夜。反應仍未完成，再添加1M氫氧化鈉溶液（1 mL)，加 熱反應混合物至50°C。反應混合物保持在5(rc2小時 後，於室溫下攪拌一夜。反應混合物濃縮，在濃縮物中 添加1N鹽酸溶液與水。混合物經乙醚萃取2次。萃液 經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發，產生殘質。殘質經管柱層 析法純化，以二氣曱烷溶離，產生標題化合物之黃色油 狀物。 MH- =286 !H NMR(400 MHz, CDCl3)68.56(brs, lH),7.35(q, J = 6.1
Hz，lH)，2.57(q，J = 7.2 Hz, 2H)，1.05(t，J = 7.2 Hz, 3H)。 實例43 2-(6_氣-5-氟-1-甲福醯某-1Η-,嘴-2-基）-1·乙基疏掠某_ 丙
在50 mL圓底燒瓶中添加N-(5-氯-4·氟-2-碘-苯基)-曱續醢胺(0.30 g，1.0 mmol)、雙（三苯基膦)把(II)氣化物 (35 mg，0.05 mmol)與破化亞銅（1)(19 mg，O.lmmol)。在燒 瓶上加裝瓶塞，於氬氣下攪拌。經由針筒添加四氫呋味 •118- 1J59136 (5 mL)與二乙基胺（0.28 mL，2.0 mm〇1)。經由針筒添加卜 ^基硫烧基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0 l4 g，1〇 mm〇1)之四 氫呋喃（1 mL)溶液，反應繼續於5〇_6〇七下攪拌4小時。 冷液蒸發，殘質經f柱層析法純化，以二氯甲規為溶劑 溶離’產生標題化合物之褐色油狀物。 MH+Na=388，MH-於3料處未出現水之訊號。 貫例44 L··乙基硫烷基-2-甲某-丁-3-炔^^ 10
15
取0.5M乙炔基漠化鎮〉谷液(60 mL, 30 mmol)於冰浴 中及氬氣下冷卻。經由針筒滴加（乙基硫）丙酮(3.55 g，30 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物一夜。反應混合物倒至 飽和氯化銨溶液上’以乙謎萃取2次，經硫酸鎂脫水， 過濾與蒸發，產生黃色油狀物。油狀物經管柱層析法純 化，以二氣甲烷溶離，產生標題化合物之黃色液體。 實例45 硫炫某-1-羥基-1-甲基-乙篡V6-三翁.甲某·〗ΐί-吲哚甲睛 -119- 20 1359136
此化合物係採用一般製法實例B說明之一般脫除保 邊基法’由2-(2-乙基硫烧基-1-經基-1-曱基-乙基)-1-曱礦 醯基-6-三氟曱基-1Η-°弓卜朵-5-甲腈（219 mg, 0·54 mmol)， 使用4M氫氧化納(0.40 mL, 1.62 mmol)作為驗，反應產生 標題化合物之白色固體。 MH- = 327
實例46 2-(2 -乙基硫烧基-1-經基-1-甲基-乙基）-1-甲確酿基-6-三 氟甲基-1H-吲哚-5·甲腈
此化合物係採用如上述一般製法實例C所說明 Sonagashira—般反應條件，由N-(4-氰基-2-硪-5-三氟甲 基-苯基)-甲磺醯胺（1.0 g, 2.56 mmol)與1-乙基硫烷基-2-曱基-丁-3-炔-2-醇(0.37 g，2.56 mmol)反應，產生標題化 合物之黃色黏稠油狀物。 MH- = 327，脫除曱磺醢基。MH+23(Na) = 429 -120· 20 實例47 1-¾ A基硫烧基·丙
於0 C下由含環戊基硫醇(6·72 mL，62.8 mmoL)之 THF(50 NaH(60%, 69.1 mm〇L, 2.76 g)4^ 〇 當氣泡停止後，經由針筒慢慢添加氣丙嗣(5〇乱，628 mm〇L)S反應混合物中。反應混合物於代下攪摔2小 時。排除溶劑，添加水與叫…咖層經鹽水洗蘇，經 硫酸鈉脫水與濃縮，產生標題化合物之油狀物。 lH NMR(CDC13^ 400 MHz)63.22(s, 2H), 2.95(m, 1H), 2.28(s，3H)，2.05-1.48(m，8H)。 實例48 1-呉丙基硫烷某
於 0°C 下’以 NaH(60%，69.1 mmoL，2.76 g)處理異丙 基硫醇(5.83 mL，62.8 mmoL)之 THF(50 mL)溶液。氣泡 停止後，經由針筒慢慢添加氯丙酮(62.8 mmoL, 5 mL)至 反應混合物中。反應混合物於〇°C下攪拌2小時。排除 溶劑’添加水與Et20。Et20層經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫 -121- 1359136 水，與濃縮，產生標題化合物之油狀物。 ln NMR(CDC13, 400 MHz)53.25(s, 2H), 2.95(m, lH),2.30(s, 3H),1.20(d,J= 12.0 Hz, 3H), 1.15 (d,J= 12.0 Hz, 3H)。 實例49 1-(2,2,2-二氣-乙基石荒烧基）-丙-2-嗣
10 15
於〇°C下，取含2,2,2-三氟乙硫醇（5.59 mL，62.8 mmoL)之 THF(50 mL)溶液經 NaH(60%，69.1 mmoL, 2.76 g)處理。氣泡停止後，經由針筒慢慢添加氯丙酮（62.8 mmoL, 5 mL)至反應混合物中。反應混合物於〇°C下擾拌 2小時。排除溶劑，添加水與Et20。Et20層經鹽水洗滌， 經硫酸鈉脫水，與濃縮，產生標題化合物之油狀物。 !H NMR(CDC13, 400 MHz)53.40(s, 2H), 3.15(abq, J = 12.0 Hz, 2H)，2.31(s，3H)。 2〇 實例50 1 _異丙基硫烧基-2_曱基-丁-3_快-2_酵
•122- 1359136 5
滴加乙炔基漠化鎂（0.5 M THF溶液，12.12 mm〇L， 25 mL)至0°C之實例48所製備化合物（〇.8〇g，6.06mm〇L) 之溶液中。添加後，反應混合物再於0°C下攪拌30分鐘。 添加飽和NH4C1中止反應。排除THF，添加Et2〇。水 相經Et20萃取’合併之有機層經鹽水洗滌，脫水，濃 縮，產生粗產物標題化合物之透明油狀物。粗產物經管 柱層析法純化（矽膠，4:1己烷:EtOAc為溶離液），產生 標題化合物之無色油狀物。 lR NMR(CDC13, 400 MHz)63.18(m, 1H), 3.05(d, J= l〇.5 Hz, lH),2.72(d, J = 10.5 Hz, lH),2.42(s, 1H),2.38(S, lH),1.55(s, 3H), 1.28(d, J =13.5 Hz, 3H), 1.24(d, J = 13.5 Hz，3H)。 實例51 1-環戊基硫烷某-2-甲基-丁-3-炔-2-醢
滴加乙炔基溴化鎂（0.5 Μ之THF溶液，12.12 mmoL， 25 mL)至0°C之實例47所製備化合物（l.Og，6.33mmoL) 之溶液中。添加後，反應混合物再於0°C下攪拌30分鐘。 添加飽和NH4C1中止反應。去除THF，添加Et2〇。水 相經Et20萃取，合併之有機層經鹽水洗滌’脫水，濃縮， -123- 產生粗產物標題化合物之透明油狀物。粗產物經管柱層 析法純化(矽膠，4:1己烷:EtOAc為溶離液），產生標題 化合物之無色油狀物。 !H NMR(CDC13j 400 MHz)53.30(m, 1H), 3.2l(d, J= n 〇 Hz, lH),2.75(d,J= 11.0 Hz, lH),2.42(s, lH),2.〇5(m, 2H) 1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.60-1.40(m，4H)。 ’ 實例52 2-曱基-1-(2,2,2-三說-乙基硫烧基）-丁-3-烛 /—cf3 Ρόη 滴加乙炔基溴化鎂（0.5 Μ之THF溶液，i 2.! 2 25 mL)至0°C之實例49所製備化合物（l.〇5g，6 1〇mm〇Lj 之溶液中。添加後，反應混合物再於0°C下攪拌3〇分鐘。 添加飽和NH^Cl中止反應。去除THF，添加扮2〇。水 相經Et；2〇萃取，合併之有機層經鹽水洗滌，脫水，濃縮， 產生粗產物標題化合物之透明油狀物。粗產物經管柱声 析法純化(石夕膠，4:1己烧:EtOAc為溶離液），產生標題 化合物之無色油狀物。 NMR(CDC13，400 MHz)S3.40(m，1H)，3.25(m, 1H) 3.10(abq，J=12.5 Hz，1H)，2.85(abq，J= 12·5 Hz 出） 2.78(s，1H)，2.54(s，lH)，1.60(s，3H)。 ’ • 124· 1359136 實例53 1 _乙基硫院基_2-甲基-戍-3-快_2_醇
10 15 於 〇°C 下，滴加 CH3CCMgBr(0.5 M，28.0 mmoL，56 mL)處理（乙基硫）丙酮（3.0 g，25.4 mmoL)。再欖拌反應30 分鐘後，添加飽和NH4C1中止反應。真空排除THF。 添加水與Et2〇，水層經Et2〇萃取3次。合併之有機層經 鹽水洗滌，經無水Na2S04脫水，過濾與濃縮，產生標題 化合物粗產物之黃色油狀物。粗產物經管柱層析法（石夕 膠，己院：EtOAc 6:1為溶離液），產生標題化合物之無色 油狀物。 lU NMR(CDC13, 400 MHz)63.48(dd, J = 10.5, 4.8 Hz, lH)，3.10(s，lH)，3.02(d，J=15.0 Hz，lH)，2.72(dd，10.5, 2.0 Hz, lH),2.70(d,J=15.0 Ηζ,ΙΗ), 1.86(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.25(t，J= 15.0 Hz，3H)。 20 實例54 1 -本曱基硫院基- 2-( 1 -曱確酿基-5-石点基-6-二乱曱基_ 1 H_ 口弓I 口朵-2-基）-丙-2-醇 -125- 1359136
取含實例4製備之化合物（500 mg? 1.32 mmoL)、
ίο 15
PdCl2(Ph3P)2(186 mg, 0.265 mmoL) ' Cul(50 mg, 0.265 mmoL)與 TEA(1 mL，6:70 mmoL)之 THF 溶液（l〇 mL)經 N2脫氣5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加苯曱基硫烧基 -2-甲基-丁-3-炔-2-醇（其係依實例49-52之方法，但改用 苯基甲基硫醇替代三敦乙硫醇製得之化合物）(3 00 mg， 1.46 mmoL)至反應混合物中。擾拌反應2小時。去除溶 劑，添加EkO至殘質中。混合物經寅氏鹽墊過渡，遽液 經鹽水洗蘇，經無水硫酸納脫水後，濃縮，產生粗產物 褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純化〇夕膠，3:1己 烧：EtOAc為溶離液）’產生標題化合物之黃色油狀物。 lU NMR(CDC13, 400 MHz)58.60(s, 1H), 8.〇6(s, 1H) 7.28-7.18(m,5H), 6.75(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.68(s, 2H), 3.32(s，3H)，3.30(d，J= 12·0 Hz，lH)，3.12(d，J= 12.0 Hz 1H), 1.78(s, 3H) MS(m/z): 489(M + H)+ 實例55 卜装甲基硫烷某-2-(5-硝基-6-三氟甲基丨 丙-2-醇 -126- 20 1359136
.5
取含實例54所製備化合物（565 mg，1.16 mmoL)之 4N NaOH/MeOH溶液(2 mL)於室溫下攪拌3〇分鐘。去 除溶劑。添加CH2C12與水。有機層經鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。粗產物 經管柱層析法純化(矽膠，3:1己烷：EtOAc為溶離液）， 產生標題化合物之淺黃色固體。 !H NMR(CDC13, 400 MHz)59.18(br, s, 1H), 8.18(s, lH), 7.75(s, lH),7.35-7.14(m,5H), 6.42(s, 1H), 3.69(s, 2H), 3.08(d,J= 10.5 Hz, lH),2.92(d,J = 10.5 Hz, 1H), 1.62(s,3H) MS(m/z): 411(M + H), 433(M + Na)+ 實例56 1-異丙基疏烷基-2-Π-甲碏醯某-5-础篡-6-三I.甲某 口弓1 口朵-2-·^)-丙-2-醇
