TWI334868B - [1,2,4] triazoro [1,5-a] pyrimidine-2-ylurea derivative and use thereof - Google Patents

[1,2,4] triazoro [1,5-a] pyrimidine-2-ylurea derivative and use thereof Download PDF

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TWI334868B
TWI334868B TW093115697A TW93115697A TWI334868B TW I334868 B TWI334868 B TW I334868B TW 093115697 A TW093115697 A TW 093115697A TW 93115697 A TW93115697 A TW 93115697A TW I334868 B TWI334868 B TW I334868B
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Yoshitaka Satoh
Yuji Akiyama
Kan Saiga
Eriko Toyoda
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Nippon Kayaku Kk
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Description

1334868 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於〔1,2,4〕三偶氮并[1，5 - a〕嘧啶—2 -基脲衍生物，或這些藥學上可被接受的鹽，及使用其之 免疫抑制劑或免疫相容誘導劑。作爲免疫抑制劑，可使用 於自身免疫疾病、過敏性疾病 '組織炎所引起的疾病、臟 器移植或骨髓移植時的拒絕反應及移植片對宿主的反應等 之治療或預防上。作爲免疫相容誘導劑，可使用於臟器移 植或骨髓移植之移植患者的移植臟器或移植骨髓的附著與 生長。且可使用於抗惡性腫瘤劑。 【先前技術】 現今的免疫抑制劑例如已知有類固醇劑、環孢靈 A (cyclosporin A )、它可尼（T a c r ο 1 i m u s )、霉酣酸酯 (mycophenolate mofetil )、咪哩立（mizoribine)、胍 立莫司等使用於移植拒絕反應、自身免疫疾病、過敏性疾 病、及各種自身免疫持疾病等之治療或預防上。 過去作爲消炎劑之類固醇劑，近年來發現大量投與時 可作用於巨噬細胞及淋巴球而發揮免疫抑制作用。 環孢靈A與它可尼可抑制淋巴球的調節因子之細胞 分裂素產生，進而發揮免疫抑制作用。 環孢靈A，可對於腎移植•肝移植•骨髓移植•心臟 移植之拒絕反應的抑制，對白塞病、乾癬、再生不良性貧 血、腎病症候群組進行投與。 -5- (2) (2)1334868 它可尼可作爲強力的細胞分裂素產生抑制劑，使用於 腎移植•肝移植•骨髓移植·心臟移植之拒絕反應的抑 制，對過敏性皮膚炎、嚴重筋骨無力症的患者進行投與。 霉酚酸酯及咪唑立可藉由淋巴球的核酸代謝拮抗作用 而發揮免疫抑制作用。 霉酚酸酯可使用於腎移植拒絕反應之抑制，咪唑立可 使用於腎移植拒絕反應之抑制、腎病症候群、狼瘡性腎臟 炎、慢性類風濕性關節炎。 胍立莫司可阻礙抗體產生及淋巴球功能，可發揮免疫 抑制作用，使用於腎移植後的拒絕反應之治療上。 免疫抑制劑對於上述的適應疾病以外之自身免疫疾病 亦有效，例如環孢靈A對所對應的疾病以外，對於異位 性皮膚炎、自身免疫性肝炎、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、 嚴重筋骨無力症、多發性硬化症 '類風濕性關節炎、胰島 素依賴性糖尿病等疾病極爲有效。 然而，上述疾病爲對自身之有害免疫現象，係由疾病 所引起的抗原呈現所產生。例如，自身免疫疾病中，自身 抗原或與自身抗原類似的外來抗原，會藉由抗原呈現細胞 之1的樹狀細胞於免疫細胞中呈現，而引起對自身抗原的 免疫應答而破壞本身組織。 又，對於發炎病症的風濕，於患者的關節病變部位發 現有抗原呈現細胞之樹狀細胞聚集，故抗圓的呈現可能與 發病或惡化相關。 又’表現標的抗原的細胞於辨識T細胞時，亦可藉由 -6- (3) (3)1334868 MHC ( major histocompatibility c o m p 1 e x ;主要組織相容 (基因）複體）而進行，故對於自身免疫疾病或發炎症 中，抗原呈現亦可能與病變部位之T細胞活性化或組織傷 害相關。由這些事實得知，藉由阻礙自身抗原或與自身抗 原類似的外來抗原之呈現，可治療或預防自身免疫疾病 等。 且，有報告指出因呈現抗圓的樹狀細胞之成熟階段的 相異，可誘導出免疫相容。對於成熟樹狀細胞可誘導具有 細胞障礙活性或細胞分裂素產生能之效應子T淋巴球，未 成熟樹狀細胞可誘導調節性或抑制性T細胞，且擔任免疫 相容之衍生•維持之重大角色。因此，若抑制呈現抗圓的 細胞（以下稱爲抗原呈現細胞）之成熟時，可增加爲成熟 的樹狀細胞而誘導免疫相容。 [非專利文獻 ULudewig，B. et al·，Current Opinion in Immunology, vol. 1 3，p65 7(2 00 】） [非專利文獻 2]Thomas, R. et al., Journal of Leukocytes Biology, vol. 66, p286(1999) [非專利文獻3]免疫學說明（第5版），Roitt, I. et al·，多田富雄監譯，南江堂（2000年），128〜131頁及 355〜358頁 [非專矛(J 文獻 4]Ralph, M. S. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 99, 3 5 1 (2002) (4) (4)1334868 【發明內容】 現今與如上述自身免疫疾病、過敏性疾病、組織發 炎、及臟器移植或骨髓移植的拒絕反應等與藉由抗原呈現 細胞引起疾病之抗原呈現相關，且藉由阻礙抗原呈現分子 的表現、或因呈現抗圓的細胞而修飾抗原呈現，可抑制異 常或過剩的免疫反應之化合物爲未知。 抗原呈現爲免疫系統中的專一性功能，專一性地阻礙 抗原呈現阻礙/修飾作用之物質係爲對免疫系統以外的作 用，即不會顯示現今已知之免疫抑制劑所產生的副作用》 又，若抑制呈現抗原的樹狀細胞之成熟，可增加未成 熟的樹狀細胞，而誘導免疫相容性，但現今並無如此化合 物。 本發明的目的在於提供一種藉由阻礙·修飾抗原的呈 現，抑制有害的免疫反應，且副作用較少之免疫抑制劑或 免疫相容誘導劑。 本發明者欲解決上述的課題進行詳細的硏究結果，發 現〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕嘧啶—2—基脲衍生物會 阻礙因抗原呈現細胞之抗原呈現，而具有免疫抑制作用， 由該化合物可抑制淋巴球增殖反應來看，可適用於免疫病 的治療劑或預防劑上，而完成本發明。 又，由該化合物可抑制與抗原呈現關連的抗原呈現共 軛分子之表現得知，發現可作爲免疫相容誘導劑使用，而 完成本發明。該化合物因具有對淋巴腫瘤細胞株細胞之細 胞障礙活性，故可作爲抗惡性腫瘤劑使用，而完成本發 -8 - (5) 1334868 明。 即，本發明爲， 1)—種〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕嘧啶一 2_基脈 衍生物、或其藥學上可被接受的鹽，其特徵爲如下的—@ 式（1 )
〔式中，Ar表示可具有取代基、芳香族烴基或含有1 〜4個雜原子之芳香族雜環基， X 表示 0、S、NH、N-CH3 或 N-CN，
R表示氫原子、氰基、可具有取代基的直鏈或支鏈或 環狀的烷基、可具有取代基的芳香族烴基、或可具有取# 基的含有1〜4個獨立選自N、0及S之雜原子的5〜7負 之雜環基〕所表示者。 2)如上述1)之〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕 —2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽，其中\ @ 式（1 )的
Ar之取代基表示1〜4個選自鹵素基、羥基、氣# 基 '氰基、三氟甲基、硝基、（C1〜C6)烷基、 0-R1 {R1表示1〜4個選自鹵素基、羥基、氣代 -9- (6) (6)1334868 基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（<：1〜（：0)烷氧 基、（C1〜C4)烷氧基（C1〜C4)烷氧基、2 - 〔2 - (C1〜C4)烷氧基乙氧基〕乙氧基、2— {2- 〔2_ (C1 〜C4)烷氧基乙氧基〕乙氧基丨乙氧基、（C1〜C7)醯 基、（C1〜C7)醯基氧基' (C1〜C6)烷基硫基、（C1 〜C6)烷基硫基、（C1〜C6)烷基亞硫醯基、（C1〜 C6)烷基磺醯基、羧基、（C1〜C6)烷氧基羰基、胺基 甲醯基、N- (C1〜C6)烷基胺基甲醯基、Ν,Ν -二（C1 〜C6)烷基胺基甲醯基 '吡咯啶一 1—基羰基 '哌啶—1_ 基羰基、嗎啉-4—基羰基、4_甲基哌嗪—1_基羰基、 NR2R3 (R2，R3表示各自獨立的氫原子、（C1〜 C6)烷基、（C1〜C7)醯基' (C1〜C6)烷氧基羰基或 苯甲氧基羰基）所表示的胺基、芳香族烴基、及氧代基、 或（C1〜C6)烷基可被取代的含有1〜4個獨立選自N、 〇及S之雜原子的5〜7員的飽和或不飽和雜環所成的取 代群〔A〕之相同或相異基所取代之（C1〜C6)烷基}所 表示的烷氧基， NR2R3 { R2 ’ R3與前述相同意義}所表示的胺基、 可由C1〜C6取代之含有1〜4個獨立選自N、0及S之雜 原子的5〜7員之飽和環狀胺基、環氧基乙烷及（C1〜 C2)伸烷基二氧基所成的取代群〔b〕之相同或相異基、 可具有R取代基的直鏈或支鏈或環狀烷基、可具有取 代基的芳香族烴基、或可具有取代基的含有1〜4個獨立 選自N、0及S之雜原子的5〜7員之雜環基表示下述式 -10- (7) 1334868 (2)〜（6)中任一之式所示的基； R4
〔式中，R4表示，氫原子、（C1〜C6)烷基、（C2 〜CIO)烯基、（C2〜CIO)炔基、（C1〜C4)烷氧基甲 基、氰基或三氟甲基：
R5表示，氫原子或甲基；
R6表示，氫原子、（C1〜C10)烷基{該烷基爲可由 1〜4個選自鹵素基、羥基、氧代基、（C1〜C6)烷氧 基、（C1〜C4)烷氧基（C1〜C4)烷氧基、鹵（C1〜 C3)烷基、（C1〜C7)醯基、（C1〜C7)醯基氧基、三 氟甲基、氰基、（C1〜C6)烷基硫基 '苯基硫基、甲苯 —4_硫基、（C1〜C6)烷基亞硫醯基、苯基亞硫醯基' 甲苯—4 一硫基' (C1〜C6)院基擴醒基、苯基擴酿基、 甲苯一 4 一磺醯基、羧基、（C1〜C6)烷氧基羰基、胺基 甲醯基、N— (C1〜C6)烷基胺基甲醯基、N，N—二（C1 〜C6)烷基胺基甲醯基、吡咯啶一 1_基羰基、哌啶—1 一 基羰基、嗎啉—4_基羰基、4 一甲基哌嗪一 1 一基羰基、 NR13R14 ( R13 ' R14表示各獨立的氫原子、（C1〜 C6)烷基、（C1〜C7)醯基、乙酸基異丁醯基、（C1〜 C6)烷氧基羰基或苯甲基氧基羰基）所表示的胺基、芳香 族烴基 '及可由氧代基或（C1〜C6)烷基所取代之含有1 -11 - (8) 1334868 〜4個獨立選自N、0及S之雜原子的5〜7員之飽和 W取不 飽和雜環基所成之取代基群〔C〕的相同或相異之取 所取代}、 (C2〜CIO)烯基（該烯基可具有丨〜4個選自前抵 取代基群〔C〕之取代基）、（C2〜C10)炔基（該块基 可具有1〜4個選自前述取代基群〔C〕之取代基）' 有丨〜4個獨立選自N、〇及s之雜原子的5〜7尋之祕 奸 < 雜環
C 1 〔式中’R7表禾，氫原子、（C1〜C6)烷基、 C4)烷氧基甲基、氡基或三氟甲基； R8表不，可由氧代基或（C1〜C6)烷基所取代之含 有1〜4個獨ϋ選自>}、〇及s之雜原子的5〜7員之飽和 或不飽和雜環基； P表示1〜3的整數，q表示0〜3個整數}; R9 R10 (4) 式中，R9表禾， 氫原子' (C1〜C6)院基、 (C2 -12- (9) (9) 1334868 〜CIO)烯基、（C2〜CIO)炔基' (Cl〜C4)烷氧基甲 基、氰基或三氟甲基； R10表示，可具有1〜4個選自鹵素基、羥基、（C1 〜C6)院基、（C1〜C6)院氧基、（C1〜C4)垸氧基 (C1〜C4)烷氧基、（C1〜C4)烷氧基（C1〜C4)烷氧 基（C1〜C4)烷氧基、四氫呋喃—2 —基甲氧基、四氫吡 喃一4 一基甲氧基、苯甲氧基、甲二氧基、（C1〜C7)醯 基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基 '硝基' (C1〜C6) 烷基硫基、（C1〜C6)烷基亞硫醯基、（C1〜C6)烷基 磺醯基、（C1〜C6)烷基磺酿基氧基' (C1〜C6)烷氧 基羰基氧基、苯甲基氧基羰基氧基、（CI〜C6)烷氧基 羰基甲氧基、羧基、（C1〜C6)烷氧基羰基 '胺基甲醯 基、N — （C1〜C6)烷基胺基甲醯基、N，N —二（C1〜 C6)烷基胺基甲醯基、吡咯啶一 1 一基羰基、哌啶—1—基 羯基、嗎琳一 4 —基鑛基、4 —甲基峨曉一 1—基鎖基、啦 陡_2 —基甲氧基、B比陡—3 -基甲氧基、卩比π定—4 —基甲 氧基 '及NR2R3 ( R2 ’ R3與上述相同意義）所表示的胺 基所成之取代基群〔D〕之取代基的芳香族烴基〕；
Cy—· ⑸ 〔式中，Cy表示可由1〜4個選自鹵素基、羥基、羧 基、（C1〜C6)烷基、苯基、苯甲基、（C1〜C6)烷氧 基、（C1〜C7)醯基、（C1〜C7)醯基氧基、三氟甲 -13- (10) 1334868
基 '三氟甲氧基、氰基、（C1〜C6)烷氧基羰基、胺基 甲醯基、N— (C1〜C6)烷基胺基甲醯基、ν,Ν —二（C1 〜C6)院基胺基甲臨基、耻略陡—1—基羯基、哌D定一 1 一 基羰基、嗎啉-4—基羰基、4 一甲基哌嗪-1 一基羰基、 及NR2R3 ( R2 ’ R3表示與上述相同意義）所表示的胺基 所成之取代基群〔Ε〕的相同或相異之基所取代的苯基、 (C3〜C10)環院基、1，2,3,4 —四氮萘一 1_基或含有1〜 4個獨立選自N、0及S之雜原子的5〜7員之雜環基〕； R12 R11
〔式中’ Y表示單鍵或可由側鏈保護的α -胺基酸殘 基； R 1 1表示，可藉由保護基保護的胺基酸側鏈； R12表示可由1〜4個選自羥基、（C1〜C6)烷氧 基、苯甲氧基、胺基、羥基胺基、可由1〜2個選自前述 取代基群〔C〕之相同或相異的取代基取代之（CI〜C6) 烷基胺基、可由1〜2個選自前述取代基群〔C〕之相同或 相異的取代基取代之二（C1〜C6)烷基胺基、環己基甲 基胺基、可由1〜2個選自前述取代基群〔C〕之相同或相 異的取代基取代之苯基胺基、或氧代基、（C1〜C6)院 基、苯基及苯甲基所成群之取代基群〔F〕的相同或相異 的基所取代之含有1〜4個獨立選自Ν、0及S之雜原子 -14- (11) 1334868 的5〜7鼻之飽和或不飽和雜環基〕。 3)如上述2)之〔1,2,4〕三偶氮并〔l，5-a〕嘧啶 一 2_基喊衍生物、或其藥學上可被接受的鹽，其中一般 式（1)的 Ar表示可具有1〜4個選自氟基、氯基、羥 基、甲基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧 基、環丙氧基、異丁氧基 '苯甲氧基、2 —甲氧基乙氧 基、2— (2 —甲氧基乙氧基）乙氧基、2_ 〔2_ (2_甲 氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧基、四氫呋喃_2 -基甲氧
基、四氫卩比喃_4_基甲氧基、2_〔〗，3〕二吗院—2_基 乙氧基' 2_ —甲基胺基乙氧基、3 —二甲基胺基丙基、2 —一乙基胺基乙氧基、3 —二乙基胺基丙基、2_嗎啉一 4 一基—2 —氧代乙氧基、2~~哌啶_丨—基乙氧基' 3_哌啶 一 1_基丙氧基、2—嗎啉—基乙氧基、3_嗎啉_4_ 基丙氧基、2— (1_甲基哌啶—4_基）乙氧基、3_ -甲基哌啶-4—基）丙氧基、吡啶_卜基甲氧基、吡啶 一 3_基甲氧基、卩比陡
1 一基、哌啶_ 1 一基、4 4〜基及甲二氧基所成群的取 代基群〔G〕之相同或相異 拜的取代基之苯基、2,3 -二氫苯 并呋喃—5—基、吡啶 基、吡啶一 4 一基、1一氧基吡 陡—3 —基、1 一氧基吡D定〜4 3-基； 基甲氧基、胺基、二甲胺基、 二乙胺基、乙醯胺基、吡咯陡 —甲基哌嗪一 1 一基、嗎啉 基、噻吩一 2_基或噻吩一 X表示〇或s ; R表示，式（2 )中r4 氫原子、甲基、乙基、異 •15· (12) 1334868 丙基甲氧基甲基或三氟甲基’ R5表示氫原子，R6表示 可具有1〜2個選自氟基、三氟甲基 '羥基、甲氧基乙 氧基 '正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2 一甲氧基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基 '三氟甲氧基、 2,2,2_三氟乙氧基、1;1，2,2—四氟乙氧基乙醯基丙 氨基 甲擴酸基、乙fel醒基、ν,ν -—甲某胺某甲 酷基、，…基-、峨陡+基;基::二 基類基四氫咲喃—2 —基、四氫吡喃—4_基及2_甲
