TWI352084B - Gsk-3 inhibitors - Google Patents
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Description
1352084 Π) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明領域 本發明係有關於一種·酵素抑制劑,且更特別而言之爲 糖原合成激酶3卢,GSK-3,的雜環抑制劑,一種製備該 等化合物的方法,一種含彼等之醫藥組合物,和它們用於 治療和/或預防例如阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease )或非胰島素依賴型糖尿病之與GSK-3有關疾病的用途 【先前技術】 本發明背景 近些年來由於對酵素結構和與標的疾病結合之其他生 物分子的更佳了解而大有助益於新治療試劑的尋求。已成 爲廣泛探討主題的一種重要酵素類別爲蛋白質激酶。許多 • 疾病合倂有由蛋白質激酶介導情況所激發的不正常細胞反 應。這些疾病包括自體免疫性疾病、發炎性疾病、神經性 和神經退化疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿 茲海默氏症或與荷爾蒙有關的疾病。因此,在醫藥化學上 已實質努力地發現可有效地做爲治療試劑的蛋白質激酶抑 制劑。 糖原合成激酶-3 ( GSK-3 )是一種由α和/5異構形式 藉各異基因相互編碼所組成之絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶 (Coghlan 等人,化學與生物學(Chemistry & Biology) 1352084
,7,793-803 ( 2000) ; Kim 和 Kim mel,基因發展之當
前評鑑(Curr. Opinion Genetics Dev.,10,5 08-5 1 4 ( 2000 ))。此種蘇胺酸/絲胺酸激酶糖原合成激酶-3( GSK-3)在各種不同以受體連結的信號途徑中是個重要角 色(Doble,BW, Woodgett, JR,細胞科學期刊(J. Cell Sci. 2003,1 1 6: 1 1 75 - 1 1 86 )。在這些途徑之間的失調在數 種流行人類疾病發展上被視爲決定性因素,此等疾疾例如 有類型 Π 糖尿病,(Kaidanovich 0,Eldar-Finkelman H, 治療標的物之專家評鑑(Expert Opin. Ther. Targets), 2002, 6:5 55-56 1 ),阿茲海默氏症(C r i m e s C A,J o p e R S, Prog. Neurobiol. 200 1,65:3 9 1 -426 ) ,CNS 疾病如躁鬱症 和神經退化疾病,和慢性發炎疾病(Hoeflich KP, Luo J,
Rubie E A ,Tsao MS ,Jin 0,Woodgett J,自然 2000, 406:86-90 )。這些疾病可能由GSK-3於其中扮演一個角 色的某些細胞信號途徑的不正常操作所引起、或造成。 # GSK-3已經被發現可磷酸化並且調整許多調節蛋白質 的活性。這些蛋白質包括糖原合成激酶,其爲糖原合成時 速率限制所需之酵素,該微管之組合爲Tau,基因轉錄因 子冷-連鎖蛋白(catenin)、轉譯起始因子elF2B、以及 A TP檸檬酸鹽裂解苺、支架蛋白(ax in)、熱休克因子-1 、c-Jun、c-Myc、c-Myb,CREB 和 CEPBa。.這些異種蛋 白質在細胞新陳代謝、增殖、辨別和發展之許多態樣上與 GS1C-3有關連。 目前,GSK-3的抑制作用可表現爲發展治療未完全掌 1352084
握疾病用的新穎醫藥物質的潛力策略(Martinez A ’ Castro A, Dorronsoro I,Alonso Μ,醫藥硏究回顧(Med. Res. Rev., 2 002, 22:3 7 3 - 3 84 ),其係分別利用胰島素模擬 、Tau去磷酸化作用和澱粉狀蛋白質加工、或轉錄調節。 具 GSK-3抑制作用的化學結構(Dorronsoro,I ; Castro, A; Martinez, A;治療專利之學者評鑑(Exp Opin Ther Patents ) 2002, 12:1527-1536 ; Alonso, M.和
Martinez, A.今日醫藥化學(Current Medicinal Chemistry) 2004,11,75 3 -76 1 )的最大多樣性之中,2,4-二取代之噻二唑烷酮(TD ZD )被提出做爲第一個非ATP 競爭性之 GSK-3 抑制劑(Martinez A,Alonso Μ,Castro A,Perez C,Moreno F,醫藥化學期刊(J Med Chem), 2002, 45:1292-1299 ; WO 01 85685 和 US 2003/0 1 95238 ) 。這些化合物由於它們具有選擇性且在例如PKA、PKC、 CK-2和CDK1/周期蛋白B的多種激酶上並未顯示出抑 Φ 制作用而引起極大硏究興趣。然而,噻二唑烷酮具有與親 核劑反應的傾向,而且此性質可能危及它們的藥物潛力。 對於硏發出良好的GSK-3抑制劑仍有所需求,其需 同時具有效性和選擇性,且具有好的『藥物能力』( drugability)性質,亦即與給藥 '分配,新陳代謝和排泄 相關良好藥學性質。 ⑧ 【發明內容】 本發明敘述 (4) 1352084 基於發明人所得之部份分子模型結果和天 吾人設計及合成出第二代之2,4-二取代之 TDZD ),其爲非常穩定以阻抗含硫羥的生衫 麩胱甘肽和BSA (牛血淸蛋白)。令人驚訝q 物亦具有非常有利之可作爲藥物的性質,特另 可利用性血腦屏障滲透性。
