JPH0753562A

JPH0753562A - 新規縮合ヘテロ環誘導体

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Publication number: JPH0753562A
Application number: JP21820993A
Authority: JP
Inventors: Takanori Oe; 孝範大江; Mitsuharu Sano; 光春佐野; Haruhito Kobayashi; 治仁小林; Masao Kudome; 正生久留
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1993-08-09
Filing date: 1993-08-09
Publication date: 1995-02-28
Anticipated expiration: 2017-02-12
Also published as: JP3254843B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式【化１】（式中、環Ｐはピリジンなどを、Ｒ¹，Ｒ²は水素など
を、Ｒ³は水素などを、Ｘは硫黄などを、Ｙは酸素など
を、Ａ¹はアルキレンなどを、Ａ²は単結合などを、Ｒ
⁴は−ＮＲ⁶Ｒ⁷などをＲ⁶，Ｒ⁷は水素、アルキル、
シクロアルキル、アラルキルを、あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷が
環状アミノを、Ｚはカルボキシなどをそれぞれ示す。）
により表される新規縮合ヘテロ環誘導体およびその医薬
上許容される塩。【効果】本発明の化合物は、白血球貪食能亢進作用、
マクロファージ貪食能亢進作用、白血球数回復作用、感
染抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免疫能改善作用などと共
に血小板数回復作用、赤血球数回復作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として新規かつ有用
な縮合ヘテロ環誘導体に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】近年、化学療法剤の顕
著な発達により、感染症の治療に目覚ましいものがあ
る。しかし、その一方で従来の化学療法剤の効果が現れ
にくい日和見感染症などの新たな問題が生じてきてい
る。これらの感染症の治療のためには抗菌剤の使用に加
え、低下している感染防御作用を賦活させる薬剤の開発
が望まれている。また、癌治療においては薬物療法や放
射線治療がさかんに行われているが、その副作用は重篤
で、治療の継続が困難であったり、また患者が治療意欲
を喪失するなどの問題も多い。特に骨髄障害（白血球、
血小板および赤血球数の減少）が癌治療の大きな障害に
なっており、癌患者のクオリティ・オブ・ライフ（Qual
ity of life)の点からこれらの改善が望まれている。し
たがって、今日の感染症の治療や癌治療においては、そ
の疾患の直接的な治療と共に、その副次的に生じる感染
防御作用の賦活や骨髄障害の軽減など総合的な治療が必
要とされている。

【０００３】一方、骨髄障害に起因する難病として再生
不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄性貧血、先天性貧
血、腎性貧血、先天性・特発性好中球減少症、特発性血
小板減少性紫斑病などが知られている。現在、これらの
骨髄障害に起因する各種疾患に対しては、有効な場合
に、骨髄移植などが行われているが、これらの方法では
新鮮な骨髄細胞の供給量に限度があり、また、血液中に
種々のウイルスが混入する可能性があり、ウイルス感染
の危険など安全面で問題がある。骨髄障害の一つである
白血球数の減少に伴う疾患に対しては、現在、ヒト尿由
来のコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー
刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ロムルチド（Romurtide)など
の薬剤が開発されている。これらの薬剤はいずれも、従
来から使用されているグルタチオン製剤などよりも強力
な白血球数回復促進効果をもつが、白血球数が必要以上
に増加したり、血小板数および赤血球数の増加促進効果
がなく、薬理作用の面で改善の余地がある。また、副作
用として骨痛、発熱などの問題がある。

【０００４】血小板数の減少に伴う疾患に対しては、血
小板数を直接回復させる有効な薬剤がまだ市販されてい
ないため、専ら、血小板の成分輸血を行っているのが現
状である。しかし、血小板輸血の新鮮血小板の供給量に
限度があり、また、血液中に種々のウイルスが混入する
可能性があり、ウイルス感染の危険など安全面で問題が
ある。

【０００５】また、赤血球数の減少に伴う疾患に対して
は、造血因子の１つであるエリスロポイエチンが知られ
ている。しかし、本剤においても赤血球以外の血球数を
有効に回復させることができない。したがって、上記の
骨髄障害に起因する難病に対する白血球、血小板および
赤血球数の減少などの汎血球減少に対して総合的に効果
を有する有効な薬剤の開発が望まれている。

【０００６】一方、特開平２−８５２５８号公報には白
血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢進作用、
白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免
疫能改善作用などを有する縮合型ピラゾール化合物また
はその医薬上許容しうる塩が開示されている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行ったところ、新規な縮合
ヘテロ環誘導体が骨髄幹細胞数の減少を早期にしかも強
力に回復させ、その結果、白血球数のみならず血小板数
および赤血球数をも回復させることを見出し、本発明を
完成させるに至った。