基〔〗’3〕氧雜戊環一 2 —基所成的取代基群〔Η〕之 相同或相異的取代基之（C1〜C6)烷基' 式（3)中’ R7表示氫原子、甲基 '乙基、異丙基、 甲氧基甲基寧三氟甲基，R8表示四氫呋喃—基 '四氫 啦喃_4 一基或2一甲基〔ι，3〕二氧雜戊環一基， ρ與q的和爲4以下的整數之基， 或式（4)中，R9表示氫原子、甲基、乙基、異丙
基、甲氧基甲基或三氟甲基，R10表示具有1〜4個選自 羥基、甲氧基、三氟甲氧基、甲二氧基及甲磺醯基氧基所 成群之取代基的苯基》 4 )如上述1 )至3 )中任一項之〔1,2,4〕三偶氮并 〔— a〕嘧啶一 2 —基脲衍生物、或其藥學上可被接受 的鹽，其中一般式（1)的Ar表示3 -羥基苯基、3—甲 氧基苯基、4 —羥基苯基、4 —甲氧基苯基、3,4 —甲二氧 基苯基、3—(吡啶一 3 —基甲氧基）苯基、4—(四氫吡 喃一 4 —基甲氧基）苯基或噻吩一 2—基； -16- (13) 1334868 X表示Ο ; R表示異丙基、2 —甲氧基_1—甲基乙基、2_乙氧 基一 1—甲基乙基、2 —丙氧基_1_甲基乙基、3 —甲氧基 一 1_甲基丙基、3_乙氧基_1一甲基丙基、4 —甲氧基_ 1—甲基丁基、1_甲基一2—三氟甲氧基乙基、1_甲基— 2_ (2,2:2 —三氟乙氧基）乙基、1—甲基-3—三氟甲氧
基丙基、4一羥基—1,4 —二甲基戊基、5 -羥基一]，5_二 甲基己基、5_甲氧基一1,5 —二甲基己基、1—甲基一 3_ (四氫吡喃_4_基）丙基、1_甲基_2 — （四氫吡喃一 4 —基氧基）乙基、1—甲基一2—(四氫吡喃_4_基甲氧 基）乙基、1 一甲基一3_ (2—甲基〔1,3〕二氧雜戊環一 2 —基）丙基、1_甲基_4 —氧代戊基、1— (3 —越基苯 基）乙基、1- (3 —甲氧基苯基）乙基、1_ (3,4 —甲二 氧基苯基）乙基、1— (3,4,5-三甲氧基苯基）乙基或1 一 （3-甲磺醯基氧基苯基）乙基。
5 ) 如上述4)之〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶 一 2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽，其中一般 式（1)的R表示，異丙基、（S)— 2 —甲氧基一 1 一甲 基乙基' (S) — 3 —甲氧基一 1—甲基丙基、（S) -3_ 乙氧基一1_甲基丙基、（S)— 4_甲氧基一1_甲基丁 基、（S) — 4—羥基_1，4_二甲基戊基、（S) —5 —羥 基一1,5 —二甲基己基' (S) _1_ (3—甲氧基苯基）乙 基、（3)-1一（3,4-甲二氧基苯基）乙基或（5)_1 _ (3,4,5_三甲氧基苯基）乙基。 -17- (14) 1334868 6) —種化合物、或其藥學上可被接受的鹽，其特徵 爲 1—異丙基一 3_ (7 —噻吩—2 -基〔1:254〕三偶氮 并〔1，5 - a〕嘧啶一 2 —基）脲； (S) -1— (3_乙氧基一1_甲基丙基）一3— 〔7_ (3,4 —甲二氧基苯基）_ 〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕 嚼B定—2 _基〕脈； (S) —1_ (4_ 甲氧基 一1_ 甲基丁基）一3— 〔7 — (4_甲氧基苯基）一〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5—a〕嘧啶 _ 2 -基〕脲； (S) —1— (4 —羥基 _1，4 一二甲基戊基）—3- 〔7 一 （4 -甲氧基苯基）一〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5—a〕嘧 陡—2 _基〕腺； (S) — 1- (5 —羥基—1，5 —二甲基己基）—3_ 〔7
一 （4 -甲氧基苯基）一〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5 — a〕嘧 Π定_ 2 -基〕眠； (S) — 1— (5—羥基—1,5 —二甲基己基）-3— {7 —〔3—(吡啶_3_基甲氧基）苯基〕一〔1，2,4〕三偶 氮并〔1,5 - a〕嚼B定_2-基}脈； (S) - 1— (5 —羥基一1，5 —二甲基己基）—3— (7 —噻吩—2_基〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶_2_ 基）脲： (S) —1— 〔1一 （3—甲氧基苯基）乙基〕一3— 〔7 一 （4 —甲氧基苯基）-〔1,2,4〕三偶氮并〔l55-a〕嘧 -18- (15) (15)1334868 0定—2 -基〕脲； (5)—1一[7—（3,4一甲二氧基苯基）—〔〗，2,4〕 三偶氮并〔l，5_a〕嘧啶一 2-基〕—3—〔1— (3_甲氧 基苯基）乙基〕脈； (5)—1一〔7—（3,4一甲二氧基苯基）一〔1，254〕 三偶氮并〔1，5_〇 嘧啶一 2 —基〕一 3- 〔1一 （3,4,5- 三甲氧基苯基）乙基〕脲； (S) — 1— 〔7_噻吩—2_基〔丨，2,4〕三偶氮并 〔1，5 - a〕嘧啶一 2_基〕一3— （3,4,5 -三甲氧基 苯基）乙基〕脲； (5)_1_〔1一（3,4一甲一氧基本基）乙基〕一3 _ {7-〔3 —（卩比11定一 3—基甲氧基）苯基〕一〔丨，2,4〕 三偶氮并〔〗，5— a〕嘧啶—2-基}脈° 7) —種醫藥’其特徵爲以如上述至6)中任一項 之〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶—2—基脲衍生物、 或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 8) —種抗原呈現阻礙劑，其特徵爲以如上述1)至 6)中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶_2—基 脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者》 9 )—種免疫抑制劑，其特徵爲以如上述1 )至6 )中 任一項之〔1，2,4〕二偶氮并〔1，5 - a〕嚼陡一 2 -基脲衍 生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 10)—種淋巴球增殖阻礙劑’其特徵爲以如上述1) 至6)中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5一 3〕嘧啶—2 -19- (16) (16)1334868 -基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分 者。 1 1 ) 一種細胞分化•成熟阻礙劑，其特徵爲以如上述 1)至6)中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔〗，5— a〕嘧啶 一 2—基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成 分者。 12) —種移植拒絕反應或移植片對宿主反應病之治療 或預防劑，其特徵爲以如上述1)至 6)中任一項之 〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5— a〕嘧啶—2_基脲衍生物、或 其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 1 3 ) —種免疫相容誘導劑，其特徵爲以如上述丨）至 6)中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔i，5—a〕嘧啶一 2 —基 脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 14) 一種自身免疫疾病治療劑或預防劑，其特徵爲以 如上述1)至6)中任一項之〔1,2，4〕三偶氮并〔1,5 — a〕嘧啶-2 -基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲 有效成分者。 15) —種治療劑或預防劑，其爲對類風濕性關節炎、 多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、 修格連氏症候群、克隆氏症、瘍性大腸炎、特發性血小板 減少症、再生不良性貧血 '自身免疫性肝炎 '胰島素依賴 性糖尿病、嚴重筋骨無力症、多發性筋骨炎、硬皮症、混 合性結締組織病、僵直性脊椎炎、或慢性甲狀腺炎之治療 劑或預防劑，其特徵爲以如上述1)至6)中任一項之 -20- (17) (17)1334868 〔1,2,4〕三偶氮并〔ls5 — a〕嘧啶—2-基脲衍生物、或 其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 】6) —種過敏性疾病治療劑或預防劑，其特徵爲以如 上述1)至6)中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5 - a〕 嘧啶- 2 -基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有 效成分者。 17) —種治療劑或預防劑，其爲異位性皮膚炎、花粉 症、接觸性過敏症、氣喘、乾癖或全身型過敏性反應症候 群之治療劑或預防劑，其特徵爲以如上述’1 )至6 )中任 —項之〔1,2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕嘧啶_2 -基脲衍生 物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 18) —種對發炎病性病患之治療劑或預防劑，其特徵 爲以如上述1)至6)中任一項之〔1,2,4〕三偶氮并〔1,5 一 a〕嘧啶- 2 -基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作 爲有效成分者。 19) 一種治療劑或預防劑，其爲對白塞病、多發性 脈炎、類肉瘤病（sarcoidosis)、絲球體腎炎 '腎病症候 群組 （nephrotic syndrome )、難治性血管炎、或韋格納 徵候群之治療劑或預防劑，其特徵爲以如上述1)至6) 中任一項之〔1,2,4〕三偶氮并[1,5— a〕嘧啶一 2 —基脲 衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 20) —種抗惡性腫瘤劑，其特徵爲以如上述1)至 6)中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5-a〕唆D定—2 —基 脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者》 -21 - (18) (18)1334868 【實施方式】 實施發明的最佳型態 本發明的〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 - a〕嘧啶_2 -基 脲衍生物爲如上述一般式（〗）〔式中，Ar表示可具有取 代基、芳香族烴基或含有1〜4個雜原子之芳香族雜環 基，X表示0、S、NH、N-CH3或N-CN，R表示氫原 子、氰基、可具有取代基的直鏈或支鏈或環狀的烷基、可 具有取代基的芳香族烴基、或可具有取代基的含有1〜4 個獨立選自N、0及S之雜原子的5〜7員之雜環基〕所 不 ° 作爲本發明中的「芳香族烴基」並無特別限定，含有 選自N,〇及S的芳香族雜環亦可’較佳爲（C6〜C14)芳 香族烴基’具體可舉出苯基、萘一 基或萘—2 —基等。 特佳爲苯基或萘一丨―基’更特佳爲苯基。 本發明的一般式（1)之Ar中對「含有1〜4個雜原 子的芳香族雜環基」雖無特別限定’但較佳爲獨立選自 Ν,Ο及S的5〜6員芳香族雜環基’具體可舉出咲喃一 2 -基，呋喃一 3-基、噻吩一 2 —基、噻吩_3 -基、噚哩一 5 一基、異聘哩—5-基、嘍哩—5—基、D比症—2—基、卩比 陡一 3-基、啦陡一 4 一基、喃陡一 4 —基、卩比曉—2 —基或 〔153,5〕三嗪—2 一基等。特佳爲呋喃_2 —基，呋喃一 3 一基、噻吩一 2—基、唾吩—3-基、批陡—3-基、耻陡 —4 一基或嘧啶_4 —基等。更佳爲噻吩—2-基、吡啶一 3 -22- (19) (19)1334868 — 基 或 吡 啶 ^ 4 - -基等 〇 本 發 明 的一 般式 (1 )的 A r可具有取代基， 作 爲 含 有 芳 香 族 烴 基 或1 1〜4 個雜原子 的芳香族雜環基 之 取 代 基 爲 ， 表 示 1 ~ 4 個選丨 自鹵素基 、羥基、氧代基、 氰 基 三 氟 甲 基 硝 基、 (C1 〜C6 )烷; 基、0 - Rl { R1表示 1产 -4 個 cee 白 鹵 素 基、 羥基 、氧代基 、氰基、三氟甲基 二 氟 甲 氧 基 、 ( C 1〜C6 )烷氧基、 (C1〜C4 )烷氧 基 ( C 1 >-»w CA 丨） 烷 氧 基 、2 -〔2 -(C 1 〜 C4 )烷氧基乙氧 基 乙 氧 基 ' 2 - { 2 一〔 2-( C 1 〜C4 ) 烷氧基乙氧基〕 乙 氧 基 } 乙 氧 基 ( C 1〜 C7 ) 醯基、（ C1〜C7 )醯基氧 基 ( C 1 ct ί ) 院 基 硫基 ' ( C 1 〜C6 ) 烷基硫基、（C 1 C6 ') 焼 基 亞 硫 醯 基 ' ( C 1〜 C6)烷基磺醯基、羧基 ( C 1 Ci 丨） 院 氧 基 羰基 、胺丨 基甲醯基 、N — （ C 1 〜C6 ) 烷 基 胺 基 甲 醯 基 Ν, Ν —二（C 1〜C6 )烷基胺基甲醯基、 吡 咯 啶 — 1_基鑛基、哌π定—1_基鎖基、嗎琳一 4 —基羯基、4一甲 基哌嗪-1 —基羰基、NR2R3 (R2’R3表示各自獨立的氫 原子、（C1〜C6)烷基、（C1〜C7)醯基、（C1〜C6) 烷氧基羰基或苯甲氧基羰基）所表示的胺基、芳香族烴 基、及氧代基、或（C1〜C6)烷基可被取代的含有1〜4 個獨立選自N、0及S之雜原子的5〜7員的飽和或不飽 和雜環所成的取代群[A〕之相同或相異基所取代之（C1 〜C6)烷基）所表示的烷氧基，NR2R3{R2，R3與前述 相同意義}所表示的胺基、可由C1〜C6取代之含有1〜4 個獨立選自N、0及S之雜原子的5〜7員之飽和環狀胺 •23- (20) (20)1334868 基、環氧基乙烷及（Cl〜C2)伸烷基二氧基所成的取代 群〔B〕之相同或相異基。 本發明的「鹵素基」爲氟基、氯基、溴基或碘基。較 佳爲氟基或氯基。 本發明的「氧代基」爲’以碳原子取代實爲形成羰 基，以雜原子取代時爲氧化物，即N -氧化物，硫氧化 物。 本發明中的「（C1〜C6)烷基」若無特別限定時， 其表示碳數爲.]〜6的直鏈、支鏈或環狀烷基，例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 '異丁基、第三丁 基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、乙基丙 基、正己基、4 一甲基戊基、3 -甲基戊基、2 -甲基戊 基、1—甲基戊基、3，3_二甲基丁基、2，2 -二甲基丁 基、1,1 一二甲基丁基、1，2 —二甲基丁基、1，3_二甲基丁 基、2,3 —二甲基丁基、2 -乙基丁基、環丙基、環戊基或 環己基。較佳爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基或第三丁基，更佳爲甲基、乙基或異丙基。 本發明中的「（C1〜C6)烷氧基」爲與上述（C1〜 C6)烷基與氧素鍵結之基，例如甲氧基、乙氧基，正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊 氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1 一乙基丙 氧基、己氧基、4 一甲基戊氧基、3 —甲基戊氧基、2—甲 基戊氧基、1—甲基戊氧基、3，3_二甲基丁氧基、1，3 — 二甲基丁氧基、2;3 -二甲基丁氧基' 2—乙基丁氧基 '環 -24- (21) (21)1334868 丙氧基 '環戊氧基或環己氧基等。