NO332751B1 - Thiadiazolidinoner som GSK-3 inhibitorer - Google Patents

Thiadiazolidinoner som GSK-3 inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO332751B1
NO332751B1 NO20064456A NO20064456A NO332751B1 NO 332751 B1 NO332751 B1 NO 332751B1 NO 20064456 A NO20064456 A NO 20064456A NO 20064456 A NO20064456 A NO 20064456A NO 332751 B1 NO332751 B1 NO 332751B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
disease
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO20064456A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064456L (no
Inventor
Miguel Medina Padilla
Mercedes Alonso Cascon
Isabel Dorronsoro Diaz
Ana Martinez Gil
Gema Panizo Del Pliego
Ana Fuertes Huerta
Maria Jose Perez Puerto
Original Assignee
Noscira Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34928129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332751(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Noscira Sa filed Critical Noscira Sa
Publication of NO20064456L publication Critical patent/NO20064456L/no
Publication of NO332751B1 publication Critical patent/NO332751B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Det blir fremskaffet tiadiazolidinforbindelser med formel I hvor Ri er en organisk gruppe med minst 8 atomer valgt blant C eller O, som ikke er forbundet direkte til N via en -C(O)- og omfattende minst en aromatisk ring, og deres farmasøytiske sammensetninger. Disse forbindelsene er selektive GSK-3 inhibitorer og har forbedret biotilgjenglighet. De er nyttige for behandlingen av GSK-3 medierte sykdommer, blant annet Alzheimer's sykdom, type II diabetes, depresjon og hjerneskade.

Description

FORELIGGENDE OPPFINNELSES FELT
Foreliggende oppfinnelse angår enzyminhibitorer, og mer bestemt heterosykliske inhibitorer av glykogen syntase kinase 3|$, GSK-3, fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende dem, og deres anvendelse for behandling og eller profylakse av en sykdom i hvilken GSK-3 er involvert, slik som Alzheimer's sykdom eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus.
BAKGRUNN FOR FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Søkingen etter nye terapeutiske midler har de senere år blitt lettet mye ved bedre forståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler assosiert med målsykdommer. En viktig klasse enzymer som har vært utsatt for grundige studier er protein kinaser. Mange sykdommer er assosiert med abnormale cellulære responser utløst av protein kinase-medierte hendelser. Disse sykdommer inkluderer autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, neurologiskel og neurodegenerative sykdommer, cancer, cardiovasculære sykdommer, allergier og astma, Alzheimer's sykdom eller hormone-relaterte sykdommer. Følgelig, har der vært betydelig innsats innen medisinsk kjemi å finne protein kinase inhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.
Glykogen syntase kinase-3 (GSK-3) er en serin/treonin protein kinase omfattende a og P isoformer som hver er kodet av distinkte gener (Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803
(2000); Kim og Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)). Treonin/serin kinase glykogen syntase kinase-3 (GSK-3) oppfyller en nøkkelrolle i forskjellige reseptorlinkede signalleringsveier (Doble, BW, Woodgett, JR J. Cell Sei. 2003, 116:1175-1186). Feilregulering i disse veiene er ansett som en avgjørende hendelse i utviklingen av flere alminnelige humane forstyrrelser, slik som type II diabetes (Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6:555-561), Alzheimers sykdom (Grimes CA, Jope RS, Prog. Neurobiol. 2001, 65:391-426) , CNS forstyrrelser slik som manisk depressive forstyrrelse og neurodegenerative sykdommer, og kroniske inflammatoriske forstyrrelser (Hoeflich KP, Luo J, Rubie EA, Tsao MS, Jin O, Woodgett J, Nature 2000, 406:86-90). Disse sykdommene kan være forårsaket av, eller resultere i den unormale operasjon av visse cellesignalleringsveier i hvilke GSK-3 spiller en rolle.
GSK-3 har blitt funnet å fosforylere og modulere aktiviteten til flere regulatoriske proteiner. Disse proteinene inkluderer glykogensyntase som er det hastighetsbegrensende enzymet som er nødvendig for glykogensyntese, det mikrotubuliassosierte proteinet Tau, gentranskripsjonsfaktor P-catenin, translasjoninitieringsfaktor e1F2B, så vel som ATP sitrat lyase, axin, varmesjokkfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB, og CEPBa. Disse forskjellige proteinmålene impliserer GSK-3 i mange aspekter av cellulær metabolisme, proliferasjon, differensiering og utvikling.
Faktisk kan inhibering av GSK-3 representere en nyttig strategi for å utvikle nye medisinske enheter for behandling av slike sykdommer (Martinez A, Castro A, Dorronsoro I, Alonso M, Med. Res. Rev., 2002, 22:373-384) gjennom henholdsvis etterligning av insulin, tau defosforylering og amyloidprosessering, eller transkripsjonal modulasjon.
Blant den store diversiteten til kjemiske strukturer med GSK-3 inhibering som allerede er funnet (Dorronsoro, I; Castro, A; Martinez, A Exp Opin Ther Patents 2002, 12:1527-1536; Alonso.M. og Martinez, A. Currrent Medicinal Chemistry 2004, 11, 753-761), er det 2,4-disubstituerte tiadiazolidinonet (TDZD) presentert som den første ATP-nonkompetitive GSK-3 inhibitoren (Martinez A, Alonso M, Castro A, Perez C, Moreno F, J Med Chem, 2002, 45:1292-1299; WO 01 85685 og US 2003/0195238). Disse forbindelsene har stor interesse siden de er selektive og ikke viser inhibering på flere andre kinaser slik som PKA, PKC, CK-2 og CDK1/cyclin B. Imidlertid har tiadiazolidinoner en tendens til å reagere med nukleofiler og denne egenskapen kan ødelegge deres potensial som medikamenter.
Der er fremdeles et behov for å finne gode GSK-3 inhibitorer, som er både effektive og selektive, og har gode egenskaper som medikamenter, dvs. gode farmasøytiske egenskaper relatert til administrasjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Ved å ta fordel av noen av våre molekylære modelleringsresultater og -teorier, har vi utformet og syntetisert en andre generasjon av 2,4-disubstituerte tiadiazolidinoner (TDZD) som er meget stabile mot tiol-inneholdende biologigiske molekyler slik som glutation og BSA (bovint serum albumin). Overraskende har disse forbindelser også blitt funnet å ha en meget gunstig medisineringsprofil, spesielt hva angår oral biotilgjengelighet og penetrering av blod-hjernebarrieren.
Ifølge ett aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser med formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller solvat derav.