【０００８】すなわち、本発明は一般式

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、環Ｐはベンゼン、ピリジンを示
し、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって水素、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、水酸基、フェニルまたは置換フ
ェニルを示し、Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチルを示し、Ｘは酸
素、硫黄を示し、Ｙは単結合、酸素、硫黄、−ＮＲ⁵−
（ここで、Ｒ⁵は水素、アルキルを示す。）を示し、Ａ
¹，Ａ²は同一または異なって単結合、アルキレン、シ
クロアルキレンを示し、Ｒ⁴は−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶，Ｒ
⁷は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アラルキルまたは置換アラルキル、またはＲ⁶，Ｒ
⁷が結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する
基を示す。）、またはヘテロ環を示し、Ｚは水酸基、ア
シルオキシ、アルコキシ、シアノ、アルキルで置換され
ていてもよい５−テトラゾリル、カルボキシまたはエス
テル化されたカルボキシ、アシル、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ
⁹（ここで、Ｒ⁸，Ｒ⁹は同一または異なって水素、ア
ルキルを示すか、またはＲ⁸，Ｒ⁹が結合して隣接する
窒素原子と共に複素環を形成する基を示す。）を示
す。）により表される新規縮合ヘテロ環誘導体およびそ
の医薬上許容される塩に関する。

【００１１】本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素を示し、アルキルとは炭素数１〜８
個、好ましくは炭素数１〜６個、さらに好ましくは１〜
４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシルなどがあげられる。

【００１２】アルコキシとは炭素数１〜８個、好ましく
は炭素数１〜６個、さらに好ましくは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、たとえばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげら
れる。アルキレンとは炭素数１〜８個、好ましくは炭素
数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであっ
て、たとえばメチレン、エチレン、メチルメチレン、
１，１−ジメチルエチレン、トリメチレン、プロピレ
ン、２−メチルトリメチレン、２−エチルトリメチレ
ン、テトラメチレン、ぺンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレンなどがあげられ
る。

【００１３】シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシク
ロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
があげられる。シクロアルキレンとは炭素数３〜７個の
シクロアルキレンであって、シクロプロピレン、シクロ
ブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シク
ロヘプチレンなどがあげられる。

【００１４】アラルキルとはそのアルキルが炭素数１〜
４個、好ましくは炭素数１〜２個の直鎖または分枝鎖状
のアルキルであってベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチルなどがあげられる。置換アラルキルおよび置換
フェニルにおけるフェニル環上の置換基としては１〜３
個のハロゲン、炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜
４個、さらに好ましくは炭素数１〜２個の直鎖または分
枝鎖状のアルキルまたは炭素数１〜８個、好ましくは炭
素数１〜４個、さらに好ましくは炭素数１〜２個の直鎖
または分枝鎖状のアルコキシ（いずれも前記と同義）な
どを示す。

【００１５】アシルおよびアシルオキシにおけるアシル
とはホルミル、低級アルカノイルまたはアロイルなどを
意味し、低級アルカノイルとは炭素数２〜５個、好まし
くは炭素数２〜３個のアルカノイルであって、フェニル
によって置換されていてもよく、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、さらに
これらの芳香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、アミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているフェニル置換アルカノイルなど
を、アロイルとはベンゾイル、ナフトイル、さらにこれ
らの芳香環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ア
ミノおよびアラルキルから選ばれる置換基を少なくとも
１個有しているアロイルを示す。

【００１６】Ｒ⁶，Ｒ⁷およびＲ⁸，Ｒ⁹が結合して隣
接する窒素原子と共に形成する複素環としては複素原子
として、さらにアルキルもしくはヒドロキシアルキルで
置換されていてもよい窒素、酸素または硫黄を少なくと
も１個有していてもよい５〜７員環であり、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−
１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−
エチル−１−ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−
メチル−１−ホモピペラジニル、２−オキソ−１−ピロ
リジニルなどがあげられる。