在一個本發明態樣中係有關於一種式(I 論的優勢’ 二唑烷酮( 分子,例如 爲這些化合 是口服生物 )化合物
其中:
Rl爲具有至少8個選自C或0原子的窄 不藉由-C(0)·直接地連結至1^並包含至少—個 4 …R6獨 代或未經取代烷基、經取代或未經取代
未經取代烯基'經取代或未經取代芳基 代雜環基、--C0R7、-c(〇)〇r7、_c(〇)I
CN、·0Κ7、.OC(0)R7、s(〇) _r7 N _N〇2、_n = CR7R8 或鹵素, 機基,其並 芳族環: 自氫、經取 、經取代或 代或未經取 •c=nr7、· -NR7C(〇)Rg (5) ^52084 » . R 7和R 8個別獨立地 、經取代或未經取代環产其,、經取代或未經取代烷基 取代或未經取代芳基:經取代或未經取代誠、經 宜由R; &取代或未經取代芳氧基、齒素; 其中Ra和Rb可共同形
Rr d 成ο基,及其中任何一對的 n 、 R2R3 、 r3r4 、 R4r5 朗㈣㈣: 或r7r8可共同形
或其藥學上可接受鹽、前藥或溶劑化物。 ο人已發現,噻一唑烷酮具有在位置4的似苄基結構 及在垃置2的包含一方族環或多個環之大體積基團可最佳 化地與GSK-3酵素反應’同時呈現出良好的藥物能力性 質。 較佳之化合物爲其中1具有至少10個芳族碳者。這 些化合物顯示出良好的活性、穩定性及降低與例如麩胱甘 肽和白蛋白之血漿蛋白質的鍵結。 亦較佳者爲化合物之R,具有與噻二唑烷之N直接鍵 結的芳族基。 在一個特別具體實例化合物中,其中較佳爲萘基 ,若Ri爲α -萘基則爲最佳者》 另一個較佳之化合物類別爲其中在TDZD第4位置的 取代基爲未經取代苄基。 本發明的另一個態樣係爲一種醫藥組合物’其包含式 (I )化合物或其藥學上可接受鹽、前藥或溶劑化物’及 藥學上可接受載體、輔助劑或賦形劑。在一個較佳具體實 -9- (6) 1352084 i · 例中,該配方係爲口服。 本發明亦有關於一種上文所定義之化合物使用於醫藥 製造的用途’較佳爲用於經GSK-3中介的疾病或症狀。 另一方面,本發明亦有關於一種經GSK-3中介疾病 或症狀的治療方法,其包含將有效量之上文所定義之式I 化合物、或其藥學上可接受鹽 '前藥或溶劑化物給藥予所 需之患者。 在另一個態樣中,本發明係有關於一種上文所定義之 化合物做爲生物學鑑定反應物的用途,較佳爲做爲GSK-3 抑制的反應物。 本發明之另一個態樣係有關於一種上文所定義之式I 化合物的製備方法,其係將適當的異硫氰酸苄基酯與式 Ri-NtCi的異氰酸酯反應。 【實施方式】 • 本發明詳細敘述 本發明的典型化合物可選擇性地抑制GSK-3 /3而不抑 制例如PKA、PKC、CK-2和CdK2的其他會消除這些效果 之蛋白質激酶。此外,它們不具有與例如麩胱甘肽和牛血 淸白蛋白之模型蛋白質的顯著鍵結,因此爲在血漿中穩定 性的良好指標。如實施例所示範,它們亦顯現出良好的吸 收性和血腦屏礙滲透性。 在上文式(I )化合物之定義中,下列專有名詞具有 所示之意義: -10- .(7) 1352084 f院基』意爲由碳和氫原子組成之直或分枝烴鏈,不 具飽合性’具有一至八個碳原子,及藉由單鍵與其餘分子 相接附’例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第 三丁基、正戊基等。烷基可選擇性地經一或多個取代基取 代’其中取代基例如爲鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基 、羰基、脂醯基、烷氧羰基 '胺基、硝基、氫硫基和烷硫 基。 | 『院氧基』意爲式- 〇Ra基且其中Ra爲如上文所定義 之烷基,其例如爲甲氧基、乙氧基、丙氧基等。 『院氧羰基』意爲式-C(0)Ra基且其中Ra爲如上文 所定義之烷基,其例如爲甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基 等。 『院硫基』意爲式-SRa基且其中Ra爲如上文所定義 之烷基’其例如爲甲硫基、乙硫基 '丙硫基等。 『胺基』意爲式·ΝΗ2、-NHRa或-NRaRb且其中Ra ^ 和R_b爲如上文所定義。 : 『方基』思爲本基、萘基、節基、fenanthryl或菌基 ’較佳爲苯基或萘基。該芳基可選擇性地經一或多個取代 基取代’其中取代基例如於本文中所定義之羥基 '氫硫基 、鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、二烷胺基、胺燒基 、脂醯基和烷氧羰基。 『芳烷基』意爲一芳基與烷基連接。較佳的例子包括 苄基和苯乙基。 『脂醯基』意爲式- C(0)-Rc和- C(0)-Rd基且其中Rc (8) 1352084 爲如上文所定義之烷基及Rd爲如上文所定義之芳基,其 例如爲乙醯基、丙醯基、苯甲醯基 '和相似者。 『芳醯烷基』意爲烷基經-Ra-C(0)-Rd取代,其中Ra 爲烷基。較佳的例子包括苯甲醯甲基。 『羧基』意爲式-C(0)0H基。 •『環烷基』意爲穩定的3-至10-員單環或雙環基,其 - 爲飽和或部份飽和及其單獨地由碳和氫原子組成。除非.特 • 別於本說明書中陳述,否則『環烷基』一詞意爲包括選_ 性地經一或多個例如烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基、石肖 基、院氧基、殘基和院氧鎖基取代之環垸基。 