CN103992313A - 1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和用途 Download PDF

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王磊
龚兆龙
张正平
李福龙
冯林
董情理
陈荣
杨士豹
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract

本发明公开了一类1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物及其药物组合物和用途。本发明的一类1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物是一种既能抑制糖原合成激酶-3β活性，又能抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，具有双重活性，具有重要的潜在治疗价值，在制备治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中有着广泛的用途。

Description

1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一类1，2，4-噻二唑-3，5-二酮类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，涉及该类化合物或其药学上可接受的盐及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为糖原合成激酶-3β抑制剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用，特备是在制备治疗肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的用途。 
背景技术
阿尔茨海默病，是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失，严重影响患者的认知、记忆、语言功能及个人生活能力和情感人格等。其病理特征主要是神经细胞外β淀粉样蛋白沉积，神经细胞内Tau蛋白高度磷酸化形成纤维粘结。 
糖原合成激酶-3是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要有两种亚型：糖原合成激酶-3α和糖原合成激酶-3β。阿尔茨海默病患者脑内糖原合成激酶-3β含量比正常人脑内含量高，研究发现糖原合成激酶-3β与Tau蛋白、淀粉样前体蛋白、等多种蛋白相互作用。现在已经证明Tau蛋白磷酸化后与微管结合能力下降，高度磷酸化Tau蛋白可从微管上解离异位或引起聚集，形成神经纤维粘结。抑制糖原合成激酶-3β就能抑制Tau蛋白的过度磷酸化，从而达到减少神经纤维粘结的形成。 
目前，世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为“胆碱能缺失学说”。学说认 为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键原因。胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶，在胆碱能突触间，该酶能够降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应，会导致乙酰胆碱缺失，神经信号传递失败，从而影响机体的认知、记忆等功能。目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。 
而目前尚无一种既能抑制糖原合成激酶-3β活性，又能抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，因此，研发此类化合物，具有重要意义。 
发明内容
本发明的目的是提供一种既能抑制糖原合成激酶-3β活性，又能抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物和药物组合物及其作为糖原合成激酶-3β抑制剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。 
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为： 
一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐， 
式I 
其中，R1选自C6-C14芳基或C5-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、三卤C1-C10烷基、羧基、酰基、C1-C10烷氧基、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以 合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C6-C14芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R2选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C6-C14芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链烯氧基、C2-C8炔基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。 
作为优选，上述化合物中， 
R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素、氨基、硝基、氰基、三卤C1-C6烷基、羧基、酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10 芳基、C5-C10杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基、羟基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C8环烷基。 
更优选地，上述化合物中， 
R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素、硝基、氰基、三卤烷基、羧基、酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。 
更优选地，上述化合物中， 
R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤甲基、酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。 
更优选地，上述化合物中，R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基 或杂芳基的环上任选位置被卤素、硝基、氰基、三卤甲基、酰基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、芳氧基、杂脂环基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C2-C7链烯基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7链烯基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C2-C7链烯基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。 
除非另有说明，在权利要求书和说明书中使用的以下术语具有下面讨论的含义： 
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指直链(即不分支)或支链或环状的烃基或其组合，它们可以是完全饱和、单或多不饱和的，并且可包括具有指定的碳原子数(即C1-C10是指1至10个碳)的二价和多价基团。非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等； 
链烯基指的是由至少一个碳-碳双键组成的不饱和的直链或支链烃基，典型地为C2-C8烯基，非限制性地包括乙烯、丙烯、异丙烯、丁烯、异丁烯、叔丁烯、正戊烯、异戊烯、正己烯等；炔基指的是由一个或两个以上碳-碳参键组成的不饱和的直链或支链烃基，典型地为C2-C8炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔、异丙炔、丁炔、异丁炔、叔丁炔、戊炔、己炔； 
环烷基指全部为碳的单环或稠合的环(稠合环意味着系统中的每个环与系统中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，典型地为C3-C8环烷基，非限制性地包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环辛烷、环庚二烯和环庚三烯等； 
烷氧基表示-O-(未取代的烷基)和-O(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等；芳氧基表示-O-芳基和-O-杂芳基，包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物； 
“芳基”指的是有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，典型地为C6-C14芳基，非限制性地包括苯基、苄基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等；芳基可以是取代的或未取代的；当被取代时优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，取代基独立地选自(不局限于)卤素、硝基、氰基、三卤C1-C10烷基、酰基、C5-C9杂脂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、单或二C1-C10烷基氨基、羟基、巯基、C1-C10烷氧基、烷硫基等； 
“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂芳基非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；杂芳基可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，独立地选自(不局限于)卤素、硝基、氰基、三卤C1-C10烷基、酰基、C5-C9杂脂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、氨基、单或二C1-C10烷基氨基、羟基、巯基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基等； 
杂脂环基表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个、两个或三个环原子选自N、O或S(O)m的杂原子，其中m是0至2的整数，其 余环原子是C，这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂脂环基非限制性地包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基等；杂脂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，非限制性地包括低级烷基、三卤C1-C10烷基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基非限制性地包括卤素、低级烷基、三卤C1-C10烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二C1-C10烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基； 
卤素和卤代是指氟、氯、溴或碘； 
三卤甲基表示-CX3基团，其中X是如上定义的卤素； 