較佳爲甲氧基、乙氧 基 ' 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁 氧基’較佳爲甲氧基或乙氧基。 本發明的「（C1〜C4)烷氧基（C1〜C4)烷氧基」 爲’前述（C1〜C6)烷氧基內的碳數1〜4的烷氧基碳素 上’以前述（C1〜C6)烷氧基內的碳數1〜4的直鏈或支 鏈院氧基取代的基，例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、 異丙氧基甲氧基、第三丁氧基甲氧基、1 一甲氧基乙氧 基、2 —甲氧基乙氧基、〗一乙氧基乙氧基、2_乙氧基乙 氧基、2~甲氧基乙氧基、1—乙氧基乙氧基、2一乙氧基 乙氧基、2—異丙氧基乙氧基、2—(第三丁氧基）乙氧 基' 3_甲氧基丙氧基、3一乙氧基丙氧基、3_異丙氧基 丙氧基、3~ (第三丁氧基）丙氧基、4 一甲氧基丁氧基、 4 一乙氧基丁氧基、4_異丙氧基丁氧基'4—(第三丁氧 基）丁氧基、1—甲氧基—1—甲基乙氧基、2 —甲氧基一 1,1—二甲基乙氧基或2 —甲氧基_2—甲基丙氧基。較佳 爲2 —甲氧基乙氧基、2— （第三丁氧基）乙氧基或2—甲 氧基一 2-甲基丙氧基，更佳爲甲氧基乙氧基。 本發明中「2_ 〔2_ (C]〜C4)烷氧基乙氧基〕乙 氧基」爲，作爲前述（C1〜C4)烷氧基（C1〜C4)烷氧 基所記載的乙氧基乙氧基之末端碳素上，以碳數1〜4的 直鏈或支鏈烷氧基取代的基’例如可舉出2 -（2-甲氧 基乙氧基）乙氧基、2- （2—乙氧基乙氧基）乙氧基、2 一（2 -異丙氧基乙氧基）乙氧基、或2—〔2-（第三丁 -25- (22) (22)1334868 氧基）乙氧基〕乙氧基等。較佳爲2 — （2—甲氧基乙氧 基）乙氧基或2 - 〔2—(第三丁氧基）乙氧基〕乙氧 基’更佳爲2- (2—甲氧基乙氧基）乙氧基。 本發明中的「2— {2- 〔2— (CI〜C4)烷氧基乙氧 基〕乙氧基}乙氧基」爲，前述2- 〔2— （C1〜C4)烷 氧基乙氧基〕乙氧基所記載的乙氧基乙氧基乙氧基之末端 碳素上’以碳數1〜4個直鏈或支鏈烷氧基取代之基，例 如可舉出2— 〔2 — （2 —甲氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧 基）、2— 〔2— (2—乙氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧基、2 一〔2— （2 —異丙氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧基、或2 — <2_ 〔2- （第三丁氧基）乙氧基〕乙氧基丨乙氧基等。 較佳爲2— 〔2— (2 —甲氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧基或 2 ~ {2一 〔2—(第三丁氧基）乙氧基〕乙氧基}乙氧 基’更佳爲2— 〔2— (2 —甲氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧 基。 作爲本發明的「（C1〜C7)醯基」，具體可舉出甲 隨基' 乙醯基、丙醯基' 丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異 戊酿基 '三甲基乙醯基、己醯基、環丙基羰基、環戊基羰 基或環己基羰基等，較佳爲乙醯基、丙醯基或三甲基乙醯 基，更佳爲乙醯基。 本發明的「（C1〜C7)醯基氧基」爲，前述（C1〜 C7)醯基與氧素鍵結的基，例如可舉出甲醯氧基、乙醯氧 基 '丙酿氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊 @ms'三甲基乙醯基氧基、己醯基氧基、環丙基羰基氧 -26- (23) (23)1334868 基、環戊基羯基氧基或環己基碳基氧基等，較佳爲乙醒基 氧基、丙醯基氧基或三甲基乙醯基氧基。更佳爲乙醒基氧 基。 本發明中「（C1〜C6)烷基硫基」爲，前述（C1〜 C7)烷與氧硫素鍵結的基，例如可舉出甲硫基、乙硫基、 正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫 基、戊硫基、異戊硫基、2_甲基丁基硫基、新戊基硫 基、1 一乙基丙基硫基、己硫基、4 —甲基戊硫基、3 —甲 基戊硫基、2-甲基戊硫基、1一甲基戊硫基、3,3 _二甲 基丁硫基、2,2_二甲基丁硫基、1，1 一二甲基丁硫基、ι，2 —二甲基丁硫基、1，3—二甲基丁硫基' 2,3 —二甲基丁硫 基、1，3_二甲基丁硫基、2,3 —二甲基丁硫基、2_乙基 丁硫基、環丙硫基、環戊硫基或環己硫基等，較佳爲甲硫 基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基或第 三丁硫基，更佳爲甲硫基或乙硫基。 本發明中「（C1〜C6)烷基亞硫醯基」爲，前述 (C1〜C6)烷基與亞硫醯基（S=0)鍵結的基，例如可 舉出甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、正丙基亞硫醯基、異 丙基亞硫醯基、正丁基亞硫醯基、異丁基亞硫醯基 '第三 丁基亞硫醯基、正戊基亞硫醯基、異戊基亞硫醯基、2-甲基丁基亞硫醯基、新戊基亞硫醯基、1 -乙基丙基亞硫 酷基、正己基亞硫臨基、4-甲基戊基亞硫醯基、3_甲基 戊基亞硫醯基、2 -甲基戊基亞硫醯基、1 -甲基戊基亞硫 醯基、3,3-二甲基丁基亞硫醯基、2,2-二甲基丁基亞硫 -27- (24) 1334868 醯基、1，1—二甲基丁基亞硫醯基、2:3_二甲基丁基亞硫 醯基' 2-乙基丁基亞硫醯基、環丙基亞硫醯基、環戊基 亞硫醯基或環己基亞硫醯基等。較佳爲甲基亞硫醯基、乙 基亞硫醯基、正丙基亞硫醯基、異丙基亞硫醯基' 正丁基 亞硫醯基、異丁基亞硫醯基或第三丁基亞硫醯基，特佳爲 甲基亞硫醯基或乙基亞硫醯基。
本發明中，「（C1〜C6)烷基磺醯基」爲，前述 (C1〜C6)烷基與磺醯基（〇=S=0)鍵結的基，例如甲 基擴酿基、乙基擴醢基、正丙基擴酿基、異丙基擴酿基、 正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基 磺醯基、異戊基磺醯基、2-甲基丁基磺醚基、新戊基擴 醯基' 1—乙基丙基磺醯基 '正己基磺醯基、4 —甲基戊基 磺醯基、3 —甲基戊基磺醯基、2—甲基戊基磺酿基、
甲基戊基擴酿基、3，3 - —甲基丁基礦釀基、22 _ 一甲基 丁基磺醯基、1，1 一二甲基丁基磺醯基、1，2一二甲基丁基 石黃酿基' 1，3 ——甲基丁基擴醯基、2，3 -二甲基丁基礦酿 基、2-乙基丁基擴酸基、環丙基擴醯基、環戊基礦醯基 或環己基磺醯基等。較佳爲甲基磺醯基、乙基擴酷基、正 丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基擴醯 基或弟二丁基擴醒基，特佳爲甲基礎酷基或乙基擴酿基。 本發明的「（C1〜C6)烷氧基羰基」爲，前述（C1 〜C6)垸氧基與羯基（C=0)鍵結之基，具體可舉出甲 氧基^基、乙氧基羯基、正丁氧基類基、离丙氧基羯基、 正丁氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基 -28- (25) (25)1334868 羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、正戊基氧基羰 基、異戊基氧基嫉基' 2-甲基丁氧基幾基，新戊基氧基 羰基、1 一乙基丙基氧基羰基、正己基氧基羰基、4 一甲基 戊基氧基羰基、3 -甲基戊基氧基羰基、2 -甲基戊基氧基 羯基、1—甲基戊基氧基碳基、3,3 —二甲基丁氧基羯基、 2;2 -二甲基丁氧基羰基、1,1 一二甲基丁氧基羰基、1，2_ 二甲基丁氧基羰基、1，3_二甲基丁氧基羰基、2,3_二甲 基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基、環丙氧基羰基、環 戊基氧基羰基或環己基氧基羰基等。較佳爲甲氧基羰基、 乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰 基、異丁氧基羰基或第三丁氧基羰基，特佳爲乙氧基羰基 或第三丁氧基羰基。 本發明中的「N- (C1〜C6)烷基胺基甲醯基」爲， 氮原子上由1個上述（C1〜C6)烷基取代之胺基甲醯基 者，例如可舉出甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、正丙 基胺基甲醯基、異丙基胺基甲醯基、正丁基胺基甲醯基、 異丁基胺基甲醯基、第三丁基胺基甲醯基、正戊基胺基甲 醯基、異戊基胺基甲醯基、2 —甲基丁基胺基甲醯基、新 戊基胺基甲醯基、乙基丙基胺基甲醯基、正己基胺基 甲醯基、4 一甲基戊基胺基甲醯基、3—甲基戊基胺基甲醯 基、2—甲基戊基胺基甲醯基、1 一甲基戊基胺基甲醯基、 3,3 —二甲基丁基胺基甲醯基、2,2 —二甲基丁基胺基甲醯 基、1,1 一二甲基丁基胺基甲醯基、丨，2 —二甲基丁基胺基 甲醯基、1，3-二甲基丁基胺基甲醯基、2,3_二甲基丁基 -29- (26) (26)1334868 胺基甲醯基、2 -乙基丁基胺基甲醯基、環丙基胺基甲醯 基、環戊基胺基甲醯基或環己基胺基甲醯基。較佳爲甲基 胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、正丁基胺基甲醯基、異丙 基胺基甲醯基、正丁基胺基甲醯基、異丁基胺基甲醯基或 第三丁基胺基甲醯基，特佳爲甲基胺基甲醯基、或乙基胺 基甲醯基。 本發明中「N，N —二（C1〜C6)烷基胺基甲醯基」 爲，氮原子上 2個（C1〜C6)烷基由胺基甲醯基取代 者，例如可舉出二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基甲醯基、 二（正丙基）胺基甲醯基、二異丙基胺基甲醯基、二（正 丁基）胺基甲醯基、二異丁基胺基甲醯基、二（第三丁 基）胺基甲醯基、二（正戊基）胺基甲醯基、二異戊基胺 基甲醯基、二（2-甲基丁基）胺基甲醯基、二新戊基胺 基甲醯基、二（1—乙基丙基）胺基甲醯基、二（正己 基）胺基甲醯基、二（4_甲基戊基）胺基甲醯基、二（3 一甲基戊基）胺基甲醯基、二（2 —甲基戊基）胺基甲醯 基、二（1—甲基戊基）胺基甲醯基、雙（3,3 —二甲基丁 基）胺基甲醯基、二環丙基胺基甲醯基、二環戊基胺基甲 醯基或二環己基胺基甲醯基。較佳爲二甲基胺基甲醯基、 二乙基胺基甲醯基、二（正丙基）胺基甲醯基、二異丙基 胺基甲醯基或二（正丁基）胺基甲醯基、特佳爲二甲基胺 基甲醯基或二乙基胺基甲醯基。 本發明中「含有1〜4個獨立選自N、0及S之雜原 子的5〜7員之飽和或不飽和雜環基」，作爲飽和雜環基 -30- (27) 1334868
可舉出四氫呋喃_2_基、四氫呋喃—3 -基、四氫呋喃-4 —基、〔1，3〕二氧雜戊環—2_基、〔1,3〕二鸣烷一 2 一基、吡咯啶_1_基、吡咯啶_4 —基、六氫吖庚因—1 一基、嗎啉—4 一基、硫代嗎啉—4 一基、Df唑烷—3 -基、異鸣唑烷_2 —基、噻唑烷-3—基、咪唑烷一 1 — 基、或哌嗪- 1 -基。作爲不飽和雜環基，例如可舉出呋 喃—2 -基、呋喃一 3 -基、噻吩—2 -基、噻吩—3-基、 噚唑_5_基、異哼唑_5_基、噻唑_5_基、耻咯_1_ 基、吡啶-2 -基、吡啶_ 3 -基、吡啶-4 —基、嘧啶-4 —基 '吡嗪—2 —基、〔1,3,5〕三嗪一 2 —基、咪唑一 1 — 基、咪唑一 2_基、咪唑—4—基' 〔1，2,4〕三唑—1_ 基、〔1，2,4〕三唑一3 —基、四唑一1 一基、或四唑一5 — 基等。具有氧代基或（C1〜C6)烷基作爲取代基的該雜 環基，具體而言可舉出4 —甲基四氫吡喃一4 -基、2 -甲 基〔1，3〕二氧雜環_2_基、2_甲基〔1，3〕二哼烷_2 —基、5,5 —二甲基〔1,3〕二Pf烷一2 —基、2 —氧代吡咯 啶—1 —基、2，5 —二氧代吡咯啶_ 1 —基' 2 -氧代哌啶— 1 一基、2,6 —二氧代哌啶一 1 一基、4 —甲基_2,6—二氧 代哌啶_ 1 —基' 4 一異丙基_ 2，6 —二氧代哌啶_ 1 一基、 1—甲基峨Π定—4 —基、3,5 —二氧代嗎咐一4_基' 4 —甲 基—哌嗪一 1一基、5 —甲基呋喃_2-基、2,5 —二氧代_ 2,5 —二氫吡咯—1—基、2 -氧代一 2H—吡啶一 1-基或 1 一甲基一1H —咪唑一2 —基。 作爲本發明中「含有1〜4個獨立選自N、0及S之 -31 - (28) (28)1334868 雜原子的5〜7員之飽和環狀胺基」，具體可舉出啦略陡 一 1—基、哌啶—1—基、哌啶—4 —基、六氫吖庚因一 1 一 基、嗎啉—4 —基、硫代嗎啉一 4_基、哼唑烷—3_基、 異鸣唑烷—2-基、噻唑啶一 3 -基、咪唑啶一 1 一基或哌 嗅一 1_基。較佳爲卩比略陡一 1_基 '哌嗪一 1 一基、嗎啉 —4—基、吗唑烷_3_基或哌啶一 1 一基’更佳爲吡咯啶 —1—基、脈陡一 1 一基、或嗎啉—4 —基。 本發明中的「環氧基乙烷」爲，以一般式（1)的Ar 表示的芳香族烴基或芳香族雜環基，與末端的氧原子及碳 原子形成環構造之取代基。 本發明的「（C1〜C6)伸烷基二氧基」表示，〇_ (CH2) n— 0，以一般式（1)的Ar表示的芳香族烴基 或芳香族雜環基，與兩末端之氧原子形成環構造之取代 基，具體可舉出伸甲基二氧基、伸乙基二氧基。 本發明的一般式（I)所表示的化合物中的R之「直 鏈或支鏈或環狀烷基」，較佳可舉出（C1〜C12)烷基。 (C1〜C12)烷基可烷基爲前述（C1〜C6)烷基所示基以 外，例如可舉出正戊基、1 一甲基己基、2 —甲基己基、3 —甲基己基、4 —甲基己基，5 -甲基己基、丨一丙基丁 基、1,3 —二甲基戊基、1,4 —二甲基戊基、4，4 —二甲基戊 基、辛基、]—甲基庚基、2 —甲基庚基、3—甲基庚基、4 —甲基庚基、5 —甲基庚基、6 —甲基庚基、I —丙基戊 基、2 —乙基己基、1,3 -二甲基己基、1，4 —二甲基己 基、1，5 —二甲基己基、5,5 —二甲基己基、正壬基、3 — -32- (29) (29)1334868 甲基辛基、4 —甲基辛基、5 -甲基辛基、6 —甲基辛基、1 —丙基己基、2 —乙基庚基、1，3—二甲基庚基、丨，4 —二 甲基庚基、1,5_二甲基庚基、1,6 —二甲基庚基、6,6 —二 甲基庚基、正癸基' 1—甲基壬基、3 —甲基壬基、8-甲 基壬基、3 —乙基辛基、3,7 —二甲基辛基、7,7_二甲基 辛基、環丙基、環戊基、環己基、環己基乙基、4 -甲基 環己基、2,6_二甲基環己基、4,4 —二甲基環己基、環庚 基、金剛烷—1—基或金剛烷—2 —基等。前述（C1〜 C6)烷基的較佳基以外’ 1—甲基己基、1,4 一二甲基戊 基、1—甲基庚基' 1，4 一二甲基己基、1,5 —二甲基己 基、1，6_二甲基庚基等爲佳，除前述（C1〜C6)烷基之 較佳基以外，可舉出1，4 一二甲基戊基，1，5—二甲基己基 等爲佳。 本發明的一般式（1)所表示的化合物中R之「芳香 族烴基」及「含有1〜4個獨立選自N、0及S之雜原子 的5〜7員之雜環基」係爲，前述本發明的「芳香族烴 基j及「含有1〜4個獨立選自N、0及S之雜原子的5〜 7員之雜環基」爲相同意義，具體例子即爲較佳例子》 本發明的一般式（Π的R中，作爲可具有取代基的 直鏈或支鏈或環狀的烷基，可具有取代基的芳香族烴基， 或可具有取代基的含有〗〜4個獨立選自及S之雜 原子的5〜7員之雜環基，可舉出上述式（2)〜（6)中 任~~的式子所示之基。 各式中，•的鍵結表示與氮原子的鍵結。 -33- (30) (30)1334868 式（2)的R4中「（Cl〜C6)烷基」的較佳例子可 舉出甲基 '乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、異戊 基、4 —甲基戊基或3，3—二甲基丁基。較佳爲甲基、乙 基、丙基、異戊基或4一甲基戊基。 本發明的「C2〜CIO烯基」表示含有不飽和雙鍵之碳 數2〜10的直鏈 '支鏈或環狀烴基，例如乙烯基、烯丙 基、丙—1 一烯基、丁 — 1_烯基、丁 _2 —烯基、丁一 3 -烯基、2 —甲基丙一 2_烯基、戊—1—烯基、戊一2 —烯 基、戊—3-烯基、戊—4—烯基、3 -甲基丁 — 1 一烯基、 3 —甲基丁 — 2 —嫌基、己—1 一嫌基、4 —甲基戊一1—燒 基、3—甲基戊一 1_烯基、3,3 —二甲基丁一 1一烯基、庚 —I —烯基 '庚一 2 —烯基、5 —甲基己—1-烯基、4,4 — 二甲基己—1 一烯基、辛一1—烯基、6 —甲基庚—1—烯 基、5,5 —二甲基己一 1 一烯基、壬一1—烯基、7 —甲基辛 —1 一烯基' 6,6 —二甲基庚_1 一烯基、癸—1 一烯基、環 庚—3 —烯基或環己一 1 一烯基。