『稠和芳基』意爲尤其是苯基或雜芳基之芳基與另-環稠和。 『鹵素』意爲溴、氯、碘或氟。 『鹵院基』意爲如上文中所定義之院基經一或多個上 文中所定義之鹵素取代,其例如爲三氟甲基、三氯甲基、 • 2,2,2-三氟乙基、卜氟甲基-2-氟乙基、和相似者。 : 『雜環』意爲雜環基。雜環意爲穩定的3-至15-員環 ,其係由碳原子和由一至五個選自氮、氧、和硫之雜原子 所組成,較佳爲具有一或多個雜原子之4-至8-員環,更 佳爲具有一或多個雜原子之5 -或6 -員環。爲了本發明之 目的,該雜環可爲單環、雙環或三環系統並包括稠和的環 系統;及於雜環基中的氮、碳或硫原子可選擇性地經氧化 ;氮原子可選擇性地季胺化;該雜環基可部份或完全地飽 和或爲芳族。這些雜環的例子包括,但是非限制性地,吖 -12- (9) 1352084 庚因、苯並咪唑、苯並噻唑、呋喃 '異噻唑, 、哌啶、哌嗪、嘌呤、咱啉’噻二唑、四氫呋 參見本文,本發明化合物中經取代之基團 多個可利用位置上經一或多個適當基取代的特 等適當基例如鹵素如氟、氯、溴和碘;氰基; 疊氮基;烷醯基如脂醯基和相似者之C 1 -6 -醯胺基;烷基,其包括具有1至約12個碳原 φ 約6個碳原子及更佳爲1-3個碳原子之基團; ,其包括具有一或多個不飽和鍵結和由2至乾 由2至約6個碳原子之基團;烷氧基爲具有一 結和由1至約12個碳原子或1至約6個碳原 例如爲苯氧基;烷硫基包括具有一或多個硫酸 至約12個碳原子或由1至約6個碳原子者; 包括具有一或多個亞硫醯基鍵結和由1至約 或1至約6個碳原子者;烷磺醯基包括具有一 Φ 基鍵結和由1至約12個碳原子或1至約6個 .胺烷基例如具有一或多個N原子和由1至約 或由1至約6個碳原子之基團;碳環芳基爲具 碳’特別爲苯基或萘基和例如苄基的芳烷基。 否則選擇性經取代基團可爲在該基團之每個可 有一個取代基,及每個取代作用均個別獨立。 除非提及’否則本發明化合物亦意爲包括 有一或多個富含同位素原子的化合物。例如, 結構除了氫以氘或氚取代、或碳以富含13 C -或 咪唑,吲哚 喃。 意爲在一或 定部位,該 羥基;硝基 烷醯基;羧 子或由1至 烯基和炔基 ί 12個碳或 或多個氧鍵 子:芳氧基 鍵結和由1 烷亞硫醯基 12個碳原子 或多個磺醯 碳原子者; 12個碳原子 有6或多個 除非提及, 取代位置具 僅不同於存 具有現在之 Mc-之碳或 -13- 1352084 (ίο) 富含I5n-之氮取代的化合物均屬於本發明範圍之內。 『藥學上可接受鹽、衍生物、溶劑化物' 前藥』一詞 意爲當給藥予受者時足以提供(直接或間接地)如本文所 述化合物之任何藥學上可接受鹽、酯、溶劑化物、或任何 其他化合物。然而,需了解者爲非藥學上可接受鹽亦屬於 •本發明範圍之內,因爲它們可能有用於製備藥學上可接受 • 鹽。鹽類、前藥和衍生物的製備可依本技藝中習知之方法 • 實行。 例如,於本文中所提供化合物的藥學上可接受鹽係以 習用化學方法合成自含有鹼性或酸性部份的根源化合物。 通常,此等鹽類例如製備自此等化合物之自由酸或鹼型式 ,與化學計量數之適當酸或鹼在水或有機溶劑或兩者混合 物中反應。通常,較佳爲非水性介質,如乙醚、乙酸乙酯 、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的例子包括無機酸加成 鹽,如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽 Φ 、磷酸鹽,和有機酸加成鹽,如乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、 . 反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽 '蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲基磺酸鹽和對甲基磺酸鹽。鹼 性加成鹽的例子包括無機鹽類,例如鈉、鉀、鈣、銨、鎂 、銘和鋰鹽,及有機鹼性鹽類,例如乙二胺、乙醇胺、 N,N -二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和鹼性胺酸酸鹽 類。 特別佳的衍生物或前藥爲當本發明化合物給藥予患者 時可增加這些化合物的生物可利用性(例如可讓□服給藥 -14- (11) 1352084 的化合物更簡易地被吸收至血液內),或相對於根源物種 時爲可提高根源化合物輸送至生物間隔(例如腦或淋巴系 統)》 式(I )化合物的任何前藥均屬於本發明範圍之內。 f前藥』一詞之使用係爲最寬廣涵義且包含可在活體內轉 •變成本發明化合物之衍生物。這些衍生物對熟於此藝者而 -言可簡易地製得,且依存在於分子內之官能基而定地非限 • 制性地包括本發明化合物之下列衍生物:酯類、胺基酸酯 類、磷酸酯類、金屬鹽磺酸酯類、胺基甲酸酯類、和醯胺 類。製備所欲之作用化合物前藥之廣知方法實例爲熟於此 藝者所習知者,並可參見例如Krogsgaard-Larsen等人之 『藥物設計和發現教科書』Taylor & Francis ( 2002年四 月)。 本發明化合物可爲晶形形式或爲自由化合物或溶劑化 物(例如水合物),且所欲者爲兩者形式均屬於本發明範 • 圍之內。溶劑作用通常爲本技藝中所習知者。適當的溶劑 ; 化物爲藥學上可接受溶劑化物。在一個特別具體實例中, 溶劑化物爲水合物。 式(I )化合物或它們的鹽類或溶劑化物較佳爲藥學 上可接受的或實質純的形式。特別者爲藥學上可接受形式 意謂爲具有不包括一般醫藥添加劑如稀釋劑.或載體的藥學 上可接受之純度級次,及不包括在一般劑量級次中視爲毒 性之物質。藥物物質的純度級次較佳爲高於50%、更佳爲 高於7 0 %、最佳爲高於9 0 %。在一個較佳具體實例中,其 -15 - (14)1352084