【００１７】ヘテロ環とは、アルキルもしくはヒドロキ
シアルキルで置換されていてもよい窒素、酸素または硫
黄を有していてもよい４〜８員環で、環中の炭素原子を
介して置換しているものであって、たとえば、３−アゼ
チジニル、１−メチル−３−アゼチジニル、１−エチル
−３−アゼチジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジ
ニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−メチル−３
−ピロリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４
−ピペリジル、１−メチル−２−ピペリジル、１−メチ
ル−３−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、１
−ベンジル−４−ピペリジル、３−モルホリニル、４−
メチル−３−モルホリニル、３−チオモルホリニル、４
−メチル−３−チオモルホリニル、１−エチルヘキサヒ
ドロアゼピン−４−イル、１−プロピルオクタヒドロア
ゾシン−５−イルなどがあげられる。５−テトラゾリル
基とは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルを示す。一般式（Ｉ）の基本骨格であ
る縮合ヘテロ環とは、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、
フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、チエノ〔２，３−ｃ〕ピ
リジン、フロ〔２，３−ｃ〕ピリジン、チエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン、チエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕フランなど
があげられるが、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンが好
ましい。特に、好ましくはチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ンである。

【００１８】本発明の化合物中、エステルとはアルキル
エステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第
３級ブチルエステル、ヘキシルエステル、オクチルエス
テル、ドデシルエステル、オクタデシルエステルな
ど）、アラルキルエステル（ベンジルエステル、フェネ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリフェニル
メチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メ
チルベンジルエステルなど）または生体内で加水分解さ
れうるエステルがあげられる。生体内で加水分解されう
るエステルを形成するエステル残基とは、生体内で容易
に分解して遊離のカルボン酸またはその塩としうるもで
あって、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピ
ル、ベンジルメチルアミノエチルなどのアミノアルキル
エステル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチ
ルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル
エステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのエ
ステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ
−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルエチル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルエチルなどのカルバモイルアルキルエス
テル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアルコキ
シアルキルエステルまたは５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどが
あげられる。

【００１９】一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し得る
塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ギ酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩などのア
ミン塩、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などの
アミノ酸との塩などがあげられる。また、水和物（１水
和物、１／２水和物、３／２水和物など）やその他の溶
媒和物も本発明に包含される。

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容し得る塩には光学活性体が存在するものも含
まれるが、本発明はこれら個々の異性体およびこれらの
混合物のいずれをも包含するものである。

【００２１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえ
ば、以下の方法により製造できる。（１）一般式

【００２２】

【化３】

【００２３】（式中、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素など
のハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式Ｈ−Ｘ−ＣＨ₂−Ａ²−Ｚ (III) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００２４】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テト
ラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメトキ
シドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行わ
れる。

【００２５】（２）一般式

【００２６】

【化４】

【００２７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ²−Ｚ（Ｖ）（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００２８】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。

【００２９】（３）一般式

【００３０】

【化５】

【００３１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式Ｈａｌ−Ａ¹−Ｒ⁴ (VII) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００３２】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメトキ
シドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行わ
れる。

【００３３】（４）一般式

【００３４】

【化６】

【００３５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式Ｈ−Ｙ−Ａ¹−Ｒ⁴ (IX) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００３６】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。

【００３７】（５）一般式（Ｉ）においてＺが５−テト
ラゾリルの化合物は、Ｚがシアノである化合物とアジ化
ナトリウムとを反応させることにより製造することがで
きる。反応条件は、原料化合物の置換基の種類により適
宜選択されるが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノ
ール、エタノールなどの不活性な溶媒中、０〜２５０℃
の温度にて行われる。

【００３８】（６）一般式（Ｉ）においてＺがアルキル
で置換された５−テトラゾリルの化合物は、Ｚが５−テ
トラゾリルである化合物と一般式（Ｘ）Ｒ¹⁰−Ｑ（Ｘ）（式中、Ｒ¹⁰はアルキルを示し、Ｑは塩素、臭素、ヨウ
素などのハロゲンまたはメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ
などの脱離容易な基を示す。）により表される化合物を
反応させることにより製造することができる。反応は好
ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の脱酸剤の存在下、反応を妨げな
い溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水、エタノール、ピリジン、トルエンなど）中で行
われる。反応温度等の反応条件は特に限定するものでは
ないが、一般に０〜１５０℃、特に５０〜１００℃で２
〜４時間行われる。