取含實例4製備之化合物(225 mg，0.595 mmoL)、 -127-
PdCl2(Ph3P)2(84 mg, 0.119mmoL)、CuI(23 mg，0.119mmoL) 與 TEA(0.4 mL，2.98 mmoL)之 THF 溶液（l〇 mL)經 N2 脫 氣5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加實例50所製備之化 合物（300 mg，1.46 mmoL)至反應混合物中。授拌反應2 小時。排除溶劑，添加Et20至殘質中。混合物經寅氏鹽 墊過濾，濾液經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，濃縮， 產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純化（矽 膠，3··1己烷’.EtOAc為溶離液），產生標題化合物之黃色 油狀物。 !H NMR(CDC13,400 MHz)58.65(s, lH), 8.16(s, 1H), 6.85(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.50(s, 3H), 3.48(d,J= 10.5 Hz, 1H), 3.15(d,J= 10.5 Hz, 1H), 2.92(m, J = 11.0 Hz, 1H), 1.82(s, 3H), 1.22(d, J = 11.0 Hz, 6H) MS(m/z): 441(M + H)+, 463(M + Na)+ 實例57 1-異丙基硫烷基-2-(5-硇基-6-三氤甲基-1H-吲哚-2-某V 丙-2-醇
取含實例56所製備化合物（125 mg，0.284 mmoL)之 4NNaOH/MeOH溶液(2mL)於室溫下攪拌30分鐘。去 1359136 除溶劑。添加CH2C12與水。有機層經犟水洗滌，經無水 硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。粗產物 經管柱層析法純化(矽膠，3:1己烷：EtOAc為溶離液）， 產生標題化合物之淺黃色固體。
10 !H NMR(CDC13, 400 MHz)59.28(br, s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.78(8, 1H),6.52(s, 1H), 3.45(br, s, 1H), 3.12(s, 2H), 3.04(d,J= 10.5 Hz, 1H), 2.82(m, lH),2.65(d,J= 10.5 Hz, 1H), 1.68(s, 3H), 1.25(d,J= 11.0 Hz, 6H) MS(m/z): 363(M + H)+ 實例58 2-Π-甲碏醯基-5-硝基-6-三氟甲某-1H-吲哚-2-基二氣-乙基硫炫>基)-丙-2-醇
取含實例4製備之化合物（1.75g，4.63 mmoL)、 PdCl2(Ph3P)2(650 mg，0.93mmoL)、CuI(177 mg，0.93mmoL) 20 與 TEA(3.23mL，23.15mmoL)之 THF 溶液（30 mL)經 N2 脫氣5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加實例52所製備之 化合物（917 mg，4.63mmoL)至反應混合物中。授拌反應2 小時。去除溶劑，添加Et20至殘質中。混合物經寅氏鹽 墊過濾，濾液經鹽水洗滌’經無水硫酸鈉脫水後，濃縮’ -129-
產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純化（矽 膠，3:1己烧：EtOAc為溶離液），產生標題化合物之黃色 油狀物。 NMR(CDC13,400 MHz)68.62(s, lH), 8.11(s,1H), 6.82(s,1H), 4.05(s, 1H), 3.55(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.32(d, J = 10.5 Hz, 1H),3.25-3.12(m, 2H), 1.82(s, 3H) MS(m/z): 481(M + H)+。 實例59 硝基-6-三氟甲基-1Η-°引哚-2-某M-(2,2,2-三氤-乙基 硫烷基V丙-2-醢
广cf3 取含貫例58所製備化合物（l.45g，3.02mmoL)之4N NaOH/MeOH溶液(5mL)於室溫下攪拌30分鐘。排除溶 劑。添加CHfl2與水。有機層經鹽水洗滌’經無水硫酸 鈉脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管 柱層析法純化（矽膠’ 3:1己烷：EtOAc為溶離液），產生 標題化合物之淺黃色固體。 !H NMR(CDC13, 400 MHz)69.25(br, s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.80(s, 1H),6.48(s,1H), 3.25(d,J= ll.〇 Hz> 1H), 3.15(d,J= ll.o Hz, 1H), 3.10(abq,J=10.5 Hz, 2H), 2.92(s, 1H), 1.78(s, -130- 1359136 5
3 Η) MS(m/z): 403(Μ + Η)+，425(Μ + Na)+。 對掌性分離，以CH3CN為溶離液： 波峰1，（-)對映異構物 [a]D20 -54(c 0.21,MeOH) 波峰2，（+)對映異構物 [a]D20 +56(c 0.14,MeOH) 實例60 1-環戍基硫烷某-2-Π-甲磺醯某-5-硇某-6-三翁.甲基-ΙΗ-°引°朵-2-基)-丙-2-醇
取含實例4製備之化合物（460 mg，0.94mmoL)、 PdCl2(Ph3P)2(132mg， 0.188mmoL) 、 Cul(36 mg, 20 0.188mmoL)與 Et3N(0.66mL，4.70mmoL)之 THF 溶液（l〇 mL)經&脫氣5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加實例51 所製備之化合物（190 mg，1.034 mmoL)至反應混合物 中。攪拌反應2小時。去除溶劑，添加Et20至殘質中。 混合物經寅氏鹽墊過濾，濾液經鹽水洗滌，經無水硫酸 © •131 · 鈉脫水後’濃縮，產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管 柱層析法純化(矽膠’ 3:1己烷：EtOAc為溶離液），產生 標題化合物之黃色油狀物。 ln NMR(CDC13, 400 MHz)6 8.55(s, lH), 8.05(s, 1H), 6.81(s，1H), 4.02(s,lH), 3.38(d, J=11.5 Hz, 1H), 3.35(s,3H), 3.12(d, J—11.5Hz, 1H), 3.08(m, 1H), 1.75(s, 3H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.60-1.35(m, 4H) MS(m/z): 468(M + H)+, 490(M + Na)+。 實例61 1-環戊A硫烧基-2-(5-硝某-6-三翁.甲基丨哚-2-基）-丙-2-醇
取含貫例58所製備化合物（395mg，〇.848mmoL)之 4NNaOH/MeOH溶液(5mL)於室溫下攪拌3〇分鐘。去 除溶劑。添加CH/l2與水。有機層經鹽水洗蘇，經無水 硫酸納脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。粗產物 經管柱層析法純化(矽膠，3:1己烷:EtOAc為溶離液），產 生標題化合物之淺黃色固體。 !H NMR(CDC13, 400 MHz)69.28(br, s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.78(s, 1H),6.45(s, lH),3.35(s, lH),3.20(d, J = 11.0 Hz, •132- lH),3.05(d, J = 11.0 Hz, lH),3.02(m, 1H), 2.01(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.60-1.45(m, 4H) MS(m/z): 389(M + H)+。 實例62 2-(5-蝴基-6-二氣甲基-1H -0引〇朵-2 -基）-1 -丙硫烧基-丙-2- 蔓
取含實例4製備之化合物（300mg，0.732mmoL)、 PdCl2(Ph3P)2(102mg，0.15mmoL)、Cul(29 mg，0.15mmoL) 與 Et3N(0.26mL，1.83mmoL)之 THF 溶液（5 mL)經 N2 脫氣 5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加2-曱基-1-丙硫烷基-丁-3-炔-2-醇（其係依實例49-52之方法，但改用丙硫醇替 代二狀乙硫醇製得之化合物）(174 mg，1.1 mmoL)至反應 混合物中。攪拌反應2小時。去除溶劑，添加Et20至 殘質中。混合物經寅氏鹽塾過滤，濾液經鹽水洗滌，經 無水硫酸納脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。取 3粗產物之4N NaOH/MeOH溶液(2 mL)於室溫下攪拌3〇 分鐘。排除溶劑。添加C Η2 C12與水。有機層經鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。 粗產物經管柱層析法純化(矽膠，3:1己烷：Et〇Ac為溶離 •133· 液），產生標題化合物之淺黃色固體。 NMR(CDC13, 400 MHz)69.26(br, s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.79(s, lH),6.48(s, lH),3.39(s, lH),3.20(abq, J= 14.3 Hz, 1H), 3.05(abq, J= 14.3 Hz, lH),2.46(m, 2H), 1.69(s, 3H), 1.58(m, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94(t, J = 7.3 Hz, 3H) MS(m/z): 363(M + H)+。 實例63 1-乙基硫烷基-2-Γ5-硇某-6-三氟甲某-1H-吲哚-2-基V丁 -2-醇
取含實例4製備之化合物（300mg，0.732mmoL)、 PdCl2(Ph3P)2(102mg，0.15mmoL)、Cul(29 mg，0.15mmoL) 與 Et3N(0.26mL，1.83mmoL)之 THF 溶液（5 mL)經 N2 脫氣
5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加3_乙基硫烧基丁 _3_ 炔-2-醇（其係依實例49-52之方法，但改用乙硫醇替代三 氟乙硫醇及改用1-溴丁 -2-酮替代氣丙酮製得之化合 物）(174 mg, 1.1 mm〇L)至反應混合物中。攪拌反應2小 時。去除溶劑，添加EtzO至殘質中。混合物經寅氏鹽墊 過濾，濾液經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，濃縮， 產生粗產物褐色油狀物。取含油狀粗產物之4N 1359136
NaOH/MeOH溶液(2 mL)於室溫下攪拌30分鐘。排除溶