脂肪环表示3到9个碳原子组成的环状基团，环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；脂肪环可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立选自(不局限于)卤素、硝基、氰基、三卤C1-C10烷基、酰基、C5-C9杂脂环基、烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、氨基、单或二C1-C10烷基氨基、羟基、巯基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基等。 
杂环表示在环中具有5到9个环原子，其中一个、两个或三个环原子选自N、O或S(O)m的杂原子，其中m是0至2的整数，其余环原子是C，这些环可以具有零条、一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂环非限制性地包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等；杂环可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或两个以上，更优选为一个或两个或三个，进而更优选为一个或两个，非限制性地包括低级C1-C10烷基、三卤C1-C10烷基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基、巯基、C1-C10烷硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基；优选地，杂环可选地被一个或两个取代基取代，取代基非限制性地包括卤素、低级烷基、三卤C1-C10烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二C1-C10烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基； 
芳环表示有一个或两个以上闭环的环状芳烃部分，非限制性地包括苯、萘、 蒽、菲等；芳环可以是取代的或未取代的；当被取代时优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，取代基独立地选自(不局限于)卤素、硝基、氰基、三卤C1-C10烷基、酰基、C5-C9杂脂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、单或二C1-C10烷基氨基、羟基、巯基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基等； 
杂芳环表示表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统；未取代的杂芳环非限制性地包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、噻唑基、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁二唑等；杂芳环可以是取代的或未取代的，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，独立地选自(不局限于)卤素、硝基、氰基、三卤C1-C10烷基、酰基、C5-C9杂脂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、氨基、单或二C1-C10烷基氨基、羟基、巯基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基等。 
本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上可接受的等价物或两者以上的混合物。 
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包含药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药或等排物中的一种或两者以上的混合物。 
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用中均符合需要。 
本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，药学上可接受的酸式盐非限制性地包括醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、丙酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。 
作为优选，本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中，前药指的是 本发明化合物的衍生物，在表现其药理学效用之前需要经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善了器官选择性、改善制剂如增强水溶解性，或减少副作用如毒性的物质配制而成。前药可由本发明化合物用常规方法制备而成，见BURGER′S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY，第5版，Vol.1，pp.172-178，949-982(1995)。 
在本发明中，等排物指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同样的物理特性的元素、官能团、取代基、分子或离子。例如，四唑是羧酸的等排物，因为它有与羧酸相似的性质，即使它们有不同的分子式。典型地，两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。理想地，等排的分子将是同构的和能够共同结晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点、密度、粘性和热传导性。然而，因为外部轨道可以不同地杂化，故某些性质可能会不同：偶极力矩、极性、极化作用、大小和形状。等排物包括生物等排物。生物等排物之间，除了物理的相似性之外，共有某些生物学性质。典型地，生物等排物与之相同的识别部位相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。 
在本发明中，代谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。 
本发明提供了1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物在制备糖原合成激酶-3β抑制剂药物和乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。 
其中，所述痴呆优选为阿尔茨海默病或血管性痴呆。 
在本发明的实施例中，发明人利用体外生化酶水平和细胞水平评价糖原合成激酶-3β和AChE抑制活性。实验结果表明，1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物对糖原合成激酶-3β和AChE具有普遍抑制活性，部分化合物活性优于阳性药Tideglusib(NP-12)和多奈哌齐。 
综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制糖原合成激酶-3β活性，又能抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，具有双重活性。 
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中取代基R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素、硝基、氰基、三卤甲基、酰基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选 -CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。 
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、芳氧基、杂脂环基取代，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。 
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中R2选自C1-C7烷基、C2-C7链烯基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7链烯基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C2-C7链烯基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。 
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。 
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式中R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。 
根据本发明的制备和效果实施例及本领域的知识，可以推断出本发明通式 中R10选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基，所得到的化合物在效果上相同或相近，且制备方法简单易行。 
本发明还提供了一种药物组合物，其包含1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物、药学上可接受的等价物或其混合物以及药学上可接受的载体。 
本发明通式化合物可经过以下路线合成： 
具体实施方式
本发明公开了1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物及其药物组合物和用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。 
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。 
本发明实施例中所制备的化合物如下： 
化合物1：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苄基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S1所示； 
化合物2：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苄基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S2所示； 
化合物3：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S3所示； 
化合物4：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S4所示； 
化合物5：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氟苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S5所示； 
化合物6：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氟苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S6所示； 
化合物7：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S7所示； 
化合物8：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S8所示； 
化合物9：4-(4-氯苄基)-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S9所示； 
化合物10：4-(4-氯苄基)-2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S10所示； 
化合物11：4-(4-氟苄基)-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S11所示； 
化合物12：4-(4-氟苄基)-2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S12所示； 
化合物13：4-(4-叔丁基苄基)-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S13所示； 