4-苄基-2-苯乙基-【1,2,4] 噻二唑院-3,5-二S
4-苄基-2-二苯甲基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二南
0=^Ν·^0 N-S
4-苄基-2-萘-1-基-[1,2,4] 噻二唑烷-3,5-二詷 \ 4-苄基-2-(4-甲氧基-苄基)-[1,2,4]噻二唑烷-3,5-二酮
4-苄基-2-(4-甲基-爷基)-[1,2,4]噻二唑烷-3,5-二酮
4-苄基-2-(2-第三丁基-6-甲基-苯基) [1,2,4]_二唑烷-3,5-二酮
4-苄基-2-(2-苄基-苯基)-[1,2,4]唾二唑烷-3,5-二酮
4-苄基-2-(4-苯氧基-苯基)-[1,2,4】噻二唑烷-3,5-二酮 0^Ν^0
N-S
2-苯並[1,3澗二氧雜環戊-5-基-4-爷基-[1,2,4]喔二哩院-3,5-二酮 -18 - (15) 1352084 和它們的鹽類、前藥和溶劑化物。
如上文所定義的式(I )化合物可得自既有的合成步 驟。這些步驟的一些實例述於WO 0 1 /85 685和US 2〇〇3/0195238並於本文中用爲參考。這些文獻倂入本文爲 參考資料。 因此本發明的另一個態樣係提供—種製備如申請專利 範圍第1 -1 1項中任一項之式(I )化合物或其鹽或溶劑 化物之方法’其包含式^之經苄基取代之異硫氰酸酯
式η 與式Rl-N = c = 〇化合物反應。
例如’下列之步驟可用於生成經4_N_苄基取代之噻 二唑烷酮:
示意圖1 不意圖1的一般實驗步驟例如述於s 1 〇 m c z y n s k a, U ·; 83^11),,6.,『〗,2,4-二噻唑烷-3,5-二酮(二噻琥珀醯基胺 -19- (16) 1352084
)的有效合成及藉由相關化學探討1,2,4·噻二哩 酮的形成』,雜環化學期刊(J. Heterocyclic 1 9 84,21,24 1- 246。例如,磺醯氯係於攪拌下' 、較佳於低溫且較佳在約5 t、逐滴加至如每個 示,在例如己烷、乙醚或THF之適當溶劑內的 ' 酯和異氰酸酯溶液。當加入完成時,任由混合物 •如在室溫下攪拌2 0小時。在該段時間之後,藉 Φ 法,例如抽氣過濾或溶劑蒸發,分離出所得產物 行純化作用(例如藉由再結晶作用或使用適當沖 膠管柱色層分析)。 其他的替代步驟對熟於此藝者而言爲顯而易 使用任何的其他氯化劑替代磺醯氯,改變反應物 序及反應條件(溶劑、溫度等)。 若必要時,反應產物可藉由習知方法純化, 作用,色層分析和硏製。 ® 較佳的藥學上可接受形式爲晶形形式,並將 含於醫藥組合物內。當爲鹽類和溶劑化物的情況 的離子和溶劑部份亦需非毒性。本發明化合物能 多晶形形式存在,所欲者爲本發明包含所有的這 本發明的另一個態樣係有關於一種使用如上 GSK-3抑制劑治療或預防經GSK-3中介疾病的 方法包含將治療有效量之式(I )化合物或它們 合物給藥予需此治療之患者。 於本文中所使用之『經GSK-3中介疾病,每 烷-3,5-二 C h e m.), 氮氣圍中 案例中所 異氰酸苄 1反應,例 由習知方 ,然後進 提液之矽 知,例如 之加入次 例如結晶 此形式包 下,額外 以不同的 些形式。 文所述之 方法,該 的醫藥組 U! GSK- (18) 1352084 們的醫藥組合物,例如爲口服形式,可用於治療憂鬱症。 在本發明的另一個具體實例中,式(I )化合物或它 們的醫藥組合物,例如爲口服形式,可用於治療腦部傷害 本發明又提供一種給藥予患者用之醫藥組合物,其包 •含本發明化合物、藥學上可接受鹽、衍生物、前藥或其立 -體異構物,及藥學上可接受載體、輔助劑或賦形劑。 φ 醫藥組合物的例子包括口服、局部或腸外給藥的任何 固體(錠劑、九劑、膠囊、粒劑等)或液體(溶液、懸浮 液或乳液)組合物。 在一個較佳具體實例中,該醫藥組合物係於口服形式 。口服給藥用之適當劑量形式可爲錠劑和膠囊,及可含有 本技藝中習知之賦形劑,例如黏合劑如糖漿、洋槐、明膠 、山梨醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯烷酮;塡充劑如乳糖、 糖、玉蜀黍澱粉 '磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸;製錠潤滑劑 ♦ 如硬脂酸鎂;崩解劑如澱粉 '聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸 澱粉鈉或微晶形纖維素;或藥學上可接受濕潤劑如十二烷 基硫酸鈉。 固體口服組合物的製備可藉由習知之混合、充塡或製 錠方法。重複的混合操作可應用大量充塡劑將活性劑完全 地分配於組合物內。這種操作爲本技藝中所習知者。這些 錠劑可例如藉由濕式或乾式顆粒化來製備,及選擇性地依 據一般醫藥應用所習知的方法塗佈,尤其是使用腸溶膜塗 佈。 -22- (19) 1352084 這些醫藥組合物亦可適於腸外給藥,例如爲適當單元 劑量形式之無困溶液、懸浮液或冷凍乾燥產物。可使用的 適當賦形劑例如有增體劑、緩衝劑或界面活性劑。 所述及之配方可使用標準方法製備,例如述於或參見 西班牙和美國藥典和相似參考書籍者。 ' 本發明化合物或組合物的給藥可爲任何的適當方法, • 例如靜脈輸液、口服配製物、及腹膜內和靜脈內給藥。