【００３９】また、Ｚがシアノである化合物は、加水分
解反応に付すことによりＺがカルバモイル、さらにはカ
ルボキシである化合物に導くことができる。Ｚがカルボ
キシを有する場合、有機化学の分野で広く用いられるエ
ステル化反応またはアミド化反応によって、そのエステ
ルまたはアミドに変換することができる。Ｚがエステル
化されたカルボキシである場合、酸またはアルカリによ
る通常の加水分解に付すことによりカルボキシに変換す
ることができる。Ｚがアミドを有する場合、脱水剤（五
酸化リン、五塩化リン、五硫化リン、オキシ塩化リン、
塩化チオニルなど）の存在下、加熱することによってシ
アノに変換することができる。Ｚがカルボキシを有する
場合、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン、
ベンゼン、ジエチレングリコールジエチルエーテル等の
溶媒中、グリニャール試薬、アルキルリチウム等と反応
するか、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラ
ン、水素化ホウ素ナトリウム−ヨウ素、水素化ホウ素ナ
トリウム−硫酸等と共に還元反応に付すことにより、ヒ
ドロキシメチルに変換することができる。Ｚが水酸基を
有する場合、常法によりアルコキシまたはアシルオキシ
に変換することができる。なお、原料化合物である一般
式(VI)、(VIII)の化合物はたとえば、以下の方法にて製
造される。

【００４０】（ａ）一般式

【００４１】

【化７】

【００４２】（式中、Ｒ¹¹ はＨａｌまたは−Ｙ−Ｈを
示し、これらの記号および他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物と一般式Ｈ−Ｘ−ＣＨ₂−Ａ²−Ｚ (III) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００４３】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。

【００４４】（ｂ）一般式

【００４５】

【化８】

【００４６】（式中、Ｒ¹¹はＨａｌまたは−Ｙ−Ｈを示
し、これらの記号および他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物と一般式Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ²−Ｚ（Ｖ）（式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００４７】反応条件は、原料化合物中の置換基の種類
により適宜選択されるが、好ましくは、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テ
トラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの塩基の存在下、０〜１５０℃の温度にて行
われる。

【００４８】このようにして得られた一般式（Ｉ）の化
合物は再結晶、クロマトグラフィーなどそれ自体公知の
方法により、反応混合物から分離、精製することができ
る。また、一般式（Ｉ）の化合物は常法により、種々の
酸、金属の水酸化物、アミンまたはアミノ酸と処理する
ことにより、前述した医薬上許容されうる塩にすること
ができる。

【００４９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその
医薬上許容しうる塩の光学活性体はラセミ体あるいはジ
アステレオ異性体を分別再結晶、種々のクロマトグラフ
ィーなどの公知の手段により分割するか、または光学活
性な原料化合物を用いることによって得ることができ
る。

【００５０】

【作用および発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢
進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍
作用、免疫能改善作用などと共に、血小板数回復作用、
赤血球数回復作用を有する。したがって、感染症の治療
や癌治療における感染防御作用の賦活や骨髄障害の軽減
など総合的な治療に有用である。また、骨髄障害に起因
する各種疾患、たとえば、再生不良性貧血、骨髄異形成
症候群、骨髄性貧血、先天性貧血、腎性貧血、先天性・
特発性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病などの
治療に有用である。さらに、アレルギー性疾患、エリテ
マトーデス、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、癌
などの予防または治療に用いることができる。

【００５１】次に、本発明の化合物の薬理作用は、以下
の実験方法により明らかにされる。

【００５２】実験例１：白血球貪食能亢進作用ストッセル(Stossel) らの方法〔ジャーナル・オブ・ザ
・クリニカル・インベスティゲーション( Journal of t
he Clinical Investigation)第５１巻、６１５頁、１９
７２年〕に準じて行った。ＩＣＲマウス（体重３０〜３
５ｇ）にグリコーゲンを腹腔内投与し、２時間後に腹水
白血球を採取し、５×１０⁶個／ｍｌの白血球懸濁液を
調製し、この懸濁液２００ｍｌに本発明化合物を加え、
さらに１００μｌのマウス血清および１００μｌのイー
スト死菌（１×１０⁸個／ｍｌ）を加え、３７℃で２０
分間インキュベーションする。次いで、反応液中の約２
００個の白血球を顕微鏡（倍率×４００）下で観察し、
１個以上のイースト死菌を貪食した白血球数を計算す
る。対照の白血球数の貪食率に対し、試験化合物０．１
μＭ添加時の相対的割合を百分率で算出する。

【００５３】実験例２：白血球数回復作用ＩＣＲマウス（体重２０〜２５ｇ）に２００ｍｇ／Ｋｇ
のシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日に本発
明化合物０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与または試験化合物
０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与する。シクロホスファミ
ド投与後、４日目にＩＣＲマウスの血液を採取し、白血
球数をコールター・カウンターにより測定する。シクロ
ホスファミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的
割合を百分率で算出する。

【００５４】実験例３：抗腫瘍実験雄性ＣＤＦ₁マウス（８週齢）に１０⁶個のＩＭＣ癌細
胞（微生物化学研究所由来）を腹腔内移植し、移植翌日
より本発明化合物を１日１回、５日間連日腹腔内投与す
る。１群３または６匹のマウスの生死を観察し、ＭＳＴ
（Mean Survival Time) からＴ／Ｃ（％）＝（処置群の
ＭＳＴ／対照群のＭＳＴ）×１００を求める。