化合物14：4-(4-叔丁基苄基)-2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S14所示； 
化合物15：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氯苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S15所示； 
化合物16：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氯苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S16所示； 
化合物17：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S17所示； 
化合物18：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S18所示； 
化合物19：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苯基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S19所示； 
化合物20：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苯基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S20所示； 
化合物21：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S21所示； 
化合物22：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S22所示； 
化合物23：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(噻吩-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S23所示； 
化合物24：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(噻吩-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S24所示； 
化合物25：4-(4-叔丁基苄基)-2-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S25所示； 
化合物26：4-(4-叔丁基苄基)-2-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S26所示； 
化合物27：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(呋喃-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S27所示； 
化合物28：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(呋喃-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S28所示。 
实施例1：化合物S1的合成 
合成路线： 
步骤1原料A的合成 
将1，2，3，4-四氢异喹啉(1.33g，10mmol)及1，3-二溴丙烷(4.02g，20mmol)混合，溶于20ml无水乙腈中，加热回流3h，TLC监测原料消失，冷却，过滤，反应液柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得淡黄色油1.08g，收率42.68％，ESI-MS：256.1[M+H]+； 
步骤2苄基硫异氰酸酯的合成 
将苄胺(9.63g，90mmol)与三乙胺(18.18g，180mmol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9g，120mmol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(8.82g，0.30mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液11.18g，收率83.2％。 
步骤3中间体B的合成 
将氨基甲酸乙酯(4.45g，50mmol)，草酰氯(6.39ml，75mmol)溶于50ml氯仿中，搅拌，待无气体产生，回流反应过夜，冷却过滤，滤液减压蒸馏，得白色粘稠液体4.5g，收率78.26％。 
步骤4中间体C-1的合成 
将苄基硫异氰酸酯(1.49g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.02g，收率36.42％，ESI-MS：280.9[M+H]+，302.9[M+Na]+；1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ7.33(5H，m)，4.75(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)。 
步骤5中间体C-2的合成 
将中间体C-1(560mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体218mg，收率52.40％，ESI-MS：209.1[M+H]+，231.0[M+Na]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.07(1H，br)，7.34(2H，m)，7.29(3H，m)，4.72(2H，s)。 
步骤6目标物S1的合成 
将中间体C-2(88mg，0.42mmol)和中间体A(108mg，0.42mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(117mg，0.84mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油37mg，收率23.13％，ESI-MS：382.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(2H，m)，7.29(3H，m)，7.11(3H，m)，7.00(1H，m)，4.74(2H，s)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.59(2H，s)，2.89(2H，t，J＝5.6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.8Hz)，1.91(2H，m)。 
实施例2：化合物S2的合成 
合成路线： 
步骤1原料D的合成 
将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.30g，10mmol)及1，3-二溴丙烷(4.02g，20mmol)混合，溶于20ml无水乙腈中，加热回流3h，TLC监测原料消失，冷却，过滤，反应液柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得淡黄色油1.07g，收率34.19％，ESI-MS：316.1[M+H]+； 
步骤2目标物S2的合成 
将中间体C-2(208mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2，得到无色透明油76mg，收率17.23％，ESI-MS：442.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(2H，m)，7.27(3H，m)，6.59(1H，s)，6.51(1H，s)，4.72(2H，s)，3.84(6H，t，J＝3.6Hz)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.90(2H，m)。 
实施例3：化合物S3的合成 
合成路线： 
步骤1对甲基苄基硫异氰酸酯的合成 
将对甲基苄胺(12.1g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液12.3g，收率75.46％。 
步骤2中间体C-3的合成 
将对甲基苄基硫异氰酸酯(1.46g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.37g，收率46.59％。 
步骤3中间体C-4的合成 
将中间体C-3(588mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体379mg，收率85.36％。 
步骤4目标物S3的合成 
将中间体C-4(222mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油58mg，收率14.68％，ESI-MS：396.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(2H，d，J＝7.6Hz)，7.12(5H，m)，7.01(1H，d，J＝6Hz)，4.71(2H，s)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.59(2H，s)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，2.32(3H，s)，1.91(2H，m)。 
实施例4：化合物S4的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S4的合成 
将中间体C-4(222mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油107mg，收率23.51％，ESI-MS：456.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，6.59(1H，s)，6.51(1H，s)，4.72(2H，s)，3.84(6H，t，J＝3.6Hz)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.90(2H，m)。 
实施例5：化合物S5的合成 
合成路线： 
步骤1间氟苄基硫异氰酸酯的合成 
将间氟苄胺(12.5g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液13.7g，收率82.04％。 
步骤2中间体C-5的合成 
将间氟苄基硫异氰酸酯(1.67g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.68g，收率56.37％。 
步骤3中间体C-6的合成 
将中间体C-5(596mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色 色固体326mg，收率72.12％。 
步骤4目标物S5的合成 
将中间体C-6(226mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油58mg，收率14.68％，ESI-MS：400.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(1H，m)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12(4H，m)，7.01(2H，m)，4.70(2H，s)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，3.59(2H，s)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.57(2H，t，J＝6.4Hz)，1.92(2H，m)。 
实施例6：化合物S6的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S6的合成 