Ifølge et annet aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, som omfatter reagering av et benzyl isotiocyanat med formel II
med en forbindelse med formel R1-N=C=0, hvor R1 er en gruppe valgt blant
Ifølge et tredje aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse som angitt ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvant eller vehikkel. Ifølge en foretrukket utførelsesform er formuleringen oral.
Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelsen av de ovenfor angitte forbindelser i fremstillingen av et medikament for behandling av en GSK-3 mediert sykdom eller tilstand, valgt blant diabetes, tilstander assosiert med diabetes, kroniske neurodegenerative tilstander inkluderer dementias slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, progressiv supranukleær parese, subakutt skleroserende panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitis, guam parkinsonisme-demenskompleks, Pick's sykdom, corticobasal degenerering, frontotemporal demens, Huntington's Sykdom, AIDS assosiert demens, amyotrofisk lateral sklerose, multippel sklerose og neurotraumatiske sykdommer slik som akutt slag, epilepsi, stemningsforstyrrelser slik som depresjon, schizofreni og bipolare forstyrrelser, fremmelse av funksjonell gjenvinning etter slag, cerebral blødning slik som på grunn av solitær cerebral amyloid angiopati, hårtap, fedme, aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, polysystisk ovariesyndrom, syndrom X, ischaemi, hjerneskade, traumatisk hjerneskade, cancer, leukopeni, Down's syndrom, Lewy body sykdom, inflammasjon, kroniske inflammatoriske sykdommer, cancer og hyperproliterative sykdommer som hyperplasier og immunosvikt.
DETALJERT BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
De typiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer selektivt GSK-3p uten å inhibere andre protein kinaser slik som PKA, PKC, CK-2 og CdK2, som vil kunne eliminere effekten. I tillegg binder de ikke signifikant til modellproteiner slik som Glutation og Bovint Serum Albumin, noe som er en god indikasjon på deres stabilitet i plasma. De viser også god absorpsjon og permeabilitet av blod-hjernebarrieren som illustrert ved eksemplene.
Hvis ikke annet er angitt, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også ment å inkludere forbindelser som kun skiller seg fra hverandre i nærvær av en eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel, forbindelser som har foreliggende strukturer bortsett fra erstatning av et hydrogen med et deuterium eller tritium, eller erstatningen av et karbon, med et<13>C- eller<14>C-anriket karbon eller<15>N-anriket nitrogen er innen rammen av foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter, derivater, solvater, promedikamenter" står for et nytt farmasøytisk akseptabelt salt, ester, solvat, eller en hvilken som helst annen forbindelse som etter administrasjon til mottakeren i i stand til å gi (direkte eller indirekte) en forbindelse som beskrevet heri. Imidlertid må det bemerkes at ikke-farmasøytisk akseptabelt salter også faller innen rammen av foreliggende oppfinnelse siden de kan være nyttige i fremstillingen av farmasøytisk akseptabelt salter. Fremstillingen av salter, promedikamenter og derivater kan bli utført ved fremgangsmåter som er kjent i teknikken.
For eksempel, blir farmasøytisk akseptable salter av forbindelser fremskaffet heri syntetisert fra den opphavelige forbindelse som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske fremgangsmåter. Generelt blir slike salter fremstilt ved å reagere de frie syreformer eller baseformer med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsemiddel eller i en blanding av de to. Generelt, er ikke-vandige medier, slik som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Eksempler på syreaddisjonssalter inkluderer mineralsyre addisjonssalter slik som, for eksempel, hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, sulphate, nitrat, fosfat, og organiske syreaddisjonssalter slik som, for eksempel, acetat, maleat, fumarat, sitrat, oksalat, succinat, tartrat, malat, mandelat, metanesulfonat og p-toluensulfonat. Eksempler på alkaliaddisjonssalter inkluderer unorganiske salter slik som, for eksempel, natrium, kalium, kalsium, ammonium, magnesium, aluminium og litiumsalter, og organiske alkalisalter slik som, for eksempel, etylenediamin, etanolamin, N,N-dialkylenetanolamin, trietanolamin, glucamin og basiske aminosyresalter.
Spesielt foretrukne derivater eller promedikamenter er de som øker biotintilgjengeligheten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse når slike forbindelser blir administrert til en pasient (f.eks., ved å la en oralt administrert forbindelse bli enklere absorbert inn i blodet) eller som øker leveringen av den opphavelige forbindelse til et biologisk rom(f.eks., hjernen eller lymfatisk system) i forhold til de opphavelige forbindelsene.
En hvilken som helst forbindelse som er et promedikament av en forbindelse med formel (I) er innen rammen av foreliggende oppfinnelse. Uttrykket "promedikament" blir benyttet i sin videste forstand og omfatter de derivater som bli omdannet in vivo til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike derivater vil lett identifiseres av fagmannen og inkluderer, avhengig av de funksjonelle grupper som er til stede i molekylet og uten begrensingen de følgende derivater av foreliggende forbindelser: estere, aminosyreestere, fosfatestere, metallsaltsulfonatestere, karbamater, og amider. Eksempler på velkjente fremgangsmåter for fremstilling av et promedikament av en gitt virksom forbindelse er kjent for fagmannen og kan bli funnet f.eks. i Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign og Discovery" Taylor & Francis (april 2002).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i krystallinsk form enten som fri forbindelser eller som solvater (f.eks. hydrater) og det er tilsiktet at begge former er innen rammen av foreliggende oppfinnelse. Fremgangsmåter for solvatering er generelt kjent i teknikken, Passende solvater er farmasøytisk akseptabelt solvater. Ifølge en spesiell utførelsesform er solvatet et hydrat.
Forbindelsene med formel (I) eller deres salter eller solvater er foretrukket i farmasøytisk akseptabel eller hovedsakelig ren form. Ved farmasøytisk akseptabel form er det blant annet ment at de har et farmasøytisk akseptabelt renhetsnivå utenom normale farmasøytiske additiver slik som fortynnere og bærere, og inkluderer ingen materialer som er ansett å være toksiske ved normale doseringsnivåer. Renhetsnivåer for medisinske stoffer er foretrukket over 50%, mer foretrukket over 70%, mest foretrukket over 90%. Ifølge en foretrukket utførelsesform er det over 95% av forbindelsen med formel (I), eller av dens salter, solvater eller promedikamenter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den ovenfor beskrevne formel (I) kan inkludere enantiomer avhengig av nærværet av chirale sentere eller isomerer avhengig av multiple bindinger (f.eks. Z, E). De enkelte isomerer, enantiomerer eller diastereoisomerer og blandinger derav faller innen rammen av foreliggende oppfinnelse.