【００５５】実験例４：骨髄移植マウスでの血小板数の
回復促進作用６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採取し、血小板数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。

【００５６】実験例５：抗癌剤投与ラットでの血小板数
減少の回復促進作用６週齢のＳＤラットに塩酸ニムスチン３０ｍｇ／ｋｇを
静脈内投与し、翌日に１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与す
る。本発明化合物を塩酸ニムスチン初回投与後、８、
９、１０、１４日の４日間静脈内投与する。投与後一定
日目に、ラット尾部からヘパリン加血液を採血し、血小
板数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群４〜６
匹で行う。

【００５７】実験例６：Ｘ線照射マウスでの赤血球の回
復促進作用（予防効果）４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射３日前から前
日までの３日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１９お
よび２２日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球
を自動血球計数装置で測定する。実験は１群８匹で行
い、結果は平均値±標準偏差で示す。

【００５８】実験例７：Ｘ線照射マウスでの赤血球の回
復促進作用（治療効果）４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射後翌日から９
日目までの９日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１４
日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球を自動血
球計数装置で測定する。実験は１群６匹で行い、結果は
平均値±標準偏差で示す。

【００５９】実験例８：骨髄移植マウスでの赤血球の回
復促進作用６〜８週齢のＩＣＲマウス８．０Ｇｙの放射線を全身照
射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採血し、赤血球数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。

【００６０】一般式（Ｉ）の化合物、その光学異性体ま
たはその医薬上許容される塩を医薬として用いる場合、
それ自身または薬理学上許容される適宜の担体、賦形
剤、希釈剤などに混合して、錠剤、カプセル剤、散剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は対照疾患、症状、年齢または投与
方法などによって変動し得るが、通常、成人１日あた
り、経口投与の場合、１０〜５００ｍｇ程度、非経口投
与たとえば静脈内投与の場合、０．１〜１００ｍｇ程度
であり、これを１回または数回に分けて投与することが
できる。

【００６１】

【実施例】以下、参考例、実施例により、本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００６２】参考例１ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに２−クロロ−３−
（４−メトキシベンゾイル）ピリジン３５．５ｇを溶解
させ、チオグリコール酸メチル１６．７ｇ、炭酸カリウ
ム４０．０ｇを加え、６０〜７０℃で１時間攪拌する。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエ
タノールより再結晶すると３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チルが得られる。融点１５５〜１５７℃

【００６３】参考例２塩化メチレン３００ｍｌに３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チル６３ｇを加え、氷冷下３臭化ホウ素１０９．４ｇの
５０ｍｌ塩化メチレン溶液を滴下し、同温度にて１５分
間攪拌する。反応液にメタノールを加え、溶媒を留去す
る。残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、得られる粗結晶をメタノール／クロロホルム
の混液より再結晶すると、３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チルが得られる。融点２３１℃（分解）

【００６４】参考例３６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル１１．
４ｇのメタノール６６ｍｌ溶液に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液２２ｍｌを加え、５０℃にて３時間加熱還流す
る。溶媒を留去し、残渣に水を加え塩酸で酸性にし、析
出する結晶をエタノールから再結晶すると６−メチル−
３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸が得られる。融点２５４〜２５
６℃、ナトリウム塩の融点２８０℃以上

【００６５】参考例４ジクロロエタン４０ｍｌに６−メチル−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸８．８ｇを加え、攪拌しながら塩化チオニル
２．４ｍｌを加える。５０℃で２時間攪拌した後、反応
混合物に氷冷下アンモニア水を加える。得られた粗結晶
をイソプロピルアルコールで再結晶すると、６−メチル
−３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボキサミドが得られる。融点１９０
〜１９２℃

【００６６】参考例５６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド７．０ｇ
にオキシ塩化リン２０ｍｌを加え、１２０℃で１時間加
熱攪拌する。反応混合物を氷水にあけ炭酸カリウムで中
和し、クロロホルムで抽出する。水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去しジイソプロピルエーテ
ルより得られた粗結晶をアセトンで再結晶すると、６−
メチル−３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボニトリルが得られる。融点
１７７〜１７９℃

【００６７】参考例６ジクロロメタン５０ｍｌに６−メチル−３−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボニトリル５．５ｇを加え、氷冷下、３臭化ホウ素１
８ｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液を滴下する。室温にて
３時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽
出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、得られる粗結晶をイソプロピルアルコールか
ら再結晶すると、６−メチル−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボニ
トリルが得られる。融点１４８〜１５０℃