将中间体C-6(226mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油137mg，收率29.85％，ESI-MS：460.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(1H，m)，7.18(1H，d，J＝7.2Hz)，7.13(1H，d，J＝9.2Hz)，6.99(1H，t，J＝7.2Hz)，6.60(1H，s)，6.52(1H，s)，4.73(2H，s)，3.84(6H，d，J＝3.6Hz)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，3.52(2H，s)，2.81(2H，t，J＝6 Hz)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.92(2H，m)。 
实施例7：化合物S7的合成 
合成路线： 
步骤1对甲氧基苄基硫异氰酸酯的合成 
将对甲氧基苄胺(13.7g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液14.5g，收率81.01％。 
步骤2中间体C-7的合成 
将对甲氧基苄基硫异氰酸酯(1.79g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.46g，收率47.10％。 
步骤3中间体C-8的合成 
将中间体C-7(620mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体357mg，收率75.00％。 
步骤4目标物S7的合成 
将中间体C-8(238mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，得到无色透明油76mg，收率18.49％，ESI-MS：412.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(2H，d，J＝6Hz)，7.11(3H，m)，7.01(1H，d，J＝6Hz)，6.84(2H，d，J＝6Hz)，4.68(2H，s)，3.78(3H，s)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.58(2H，s)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，1.90(2H，m)。 
实施例8：化合物S8的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S8的合成 
将中间体C-8(238mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml 无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油119mg，收率25.27％，ESI-MS：472.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，6.59(1H，s)，6.51(1H，s)，4.70(2H，s)，3.84(6H，d，J＝3.6Hz)，3.78(1H，s)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.81(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(2H，t，J＝5.6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.8Hz)，1.90(2H，m)。 
实施例9：化合物S9的合成 
合成路线： 
步骤1对氯苄基硫异氰酸酯的合成 
将对氯苄胺(14.1g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液13.1g，收率75.27％。 
步骤2中间体C-9的合成 
将对氯苄基硫异氰酸酯(1.82g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.49g，收率47.45％。 
步骤3中间体C-10的合成 
将中间体C-9(628mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体365mg，收率75.72％。 
步骤4目标物S9的合成 
将中间体C-10(241mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油72mg，收率17.35％，ESI-MS：416.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(2H，d，J＝7.6Hz)，7.19(2H，d，J＝7.6Hz)，7.13(3H，m)，7.01(1H，d，J＝5.6Hz)，4.68(2H，s)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.58(2H，s)，2.89(2H，t，J＝5.6Hz)，2.70(2H，t，J＝5.6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，1.91(2H，m)。 
实施例10：化合物S10的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S10的合成 
将中间体C-10(241mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油122mg，收率25.68％，ESI-MS：476.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，6.60(1H，s)，6.52(1H，s)，4.72(2H，s)，3.83(6H，d，J＝3.6Hz)，3.73(2H，t，J＝6.0Hz)，3.51(2H，s)，2.81(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(2H，t，J＝5.6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.0Hz)，1.90(2H，m)。 
实施例11：化合物S11的合成 
合成路线： 
步骤1对氟苄基硫异氰酸酯的合成 
将对氟苄胺(12.5g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液13.9g，收率83.23％。 
步骤2中间体C-11的合成 
将对氟苄基硫异氰酸酯(1.67g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.45g，收率48.66％。 
步骤3中间体C-12的合成 
将中间体C-11(596mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml， 
室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体365mg，收率80.75％。 
步骤4目标物S11的合成 
将中间体C-12(226mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油79mg，收率19.80％，ESI-MS：400.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(2H，d，J＝7.6Hz)，7.17(2H，d，J＝7.6Hz)，7.11(3H，m)，7.00(1H，d，J＝5.6Hz)，4.65(2H，s)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.57(2H，s)，2.87(2H，t，J＝5.6Hz)，2.71(2H，t，J＝5.6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.91(2H，m)。 
实施例12：化合物S12的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S12的合成 
将中间体C-12(226mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油145mg，收率31.59％，ESI-MS：460.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，6.57(1H，s)，6.50(1H，s)，4.71(2H，s)，3.80(6H，d，J＝3.6Hz)，3.71(2H，t，J＝6.0Hz)，3.52(2H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，2.67(2H，t，J＝5.6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.0Hz)，1.91(2H，m)。 
实施例13：化合物S13的合成 
合成路线： 
步骤1对叔丁基苄基硫异氰酸酯的合成 
将对叔丁基苄胺(16.3g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液17.2g，收率83.90％。 
步骤2中间体C-13的合成 
将对叔丁基苄基硫异氰酸酯(2.05g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.86g，收率55.35％。 
步骤3中间体C-14的合成 
将中间体C-13(672mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体405mg，收率76.70％。 
步骤4目标物S13的合成 
将中间体C-14(264mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油78mg，收率17.85％，ESI-MS：438.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(4H，m)，7.12(3H，m)， 7.01(1H，d，J＝5.6Hz)，4.71(2H，s)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.59(2H，s)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，1.91(2H，m)，1.29(9H，s)。 
实施例14：化合物S14的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S14的合成 
将中间体C-14(264mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油109mg，收率21.93％，ESI-MS：498.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，6.57(1H，s)，6.50(1H，s)，4.71(2H，s)，3.83(6H，t，J＝3.6Hz)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.80(2H，t，J＝6Hz)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.90(2H，m)，1.29(9H，s)。 
实施例15：化合物S15的合成 
合成路线： 
步骤1间氯苄基硫异氰酸酯的合成 
将间氯苄胺(14.1g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液14.6g，收率80.22％。 
步骤2中间体C-15的合成 
将间氯苄基硫异氰酸酯(1.82g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.45g，收率46.18％。 
步骤3中间体C-16的合成 
将中间体C-15(628mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色 色固体430mg，收率89.21％。 
步骤4目标物S15的合成 
将中间体C-16(241mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油37mg，收率8.92％，ESI-MS：416.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13(4H，m)，7.03(2H，m)，4.71(2H，s)，3.74(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，s)，2.88(2H，t，J＝5.6Hz)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.57(2H，t，J＝6.4Hz)，1.90(2H，m)。 
