CN117986202B - 具有ptpn2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有PTPN2抑制活性的1，2，4‑噻二唑烷‑3，5‑二酮化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明所述的1，2，4‑噻二唑烷‑3，5‑二酮衍生物为结构如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还公开了上述1，2，4‑噻二唑烷‑3，5‑二酮衍生物在治疗PTPN2介导的疾病药物中的应用。本发明公开的化合物对PTPN2磷酸酶具有显著抑制活性，对肿瘤的发生发展和免疫响应有重要影响，也可以与免疫抑制剂联合使用，治疗相关免疫疾病,可开发为活性高、选择性好、毒副作用小的抗肿瘤药物，具有骨架新颖、可塑性强、未来改造潜力大等特点。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有PTPN2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
免疫检查点阻断(ICB)是一种新兴的免疫治疗方法，其针对免疫逃避机制，以改善癌症患者的临床反应。常见的检查点阻断抗体例如CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体。它们在治疗多种类型癌症中起到了显著作用并改善了这些恶性肿瘤患者的治疗效果。
然而，大多数接受ICB的患者要么陷入难治或最终获得耐药性。特别是干扰素γ(IFNγ)信号通路的突变或缺失是临床ICB抵抗的重要机制（Zaretsky,N. Engl. J. Med. 375, 819-829）。IFNγ是一种T细胞衍生的细胞因子，通过JAK/STAT信号通路直接抑制肿瘤生长。此外，IFNγ是间接的通过促进MHC-I的上调来限制肿瘤生长，从而使抗原(Ag)呈递到T细胞。体内CRISPR使用同基因小鼠模型进行筛选发现IFNγ通路在PD-1抵抗的肿瘤中富集。这些研究确定了上述IFNγ通路成员(JAK1/2和STAT1)和IFNγ受体(IFNGRl /IFNGR2)可以作为耐药靶点。此外还有新发现的负调节因子，如PTPN2和Apelin受体(APLNR)，它们代表了新的治疗靶点（Charles Sinclair et al.Emerg Top Life Sci. (2021) 5 (5)：675-680）。
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)，也称为T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC-PTP)，是磷酸化酪氨酸特异性磷酸酶1类亚家族的细胞内成员，通过从酪氨酸底物中去除磷酸基团来控制多种细胞调节过程。PTPN2普遍表达，但在造血细胞和胎盘细胞中表达较高(Mosinger, B. Jr. et al, Proc Natl Acad Sci USA 89：499-503； 1992)。PTPN2调控非受体酪氨酸激酶(如JAK1、JAK3)、受体酪氨酸激酶(如INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR)、转录因子(如STATl、STAT3、STAT5a/b)和Src家族激酶(如Fyn、Lck)的信号转导。作为JAK-STAT通路的关键负调控因子，PTPN2通过细胞因子受体(包括IFNγ)直接调节信号传导。PTPN2催化结构域与PTPN1(也称为PTP1B)具有74%的序列同源性，并且具有相似的酶促动力学(RomsickiY. et al., Arch Biochem Biophys 414：40-50； 2003)。
Manguso, Robert T等人使用CRISPR-Cas9基因组编辑技术进行体内遗传筛选以鉴定导致检查点阻断抗性的基因，其数据表明，肿瘤细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN2)基因的缺失增加了免疫治疗的效果。PTPN2基因编码一种蛋白酪氨酸磷酸酶，该酶调节一系列细胞内过程。肿瘤细胞中PTPN2的缺失促进IFNγ信号的扩增、抗原向T细胞的递呈和对细胞因子的生长抑制；这些数据表明，PTPN2治疗性抑制可能会增强触发IFNγ反应的免疫疗法的效果(Manguso, Robert T et al.Nature vol. 547, 7664 (2017)： 413-418)。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种具有PTPN2抑制活性的1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物；本发明的另一目的是提供一种1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物的制备方法；本发明的另一目的是提供一种1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮化合物的应用。
技术方案：本发明的一种1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述1，2，4-噻二唑烷-3，5-二酮衍生物为结构如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为C4-C6支链烷基、C3-C6环烷基甲基或者、、/>、/>或/>；
L选自羰基、酯基、-O-、-C(=O)NH-；R3选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C5-C6芳基甲基以及，且当R1为时，R3不为氢、卤素或C1-C6烷基，其中：X = O或N；当X = O时，Ra不存在；当X = N时，Ra独立地选自氢、羟基、醛基、C1-C6烷基；
R2选自溴、氢、。其中：Y = O或N；当Y = O时，Rb不存在；当Y = N时，Rb、Rc、Rd独立地选自胡椒基、C1-C4烷基、C1-C4羧基烷基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6芳基；特别的，当R1为C4-C6支链烷基或C3-C6环烷基甲基时，R2不为氢；m = 0-4。
优选的，R3选自氢、羟基、羧基、硝基、卤素、三氟甲基、苄基、甲基、异丁基、正丁基、异戊基、；
优选的，R1选自环己基甲基、异丁基、
L选自羰基、酯基、-O-、-C(=O)NH-；
R3选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、苯甲基、，且当R1为/>，R3不为氢、卤素或C1-C6烷基，其中：X = O或N；当X = O时，Ra不存在；当X = N时，Ra独立地选自C1-C4烷基以及氢；R2选自溴、氢、；
其中：Y = O或N；当Y = O时，Rb不存在；当Y = N时，Rb、Rc、Rd独立地选自胡椒基、C1-C4羧基烷基、C1-C4烷基、甲磺酰基、苯基、氢；特别的，当R1为环己基甲基或异丁基时，R2不为氢；m = 2或4。
优选的，R1为 或/>；R2为氢、溴、/>或/>；
其中，Y = N或O；当Y = N时，Rb=或/>；