ίο 劑。添加CHzCl2與水。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸 納脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管 柱層析法純化(矽膠，3:1己烷：EtOAc為溶離液），產生 標題化合物之淺黃色固體。 ^ NMR(CDC13, 400 MHz)69.35(br, s, lH),8.25(s, 1H),7.78(s, 1H),6.45(s, 1H)53.40(s, lH),3.21(d, J = 11.0 Hz, lH),3.05(d, J = 11.0 Hz, lH),2.75(m, lH),2.60(m, lH),1.98(m,J= 11.0 Hz, 2H), 1.20(t, J = 11.0 Hz, 3H),0.90(t, J= 11.0 Hz, 3H) MS(m/z》363(M + H)+, 385(M + Na)+。 實例64 2-(1-曱磺醯基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-某V4-甲某 15 基-丁 -2-醇
20 取含實例4製備之化合物（300 mg，〇.732mmoL)、
PdCl2(Ph3P)2(102mg，0.15mmoL)、CuI(29mg，0.15mmoL) 與 Et3N(0.25mL，1.83mmoL)之 THF 溶液(5 mL)經 N2 脫氣 5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加3-曱基·5-曱基硫烷基_ 戊-1-基-3-醇（其係依實例52之方法’但改用4-曱基硫烷 -135- 基-丁 -2-酮替代l-(2,2,2-三氟乙基硫炫基）·丙-2-_製得 之化合物)(174 mg，1.10 mmoL)至反應混合物中。授拌反 應2小時。去除溶劑，添加EhO至殘質中。混合物經寅 氏鹽塾過濾，遽液經鹽水洗條，經無水硫酸鈉脫水後， 濃縮，產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純 化(石夕膠，3:1己烧：EtOAc為溶離液）’產生標題化合 物之黃色油狀物。 !H NMR(CDC13j400 MHz)58.68(s, lH)，8.12(s，1H)， 6.80(s, 1H),4.21(s, 1H), 2.78(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.82(s, 3H) MS(m/z): 427(M + H)+ 實例65 4-曱基硫:^^-2-(5-硝基-6-三氣‘甲某-1H-叫丨哗-2-某Vt -2-醇
取含實例64所製備化合物(264 mg，〇 62 mm〇L)之 4NNaOH/MeOH溶液（5mL)於室溫下攪拌3〇分鐘。去 除溶劑。、添加C^Cl2與水。有機層經鹽水洗滌，經無水 硫酸納脫水後，濃縮，產生粗絲褐色油狀物。粗產物 經管柱層析法純化(矽膠，3:1己烷：Et〇Ac為溶離液）， -136- 1359136 產生標題化合物之淺黃色固體。 !H NMR(CDC13, 400 MHz)59.55(br,s, lH),8.15(s, lH),7.72(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.82(s, 1H), 2.70(m, 1H), 2.60(m5 1H), 2.10(s, 3H), 1.98(m, 2H),1.65(s, 3H) MS(m/z): 371(M + H)+, 719(2M+ Na)+。
10 實例66 2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-某VI-(丙烷-1-碏醯基）-丙-2-醇
15 取實例62製備之化合物（75 mg，0.21 mmoL)溶於 CH2C12(2 mL)與H20(2 mL)中。一次添加全量 — OXONE®(176 mg, 0.31 mmoL)與 Bu4NHS04(7 mg，0.02 、mmoL)至反應混合物中。授拌混合物一夜。添加 CH2C12，水相經CH2C12萃取3次《合併之有機相經鹽 2〇 水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物之淺 色固體。粗產物經管柱層析法純化(矽膠，1:1己烷：EtOAc 為溶離液）’產生標題化合物之白色固體。 1HNMR(CDC13，400 MHz)610.56(s,br,lH), 8.22(s,lH), 7.60(s,1H),6.56(s, lH), 5.07(s, 1H), 3.74(abq, J= 14.7 Hz, •137· 1H), 3.48(abq, J= 14.7 Ηζ,ΙΗ), 2.80(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.81(m, J= 7.40 Hz, 2H), 0.94(t, J= 7.4 Hz,3H) MS(m/z): 395(M + H)+ 實例67 4-曱確酿基-2-(5-石为基-6-二氣曱基-1H-P弓1 0朵-2-基)-丁-2-醇
A 4-甲亞確酿基-2-(5-石点基-6-二乱甲基-1 Η-g弓| 口朵-2-基)-丁 •2-醇
取實例65製備之化合物（125 mg, 0.36mmoL)溶於 CH2C12(2 mL)與H20(2 mL)中。一次添加全量 OXONE®(306 mg, 0.54mmoL)與 Bu4NHS04(12mg， 0.03 6mmoL)至反應混合物中。攪;拌混合物一夜。添加 CH2C12，水相經CH2C12萃取3次。合併之有機相經鹽 水洗滌，經無水硫酸納脫水後，濃縮，產生粗產物之淺 色固體。粗產物經管柱層析法純化（矽膠，1:1己烷: EtOAc至4 : 1 CH2C12 : MeOH為溶離液），產生標題化 合物之白色固體。 4-曱續'酿基-2-(5-石貞基-6-二乳曱基-1Η-σ$|0朵-2-基）-丁 -2_ -138- 1359136 醇 ^NMRiCDCU, 400 MHz)59.70(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.75(s, lH),6.48(s, 1H), 3.38(br, s, 1H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.45(m,2H), 1.72(s, 3H) 5 MS(m/z): 403(M + Na)+。 4-曱亞磺醯基-2-(5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚-2-基）-丁 _ -2-醇 ^ ]H NMR(CDC13, 400 MHz)610.50(s, br, 1H), 8.20(s, 1H), 10 7.78(s, lH),6.42(s, lH),2.95(m, lH),2.75(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55(t,J= 10.5 Hz, 2H),1.75(s, 3H) MS(m/z): 365(M + H)+ 實例68 15 1-乙碏醯基-2-Γ5-硝基-6-三氤甲基-1Η-°弓丨哚-2-基）-丁-2- 醇
o2n f3c 20 取實例63製備之化合物（105 mg, 0.29mmoL)溶於 CH2C12(2 mL)與H20(2 mL)中。一次添加全量 OXONE®(306 mg, 0.54mmoL)與 Bu4NHSO4(10mg， 0.03mmoL)至反應混合物中。攪拌混合物一夜。添加 -139-
CH2C12，水相經CH2C12萃取3次。合併之有機相經 鹽水洗蘇，經無水硫酸鋼脫水後，濃縮，產生粗產物之 淺色固體。粗產物經管柱層析法純化（矽膠，1:1己烷: EtOAc為溶離液），產生標題化合物之白色固體 lHNMR(CDCl3, 400 MHz)69.42(s, br, 1H), 8.21(s, 1H), 7.80(s, lH),6.53(s, lH),4.78(s, 1H), 3.58(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.52(d, J = 12.0 Hz, lH),2.80(q,J= 10.5 Hz, 2H), 2.22(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.32(t,J=10.5Hz,3H),0.85(t, J = 11.0 Hz, 3H) MS(m/z): 395(M + H)+。 2-(2-乙磺醯基-1-羥基-1-曱基-乙基）-6-三氟曱基-1H-吲 哚-5-曱腈，化合物#222
係類似上述實例68說明之方法，由2-(2-乙基硫烷 基經基-1-甲基-乙基)-6-二亂曱基-1Η-Π3| °朵-5 -曱猜’化 合物#217反應製得。 MS 計算值 C15H15F3N203S: 360.08,實測值 359(M-H)。 2-(2-乙續酿基-1 -說基-1-曱基-乙基)-3-曱基-6-三氣甲基 -140- -1Η-吲哚-5-曱腈，化合物#251
係類似上述實例68說明之方法，由2-(2-乙基硫烷 基_ 1 _經基__甲基-乙基)_3_甲基-6-^氣曱基-1H-0引B朵-5_ 曱腈，化合物#233反應製得。 MS 計算值 C16H17F3N203S: 374.09，實測值 373(M-H) ° 實例69 2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-某）-1-(2,2,2-三獻乙碏 醯基丙-2-醇 皇 2-(5-石為基-6-二乱甲基-1H-P引口朵-2-基)-1-(2,2,2-三氣-乙亞 ^臨基）-丙-2 -醇
-141 - 1359136
取實例59製備之化合物（201 mg, 0.5mmoL)溶於 CH2C12(2 mL)與H20(2 mL)中。一次添加全量 OXONE®(425mg， 0.75mmoL)與 Bu4NHS04(17mg， 0.05mmoL)至反應混合物中。攪拌混合物一夜。添加 CHzCh ’水相經CH2C12萃取3次。合併之有機相經鹽 水洗滌’經無水硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物之淺 色固體。粗產物經管柱層析法純化(矽膠，先使用1:1己 烷：EtOAc，然後使用4 : 1 CH2C12 : MeOH為溶離液）， 產生標題化合物之白色固體。 2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基）-1-(2,2,2-三氟-乙磺 酿基)-丙-2-酵· lH NMR(CD3OD, 400 MHz)58.25(s, 1H), 7.85(s, 1H), 6.65(s, lH),4.45-4.30(m,2H), 3.78(d,J= 10.5 Hz, 1H), 3.20(d,J= 10.5 Hz, 1H), 1.90(s,3H) MS(m/z): 457(M + Na)+。 2-(5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚-2-基）-1-(2,2,2-三氟-乙亞 項酿基)-丙-2-醇 20 !H NMR(CD3OD, 400 MHz) 68.25(s, 1H), 7.90(s, 1H), 6.70(s, lH),4.05(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.68(d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.45(d,J=13.0 Hz, lH),1.86(s, 3H) MS(m/z): 441(M + Na)+
-142- 1359136
20 實例70 2-(5-硝基·6-三氟甲基-1H-吲哚-2-某VI-茉某甲碏醯其而 -2-醇 -丙-2-醉 臭 2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-某VI-笑某甲亞碏醢其 1 1 曹 I _ r w*g.-.