Vi har funnet at forbindelsene med formel I ovenfor er selektive GSK-3 inhibitorer (de viser
ingen inhibering på andre kinaser) og videre har de gode farmakologiske egenskaper som gjør dem passende for utvikling av medikamenter. Faktisk, gjennom adekvat seleksjon av størrelse og kjemiske karakteristikker til substituentene på TDZD ringen har vi oppnådd forbindelser som er meget stabile overfor plasmamolekyler slik som glutation og BSA, og har vist god oral biotilgjengelighet og blodbarrierepenetrering.
Ri omfatter en aromatisk gruppe, dette forbedrer stabilitetsegenskapene. R1 er valgt blant
Meget gode resultater for stabilitet og biotilgjenglighet in vivo har blitt oppnådd med en voluminous aromatisk gruppe slik som naftyl. Spesielt alfa-naftyl har gitt gode resultater. Når Ri er alfa-naftyl, er det foretrukket at det er en ikke-substituert alfa-naftyl.
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de følgende:
og deres salter, promedikamenter og solvater.
Foreliggende forbindelser som angitt ovenfor kan bli fremstilt ved tilgjengelige syntetiske prosedyrer. Noen eksempler på disse prosedyrene er beskrevne i WO 01/85685 og US 2003/0195238 og referanser deri. Innholdet av disse dokumentene er innlemmet heri som referanse i sin helhet.
Derfor, ifølge et annet aspekt fremskaffer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, som omfatter å reagere et benzyl isotiocyanat med formel II
med en forbindelse med formel R1-N=C=0.
For eksempel, kan den følgende prosedyren bli benyttet for fremstilling av 4-N-benzyls tiadiazolidinoner:
Den generelle eksperimentelle prosedyren ifølge skjema 1 er beskrevne foreksempel i Slomczynska, U.; Barany, G., "Efficient Synthesis of 1,2,4-Dithiazolidine-3,5-diones (Ditiasuccinoyl-amines) og observations on formation of 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione by related Chemistry", J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 241-246.
For eksempel, blir sulforylklorid tilsatt dråpevis under omrøring under nitrogenatmosfære, foretrukket ved lav temperatur, foretrukket ved omkring 5 °C, til en oppløsning av benzylisotiocyanat og isocyanatet angitt i hvert tilfelle, i et passende løsemiddel slik som heksan, eter eller THF. Når tilsetningen er ferdig blir blandingen satt til å reagere, for eksempel ved omrøring i 20 timer ved romtemperatur. Etter denne tiden blir det resulterende produktet isolert ved konvensjonelle fremgangsmåter slik som filtrering med sug eller løsemiddelavdamping og så blir rensing utført, (f.eks. ved rekrystallisering eller silicagel kolonnekromatografi ved bruk av et passende elueringsmiddel).
Andre alternative prosedyrer vil være opplagte for fagmannen, slik som anvendelsen av et hvilket som helst klorineringsmiddel i stedet for sulforylklorid, variasjoner i rekkefølgen for tilsetning av reaktanter og reaksjonsbetingelser (løsemidler, temperatur, etc).
Reaksjonsproduktene kan, hvis ønskelig bli renset ved konvensjonelle fremgangsmåter, slik som krystallisering, kromatografi og finmaling.
En foretrukket farmasøytisk akseptabel form er den krystallinske form, inkludert en slik form i en farmasøytisk sammensetning. For salter og solvater må ytterligere ioniske og løsemiddelgrupper også være ikke-toksiske. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i forskjellige polymorfe former, det er tilsiktet at foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike former.
Et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for behandling eller forhindring av en GSK-3 medierte sykdom med en GSK-3 inhibitor som beskrevet ovenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering til en pasient som trenger slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller en farmasøytisk sammensetning derav.
Uttrykkene "GSK-3 mediert sykdom, eller "GSK-3 mediert tilstand", som benyttet heri, betyr en hvilken som helst sykdom eller annen skadelig tilstand eller tilstand i hvilken GSK-3 er kjent å spille en rolle. Slike sykdommer eller tilstander inkluderer, uten begrensning, diabetes, tilstander assosiert med diabetes, kroniske neurodegenerative tilstander inkluderer demens slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, progressiv supranukleær lammelse, subakutt sklerotisk panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistic encefalitis, guam parkinsonisme-demenskompleks, Pick's sykdom, corticobasal degenerering, frontotemporal demens, Huntington's Sykdom, AIDS assosierte demens, amyotrofisk lateral sklerose, multippel sklerose og neurotraumatiske sykdommer slik som akutt slag, epilepsi, stemningsforstyrrelser slik som depresjon, schizofreni og bipolare forstyrrelser, fremmelse av funksjonell gjenvinning etter slag, cerebral blødning (for eksempel, på grunn av ensidig cerebral amyloid angiopati), hårtap, fedme, aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, polysystisk ovariesyndrom, syndrom X, iskemi, hjerneskade, spesielt traumatisk hjerneskade, cancer, leukopenia, Down's syndrom, Lewy body sykdom, inflammasjon, kroniske inflammatoriske sykdommer, cancer og hyperproliferative sykdommer som hyperplasi og immunsvikt.
I en spesiell utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse blir forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytiske sammensetninger, f.eks. i oral form, benyttet for behandling av Alzheimer's sykdom.
Ifølge en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse blir forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytiske sammensetninger, f.eks. i oral form, benyttet for behandlingen av diabetes.
Ifølge en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse blir forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytiske sammensetninger, f.eks. i oral form, benyttet for behandling av depresjon.
Ifølge en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse blir forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytiske sammensetninger, f.eks. i oral form, benyttet for for behandling av hjerneskade.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, farmasøytisk akseptable salter, derivater, promedikamenter eller stereoisomerer derav med en farmasøytisk akseptabelt bærer, adjuvant, eller vehikkel, for administrasjon til en pasient.
Eksempler på farmasøytiske sammensetninger inkluderer en hvilken som helst fast (tabletter, piller, kapsler, korn etc.) eller flytende (oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner) sammensetning for oral, topikal eller parenteral administrasjon.
Iføgle en foretrukket utførelsesform er farmasøytiske sammensetninger i oral form. Passende doseringsformer for oral administrasjon kan være tabletter og kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksipienter som er kjent i teknikken som bindemidler, for eksempel sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragakant, eller polyvinylpyrrolidon; fillere, foreksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glyserin; tabletteringssmøremidler, for eksempel magnesiumstearat; disintegranter, foreksempel stivelse, polyvinylpyrrolidon, natriumstivelse glykolat eller mikrokrystallinsk cellulose; eller farmasøytisk akseptable fuktingsmidler slik som natriumlaurylsulfat.