当Y = O时，Rb不存在；特别的，当R1为环己基甲基或异丁基时，R2不为氢；m = 2或4。
另一方面，在一些实例中，本申请还提供如下具体结构的化合物：
。
本发明所述的药学上可接受的盐为通式（I）化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸包括无机酸及有机酸，所述无机酸包括：盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸和酒石酸。
优选的，本发明中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
本发明还公开如通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：
所述制备方法为: 将起始原料a通过三光气制备得到异氰酸酯b，再将异氰酸酯b与原料c通过磺酰氯介导完成关环得到化合物d，最后经由取代反应制备得到化合物e；
其中R1、R2的定义如前所述。
特别的，当R1=时，合成路线如下：起始物料f经过溴苄酯化后用氯化氢乙酸乙酯溶液脱除叔丁氧羰基得到化合物g,化合物g在二硫化碳和三光气的作用下合成得到异硫氰酸酯h，所得的异硫氰酸酯h在异氰酸乙酯和磺酰氯作用下关环得到化合物i，化合物i进一步用三氯化硼除去苄基保护基得到羧酸j，羧酸j再用氯化亚砜作脱水剂得到相应的化合物k；
其中R1、R2、R3的定义如前所述。
本发明还公开了一种药用组合物，包含上述通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。所述赋形剂包括黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等，所述稀释剂包括生理盐水、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等。
本发明提供一种治疗PTPN2介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种上述的化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗PTPN2介导的疾病的药物中的应用。
本发明提供一种上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备PTPN2抑制剂中的应用。
在本发明的部分实施方式中，所述PTPN2介导的疾病选自调控JAK/STAT信号通路介导的疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述PTPN2介导的疾病包括癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、糖尿病、心血管疾病或代谢性疾病。
在本发明的部分实施方式中，所述癌症包括但不限于：肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。更具体的如急性髓系白血病(AML)。
在本发明的部分实施方式中，所述癌症选自一线癌。
在本发明的部分优选实施方式中，所述疾病选自PTPN2介导的疾病选自胰腺癌。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链和支链烃基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。
术语“C4-C6支链烷基”是指具有4-6个碳原子的饱和支链烃基，其包括但不限于异丁基、叔丁基、异戊基等。
术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的饱和直链和支链烃基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“C3-C6环烷基甲基”是指具有3-6个碳原子的饱和环烷基与甲基组合而成的基团，其包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等
术语“C5-C6芳基”是指具有1个或多个N、O、S等非C杂原子，由5-6个碳原子组成的芳基，其包括但不仅限于吡咯、吡嗪、噻吩、呋喃、吡唑等。
术语“C5-C6芳基甲基”是指具有芳香性，由6-10个碳原子组成的不饱和环与一个亚甲基相连形成的基团，其包括但不仅限于苯甲基、萘甲基等。
术语“C1-C4羧基烷基”表示由1-4个碳组成的羧基烷基，其包括但不仅限于如羧基甲基、羧基乙基等。
术语“胡椒基”是指。
术语“C1-C6烷基磺酰基”表示由1-6个碳组成的烷基与磺酰基组合形成的基团，其包括但不仅限于如甲磺酰基、乙磺酰基等。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明公开的化合物对PTPN2磷酸酶具有显著活性，合成的化合物IC50值保持在百nΜ级，对肿瘤的发生发展和免疫响应有重要影响，也可以与免疫抑制剂联合使用治疗相关免疫疾病，可开发为活性高、选择性好、毒副作用小的抗肿瘤药物，具有骨架新颖、可塑性强、未来改造潜力大的特点。
附图说明
图1为本发明的化合物W-16的测试结果图；（A）化合物W-16对HCT-116细胞克隆形成的影响；（B）化合物W-16对SW620细胞克隆形成的影响；（C）化合物W-16对HCT116细胞周期的影响；（D）化合物W-16对SW620细胞周期的影响。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1：化合物W-1的合成
2-（2-溴乙基）-4- 异丁基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1. 化合物1-3的合成
将化合物1-2（20 g，1.0 eq），吡啶（32 mL）加入到三颈瓶中并用氮气保护，冷浴到-15度以下，然后加入二氯甲烷（150 mL）。将三光气（13 g，0.5 eq）溶于二氯甲烷（100mL）中，慢慢滴加到三颈瓶的反应体系中，保持温度不超过0 ℃，加完后搅拌4-6小时。这期间用TLC板监测反应，原料基本反应完时，停止冷浴。将反应液用0.5 M的稀盐酸洗两次，水溶液用二氯甲烷洗两次，合并有机层，再用饱和食盐水洗两次，干燥，减压浓缩得到黄色透明的油状物质即为化合物1-3，直接投下一步。
步骤2. 化合物W-1的合成
将黄色油状物质化合物1-3溶于四氢呋喃（400 mL）中，加入异硫氰酸异丁酯（12.35 g，l.0 eq），冷却至0 ℃，氩气置换3次，随后用注射器缓慢滴加磺酰氯（15 g，1.0eq），升至室温，搅拌过夜，第二天反应放至空气中搅拌30分钟。反应结束后，用TLC板监测到两个产物，极性较大的产物即为W-1，减压蒸馏浓缩后柱层析得到化合物W-1（15.1 g，两步产率55 %）1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.03 (t,J= 5.9 Hz, 2H), 3.70 (t,J= 5.9Hz, 2H), 3.41 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 2.01 (dt,J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 0.86 (d,J=6.7 Hz, 6H).