取實例55製備之化合物（252 mg，0.61mmoL)溶於 CH2C12(2 mL)與H20(2 mL)中。一次添加全量 OXONE®(380mg， 〇.67mmoL)與 Bu4NHS04(5mg， 0.06mmoL)至反應混合物中。授拌混合物一夜。添加 CH2C12，水相經CH2C12萃取3次。合併之有機相經鹽 水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物之淺 色固體。粗產物經管柱層析法純化(矽膠，先使用1:1己 烷：EtOAc，然後使用4 : 1 CH2C12 : MeOH為溶離液）， 產生標題化合物之白色固體。 2-(5-石肖基-6-氟曱基-引11 朵-2-基)-1-笨基曱續酿基-丙 -143- -2-醇 lH NMR(CD3OD, 400 MHz)68.25(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.42(m, 2H),7.35(m, 3H), 6.65(s, lH),4.45(s, 2H), 3.55(abq, J=) 1.5 Hz, 2H), 3.30(s,lH), 1.90(s,3H) MS(m/z): 443(M + H)+。 2-(5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基曱亞磺醯基-丙-2-醇* lU NMR(CD3OD, 400 MHz)58.21(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.35-7.25(m,5H), 6.55(s, lH),4.20(d, J = 11.〇 Hz, 1H), 4.05(d, J = 11.0 Hz, lH),3.48(d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.28(d,J=11.5 Hz, 1H), 1.80(s, 3H) MS(m/z): 427(M + H)+。 實例71 5-氳-2-異丙烯基-1-甲碚醯某-6-三氟甲某-1H-吲哚
取含N-(4-氰基-2-碘-5-三氟曱基-苯基)-曱磺醯胺(係 實例81-82所製備之化合物）(2.28 g，5.69 mmoL)、 PdCl2(Ph3P)2(799 mg, 1.14 mmoL)與 Cul(271 mg，1.42 mmoL)之Et3N(10 mL)經N2脫氣5分鐘。於室溫下，經 -144- 由針筒滴加2-曱基-1-丁稀-3-炔（1.06mL，11.38mmoL)至 反應混合物中。攪拌反應3小時。去除溶劑，添加Et20 至殘質中。混合物經寅氏鹽墊過濾，濾液經鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物褐色油狀物。 粗產物經管柱層析法純化(矽膠，3:1己烷：EtOAc為溶離 液），產生標題化合物之黃色油狀物。 NMR(CDC13,400 MHz)58.40(s, lH), 7.72(s, 1H), 6.51(s, 1H),5.31(s, 1H), 5.20(s, 1H), 2.92(s, 3H), 2.18(s, 3H) MS(m/z): 339(M + H)+，361(M + Na)+。 實例72 5-氣-1-甲磺醯基-2-(2-甲基-環氳乙烷基）-6-三氟甲基-1H- 吲哚 皇 M5-氱-1-甲磺醯基-6-三氤甲某-1H-吲哚-2-基V乙酮
取含實例7所製備化合物（210 mg，0.622 mmoL)之 CH2C12(5 mL)，於 0。(：下經 mCPBA(129 mg，0.747 mmoL) 處理。反應混合物以2小時時間慢慢回升至室溫。混合 物經飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，濃 縮’產生粗產物之白色固體。粗產物經管柱層析法純化 ' 145- 1359136 (矽膠，3:1己烷:EtOAc為溶離液），產生環氧化物衍生物 之白色固體，及酮副產物之固體。 5-氯-1-曱磺醯基-2-(2-曱基-環氧乙烷基)-6-三氟曱基-1H-
吲哚 !H NMR(CDC13, 400 ΜΗζ)δ 8.38(s, 1H), 7.68(s, 1H), 6.69(s, 2H),3.1B(s, 3H), 3.05(m, 2H), 1.78(s, 3H) MS(m/z): 380(M + Na)+。 ίο 1-(5-氣-1-曱磺醯基-6-三氟曱基-1H-吲哚-2-基)-乙酮 4 NMR(CDC13, 400 ΜΗζ)δ 8.42(s，1H)，7.80(s，1H), 7.28(s, lH),3.78(s, 3H), 2.62(s, 3H) MS(m/z): 341(M + H)+。 15
實例73 2-(5-氣-6-三氟曱基_1H-吲哚-2-基）-1-(4-氣-芏某銪校.其V 丙-2- 8^· 20
F 於0°C下’由4-氟-苯基硫醇（55 mg, 0.425 mmoL)經 NaH(60%，17 mg，0.425 mmoL)之 THF 溶液（2 mL)處理。 -146-
10分鐘後，經由針筒慢慢添加添加弘氯—丨―曱磺醯基_2_(2_ 甲基-¾氧乙烷基)-6-三氟曱基_丨1吲哚（其係實例72所 製備環氧化物衍生物)(1G0 mg，〇 425 mm()L)之THF溶液 (1 mL)至反應中。反應慢慢回升至室溫。去除ΤΗρ，殘 質分溶於CHei2與水之間。有機層經鹽水洗滌，經無水 硫酸鈉脫水後，濃縮·’產生粗產物之白色固體。粗產物 經官柱層析法純化(矽膠，3:1己烷：EtOAc為溶離液）， 產生標題化合物之白色固體。 實例74 2_呉丙烯基-1-曱磺醯基-.5二三氟甲基-1H-吲喵
so2ch3 取含實例4製備之化合物（1.2g，2.08mmoL)、 PdCl2(Ph3P)2(290mg, 0.415mmoL) 、 Cul(80mg, 0.415mmoL)與 Et3N(4.16mmoL，〇.58mL)之 THF 溶液（1〇 mL)經A脫氣5分鐘。於室溫下，經由針筒滴加2·甲基 -1-丁烯-3-炔(〇.3mL，3.12 mmoL)至反應混合物中。搜拌 反應3小時。去除溶劑，添加玢2〇至殘質中。混合物經 寅氏鹽墊過濾’濾液經鹽水洗滌’經無水硫酸鈉脫水後， 濃縮’產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純 化(矽膠’ 4:1己烷：EtOAc為溶離液），產生標題化合物 -147- 之黃色油狀物。 lK NMR(CDC13,400 MHz)58.52(s, lH), 8.12(s, 1H), 6.68(s, 1H),5.45(s, 1H), 5.32(s, 1H), 3.08(s, 3H) MS(m/z): 349(M + H)+。 實例75 1-甲磺醯基-2-(2-曱基-環氣乙烷基）-5-硝基-6-三氟曱基 -1H-吲哚 Μ 1 - (1 -曱酿基-5-石為基-6-二亂甲基-1 H-口引口朵-2-^·)-乙銅
取含實例9所製備化合物（955 mg, 2.74mmoL)之 CH2Cl2(20mL)，於 0°C 下經 mCPBA(1.80g，8.22 mmoL) 處理。反應混合物以2小時時間慢慢回升至室溫。混合 物經飽和NaHC03、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水後，濃 縮，產生粗產物之白色固體。粗產物經管柱層析法純化(石夕 膠，4:1己烧:EtOAc為溶離液），產生環氧化物衍生物之 白色固體，及酮副產物之固體。 1-曱磺醯基-2-(2-甲基-環氧乙烷基）-5-硝基-6-三氟曱基 -1H-吲哚 -148· 1359136 5
20 !H NMR(CDC13j 400 MHz)58.68(s, 1H), 8.35(s, 1H), 6.85(s, 1H),3.31(s, 3H): 3.15(m, 2H), 1.80(s, 3H) MS(m/z): 365(M + H)+, 387(M + Na)+ 1-(1-甲磺醯基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮 lU NMR(CDC13, 400 MHz)58.71(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(s, lH),3.75(s, 3H), 2.70(s, 3H) MS(m/z): 351(M + H)+。 實例76 1-異丁某硫烧基-2-(5-硝基-6-三l甲某-1Η-η弓丨°朵-2-某雨 -2-醇
添加NaH(28 mg，0.70 mmoL)至〇。〇下，含2-曱基丙 基硫醇(〇.〇6 mL，0.56 mmoL)之THF溶液(2 mL)中。氣泡 停止後，混合物再攪拌30分鐘。滴加1_曱續醯基_2_(2_ 甲基-環氧乙烷基）-5-硝基-6-三氟曱基-1H-吲哚（係實例 75製備之環氧化物竹生物（100 mg，0.28 mmoL)之THF溶 液(2 mL)，境拌反應’自〇C回升至室溫。添加飽和nh4C1 中止反應，去除THF後，添加CHzCl2,水相經CH2Cl2萃 取3次。合併之有機相經鹽水洗務’經無水硫酸納脫水 -149-
物之白色固體。
2.24(d,J=10.5 Hz, 1H), 2.20(d,J= )u(t，J = 10.5 Hz，1H), 1J.〇 Hz, 1H), 2.15(d,J= 11.0 Hz, 1H), 2.06(d,J= 10.5 Hz, 1H),i.75(s, 3H), 0.90(d, J =10.5 Hz, 6H) MS(m/z): 377(M + H)+ 實例77 4·’〆臭-2-蛾-5-三氟甲基-笨基胺
取含 3-三氟-4-溴-苯胺（5 g，20.8 mmoL)之 MeOH(10 mL)與 THF(10 mL)溶液，於室溫下經 NIS(5.16 g，22.9 mmoL)處理。2小時後，以飽和Na2S204中止反應。去除 溶劑，殘質分溶於CH2C12與水之間❶有機層經鹽水洗滌， 經無水硫酸鈉脫水後，濃縮，產生粗產物白色固體。粗 產物經管柱層析法純化（矽膠，3:1己烷：EtOAc為溶離 液），產生標題化合物之白色固體。 NMR(CDC13, 400 MHz)57.88(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.45-4.18(br，s,2H)。 .⑧ -150- 1359136 實例78 2-(2-乙基硫烧基-1-經基-1-甲基-乙美）-3-甲甚:-6-三氟甲 某-1H-吲哚-5-甲腈 5
10 15 共同混合4-胺基-5-峨-2-三氟曱基-苯基氰(250 mg， 0.84 mmoL)、Pd(OAc)2(0.021 mmoL, 5 mg)、Ph3P(0.042 mmoL，11 mg)、LiCl(0.84 mm〇L，36 mg)與 KOAc(4.2 mmoL，412 mg)，以氮氣沖刷。添加〇mF(1〇 mL)至反應 中，加熱混合物至l〇〇°C 6小時。反應冷卻，以Et2〇稀 釋。溶液通過寅氏鹽墊’以去除任何未溶解之固體。添 加EtOAc與HzO。水層經EtzO萃取3次。合併之有機層 經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾與濃縮，產生粗 產物褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純化(石夕膠，己烧: EtOAc 3:1為溶離液）’產生標題化合物之黃色固體。 NMR(CDC13, 400 MHz)69.18(s, br, 1H), 8.02(s, 1H), 7.78(s, lH),3.55(s, 1H), 3.29(d,J=l〇.8 Hz, 1H),3.04 d,J= 10.8 Hz, 1H), 2.45(abq,J=9.6 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.23(t, J= 12.0 Hz, 3H) MS(m/z): 343(M + H)+, 365(M + Na)+ 實例79 -151 - 20 2-(5-溴-3-甲某-6-三氟甲基-1H-吲哚乙基疏烷基-丙-2-醇