較佳爲乙烯基、烯丙基、 丙—1 一烯基、丁 —丨一烯基、戊—1—烯基、3-甲基丁一 1 一烯基、4 —甲基戊—1—烯基或環戊—3 —烯基，更佳爲 乙烯基、丙—1_烯基、丁 — 1 一烯基、3 —甲基丁一 1 一烯 基或4 一甲基戊一1 一烯基。 本發明中的「C2〜C10炔基」爲表示含有不飽和三鍵 結之碳數2〜10的直鏈或支鏈烴基’例如可舉出乙炔基、 丙—1—炔基、丙一 3 —炔基、丁一 1 一炔基、丁一 3 -炔 基'丁一 4 —快基、3-甲基丙一 3 —炔基、1—甲基丁 -34- (31)1334868 —炔基、1 -基 '戊—4 -己一 3 —炔3 1 —炔基、L 炔基、壬〜 1 一炔基' p —1 —炔基 基戊一 1 ~ $ 块基、3 — g 本發明 「C1〜4院 碳數1〜4 基、丙氧基 甲基或第三 基或異丙氧 本發明 的「（ C 1〜 中的碳數1 乙基、丙基 本發明 鏈或支鏈烷 基、二氟甲 2义2 -三_ 2,2,3,3 -四 •乙基丁 一 3—炔基、戊一 1—炔基、戊—3 —炔 -炔基、3 —甲基丁 一 1 一炔基、己一 1—炔基、 ^、己一 4 —炔基、3 —甲基丁 — 1—炔基、己— 一甲基戊一1~炔基、庚一 1_炔基、辛一 1 一 1 —炔基或癸—1—炔基。較佳爲乙炔基、丙— Ϊ — 3—炔基、丁 _1—炔基、丁一 3_炔基、戊 '戊一 3 —炔基、3_甲基丁 一 1_炔基或4_甲 夫基’更佳爲乙炔基、丙一 1 一炔基、丁 -1 一 P基丁一 1—炔基或4_甲基戊一 1 一炔基。 的一般式（1)的 R表示式（2)時，R6的 氧基甲基」爲前述（C1〜C6)烷氧基中所示的 的烷氧基，例如可舉出甲氧基甲基、乙氧基甲 甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基 丁氧基甲基等。較佳爲甲氧基甲基、乙氧基甲 基甲基，更佳爲甲氧基甲基或乙氧基甲基。 的一般式（1)之R表示式（2)時，作爲R6 CIO)烷基」，可舉出上述（C】〜C12)烷基 〜10的直鏈 '支鏈或環狀烷基，較佳爲甲基、 '異戊基、4 —甲基戊基或環己基。 的「鹵（C1〜C3)烷基」表示碳數1〜3的直 基由1〜7個前述鹵素基取代之基，例如氟甲 基 '三氟甲基、2 —氟乙基' 2，2-二氟乙基、 I乙基、1，1，2,2 —四氟甲基、3_氟丙基、 氟丙基、二氯甲基、三氯甲基或2:2:2—三氯 -35- (32) (32)1334868 乙基。較佳爲氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三 氟乙基或1,1，2,2-四氟乙基。更佳爲三氟甲基或2,2,2 — 三氟乙基。 本發明的一般式（1)的 R表示式（3)或式（4) 時，各取代基的意義與前述本發明的各取代基相同。具體 的基即爲較佳基》 本發明的一般式（1)的R表示式（5)時’作爲 「（C3〜CIO)環烷基j ，例如可舉出環丙基、環戊基' 環己基、環庚基、環辛基或金剛烷基等。較佳爲環丙基、 環戊基或環己基，更佳爲環戊基或環己基。 本發明的一般式（1)之R表示式（6)時’作爲「《 -胺基酸殘基」’側鏈記載於（）時可舉出甘胺酸殘基 (氫原子）、丙胺酸殘基（甲基） '戊胺酸殘基（乙 基）、纈胺酸殘基（異丙基）、亮胺酸殘基（異丁基）' 異亮胺酸殘基（第二丁基）、苯基丙胺酸殘基（苯甲 基）、離胺酸殘基（4 -胺基丁基）、絲胺酸殘基（羥基 甲基）、蘇胺酸殘基（1—羥基乙基）、天冬醯胺基殘基 (胺基甲醯基甲基）、麩胺酸殘基（2 —胺基甲醯基乙 基）、蛋胺酸殘基（2 _甲基硫基乙基）或組胺酸殘基 (咪唑一 4 一基甲基）。較佳爲甘胺酸殘基、丙胺酸殘 基、戊胺酸殘基、纈胺酸殘基、絲胺酸殘基或蘇胺酸殘 基，較佳爲甘胺酸殘基、丙胺酸殘基或絲胺酸殘基。 作爲本發明的「由保護基保護的胺基酸側鏈」，例如 可舉出由甲基保護的絲胺酸側鏈（甲氧基甲基）、由第三 -36- (33) (33)1334868 丁基保護的絲胺酸側鏈（第三丁氧基甲基）、由苯甲基保 護的絲胺酸側鏈（苯甲基氧基甲基）、由甲基保護的蘇胺 酸側鏈（1_甲氧基乙基）、由甲基保護的半胱胺側鏈 (甲基硫基甲基）、由第三丁基保護的半胱胺基酸側鏈 (第三丁基硫基甲基）、由甲基保護的酪胺酸側鏈（4-甲氧基苯甲基）、由甲基保護的天冬醯胺酸側鏈（甲氧基 羰基甲基）、由第三丁基保護天冬醯胺酸（第三丁氧基羰 基甲基）、由甲基保護的麩胺酸側鏈（2_甲氧基羰基乙 基）'由第三丁基保護的麩胺酸側鏈（2 -第三丁氧基羰 基乙基）、或由第三丁氧基羯基保護的離胺酸側鏈（4_ (第三丁氧基羰基）胺基丁基）等。 作爲可由保護基保護的胺基酸側鏈之較佳例子可舉 出，甘胺酸側鏈、丙胺酸側鏈、戊胺酸側鏈、纈胺酸側 鏈 '亮胺酸側鏈、異亮胺酸側鏈、由甲基保護的絲胺酸側 鏈、由第三丁基保護的絲胺酸側鏈、由甲基保護的蘇胺酸 側鏈、由甲基保護的半胱胺酸側鏈或蛋胺酸側鏈等，較佳 爲甘胺酸側鏈、丙胺酸側鏈、戊胺酸側鏈、纈胺酸側鏈或 由甲基保護的絲胺酸側鏈。 本發明的「（C1〜C6)烷基胺基」表示前述（C1〜 C6 )烷基由1個胺基取代的基。例如可舉出甲胺基、乙胺 基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第三丁 胺基、正戊胺基、異戊胺基、2_甲基丁胺基、新戊胺 基、1_乙基丙胺基、正己胺基、4 一甲基戊胺基、3—甲 基戊胺基、2 —甲基戊胺基、1_甲基戊胺基、3;3 —二甲 -37- (34) (34)1334868 基丁胺基、2,2-二甲基丁胺基、i，3 —二甲基丁胺基、2,3 一二甲基丁胺基、乙基丁胺基、環丙胺基、環戊胺基 或環己胺基等。較佳爲甲胺基、乙胺基、正丙胺基、正丁 胺基、異丁胺基或第三丁胺基，更佳爲甲胺基 '乙胺基或 異丙胺基。 本發明的「二（C1〜C6)烷基胺基」爲，前述（C1 〜C6)烷基由2個胺基取代的基，例如可舉出二甲胺基、 二乙胺基、二（正丙基）胺基、二異丙胺基、二（正丁 基）胺基、二異丁基胺基、二（正戊基）胺基、二（正己 基）胺基、雙（3,3 -二甲基丁基）胺基、二環丙基胺 基、二環戊基胺基或二環己基胺基等。較佳爲二甲胺基、 二乙胺基、二（正丙基）胺基、二異丙基胺基、二（正丁 基）胺基、或二異丁基胺基，更佳爲二甲胺基或二乙胺 基。 作爲本發明中—般式（1)中式（6)之R12的「可被 1〜4個選自氧代基，（C1〜C6)烷基 '苯基及苯甲基所 成取代基群（F)的相同或相異的基取代之含有1〜4個獨 立選自N、〇及S之雜原子的5〜7員之飽和或不飽和雜 環基」之不具取代基的基，例如可舉出四氫呋喃一 2 一 基、四氫呋喃—3-基、四氫吡喃一 4一基、吡咯啶 基、哌陡—1—基、峨陡一 4 —基、六氫吖庚因一 1 一基、 嗎啉—4 一基、硫代嗎啉一4 —基、鸣唑烷一 3—基、異哼 唑烷一 2 —基、噻唑烷一 3-基、咪唑烷—1 一基、或哌嗪 —1 一基等飽和雜環基或呋喃一 2 —基、呋喃一 3—基、噻 -38- (35) (35)1334868 吩—2~基' 噻吩一 3 —基、哼唑_5_基、異噚唑—5 — 基、噻唑_5_基、吡咯基 '吡啶—2—基、吡啶 基、吡啶—4_基 '嘧啶—4—基、吡嗪—基' 〔1，3,5〕三嗪_2 -基、咪唑_2 一基、咪唑—4 —基' 〔1’2,4〕三唑一 3一基或四唑_5_基等不飽和雜環基。 作爲具有取代基的該雜環基，例如可舉出2__氧代四 氫呋喃一 3_基、4 —甲基四氫吡喃_4_基、2_氧代吡咯 定1基、2,5——氧代吡咯啶一1—基、2 —氧代吡咯啶 一 1 —基、2,6 —二氧代哌啶_ ；!—基、4 一甲基_ 2,6_二 氧代哌啶—1—基' 4—異丙基—2,6—二氧代哌啶_ 基' 1—甲基哌啶一4—基、3,5 —二氧代嗎啉_4—基、* -甲基-嗯陡―1-基、5一甲基咲喃_2 一基' 2,5—二氧 代—2,5—二氫姐咯—基、氧代—2H_啦陡一卜 基、或 1—甲基——咪哩—2 基。較佳爲四氫呋喃-2 -基、四氫呋喃—3—基、四氫吡喃一 4一基、吡啶_2_ 基、卩比陡-基' 啦陡―4~甚 » 基 2~氧代四氫呋喃—3 — 基，更佳爲四氫吡喃一 4 —基或吡啶—3 一基。 作爲本發明的一般式（I)h可舉出〇、s、nh'n —CH3或N—CN，較佳爲〇或s。 本發明的-般式⑴中Ar的具體例子可舉出苯基、 2——氣苯基.、2—氯苯基、2—淫基苯基、2-氰基苯基、2 -三氟甲基苯基、2_三氟甲氧基苯基'2—硝基苯基、2 —甲基苯基、2-乙基苯基…甲氧基苯基、2一乙氧基 苯基、2'胺基苯基、2-二甲基胺基苯基、卜氟苯基、3 * 39 * (36) (36)1334868 一氯苯基、3 —羥基苯基' 3_氰基苯基、3_三氟甲基苯 基、3-三氟甲氧基苯基' 3_硝基苯基、3_甲基苯基、3 一乙基苯基、3 -丙基苯基、3 —異丙基苯基、3_ 丁基苯 基、3-環己基苯基、3_甲氧基苯基、3_乙氧基苯基、3 一異丙氧基苯基、3 -異丁氧基苯基、3 — （2 —氟乙基） 苯基、3_ (2,2 —二氟乙基）苯基、3— (2,2,2 —三氟乙 基）苯基、3- (2 —氯乙基）苯基、3 -甲氧基甲氧基苯 基、3— （2_甲氧基乙氧基）苯基、3— （2—甲氧基乙氧 基）甲氧基苯基、3— 〔2— (2_甲氧基乙氧基）乙氧 基〕苯基、3-丨2— 〔2— (2 -甲氧基乙氧基）乙氧基〕 乙氧基丨苯基、3— (2_氧代丙氧基）苯基、3— (2 —乙 酸基乙氧基）苯基、3— (2 —三甲基乙醯基氧基乙氧基） 苯基、3— (2_甲基硫基乙氧基）苯基、3_ (2_甲基亞 磺醯基乙氧基）苯基、3_ (2 —甲基磺醯基乙基磺醯基丙 氧基）苯基、3-羧基甲氧基苯基、3—甲氧基羰基甲氧基 苯基' 3—乙氧基羰基甲氧基苯基、3—第三丁氧基羰基甲 氧基苯基、3-（3_甲氧基羰基丙氧基）苯基、3_ (3_ 乙氧基羰基丙氧基）苯基、3—（3 -第三丁氧基羰基丙氧 基）苯基、3_二甲基胺基甲醯基甲氧基苯基、3 - （2_ 二甲基胺基甲醯基乙氧基）苯基、3— （3 —二甲基胺基甲 醒基丙氧基）苯基、3— (2_卩比啥II定一 1_基—2 —氧代乙 氧基）苯基、3— (4 —吡咯啶一1_基_4 一氧代丁氧基） 苯基、3_ (2 —哌D定—1 一基一2 —氧代乙氧基）苯基、3 —(4 —哌啶一 1—基—4 一氧代丁氧基）苯基、3-（2 — -40- (37) (37)1334868 嗎啉一4 一基一 2 —氧代乙氧基）苯基、3_ (4_嗎啉_4 —基—4_氧代丁氧基）苯基、3— 〔2_ (4 —甲基哌嗪一 1_基）_2_氧代乙氧基〕苯基、3— 〔4_ (4 —甲基哌 嗪一丨_基）_4_氧代丁氧基〕苯基、3 一二甲基胺基乙 氧基苯基、3 -二甲基胺基丙氧基苯基、3_二乙基胺基乙 氧基苯基、3 -二乙基胺基丙氧基苯基、3_ (2 -乙醯基 胺基乙氧基）苯基' 3- （3—乙醯基胺基丙氧基）苯基、 3—〔2- （N—乙醯基_N_甲基胺基）乙氧基〕苯基、3 _ 〔3_ (N_乙氧基_N—甲基胺基）丙氧基〕苯基、3 _ (2_第三丁氧基羰基胺基乙氧基）苯基、3-（3_第 三丁氧基羰基胺基丙氧基）苯基、3 -（2—苯甲基氧基羰 基胺基乙氧基）苯基、3—（3-苯甲基氧基羰基胺基丙氧 基）苯基、3 -苯甲基氧基苯基、3 -（2_苯基乙氧基） 苯基、3_ (3 -苯基丙氧基）苯基、3_ (四氫呋喃—2 — 基甲氧基）苯基、3— （四氫吡喃—4 —基甲氧基）苯基、 3 - 〔2—(四氫吡喃—4 一基）乙氧基〕苯基、3- (〔1,3〕二氧雜戊環一2—基甲氧基）苯基' 3_ (2 —甲 基〔1,3〕二氧雜戊環一 2 —基甲氧基）苯基、3_ (2_甲 基〔1,3〕二氧雜戊環_2_基甲氧基）苯基、3— 〔2 — (〔1，3〕二氧雜戊環_2_基）乙氧基〕苯基、3—〔2-(2-甲基〔1，3〕二氧雜戊環一 2—基）乙氧基〕苯基、3 一 〔2—(〔〗，3〕二哼烷一2 —基）乙氧基〕苯基、3_ 〔2— （2 —甲基〔1;3〕二哼烷—2 —基）乙氧基〕苯基、 3— 〔2—吡咯啶一 1_基乙氧基〕苯基、3- （3_吡咯啶 -41 - (38) 1334868 一 1—基丙氧基）苯基、3— （2 —哌啶_I —基乙氧基）苯 基、3 - （3—哌啶_1 一基丙氧基）苯基、3_ (2_嗎啉 一 4 一基乙氧基）苯基、3— (3—嗎啉—4—基丙氧基）苯 基、3_ 〔2— (4 —甲基）哌嗪_1—基乙氧基〕苯基、3 _ 〔3— (4_甲基）哌嗪_1 一基丙氧基〕苯基、3 —吡啶
一 2—基甲氧基苯基、3—吡啶一 3_基甲氧基苯基、3 —吡 啶_4_基甲氧基苯基、3— (2- （吡啶_2—基乙氧基） 苯基、3 — （2 —卩比卩定_3—基乙氧基）苯基、3 — （2 — D比 啶一 4 —基乙氧基）苯基、3_ (3_吡啶—2-基丙氧基） 苯基、3 - （3_吡啶—3_基丙氧基）苯基、3— (3—吡 啶一 4 —基丙氧基）苯基、3 —嘧啶一 2 —基甲氧基苯基、3 一（2_嘧啶—2—基乙氧基）苯基、3-〔1,3,5〕三嗪— 2 —基甲氧基苯基、3— (2_ 〔1，3,5〕三嗪—2 —基乙氧 基）苯基、3— 〔2_ (1H —四唑一 5 —基）乙氧基〕苯 基、3_ 〔3— (1H—四唑—5_基）丙氧基〕苯基' 3 —
胺基苯基、3_二甲基胺基苯基、3 —二乙基胺基苯基、3 一乙醯基胺基苯基、3 -丙醯基胺基苯基、3_吡咯啶—1 一基苯基、3-哌啶_1_基苯基、3 —嗎啉—4 一基苯基、 3— (4 —甲基哌啶_1 一基）苯基' 4_氟苯基、4 —氯苯 基' 4 —羥基苯基、4_氰基苯基、4 —三氟甲基苯基、4_ 三氟甲氧基苯基、4 —硝基苯基、4 一甲基苯基' 4 一乙基 苯基、4一丙基苯基' 4_異丙基苯基、4 一丁基苯基、4一 環己基苯基、4 —甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4 一異丙 氧基苯基、4_異丁氧基苯基、4— (2-氟乙基）苯基、4 -42- (39) (39)1334868 _ (2,2 —二氟乙基）苯基、4_ ( 2,2,2 —三氟乙基）苯 基' 4_ (2_氯乙基）苯基、4 —甲氧基甲氧基苯基、4 — (2 —甲氧基乙氧基）苯基、4_ (2-甲氧基乙氧基）甲 氧基苯基'4— 〔2 — （2 -甲氧基乙氧基）乙氧基〕苯 基、4_ { 2 - [ 2 - (2—甲氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧 基}苯基、4— (2—氧代基丙氧基）苯基）、4_ (2 —乙 醯氧基乙氧基）苯基、4 一 （2_三甲基乙醯基氧基乙氧 基）苯基、4— (2 —甲基硫基乙氧基）苯基、4一（2 —甲 基亞磺醯基乙氧基）苯基、4_ (2-甲基磺醯基乙氧基） 苯基、4_ (2_乙基磺醯基乙氧基）苯基、4— (3—甲基 磺醯基丙氧基）苯基、4 -羧基甲氧基苯基、4 —甲氧基羯 基甲氧基苯基' 4_乙氧基羰基甲氧基苯基、4 —第三丁氧 基羰基甲氧基苯基、4一（3—甲氧基羰基丙氧基）苯基、 4一（3_乙氧基羰基丙氧基）苯基、4一（3 —第三丁氧基 羰基丙氧基）苯基、4一二甲基胺基甲醯基甲氧基苯基、4 —(2 —二甲基胺基甲醯基乙氧基）苯基、4_ (3 -二甲 基胺基甲醯基丙氧基）苯基、4_ (2 —吡咯啶—1—基一 2 _氧代基乙氧基）苯基、4_ (4 —吡咯啶一1 一基—4 —氧 代基丁氧基）苯基、4一（2 —哌啶_1 一基一 2 —氧代基乙 氧基）苯基、4一（4 一哌啶一 1一基—4 一氧代基丁氧基） 苯基、4— (2-嗎啉—4 —基_2_氧代基乙氧基）苯基、 4 一（4一嗎啉_4 一基一 4一氧代基丁氧基）苯基、4—〔2 一（4 —甲基哌嗪一 1—基）—2 —氧代基乙氧基〕苯基、4 —〔4一（4_甲基哌嗪_1 一基）一 4一氧代基丁氧基〕苯 -43- (40) (40)1334868 基、4一二甲基胺基乙氧基苯基、4 一二甲基胺基丙氧基苯 基' 4一二乙基胺基乙氧基苯基、4 —二乙基胺基丙氧基苯 基、4— (2 —乙醯基胺基乙氧基）苯基、4_ (3 —乙醯基 胺基丙氧基）苯基、4— 〔2_ (N —乙醯基—N —甲基胺 基）乙氧基〕苯基、4一 〔3- （N—乙醯基一 N_甲基胺 基）丙氧基〕苯基、4- （3 -第三丁氧基羰基胺基丙氧 基）苯基、4_ (2 —苯甲氧基羰基胺基乙氧基）苯基' 4 _ (3-苯甲基氧基羰基胺基丙氧基）苯基、4 一苯甲氧基 苯基、4— (2-苯基乙氧基）苯基、4— (3 —苯基丙氧 基）苯基、4_ (四氫呋喃—2 —基甲氧基）苯基' 4 — (四氫吡喃一4_基甲氧基）苯基、4_ 〔2— （四氫吡喃 —4—基）乙氧基〕苯基、4_ ( 〔1，3〕二氧雜戊環—2 — 基甲氧基）苯基、4— (2_甲基〔1,3〕二氧雜戊環—2- 基甲氧基）苯基、4— 〔2_ ( 〔1，3〕二氧雜戊環—2_ 基）乙氧基〕苯基、4-〔2_ (2—甲基〔1,3〕二氧雜戊 環一2 —基）乙氧基〕苯基、4— 〔2 —吡咯啶一 1—基乙氧 基〕苯基、4- (3 —吡咯啶—1—基丙氧基）苯基、4_ (2—哌啶一 1—基乙氧基）苯基' 4_ (3_哌啶—1_基 丙氧基）苯基、4— (2 —嗎啉—4 一基乙氧基）苯基、4_ (3 —嗎啉一4 一基丙氧基）苯基、4_ 〔2_ (4 —甲基） 哌嗪一1—基乙氧基〕苯基、4— 〔3- （4_甲基）哌嗪一 1—基丙氧基〕苯基、4 —吡啶—2_基甲氧基苯基、4_吡 啶一3_基甲氧基苯基、4 —吡啶_4 一基甲氧基苯基、4_ (2 —吡啶一2 —基乙氧基）苯基' 4— (2 —吡啶一3 —基 -44- (41) 1334868 乙氧基）苯基' 4— (2_吡啶—4一基乙氧基）苯基、4一 (3 —吡啶_2_基丙氧基）苯基、4_ (3 —吡啶_3_基 丙氧基）苯基、4— (3-吡啶—4 —基丙氧基）苯基、4 — 嘧啶一 2-基甲氧基苯基、4_ (2 -嘧啶—2 —基乙氧基） 苯基、4一 〔 1,3,5〕三嗪一 2 -基甲氧基苯基、4_ (2 — 〔1,3,5〕三嗪一2_基乙氧基）苯基、4一 〔2— (1H —四 唑一5 —基）乙氧基〕苯基、4_ 〔3— (1H —四唑一5 - 基）丙氧基〕苯基、4一胺基苯基、4一二甲基胺基苯基'