实施例16：化合物S16的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S16的合成 
将中间体C-16(241mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油97mg，收率20.42％，ESI-MS：476.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(1H，m)，7.17(1H，d，J＝6.8Hz)，7.12(1H，d，J＝9.2Hz)，6.97(1H，t，J＝7.2Hz)，6.61(1H，s)，6.53(1H，s)，4.74(2H，s)，3.85(6H，d，J＝4Hz)，3.75(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.81(2H，t，J＝6 Hz)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.90(2H，m)。 
实施例17：化合物S17的合成 
合成路线： 
步骤1间甲基苄基硫异氰酸酯的合成 
将间甲基苄胺(12.1g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液13.5g，收率82.82％。 
步骤2中间体C-17的合成 
将间甲基苄基硫异氰酸酯(1.46g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.75g，收率59.52％。 
步骤3中间体C-18的合成 
将中间体C-17(588mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体312mg，收率70.27％。 
步骤4目标物S17的合成 
将中间体C-18(222mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油79mg，收率20.00％，ESI-MS：396.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.11(4H，m)，7.03(2H，m)，4.71(2H，s)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.57(2H，s)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，2.30(3H，s)，1.91(2H，m)。 
实施例18：化合物S18的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S18的合成 
将中间体C-18(222mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消 失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油107mg，收率23.51％，ESI-MS：456.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(1H，m)，7.17(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14(1H，d，J＝9.2Hz)，6.97(1H，t，J＝7.2Hz)，6.59(1H，s)，6.51(1H，s)，4.73(2H，s)，3.84(6H，d，J＝3.6Hz)，3.75(2H，t，J＝6.4Hz)，3.52(2H，s)，2.80(2H，t，J＝6Hz)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，2.31(3H，s)，1.90(2H，m)。 
实施例19：化合物S19的合成 
合成路线： 
步骤1苯基硫异氰酸酯的合成 
将苯胺(9.3g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液8.5g，收率62.96％。 
步骤2中间体C-19的合成 
将苯基硫异氰酸酯(1.35g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于 无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.03g，收率38.72％。 
步骤3中间体C-20的合成 
将中间体C-19(532mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体203mg，收率52.32％。 
步骤4目标物S19的合成 
将中间体C-20(194mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油42mg，收率11.44％，ESI-MS：368.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(5H，m)，7.12(3H，m)，7.01(1H，m)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，3.58(2H，s)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.57(2H，t，J＝6.8Hz)，1.91(2H，m)。 
实施例20：化合物S20的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S20的合成 
将中间体C-20(194mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油83mg，收率19.34％，ESI-MS：428.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(5H，m)，6.58(1H，s)，6.50(1H，s)，3.84(6H，t，J＝5.4Hz)，3.71(2H，t，J＝6.4Hz)，3.50(2H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.91(2H，m)。 
实施例21：化合物S21的合成 
合成路线： 
步骤1邻甲氧基苄基硫异氰酸酯的合成 
将邻甲氧基苄胺(13.7g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液12.1g，收率67.60％。 
步骤2中间体C-21的合成 
将邻甲氧基苄基硫异氰酸酯(1.79g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.83g，收率59.03％。 
步骤3中间体C-22的合成 
将中间体C-21(602mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体403mg，收率84.66％。 
步骤4目标物S21的合成 
将中间体C-22(238mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油73mg，收率17.76％，ESI-MS：412.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(4H，m)，7.12(3H，m)，7.01(1H，d，J＝6Hz)，4.70(2H，s)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.60(2H，s)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，2.32(3H，s)，1.92(2H，m)。 
实施例22：化合物S22的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S22的合成 
将中间体C-22(238mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2，得到无色透明油124mg，收率26.33％，ESI-MS：472.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(4H，m)，6.56(1H，s)，6.50(1H，s)，3.83(6H，t，J＝5.4Hz)，3.70(2H，t，J＝6.4Hz)，3.52(2H，s)，2.81(2H，t，J＝5.6Hz)，2.69(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.93(2H，m)。 
实施例23：化合物S23的合成 
合成路线： 
步骤12-异硫氰酸酯甲基噻吩的合成 
将2-胺甲基噻吩(11.3g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液10.3g，收率66.88％。 
步骤2中间体C-23的合成 
将2-异硫氰酸酯甲基噻吩(1.54g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.28g，收率44.76％。 
步骤3中间体C-24的合成 
将中间体C-23(572mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体343mg，收率80.14％。 
步骤4目标物S23的合成 
将中间体C-24(213mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油62mg，收率16.02％，ESI-MS：388.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(1H，m)，7.12(4H，m)，7.02(2H，m)，4.53(2H，s)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.61(2H，s)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，2.71(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，2.33(3H，s)，1.91(2H，m)。 
实施例24：化合物S24的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S24的合成 
将中间体C-24(213mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油98mg，收率21.92％，ESI-MS：448.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(1H，m)，7.13(1H，m)，7.01(1H，m)，6.58(1H，s)，6.52(1H，s)，4.53(2H，s)，3.84(6H，t，J＝3.6Hz)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(2H，t，J＝5.6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.91(2H，m)。 
实施例25：化合物S25的合成 
合成路线： 
步骤1原料E的合成 
将1，2，3，4-四氢异喹啉(1.33g，10mmol)及1，2-二溴乙烷(3.70g，20mmol)混合，溶于20ml无水乙腈中，加热回流3h，TLC监测原料消失，冷却，过滤，反应液柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得淡黄色油1.49g，收率62.34％，ESI-MS：240.1[M+H]+； 
将中间体C-14(264mg，1mmol)和中间体E(239mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油69mg，收率16.31％，ESI-MS：424.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(4H，m)，7.11(3H，m)，7.02(1H，d，J＝5.6Hz)，4.71(2H，s)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.59(2H，s)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，1.29(9H，s). 