共同混合實例77所製備化合物（750 mg， 2.05mmoL)、Pd(OAc)2(〇.l〇2mmoL，23 mg)、Ph3P(0.204 mmoL, 54mg) 、 LiCl(2.05 mmoL,S7 mg)與 KOAc(10,25mmoL，l.Olg)，以氮氣沖刷。添加 DMF(10 mL) 至反應中，加熱混合物至100°C 6小時。反應冷卻，以 EhO稀釋。溶液通過寅氏鹽墊，以去除任何未溶解之固 體。添加EtOAc與H2〇。水層經EhO萃取3次。合併之 有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過渡與濃縮，產 生粗產物褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純化(0膠， 己炫：EtO Ac 3:1為溶離液）’產生標題化合物之深黃色固 體。 NMR(CDC13, 400 MHz)68.85(br, s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.69(s, lH),3.52(s, 1H), 3.25(s, lH),3.02(dJ=li.〇 Hz, 1H), 2.50(m,J= 10.5, 2.0 Hz,2H), 2.30(s, 3H), 1.68(s,3H), 1.18(t,J=12.5Hz,3H) MS(m/z): 396, 398(M + H)+。 實例80 -152- 1359136 1-乙硫炫1某-2-(3-甲基-5-確基-6-二氣曱基-111-0弓丨*1朵-2，基)-丙-2-醇 o2n f3c
10 共同混合實例6所製備化合物（320mg，1.053 mmoL) ' Pd(OAc)2(0.526 mmoL, 12mg) ' Ph3P(1.06 mmoL,28 mg) 、 LiCl(l .053mmoL,45 mg)與 KOAc(5.265mmoL, 517 mg) ’ 以氮氣沖刷。添加 DMF(l〇 15 mL)至反應中，加熱混合物至loot： 6小時。反應冷卻， 以EbO稀釋。溶液通過寅氏鹽塾，以去除任何未溶解之 固體。添加EtOAc與H2〇。水層經Et2〇萃取3次。合併 之有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過渡與濃縮， 產生粗產物褐色油狀物。粗產物經管柱層析法純化（石夕 膠’己烷：EtOAc 3:1為溶離液）’產生標題化合物之黃色 固體。 、 lK NMR(CDC13, 400 ΜΗζ)δ 9.29(s, br, 1H), 8.22(s, 1H) 7.75(s, lH),3.58(br,s, 1H), 3.25(d,J= 10.8 Hz, 1H) 20 3.05(d,J= 10.8 Hz, 1H), 2.38(m,J= 8.5, 7.5 Hz, 2H), 2.32(s 3H), 1.68(s, 3H), 1.16(t,J= 12.0 Hz, 3H) MS(m/z): 363(M + H)+。 實例81
-153· 士L胺基·_5·碘-2-三氟甲某-苯篡等
取4·胺基-2-三氟甲基-苯基氰(20.44 g, 109.79 mmoles) 與對甲本續酸單水合物（105 g，5.52 mmoles)溶於曱醇 (200 mL)與THF(200 mL)中，於氮氣下攪拌反應混合物。 反應瓶包上鋁箔’攪拌溶液20分鐘後，添加N-碘琥珀醯 亞胺（30.41 g，135.17 mmoles)’ 授拌反應一夜（16 小時）。 反應混合物真空濃縮，與己烷研磨（3 X 400 mL)及濃縮至 乾。粗產物固體溶於乙醚(400 mL)中，以水(3X)洗滌，有 機萃液經己烷(400 mL)稀釋，有白色固體沉澱。濾出固 體，於真空烘箱中乾燥（35°C @762鐸）一夜，產生標題化 合物。 !H NMR(400 MHz, CDC13)58.04(s, 1H),67.00(s, 1H), 54.83(br s, 2H) MS 計算值 C8H4F3IN2: 312.03，實測值 311 (M-H)。 實例82 N-(4-氮基-2-破-5-三氣甲基-笨基)-甲橫酿胺
取4-胺基-5-碘-2-三氟曱基-苯基氰（8.04g，25.77 -154- 1359136 mmoles)溶於無水THF(60mL)中，於氮氣及冰/鹽水浴冷卻 下攪拌20分鐘。添加1.0 Μ第三丁醇鉀之THF溶液(82 mL，82 mmoles) ’授拌反應混合物20分鐘。添加甲績酿 氯(3.2 mL，41.18 mmoles) ’於周溫下授拌反應混合物一 夜。以1 NHCl(90mL)中止反應，以二氯曱烷(3xl〇〇mL) 萃取。有機萃液經乙醚稀釋，有白色固體沉澱。濾出固體， 洗滌與乾燥，產生標題化合物。濾液濃縮，產生粗產物之 橙色固體。此化合物經管柱層析法純化（Si02, 100%CH2C12)。 ίο 1HNMR(400 MHz, CDC13)58.26(s, 1H), 67.99(s, 1H), 67.10(s,lH), 63.17(s,3H) MS 計算值 C9H6F3IN202S: 390.12，實測值 389(M-H)。 實例83 15 1,1,1-二氣-2-甲基-丁-3-快-2-醇
=e-〇H cf3 在冷卻至0°C且於氮氣下之乙快基漠化鎂溶液(60 mL， 0.5 Μ之THF溶液）中添加1，1，1-三氟内酮（2 〇〇 mL， 20.6mmol)。於0°C下授掉溶液1小時後’小心添加HC1(30 mL, 1 Μ)中止反應。以乙醚萃取後，有機層於35°C之旋轉 蒸發器中濃縮，殘質經急驟層析法純化（矽膠，以二氣曱 烷為移動相），產生標題化合物之油狀物，未再純化即用 於下一個步驟。 -155· 20 1359136
實例84 1^2，1，2·三氟-1-羥某_〗·甲基-乙基）_6·三氟甲某·m•吲哚 -5-曱腈（化合物#329丨 cf3
v〇H 於氮氣下，取N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基·苯基)-曱磺 酿胺（1.82 g，4.66 mmoles)、二氯雙（三苯基膦)把（160 mg， 0.23mmoles)與蛾化亞銅（9〇 mg, 0.47 mmoles)懸浮於無水 THF(20 mL)中。添加三乙基胺（1 3〇 mL，9.33 mmoles)，攪 拌10分鐘後’添加三氟_2•曱基-丁-3_快_2•醇。反 應混合物於周溫下攪拌一夜。反應混合物濃縮成殘質，經 管柱層析法純化(Si〇2, 1〇〇% CH2C12)，產生半固體。 此半固體於激烈攪拌下溶於曱醇(2〇 mL)中。然後添 加4.0M氫氧化鈉溶液(4 〇niL)e〇分鐘後，以1NHC1(16 mL)中止反應’以乙醚(3 X 30 mL)萃取。合併之萃液經
MgS〇4脫水’過濾與真空濃縮，產生標題化合物之白色 固體。 MS 計算值 CnHsF^O: 322.05，實測值 321(M-H)。 實例85 甲某-乙某V6-三氟甲基-1H-吲哚 映異槿物（化合物#334與#335) -156·
取一部份如上述實例84製備之標題化合物經對掌性 HPLQChiralpakAD 丙醇/庚燒）分離產生其組成之對映 異構物，得到極性較低之右旋（+)化合物，化合物#334 與極性較高之左旋(-)化合物，化合物#335。 ίϋ_86 硫烷基-1-經基乙基V6_三氤甲其_1Η-蚓 立^^_腈之(+)與(-)對映異·盘物（化合物#218輿#217)
化合物#217與化合物#218係由2-(2-乙基硫烷基-1-經基-1-曱基-乙基)_6_三氟曱基」^·吲哚-5-曱腈（實例45 所製備化合物）經對掌性HPLC(ChiralpakAD，異丙醇）分 離，產生極性較低之右旋(+)化合物，化合物#218與極性 較高之左旋㈠化合物，化合物#217。 實例& 磺醯基-1-羥基-1-甲某-乙基-6-三氟甲基-1H-叫_ -157- -5-甲腈之(-)對映異構物（化合物#222)
取2-(2-乙基硫烷基-i_羥基小甲基-乙基)_6_三氟甲基 -1H-吲哚-5-甲腈之㈠對映異構物（係如上述實例86所製 備化合物）(1當量）溶於乙酸乙酯（5mL/mmol)中。另製備 OXONE®(3 當量）與 BU4NHS〇4(〇 3 m〇1%)(1〇 mL 水仏 OXONE®)之溶液，添加飽和碳酸氫鈉溶液調整此溶液pH 至約7。調整pH後，此水溶液加至乙酸乙酯溶液中，所 得兩相混合物激烈攪拌。8小時後，再加3當量調整過 pH之OXONE®溶液’攪拌混合物一夜。添加乙酸乙酯（丄〇 mL/mmol硫化物），排除水相。有機相經鹽水洗滌，經無 水硫酸鈉脫水，濃縮，產生黃色固體。此粗產物（黃色固 體）經管柱層析法純化（矽膠，乙酸乙酯為溶離液），產生 標題化合物之淺黃色固體。 此產物之X-光結晶分析顯示立體中心之絕對組態為 (R) 〇 f例88 g_-(2-乙基座_^基甲某·乙篡)二3·曱基三氤甲 基-1H-吲％-5-曱腈之(+)與㈠對映異構物（化合物與 #233) ’、
-158- 1359136
• 化合物#234與化合物#233係由2-(2-乙基硫烷基小 • 經基-1-甲基-乙基）—3_甲基-6-三氟甲基-1H -π引β朵_5_曱腈 ^ (實例78所製備化合物）經對掌性HPLC(ChiralpakAD， 30%庚烷之異丙醇溶液）分離，產生極性較低之右旋化 ίο 合物，化合物#234與極性較高之左旋(-)化合物，化合物 #223。 實例89 2ιί?-·_·ζ^_輕1二1二幾基士乙基V3_甲基_6_三氟曱基 15 ㈠ 物（化合物 #25 n
取2-(2-乙基硫烷基-1-羥基β1_曱基_乙基)·3_甲基_6_ 三氟曱基-1Η-吲哚-5-曱腈之㈠對映異構物（係如上述實 例88所製備化合物）(1當量）溶於乙酸乙g旨（5mL/mm〇i) 中。另製備 〇X〇NE®(3 當量）與 bU4NHS〇4(0 3 m〇l%)(l〇 mL水/g OXONE®)之溶液，添加飽和碳酸氫鈉溶液調整 ⑧ -159- 此溶液pH至約7。調整pH後，此水溶液加至乙酸乙醋 溶液中，所得兩相混合物激烈攪拌。8小時後，再加3當 田 量調整過pH之OXONE®溶液，攪拌混合物一夜。添加 乙酸乙酯（10 mL/mmol硫化物），排除水相。有機相經鹽 水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，濃縮，產生黃色固體。此 粗產物（黃色固體）經管柱層析法純化（矽膠，乙酸乙酯為 溶離液），產生標題化合物之白色固體。 實例90 2-Π.2-二羥基-1-曱基-乙基）-6-三氟甲基-1H-吲哚
在含2-[2-(第二丁基-一曱基-碎烧基氧)-1-經基·;甲 基-乙基]-1-甲續醯基-6-二氣曱基·ΐΗ-0弓卜朵-5 -曱腈（9.22g 0.01935 mole)之甲醇（150 mL)溶液中添加含 NaOH (4.64g 0.1161mole)之水(25 mL)溶液。所得混合物於5〇。〇之油浴 中加熱4小時後，於室溫下攪拌一夜。在反應混合物中 添加1 N HC1，至pH 3為止。水性混合物經EtOAc萃取， 有機層經水、鹽水洗滌後’經MgS〇4脫水，汽提排除溶 劑，殘質與DCM研磨，過濾收集所得固體，產生標題 化合物之淺灰色固體。 MS m/z (M-H) 283 • 160- 1359136 !H NMR (300 Hz, DMSO d6)61.50 (s, 3H), 2.50 (d, J = 1.8 Hz 2H), 4.96 (t, J = 5.8Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.29 (s，1H) » 實例91 142-(4-氮基-笨氣某VI-鞀1-1-甲某-乙基1-6-三氟曱羞
10 二 1H-吲哚-5-甲腈Γ化合物#426)
15 在含2_(1，2_二羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟曱基-1H-吲 0朵-5-曱腈(209.6 mg, 0.7374 mmol)之無水 DMF (4 ml)溶 液中添加NaH (60 mg，1.4749 mmol，60%礦物油中）反應 混合物於室溫下攪拌30分鐘後，添加4-氟苯基氰（98.15 mg, 0.8115 mmol)，於室溫下攪拌反應混合物》HPLC顯 20 示起始物已消耗後，反應混合物倒至水上，以乙酸乙酉旨 萃取。有機層經10% LiCl、鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水。 管柱層析法(EtOAc/己烷50%-100%)，產生標題產物之、淺 黃色粉末。 MS:沒有分子態離子. lU NMR (400 Hz, MeOD)61.77 (s. 3H), 4.85 (s, 2H), 6 66 (s, 1H)S 7.09(d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 -161.