实施例2：化合物W-2的合成
N-（2-（4-异丁基-3,5-二氧代-1,2,4-噻二唑烷-2-基）乙基）-N-甲基甘氨酸
合成路线如下：
步骤1. 化合物2-2的合成
将化合物W-1 (268 mg，l.0 eq)，丙氨酸叔丁酯盐酸盐(182 mg，1.05 eq)溶于装有乙腈(5 mL)的封闭玻璃管中，然后加入无水碳酸钾(329 mg，2.5 eq)，80 ℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物2-2，黄色油状液体产率为62 %，无色透明油状液体。MS(ESI)m/z[M+H]+345.4.
步骤2. 化合物W-2的合成
将反应物化合物2-2在三氟乙酸(10 mL/mmol)和二氯甲烷(10 mL/mmol)的混合溶液中脱保护3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物W-2，白色固体。产率90 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 4.07 (dd,J= 12.8, 6.8Hz, 4H), 3.44 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.05 (dt,J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 0.93 (d,J= 6.8 Hz, 6H).
实施例3：化合物W-3的合成
4-异丁基-2-（2-（哌嗪-1-基）乙基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1. 化合物3-2的合成
参考化合物2-2的合成方法，将丙氨酸叔丁酯盐酸盐换为N-Boc哌嗪。产率为71 %，白色固体,MS(ESI)m/z[M+H]+=387.7 .
步骤2. 化合物W-3的合成
将反应物3-2在三氟乙酸(10 mL/mmol)和二氯甲烷(10 mL/mmol)的混合溶液中搅拌3小时。用TLC监测反应完毕后，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤得到白色固体为其盐酸盐,产率为92 %，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.86(s, 4H), 3.36 (d,J= 7.3 Hz, 4H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 0.87 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
实施例4：化合物W-4的合成
2-（4-（2-（4-异丁基-3,5-二氧代-1,2,4-噻二唑烷-2-基）乙基）哌嗪-1-基）乙酸
合成路线如下：
步骤1. 化合物4-2的合成
将化合物W-3(1.0 eq)和溴乙酸叔丁酯(1.0 eq)溶于四氢呋喃，然后向反应液中加入三乙胺(2.5 eq)，65 ℃条件下反应2 h，TLC监测反应。反应完后将反应液减压浓缩，用无水硫酸钠干燥，快速硅胶柱纯化得到化合物4-2，无色油状液体。产率为83 %。MS (ESI)m/ z[M+H]+=401.6 .
步骤2. 化合物W-4的合成
将中间体化合物4-2在三氟乙酸(10 mL/mmol)和二氯甲烷(10 mL/mmol)的混合溶液中搅拌3小时。用TLC监测反应完毕后，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物W-4，白色固体。产率94 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.03 (q,J= 7.1 Hz, 4H), 3.85 (s, 2H),3.38 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 1.95 (d,J= 4.1 Hz, 4H),0.86 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
实施例5：化合物W-5的合成
4-异丁基-2-（2-（4-（甲基磺酰基）哌嗪-1-基）乙基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物2-2的合成方法，将丙氨酸叔丁酯盐酸盐换为N-甲砜基哌嗪（CAS号：55276-43-2）。产率为55 %，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.04 (s, 2H), 3.65(s, 8H), 3.38 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.99 (dd,J= 7.9,5.6 Hz, 1H), 0.87 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
实施例6：化合物W-6的合成
2-（4-溴丁基）-4-异丁基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-1的合成方法，将化合物1-2换为4-溴丁胺氢溴酸盐。产率为50 %，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.64 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t,J= 6.5 Hz,2H), 3.39 (d,J= 7.4 Hz, 2H), 2.00 (dt,J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.89 – 1.73 (m,2H), 1.72 – 1.66 (m, 2H), 0.85 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
实施例7：化合物W-7的合成
4-异丁基-2-（4-（4-苯基哌嗪-1-基）丁基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
将化合物W-6 (295 mg，1.0 eq)，N-苯基哌嗪(203 mg，1.05 eq)溶于装有乙腈(5mL)的封闭玻璃管中，然后加入无水碳酸钾(329 mg，2.5 eq)，80 ℃下反应3-4小时，TLC监测反应。反应完后将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速硅胶柱纯化得到化合物W-7，黄色油状液体产率为68 %，无色透明油状液体。MS(ESI)m/z391.4[M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.00(d,J= 8.3 Hz, 2H), 6.87 (t,J= 7.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 4H), 3.80 (d,J= 11.3 Hz,2H), 3.65 (t,J= 6.9 Hz, 2H), 3.52 (d,J= 10.9 Hz, 2H), 3.40 (d,J= 7.5 Hz, 2H),3.14 (t,J= 10.6 Hz, 6H), 2.00 (p,J= 6.8 Hz, 1H), 0.86 (d,J= 6.8 Hz, 6H).