4 一二乙基胺基苯基、4 一乙醯基胺基苯基、4_丙醯基胺 基苯基、4一吡咯啶_1_基苯基、4 —哌啶—1—基苯基、 4_嗎啉—4 —基苯基、4一 （4 —甲基哌嗪一 1-基）苯 基、3,4一二氫苯基' 2,4_二甲氧基苯基、3,4 —二甲氧基 苯基、3,4 —雙（2 —甲氧基乙氧基）苯基、3，4,5_三甲氧 基苯基、2,3 -二氫苯并呋喃一5_基、3,4 -伸甲基二氧 基苯基、3,4_伸乙基二氧基苯基、萘一 1_基 '萘_2 — 基、呋喃一2_基、5_甲基呋喃一 2 —基、5_乙醯基呋喃 —2 —基、呋喃一3—基、噻吩一2 —基、5 —甲基噻吩_2 —基、5—乙醯基噻吩一2_基、噻吩一3 —基、哼唑_5 -基、異哼唑_5_基、噻唑—5_基、吡啶—2—基、1_氧 代吡啶一 2—基、6 —氯吡啶—2 —基、6—甲基吡啶—2 -基、6 —甲氧基吡啶_2_基、吡啶一3 —基、1_氧代吡啶 一 3-基、6 —氯吡啶一3 —基、6 —甲基吡啶一3 —基、6 — 甲氧基吡啶—3 —基' 吡啶一 4 —基、1_氧代基吡啶—4 一 基、2_氯吡啶—4 一基、2_甲基吡啶一 4 一基' 2-甲氧 -45- (42) 1334868 基吡啶一 4_基、2,6 —二甲氧基吡啶_4_基、嘧啶—4 一 基、吡嗪一 2 —基或〔1,3,5〕三嗪一 2_基等。 較佳爲苯基、3 -氯苯基、3 -羥基苯基、3 —甲氧基 苯基、3_ (2 —甲氧基乙氧基）苯基、3_二甲基胺基乙 氧基苯基、3—二甲基胺基丙氧基苯基、3 - （四氫呋喃— 2_基甲氧基）苯基、3 — （四氫吡喃—4一基甲氧基）苯 基、3— (2 —嗎啉一4 —基乙氧基）苯基、3— (3 -嗎啉
一 4 —基丙氧基）苯基、3-吡啶—3—基甲氧基苯基、3_ 吡啶_4 一基甲氧基苯基、3— (2 —吡啶一3_基乙氧基） 苯基、3— (2_吡啶_4 —基乙氧基）苯基、3 —胺基苯 基、3_二甲基胺基苯基、3 —乙醯基胺基苯基、3 -嗎啉 —4_基苯基、4_羥基苯基' 4_三氟甲氧基苯基、4 —甲 氧基苯基、4_乙氧基苯基、4_ (2_甲氧基乙氧基）苯 基、4_ (2 —甲氧基乙氧基）甲氧基苯基、4— 〔2— （2 _甲氧基乙氧基）乙氧基〕苯基、4_ {2 — 〔2_ (2—甲
氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧基}苯基、4 -二甲基胺基乙 氧基苯基、4_二甲基胺基丙氧基苯基、4 -苯甲氧基苯 基、4—(四氫呋喃_2 —基甲氧基）苯基、4一 （四氫咀 喃一4 —基甲氧基）苯基、4_ (2_嗎啉一4_基乙氧基） 苯基、4— (3_嗎啉—4 —基丙氧基）苯基、4 —吡啶—3 _基甲氧基苯基、吡啶一 4 一基甲氧基苯基、4_ (2 — 吡啶_3_基乙氧基）苯基、4_ (2 —吡啶一4_基乙氧 基）苯基、4 —胺基苯基、4 一二甲基胺基苯基、4 —乙醯 基胺基苯基、4 —嗎啉_4 —基苯基、3,4 —二氫苯基、3,4 -46 - (43) 1334868
一二甲氧基苯基、3，4 一雙（2 —甲氧基乙氧基）苯基、 3,4,5 —三甲氧基苯基、2,3_二氫苯并呋喃一 5 —基、3,4 —伸甲基二氧基苯基、3,4 —伸乙基二氧基苯基、吡啶—3 一基 '吡啶—4 一基、噻吩一 2-基或噻吩一 3_基；更佳 爲 3_氯苯基、3 -羥基苯基、3 —甲氧基苯基、3-（四 氫呋喃_2-基甲氧基）苯基、3_ (2-嗎啉_4_基乙氧 基）苯基、3 -吡啶_3 -基甲氧基苯基、4 —羥基苯基、4 —甲氧基苯基、4— {2— 〔2—（2_甲氧基乙氧基）乙氧 基〕乙氧基}苯基、4—(四氫吡喃一4 一基甲氧基）苯 基、4— (2 —嗎啉_4_基乙氧基）苯基、4 -胺基苯基、 3.4 一二甲氧基苯基、3,4,5_三甲氧基苯基' 2,3 —二氫苯 并呋喃一 5 —基、3,4_伸甲基二氧基苯基或噻吩一 2 -基。 本發明中一般式（1)的R之具體例子爲，甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、環戊基、
1.4 一二甲基戊基、環己基、環己基甲基、1,5 —二甲基己 基、金剛烷—1_基、4_羥基環己基、苯基、4_羥基苯 基、3_乙醯基苯基、苯甲基、1—苯基乙基、2_苯基_1 —甲基乙基、3 —苯基丙基、3 —苯基一1_甲基丙基' 1 — 苯基丙基、1,2,3,4 —四氫萘_1_基、3 —羥基苯甲基、3 一甲氧基苯甲基、3,4—伸甲基二氧基苯甲基、3，4,5 —三 甲氧基苯甲基、1— (3 —羥基苯基）乙基、1_ (4一羥基 苯基）乙基、1— (3 —甲氧基苯基）乙基、1— (4 一甲氧 基苯基）乙基、1 一 （3,4—伸甲基二氧基苯基）乙基、1 -47- (44) 1334868 _ (3,4,5_三甲氧基苯基）乙基、1_ (3_異丙氧基苯 基）乙基、1- (3_甲磺醯基氧基苯基）乙基、3—(二 甲基胺基甲醯基）環己_1_基、2_甲氧基一1 一甲基乙 基' 2_乙氧基一1—甲基乙基、1—甲基一2— (2,2,2 —
三氟乙氧基）乙基、2_異丙氧基_1_甲基乙基、3—甲 氧基丙基、3 —甲氧基一1—甲基丙基、3 —乙氧基一1—甲 基丙基、1 一甲基—3 -三氟甲氧基丙基、4 —甲氧基丙 基' 4_甲氧基_1—甲基丁基、4 —乙氧基_1—甲基丁 基、5—甲氧基戊基' 5 —甲氧基一1_甲基戊基、4 —甲氧 基一1,4 —二甲基戊基、5_甲氧基_1,5_二甲基己基、5 一甲氧基_1_甲基一2 —戊烯基、1_甲基一3—(四氫吡 喃一4_基）乙基、1—甲基一 2_ (四氫吡喃—4 —基氧 基）乙基、1-甲基一2— （四氫吡喃一4 -基氧基）乙 基、1_甲基—3- (2 —甲基〔1，3〕二氧雜戊環—2 —
基）丙基、1_甲基—4_氧代基戊基、1_羥基_I，4 —二 甲基戊基、5_羥基一1,5 —二甲基己基、3_ 〔N—(第三 丁氧基羰基）—N —甲基胺基〕_1_甲基丙基、4_ 〔N 一乙醯基一N_甲基胺基〕一1—甲基丁基、4一 〔N — (第三丁氧基羰基）一 N —甲基胺基〕_1_甲基丁基、 四氫呋喃一2 —基甲基、2 —二甲基胺基乙基、2 —二乙基 胺基乙基、3 -二甲基胺基丙基、嗎啉—4 —基、1 一乙氧 基羰基哌啶—4 一基' 1 一苯甲基哌啶一 4一基、2 —嗎啉— 4_基乙基、3_嗎啉一4_基丙基、吡啶一3_基、吡啶_ 4 —基、吡啶一3 —基甲基、吡啶一4 —基甲基' 2 —吡啶一 -48- (45) (45)1334868 2 —基乙基、2 —吡啶一3 —基乙基、2_吡啶一 4 —基乙 基、3 —咪唑-1-基丙基、1—第三丁氧基羰基乙基、1-第三丁氧基羰基- 2 —甲基丙基、2 -第三丁氧基羰基乙 基、1_ 一甲基胺基羯基乙基、1_ 一甲基胺基羯基一 2_ 甲基丙基、1 —苯基胺基甲醯基乙基、1—甲基一2 -苯基 胺基甲醯基乙基、2—甲基一 1_苯基胺基甲醯基丙基、1 —苯甲基胺基甲醯基乙基、1一 （N_苯甲基一N_甲基胺 基甲醯基）乙基、1一 （四氫呋喃_2_基甲基）胺基甲醯 基乙基、1— (4_甲基哌嗪一 1 一基羰基）乙基、1_嗎啉 一 4_基羰基乙基、1 一甲基一3_ (嗎啉一 4_基羰基）丙 基、1_甲基—4—(嗎啉—4 一基羰基）丁基、1_ (2- 哌啶_1_基乙基胺基甲醯基）乙基' 1—(吡啶一3—基 甲基胺基甲醯基）乙基、1— (2 —吡啶—2_基乙基胺基 甲醯基）乙基或1 一 〔1—(甲氧基羰基）乙基胺基甲醯 基〕一 2_乙基丙基等。 較佳爲甲基、乙基、異丙基、二甲基戊基、環 己基、1，5—二甲基己基、4_羥基環己基、苯甲基、1_ 苯基乙基、2_苯基一1—甲基乙基、3_苯基_1_甲基丙 基、1一 （3 —羥基苯基）乙基、1一 （4 —羥基苯基）乙 基、1— (3 —甲氧基苯基）乙基、1_ (4 —甲氧基苯基） 乙基、1— (3，4 —伸甲基二氧基苯基）乙基' 1— (3,4,5 _三甲氧基苯基）乙基、3 —甲氧基—1—甲基丙基、4 — 甲氧基一 1_甲基丁基、4 —甲氧基一1,4—二甲基戊基、5 一甲氧基_1,5_二甲基己基' 5_甲氧基一 1—甲基一2 — -49- (46) (46)1334868 戊烯基、4_羥基_1，4_二甲基戊基、5 —羥基_1,5_二 甲基己基、1 -第三丁氧基羰基乙基、1-第三丁氧基羰基 一 2_甲基乙基、2_第三丁氧基羰基乙基、1—苯基胺基 甲醯基乙基或1 -甲基- 2 —苯基胺基甲醯基；更佳爲異 丙基' 1,4_二甲基戊基、1,5_二甲基己基、1一苯基乙 基、1_ (3 —羥基苯基）乙基、1— (4 一羥基苯基）乙 基、1_ (3 —甲氧基苯基）乙基、1— (4_甲氧基苯基） 乙基、3 —乙氧基一1—甲基丙基、4_甲氧基一 1_甲基丁 基、5_甲氧基一1—甲基一2 —戊烯基、4_羥基一1,4 — 二甲基戊基或5_羥基一 1,5 —二甲基己基。 本發明的一般式（1)所示〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5_ a〕嘧啶- 2 -基脲衍生物具有不對稱碳素時，光學活性 物、消旋體、及任意比率的光學活性體之混合物亦包含於 本發明中。 本發明的一般式（1)所示〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕嘧啶-2 -基脲衍生物之具體化合物可舉出下實施例所 示的化合物，較佳者爲， 1 一異丙基一 3 — （7_噻吩一 2_基〔1，2,4〕三偶氮 并〔l,5_a〕唆U定—2—基）脈： 1一 （3 —乙氧基一1—甲基丙基）—3—〔7- (3,4 — 甲二氧基苯基）一〔1:2,4〕三偶氮并〔l,5_a〕嘧啶_2 一基〕脲； 1一 （4_甲氧基一1—甲基丁基）一3— 〔7— (4 —甲 氧基苯基）—〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5 — a〕嘧啶—2_ -50- (47) 1334868 基〕脲； 1_ (4 —羥基—1，4_ 二 甲氧基苯基）一 〔1，2,4〕三 基〕脲； 1一 （5_ 羥基 _1，5 —二 甲氧基苯基）一 〔1,2,4〕三 基〕脲； 1_ (5_ 羥基—1，5 —二 (吡啶一 3-基甲氧基）苯基 一 a〕嘧啶—2 _基}脲； 1- (5 —羥基一 1，5_ 二 _2-基〔1，2,4〕二偶氣并〔 1— 〔1一（3_甲氧基苯 甲氧基苯基）一 〔1，2,4〕三 基〕脲； 1— 〔7- (3,4-甲二氧 并〔l，5—a〕嘧啶—2—基〕 基）乙基〕脲； 1 _ 〔 7 — ( 3,4 -甲二氧 并〔1，5— a〕嘧啶—2_基〕 基苯基）乙基〕脲； 1—〔7 —噻吩一 2 —基〔 嘧啶 _2 - 基〕—3— 〔1 — 基〕脲； 甲基戊基）一 3— 〔7— (4 — 偶氮并〔1，5 — a〕嘧啶—2 _ 甲基己基）一3— 〔7- (4 — 偶氮并〔1，5— a〕嘧啶—2 — 甲基己基）一3-{7—〔3-〕一〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 甲基己基）—3— (7—噻吩 1，5— a〕嚼陡—2_基）脈； 基）乙基〕—3—〔7— ( 4 — 偶氮并〔1,5— a〕嘧啶—2 — 基苯基）—〔1,2,4〕三偶氮 —3— 〔1— (3 —甲氧基苯 基苯基）一〔1,2,4〕三偶氮 —3 — 〔 1 一 （ 3,4,5 —三甲氧 1，2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕 (3;4,5 —三甲氧基苯基）乙 -51 - (48) 1334868 1 一 〔]_ (3,4一甲二氧基苯基）乙基〕_3 —丨7_ 〔3_ (吡啶_3_基甲氧基）苯基〕—〔1，2,4〕三偶氮 并〔l,5_a〕喃0定—2-基}脲。 特佳化合物爲， 1_異丙基一3— (7 —噻吩_2_基〔1,2,4〕三偶氮 并〔1,5— a〕嘧啶—2-基）脲； (S) — 1- (3—乙氧基一 1 一甲基丙基）—3—〔7-
(3,4 —甲二氧基苯基）一 〔1,2,4〕三偶氮并〔l,5_a〕 嚼D定一 2 _基〕腺； (S) — 1 — （4 —甲氧基一1_ 甲基丁基）一3— 〔7 — (4_甲氧基苯基）_〔1,2,4〕三偶氮并〔l,5_a〕嘧啶 —2_基〕脲； (S) -1— (4 —羥基—1，4-二甲基戊基）-3— 〔7 一 （4 -甲氧基苯基）—〔1,2,4〕三偶氮并〔1,5— a〕嘧 β定_ 2 -基〕脈；
(S) -1 - （5 —羥基一1，5 -二甲基己基）一3— 〔7 -(4 -甲氧基苯基）一〔1,2,4〕三偶氮并〔l，5-a〕嘧 D定一 2 _基〕脈； (S) — 1— (5 —羥基一 1，5 —二甲基己基）一3— {7 一 〔3-(吡啶_3_基甲氧基）苯基〕一〔1，2,4〕三偶 氮并〔l,5_a〕嘧啶—2 —基}脲： (S) — 1 - （5 — 羥基一 1,5 —二甲基己基）一3— (7 —噻吩—2—基〔1,2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕嘧啶-2 — 基）脲； -52- (49) 1334868 (S) — 1- 〔1一 （3_甲氧基苯基）乙基〕_3— 〔7 —(4 一甲氧基苯基）—〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧 陡_ 2 -基〕脈； (S) — 1- 〔7— （3,4 —甲二氧基苯基）—〔1，2,4〕 三偶氮并〔1,5— a〕嘧啶一 2-基〕_3_ 〔1 一 （3_甲氧 基苯基）乙基〕脲； (S) -1— 〔7— (3,4_ 甲二氧基苯基）一〔1，2,4〕 三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶—2-基〕—3— 〔1一（3,4,5 —
三甲氧基苯基）乙基〕脲； (S) —1— 〔7_噻吩—2_基〔1，2,4〕三偶氮并 〔l，5_a〕嘧啶一2 —基〕一3— 〔1— (3,4,5 -三甲氧基 苯基）乙基〕脲； (S) — 1— 〔1_ (3,4 一甲二氧基苯基）乙基〕一3 —丨7— 〔3_ (吡啶_3 —基甲氧基）苯基〕—〔1,2,4〕 三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶_2_基}脲。
本發明的一般式（1)所表示的〔1，2,4〕三偶氮并 〔1,5 - a〕嘧啶一2 —基脲衍生物之藥學上可被接受的鹽 爲，依據常法之造鹽反應得到，具體可舉出鹼金屬鹽（鈉 鹽、鉀鹽、鋰鹽等）、鹼土類金屬鹽（鈣鹽、鎂鹽等）、 鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銨鹽等無機鹽、1，4一氧氮陸圜鹽、 伸乙基二胺鹽、脈鹽、二乙基胺鹽、三乙胺鹽、二環己基 胺鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽等 有機胺鹽等、或鹵化氫酸鹽（氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化 氫酸鹽、碘化氫酸鹽等）、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、 -53- (50) (50)1334868 磷酸鹽等無機酸鹽、磺酸鹽（甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、 乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等）、乙酸鹽、蘋果 酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸 鹽等之有機酸鹽、及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、精胺酸鹽等胺 基酸鹽。較佳爲鹵化氫酸鹽或有機酸鹽。 又，投與於活體內受到代謝、或活體內的生理條件下 或「醫藥品開發第7卷分子設計」（廣川書店）第163〜 198頁（1 990 )所記載的生理條件下，轉換成一般式 (1)所示的〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶—2_基脲 衍生物、或其藥學上可被接受的鹽之化合物（所謂前驅 物）亦含於本發明中。 且’本發明的一般式（1)所示的〔1,2,4〕三偶氮并 〔1，5 - a〕嘧啶一 2—基脲衍生物、或其藥學上可被接受 的鹽爲水合物等溶媒合物時，該溶媒合物亦包含於本發明 中〇 本發明的一般式（1)所示的〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5 ~ a〕嘧啶_ 2 -基脲衍生物之製造法雖無特別限定，例如 可由以下的反應式A〜C所示方法得到。以下反應式的化 合物之取代基的各符號之Ar、X、r與前述意義相同。