1359136 (s，1 Η), 8.13 (s, 1 Η)。 2-[ 1 -羥基-1 -曱基-2-(3-硝基-苯氧基)-乙基]-6-三氟曱基 -1H-吲哚-5-曱腈，化合物#428
係類似實例91說明之方法製備，產生產物之黃褐色 固體。 MS:沒有分子態離子 lH NMR (400 Hz, DMSO d6)6l.69 (s. 3H), 4.26 (d, J = 9.7 Hz, 2H),4.33 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.37-7.39 (m,lH),7.62(t,J=l Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.08(s, 1H) 〇 2-[2-(4-氰基-3-三氟甲基-笨氧基)_丨·羥基小曱基乙基]_6_ 二氟曱基-1Η-α引11 朵-5-甲腈，化合物
係類似實例91說明之方法製備，產生產物之灰白色 〇 -162 - 20 MS m/z (M-H) 452 NMR (300 Hz, DMSO d6)51.68 (s. 3H), 4.36 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (S, 1 H), 8.05 (d, J =8.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)。 實例92
.活體外分析法-錐激音夸體過濾結合性分析法(PANVERA) 此分析法係於96孔分析板上進行，各孔中包含總反 應體積150微升之含5微微莫耳雄激素受體 LBD(PanVera)或30微升新鮮製備之大老鼠胞液、〇.5 nM [3H] R1881追蹤劑(NEN)、1.5微升_(1〇μΜ)試驗化合物或 媒劑(於30°/〇 DMSO中稀釋’最終DMSO濃度0.75%)與 150微升TED緩衝液之溶液。（TED緩衝液包含1〇 mM
Tris.HCl pH 7.4、1 mM 錮酸納、1.5 mM EDTA、1 mM DTT 與 10% (v/v)甘油）。 第一天，含受體、追蹤劑與TED缓衝液之溶液分裝 至96孔分析板中。在各孔中添加稀釋之試驗化合物或媒 劑對照組，分析板於4°C下培養一夜。 第一天’在各孔中添加20微升人類γ_球蛋白（icn
823102)(於 ΤΕ 中製成 25 mg/m卜 ΡΗ 8‘0)與 55 微升 4〇% 聚乙二醇 8000 (JT Baker U222-08)(於 TE 中製備，pH 8.0)。分析板於4°C下培養60分鐘。培養期間，收集器經 10% PEG 8000 潤洗(於 TE 中製備，pH 8.〇)，且以 i〇^eg -163- 1359136
先潤濕GF/C Unifilter-96過濾器。過濾結合反應，留滯 物經10% PEG洗滌3次，真空乾燥幾分鐘後，於50°C下 乾燥5分鐘，密封分析板之底部。然後，添加25微升 Microscint-20 (Packard)至過遽孔中，密封分析板上方。 分析板於TopCount (Packard)上計數。
10 IC50測定法係由試驗化合物之一系列稀釋液（通常自 ΙΟμΜ開始，每半個對數值稀釋一次，共10次，進行二 重覆）於結合性分析法中決定。測定各孔中計數，採用線 性迴歸分析法決定IC50。 依據上述方法測試本發明代表性化合物與雄激素受 體之結合性，其結果示於表A。測試一次以上之化合物每 次所得結果分別列於下表中。 15
表A :雄激素受體結合性(PANVERA) 化合物編號 IC5〇(nM) 1 14000 2 53000 3 26000 4 7600 5 39000 8 2650 12 39000 19 >100000 20 23500 21 >10200 22 >7700 22 >9600 23 54000 25 8800 52 150 -164- 1359136
53 1967 54 465 54 220 55 715 55 635 56 485 56 610 57 141 57 480 58 455 59 4100 60 6750 61 440 62 325 63 1550 64 815 65 945 66 2600 67 3000 68 19000 69 1200 70 750 75 9100 76 1244 77 1107 78 3556 79 >9500 80 6400 81 15000 82 185 82 200 83 160 83 545 84 180 85 460 86 1250 87 350 87 1650 88 5150 89 >9600 90 >9000 91 1285 -165· 1359136
92 37000 93 23000 94 15000 95 3000 96 1710 96 820 97 7400 98 8500 99 5750 100 1155 101 3850 102 665 103 1650 104 930 105 105 106 225 107 9400 108 7000 109 2600 110 7700 112 4100 113 5100 114 4900 115 7700 116 1750 117 2000 253 335 254 1025 254 920 255 1255 255 3050 256 2650 257 5150 258 2450 259 915 260 2050 261 1457 262 >10000 實例93 1359136 使J..,,大老鼠腹側摄謹腺胞液與雄激音受體結合 大老鼠攝護腺胞液製法：
各製法採用雄性Sprague Dawley或Wistar大老鼠 (Charles River，200-300g)。在製備胞液前一天，大老鼠 依標準手術法閹割。 大老鼠經吸入二氧化碳後麻醉。迅速切下大老氧攝 護腺，置於在冰中預冷卻且預先稱重之50 mL塑膠管 中。一支試管中攝護腺數量不可超過5個。試管稱重，計 算攝護腺組織重量。 10 在低溫冷卻之攝護腺組織中添加均質緩衝液（1 mL/mg組織）。均質緩衝液需新鮮製備，其係混合物1〇 mM Tris.HCl，pH 7.4、1 mM 鉬酸鈉、1.5 mM EDTA、1 二硫蘇糖醇、10% (v/v)甘油與1%蛋白酶抑劑混合液 (Sigma P8340)製成。 15 攝護腺組織於低溫室中，使用預冷之Polytr〇n PT3000均質器（Brinkmann)均質化。均質化過程係設定速 度在20，每次10秒共3次。包含攝護腺組織之試管在均 質化過程期間均保持在冰上。每次均質化動作之間，均質 液均保持在冰上休息20秒。 20 然後將均質液置入預冷之3 mL聚碳酸酯超離心管， 於TLA-100超離心機之TL-100轉子中，在1〇〇 〇〇〇 rpm 與下離心12分鐘。所得上澄液分成1 ml份量保存在 -80°C下，直到使用時為止。 依據實例86說明之方法，使用如上述製備之大老鼠
-167- 1359136
10
胞液測定對雄激素受體之結合性。 於結合性分析法中測定試驗化合物之稀釋液（通常為 ΙΟμΜ進行二重覆），決定抑制％。測定各孔中計數，決定 抑制％。雄激素受體結合性IC 5 〇測定法係由試驗化合物之 一系列試驗稀釋液(通常自ΙΟμΜ開始，每半個對數值稀 釋一次，共10次，進行二重覆）於結合性分析法中決定。 測定各孔中計數，採用線性迴歸分析法決定IC5〇。 依據上述方法測試本發明代表性化合物與雄激素受 體之結合性，其結果示於表B。測試一次以上之化合物每 次所得結果分別列於下表中。 表B :雄激素受體結合性（大老鼠胞液)
化合物編號 抑制％ 濃度 IC5〇(nM) 1 22 1000 nM 2 2.5 1000 nM 3 6.6 1000 nM 4 10.75 1000 nM 5 5.5 1000 nM 8 -2 1000 nM 12 47.5 1000 nM 18 38 3000 nM 17 88 3000 nM 19 -55 1000 nM 20 -28.5 1000 nM 21 -41.5 1000 nM 22 5.325 1000 nM 22 -12.2 1000 nM >7700 23 -1.5 1000 nM 6000 24 2 1000 nM 1359136
25 -83.5 1000 nM 26 21 1000 nM 27 14 1000 nM 3100 28 -3.4 1000 nM 7000 29 -1.8 1000 nM 4700 30 -7.7 1000 nM 4100 31 20 1000 nM 4050 32 34 1000 nM 43000 33 11 1000 nM 29000 34 18 1000 nM 5700 35 -19 1000 nM 4200 36 -34 1000 nM >100000 37 25 lOOOnM 3600 38 16 lOOOnM 8800 39 6 lOOOnM >6100 40 -2.5 lOOOnM 3800 41 20 lOOOnM 2300 42 23 lOOOnM 7100 43 5.8 lOOOnM 9100 47 81 3000 nM 49 48 3000 nM 52 94.5 lOOOnM 79 53 9.75 lOOOnM 54 5.5 lOOOnM 55 180 55 5.5 lOOOnM 56 38.5 lOOOnM 57 100 57 78.5 lOOOnM 58 79.5 lOOOnM 59 67.5 lOOOnM 220 60 44.5 lOOOnM >10000 61 73 lOOOnM 62 69 lOOOnM 63 47.5 lOOOnM 64 61.5 lOOOnM -169· 1359136
65 47.5 1000 nM 66 -12 1000 nM 67 25.5 1000 nM 68 36 1000 nM 69 31 1000 nM 70 33.65 1000 nM 75 13.15 1000 nM 76 -30.5 1000 nM 77 -9.25 1000 nM 78 16.56 1000 nM 79 48.5 1000 nM 80 -24.95 1000 nM 81 5.2 1000 nM 82 69.75 1000 nM 640 82 83 1000 nM 83 69 1000 nM 83 120 84 86 1000 nM 240 85 78.5 1000 nM 110 85 89 1000 nM 86 72.5 1000 nM 240 87 85 1000 nM 87 61.5 1000 nM 120 88 -17.45 1000 nM 90 -2.5 1000 nM 91 36 1000 nM 92 14.68 1000 nM 93 35 1000 nM 94 21.8 1000 nM 95 56.5 1000 nM 96 74 1000 nM 96 59 1000 nM 97 25 1000 nM 98 -31 1000 nM 99 8.5 1000 nM 100 80 1000 nM •170· 1359136
101 -24.84 1000 nM 102 73.5 1000 nM 140 104 94.5 1000 nM 104 110 1000 nM 105 61.5 1000 nM 98 106 63 1000 nM 300 107 1.5 1000 nM 108 17.5 1000 nM 109 49 1000 nM 110 58.5 3000 nM 112 39.5 1000 nM 113 -17.5 1000 nM 113 75.5 1000 nM 114 61 1000 nM 115 54.5 1000 nM 1300 116 28.4 1000 nM 117 32.5 1000 nM 118 80.5 3000 nM 120 130 3000 nM 121 86 3000 nM 122 83.5 3000 nM 123 77 3000 nM 123 15 3000 nM 124 66.5 3000 nM 124 4.4 3000 nM 125 21 3000 nM 126 -30 3000 nM 127 -35 3000 nM 127 36 3000 nM 128 25 3000 nM 129 39.5 3000 nM 130 32.55 3000 nM 131 120 3000 nM 132 64.5 3000 nM 133 54 3000 nM 135 130 3000 nM -171 - 1359136
136 38 3000 nM 137 57.5 3000 nM 138 110 3000 nM 139 87.5 3000 nM 139 31.5 3000 nM 140 47 3000 nM 141 -4.5 3000 nM 142 92 3000 nM 143 14 3000 nM 144 79 3000 nM 145 58 3000 nM 147 68 3000 nM 148 94 3000 nM 149 94 3000 nM 149 77 3000 nM 150 120 3000 nM 151 100 3000 nM 152 97 3000 nM 154 29 3000 nM 155 -6.1 3000 nM 156 66 3000 nM 156 67 3000 nM 158 52 3000 nM 159 93 3000 nM 160 65 3000 nM 161 39 3000 nM 162 0.69 3000 nM 164 52 3000 nM 165 52 3000 nM 168 41 3000 nM 169 62 3000 nM 170 80 3000 nM 171 18 3000 nM 171 320 173 32 3000 nM 176 90 3000 nM -172- 1359136
1000 nM
670
1000 nM 1000 nM 1000 nM 1000 nM 1000 nM 3000 nM 3000 nM 3000 nM 3000 nM 3000 nM 實例94 激素受體結合性分析法，腺病毒轉導作
JL 第一天： 取COS-7細胞塗覆在96_孔分析板上，每孔2〇,〇〇〇 個細胞’孔中溶液為包含10% (v/v)經活性碳處理過之胎
ίο 牛jk清（Hyd〇ne)，且不含酚紅之DMem/F12(GIBCO)。細 胞在37°C下’於5% (v/v)含濕氣之C02中培養一夜。
—第二天 I 若必要時’取試驗化合物於100〇/〇 (v/v) DMS0中稀 釋’製備試驗化合物溶液。每次稀釋產生之溶液為所需最 終試驗濃度之625X。 然後’滴加1 mL DMEM/F12(不含酚紅）至2-mL 96-孔分析板之各孔中。然後，滴加4微升625X試驗化合物 稀釋液至分析板各孔中。使用吸管在孔中小心混合。 -173- 15 在15 mL或50 mL無菌離心管中’製備2.5n]V[含氚 化甲基-三烯甘油酯酮(trienolone)之DMEM/F12溶液（不 含酚紅）稀釋液（[3H]R1881; Perkin-Elmer)。 在15 mL或50 mL無菌離心管中，製備含於 DMEM/F12中之腺病毒AdEasy+rAR之稀釋液，每孔中 moi 為 1:50。 反轉96-孔分析板排出培養基，轉回來後，使用無菌 紙巾極快速吸乾分析板。排出培養基後，儘快添加4〇微 升稀釋之試驗化合物至各孔中，進行二重覆。在各孔中添 加40微升2.5 nM[ H]R1881與20微升稀釋之腺病毒。 分析板於37°C與5% (v/v)含濕氣之C02中培養48小時。 第四天： 反轉分析板’排出如上述培養後之板中培養基及乾 燥。以0.35 mL IX PBS洗務各孔。反轉分析板去除pbs， 使分析板乾燥。 在各孔中添加50微升含0.5% (v/v) Triton X_ 100 (Sigma)之IX PBS，分析板置於旋轉振盪器上5分鐘。然 後將各孔中内容物移至0ptiPlate_96 (Packard)閃爍計數板 中。在各孔中添加 0.2 mL Microscint-20 (Packard)，於 TopCount (Packard)上計數。 於結合性分析法中測定試驗化合物之稀釋液（通常為 1〇μΜ進行二重覆），決定抑制％。測定各孔中計數，決定 抑制％。雄激素受體結合性1C5〇測定法係由試驗化合物之 一系列試驗稀釋液(通常自1〇μΜ開始，每半個對數值稀