【００６８】以下、上記参考例および上記方法（ａ）ま
たは（ｂ）に従って下記の化合物が得られる。

【００６９】（７）３−（４−クロロフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、融点
１２７〜１２９℃ （８）３−（４−クロロフェニル）フロ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−カルボン酸エチル、融点１１４〜１１５
℃ （９）３−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチ
ル、融点１２７〜１２９℃ （１０）３−（４−クロロフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結晶、融点２４７
℃（分解）（１１）３−（４−クロロフェニル）フロ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチル、白色結晶、融点
１１４〜１１５℃ （１２）２−ベンゾイル−３−（４−クロロフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン、白色結晶、融点１１８
〜１１９℃ （１３）Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロ
ロフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カル
ボキサミド、白色結晶、融点１８１〜１８２℃ （１４）６−イソプロピル−３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
ン酸、淡黄色結晶、融点１８５〜１８６℃ （１５）３−（４−クロロフェニル）−６−イソプロピ
ルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白
色結晶、融点２０６〜２０９℃

【００７０】（１６）６−イソプロピル−３−（４−メ
トキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボン酸、白色結晶、融点１８６〜１８９℃ （１７）３−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、
白色結晶、融点１８２〜１８４℃ （１８）３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、白色結晶、融点２３
６〜２３７℃、ナトリウム塩の融点２８０℃以上（１９）６−メチル−３−（４−メトキシフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、
白色結晶、融点１５１〜１５２℃ （２０）５−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（２１）６−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（２２）６−フェニル−３−（４−メトキシフェニル）
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（２３）３−（４−メチルチオフェニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（２４）３−（４−ニトロフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（２５）３−（４−メトキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド（２６）Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４−メトキシフェニ
ル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミ
ド（２７）３−（４−メルカプトフェニル）チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸

【００７１】実施例１トルエン４０ｍｌに水素化ナトリウム５．３ｇを加え、
氷冷下でチオグリコール酸メチル１５．１ｇの８０ｍｌ
ジメチルホルムアミド溶液を滴下する。次いで、２−ク
ロロ−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル〕ピリジン３７．７ｇの４０ｍｌトルエン溶液
を滴下し、反応温度を徐々に５０℃まであげ、同温度に
て２時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎトルエンで
抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られる粗結晶をジイソプロピルエーテル
より再結晶すると、３−〔４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸メチル２０．４ｇが得られる。融点１０
２〜１０３℃

【００７２】実施例２メタノール１２ｍｌに３−〔４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸メチル２．６ｇを加え、室温にて水酸化
ナトリウム０．４ｇの４ｍｌ水溶液を滴下する。４０℃
で１時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣に水１０ｍｌを加
え、希塩酸にて中性にして再び溶媒を留去する。次に、
ダイヤイオン（ＨＰ−２０：三菱化成社製）にて脱塩を
し、エタノールより結晶化させた粗結晶を水で再結晶す
ると、３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸
１．６ｇが得られる。融点２１３〜２１５℃（分解）

【００７３】実施例３ジメチルホルムアミド８ｍｌに水素化ナトリウム０．９
ｇを加え、氷冷下でチオグリコール酸メチル３．８ｇの
８ｍｌジメチルホルムアミド溶液を滴下する。次いで、
４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル２−フ
ルオロフェニルケトン９．１ｇの１６．１ｍｌジメチル
ホルムアミド溶液を滴下し、反応温度を徐々に５０℃ま
で上げ、同温度にて３．５時間攪拌する。反応混合物を
氷水に注ぎトルエンで抽出する。水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去しすると３−〔４−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボン酸メチルが油状物として得ら
れる。エタノール／酢酸エチルの混合溶媒にてマレイン
酸塩とし、エタノール／酢酸エチルの混合溶媒で再結晶
すると、３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸・
１／２マレイン酸・１／２水和物６．９ｇが得られる。
融点１３１〜１３３℃

【００７４】実施例４窒素雰囲気下、トルエン１０ｍｌに水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トル
エン溶液３．３ｇを加え、氷冷下で３−〔４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル３．５ｇの２５ｍ
ｌトルエン溶液を滴下する。室温にて３．５時間攪拌
後、再び氷冷し、酢酸エチル０．５ｍｌ、１０％水酸化
ナトリウム水溶液１２ｍｌを加える。水、トルエンを加
えトルエン層を水洗し、セライト濾過、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をエタ
ノール／酢酸エチルの混合溶媒にてフマル酸塩とし、エ
タノールで再結晶すると、〔３−（４−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−イル〕メタノール・１／２フマル酸塩２．
１ｇが得られる。融点１６７〜１６８℃