实施例26：化合物S26的合成 
合成路线： 
步骤1原料F的合成 
将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.30g，10mmol)及1，2-二溴乙烷(3.70g，20mmol)混合，溶于20ml无水乙腈中，加热回流3h，TLC监测原料消失，冷却，过滤，反应液柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得淡黄色油1.25g，收率41.81％，ESI-MS：300.1[M+H]+； 
步骤2目标物S26的合成 
将中间体C-14(264mg，1mmol)和中间体F(299mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油83mg，收率17.39％，ESI-MS：484.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，6.58(1H，s)，6.52(1H，s)，4.53(2H，s)，3.84(6H，t，J＝3.6Hz)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(2H，t，J＝5.6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，1.29(9H，s)。 
实施例27：化合物S27的合成 
合成路线： 
步骤12-异硫氰酸酯甲基呋喃的合成 
将2-胺甲基呋喃(9.7g，0.1mol)与三乙胺(20.2g，0.2mol)混合溶于二氯甲烷中，在冰浴搅拌下，滴加二硫化碳(9.9g，0.132mol)，滴毕冰浴下搅拌1h，再加入三光气(9.8g，0.33mol)，室温搅拌4h后，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，柱层析，石油醚洗脱，得到无色透明溶液8.3g，收率59.71％。 
步骤2中间体C-25的合成 
将2-异硫氰酸酯甲基噻吩(1.39g，10mmol)和中间体B(1.15g，10mmol)溶于无水四氢呋喃10mL中，冰浴搅拌，氮气保护下滴加磺酰氯，滴毕室温搅拌过夜，暴露于空气中搅拌0.5h，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到淡黄色固体1.13g，收率41.85％。 
步骤3中间体C-26的合成 
将中间体C-25(540mg，2mmol)溶于10ml氯仿中，滴加正丁胺0.5ml，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗涤，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到淡黄色色固体286mg，收率72.22％。 
步骤4目标物S27的合成 
将中间体C-26(198mg，1mmol)和中间体A(253mg，1mmol)溶于5ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到无色透明油53mg，收率14.29％，ESI-MS：372.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(1H，m)，7.11(4H，m)，7.03(2H，m)，4.55(2H，s)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz)，3.61(2H，s)，2.93(2H，t，J＝6Hz)，2.70(2H，t，J＝6Hz)，2.54(2H，t，J＝6.4Hz)，2.33(3H，s)，1.92(2H，m)。 
实施例28：化合物S28的合成 
合成路线： 
步骤1目标物S28的合成 
将中间体C-26(198mg，1mmol)和中间体D(313mg，1mmol)溶于15ml无水乙腈中，加入碳酸钾(276mg，2mmol)，室温搅拌3h，TLC监测原料点消失，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶2)，得到无色透明油83mg，收率19.25％，ESI-MS：432.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(1H，m)，7.13(1H，m)，7.02(1H，m)，6.57(1H，s)，6.52(1H，s)，4.55(2H，s)，3.84(6H，t，J＝3.6Hz)，3.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.51(2H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，2.66(2H，t，J＝5.6Hz)，2.55(2H，t，J＝6.4Hz)，1.92(2H，m)。 
实施例29：化合物对糖原合成激酶-3β抑制活性的检测 
样品：实施例1-28所制备的部分化合物材料与仪器：Z-Lyte Kinase Kit，invitrogen；96孔黑板，Costar#3925；Infinite M200酶标检测仪，Tecan公司。 
试剂盒储备液配置：将5×Kinase buffer用去离子水稀释到1×kinasebuffer(由于5×Buffer不多，稀释之后的1×Kinase buffer保存下次继续使用)；用1×Kinase buffer将目标糖原合成激酶-3β(0.12mg/mL，1μL/管分装，PV3365)稀释600倍(10×60两次稀释)到4×糖原合成激酶-3β备用(4×糖原合成激酶-3β浓度为200ng/mL)；4×Ser/Thr9底物工作液的配制：Ser/Thr9(1mM，1μL/管分装)中加入249μL1×Kinase buffer稀释250倍至4×Ser/Thr9备用； 
4×ATP工作液配制：249μL1×Kinase buffer中加入1μL ATP(10mM，20μL/管分装)稀释250倍成4×ATP备用； 
2×phospho-Ser/Thr9工作液的配制：Ser/Thr9(1mM，0.5μL/管分装)中加入249μL 1×Kinase buffer稀释500倍成2×phosphor-Ser/Thr9备用； 
Development Reagent A工作液的配制：用将10μL Development Reagent A(20μL/管分装)稀释到370 μ L Development buffer B即得Development Reagen。 
Stop Buffer直接分装。 
操作过程： 
信号检测：采用酶标仪Infinite M200(TECAN)分别在激发波长400nm/发散波长445nm 520nm处检测荧光信号。 
数据处理：(1)对于每孔读出的原始数据，计算emission ratio＝445 nm/520nm；(2)计算样品孔percent phosphorylation： 
percent phosphorylation = ( 1 - ( emission ratio × F 100 % ) - C 100 % ( C 0 % - C 100 % ) + [ emission ratio × ( F 100 % - F 0 % ) ] ) × 100
式中：C0％，F0％：分别为445nM，520nM处0％Phosphorylation Control读数；C100％，F100％：分别为445nM，520nM处100％Phosphorylation Control读数； 
(3)计算抑制率： 
Inhibition % = ( 1 - sample p % positive control p % ) × 100
p％：percent phosphorylation 
(4)IC50值的计算： 
以log[化合物浓度]为横坐标，Inhibition％为纵坐标，在GraphPad Prism5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variable slope，并计算IC50值。化合物对糖原合成激酶-3β抑制活性的检测结果见下表。 
本发明化合物对糖原合成激酶-3β抑制活性的检测结果 
实验结果表明，1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物衍生物能够抑制糖原合成激酶-3β的活性。 
实施例30：化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测 
样品：实施例1-28所制备的部分化合物 
材料与仪器：AmplexR Red Acetylcholine/Acetylcholinesterase Assay Kit，A12217，invitrogen；96孔黑板，Costar#3925；Infinite M200酶标检测仪，Tecan公司。 
试剂盒储备液配置： 
一支Amplex Red reagent，Component A，加入200Ml DMSO，Component B，-20℃避光保存；5×buffer，Component E使用时根据所需要的体积用去离子水稀释到1×，即为1×Reaction Buffer；一支hrp，Component C，加入1Ml1×Reaction Buffer，分装后-20Oc保存；5Ml3.3％的H2O2，Component D，加入到234.1Ml去离子水中，得到20mmol/L的H2O2工作液，现配现用；一支Choline Oxidase，加入600Ml1×Reaction Buffer，分装后-20Oc保存；5mg Ach-cl，Componentg，加入275Ml去离子水的比例配置100mmol/L Ach应用液，现称现配现用；一支AchE，加入600M11×Reaction Buffer，分装后-20℃保存。 