-174- 1359136 釋一次，故ίο次，進行二重覆）於結合性分析法中決定。 測定各孔中計數，採用線性迴歸分析法決定IC50。 依據上述方法測試本發明代表性化合物與雄激素受 體之結合性，其結果示於表C。除非另有說明，否則cos 結合性抑制％係採用濃度3000 nM測定。測試一次以上之 化合物每次所得結果分別列於下表中。
表C : COS結合性
化合物編號 抑制％ IC5〇(nM) 10 >3000 11 >3000 17 >1500 47 78 >1000 49 30 >3000 50 7 51 54 104 94 1000 118 >1500 118 62 >1300 120 86 205 121 72 >1800 122 66 >1600 123 82 >1800 123 32 >3000 124 54 >880 124 11 >3000 125 30 126 29 127 41 127 74 >1200 128 21 >1500 129 10 130 -8 131 84 >1600
-175- 1359136
132 8.7 >3000 133 65 >1500 134 >10000 135 98 320 136 4.8 526.7 137 73 >1500 138 78 317 139 94 63 139 97 252.5 140 51.5 >1500 141 42 141 >3000 142 90 220 143 68 >1500 144 375 145 84.7 36.7 147 6.1 >3000 148 32 >2400. 149 63 780 149 78 >790 150 81 165 150 74 626.5 151 >970 151 55 2185.5 152 39 108 154 50 155 35 156 42 >1000 156 52 >1000 158 62 160 158 56 550 159 90 240 160 84 250 161 20 162 56 164 68 >1000 165 69 >3000 166 3000 167 >3000 168 60 >3000 169 90 48 -176- 1359136
170 67 >3000 171 92 145 171 94 173 17 >3000 175 >3000 176 75 1500 177 90 88 180 24 185 92 61 189 100 280 190 100 292 191 65 840 192 86 82 194 80 320 196 53 197 86 >3000 198 55 199 82 310 200 97 1000 201 86 340 202 50 206 -40 207 -35 207 39 208 -26 208 -22 209 61 1843.3 211 43 212 86 98 213 71 >600 214 >3000 217 792.4 217 38 >3000 217 61 493.1 217 69 149.1 219 6.2 220 34 222 42 1584 225 82 141.6 230 49 231 73 665
•177- 1359136
231 78 >3000 233 95 45.6 233 81 234 71 539.4 235 78 519.7 236 83 105 240 48 241 48 242 92 305.1 244 32 245 47 246 70 616.2 247 90 60.7 248 24 250 79 251 85 220 252 68 >3000 265 86 585 266 38 267 75 264 267 79 89.6 268 42 實例95 L929雄激素受體功能性分析法，腺病毒韓導作用 % 第一天： 5 取L929細胞塗覆在96-孔分析板上，每孔20,000個 細胞，孔中溶液為包含10% (v/v)經活性碳處理過之胎牛 血清（Hyclone)，且不含酚紅之DMEM/F12(GIBCO)。分析 板在37°C下，於5% (v/v)含濕氣之C02中培養一夜。 笫二天： 10 若必要時，取試驗化合物於100% (v/v) DMSO中稀 釋，製備試驗化合物溶液。每次稀釋產生之溶液為所需
-178- 最終試驗濃度之1250X。 首先滴加2 mL DMEM/F12(不含酴紅）至2-mL 96-孔 分析板之各孔中。然後，滴加4微升1250X試驗化合物 稀釋液至分析板各孔中。使用吸管在孔中小心混合。 在15 mL或50 mL無菌離心管中，製備2.5nM(2.5X) 含R1881(甲基-三烯甘油酯酮）之DMEM/F12溶液（不含 酚紅)稀釋液。 在15mL或50 mL無菌離心管中，製備含於 DMEM/F12中之腺病毒AdEasy+rAR之稀釋液，每孔中 moi 為 1:5〇〇 〇 反轉96-孔分析板去除培養基，及乾燥。轉回來後， 使用無菌紙巾極快速吸乾分析板。去除培養基後，儘快 添加40微升稀釋之試驗化合物至各孔中，進行二重覆。 在指定用於測試拮抗劑之各孔中添加40微升2.5 πΜ R1881稀釋液。在指定用於賴促效劑之各孔中添加40 微升DMSO稀釋液。然後在各孔中添加2()微升稀釋之 腺病毒。分析板於37t：與5% (v/v)含濕氣之c〇2中培養 48小時。 第四天： 一在各孔中添加100微升Steady_G1〇蟲螢光素酶分 析受質(Promega)，分析板置於旋轉振盪器上丨分鐘。分 析板於至,里下及黑暗中培養丨小時。然後將各孔中内容 物移至白色微滴定板(Packard)中，於Lumin〇skan Ascem (Thermo Lab Systems)上讀數。 1359136 除非另有說明，否則L929 AR活性百分比係由濃度 3000nM之試驗化合物之稀釋液測定。L929抑制百分比測 定法係使用濃度3000 nM之試驗化合物之稀釋液測定。 EC5〇與IC5G測定法係測試試驗化合物之一系列稀釋液(通 常自ΙΟμΜ開始，每半個對數值稀釋一次，共10次，進 行二重覆）決定。測定各孔中蟲螢光素酶活性，採用線性 迴歸分析法決定EC5G與IC50。
10 依據上述方法測試本發明代表性化合物對雄激素受 體之功能活性，其結果示於表D。測試一次以上之化合物 每次所得結果分別列於下表中。
表D : L929雄激素受體功能分析法性 化合物編號 活性％ 抑制％ ECs〇(nM) IC5〇(nM) 47 2 75 49 2 8 50 2 36 51 2 -39 104 9 18 118 -2 @ 8000 nM 63 >8000 3067.5 120 -5 44 121 -4 54 122 10 35 123 -4 1 123 1 @ 8000 nM 30 124 -4 20 124 -4 99 125 -5 28 126 -5 25 127 -5 66 127 -5 32 128 -4 44
-180- 1359136
129 -5 -8 130 -5 46 131 -5 -4 132 -5 48 133 -4 19 135 0 40 136 0 75 137 0 77 138 0 19 139 0 43 139 1 91 140 0 78 141 0 42 142 0 78 143 0 67 144 0 82 145 1 94 147 0 43 148 0 77 149 2 77 150 0 @ 8000 nM >8000 303.4 151 -1 @ 8000 ηΜ >8000 533.4 154 2 7 155 2 -2 156 2 35 156 2 23 158 3 21 158 2 29 159 2 82 160 1 76 161 2 24 162 2 64 164 2 71 165 1 100 168 3 26 169 2 98 170 2 67 171 -1 @8000ηΜ 101 >8000 366 171 11 70 173 2 40 176 3 81 -181 - 1359136
177 2 89 180 2 -11 185 2 97 189 3 85 190 1 97 191 2 -6 192 8 89 194 2 40 196 13 -119 197 2 -26 198 7 24 199 2 59 200 1 96 201 2 83 202 1 21 206 5 88 207 1 101 207 -1 101 >8000 492.2 208 1 24 209 -3 @ 8000 nM 87 >8000 372.4 211 -1 88 212 -3 101 213 -1 @ 8000 nM 92 >8000 371.8 217 0 @ 8000 nM 87 >8000 969.4 217 414.7 217 5 80 810 218 0 62 219 -3 103 220 -3 103 221 -1 23 222 0 @ 8000 nM 61 >8000 2406.7 223 0 @ 8000 nM 100 >8000 277.4 225 1 97 228.9 230 0 45 231 0 75 3184.4 231 -1 37 233 0 97 69.2 234 -1 99 214.6 235 3 95 1842.7 236 2 103 821.3 240 0 47 -182- 251 -1 252 1 265 -1 266 -4 267 -5 267 0 268 9 90
I ϊϊ 65 19 200 3100 _ L---- 實例96 星經攝護腺與積胞嚢重量之笔1 内分折法 取未成熟（約50 g)之閹割雄性Sprague 大老 鼠(ChadeW)’每天—次接受試驗化合物(通常經口投 與40 mg/kg，體積〇.3 mL之3〇%環糊精溶液或〇 5%甲基 纖維素媒劑溶液）及睪固酮丙酸鹽（經皮下注射在頸背，2 mg/kg，體積O.i mL之芝麻油溶液），共5天。第6天時 大老鼠經吸入二氧化碳麻醉。切下腹側攝護腺與精胞 囊，稱濕重。其中以媒劑處理對照組設定為〇%，睪固酮 單獨處理組為100%，由抑制睪固酮所促進增加組織重量 之百分比來決定試驗化合物之活性。 若在@ 2 mg/天劑量下，攝護腺重量變化$ 40 mg或 抑制攝護腺重量’體重變化之百分比^40%時，則稱該試 驗化合物”有活性”。若測定其ID5〇sl5 mg/天時，亦為'，活 性π化合物。 化合物#136、139、140、142、143、159、165、167、 169、170、m、m、175、176、177、181、185、190、 191、192、202、205、206、207、208、209、212、213、 217、222、223、224、225、230、231,232、233、236、 -183- ⑧ 1359136
10 15
237、243、244、250、25卜 252、275、276、277、278、 284、288、289、29卜 319、327、329、330、331、332、 333、334、335、344、345、347、349、354、357 與 404 係依據上述方法測定，且測得為”活性”化合物。 化合物#6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、 47、49、50、51、85、104、113、118、123、124、126、 127、129、13卜 133、134、135、137、138、141、146、 152、153、155、156、158、160、161、162、164、166、 168、173、180、189、194、196、197、198、199、200、 201、204、218、219、220、22卜 228、234、235、240、 241、242、245、247、266、267、268、269、270、273、 274、279、280、281、282、285、285、287、290、294、 295、317、318、322、323、324、325、326、353、397、 403、405、407、408、410、411、412、413、414、415、 426、428、429、445與446係依據上述方法測定，且測 定其為π無活性π化合物。應注意，雖然有些此等化合物不 一定對攝護腺與/或胞囊重量產生效應，但若此等化合物 未符合如上述所定義之標準時，即列為”無活性”化合物。 20 實例97 口服用組合物之明確具體實施例中，由50 mg如上 述製備之化合物# 222使用充份細碎之乳糖調配成總量 580至590 mg ’供填充〇號硬式膠囊。 雖然上述說明已教示本發明之原理，並提供實例說 ⑨ -184- 1359136 明，但咸了解，本發明之操作範圍包括所有在下文申請 專利範圍及其同等範圍中之一般變化、擷用與/或修飾。
185·
Claims (1)
1359136 專利申請案第94113777珑 ROC Patent Appln. No. 94113777 修Λ正之ί請專利產团中夂本-附件(二) Amended Claims in Chinese - Enel. ΠΓ) (民國100年8月23日送呈） (Submitted on August 23,2011) Η1-/月修正本 十、申請專利範圍 一種式（III)化合物
m3 其中
@為包含1至2個氮原子之六員雜芳基環結構； Y 為 NR1 ; • R1係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、 氟化之低碳數烷基、-S〇2_(低碳數烷基）、_s〇2-苯基、 -S〇2_甲苯基、_(cH2)-(氟化之低碳數烧基）、-(低碳數烧 10 基XN、-(低碳數烷基)-C(0)-〇-(低碳數烷基）、_(低碳 數烷基）-0-(低碳數烷基）與-(低碳數烷基）_S(〇)0_2-(低 碳數烷基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數 烧基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基;其中低碳數烷 ^ 基、低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子 上經-Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數； R5係選自由下列組成之群組：鹵素、羥基、羧基、 低碳數烧基、鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 20 _素取代之低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳 數烧基胺基、二（低碳數烷基)胺基、-c(o)-(低碳數烷 基）、AOH 低碳數烷氧基）、-c(o)-n(ra)2、-s(o)〇.2-(低 碳數烧基）、-S02-N(Ra)2、_N(RA)-C(0)-(低碳數烷基）、 1 1359136 -N(Ra)-C(0)-(鹵素取代之低碳數烷基)與芳基； 5