Faste orale sammensetninger kan bli fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter ved blanding, fylling eller tablettering. Gjentatte blandingsoperasjoner kan bli benyttet for å fordele det aktive middelet gjennom de sammensetninger som benytter store mengder av fillere. Slike operasjoner er konvensjonelle i teknikken. Tablettene kan for eksempel bli fremstilt ved våt-eller tørrgranulering og eventuelt bli belagt ifølge fremgangsmåte som er velkjente i farmasøytisk praksis, spesielt med et enterisk belegg.
De farmasøytiske sammensetningene kan også være tilpasset for parenteral administrasjon, slik som sterile oppløsninger, suspensjoner eller lyofilisierte produkter i den passende enhetsdoseringsform. Passende eksipienter kan også bli benyttet, slik som fyllmidler, bufferingsmidler eller surfaktanter.
De nevnte formuleringene vil også bli fremstilt ved bruk av standard fremgangsmåter slik som de beskrevne eller referert til i den spanske og US Pharmacopoeias og tilsvarende referansetekster.
Administrasjon av forbindelsene eller sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan skje ifølge en hvilken som helst passende fremgangsmåte, slik som intravenøs infusjon, orale preparater, og intraperitoneal og intravenøs administrasjon. Oral administrasjon er foretrukket pågrunn av bekvemmelighet for pasienten og den kroniske karakteren til mange av sykdommene som skal behandles.
Generelt vil en effektive administrert mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse avhenge av den relative effektiviteten til den valgte forbindelsen, alvoret av forstyrrelsen som blir behandlet og vekten til pasienten. Aktive forbindelser vil imidlertid typisk bli administrert en eller flere ganger daglig, for eksempel 1, 2, 3 eller 4 ganger daglig, med en typisk dose i området fra 0.1 til 1000 mg/kg/dag.
Forbindelsene og sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet sammen med andre medikamenter for å gi kombinasjonsterapi. De andre medikamentene kan danne del av den samme sammensetningen, eller være fremskaffet som separat sammensetning for administrasjon samtidig eller til forskjellig tid.
Ifølge et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse angår inhibering av GSK-3 aktivitet i en biologisk prøve med forbindelsene med formel (I), hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe i kontakt den biologiske prøven med en GSK-3 inhibitor med formel (I). Uttrykket "biologisk prøve ", som benyttet heri, inkluderer, uten begrensning, cellekulturer eller ekstrakter derav; preparater av et enzym som passer for in vitro analyse; biopsimateriale fremskaffet fra et pattedyr eller ekstrakter derav, og blod, spytt, urin, feses, sæd, tårer eller andre kroppsfluider eller ekstrakter derav. Således, ifølge ett aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelsen av forbindelser med formel I som reaktanter for biologiske analyser, spesielt som et reagens for GSK-3 inhibering.
De følgende eksempler er ment å ytterligere illustrere foreliggende oppfinnelse. De må ikke bli tolket som en begrensning av rammen av foreliggende oppfinnelse som er definert i kravene.
EKSEMPLER
Syntese av forbindelser
Generell eksperimentell prosedyre:
Sulforylklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring, under nitrogenatmosfære, ved 5 °C til en oppløsning av benzylisotiocyanat og isocyanatet indikert i hvert tilfelle, i heksan, eter eller THF. Når tilsetningen var sluttført, ble blandingen omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter denne tiden ble et resulterende produkt isolert ved filtrering med sug eller ved løsemiddelavdamping og så ble rensingen utført ved rekrystallisering eller silikagel kolonnekromatografi ved bruk av det passende elueringsmiddelet. Flere detaljer kan finnes i Slomczynska, U.; Barany, G., "Efficient Synthesis of 1,2,4-Ditihazolidine-3,5-diones (Ditiasuccinoyl-amines) og observations on formation of 1,2,4-Tiadiazolidine-3,5-dion by related Chemistry", J. Heterocyclic Chem., 1984, 27,241-246.
Eksempel 1
2-fenetyl-4-benzyl-(1,2,4)tiadiazolidin-3,5-dion (1)
Reagenser: Benzyl-isotiocianat (6.5 mmol, 0.85 mL), fenetylisocyanat (6.5 mmol, 0.89 mL) og S02CI2(6.5 mmol, 0.52 mL) i dietyleter (25 mL). Isolering: løsemiddelavdamping. Rensing: silicagel kolonnekromatografi (AcOEt/ heksan, 1:4).
Utbytte: 1.5 g (74%), gul olje.
<1>H-RMN (CDCI3): 2.9 (t, 2H, CH2CH2Ph, J=7.2 Hz); 3.9 (t, 2H, Ctf2CH2Ph, v/=7.2 Hz); 4.8 (s, 2H, Ctf2Ph); 7.2-7.4 (m, 10 H, arom)
<13>C-RMN (CDCI3): 34.9 (CH2CH2Ph); 4.9 (CH2CH2Ph); 46.2 (CH2Ph); 126.9; 128.5; 128.6; 136.6 (C arom CH2P/J); 128.1; 128.6; 128.6; 135.0 (C arom CH2CH2P/?); 152.6 (3-C=0); 165.6 (5-C=0).
Anal (C17H16N202S), C, H, N, S.
Eksempel 2
4-Benzyl-2-nftalen-1-yl-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-dion (2)
Reagenser: Benzyl-isotiocianat (13 mmol, 1.72 mL), 1-naftyl-isocyanat (13 mmol, 1.9 mL) og S02CI2(13 mmol, 1.04 mL) i heksan (50 mL). Isolering: filtrering av reaksjonsblanding. Rensing: rekrystallisering fra EtOH.
Utbytte: 3.8 g (87%), hvite nåler. smp= 150 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 4.9 (s, 2H, CA^Ph); 7.3-7.9 (m, 12H, arom.)
<13>C-RMN (CDCI3): 46.5 (CH2Ph); 128.3; 128.6; 129.0; 135.0 (C arom, Ph) ; 122.0; 125.3; 126.8; 127.2; 127.5; 128.5; 130.8; 134.4 (C arom, naftyl); 152.2 (3-C=0); 165.9 (5-C=0).
Anal (C19H14N202S), C, H, N, S.
Eksempel 3 (komparativt)
2-(1-adamantyl)-4-benzyl-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-dion (3)
Reagenser: Benzylisotiocyanat (6.5 mmol, 0.85 mL), 1-Adamantyl-isocyanat (6.5 mmol, 1.15 g) og S02CI2(6.5 mmol, 0.52 mL) i dietyleter (25 mL). Isolering: løsemiddel avdamping. Rensing: silicagel kolonnekromatografi (AcOEt/ heksan, 1:4).