实施例8：化合物W-8的合成
2-（2-（4-（苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基）哌嗪-1-基）乙基）-4-异丁基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物2-2的合成方法，将丙氨酸叔丁酯盐酸盐换为N-胡椒基哌嗪（CAS号：32231-06-4）。产率为71 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (d,J= 1.6 Hz,1H), 7.08 (dd,J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.99 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.44 (s, 4H), 3.36 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 4H),2.01 – 1.96 (m, 1H), 0.85 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
实施例9：化合物W-9的合成
2-（4-（4-（苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基）哌嗪-1-基）丁基）-4-异丁基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-7的合成方法，将N-苯基哌嗪换为N-胡椒基哌嗪。产率为52 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 (s, 1H), 7.09 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 6.98(d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 – 3.61 (m, 2H), 3.46 (s,6H), 3.38 (d,J= 7.3 Hz, 4H), 2.04 – 1.96 (m, 1H), 1.76 – 1.55 (m, 4H), 0.85(d,J= 6.6 Hz, 6H).
实施例10：化合物W-10的合成
4-异丁基-2-（2-吗啉乙基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物2-2的合成方法，将丙氨酸叔丁酯盐酸盐换为吗啉。产率为76 %，白色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.04 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 3.89 (dd,J= 41.1,12.3 Hz, 4H), 3.48 (s, 4H), 3.37 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 3.19 – 3.03 (m, 2H), 1.98(q,J= 6.6 Hz, 1H), 0.87 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
实施例11：化合物W-11的合成
2-（4-溴丁基）-4-（环己基甲基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1. 化合物11-3的合成
参考化合物1-3的合成方法，将2-溴乙胺氢溴酸盐换为4-溴丁胺氢溴酸盐（CAS号：24566-81-2）。直接投下一步。
步骤2. 化合物W-11的合成
参考化合物W-1的合成方法，将化合物1-3换为化合物11-3，将异氰酸异丁基酯换为异硫氰酸环己基甲酯。产率为50 %，棕色固体。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.66 –3.39 (m, 10H), 2.80 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 1.72 – 1.54 (m, 10H).
实施例12：化合物W-12的合成
N-（4-（4-（环己基甲基）-3,5-二氧代-1,2,4-噻二唑烷-2-基）丁基）-N-甲基甘氨酸
参考化合物W-2的合成方法，将化合物W-1换为化合物W-12。产率为61 %，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.61 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 3.41 (d,J= 7.3 Hz, 2H),2.75 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.81 – 1.32 (m, 10H), 1.23 – 1.06 (m,3H), 1.00 – 0.81 (m, 2H).
实施例13：化合物W-13的合成
2-（4-（4-（苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基）哌嗪-1-基）丁基）-4-（环己基甲基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-12的合成方法，将丙氨酸叔丁酯盐酸盐换为N-胡椒基哌嗪。产率为64 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (t,J= 6.6 Hz, 4H), 3.58 (s,4H), 3.41 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.00 (q,J= 7.1, 6.6 Hz, 1H), 1.79– 1.39 (m, 10H), 1.24 (s, 2H), 1.13 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 0.96 – 0.83 (m, 2H).
实施例14：化合物W-14的合成
4-（4-溴苄基）-2-乙基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1. 化合物14-3的合成：
取一250 mL单口瓶，其中加入5 g 化合物14-2（26.9 mmol,1.0 eq)，溶于80 mL二氯甲烷中，加入11.2 mL三乙胺（80.6 mmol，3.0 eq），再加入2.43 mL二硫化碳（40.3 mmol，1.5 eq），室温下搅拌2 h。随后将反应移入冰浴，待反应内温降至0 ℃后加入2 mL溶有2.87g三光气（9.68 mmol，0.36 eq）的55 mL二氯甲烷溶液，搅拌20 min后移入室温搅拌2 h。随后将反应液减压浓缩，制砂用快速硅胶柱提纯，纯石油醚洗脱出产物化合物14-3（5.21 g，85 %），为一黄色油状物。MS(ESI)m/z [M+H]+=229.2.