10 其中，各RA分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 其中，芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自 下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基、 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵素取代之 低碳數烷氧基、氰基、確基、胺基、低碳數烷基胺基 或二(低碳數烷基)胺基； b為0至1之整數； c為0至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 -Si(低碳數烧基)3 ; R2係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、 鹵素取代之低碳數炫基與_(CH2)i-4_Z-R6 ; 15 酃 R3係選自由下列組成之群組：低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烧基與-(CH2)1_4-Z-r6 ; 其中各Z分別獨立選自由下列組成之群組： -S(0)〇_2_、-〇-、-〇-C(〇)_、-NH-與-N(低碳數烧基)-， 其中各R6分別獨立選自由下列組成之群組：低碳 數烷基、齒素取代之低碳數烷基低碳數烯基、芳基、 芳烧基、聯苯基、C4·8環烧基、〇4_8環烧基-(低碳數烧 基)與雜芳基_(低石厌數烧基）， 其中環烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為取代 基之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自 下列之取代基取代：齒素、羥基、羧基、低碳數烷基、 2 20 1359136 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝基、 胺基、低碳數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、 -s(o)G-2-(低碳數烷基）與_8〇2_^(1^)2; 但其限制條件為當Z為Ο、NH或N(低碳數烷基） 時，則R0不為低碳數烯基；且不包括1·苯磺醯基-2-(1- 羥基-乙基）-1Η-吡咯並[3,2-c]吡啶及下式化合 €/
CEOH · CB» 物: k ’其中R/為低碳數烷基；其中低碳數表示 具有1至4碳原子之碳鏈； 或其醫藥上可接受之鹽。 10 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中b與c分別為 〇 ;且不包括1-苯續酿基·2_(ΐ_經基-乙基）-1Η-°比略並
[3,2-c]D比咬及下式化合物: C#
’其中Ri為低碳 數烧基；其中低碳數表示具有1至4碳原子之碳鏈。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r2為 _(CH2)丨-4-Z-R6 ’其中Z係選自由下列組成之群組：-s-、 -SO-與-S〇2_ ;且不包括丨_苯磺醯基-2-0羥基-乙 基）-1Η-吡咯並[3,2-c]吡啶及下式化合 3 15 1359136 €/
CHOH - CH. 物： k ，其中R〗’為低碳數烷基；其中低碳數表示 具有1至4碳原子之碳鍵。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為 -(CHJm-Z-R6，其中Z係選自由下列組成之群組：_〇· 與-o-c(o)-。
5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為 -(CHJm-Z-R6,其中Z係選自由下列組成之群組：_nh-與-N(低碳數烷基）。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物， Μ為包含1至2個氮原子之六員雜芳基環結構； Υ 為 NR1 ; 15 R1係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、 氟化之低碳數烷基、-(低碳數烷基）-CN、-(低碳數烷 基)-〇-(低碳數烷基）、（低碳數烷基)-S(O)0-2-(低碳數烷 基)與-S(0)2-(低碳數烧基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數 烷基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基;其中低碳數烷 基、低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子 上經-Si(低碳數烧基)3取代； a為0至3之整數； R5係選自由下列組成之群組：鹵素、低碳數烷基、 4 20 1359136 5 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素取代之 低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、（低碳數烷基)胺基、 二（低碳敫烷基）胺基、-c(o)-(低碳數烷基）、-C(0)-(低 碳數烷氧基）、-NH-C(0)-(低碳數烷基）、三 氟曱基)與苯基；
10 其中苯基可視需要經1至2個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基、三 氰曱基、低碳數烷氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、 胺基、低碳數烷基胺基或二(低碳數烷基)胺基； b為〇至1之整數； c為〇至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 _Si(低碳數烷基)3 ; R2係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、 處素取代之低碳數烷基與-(CH2)-Z-R6 ; 15 m R3係選自由下列組成之群組：低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烷基與-(CHzVz-Z-R6 ; 其中’各Z分別獨立選自由下列組成之群組： 一s(〇)〇-2-、-〇-與-〇-c(o)-; 2〇 其中’各R6分別獨立選自由下列組成之群組：低 破數烷基、函素取代之低碳數烷基、低碳數烯基、c4_8 瓖嫁基、芳基、芳燒基、聯苯基與雜芳基-(低碳數烧 基)_ ; 其中芳基或雜芳基不論單獨或作為取代基之一部 5 1359136 份’均可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取 代基取代：鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、胺基、（低 碳數烷基）胺基、二（低碳數烷基）胺基、低碳數烷基、 5 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或4(0)^(低 碳數烧基）； 但其限制條件為當Z為〇時，則R6不為低碳數歸 基；且 不包括1-苯磺醯基-2-(1-羥基-乙基）-1Η-吡咯並 C4 ^XNJ-CH0H· ca [3,2-c]吼咬及下式化合物：^ ，其中R〗’為低碳 數炫基；其中低奴數表示具有1至4碳原子之碳鏈； 或其醫藥上可接受之鹽。 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 Ο 為吼啶基；
15 丫為^;其中Ri係選自氫與·卿2_(低碳數烧 基）， R4為氫； a為1 ; R5係選自氰基與二氟曱基所組戍群中. b為〇 ; c為〇 ; R7為氫； 6 20 1359136 R2為低碳數烷基； R3係選自鹵素取代之低碳數烷基與-CH2-S-R6所 組成群中， 或其醫藥上可接受之鹽。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中
Y係選自NH與N-S02-CH3所組成群中；
10 R4為氫； a為1， R5係選自氰基與三氟曱基所組成群中； b為0 ; c為0 ; R7為氫； R2為曱基； 15
R3係選自由下列組成之群組：氣曱基、-CH2-S-乙 基、_CH2-S-苯基、-CH2-S-(4-氣苯基）、-CH2-S-(4-氟苯 基）與-CH2-S-環己基； 或其醫藥上可接受之鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X 為 NR1 ; R1係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、 氟化之低碳數烷基、-S(0)2-(低碳數烷基）、-(CH2)-(氟 化之低碳數烷基）、（低碳數烧基）-CN、（低碳數烷 7 20 1359136 基)-C(0)-0-(低碳數烷基)-、（低碳數烷基)-0-(低碳數烷 基)-與-(低碳數烷基)-S(0)G_2-(低碳數烷基）； R4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數 烷基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基;其中低碳數烷 基、低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子 上經-Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數；
10 R5係選自由下列組成之群組：鹵素、羥基、羧基、 低碳數烷基、i素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳 數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、_C(〇)_(低碳數烷 基）、-c(o)-(低碳數烷氧基）、_c(0)_n(ra)2、-S(0)q 2•(低 碳數烷基）、-S〇2_N(RA)2、-N(RA)-C(0)·(低碳數烷基）、 -n(ra)-c(o)-(鹵素取代之低碳數烷基)與芳基； 15 其中各ra分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 其中芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：自素、羥基、羧基、低碳數烷基、 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵素取代之 低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數烷基胺基 或一（低碳數烧基)胺基； b為0至1之整數； c為0至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 -Si(低碳數烧基)3 ; 8 20 135.9136 R係選自由下列組成之群組：氫、低碳數炫基與 齒素取代之低碳數烷基； R3 為-(CHdu-Z-R6 ; Z 為-S(0)〇_2-; 5 R6選自由下列組成之群組：低碳數烷基、鹵素取 代之低碳數烧基低碳數婦基、芳基、芳烷基、聯苯基、 CU-8%·炫基、C4·8^炫基-(低碳數院基）與雜芳基_(低碳 數炫基）；
10 其中環烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為取代 基之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自 下列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基、 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝基、 胺基、低碳數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、 -S(0)〇_2_(低碳數烷基）與-S〇2-N(ra)2 ;且不包括下式化
e物: R' ，其中R/為低碳數烷基；其中低碳數表 示具有1至4碳原子之碳鏈 或其醫藥上可接受之鹽。 10.—種式（III)化合物
9 (III) 1359136 其中 為包含1至2個氮原子之六員雜芳基環結構； Υ 為 NR1 ; 5 衫Rl係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、 氣化之低碳數烷基、-SCV(低碳數烷基）、_(Ch2)_(氟化 之低碳數烷基）、_(低碳數烷基）_CN、_(低碳數烷 基)-C(0)-〇-(低碳數烧基）、_(低碳數烧基)_〇_(低碳數烷 基）與-(低碳數烷基)-S(O)0_2-(低碳數烷基）； 10 r4係選自由下列組成之群組：氫、鹵素、低碳數 院基、低碳數烯基、低碳數炔基與氰基;其中低碳數烷 基、低碳數烯基或低碳數炔基可視需要於末端碳原子 上經-Si(低碳數烷基)3取代； a為0至4之整數； 15
Ο R係選自由下列組成之群組：齒素、經基、缓基、 低碳數烷基、齒素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、 鹵素取代之低碳數烷氧基、氰基、硝基、胺基、低碳 數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、-C(0)-(低碳數烷 基）、-c(o)-(低碳數烷氧基）、-c(o)-n(ra)2、-s(o)〇_2-(低 碳數烷基）、-so2-n(ra)2、-N(RA)-C(〇H低碳數烷基）、 -n(ra)-c(o)·(鹵素取代之低碳數烷基)與芳基； 其中各ra分別獨立選自：氫或低碳數烷基； 其中芳基可視需要經一個或多個分別獨立選自下 列之取代基取代：鹵素、羥基、羧基、低碳數烷基、 10 20 1359136 5 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、齒素取代之 低碳數炫氧基、氰基、硝基、胺基、低碳數炫·基胺基 或二（低碳數烷基)胺基； b為0至1之整數； c為〇至1之整數； R7係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基與 -Si(低碳敫烧基)3 ;
10 R2係選自由下列組成之群組：氫、低碳數烷基、 鹵素取代之低碳數烧基與-(CH2)l-4-Z-R6 ; R3係選自由下列組成之群組：低碳數烷基、鹵素 取代之低碳數烧基與-(CH2)1-4_Z-R6 ; 其中，各Z分別獨立選自由下列組成之群組： -S(0)〇-2-、_〇_、_〇_C(0)_、-NH-與-N(低碳數烧基)-; 15 其中，各R6分別獨立選自由下列組成之群組：低 碳數烷基、鹵素取代之低碳數烷基低碳數烯基、芳基、 芳烷基、聯苯基、C4_8環烷基、C4_8環烷基-(低碳數烷 基)與雜芳基-(低碳數烷基）； 其中環烷基、芳基或雜芳基不論單獨或作為取代 基之一部份，均可視需要經一個或多個分別獨立選自 下列之取代基取代：函素、羥基、羧基、低碳數烷基、 鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、氰基、硝基、 胺基、低碳數烷基胺基、二（低碳數烷基）胺基、 -S(O)0-2_(低碳數烧基)與-S〇2-N(RA)2 ; 但其限制條件為當Z為Ο、NH或N(低碳數烷基） 20 1359136 時，則R6不為低碳數烯基； 其中低碳數表示具有1至4個碳原子之碳鏈； 或其醫藥上可接受之鹽。 ” 11. -種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑與根據申 請專利範圍第1項之化合物。 12. -種製備醫藥組合物之方法，其包括混合根據中請專利 範圍第1項之化合物與醫藥上可接受之載劑。
10 13. —種用於為有需要之個體治療雄激素受體所媒介之病 變之醫藥組合物’其包含醫療有效量之根據申請專利範 圍第1項之化合物。 14.一種用於為有需要之個體治療選自下列所組成群中之 病症之醫藥組合物：攝護腺癌瘤、良性攝護腺肥大 (BPH)、多毛症、禿髮、神經性厭食症、乳癌、痤瘡、 AIDS、惡病質、男性避孕、男性性功能，其包含醫療 有效量之根據申請專利範圍第丨項之化合物。 15. 15
一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於 製備醫藥為有需要之個體治療：⑷攝護腺癌瘤、(b)良 蒦腺肥大、(e)多毛症、⑷禿髮、(e)神經性厭食症、 癌、（g)痤瘡、（h)AlDs、⑴惡病質、用於⑴男性避 孕或用於(k)加強男性性功能。 20
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