Utbytte: 0.89 g (40%), gule krystaller. smp= 128.8 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 1.7 (m, 6H, adamantyl); 2.2 (m, 3H, adamantyl); 2,3 (m, 6H, adamantyl); 4.8 (s, 2H, CH2Ph); 7.2-7.4 (m, 5H, arom)
<13>C-RMN (CDCI3): 29.9; 30.0; 35.9; 41.0; 60.0 (C adamantyl); 45.3 (CH2Ph); 127.8; 128.5; 128.6; 135.4 (C arom).
Anal. (C^HzzNzOzS), C, H, N, S.
Eksempel 4
4-Benzyl-2-(4-metyl-benzyl)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-dion (4)
Reagenser: Benzyl isotiocyanat (6.5 mmol, 0.85 mL), 4-metylbenzyl-isocyanat (6.5 mmol, 0.90 mL) og SOzClz(6.5 mmol, 0.52 mL) i dietyleter (25 mL). Isolering: filtrering av reaksjonsblanding. Rensing: rekrystallisering fra MeOH.
Utbytte: 0.95 g (48%), hvitt faststoff. smp= 69.1 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 2.4 (s, 3H, CH3); 4.7 (s, 2H, CH2-Ph); 4.8 (2H, s, CH2-Ph); 7.2 (s, 4H, arom); 7.2-7.5 (m, 5H, arom).
<13>C-RMN (CDCI3): 21.3 (CH3); 45.9 (CH2Ph); 48.5 (CH2Ph); 128.1; 128.6; 128.7; 135.0 (C arom); 128.4; 129.5; 131.1; 138.6 (C arom); 152.8 (3-C=0); 165.7 (5-C=0).
Anal. (C17H16N202S), C, H, N, S.
Eksempel 5
4-Benzyl 2-((3,4-metylendioksy)fenyl) -[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-dion (5)
Reagenser: Benzylisotiocyanat (6.5 mmol, 0.85 mL), 3,4-(metylendioksy)fenyl-isocyanat (6.5 mmol, 1.06 mL) og S02CI2(6.5 mmol, 0.52 mL) i dietyleter (25 mL). Isolering: filtrering av reaksjonsblanding. Rensing: rekrystallisering fra MeOH.
Utbytte: 1.4 g (66%), hvitt faststoff. smp=126.5 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 4.9 (s, 2H, CH2Ph); 6.0 (s, 2H, 0-CH2-0); 6.7-7.0 (m, 3H, arom); 7.3-7.5 (m, 5H, arom)
<13>C-RMN (CDCI3): 46.2 (CH2Ph); 128.2; 128.6; 129.0; 134.9 (C arom); 101.8 (0-CH2-0); 106.4; 108.3; 118.2; 129.0; 148.1; 146.8 (C arom); 151.2 (3-C=0); 164.9 (5-C=0)
Anal. (Ci6H12N204S), C, H, N, S.
Eksempel 6
4-Benzyl-2-difenylmetyl-1,2,4-tiadiazolidin-3,5-dion (6)
Reagenser: Benzylisotiocyanat (6.5 mmol, 0.85 mL), difenylmetyl-isocyanat (6.5 mmol, 1.23 mL) og S02CI2(6.5 mmol, 0.52 mL) i dietyleter (25 mL). Isolering: filtrering av reaksjonsblanding. Rensing: rekrystallisering fra MeOH.
Utbytte: 1.79 g (80%), hvitt faststoff. smp=111.5 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 4.85 (s, 2H,CH2Ph); 6.8 (s, 1H, Ph-CH-Ph); 7.2-7.4 (m, 15 H, arom)<13>C-RMN (CDCI3): 45.9 (CH2Ph); 61.6 (Ph-CH-Ph); 128.0; 128.6; 128.7; 135.0 (C arom); 128.1; 128.5; 128.5; 137.5 (2xPh); 152.6 (3-C=0); 165.8 (5-C=0)
Anal. (C22H18N202S), C, H, N, S.
Eksempel 7
4-Benzyl-2-(4-metoksybenzyl)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-dion (7)
Reagenser: Benzylisotiocyanat (6.5 mmol, 0.85 mL), p-metoksybenzyl-isocyanat (6.5 mmol, 0.92 mL) og S02CI2(6.5 mmol, 0.52 mL) i dietyleter (25 mL). Isolering: løsemiddel avdamping. Rensing: silicagel kolonnekromatografi (AcOEt/ heksan, 1:4).
Utbytte: 1.30 g (61%), gulaktig faststoff. smp=86.4 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 3.8 (s, 3H, CH3); 4.7 (s, 2H, CW2-Ph-OMe); 4.8(s, 2H, CH2-Ph); 7.2-7.4 (m, 5H, arom); 6.8 (d, 2H, J=8.6 Hz); 7.2 (d, 2H, J=8.6 Hz)(Arom)
<13>C-RMN (CDCI3): 45.9 (CH2-Ph); 48.2 (CH2-Ph-OMe); 55.2 (O-CH3); 128.0; 129.8; 128.4; 135.0 (C arom-Ph); 126.2; 128.5; 114.2; 159.7 (C arom Ph-OMe); 152.7 (3-C=0); 165.6 (5-C=0).
Anal. (Ci7H13N203S), C, H, N, S.
Eksempel 8
4-Benzyl-2-(2- tert-butyl-6-metyl-fenyl)-(1,2,4)tiadiazolidin-3,5-dion (8)
Reagenser: Benzylisotiocyanat (3.5 mmol, 0.45 mL), 2-ferf-butyl-6-metylisocyanat (3.5 mmol, 662.5 mg) og S02CI2(3.5 mmol, 0.25 mL) i dietyleter (15 mL). Isolering: løsemiddel avdamping. Rensing: silicagel kolonnekromatografi (AcOEt/ heksan, 1:10).Utbytte: 0.17 g (14%), brunt faststoff. smp= 89.8 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 1.4 (s, 9H, C(CW3)3); 2.1 (s, 3H, CH3); 4.9 (2d, 2H, CW2-Ph, J= 6.3 Hz); 7.1-7.5 (m, 8H, arom)
<13>C-RMN (CDCI3): 17.8 (CH3); 31.9 (C(CH3)); 35.9 (C(CH3)); 46.2 (CH2-Ph); 126.1; 128.6; 128.5; 135.1 (C arom-Bn); 131.5; 150.4; 139.4; 128.1; 129.5; 129.9 (C arom-Ph); 152.4 (3-C=0); 165.7 (5-C=0)
Anal. (C20H22N2O2S), C, H, N, S.