将黄色油状物质化合物14-3溶于四氢呋喃（92 mL）中，加入异氰酸乙酯（1.810mL，1.0 eq），冷却至0 ℃，氩气置换3次，随后用注射器缓慢滴加磺酰氯1.86 mL（85 mmol，1.0 eq），升至室温，搅拌过夜，第二天反应放至空气中搅拌30分钟。反应结束后，用TLC板监测到两个产物，极性较大的产物即为化合物W-14，减压蒸馏浓缩后柱层析得到化合物W-14（4.6 g，产率54 %）.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 – 7.47 (m, 2H), 7.26 (d,J=8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.64 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例15：化合物W-15的合成
2-乙基-4-（4-硝基苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为对硝基苄胺。产率为49 %，棕色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 – 8.21 (m, 2H), 7.59 – 7.54 (m, 2H), 4.89(s, 2H), 3.66 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例16：化合物W-16的合成
2-乙基-4-（4-氟苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为4-氟苄胺。产率为61 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (dd,J= 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.19 (t,J= 8.9Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.64 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例17：化合物W-17的合成
4-（4-氯苄基）-2-乙基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为4-氯苄胺。产率为55 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 – 7.40 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 4.74(s, 2H), 3.65 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
实施例18：化合物W-18的合成
4-（（2-乙基-3,5-二氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基）甲基）苯甲酸苄酯
合成路线如下：
步骤1. 化合物18-3的合成：
取一1000 mL单口瓶，其中加入25 g 化合物18-2（100 mmol,1.0 eq)，65.16 g碳酸铯（200 mmol，2.0 eq）加入250 mL DMF中，室温搅拌下加入17.72 mL溴苄（149 mmol,1.5eq），53 ℃油浴中搅拌3 h。TLC监测反应完成后，加入300 mL纯化水搅拌淬灭半小时，再用3×200 mL乙酸乙酯萃取干净，合并有机相，5×400 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。随后抽滤，滤液中加入100 mL HCl/EA(2.0 M,200 mmol，2.0 eq），冰浴中搅拌析晶2 h。随后抽滤，滤饼用3×30 mL冰EA泡洗，滤饼鼓风干燥得到23.6 g 化合物18-3,产率85 %。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 3H), 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.69 – 7.61 (m, 2H),7.52 – 7.45 (m, 2H), 7.45 – 7.32 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.11 (s, 2H).
步骤2. 化合物18-4的合成：
取一1000 mL单口瓶，其中加入23.6 g 化合物18-3（85 mmol,1.0 eq)，加入250mL二氯甲烷溶解，再加入47.56 mL三乙胺（340 mmol，4.0 eq），室温搅拌下加入7.67 mL二硫化碳（128 mmol,1.5 eq），继续搅拌1 h。随后将反应移入冰浴降温，内温到达0 ℃后缓慢加入170 mL溶有9.08 g三光气（30.6 mmol，0.36 eq)的二氯甲烷溶液，再搅拌2 h。随后加入300 mL纯化水淬灭，分出下层有机相，水相再用200 mL二氯甲烷萃取干净，合并有机相，3×250 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤后滤液减压浓缩至干，得黄色油状物化合物18-4，直接用于下一步反应。
步骤3. 化合物W-18的合成：
取一1000 mL单口瓶，其中加入上一步所得的化合物18-4（85 mmol,1.0 eq)，340mL四氢呋喃，再加入6.73 mL异氰酸乙酯（85 mmol，1.0 eq），冷却至0度，氩气置换3次，随后用注射器缓慢滴加6.89 mL磺酰氯（85 mmol，1.0 eq），升至室温，搅拌过夜，第二天反应放至空气中搅拌30分钟。反应结束后，用TLC板监测到两个产物，极性较大的产物即为化合物W-18，减压蒸馏浓缩后柱层析得到化合物18-5（17 g，产率54 %）1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 – 7.95 (m, 2H), 7.50 – 7.30 (m, 7H), 5.35 (s, 2H), 4.82 (s, 2H),3.65 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例19：化合物W-19的合成
2-乙基-4-（4-碘苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为4-碘苄胺。产率为70 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 – 7.69 (m, 2H), 7.14 – 7.08 (m, 2H), 4.69(s, 2H), 3.64 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例20：化合物W-20的合成
4-（（2-乙基-3,5-二氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基）甲基）苯甲酸甲酯
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为对氨甲基苯甲酸甲酯（CAS号：18469-52-8） 。产率为66 %，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d,J= 8.3Hz, 2H), 7.43 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (q,J= 7.2Hz, 2H), 1.17 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
实施例21：化合物W-21的合成
4-（（2-乙基-3,5-二氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基）甲基）苯甲酸
合成路线如下：
取一100 mL双颈瓶，加入740 mg 化合物W-18（2.0 mmol,1.0 eq)，589 mg五甲基苯（4.0 mmol，2.0 eq）加入20 mL二氯甲烷中，-78 ℃冷阱中降温搅拌。待内温降至-78 ℃时加入20 mL三氯化硼二氯甲烷溶液（1.0 M in DCM），控制内温不超过-65 ℃。保温搅拌0.5 h，随后移出冷阱并缓慢升温至0 ℃,保温搅拌2 h。TLC显示反应完全后再移回冷阱中并降温至-78 ℃，缓慢加入20 mL甲醇淬灭，待温度稳定后移入室温继续搅拌0.5 h。滤液制砂并用快速硅胶色谱柱纯化，得到350 mg 化合物W-21为一白色固体。产率62.43 %。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 8.02 – 7.79 (m, 2H), 7.51 – 7.25 (m, 2H),4.81 (s, 2H), 3.66 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.17 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例22：化合物W-22的合成
4-（（2-乙基-3,5-二氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基）甲基）-N-异戊基苯甲酰胺
合成路线如下：
取一50 mL单口瓶，其中加入140 mg 化合物W-21（0.5 mmol,1.0 eq)，2.5 mL氯化亚砜，室温下搅拌1 h，随后取一滴反应液滴入甲醇中TLC点板，反应完全后将反应液减压浓缩至干，再用2×2.5 mL甲苯，2×3 mL二氯甲烷带干，随后将所得的油状物重新用2.5 mL二氯甲烷复溶并加入116 μL异戊胺（1.0 mmol，2.0 eq），继续搅拌2 h。TLC点板反应完全后减压浓缩至干，快速硅胶柱色谱纯化得到56 mg 化合物W-22为黄色固体，产率32.05 %。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (t,J= 5.6 Hz, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 2H), 7.40 –7.31 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.65 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.26 (dt,J= 8.0, 5.9 Hz,2H), 1.60 (dq,J= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.44 – 1.37 (m, 2H), 1.16 (t,J= 7.2 Hz,3H), 0.90 (d,J= 6.6 Hz, 6H).