口 Φ 服給藥爲較佳者,因爲可便利地用於需治療許多疾病的患 者和慢性病者。 通常本發明化合物的有效給藥數量將依所選用化合物 的相對效能、欲治療疾病的嚴重性和患者的重量而定。然 而,活性化合物典型地爲每日投予一次或多次,例如每日 1、2、3或4次,且典型地每日總劑量爲由〇. 1至1 ο 〇 〇毫 克/公斤/日的範圍內》 本發明化合物和組合物可與其他藥物共用以提供組合 ® 治療。其他藥物可形成相同組合物的一部份,或當做分別 的組合物在同一時間或不同時間給藥。 本發明的另一個態樣係有關於在生物樣本中以式(I )化合物抑制GSK-3活性,該方法包含該生物樣本與式 (I )的GSK-3抑制劑接觸。於本文中所使用之『生物 樣本』一詞非限制性地包括細胞培養物或其萃取物;適用 於活體外分析之酵素配製物;得自哺乳動物或其萃取物之 生檢材料;及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚滴、或 其他體液或其萃取物。因此,本發明的一個態樣係有關於 -23- (20) 1352084
—種式I化合物做爲生物學鑑定反應物的用途,較佳爲做 爲GSK-3抑制的反應物。 下列實施例意圖用於進一步說明本發明》它們並不應 視爲限制由申請專利範圍所定義之本發明範圍。 • 實施例 . 化合物之合成 φ 一般實驗步驟: 磺醯氯係於攪拌下、氮氣圍中、在5 °C時逐滴加至如 每個案例中所示,在例如己烷、乙醚或THF內的異氰酸 苄酯和異氰酸酯溶液。當加入完成時,混合物在室溫下攪 拌2 0小時。在該段時間之後,藉由抽氣過濾或溶劑蒸發 分離出所得產物’然後藉由再結晶作用或使用適當沖提液 之砂膠管柱色層分析進行純化作用。更詳留內容可見於
Slomczynska,ϋ· ; Barany,g·,『】,2,4-二噻唑烷-3,5-二酮 # (二噻號拍醯基胺)的有效合成及藉由相關化學探討 1,2,4 -噻二哩烷- 3,5 -二酮的形成』,雜環化學期刊,1984,
I 21, 241-246° 實施例1 2 -苯乙基-4-苄基-(1,2,4)噻二唑烷- 3,5 -二酮(1) 試劑:異硫氰酸苄酯(6.5毫莫耳,0.85毫升),異 氰酸苯乙酯(6.5毫莫耳,〇·89毫升)和在乙醚(25毫升 )中的S02C12(6_5毫莫耳,0.52毫升)。分離作用:溶 -24 - (21) 1352084 劑蒸發。純化作用:矽膠之管柱色層分析(Ac〇Et/己烷 ? 1:4)。 產率:1.5克(74%),黃色油狀體。 1H -NMR ( CDC13 ) 2.9 ( t > 2 Η > CH2CH2Ph, J = 7.2Hz ) ; 3.9 ( t ’ 2H ’ CH2CH2Ph ’ J = 7.2Hz ) ; 4.8 ( s - 2H > CH2Ph ) ; 7.2-7.4 (m,10H,芳族) - ,3C-NMR ( CDC13 ) : 34.9 ( CH2CH2Ph ) :4.9( • CH2CH2Ph ) ; 46.2 ( CH2Ph ) ; 126.9; 128.5; 128.6; 136.6 ( CH2Ph 之 C) ; 128.1 ; 128.6 ; 128.6 ; 135.0 ( CH2CH2Ph 之 C) ; 1 52.6 ( 3-C = 0 ) ; 1 65 :6 ( 5-C = 〇 )。 分析(Ci7H16N2〇2S) ,C, H,N,S。 實施例2 4-苄基-2-萘-1-基-〔1,2,4〕噻二唑烷-3,5-二酮(2) 試劑:異硫氰酸苄酯(13毫莫耳’〗·72毫升),異 ® 氰酸1-萘酯(13毫莫耳’〗_9毫升)和在己烷(50毫升 : )中的S02C12(13毫莫耳,^04毫升)。分離作用:反 應混合物之過爐。純化作用··由EtOH中再結.晶。 f 產率:3.8克(87%),白色針狀。mp=150°C。 'H-NMR ( CDC13 ) : 4_9 ( s,2H,CH2Ph ) ; 7.3-7.9 (m,12H,芳族) 13C-NMR ( CDCb ) : 46.5 ( CH2Ph ) ; 128.3 ; 1 28.6 ;129.0; 135.0 (Ph 之 C 原子);122·〇; 125.3; 126.8; 127.2;】28.5; 130.8; 134.4(萘基之 C 原子);152.2( -25- (22) 1352084 3-C = 0 ) ; 165.9( 5-C = 0 )。 分析(Cl9H14N202S) ,C,H,N,S。 實施例3 (比較例) 2- ( 1-金鋼烷基)-4-苄基-〔1,2,4〕噻二唑烷-3,5-二酮( 3 )
試劑:異硫氰酸苄酯(6.5毫莫耳,0.85毫升),異 氰酸1-金鋼烷酯(6.5毫莫耳,1.15克)和在乙醚(25毫 升)中的S02C12(6.5毫莫耳,0.52毫升)。分離作用: 溶劑蒸發。純化作用:矽膠之管柱色層分析(AcOEt/己 烷,1 :4 )。 產率:0.89 克(40%),黃色晶體。mp = 128.8 °C。 1H-NMR ( CDC13 ) :1.7(m,6H,金鋼烷基);2·2 (m,3H,金鋼烷基);2,3(m,6H,金鋼烷基);4.8 (s,2H,CH2Ph) ; 7.2-7.4(m,5H,芳族)