Eksempel 9
4-Benzyl-2-(2-benzyl-fenyl)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-dion (9)
Reagenser: Benzylisotiocyanat (6.5 mmol, 0.85 mL), 2-benzylfenyl-isocyanat (6.5 mmol, 0.82 mL) og S02CI2(6.5 mmol, 0.5 mL) i dietyl eter (25 mL). Isolering: filtrering av reaksjonsblanding.
Rensing: rekrystallisering fra EtOH
Utbytte: 1.50 g (62%), hvitt faststoff. smp= 154.9 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 3.9 (s, 2H, Ph-Ctf2-Ph); 4.86 (s, 2H, Ctf2Ph); 6.9-7.5 (m, 14 H, arom)<13>C-RMN (CDCI3): 38.1 (Ph-CH2-Ph); 46.1(CH2-Ph); 135.1; 128.5; 128.6; 129.2 (C-Bn); 138.9; 129.9; 131.6; 128.4; 127.9; 133.1 (P/?-CH2-Ph); 140.9; 128.7; 128.6; 126.4 (Ph-CH2-P/?); 151.2 (3-C=0); 166.0 (5-C=0)
Anal. (C22H18N202S), C, H, N, S.
Eksempel 10
4-Benzyl-2-(4-phenoksyfenyl)-[1,2,4]tiadiazolidin-3,5-dion (10)
Reagenser: Benzylisotiocyanat (13 mmol, 1.6 mL), 4-fenoksyfenyl-isocyanat (13 mmol, 2.3 mL) og S02CI2(13 mmol, 1 mL) i dietyleter (50 mL). Isolering: filtrering av reaksjonsblanding. Rensing: rekrystallisering fra EtOH.
Utbytte: 4.12 g (84%), hvitt faststoff. smp=88.8 °C
<1>H-RMN (CDCI3): 4.92 (s, 2H, Ctf2Ph); 7.0-7.6 (m, 14 H, arom)
<13>C-RMN (CDCI3): 46.1 (CH2Ph); 134.9; 128.7; 129.1; 128.3 (CH2-P/?); 130.1; 125.7; 119.2; 156.3 (P/?-0-Ph); 156.3; 119.1; 129.8; 123.8 ( Ph-O-P/?); 151.1 (3-C=0); 165.0 (5-C=0)
Anal. (C2iH16N203S), C, H, N, S.
Biologiske Fremgangsmåter
Eksempel 11
GSK- 3B inhibering
GSK-3p aktiviteten ble bestemt ved inkubering av en blanding av rekombinant humant GSK-3 enzym, en fosfatkilde og GSK-3 substrat i nærvær og fravær av den tilsvarende testforbindelsen, og ved måling av GSK-3 aktiviteten til denne blandingen.
Rekombinant human glykogen syntase kinase 3IJ ble analysert i MOPS 8 mM pH 7.3, EDTA 0.2 mM, MgCI210 mM og natrium ortovanadat 0.25 mM i nærvær av 62.5 uM av Fosfo-Glykogen Syntase Peptide-2 (GS-2), 0.5 uCi y-<33>P-ATP og umerket ATP ved en endelig konsentrasjon på 12.5 uM. Det endelige analysevolumet var 20 pl. Etter inkubering i 30 minutter ved 30 °C, ble 15 pl prøver avsatt på P81 fosfocellulosepapirer. Filteret ble vasket fire ganger i minst 10 minutter hver gang og talt med 1.5 ml scintillasjonscocktail i en scintillasjonsteller.
Forbindelsenes IC50verdier ble beregnet for analysering av inhiberingskurver ved ikke-lineær regresjon ved bruk av GraphPad Prisme.
IC50(konsentrasjon ved hvilken 50 % av enzyminhibering er vist) verdier er samlet i tabell 1.
Eksempel 12
Binding til GSH og BSA
Prøvepreparering
Forbindelsene (arbeidsoppløsning ved 1 mM) ble inkubert i 30 minutter ved romtemperatur med Glutation (Sigma) og Bovint serumalbumin (Fraksjon V) (Sigma) ved likemolare konsentrasjoner (1 mM ). Etter denne tiden ble oppløsningen filtrert og analysert ved HPLC-UV/MS.
Kromatograiske fremgangsmåter
HPLC ble utført med en symmetri C18 ( 2.1x150mm, 3.5um) kolonne ved brukk av en Waters Alliance 2695 med en 2996 fotodiodearray og ZQ2000 massespektrometer benyttet for den analytiske separering og for UV og massebestemmelse. Gradienten benyttet for eluering var:
Fluks: 0.25 mL/min; temp: 30°C; Deteksjon: 250 nm; Injeksjonsvolum: 10 uL
Resultene er samlet i Tabell 2
Tabellen indikerer klart at alle forbindelsene bortsett fra forbindelse 3 som ikke har noen aromatisk ring, har minst i en av de to analyserte egenskaper mer enn 50% av ikkebindende forbindelse. Der er også noen forbindelse med mer enn 70% ikkebindende forbindelser i de to analysene. Nærværet av en aromatisk gruppe o posisjon 2 (R^ av TDZD forbedrer klart egenskapene til disse forbindelsene. Denne effekten er større dersom der er minst 10 aromatiske karboner til stede i substituenten, eller elektrondonerende substituenter slik som i forbindelser 5 og 10. Vi kan også observere at når den aromatiske gruppe er direkte forbundet til N av TDZD blir resultatene bedre. Best resultater ble oppnådd med fenyloksyfenyl og med alfa-naftyl.
Disse data er klart bedre enn de til tidligere TDZD forbindelser. Faktisk gir den tidligere beskrevne 2,4,-dibenzyl-1,2,4-tiadiazolidin-3,5-dion med en mindre substituent i posisjon 2 av tiadiazolidinon en verdi på 17,1 i glutationanalysen og 57,0 i albuminanalysen, mye lavere enn for eksempel foreliggende forbindelse 4 som har en ytterligere metylgruppe, og i området for komparativt eksempel som ikke har noen aromatiske ringer. Og forbindelsen hvor F^= benzoyl dekomponerer under analysen for således å yte mye dårligere enn forbindelsene med formel I.
Eksempel 13
Hjernepermeasjon etter oral og intravenøs administrasjon
Denne studien ble utført ved CIDA S.A.L., Sta Perpétua de Mogola (Barcelona) Spania.