反應式A
(1) * 54 - (51) (51)1334868 將〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶一 2—胺衍生物 (7 )與化合物（8 )反應得到〔1，2,4〕三偶氮并[1,5 -a〕嘧啶一 2 —基脲衍生物（1 )。 本反應一般於鹼基存在或未存在下進行，作爲存在鹼 基下進行的鹼基，例如可舉出碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等 鹼金屬碳酸鹽類、碳酸氫鋰 '碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金 屬碳酸氫鹽類、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物 類、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物 類、甲氧化鋰 '甲氧化鈉、乙氧化鈉 '第三丁氧化鉀等鹼 金屬烷氧化類、丁基鋰、第三丁基鎂氯化物等烷基金屬 類 '鋰二異丙基吸煙（LDA)、鋰雙（三甲基甲矽烷基） 醯胺、鈉雙（三甲基甲矽烷基）醯胺等之金屬醯胺類、三 乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、N -甲基嗎啉' 吡啶、 4 一 （ N，N -二甲基胺基）吡啶、Ν,Ν -二甲基苯胺、N，N 一二乙基苯胺、1,5 —二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷 (DABCO ) 、1，8_ 二氮雜雙環〔5.4.0〕一 7 —十一碳烯 (DBU )等有機胺類等，較佳爲鹼金屬氫化物類或金屬醯 胺類。該鹼基的使用量對化合物（7)爲0.5〜5莫耳當 量，較佳爲1〜2莫耳當量。化合物（8)的使用量對化合 物（7)而言爲0.5〜5莫耳當量，更佳爲1〜2莫耳當 量。 本反應可於溶劑存在或未存在下進行，作爲使用作爲 溶劑時的溶劑僅不妨礙反應即可並無特別限定，但可舉出 -55- (52) 1334868
己烷、戊烷、石油醚、等脂肪族烴類 '苯、甲苯、乙苯等 芳香族烴類、二氯化甲烷、氯仿' 1,2 —二氯乙烷等鹵化 烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基 乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類 '乙腈 '丙腈、等腈類、二 甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺 '六甲基磷酸三醯胺等醯胺 類、Ν,Ν-二甲基咪唑啉啶等脲類。反應溫度一般爲一 80 °C〜1 5 0 °C，較佳爲一 1 〇 °C〜5 0 °C。反應時間一般爲1 〇分 鐘〜48小時。作爲化合物（8)可舉出異氰酸甲酯、異氰 酸乙酯、異氰酸異丙酯、異氰酸環己酯、異氰酸苯酯等異 氰酸酯、異硫代氰酸甲酯、異硫代氰酸乙酯等異氰酸酯類 等。該化合物（8)可使用一般可購得之化合物。或依據 公知方法所製造者亦可。 反應式B
H2N
〔式中，P表示脫離基（例如可舉出鹵素基、苯氧 基、4 -硝基苯氧基、苯硫基、吡啶一 2—基硫基等）〕 將〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 - a〕嘧啶—2-胺衍生物 (7 )與化合物（9 )反應得到〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕嘧啶-2—基脲衍生物（1)。 本反應一般於鹼基存在或未存在下進行，作爲存在鹼 -56- (53) (53)1334868 基下進行的鹼基’例如可舉出上述反應式A所使用的鹼 基，較佳的鹼基亦相同。該鹼基的使用量對化合物（7) 爲0.5〜5莫耳當量，較佳爲1〜2莫耳當量。化合物 (9)的使用量對化合物（7)而言爲0.5〜5莫耳當量， 更佳爲1〜2莫耳當量。本反應可於溶劑存在或未存在下 進行，作爲存在溶劑下進行時的溶劑可舉出上述反應式A 所示的溶劑，較佳的溶劑亦相同。反應溫度一般爲-8 0 °C 〜150°C，較佳爲一】0°C〜50°C。反應時間一般爲10分鐘 〜48小時。作爲化合物（9)可舉出N—異丁基胺基甲醯 基氯化物、N -苯甲基胺基甲醯基氯化物、（1 一苯基乙 基）胺基甲酸4一硝基苯基' N-氰基一 Ν’一異丙基—〇_ 苯基異脲、Ν —氰基一 Ν’一 （1，5 —二甲基己基）一0 —苯 基異脲、Ν —氰基一 Ν，一 （1 一苯基乙基）_〇_苯基異 脲、Ν—甲基—S —苯基異硫代脲、Ν，Ν、一二甲基一S — 苯基異硫代脲等，該化合物（9)可使用一般可購得之化 合物。或依據公知方法所製造者亦可。
〔式中，q表示與前述反應式Β中的Ρ相同脫離基， Ζ表示鹵素基〕 -57- (54) (54)1334868 將〔1,2，4〕三偶氮并〔1,5— a〕嘧啶一 2_胺衍生物 (7 )與化合物（1 〇 )作爲化合物（1 1 )，其此與胺化合 物（12 )反應得到〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 - a〕嘧啶-2 —基脲衍生物（1 )。 得到化合物（11)的反應一般於鹼基存在或未存在下 進行，作爲存在鹼基下進行的鹼基，例如可舉出上述反應 式 A所使用的鹼基，較佳鹼金屬碳酸鹽類、鹼金屬碳酸 氫鹽類或有機胺類。該鹼基的使用量對化合物（7)爲1 莫耳當量〜超過量（溶劑量），較佳爲1〜5莫耳當量。 化合物（10)的使用量對化合物（7)而言爲0.5〜5莫耳 當量，更佳爲1〜2莫耳當量。本反應可於溶劑存在或未 存在下進行，作爲存在溶劑下進行時的溶劑可舉出上述反 應式A所示的溶劑，較佳的溶劑亦相同。反應溫度一般 爲—5 0 °C〜1 〇 〇 °C，較佳爲一1 〇 °C〜室溫。反應時間一般 爲1 0分鐘〜24小時》所得之化合物（1 1 )可直接以反應 液的形式或作爲粗產物使用於下個反應中，又依據常法亦 可由反應混合物中單離。作爲化合物（1〇)可舉出氯甲酸 三氯乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸4一硝基苯酯、氯甲酸五 氟苯酯等，該化合物（10)可使用一般可購得之化合物。 或依據公知方法所製造者亦可。 反應所使用的胺化合物（1 2 )的量對化合物（1 1 )爲 0.5〜5莫耳當量，較佳爲1〜3莫耳當量。本反應於存在 或未存在溶劑下進行，作爲存在溶劑下進行的溶劑，例如 可舉出上述反應式A所使用的溶劑。作爲較佳的溶劑爲 -58- (55) (55)1334868 醚類、醯胺類或脲類。反應溫度一般爲一 50 °C〜100 °C， 較佳爲一 1 0 °C〜室溫。反應時間一般爲I 〇分鐘〜2 4小 時。該化合物（12)可使用一般可購得之化合物。或依據 公知方法所製造者亦可。 〔1,2,4〕三偶氮并〔1,5 — a〕嘧啶_ 2 —基脲衍生物 (1)的立體異構物，可由使用具有較佳立體配置的原料 化合物以立體特異性製造，或立體異構物的混合物以一般 分割方法或分離方法進行分割而製造。 〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶—2—基胺衍生物 (7)可由下述反應式D所記載的方法調製出。
〔式中，R’表示（C1〜C6)院基，Ar與上述意義相 同〕 例如依據 Chemische Berichte，1971, vol. 104 ρ·348 — 349所記載的方法，縮合化合物（13)與二甲基甲醯胺二 烷基聚甲醛（1 4 )得到α ，卢一不飽和酮衍生物（1 5 )。 化合物（14)的使用量對化合物（13)爲0.5〜5莫耳當 量，較佳爲1〜3莫耳當量。本反應於存在或未存在溶劑 -59- (56) (56)1334868 下進行，作爲存在溶劑下進行的溶劑’例如可舉出上述反 應式A所使用的溶劑。反應溫度一般爲80°C〜200°C ’較 佳爲100°C〜150°C。反應時間一般爲6〜48小時。化合 物（1 3 )及化合物（1 4 )可使用一般可購得之化合物。或 依據公知方法所製造者亦可。 繼續縮合化合物（15)與3,5—二胺基_1,2,4 一三唑 得到〔1，2，4〕三偶氮并〔1，5 - a〕嘧啶一 2 —基胺衍生物 (7 )。本反應一般於酸存在下進行。作爲該酸例如可舉 出鹽酸、硫酸等無機酸類，乙酸、三氟乙酸、安息香酸等 羧酸類 '甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸等 磺酸類、三氟化硼酸、四氯甲烷、四氯化錫等路易氏酸 等，較佳爲磺酸類。該酸的使用量對化合物（15)爲0.1 莫耳當量〜超過量，較佳爲0.2〜2莫耳當量。3，5 -二胺 基_1，2,4 —三唑的使用量對化合物（15)爲0.5〜10莫耳 當量，較佳爲1〜4莫耳當量。本反應爲溶劑存在下進 行。作爲該溶劑僅可使反應進行即可並無特別限定。例如 可舉出己烷、戊烷、石油醚等脂肪族烴類、苯、甲苯、乙 苯等芳香族烴類、二氯化甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等 鹵化烴類，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二哼烷、二甲 氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類、乙腈、丙腈等腈類、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺等醯胺 類' N，N-二甲基咪唑啉啶等脲類、乙酸、丙酸等羧酸類 或上述溶劑的混合溶劑等，較佳爲芳香族烴類。 反應溫度一般爲50 °C〜150 °C，較佳爲80 °C〜120 -60- (57) (57)1334868 °C。反應時間一般爲1 〇分鐘〜6小時。 例如化合物（1 )的Ar之取代基爲可具有取代基之 (C1〜C6)烷氧基時’可將Ar的取代基爲羥基之化合物 使用於一般烷基化反應或光延反應等縮合反應等而製造 出。即，取代基可由一般的有機反應轉變而製造出如一般 式（1 )所表示的〔1，2,4〕三偶氮并[1，5一 a〕嘧啶一 2-基胺衍生物》 上述各反應中’取代基中包含胺基、羥基、羧基等 時，使用這些基由公知方法（例如，Greene，T. W. 「PROTECTIVE GRPOUS IN ORGANIC SYNTHESIS」第二 版，WILEY INTERSCIENCE (美國）所記載的方法）保護 之化合物作爲原料，反應後將保護基除去後製造出目的化 合物亦可。作爲胺基酸的保護基可舉出甲醯基、乙醯基、 本酿基、甲氧基羯基、乙氧基羯基、第二丁氧基羯基、苯 甲氧基羰基、鄰苯二甲醯等，作爲羥基的保護基，例如可 舉出甲基、乙基、苯甲基、甲醯基、乙醯基、苯醯基、第 三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基幾矽烷基等，作 爲羧基的保護基可舉出甲基、乙基、第三丁基、苯甲基 等。 又，生成物以游離物的形式取得時可依據常法轉變成 鹽類’或以鹽類形式取得時可依據常法轉變成游離物。 前述各生成物可藉由公知的分離方法，例如蒸餾、減 壓濃縮、溶劑萃取、結晶化、層析法等分離、純化。 本發明的一般式（1)所示的〔152,4〕三偶氮并〔1:5 -61 - (58) (58)1334868 ~a〕嘧啶一 2 -基脲衍生物或其醫藥上可被接受的鹽類， 如下試驗例所示具有抗原呈現阻礙作用，該衍生物或其醫 藥上可被接受的鹽類作爲有效成分之具有抗原呈現阻礙劑 亦包含於本發明中。 本發明中亦含有〔I，2,4〕三偶氮并〔1 ,5 — a〕嘧啶— 2~基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分 的免疫抑制劑。 本發明中亦包含一般式（1 )所示的〔1，2,4〕三偶氮 并〔1,5 - a〕嘧啶—2 -基脲衍生物、或其藥學上可被接 受的鹽作爲有效成分之淋巴球增殖阻礙劑、細胞分化、成 熟阻礙劑、免疫相容誘導劑。且，該衍生物或其醫藥上被 接受的鹽作爲有效成分之移植拒絕反應或移植片對宿主反 應病之治療劑或預防劑、自身免疫疾病治療劑或預防劑、 過敏性疾病治療劑及預防劑、對發炎性疾病的治療劑及預 防劑、抗惡性腫瘤劑亦包含於本發明中。 本發明的抗原呈現物質爲，可使用於對於移植時的急 性拒絕反應、移植片對宿主的疾病、慢性拒絕反應之治療 及預防、免疫相容的誘導等。移植器官爲，骨髓、腎臟、 肝臟、心臟、胰臟等任一器官皆可。供給者宿主間的關係 爲，異種間的移植、異系統間的移植、血液不合間的移植 等，任意情況皆可。對於癌治療、自身免疫疾病治療、基 因治療、再生醫療等所使用的骨髓移植、末梢血幹細胞移 植、臍帶血幹細胞移植等之器官移植，以免疫抑制、器官 移植的長期存活等目的使用。 (59) 1334868 自身免疫疾病治療劑或預防劑的具體例子 風濕性關節炎、多發性硬化症*全身性紅斑性 狀紅斑性狼瘡、修格連氏症候群、克隆氏症 炎、特發性血小板減少症、再生不良性貧血、 肝炎、胰島素依賴性糖尿病、嚴重筋骨無力症 骨炎、硬皮症、混合性結締組織病、僵直性脊 性甲狀腺炎之治療劑或預防劑。 過敏性疾病的治療劑及預防劑之具體例子 位性皮膚炎、花粉症、接觸性過敏症、氣喘、 型過敏性反應症候群之治療劑或預防劑。 對發炎疾病的治療劑或預防劑之具體例子 病、多發性脈炎、類肉瘤病 （sarcoidosis) 炎、腎病症候群組 （nephrotic syndrome )' 炎、或韋格納徵候群之治療劑或預防劑。 抗惡性腫瘤劑可具體舉出淋巴腫瘤、白血 肺癌、胰臟癌、胃癌、大腸癌等惡性腫瘤。 本發明的醫藥爲〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5-2_基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽可 合賦形劑或載體成爲懸浮液、乳劑、注射劑、 劑、九劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、膠囊劑 劑、塞劑、經皮用液劑、經皮用貼劑、軟膏劑 劑、經黏膜貼劑等製劑，可藉由經口或非經口 爲賦形劑或載體等的添加劑，選自藥學上被接 類及組成取決於投與途徑或投與方法。例如以 可舉出，類 狼瘡、圓盤 、瘍性大腸 自身免疫性 、多發性筋 椎炎、或慢 可舉出，異 乾癖或全身 可舉出白塞 、絲球體腎 難治性血管 病、腦瘤、 -a〕嘧啶一 單獨、或混 吸入劑、錠 、經口用液 、經黏膜液 之投與。作 受者而其種 注射劑的情 -63- (60) (60)1334868 況’ 一般爲食鹽、葡萄糖或甘露糖等醣類爲佳。經口劑的 情況，以澱粉、乳糖、結晶纖維素、硬脂酸鎂等爲佳。因 應需要可於上述製劑中添加助劑、安定劑、濕潤劑、或乳 化劑、緩衝液及其他一般所使用的添加劑。 製劑中的本化合物之含量依製劑而不同，一般爲！〜 100重量％，較佳爲10〜90重量％程度。經口劑的情況 時’具體上可與上述添加劑以錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒 劑、液劑、乾糖漿劑等型態投與。於膠囊劑、錠劑、顆 粒、散劑時有效成分的含量爲5〜100重量％，較佳爲25 〜9 8重量％ 。 本發明的醫藥可經口、注射、直腸內投與、肛門靜脈 內投與、器官灌流、器官的局部投與等任一方法。本發明 的醫藥投與量依投與方法、適用病症、患者之病情、年 齡、體重等而不同，但一般投與量爲 〇.〇img〜 5 00mg/kg -較佳爲0.05mg〜50mg/kg分1天1次或數次投 與。投與可一天或連續數天進行，以數日至數月間反覆投 與爲佳。若必要可使用上述以外的投與方法、投與量、投 與時間表進行。 以下以實施例、參考例及試驗例對本發明作更詳細說 明，但本發明並未限定於此。 參考例1: 7-噻吩一 2-基〔1，2,4〕三偶氮并〔ι，5 _a〕嘧啶—2—基胺的合成 將購得之2-乙醯基噻吩（8.20g)與購得之N，N_: -64- (61) 1334868 甲基甲醯胺二乙基聚甲醛（丨3.6mL)於二甲苯（13mL) 中於1 3 0 °C下加熱迴流2天。減壓濃縮反應液後，再以甲 苯進行共沸處理後以甲苯-己烷混合溶劑進行結晶化後得 到3—二甲胺一 1 一噻吩—2-基丙酮（11.52g)。 1 Η - NMR C CDC13 ) ： 2.80 - 3.30 ( 6H - m ) ，5.63 ( 1H ’ d，J = 12.4 ) ，7.08 ( 1H，dd，J = 3.7，5,0 ) ，7.43 ( 1H ’ dd，J=1 , 1，5.0 ) ，7.63 ( 1H，dd，J=1 .1，3.7 ) ' 7.79