13C-NMR ( CDC13 ) : 29.9; 30.0; 35.9; 41.0; 60.0 (金鋼烷基之 C) ; 45.3 ( CH2Ph) ; 127.8; 128.5; 128.6; 135.4(芳族之 C)。 分析(C19H22N202S) ,C,Η,N,S。 實施例4 4-苄基-2- (4-甲基-苄基)-〔1,2,4〕噻二唑烷-3,5-二酮( 異⑧ 試劑:異硫氰酸苄酯(6.5毫莫耳,0 · 8 5毫升) -26- 4 ) (23) 1352084 氰酸4-甲苄酯(6.5毫莫耳,0.90毫升)和在乙醚(25毫 升)中的S02C12(6.5毫莫耳,0.52毫升)。分離作用: 反應混合物之過濾。純化作用:由MeOH中再結晶。 產率:0.95 克(48%),白色固體》mp=69.1°C。 'H-NMR ( CDC13 ) : 2.4 ( s,3H,CH3 ) ; 4.7 ( s, 2H > CH2-Ph ) ; 4.8 ( 2 Η > s > CH2-Ph ) ; 7.2(s,. 4H,芳 族):7.2-7.5 ( m,5H,芳族)
13C-NMR ( CDC13 ) : 21.3( CH3 ) ; 45.9 ( CH2Ph) ;48.5( CH2Ph) ; 128.1; 128.6; 128.7; 13.5.0 (芳族之 C ) ’· 128.4 ; 129.5 ; 131.1 ; 138.6 (芳族之 C ) ; 152.8 (3-C = 〇 ) ; 1 65.7 ( 5-C = 0 )。 分析(C17H16N2O2S) ,C,Η,N,S。 實施例5 4·苄基 2-苯基((3,4_伸甲二氧)苯基)-〔1,2,4〕噻二 ® 哩烷-3,5 -二酮(5 ) ; 試劑:異硫氰酸苄酯(6.5毫莫耳,0.85毫升),異 ,氰酸3,4-(伸甲二氧)苯酯(6.5毫莫耳,1.06毫升)和 在乙醚(25毫升)中的S02C12(6.5毫莫耳,0.52毫升) 。分離作用:反應混合物之過濾。純化作用:由Me〇H中 再結晶。 產率:1.4克(66%),白色固體。mp=126.5t。 'H-NMR ( CDCI3) : 4_9 ( s,2H,CH2Ph ) ; 6.0 ( s * 2H * 0-CH2-0 ) ; 6.7-7.0 ( m,3H,芳族);7,3-]07·5 -27 - (24) 1352084 (m,5 Η,芳族) l3C-NMR ( CDC13 ) : 46.2 ( CH2Ph) ; 128.2; 128.6 ;1 29.0 ; 1 34_9 (芳族之 C ) ; 101.8( 0-CH2-〇 ) ; 106.4 ;108.3; 118.2; 129.0; 148.1; 146.8(芳族之 C); 151.2 ( 3-C = 0) ; 164.9 ( 5-C = 0)。 分析(c16h12n2o4s) ,c,h,n,s。
實施例6 4 -苄基-2-二苯甲基-1,2,4 -噻二唑烷-3,5 -二酮(6) 試劑:異硫氰酸苄酯(6.5毫莫耳,0.85毫升),異 氰酸二苯甲酯(6.5毫莫耳,1.23毫升)和在乙醚(25毫 升)中的S02C12(6.5毫莫耳,0.52毫升)。分離作用: 反應混合物之過濾。純化作用:由M e Ο Η中再結晶。 產率:1·79 克(80%),白色固體。1^=111.5 1。 1H-NMR ( CDC13 ) : 4.85 ( s,2H,CH2Ph) ; 6.8 ( s ,1 Η,Ph-CH-Ph ) ; 7.2-7.4 ( m,1 5H,芳族) 13C-NMR ( CDCI3 ) : 45.9( CH2Ph ) ; 6ί.6 ( Ph-CH-
Ph );128.0; 128.6; 128.7; 135.0(芳族之 C) ; 12 8.1 ;128.5 ; 128.5 ; 137.5 ( 2xPh ) ; 152.6 ( 3-C = 0); 1 65.8 ( 5-C = 0 )。 分析(C22Hl8N202S ) ,C,H,N,S。 實施例7 ⑧ 4-苄基-2-(4-甲氧苄基)-〔1,2,4〕噻二唑烷-3,5-二酮( -28- 7 ) (25) 1352084 試劑:異硫氰酸苄酯(6.5毫莫耳,0.85毫升),異 氰酸對甲氧苄酯(6.5毫莫耳,0.92毫升)和在乙醚(25 毫升)中的S〇2C12(6.5毫莫耳,0.52毫升)。分離作用 :溶劑蒸發。純化作用:矽膠之管柱色層分析(Ac OEt/ 己烷,1:4)。 產率:1.30克(61%),淺黃色固體。mp=86.4°C。
1H-NMR ( CDC13 ) : 3.8 ( s,3H,CH3 ) ; 4.7.( s, 2H,CH2-Ph-OMe) ; 4.8 ( s,2 Η,C Η 2 - P h ) ; 7.2-7.4 ( m,5H,芳族);6.8(d,2H,J = 8.6Hz) ; 7.2 ( d - 2H ,J = 8_6Hz)(芳族) 13C-NMR ( CDC13 ) : 45.9 ( CH2-Ph ) ; 48.2 ( CH2-
Ph-OMe ) ; 5 5.2 ( 0-CH3 ) ; 128.0 ; 129.8 ; 128.4 ; 135.0(芳族-Ph 之 C) ; 126.2; 128.5; 114.2; 159.7( 芳族 Ph-OMe 之 C) ; 152.7 ( 3-C = 0 ) ; 165.6 ( 5-C = 0 ) 分析(c17h13n2o3s) ,c,h,n,s。 實施例8 4-苄基-2-(2-第三丁基-6-甲基-苯基)-(1,2,4)噻二唑 烷-3,5 -二酮(8 ) 試劑:異硫氰酸苄酯(3.5毫莫耳,0.45毫升),異 氰酸2-第三丁基-6-甲基酯(3.5毫莫耳,662.5毫克)和 在乙醚(15毫升)中的S02C12(3.5毫莫耳,0.25毫升) -29- (26) 1352084 。分離作用:溶劑蒸發。純化作用:矽膠之管柱色層分析 (AcOEt / 己院,1:10)。 產率:0·17 克(14%),棕色固體。mp=89.8°C。 'H-NMR ( CDC13 ) : 1 _4 ( s,9H,C ( CH3 ) 3 ) ; 2.1 (s,3H,CH3 ) ; 4.9 ( 2d,2H,CH2-Ph,J = 6.3Hz); 7.1 -7.5 ( m,8H,芳族) "C-NMR ( CDC13 ) : 17.8( CH3 ) ; 3 1 .9 ( C ( CH3 )