【００７５】実施例５メタノール２５０ｍｌに３−〔４−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸メチル５ｇを加え、氷冷下、アンモ
ニアガスを飽和させる。５日間放置後、溶媒を留去し、
ジイソプロピルエーテルより得られた粗結晶をイソプロ
ピルアルコールで再結晶すると、３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド３．１ｇが得られ
る。融点１５１〜１５３℃

【００７６】実施例６ジメチルホルムアミド６ｍｌに水素化ナトリウム１．１
５ｇを加え、氷冷下でメルカプトアセトン２．６ｇの６
ｍｌジメチルホルムアミド溶液、１２ｍｌトルエン溶液
を滴下する。次いで２−クロロ−３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）ベンゾイル〕ピリジン７．６ｇ
の１５ｍｌジメチルホルムアミド溶液を滴下し、反応温
度を徐々に５０℃まで上げ、同温度にて３時間攪拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、トルエンで抽出する。１
０％塩酸水でトルエン層より抽出し、炭酸水素ナトリウ
ムでアルカリ性にしてクロロホルムで抽出する。水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジ
イソプロピルエーテルより再結晶すると、〔３−（４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−イル〕メチルケトン３．
９ｇが得られる。融点１０９〜１１０℃

【００７７】実施例７ジメチルホルムアミド２０ｍｌに６−メチル−３−（４
−ヒドロキシフェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボニトリル３．９ｇ、炭酸カリウム４．２ｇ
を加え、室温で攪拌しながら３−ジメチルアミノプロピ
ルクロリド３．６ｇを滴下する。７０℃にて３時間攪拌
し、反応混合物を水にあけトルエンで抽出する。１０％
塩酸水でトルエン層より抽出し、炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性にしてクロロホルムで抽出する。水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる
粗結晶をイソプロピルアルコールより再結晶すると、３
−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕
−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カル
ボニトリル２．５ｇが得られる。融点１０９〜１１１℃

【００７８】実施例８ジメチルホルムアミド５ｍｌに３−〔４−（３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル〕−６−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボニトリル１．０
ｇ、アジ化ナトリウム０．４４ｇ、塩化アンモニウム
０．３８ｇを加え、９０℃にて一晩攪拌する。溶媒を留
去し、得られる残渣をエタノール／酢酸エチルの混合溶
媒で塩酸塩とし、イソプロピルエーテルで再結晶する
と、３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−６−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン・１塩酸塩０．２
０ｇが得られる。融点１７１〜１７３℃（分解）¹ H-NMR 100MHz(CD₃OD): 2.26(m,2H), 2.76(s,3H), 2.98
(s,6H), 3.31(t,2H),4.20(t,2H), 7.08(d,2H), 7.32(d,
2H), 7.48(d,1H), 8.05(d,1H)

【００７９】実施例９窒素雰囲気下、１．４モルのメチルリチウムエーテル溶
液４０ｍｌに、−２０℃で３−〔４−（３−ジメチルア
ミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−２−カルボン酸メチル０．６９ｇのテトラヒドロ
フラン７ｍｌ溶液を滴下する。１時間攪拌の後、トルエ
ン、水を加え、トルエンにて抽出する。水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。ジイソプロ
ピルエーテルより得られた粗結晶を水／エタノールの混
合溶媒で再結晶すると、２−〔３−（４−（３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェニル）チエノ〔２，３−ｂ〕
ピリジン−２−イル〕プロパン−２−オール０．３０ｇ
が得られる。融点１３８〜１３９℃

【００８０】以下、上記実施例および上記方法（１）〜
（６）に従って下記の化合物が得られる。（１０）３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸メチル、融点１０３〜１０４℃ （１１）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボ
ン酸、融点２５８℃以上（分解）（１２）３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸
エチル¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.34(t,3H), 2.36(s,6H), 2.73
(t,2H), 4.14(t,2H),4.35(q,2H), 7.03(d,2H), 7.28(m,
1H), 7.52(d,2H), 7.98(dd,1H), 8.50(dd,1H) （１３）３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、融点１６８〜１７０℃ （１４）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−６−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸メチル（１５）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−６−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸、融点２３２℃以上（分解）（１６）３−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸メチル、融点５９〜６０℃ （１７）３−〔４−（６−ジメチルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸、融点２１６〜２１７℃（分解）（１８）３−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸メチル、融点９２〜９３℃ （１９）３−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フ
ェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、融点２３９〜２４０℃（分解）