实施例23：化合物W-23的合成
4-（（6-丁氧基吡啶-3-基）甲基）-2-乙基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1. 化合物23-3的合成：
取一500 mL单口瓶，其中加入10 g 化合物23-2（41.2 mmol,1.0 eq)，11.38 g碳酸钾（82.4 mmol，2.0 eq），再加入3.8 mL异丁醇，160 mL N-甲基吡咯烷酮,95 ℃油浴中搅拌6 h，TLC监测反应完全后自然冷却至室温，加入200 mL纯化水淬灭反应，再用3×150 mL乙酸乙酯萃取干净，合并有机相，3×300 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。随后抽滤，滤液制砂并用快速硅胶柱色谱提纯，得到6.8 g 化合物23-3为一黄色油状物，产率58.86%。MS(ESI)m/z[M+H]+=281.4.
步骤2.23-4的合成：
取一250 mL单口瓶，其中加入6.8 g 化合物23-3（24.25 mmol,1.0 eq)，用50 mL乙酸乙酯溶解，随后再加入50 mL HCl/EA（2.0 M），冰浴中搅拌析晶。保温搅拌2 h后抽滤，滤饼用3×25 mL乙酸乙酯洗涤，鼓风干燥得5.6 g白色固体，产率106 %。MS(ESI)m/z[M+H]+=181.3.
步骤3. 化合物23-5的合成：
参考化合物18-4的合成方法，将化合物18-3换为化合物23-4。产率为66 %，棕色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+=223.6.
步骤4. 化合物W-23的合成：
参考化合物W-18的合成方法，将化合物18-4换为化合物23-5。产率为44 %，棕色固体。1H NMR (400 MHz, Chloloroform-d) δ 8.43 – 8.24 (m, 1H), 7.68 (dd,J= 8.2,2.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 0.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.94 (d,J= 6.6 Hz, 2H),3.35 (qd,J= 7.3, 5.4 Hz, 2H), 1.96 (dq,J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.20 (t,J= 7.3Hz, 3H), 0.89 (d,J= 6.8 Hz, 6H).
实施例24：化合物W-24的合成
4-（（6-丁氧基吡啶-3-基）甲基）-2-乙基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-23的合成方法，将异丁醇换为正丁醇。四步产率为11 %，棕色固体。1H NMR (400 MHz, Chloloroform-d) δ 8.38 – 8.30 (m, 1H), 7.69 (dd,J= 8.2, 2.5Hz, 1H), 7.28 – 7.26 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.16 (t,J= 6.7 Hz, 2H), 3.35 (qd,J= 7.3, 5.4 Hz, 2H), 1.67 – 1.59 (m, 2H), 1.33 – 1.24 (m, 2H), 1.19 (t,J= 7.3Hz, 3H), 0.92 (t,J= 7.4 Hz, 3H).
实施例25：化合物W-25的合成
2-乙基-4-（4-（三氟甲氧基）苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为4-三氟甲氧基苄胺。产率为55 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d,J= 7.8Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.65 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例26：化合物W-26的合成
2-乙基-4-（3-氟苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
/>
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为3-氟苄胺。产率为66 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (td,J= 7.6, 5.9 Hz, 1H), 7.22 – 7.03 (m,3H), 4.76 (s, 2H), 3.65 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t,J= 7.1 Hz, 3H).
实施例27：化合物W-27的合成
2-乙基-4-（4-（三氟甲基）苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为4-三氟甲基苄胺。产率为48 %，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d,J= 8.0 Hz,2H), 4.85 (s, 2H), 3.66 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 1.17 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例28：化合物W-28的合成
4-（4-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1. 化合物28-3的合成：
参考化合物18-4的合成方法，将化合物18-3换为化合物28-2（CAS号：1184589-25-0）。产率为40 %，棕色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+=230.5 .
步骤2. 化合物28-4的合成：
参考化合物W-18的合成方法，将化合物18-4换为化合物28-3，将异氰酸乙酯换为乙氧羰基异氰酸酯。产率为40 %，无色油状物。MS(ESI)m/z[M+H]+=361.2.
步骤3. 化合物W-28的合成：
取一25 mL单口瓶，其中加入121 mg 化合物28-4，加入1 mL氯仿溶解，随后加入65μL正丁胺（66 mmol，2.0 eq），氩气置换三次，室温搅拌过夜。次日TLC显示转化完全后用制备液相色谱提纯，得到30 mg 化合物W-28为一白色固体。产率31.53 %。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 7.8Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).MS(ESI)m/z[M+H]+=289.4.
实施例29：化合物W-29的合成
4-（4-（戊氧基）苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-28的合成方法，将化合物28-2换为4-丁氧基苄胺。三步反应总产率为11 %，白色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 – 7.12 (m, 2H), 6.98 – 6.81(m, 2H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.69 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 1.36(ddd,J= 7.3, 4.4, 2.6 Hz, 4H), 0.89 (t,J= 6.9 Hz, 3H). MS(ESI)m/z[M+H]+=295.4.