化合物的配置：根据样品质量及分子量将化合物用DMSO配置成0.01mol/L的储液；配制100×化合物浓度：即先用DMSO将化合物储液配置成1000μmol/L、200μmol/L、40μmol/L、8μmol/L、1.6μmol/L、0.32μmol/L、0.064μmol/L的浓度梯度。 
4×AchE应用液的配置：根据实际需要的体积按照1∶250的比例将AchE储备液用1×Reaction Buffer稀释。 
2×工作液的配置：根据实际需要的体积按照200μLAmplex Red reagent：100Ml Horseradish peroxidas：100Ml Choline Oxidase：10Ml Ach：9590Ml1×Reaction Buffer的比例将各储备液进行混合得到2×工作液。 
操作过程：在设计好的96孔黑板的化合物测定孔中每孔先加入48Ml的1×Reaction Buffer，以每孔2Ml的量加入100×化合物浓度的溶液于上述化合物测定孔中，化合物每个浓度设置2个复孔；阳性对照孔加入2Ml DMSO+48Ml1×Reaction Buffer，阳性验证孔直接加入100Ml20Mm的H2O2工作液，阴性对照孔加入2Ml DMSO+98Ml1×Reaction Buffer，每孔均设置两个复孔；化合 物测定孔与阳性对照孔每孔加入50Ml4×AchE应用液，所有的孔以每孔100Ml加入2×工作液，混匀，启动酶促反应，总反应体系为200Ml，这样得到的化合物终浓度分别为10μmol/L、2μmol/L、0.4μmol/L、0.08μmol/L、0.016μmol/L、0.0032μmol/L、0.00064μmol/L；室温孵育30-45min。 
荧光检测：在Infinite M200酶标检测仪下检测各孔在激发波长540nm，发射波长590nm下的荧光值，参数设置gain值选择optimal。 
数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，按如下公式计算抑制率： 
求出给药浓度以10为底的对数值，以该对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，在origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系S形曲线，求出对应50％抑制率时的药物浓度，即为此化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的IC50值。化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果见下表。 
本发明化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果 
实验结果表明，1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性。 
结论：综合上述实验结果，本发明中的化合物是一种既能抑制糖原合成激 酶-3β活性，又能抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，具有双重活性对于老年痴呆疾病具有重要的潜在治疗价值。 
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (10)

1.一类如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐， 
式I 
其中，R1选自C6-C14芳基或C5-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、三卤C1-C10烷基、羧基、酰基、C1-C10烷氧基、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C6-C14芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R2选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C6-C14芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链烯氧基、C2-C8炔基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C14芳基、C5-C12杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。 
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述 
R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素、氨基、硝基、氰基、三卤C1-C6烷基、羧基、酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基、羟基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基取代，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取 代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C8环烷基。 
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述 
R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素、硝基、氰基、三卤烷基、羧基、酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选-CH2-可被一个或 两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。 
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述 
R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素原子、硝基、氰基、三卤甲基、酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C9杂脂环基、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、氰基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂脂环基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/ 和-NR10-置换，所述C1-C7烷基、C3-C6环烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C6-C10芳基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。 
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述 
R1选自C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述芳基或杂芳基的环上任选位置被卤素、硝基、氰基、三卤甲基、酰基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代，其中任选两个位置的取代基可以合起来构成脂肪环、杂环、芳环或杂芳环，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置换，所述C1-C4烷基或C3-C6环烷基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、硝基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
n选自0、1、2或3，其中任选位置可被一个或两个以上的卤素原子、芳氧基、杂脂环基取代； 
R2选自C1-C7烷基、C2-C7链烯基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7链烯基中的任选-CH2-可被一个或两个-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-或/和-NR10-置换，所述C1-C7 烷基、C2-C7链烯基中的任选位置可被一个或两个以上的卤素、氰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C6-C10芳氧基、C5-C9杂脂环基、氨基、羟基取代； 
R3、R4和R5独立选自氢、氧代、卤素、C1-C4烷基或者R4和R5合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R6、R7、R8和R9独立选自氢、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、R6和R7合起来形成一个脂肪环基或芳环、R7和R8合起来形成一个脂肪环基或芳环、或者R8和R9合起来形成一个脂肪环基或芳环； 
R10选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。 
6.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自： 