【００８１】（２０）３−〔４−（２−ジメチルアミノ
−２−メチルプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、融点１１３〜１
１５℃ （２１）３−〔４−（２−ジメチルアミノ−２−メチル
プロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボン酸、融点２２５℃〜２２６℃（分解）（２２）３−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チル、融点１０８〜１０９℃ （２３）３−〔４−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸、
融点２４６℃以上（分解）（２４）３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸
メチル（２５）３−〔４−（４−ジメチルアミノブチル）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン
酸、融点２３２〜２３４℃（分解）（２６）３−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メ
チル（２７）３−〔４−（２−モルホリノエトキシ）フェニ
ル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（２８）６−イソプロピル−３−〔４−（１−メチルピ
ぺリジン−４−イルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル（２９）６−イソプロピル−３−〔４−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸・１／２水和物、融点
１６５〜１６７℃

【００８２】（３０）３−〔４−（２−ジメチルアミノ
−１−メチルエトキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル、融点１１６〜１
１８℃ （３１）３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸・１塩酸塩、融点２４６〜２４８℃（分
解）（３２）〔３−｛４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル｝チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル〕エタノン（３３）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−酢酸エ
チル（３４）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−酢酸（３５）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸メチル（３６）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロピルチ
オ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カ
ルボン酸（３７）３−〔｛４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ）｝フェニル〕チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸メチル（３８）３−〔｛４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−メチルアミノ）｝フェニル〕チエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（３９）６−クロロ−３−〔４−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン
−２−カルボン酸

【００８３】（４０）３−〔４−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）フェニル〕−６−メトキシチエノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（４１）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−６−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸（４２）３−〔２，３−ジクロロ−４−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸（４３）３−〔３，５−ジメチル−４−（３−ジメチル
アミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン−２−カルボン酸（４４）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
−３−メトキシフェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジ
ン−２−カルボン酸（４５）３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
−３−トリフルオロメチルフェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（４６）３−〔４−（４−ジメチルアミノシクロヘキシ
ルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸エチル、融点１２８〜１２９℃ （４７）３−〔４−（４−ジメチルアミノシクロヘキシ
ルオキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−
２−カルボン酸・１塩酸塩、融点２５８〜２６１℃（分
解）（４８）３−〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕チ
エノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（４９）３−〔４−（２−ベンジルアミノエチル）フェ
ニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸

【００８４】（５０）２−メトキシメチル−３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン（５１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔４−（２−アミノエ
チル）フェニル〕チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−
カルボキサミド（５２）〔３−｛４−（３−ジメチルアミノプロピル）
フェニル｝チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−イル〕
４−モルホリノケトン（５３）３−（４−アミノフェニル）チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（５４）３−（４−アミノメチルフェニル）チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸（５５）２−アセトキシメチル−３−〔４−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）フェニル〕チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＳ 9454−4ＣＡＤＺ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 307/79 333/56 333/68 405/10 ２５７ 409/10 ２５７ 491/048 7019−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 405/10 257:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 409/10 257:00 333:00） (72)発明者久留正生福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地吉富製薬株式会社創薬研究センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、環Ｐはベンゼン、ピリジンを示し、Ｒ¹，Ｒ²
は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、水酸基、フェニルまたは置換フェニルを示し、
Ｒ³は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸
基、トリフルオロメチルを示し、Ｘは酸素、硫黄を示
し、Ｙは単結合、酸素、硫黄、−ＮＲ⁵−（ここで、Ｒ
⁵は水素、アルキルを示す。）を示し、Ａ¹，Ａ²は同
一または異なって単結合、アルキレン、シクロアルキレ
ンを示し、Ｒ⁴は−ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶，Ｒ⁷は同一また
は異なって水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ルまたは置換アラルキル、またはＲ⁶，Ｒ⁷が結合して
隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示
す。）、またはヘテロ環を示し、Ｚは水酸基、アシルオ
キシ、アルコキシ、シアノ、アルキルで置換されていて
もよい５−テトラゾリル、カルボキシまたはエステル化
されたカルボキシ、アシル、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（ここ
で、Ｒ⁸，Ｒ⁹は同一または異なって水素、アルキルを
示すか、またはＲ⁸，Ｒ⁹が結合して隣接する窒素原子
と共に複素環を形成する基を示す。）を示す。）により
表される新規縮合ヘテロ環誘導体およびその医薬上許容
される塩。