Målet for studien var å undersøke den farmakokinetiske oppførselen til forbindelse 2 (R1 = alfa-naftyl) og dens mulige akkumulering i hjernevev etter både oral og intravenøs administrasjon. C57/BL6 mus (15-30g) fra Charles River laboratories, Spania, ble benyttet i denne studien. Alle musene hadde fri tilgang til tørr, pelletert standard musediett. Vann var tilgjengelig ad libitum. Dyrene ble fastet i 4 timer før behandling, men med vann ad libitum. De ble foret to timer etter administrasjon.
Forbindelse 2 ble formulert i 10.0% PEG400,10.0% Cremofor i dobbeltdestillert vann. Adminstrasjonsveien var enkel oral administrasjon ved 20 g/kg (10 mL/kg) og enkel intravenøs administrasjon ved 2 mg/kg (10 mL/kg). Et ytterligere eksperiment ble utført fed 200 mg/kg ved oral vei kun for å bestemme proposjonaliteten for absorpsjonen.
Fire dyr (2 hankjønn og 2 hunkjønn) ble benyttet ved hver ekstraksjonstid. Blod ble hepanisert, og etter sentrifugering (3000rpm, 10 min, 5°C), ble to plasmaprøver lagret ved-20°C og -30 °C inntil analyse (HPLC/MS-MS).
Oppsummeringen av eksperimentet er vist i tabell 3.
Forbindelse 2 ble hurtig absorbert fra Gl trakten etter oral administrasjon. En halveringstid på 6 timer ble funnet etter en oral administrasjon av 20 mg/kg. Forbindelse 2 viste en biotilgjengelighet på 31,87 %. Nivåene av forbindelse 2 ble detektert i hjernen, både etter oral og intravenøs administrasjon. Dette viste at forbindelser med formel I ovenfor har gode biotilgjengelighetsegenskaper og er passende for utvikling som et medikament for behandling av GSK-3 medierte sykdommer eller tilstander.

Claims (22)

1. En forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
3. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
4. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
5. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
6. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
7. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
8. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
9. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
10. En forbindelse ifølge krav 1, som har formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
11. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, som omfatter reagering av et benzyl isotiocyanat med formel II
med en forbindelse med formel R1-N=C=0, hvor R1 er en gruppe valgt blant
12. En fremgangsmåte ifølge krav 11 som omfatter reaksjonen:
hvor Ri er som definert i krav 11.
13. En farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabelt bærer, adjuvant eller vehikkel.
14. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for oral administrasjon.
15. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 for anvendelse som et medikament.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -10 i fremstillingen av et medikament for behandling av en GSK-3 mediert sykdom eller tilstand, valgt blant diabetes, tilstander assosiert med diabetes, kroniske neurodegenerative tilstander inkluderer dementias slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, progressiv supranukleær parese, subakutt skleroserende panencefalitisk parkinsonisme, postencefalitisk parkinsonisme, pugilistisk encefalitis, guam parkinsonisme-demenskompleks, Pick's sykdom, corticobasal degenerering, frontotemporal demens, Huntington's Sykdom, AIDS assosiert demens, amyotrofisk lateral sklerose, multippel sklerose og neurotraumatiske sykdommer slik som akutt slag, epilepsi, stemningsforstyrrelser slik som depresjon, schizofreni og bipolare forstyrrelser, fremmelse av funksjonell gjenvinning etter slag, cerebral blødning slik som på grunn av solitær cerebral amyloid angiopati, hårtap, fedme, aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, polysystisk ovariesyndrom, syndrom X, iskemi, hjerneskade, traumatisk hjerneskade, cancer, leukopeni, Down's syndrom, Lewy body sykdom, inflammasjon, kroniske inflammatoriske sykdommer, cancer og hyperproliferative sykdommer som hyperplasier og immunosvikt.
17. Anvendelse ifølge krav 16 hvor sykdommen er Alzheimers sykdom.
18. Anvendelsen ifølge krav 16 hvor sykdommen er progressiv supranukleær parese.
19. Anvendelse ifølge krav 16 hvor sykdommen er type II diabetes.
20. Anvendelse ifølge krav 17 hvor sykdommen er depresjon.
21. Anvendelse ifølge krav 17 hvor sykdommen er hjerneskade.
22. Anvendelse av forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 som reagenser i biologiske analyser, foretrukket som et reagens for GSK-3 inhibering.
NO20064456A 2004-04-05 2006-10-02 Thiadiazolidinoner som GSK-3 inhibitorer NO332751B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04075997A EP1586318A1 (en) 2004-04-05 2004-04-05 Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
PCT/EP2005/003613 WO2005097117A1 (en) 2004-04-05 2005-04-04 Thiadiazolidinones as gsk-3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064456L NO20064456L (no) 2006-10-02
NO332751B1 true NO332751B1 (no) 2013-01-07

Family

ID=34928129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064456A NO332751B1 (no) 2004-04-05 2006-10-02 Thiadiazolidinoner som GSK-3 inhibitorer

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7531561B2 (no)
EP (2) EP1586318A1 (no)
JP (1) JP4995076B2 (no)
KR (1) KR101151647B1 (no)
CN (1) CN1946398B (no)
AR (2) AR048820A1 (no)
AT (1) ATE446090T1 (no)
AU (1) AU2005230392B2 (no)
BR (1) BRPI0508788A (no)
CA (1) CA2559740C (no)
CY (1) CY1109724T1 (no)
DE (1) DE602005017215D1 (no)
DK (1) DK1586319T3 (no)
EC (1) ECSP066858A (no)
ES (1) ES2335505T3 (no)
HK (1) HK1100426A1 (no)
HR (1) HRP20100032T1 (no)
IL (1) IL178125A (no)
MA (1) MA28515B1 (no)
MX (1) MXPA06011194A (no)
NO (1) NO332751B1 (no)
NZ (1) NZ549904A (no)
PL (1) PL1586319T3 (no)
PT (1) PT1586319E (no)
RS (1) RS51340B (no)
RU (1) RU2379300C2 (no)
SI (1) SI1586319T1 (no)
TW (1) TWI352084B (no)
WO (1) WO2005097117A1 (no)
ZA (1) ZA200608221B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0110734A (pt) 2000-05-11 2003-02-04 Consejo Superior Investigacion Inibidores heterocìclicos de cinase de sintase de glicogênio gsk-3
EP1586318A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors
WO2006045581A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 Neuropharma, S.A. The use of 1, 2, 4-thiadiazolidine-3, 5-diones as ppar activators
ES2258406B1 (es) * 2005-02-10 2007-12-01 Neuropharma, S.A. Uso de compuestos heterociclicos como agentes neurogenicos.