(1H，d，J = 12.4) 所得之3 —二甲胺-1—噻吩一2 —基丙酮（l〇.78g) 溶解於甲苯（160mL)中，加入3,5 —二胺基一1，2,4 —三 唑（14.15g)於100 °C下攪拌。加入10 —樟腦磺酸 (13.82g )後進行1 .5小時的加熱迴流。冷卻至室溫後’ 除去澄淸液（傾析）。殘渣以5 %碳酸鈉一 1 〇 %乙醇水溶 液 ' 丨0 %乙醇水、乙醇、二氯甲烷的順序進行懸浮洗淨 後’減壓乾燥後得到標的化合物（8.55g)。 參考例2: 7_ (4 —苯甲基氧基苯基）一〔1，2,4〕三 偶氮并〔1，5— a〕嘧啶一 2 —基胺的合成 取代參考例1的2-乙醯基噻吩使用4,-苯甲基氧基 乙醯苯得到標的化合物。 1.2,4〕三偶氮并 三偶氮并 〔1,2,4 〕 參考例3: 7 -（4 一羥基苯基）一 〔1，5- a〕嘧啶一 2-基胺的合成 7— (4 —苯甲基氧基苯基）_ -65- (62) (62)1334868 〔1，5— a〕嘧啶—2 -基胺（參考例2的化合物，5.70g) 中加入乙酸（40mL )及濃鹽酸（40mL ) ’於80°C下攪拌 3小時》減壓下濃縮後，殘渣以丙酮（200mL ) '其次以 50 %乙醇水溶液（1 OOmL )懸浮洗淨，得到標的化合物 (2.60g) 〇 參考例4: 7— [4 —（四氫吡喃一 4 -基甲氧基）苯 基〕—〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶—2 —基胺的合 成 7 —（4 一羥基苯基）~〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕 嘧啶—2 _基胺（參考例 23的化合物，295 mg )溶解於 N，N —二甲基甲醯胺（8mL )，加入對甲苯磺酸四氫吡喃 —4 —基甲醋（460mg)及碳酸鉋（ 556mg)，於90°C下 攪拌一晚。冷卻至室溫後加入蒸餾水（1 8mL )後過濾所 產生的沈澱物，以20%乙醇水溶液、乙醇、丙酮的順序 懸浮洗淨，得到標的化合物（3 1 Omg )。 參考例5 : 7 -（ 4 —硝基苯基）—〔1,2,4〕三偶氮并 〔1 ,5 — a〕嘧啶一 2 _基胺的合成 取代參考例1的2—乙醯基噻吩使用4, _硝基乙醯苯 得到標的化合物。 參考例6: 7 -（4 一胺基苯基）—〔1;2,4〕三偶氮并 〔1;5— a〕嘧啶—2-基胺的合成 -66- (63) (63)1334868 7— (4—硝基苯基）—〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5— a〕 嘧啶—2 —基胺（參考例5的化合物，62. Omg)懸浮於乙 酸（0_8mL )，加入氯化錫（II )二水合物（200mg )及濃 鹽酸（0.6mL )，於室溫下攪拌一晚。反應液以6M氫氧 化鈉水溶液中和，過濾析出的沈澱物。以蒸餾水、乙醇、 二氯甲烷的順序進行懸浮洗淨，得到標的化合物 (4 2.3 m g )。 參考例7: 7_ (4 —乙醯胺苯基）一 〔1，2,4〕三偶氮 并〔l，5_a〕嘧啶一 2—基胺的合成 7— (4_胺基苯基）_〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕 嘧啶一 2 —基胺（參考例6的化合物，20.1 mg)懸浮於甲 醇（2mL )，加入無水乙酸（1 6.9M 1 )攪拌一晚。反應液 中加入 5 %碳酸鉀水溶液（5mL )後，進行離心分離 (2 00 0rPm，10分鐘）。除取澄淸液後沈澱物以乙醇及二 氯甲烷進行懸浮洗淨，得到標的化合物（19.2 mg )。 參考例8〜2 2 以下使用購得之化合物或公知方法或依據公知方法所 得之化合物，與前述參考例1的方法相同製造出表1所示 的參考例8〜19之化合物，與前述參考例3的方法相同製 造出參考例20的化合物，與前述參考例4的方法相同製 造出參考例2 1〜22的化合物。參考例1〜22的化合物之 結構式及物理化學數據如表1所示。 -67- (64)1334868 【表1 - 1 I 實施例 號碼 結構式 ΗϊΝΛχ5 Ar j 物理化學性數據 参考例1 9 MS: 218 (M+H)+. 参考例2 MS: m/z 318 (M+Hf. 参考例3 OH 1H-NMR {DMSO-ti6, ppm): 6.46 (2H. brs). 7.01 (1H, m), 7.19 (1H. dt J = 4.9 Hz). 7.39 (1Ht dd. J = 7.8, 8.0 Hz), 7.48-7.60 (2H, overlapped), 8.52 (1H, d. J = 4.8 H2); MS: η^Ζ 22B (M+H)*. 参考例4 MS: mil 326 (M+H)+. 参考例5 € 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 6.57 (2H. brs). 7.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.30-8.60 (4H, overlapped), 8.61 (1H, dt J = 4.9 Hz). 参考例6 MS: m/2 227 (M+H)\ 参考例7 义 HN^CH, MS: m/z 269 (M+H)*. -68- (65) (65)1334868 【表1 - 2】 参考例8 och3 1H-NMR (DMS0-tf6, ppm): 3.87 (3H, s), 6.45 (2H, brs), 7.10-7.22 (2H. m), 7.26 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8^0-8.32 (2H, m), 8.49 (1H. d. J = 4.6 Hz); MS: mh 242 (M+H)*. 参考例9 9 MS:m^r 213(Μ+Η)". 参考例10 9" MS: m/z 246 (M+H)\ 参考例11 9 MS: πϋζ 212 (M+H)*. 参考例12 0CH3 1H-NMR (DMSO-tf6. ppm): 3.78 (3H. s), 3.86 (3H. s). 6.33 (2H, brs), 6.69 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.4 Hz). 7.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.57 (1H, d. J = 8.5 Hz), 8.45 (1H. d, J = 4.8 Hz). 参考例13 och3 ^r〇CHi 1H-NMR (DMSO-d6( ppm): 3.87 (6H. s). 6.43 (2H. brs), 7.17 (1H. d. J = 8.5 Hz). 7.32 (1H, d. J = 5.1 Hz), 7.85 (1H. d. J = 2.1 Hz). 7.95 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 8.49 (1H, d. 4.9 Hz). 参考例14 (DMSO-c/6, ppm): 3·85 (3H· s), 6.48 <2H，brs), 7.19 <1H. m). 7.29 (1H. d. J = 5.0 Hz), 7.52 (1H. dd, J = 7.7. 8.4 Hz). 7.68-7.80 (2H. overlapped). 8.54 (1H, d. J = 4.8 Hz). 参考例15 MS: 256 (M+H)*. •69- (66) (66)1334868 【表1 — 3】 参考例16 CH3 I 。八 ch3 1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 1.32 (6Ht d, J = 6.0 Hz). 4.79 (1H, sept. J = 6.0 Hz). 6.45 (2H, brs)t 7.13 (2H. m). 7.26 (1H, d. J = 5.0 Hz), 8.24 (2H, m), 8.45 (1H. dt J = 5.0 Hz)* 参考例17 'H-NMR (DMSO-de, ppm): 3.20-3.37 (2H, overiapped), 4.66 (2H( t, J = 8.7 Hz), 6.97 (2H, brs), 6.98 (1H. d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H. d. J = 5.0 Hz)( 8.09 (1H, dd, J = 1.8 and 8.5 Hz), 8.18 (1H. m), 8.47 (1Hfdf J = 5.1 Hz). 参考例18 OCH3 V MS: miz 302 (M+H)*. 参考例19 V MS: /TVi 318 (M+H)+. 参考例20 9^ΟΗ MS: 228 (M+H)*. 参考例21 0^/OCH, MS: m/z 286 (M+H)*. 参考例22 9" MS: 319 {M+H)". 實施例 00 1: 1—苯基一 3— 〔 （7_噻吩~2-基）— 〔1，2,4〕三偶氮并〔l,5_a〕嘧啶一 2 —基〕脲的合成 (反應式A的製法例）’ 將7 —噻吩-2—基〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧 啶一 2—基胺（參考例1的化合物，217mg)懸浮於四氫 -70- (67) (67)1334868 呋喃（1 2mL )中，加入六甲基二矽胺烷鋰鹽（1M四氫呋 喃溶液，2m L)於室溫下攪拌5分鐘後，加入異氰酸苯酯 (109;/L)攪拌20分鐘。加入N，N —二甲基伸乙基二胺 (200 μ L)攪拌20分鐘。反應液以二氯甲烷（20mL)稀 釋後，二氯甲烷溶液以4M鹽酸（10mLx3)及5%碳酸鉀 水溶液（1 2mL )洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下將 溶劑餾去。殘渣以甲醇及二氯甲烷懸浮洗淨，得到標的化 合物（92mg)。 實施例 029: 1—異丙基—3— (7 —噻吩—2 —基 〔1,2,4〕三偶氮并〔l,5_a〕嘧啶一 2_基）脲的合成 (反應式A的製造例） 將7—噻吩一 2—基〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧 啶一 2_基胺基（參考例1的化合物，9.73g)懸浮於四氫 呋喃（400mL )中，加入六甲基二矽胺烷鋰鹽（1 ·73Μ四 氫呋喃溶液，51 .8rnL)於室溫下攪拌10分鐘後，加入異 氰酸異丙酯（7.0 4m L)攪拌30分鐘。加入Ν,Ν-二甲基 伸乙基二胺（1 〇mL )攪拌15分鐘。反應液以二氯甲烷 (500mL)稀釋後，再以2M鹽酸（600m Lx 3)及5%碳 酸鉀水溶液（600mL )、飽和食鹽水（500mL )的順序洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下將溶劑餾去。殘渣以矽 膠柱層析法（以3.6 0x25cm，含0〜2%甲醇之二氯甲烷 溶液進行溶離）進行純化，經由乙酸乙酯得到結晶化的標 的化合物（8.40g )。 -71 - (68)1334868
實施例04 0: 1 - 〔7 - (4 —甲氧基苯基 〔1，2,4〕三偶氮并〔i，5_a〕嘧啶-2- 基〕—3—( 呋喃一 2-基甲基）脲的合成（反應式a的製造例） 將2 —第三丁基二碳酸酯（21〇mg)溶解於二氯 (2M1 )中’加入4 —二甲基胺基吡啶（！丨7mg )及四 喃胺（99.1//L)後攪拌10分鐘，生成異氰酸四氫呋 液。將7_ (4—甲氧基苯基）—〔：1，2,4〕三偶氮并 _a〕嘧啶一 2~基胺基（參考例8的化合物，145mg 浮於四氫呋喃（4mL)中，加入六甲基二矽胺烷 (1 .2M四氫呋喃溶液，丨.0mL )後攪拌。該反應液中 上述異氰酸四氫呋喃溶液後攪拌10分鐘。加入 甲基伸乙基二胺（120//L)攪拌10分鐘。反應液以 甲烷（6mL)稀釋後，再以4M鹽酸及5%碳酸鉀水 洗淨後，減壓濃縮有機層。殘渣以膠體過濾柱層 (Sephadex LΗ — 2 0; 2.1 0 x110cm，以甲醇進行溶 進行純化，得到標的化合物（59mg )。 實施例 241: (S) — N—氰基一 N，一〔1— (4 — 基苯基）乙基〕_N’，— 〔7— (4 一甲氧基苯基 〔1，2,4〕三偶氮并〔】，5_a〕嘧啶一 2 -基〕脈的 (反應式B的製法例） 將（s) — （一）一 (4_甲氧基本基）乙 (321mg)溶解於異丙醇（6mL)中’加入二苯基N )-四氫 甲烷 氫咲 喃溶 C 1,5
鋰鹽 加入 二氯 溶液 析法 離） 甲氧 )-合成 基胺 _氰
-72- (69) (69)1334868 基碳亞胺酸醋（diphenyl cyanocarbonimidate，508mg)於 室溫中攪拌2小時。過濾析出的結晶後，以異丙醇洗淨得 到（S) — 1—氰基一 3— 〔1- (4 一甲氧基苯基）乙基〕 —2 —苯基異脲（ 339mg)。 ESI— MS ( positive mode) : m/z 296 (M + H)J 將7— (4_甲氧基苯基）一 〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5 —a〕嘧啶一 2 —基胺（參考例8之化合物，96.5 mg )懸浮 於四氫呋喃（4mL )，加入六甲基二矽胺烷鋰鹽（1 ·2Μ四 氫呋喃溶液，0.67mL )後攪拌3分鐘後。該反應液中，加 入前述的（S) — 1—氰基—3— 〔1_ (4 一甲氧基苯基） 乙基〕-2-苯基異脲（142mg )，經濃縮使有機溶劑除 去。沈澱物經離心分離後，將澄淸液除去後將殘渣溶解於 甲醇，以膠體過濾柱層析法（Sephadex LH-20; 2.1 0x 1 1 Ocm，以甲醇進行溶離）進行純化，得到標的化合物 (49.5mg )。 實施例272: 1— (5 —羥基一 1,5 —二甲基己基）—3 —(7-噻吩-2—基〔1,2,4〕三偶氮并〔丨，5 - a〕嘧啶一 2-基）脲的合成（反應式C的製造例） 將7 —噻吩_2—基〔1,2,4〕三偶氮并〔l，5—a〕嘧 啶—2—基胺（參考例1的化合物，2.1 7g)溶解於1,3 — —甲基味哩陡一 2_嗣（DMI，100mL)，加入氛甲酸4 — 硝基苯基酯（3.02g)，冰浴下攪拌2分鐘後，加入吡啶 (l-21mL)冰浴下攪拌40分鐘。力Π入6—胺基_2_甲基 -73- (70) (70)1334868 —2 —庚醇（5.81g)，冰浴下攪拌30分鐘。反應液以二 氯甲烷（3 00mL )稀釋，有機層以 4M鹽酸（200mLx 2)，蒸餾水、5%碳氫鉀水溶液（200mLx2)之順序洗 淨》有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去。所 得之殘渣（含 DMI )中加入乙酸乙酯（40mL )-己烷 (5 OOmL )之混合溶劑後攪拌。除去澄淸液，將沈澱物溶 解於乙酸乙酯（2 5 0mL )中水洗後，有機層以無水硫酸鈉 乾燥，並將溶劑於減壓下除去。所得之殘渣以膠體過濾柱 層析法（Sephadex LH — 20; 2.1 0x 110cm，以甲醇進行 溶離）進行純化，得到標的化合物（1.48g)。 實施例 300: (S) — 1—〔1_ (3 —甲氧基苯基）乙 基〕一3— 〔7— (3,4 一伸甲基二氧基苯基）_ 〔1，2,4〕 三偶氮并〔1,5— a〕嘧啶一 2-基〕脲的合成（反應式C 的製造例） 將7— （3,4 —伸甲基二氧基苯基）一 〔1，2,4〕三偶 氮并〔1,5 — a〕嘧啶一 2 —基胺（參考例15的化合物， 1.2 7 7g )溶解於 DMI ( 50mL )。冰浴後加入吡啶 (0.61mL)及氯甲酸4 -硝基苯基酯（1.511g)，同溫下 攪拌70分鐘。加入（S) -1 —（3—甲氧基苯基）乙基胺 (2.lllg)，同溫下攪拌1小時。加入水（10mL )使反應 停止後，加入二氯甲烷（200mL )，將此以 4M鹽酸 (200mLx 4)，飽和碳酸鉀水溶液（2 0 Om L x 4 )、水 (3 OOmLx 2)之順序洗淨後，有機層於減壓下濃縮。