化合物1：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苄基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S1所示； 
化合物2：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苄基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S2所示； 
化合物3：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑 -3，5-二酮，如S3所示； 
化合物4：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S4所示； 
化合物5：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氟苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S5所示； 
化合物6：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氟苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S6所示； 
化合物7：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S7所示； 
化合物8：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(4-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S8所示； 
化合物9：4-(4-氯苄基)-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S9所示； 
化合物10：4-(4-氯苄基)-2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S10所示； 
化合物11：4-(4-氟苄基)-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S11所示； 
化合物12：4-(4-氟苄基)-2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S12所示； 
化合物13：4-(4-叔丁基苄基)-2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S13所示； 
化合物14：4-(4-叔丁基苄基)-2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S14所示； 
化合物15：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氯苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S15所示； 
化合物16：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-氯苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S16所示； 
化合物17：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S17所示； 
化合物18：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(3-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S18所示； 
化合物19：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苯基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S19所示； 
化合物20：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-苯基-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S20所示； 
化合物21：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S21所示； 
化合物22：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(2-甲氧基苄基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S22所示； 
化合物23：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(噻吩-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S23所示； 
化合物24：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(噻吩-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S24所示； 
化合物25：4-(4-叔丁基苄基)-2-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1，2，4-噻 二唑-3，5-二酮，如S25所示； 
化合物26：4-(4-叔丁基苄基)-2-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S26所示； 
化合物27：2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(呋喃-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S27所示； 
化合物28：2-(3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-4-(呋喃-2-基甲基)-1，2，4-噻二唑-3，5-二酮，如S28所示。 
7.权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备糖原合成激酶-3β抑制剂药物或乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。 
8.权利要求1～6中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤、治疗心血管疾病、脑血管疾病或痴呆药物中的应用。 
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述痴呆为阿尔茨海默病或血管性痴呆。 
10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～6中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。 
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484591A (zh) * 2018-05-28 2018-09-04 西安培华学院 用于治疗阿尔茨海默症的化合物及其应用
CN115197167A (zh) * 2022-07-22 2022-10-18 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
CN1946398A (zh) * 2004-04-05 2007-04-11 神经药物有限公司 噻二唑二酮作为gsk－3抑制剂
WO2012149335A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Richard Neubig Small molecule inhibitors of rgs proteins

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
CN1946398A (zh) * 2004-04-05 2007-04-11 神经药物有限公司 噻二唑二酮作为gsk－3抑制剂
WO2012149335A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Richard Neubig Small molecule inhibitors of rgs proteins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘谦，等: "糖原合成激酶-3β及其天然药物抑制剂研究进展", 《中国实验方剂学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484591A (zh) * 2018-05-28 2018-09-04 西安培华学院 用于治疗阿尔茨海默症的化合物及其应用
CN115197167A (zh) * 2022-07-22 2022-10-18 中国药科大学 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用

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