EP1749523A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
CA2658263A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 University Of Rochester Thiadiazolidinone derivatives
WO2008012031A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Universität Bern Blockers of gsk3 for the prevention and treatment of pemphigus vulgaris
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
JP5406030B2 (ja) 2006-10-21 2014-02-05 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 複素環化合物およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害薬としての使用
KR100829468B1 (ko) * 2007-01-17 2008-05-16 한국화학연구원 신규한 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물 및 이의제조방법
KR100837785B1 (ko) * 2007-01-17 2008-06-13 한국화학연구원 1,2,4-티아다이아졸리딘-3,5-다이온 화합물을 포함하는염증관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011151359A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2621914B1 (en) 2010-09-27 2016-12-28 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012065065A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Follica, Inc. Methods and compositions for modulating hair growth, wound healing and scar revision
US20140079686A1 (en) 2010-12-06 2014-03-20 Shikha P. Barman Methods For Treating Baldness And Promoting Hair Growth
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8865750B2 (en) 2011-04-28 2014-10-21 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of RGS proteins
EP2527323A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Noscira, S.A. Urea carbonyl disulfide derivatives and their therapeutic uses
WO2012170657A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Georgetown University Targeting gsk-3beta for the treatment of parkinson's disease
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
ES2632428T3 (es) 2012-02-24 2017-09-13 Asd Therapeutics Partners Llc Nuevas tiadiazolidinadionas como inhibidores de GSK-3
RU2509155C1 (ru) * 2012-10-25 2014-03-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимии им. А.Н. Баха Российской академии наук Способ детекции белков в амилоидном состоянии и набор для детекции белков в амилоидном состоянии
CN103992313A (zh) * 2013-02-18 2014-08-20 江苏欧威医药有限公司 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和用途
CN103992312A (zh) * 2013-02-18 2014-08-20 江苏欧威医药有限公司 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和应用
WO2015075051A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Universitaet Des Saarlandes Allosteric inhibitors of atypical protein kinases c
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
KR102567244B1 (ko) * 2014-06-12 2023-08-16 세다르스-신나이 메디칼 센터 암을 치료하는 조성물 및 방법
CN107151235B (zh) * 2016-03-04 2019-12-13 上海市计划生育科学研究所 噻二唑烷二酮基gsk3抑制剂在调节精子运动能力中的用途
CA3017341A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Alma Mater Studiorum - Universita Di Bologna Treatment of cdkl5 disorders with gsk3.beta. inhibitor tideglusib
US11590110B2 (en) * 2017-06-06 2023-02-28 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions and methods for reactivating latent immunodeficiency virus using a GSK-3 inhibitor
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113827592A (zh) * 2020-06-24 2021-12-24 中国科学院上海药物研究所 一种噻二唑烷二酮基化合物在治疗致病性感染中的应用
EP4298088A1 (en) 2021-02-24 2024-01-03 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of tideglusib and process for preparation thereof
US20220387399A1 (en) 2021-05-21 2022-12-08 Amo Pharma Ltd. Method of treating rna repeat mediated diseases with rna repeat binding compound
EP4094760A1 (en) 2021-05-24 2022-11-30 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Thiadiazolidinones for their use in the treatment of limb-girdle muscular dystrophy
CN115197167B (zh) * 2022-07-22 2023-07-28 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085685A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-15 Consejo Superior Investigaciones Cientificas Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2166328B1 (es) * 2000-05-11 2003-09-16 Consejo Superior Investigacion Inhibidores heterociclicos del enzima gsk 3 utiles en el tratamiento de procesos neurodegenerativos e hiperproliferativos
EP1586318A1 (en) * 2004-04-05 2005-10-19 Neuropharma S.A.U. Thiadiazolidinones as GSK-3 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085685A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-15 Consejo Superior Investigaciones Cientificas Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTINEZ A ET AL.: "First Non-ATP Competitive Glycogen Synthase Kinase 3 ß (GSK-3ß) Inhibitors: Thiadiazolidinones (TDZD) as Potential Drugs for the Treatment of Alzheimer's Disease" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, no. 6, 2002, side 1292-1299 , Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109724T1 (el) 2014-08-13
BRPI0508788A (pt) 2007-09-04
US20090233971A1 (en) 2009-09-17
CA2559740C (en) 2014-06-10
ZA200608221B (en) 2008-08-27
CA2559740A1 (en) 2005-10-20
CN1946398B (zh) 2011-03-30
AU2005230392A1 (en) 2005-10-20
IL178125A (en) 2012-01-31
EP1586319B1 (en) 2009-10-21
HRP20100032T1 (hr) 2010-03-31
MA28515B1 (fr) 2007-04-03
US8158661B2 (en) 2012-04-17
NO20064456L (no) 2006-10-02
MXPA06011194A (es) 2007-03-21
JP4995076B2 (ja) 2012-08-08
TW200538119A (en) 2005-12-01
RU2006139030A (ru) 2008-05-20
EP1586318A1 (en) 2005-10-19
US20050222220A1 (en) 2005-10-06
DK1586319T3 (da) 2010-02-08
IL178125A0 (en) 2006-12-31
TWI352084B (en) 2011-11-11
PL1586319T3 (pl) 2010-06-30
PT1586319E (pt) 2010-01-21
DE602005017215D1 (de) 2009-12-03
ECSP066858A (es) 2007-01-26
RU2379300C2 (ru) 2010-01-20
JP2007531782A (ja) 2007-11-08
AR048820A1 (es) 2006-05-31
US7531561B2 (en) 2009-05-12
AU2005230392B2 (en) 2011-03-24
ATE446090T1 (de) 2009-11-15
AR104417A2 (es) 2017-07-19
CN1946398A (zh) 2007-04-11
SI1586319T1 (sl) 2010-02-26
KR101151647B1 (ko) 2012-06-08
RS51340B (en) 2011-02-28
ES2335505T3 (es) 2010-03-29
KR20060131976A (ko) 2006-12-20
HK1100426A1 (en) 2007-09-21
EP1586319A1 (en) 2005-10-19
NZ549904A (en) 2010-08-27
WO2005097117A1 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332751B1 (no) Thiadiazolidinoner som GSK-3 inhibitorer
KR101471999B1 (ko) Ｇｓｋ-3 저해제
US20090192204A1 (en) N-(2-thiazolyl)-amide derivatives as gsk-3 inhibitors
Hagras et al. Biphenylthiazole antibiotics with an oxadiazole linker: An approach to improve physicochemical properties and oral bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ASD THERAPEUTICS PARTNERS LLC, US