);35.9 ( C ( CH3) ) ; 46.2 ( CH2-Ph) : 126.1 ; 128.6 ;128.5; 135.1 (芳族- Bn 之 C) ; 131.5; 150.4; 139.4 ;128.1; 129.5; 129.9(芳族-Ph 之 C) ; 152.4(3-C = 0 );165.7( 5-C = 0 )。 分析(C2〇H22N2〇2S) ,c,Η,N,S。 實施例9 4 -苄基-2- (2 -苄基-苯基)-〔i,2,4〕噻二唑烷-3,5 -二酮( • 9) .試劑:異硫氰酸苄酯(6.5毫莫耳,0.85毫升),異 氰酸2 -苄苯酯(6.5毫莫耳,〇82毫升)和在乙醚(25毫 升)中的S02C12(6.5毫莫耳,0.5毫升)。分離作用: 反應混合物之過濾。純化作用:由MeOH中再結晶》 產率:1.50 克(62%),白色固體。mp =154.9。(:。 Ή-NMR ( CDC13 ) : 3.9 ( s ’ 2H,Ph-CH2-Ph ); 4.86 ( s ' 2H > CH2-Ph ) ; 6.7-7.5 (m,]4H,芳族) ,3C-NMR ( CDC13 ) : 3 8.1 ( P h - C H 2 - P h ) :46.1( -30- (27) 1352084 骞» CH2-Ph ) ; 135.1; 128.5; 128.6; 129.2 (C-Bn) ; 13 8.9 ;12 9.9; 131.6 ; 128.4 ; 127.9 ; 133.1 ( Ph-CH2-Ph); 140.9 ; 128.7 ; 128.6 ; 126.4 ( Ph-CH2-Ph) ; 151.2 ( 3- C = 0 ) ; 1 66.0 ( 5-C = 0 )。 分析(C22H】8N2〇2S) ,c,h,n,s。 . 實施例l 〇 • 4-苄基- 2-(4-苯氧苯基)-〔1,2,4〕噻二唑烷- 3,5-二酮( 10 ) 試劑:異硫氰酸苄酯(13毫莫耳,1.6毫升),異氰 酸4 -苯氧苯酯(13毫莫耳,2.3毫升)和在乙醚(50毫 升)中的 S02C12(13毫莫耳,1毫升)。分離作用:反 應混合物之過濾。純化作用:由MeOH中再結晶。 產率:4.12 克(84%),白色固體。mp=88.8°C。 1 H-NMR ( CDC13 ) : 4.92 ( s,2H,CH2Ph) ; 7.0- 籲 7.6 ( m,14H,芳族) 13C-NMR ( CDC13 ) ·· 46.1 (CH2Ph) ; 13 4.9 ; 128.7 ;129.1 ; 128.3 ( CH2-Ph ) ; 130.1 ; 125.7 ; 119.2; 156.3 (Ph-O-Ph ) ; 156.3 ; 119.1 ; 129.8 ; 123.8 ( Ph-O-Ph) ;15 1.1 ( 3-C = 0 ) ; 165.0(5-00)。 分析(c21h16n2o3s) ,c,h,n,s。 生物學方法 實施例1 1 -31 - (28) (28)1352084 GSK-3泠抑制作用 GSK-3点活性的測定係利用存在或未存在相對應測試 化合物下培養重組人類GSK-3酵素、磷酸鹽源和GSK_3 基體的混合物,及度量混合物的GSK-3活性。 重組人類糖原合成激酶3yg的分析進行在MOPS 8mM pH 7.3' EDTA 0.2mM、MgCl2 10mM 和原釩酸鈉 0.25mM ,其中存有62.55 μΜ之二氧磷基-糖原合成肽- 2(GS-2) 、0.5μ(:ί r -33P-ATP和最終濃度爲12.5 μΜ之未標識ATP 。最終分析體積爲20μ1。在30°C下培養30分鐘之後,將 1 5 μΐ的等份點在P81二氧磷基纖維素紙上。濾紙淸洗四 次,每次至少10分鐘並在閃爍計數器內以1.5ml之閃爍 雞尾酒液計數。 化合物之IC5Q値則使用GraphPad稜鏡藉由非線性回 歸分析抑制曲線後計算而得。 IC5D (在50%酵素抑制作用時所顯示之濃度)値整理 於表1。 -32
Claims (1)
1352084 Λ 函
附件5Α :第0941 10769號申請專利範圍修正本 民國100年7月19日修正 十、申請專利範圍
其中· R!係選自:
1352084
十 h2c, 、-no2、-n = cr7r8 或鹵素, 〇〇
'比取代或未經取代5 未經取代烯基、經取仵π + 代无 取代或未經取代芳基, 代雜環基、-C0R7、_c (〇)〇R7 、 _c(〇)N] CN、_〇R7、-〇C(0)r〜s(0),_R7、_Nr 其中Ra和Rb可共同形成基,或其中 RaR2 、 R2R3 、 R3R4 、 r4r5 、 RsR6 、 R6Rb 或 R7 成環狀取代基; t 爲 0、1、2 或 3, R7和Rs個別獨立地選自氫、經取代或未 、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取 自氫、經取 、經取代或 代或未經取 -C = N R 7 ' --NR7C(0)R8 任何一對的 U可共同形 經取代烷基 代燃基、經 -2- l6yZOMI , 或未鉍取代方基、經取代或未經取代雜環基、經取 s未經取代院氧基、經取代或未經取代芳氧基、鹵素; 或其藥學上可接受鹽或水合物。 2.如申請專利範圍第i項之化合物,其中1和Rb