实施例30：化合物W-30的合成
4-（4-溴苄基）-2-异丙基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-14的合成方法，将异氰酸乙酯换为异氰酸异丙酯。两步反应总产率为13.3 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 – 7.53 (m, 2H), 7.28 – 7.22(m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p,J= 6.6 Hz, 1H), 1.22 (d,J= 6.7 Hz, 6H).
实施例31：化合物W-31的合成
2-异丙基-4-（4-（三氟甲氧基）苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-25的合成方法，将异氰酸乙酯换为异氰酸异丙酯。两步反应总产率为21 %，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 – 7.40 (m, 2H), 7.37 (dt,J=7.9, 1.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (hept,J= 6.6 Hz, 1H), 1.23 (d,J= 6.6 Hz,6H).
实施例32：化合物W-32的合成
2-乙基-4-（4-（4-乙基哌嗪-1-羰基）苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-22的合成方法，将异戊胺换为N-乙基哌嗪。两步反应总产率为23 %，白色固体。1H NMR (400 MHz, Chloloroform-d) δ 7.55 – 7.44 (m, 2H), 7.43 – 7.36(m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H),2.59 – 2.34 (m, 6H), 1.29 (d,J= 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例33：化合物W-33的合成
2-乙基-4-（4-（哌嗪-1-羰基）苄基）-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
合成路线如下：
步骤1. 化合物33-2的合成：
参考化合物W-22的合成方法，将异戊胺换为N-Boc哌嗪（CAS号：57260-71-6）。产率为39 %，白色固体。MS(ESI)m/z[M+H]+=449.6.
步骤2. 化合物W-33的合成：
取一25 mL单口瓶，其中加入110 mg 化合物33-2（0.25 mmol,1.0 eq)，用1 mL乙酸乙酯溶解，随后再加入1 mL HCl/EA（2.0 M），室温下搅拌2 h。反应液减压浓缩至干，用制备液相色谱纯化，得到25 mg 化合物W-33为一白色固体。产率26.48 %。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 2H), 7.46 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 4.79(s, 2H), 3.66 (q,J= 7.1 Hz, 6H), 3.15 (s, 4H), 1.17 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
实施例34：化合物W-34的合成
4-溴苄基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
参考化合物W-28的合成方法，将化合物28-2换为4-溴苄胺，额外用制备液相提纯，所得为白色固体。三步反应总产率为9 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H),7.62 – 7.52 (m, 2H), 7.29 – 7.21 (m, 2H), 4.70 (s, 2H).
实施例35：化合物W-35的合成
4-（（6-氯吡啶-3-基）甲基）-2-乙基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮
/>
参考化合物W-14的合成方法，将化合物14-2换为2-氯-5-氨甲基吡啶。产率为67%，黄色固体。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dd,J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd,J= 8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.64 (q,J= 7.1Hz, 2H), 1.16 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
二、生物学评价
(1) PTPN2激酶活性分析测试方法
利用建立的体外磷酸酶活检测法，评估化合物抑制PTPN2的活性，计算IC50值。反应体系的酶活缓冲液为50 mM三羟基甲基氨基甲氯(Tris-cl)，PH为7.2，10 mM NaCl, 10 %
glycerol，0.1 %牛血清白蛋白(BSA)，反应在96孔板中进行，总反应体系为100 μL，分为三组，实验组，阴性对照组和阳性对照组。实验组每孔依次加入48 μL的PTPN2 (由人工纯化得到)，2 μL的化合物(溶解于DMSO中)，震荡30 s混匀，37 ℃条件下孵育15 min，然后加入50 μL 50 nM PNPP，震荡30 s混匀，37 ℃条件下孵育5 min，然后加入100 μL 1 M的氢氧化钠，用酶标仪测定405 nm波长下吸光度，采用分析软件GraphPad Prism的log(inhibitor) vs. responseVariable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
所得IC50值如表1所示，可以看出所合成的实施例化合物均对PTPN2有较好的抑制活性。
表1 实施例化合物对PTPN2磷酸酶抑制活性的IC50测量值
(2) 化合物W-16对细胞增殖，生长和克隆的抑制活性
我们进行了Cell Counting Kit-8（CCK8）实验来评估化合物W-16对HCT-116、SW480、RKO、HT29和SW620细胞的抑制活性。实验方法如下：
实验步骤：CCK8试剂盒用于评估化合物的抗增殖活性。细胞在37 ℃，5 % CO2的恒温细胞培养箱孵育。用含8 %胎牛血清的培养液100 μL，以3000个/孔的密度将细胞接种于96孔板上，培养24 h。加入用培养基梯度稀释的化合物溶液（DMSO溶解）处理72小时，然后10μL的CCK8试剂处理4小时。用Synergy H1酶标仪（BioTek）检测每个孔在450 nm处的吸光值。使用GraphPad Prism 8 对结果进行分析，计算IC50值，结果如表2所示。