3.如申請專利範圍第!項之化合物’其中R2、R3 及R6獨立地選自氫、經取代或未經取代院基 7' -c(〇)〇R7、-〇R7、-NR7R8 或鹵素,其中 R7 、、、如申請專利範圍第1項之定義。 4·如申請專利範圍第3項之化合物, 、Rs、尺6 爲 Η。 其中R: 和 R 代 均 R4 * - Rs R4 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,甘目 其具有下式 0^Ν^0 Vs
或其藥學上可接受鹽或水合物。 6. 如申請專利範圍第丨項之化合物,其胃胃γ $ P 0^Nys0
或其藥學上可接受鹽或水合物。 其具有下式: 7 .如申請專利範圍第1項之化合物, Ο^γΟ
或其藥學上可接受鹽或水合物。 1352084 8.如申請專利範圍第1項之化合物,其具有下式:
或其藥學上可接受鹽或水合物。 9.如申請專利範圍第1項之化合物,其具有下式:
或其藥學上可接受鹽或水合物。 1 0.如申請專利範圍第1項之化合物,其具有下式:
或其藥學上可接受鹽或水合物。 Η .如申請專利範圍第1項之化合物,其具有下式:
•或其藥學上可接受鹽或水合物。 12.如申請專利範圍第1項之化合物,其具有下式: -4- 1352084 \ ·
或其藥學上可接受鹽或水合物。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物,其具有下式:
或其藥學上可接受鹽或水合物。 14.一種製備如申請專利範圍第1-13項中任一項之式 (I )化合物或其鹽或水合物之方法,其包含式Π之經苄 基取代之異硫氰酸酯
N=C=S 式π Rs 與式Ri-N^CzO化合物反應。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法,包含下列之反應 -5- 1352084
^555VxXVv"n=c=s +
其中R!爲如申請專利範圍第1項之定義。 I6· —種醫藥組合物,其包含如申請專利範圍第“13 項中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽或水合物及藥學 上可接受載體、輔助劑或賦形劑。 1 7_如申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物,其係用於 口服。 1 8 · —種如申請專利範圍第1 -1 3項中任一項所定義之 化合物使用於醫藥製造的用途。 19. 如申請專利範圍第18項之用途,其中該醫藥用於 治療經GSK-3中介的疾病或症狀。 20. 如申請專利範圍第19項之用途,其中該疾病或症 狀爲糖尿病、與糖尿病伴生症狀、慢性神經退化症狀、神 經創傷疾病、癲癇、情緒疾病、功能回復後中風的改善、 由於孤離性腦澱粉樣血管改變所致的腦出血、頭髮掉落、 肥胖、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血壓、多囊性卵巢 癥候群、X癥候群、局部缺血、腦部傷害、創傷性腦部傷 害、白血球減少症、唐氏癥候群(Down’s syndrome)、 路易氏體疾病(Lewy body disease)、發炎、癌症、細胞 增生型疾病和免疫缺乏症。 2 1 .如申請專利範圍第2 0項之用途,其中該慢性神經 -6- 1352084 I - 退化症狀係選自:失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症及多 發性硬化症。
22.如申請專利範圍第21項之用途,其中該失智症係 選自:阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏 症(Parkinson’s disease)、進行性上眼神經核麻痺症、 亞急性硬化泛腦炎帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、拳擊 性腦炎、複合型關島帕金森氏症-失智症、皮克氏症( Pick’s disease )、基底皮質退化症、額顳葉型失智症、亨 丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)和AIDS伴生失智 症。 23 .如申請專利範圍第20項之用途,其中該神經創傷 疾病爲急性中風。 2 4.如申請專利範圍第20項之用途,其中情緒疾病係 選自:憂鬱症、精神分裂症及躁鬱症。 25. 如申請專利範圍第22項之用途’其中該疾病爲阿 茲海默氏症。 26. 如申請專利範圍第2〇項之用途’其中該疾病爲第 Π型糖尿病。 2 7.如申請專利範圍第24項之用途’其中該疾病爲憂 鬱症。 28 ·如申請專利範圍第20項之用途,其中該疾病爲創 傷性腦部傷害。 2 9.如申請專利範圍第22項之用途’其中該疾病爲進 行性上眼神經核麻痺症。 1352084 3 0.如申請專利範圍第20之用途,其中該疾病或症狀 爲慢性發炎疾病或增生症。 3 1 . —種如申請專利範圍第1 -1 3項中任一項所定義之 式(I )化合物的用途,其係做爲生物鑑定反應物。 3 2 .如申請專利範圍第3 1項之式(I ) $合物的用途 ,其係做爲GSK-3抑制的反應物。
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