如表所示，化合物W-16对PTPN2高表达的HCT-116细胞、RKO细胞和SW620细胞抑制活性较好，IC50值分别为2.82 μM、4.52 μM和7.87 μM，而对PTPN2低表达的HIEC6抑制活性较差，IC50值分别为36.73 μM，未表现出显著的细胞毒性。该结果表明，化合物W-16能显著抑制结直肠癌细胞的增殖，并且对PTPN2高表达的结直肠癌细胞HCT-116抑制效果明显（IC50=2.82 ± 0.26 μM）。
表2 化合物W-16对PTPN2磷酸酶抑制活性的IC50测量值
接下来，我们通过细胞生长实验和克隆形成实验探究了化合物W-16对HCT-116和SW620细胞增殖能力的影响（图1中的 A，B）。如图1所示，化合物W-16能够以浓度依赖性的方式抑制HCT-116细胞的克隆形成。
(3) 化合物W-16对细胞周期的影响
实验步骤：选择碘化丙啶（PI）对DNA进行染色，评估位于G0/G1期、S期和G2/M期的细胞。将细胞以2×106/孔的密度接种于六孔板中，并用候选化合物处理24小时。然后用PBS洗涤两次，取出细胞，加入70 %乙醇，轻轻打匀，在4 ℃固定11-24 h。然后在1000 r/min离心5 min，沉淀细胞。吸出上清液，加入1 mL PBS，重新悬浮于0.5 mL Krishan's缓冲液中，辅以0.05 mg/mL PI、0.1 %的柠檬酸三钠、0.02 mg/mL核糖核酸酶A和0.3 %的NP-40，在37℃下孵育30 min，然后直接在流式细胞仪（BD，USA）上进行检测，并用FlowJo V10软件分析结果。
在确定了化合物W-16的抗肿瘤细胞增殖活性后，我们通过流式细胞术进一步探究化合物W-16对HCT116和SW620细胞周期的影响。如图1中的（C），化合物W-16对HCT-116细胞作用48 h后的细胞周期结果表明，不加化合物W-16时，G0/G1期59.40 %；在化合物浓度为1.5 µM时，G0/G1期为61.25 %；在化合物浓度为3 µM时，G0/G1期为65.41 %；在化合物浓度为6 µM时，G0/G1期为67.17 %。
此外，如图1中的（D），在化合物W-16对SW620细胞作用48小时后，不加化合物W-16时，G0/G1期43.60 %；在化合物浓度为4 µM时，G0/G1期为46.73 %；在化合物浓度为8 µM时，G0/G1期为49.33 %；在化合物浓度为16 µM时，G0/G1期为51.73 %。以上结果说明化合物W-16以浓度依赖性方式将细胞周期阻滞在G0/G1期。
Claims (10)
1.如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为C4-C6支链烷基、C3-C6的环烷基甲基、、或/>；
L选自羰基、酯基、-O-、-C(=O)NH-；
R3选自氢、羟基、醛基、羰基、羧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基以及C5-C6芳基甲基以及，且当R1为/>，R3不为氢、卤素或C1-C6烷基，其中：
X = O或N；
当X = O时，Ra不存在；当X = N时，Ra独立地选自氢、羟基、醛基、C1-C6烷基；
当R1为C4-C6支链烷基或C3-C6的环烷基甲基时，R2选自溴、；
当R1为或/> 时，R2选自氢、；
其中：
Y = O或N；
当Y = O时，Rb不存在；当Y = N时，Rb、Rc、Rd独立地选自胡椒基、C1-C4烷基、C1-C4羧基烷基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6芳基；
m = 0-4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1选自环己基甲基、异丁基、；
L选自羰基、酯基、-O-、-C(=O)NH-；
R3选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、苯甲基以及，且当R1为/>，R3不为卤素或C1-C6烷基，其中：
X = O或N；当X = O时，Ra不存在；当X = N时，Ra独立地选自C1-C4烷基以及氢；
当R1为、或 时，R2选自氢、/>；
当R1为环己基甲基或异丁基时，R2选自溴、；
其中：
Y = O或N；
当Y = O时，Rb不存在；当Y = N时，Rb、Rc、Rd独立地选自胡椒基、C1-C4羧基烷基、C1-C4烷基、甲磺酰基、苯基、氢；
m = 2或4。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为： ；
R2为氢、溴、或/>，其中：其中，Y = N或O；当Y = N时，Rb=/>或/>；
当Y = O时，Rb不存在；
当R1为环己基甲基或异丁基时，R2不为氢；
R3选自氢、羟基、硝基、三氟甲基、苄基、甲基、异戊基、；
m = 2或4。
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自以下任一结构的化合物或其药学上可接受的盐:
。
5.一种如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
所述制备方法为:将起始原料a通过三光气制备得到异氰酸酯b，再将异氰酸酯b与原料c通过磺酰氯介导完成关环得到化合物d，最后经由取代反应制备得到化合物e；
其中m、R1、R2的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
当R1=时，合成路线如下：
起始物料f经过溴苄酯化后用氯化氢乙酸乙酯溶液脱除叔丁氧羰基得到化合物g,化合物g在二硫化碳和三光气的作用下合成得到异硫氰酸酯h，所得的异硫氰酸酯h在异氰酸乙酯和磺酰氯作用下关环得到化合物i，化合物i进一步用三氯化硼除去苄基保护基得到羧酸j，羧酸j再用氯化亚砜作脱水剂得到相应的化合物k；
其中R1、R2、R3的定义如权利要求1中所述。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PTPN2介导的疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述PTPN2介导的疾病选自癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、糖尿病、心血管疾病或代谢性疾病。
10.一种权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备PTPN2抑制剂中的应用。
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