所得 (71) (71)1334868 之殘渣於加溫下（70〜80 °C)下溶解於乙酸乙酯，不溶物 以熱過濾除去，濾液濃縮後，以乙酸乙酯（9 0 m L )結晶 化。所得之結晶溶解於二氯甲烷（1 50mL )並過濾不溶 物。濃縮濾液，加溫下（70〜80 °C )下溶解於乙酸乙酯 (2 5 0mL )後，溶劑濃縮至約1/3量後過濾沈澱物。濃縮 濾液後，殘渣以甲醇再結晶。所得之結晶以矽膠柱層析法 (以含1〜2 %甲醇-二氯甲烷進行溶離）進行純化後得 到標的化合物（〇.5 76g) ^ 實施例302: 1 -〔7— (3,4 —伸甲基二氧基苯基）一 〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5—a〕嘧啶—2—基〕—3_〔1_ (3,4,5_三甲氧基苯基）乙基〕脲的合成（反應式C的 製造例） 7— (3,4 -伸甲基二氧基苯基）一〔1,2，4〕三偶氮并 〔1 ,5 - a〕嘧啶一 2 -基胺（參考例 1 5的化合物， 0.510g)及氯甲酸4—硝基苯基酯（ 0.605g)溶解於DMI (20mL )。冰浴後加入吡啶（〇_24mL)，同溫下攪拌70 分鐘。 加入 1 一 （ 3,4,5 —三甲氧基苯基）乙基胺 (1.268g)，同溫下攪拌6小時40分鐘。反應液中加入 乙酸乙酯（2 00M1)，於此滴入己烷（6 00mL ) 。10分鐘 超音波照射後，過濾沈澱物，再溶解於乙酸乙酯 (lOOmL)，滴入己烷（300mL )，除去澄淸液後收集沈 澱物。該沈澱物於加溫下（6(TC )溶解於甲醇（l〇〇mL ) -75- (72) (72)1334868 中，過濾不溶物後濃縮濾液，將殘渣溶解於二氯甲烷 (50mL)中，將此以4M鹽酸（40mLx4)，飽和碳酸氫 鈉水溶液（40mLx4)，水（40mLx2)的順序洗淨ε乾 燥後有機層於減壓下濃縮，所得之殘渣以矽膠柱層析法 (以含1〜2%甲醇-二氯甲烷進行溶離）進行純化後得 到標的化合物（〇_23 3 g)。 實施例306 : 1 —〔 1 _ ( 3,4一伸甲基二氧基苯基）乙 基〕一3— {7- 〔3—(吡啶一 3_基甲氧基）苯基〕- 〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕嘧啶_2 —基}脲的合成 (反應式C的製造例） 7_ 〔3—（吡啶一3-基甲氧基）苯基〕—〔1，2,4〕 三偶氮并〔]，5— a〕嘧啶-2-基胺（參考例22的化合 物，0.536g)及氯甲酸4-硝基苯基酯（0_509g)溶解於 DMI ( 13mL )。冰浴後加入吡啶（0.20mL)，同溫下攪 拌1小時。加入1 一（ 3,4 -伸甲基二氧基苯基）乙基胺 (0.695g )，同温下擅拌3小時40分鐘。加入水（lmL) 使反應停止後，加入乙酸乙酯（168mL )，於此滴入己烷 (505mL ) 。10分鐘超音波照射後，過濾沈澱物》將此懸 浮於己烷一乙酸乙酯的混合溶劑（3: 1’ 60mL )’ 10分 鐘超音波照射後，過濾沈澱物。將此以矽膠柱層析法（以 含2%甲醇-二氯甲烷進行溶離）進行純化後得到標的化 合物（ 0.454g)。 (73) (73)1334868 實施例313: 1— (5 —羥基—1:5 —二甲基己基）-3 _ {7_ 〔3_ (吡啶—3_基甲氧基）苯基〕_ 〔1，2,4〕 三偶氮并〔】，5—a〕唆陡—2 —基}脲的合成（反應式c 的製造例） 將氯甲酸 4一硝基苯基酯（〇.786g)溶解於 DMI (20mL)中，於10 °C下攪拌，加入7— 〔3—(吡啶一3 —基甲氧基）苯基〕一 〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶 —2—基胺（參考例22的化合物，〇.828g)及吡啶（421 μ L ) 。10 °C下攪拌1小時後，加入6 -胺基-2—甲基— 2 -庚醇（I.丨33g)之DMI溶液（1.5niL)，再於l〇°C下 攪拌2.5小時，徐徐昇溫至室溫下攪拌一晚。溶劑於減壓 下餾去（63°C，ImmHg)後，殘渣以二氯甲烷（50 0mL) 溶解後，以1 Μ氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機 層以無水硫酸鈉乾燥後減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣以 二乙醚-己烷的混合溶劑（1 : 1，20mLx 2 )進行懸浮洗 淨，殘渣以矽膠柱層析法（以含3〜7%甲醇-二氯甲烷 進行溶離）進行純化後得到標的化合物（1 . 1 2 9g ) ° 實施例317: (± ) 一 1— (4 -羥基一1，4一二甲基戊 基）一 3— 〔7- （4 —甲氧基苯基）一 〔1，2，4〕三偶氮并 〔1，5 - a〕嘧啶—2 —基〕脲的合成（反應式C的製造 例） 將購得的己烷- 2J —二酮（137g)溶解於苯 (30 OmL)中，加入乙二醇（10 0m L)及對甲苯磺酸 .77- (74) (74)1334868 (1 1 .4 g )後進行5小時的脫水加熱迴流。以乙酸乙酯稀 釋後以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，有機層 以無水硫酸鈉乾燥。溶劑經減壓餾去後，減壓蒸餾殘渣 (80 〜82°C/3mmHg)，得到 4- (2—甲基〔1，3〕一二氧 雜戊環一 2-基）丁 — 2 -酮（56.83g)。 'H - NMR ( CDC13 ) ： 1.32 ( 3H > s ) ，1.98(2H，t， J = 7.6) > 2.16 ( 3H - s) > 2.52 ( 2H - t > J = 7.6) - 3.88-3.98 ( 4H ' overlapped ) 將所得之4_ (2 —甲基〔1,3〕一二氧雜戊環_2 — 基）丁一 2 -酮（27.60g)溶解於四氫呋喃中，於室溫下 加入溴化甲基鎂（3M四氫呋喃溶液，85mL )。經40分 鐘攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液（300mL )，以乙酸乙 酯（3 0 0mLx 3)萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鈉乾燥後減壓下將溶劑餾去。殘渣以矽膠柱層析法 (以乙酸乙酯-己烷（1 : 1 )進行溶離）進行純化，得到 2 —甲基一 4 一（2 —甲基〔1，3〕二氧雜戊環一 2 —基）丁 -2-醇（21.18g) » 'Η - NMR ( CDC13 ) : 1.22 ( 6H，s) ，1.34 ( 3H， s ) ，1.54 — 1.82 ( 4H · overlapped) ’ 3.9— 4.0 ( 4H ’ m) 所得之2 —甲基一4— (2 —甲基〔1，3〕二氧雜戊環一 2-基）丁 一2-醇（21.18g)溶解於丙酮（165mL)中， 加入1M鹽酸（6.6mL )後於室溫下攪拌2小時。反應液 以 1M氫氧化鈉水溶液中和後，加入飽和食鹽水 (100mL)，減壓下將丙酮除去。以氯仿（200mLx4)萃 (75) 1334868 取後，有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下將溶劑除去 得到5 —羥基一 5 —甲基己基一 2 —酮（14.23g)。 1Η - NMR ( CDC13 ) ： 1.22 ( 6H · s ) ，1.77 ( 2H，t， J = 7_4，2.19 ( 3H，s) ，2.59 ( 2H，t，J = 7.4)
5 -羥基-5—甲基己基一2 -酮（14.23g)溶解於二 氯甲烷（520mL )，加入二苯甲胺（21.00g )，室溫下攪 拌一晚。反應液中加入三乙氧基氫化硼鈉（46.30g)，室 溫下攪拌4小時。加入蒸餾水（173 mL )後，以6M氫氧 化鈉水溶液調至pH 1 2，以氯仿萃取後，有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑除去後得到 的殘渣以矽膠柱層析法（以67%乙酸乙酯-己烷進行溶 離）進行純化得到 5 —二苯甲胺一 2_甲基己一 2 —醇 (22.80g) ° 1Η - NMR ( CDC13 ) : 1.07 ( 3H，d，J = 6_3) ，1.31 (3H，s ) ，1.3 4 — 1.84 ( 4H > overlapped) ，2.58 ( 1H，
m ) ，3.86 — 3.96 ( 4H，overlapped ) ，4.98 ( 1H，s ) > 7.18 — 7.44 ( 10H > overlapped ) 所得之5-二苯甲胺一 2 -甲基己一2 —醇（5.20g)溶 解於甲醇（25〇mL )中，該溶液中加入氫氧化鈀（2.00g ) 以高壓殺菌釜於氫氣壓爲9kg/cm2下攪拌2.5小時。反應 液使用過濾劑（沸石）過濾後，濾液於減壓下濃縮。殘渣 中加入蒸餾水（50mL)，以1M鹽酸使液體成pH2.0後， 以二乙醚（Lx 3 )洗淨》水層以6M氫氧化鈉水溶液 調至PH12後，以氯仿（10 0mLx3)萃取。有機層以飽和 -79- (76) (76)1334868 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑除去得 到5 -胺基一2 —甲基一2 -己醇（2_01g)。 'H - NMR ( CDC13 ) : 1.12 ( 3H，d，J = 6.4 ) ，1.22 (6H ’ s ) ’ 1.3— 1.7 ( 4H，ovperlapped ) ，2.90( 1 Η > m ) 將7— (4—甲氧基苯基）一〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 —a〕嘧啶一 2 -基胺基（參考例8的化合物，579mg)溶 解於 DMI ( 24mL )，加入氯甲酸4 -硝基苯基酯 (726mg )，冰浴下攪拌後，再加入吡啶（292 " L )，冰 浴下攪拌45分鐘。再加入5—胺基_2_甲基—2_己醇 (1 .25g )之DMI溶液（2mL )，冰浴下攪拌10分鐘得到 如糖狀的沈澱物。除去澄淸液後，沈澱物溶解於含5%乙 醇—二氯甲烷混合溶劑（lOOmL )，以 1M 鹽酸 (l〇〇mL ) 、5 %碳酸鉀水溶液（100mL )及蒸餾水 (1 OOmL )洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將 溶劑除去所得之殘渣以膠體過濾柱層析法（Sephadex LH —20; 2.1 0X 112cm，以甲醇進行溶離）及矽膠柱層析法 (1.6 0x21 cm，以含0〜4%甲醇—二氯甲烷進行溶離） 進行純化，得到標的化合物（3 68mg)。 實施例319: (S) — 1一（5-羥基一1，5—二甲基己 基）—3_〔7— (4_甲氧基苯基）一〔1,2,4〕三偶氮并 〔1,5—a〕嘧啶—2-基〕脲的合成（反應式C的製造 例） -80- (77) (77)1334868 將7 —（4 一甲氧基苯基）-〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 —a〕唆D定—2 —基胺基（參考例8的化合物，72.4mg)溶 解於 DMI ( 3mL ) ’加入氯甲酸 4 一硝基苯基酯 (9 0 · 7 m g ) ’冰浴下攪拌後’再加入吡啶（3 6.4 // L )， 冰浴下攪拌45分鐘。其次再加入（s) - 6—胺基一 2-甲 基—2_戊醇（175mg)後攪拌一晚並徐徐地昇溫至室 溫。反應液中加入二異丙醚（IOmL)所生成的油狀沈澱 物經分離後，再以二異丙醚洗淨。殘渣溶解於乙酸乙酯 (20mL)中以5%碳酸鉀水溶液（i5mL)及蒸餾水洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑除去所得 之殘渣以膠體過爐柱層析法（Sephadex LH — 20; 2.1 0x 1 1 Ocm ’以甲醇進行溶離）進行純化，得到標的化合物 (4 8.2 m g )。 實施例327: 1—〔7- (3,4 -伸甲基二氧基苯基）一 〔1，2,4〕三偶氮并〔i，5— a〕嘧啶一 2 —基〕一 3- (3 — 乙氧基-1—甲基丙基）脲的合成（反應式C的製造例） 將7_ (3,4_伸甲基二氧基苯基）一〔1，2,4〕三偶 氮并〔1，5 - a〕嘧啶—2 —基胺（參考例〗5的化合物， 766mg)溶解於DMI(30mL)，加入氯甲酸4 —硝基苯基 酯（907mg ) ’冰浴下攪拌後，再加入吡啶（3 65 y L )， 冰浴下攪拌45分鐘。繼續加入3-乙氧基一 1 一甲基丙基 胺（l.4〇g )，冰浴下攪拌1小時。反應液以二氯甲烷 (160mL )稀釋後’以1M鹽酸（160mL ) '蒸餾水 (78) (78)1334868 (160mL) 、5%碳酸鉀水溶液（]60mL)及飽和食鹽水
(160mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將 溶劑除去。含有DMI的殘渣以乙酸乙酯（200mL )稀釋再 以蒸餾水（2 0 0 m L X 4 )洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥後減壓 下將溶劑除去。所得之殘渣以矽膠柱層析法（2.3 0 X 22cm’以含】〜2%的甲醇-二氯甲烷溶離）及膠體過濾 柱層析法（Sephadex LH-20; 2.1 0x 112cm，以甲醇進 行溶離）進行純化後得到標的化合物（442mg )。 實施例333: 1— (4 —甲氧基-1—甲基丁基）—3 — 〔7— (4_甲氧基苯基）_ 〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5— a〕 嘧啶一 2 -基〕脲的合成（反應式C的製造例） 將氯甲酸 4 —硝基苯基酯（644mg )溶解於 DMI (26mL )中冰浴下攪拌，加入7 —（4 -甲氧基苯基）— 〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5-〇嘧啶_2_基胺（參考例8 的化合物，514mg)及吡啶（347//L)，冰浴下攪拌40 分鐘。繼續加入4 —甲氧基一1—甲基丙基胺（500mg)， 冰浴下攪拌1小時，繼續於室溫下攪拌一晚。反應液中加 入冰塊及3M氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。有機層 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶 劑除去。所得之殘留溶液再經減壓蒸餾將DMI除去。蒸 餾殘渣溶解於乙酸乙酯（l〇〇mL)中，有機層以1M鹽酸 (3 OmLx 4 )洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下將溶劑 除去。所得之殘渣以矽膠柱層析法（以含〇〜20%的甲醇 -82- (79) 1334868 一乙酸乙酯溶離）進行純化後得到標的化合物 (2 4 2 m g )。 實施例222: (S) -1- 〔7— (4 -苯甲氧基苯基） —〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶一2 —基〕一3-〔1 一（3—甲氧基苯基）乙基〕脲的合成（反應式C的製造 例）
將7- （4一苯甲基氧基苯基）_ 〔1，2,4〕三偶氮并 〔1，5— a〕嘧啶一 2—基胺（參考例2的化合物，6.98g) 溶解於 DMI ( lOOmL )，加入氯甲酸 4 —硝基苯基酯 (6.6 7 g )，冰浴下加入吡啶（2.6 7 m L )，繼續於冰浴下 攪拌1小時。反應液中加入（S) — 1- (3 -甲氧基苯 基）乙基胺（5.00g )，經一晚攪拌後，減壓下將溶劑除 去。殘渣以二氯甲烷稀釋後，有機層以1M鹽酸及蒸餾水 洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑除去^
所得之殘渣以乙酸乙酯作懸浮洗淨，得到標的化合物 (6.93g)。 實施例223: (S) — 1— 〔7— (4 -羥基苯基）- 〔1，2;4〕三偶氮并〔i，5_a〕嘧啶-2—基〕—3—〔1 — (3-甲氧基苯基）乙基〕脲的合成 將（S) — 1_ 〔7 — （4 —苯甲基氧基苯基）一 〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶 _2— 基〕—3_〔1一 (3 -甲氧基苯基）乙基〕脲（實施例222的化合物， • 83 - (80) 1334868 7.83g)溶解於乙酸（600mL)中’加入10%鈀碳（含50 %水，2.0g)，於氫氣環境下40°C攪拌一晚。反應亦以過 濾器（Celite)過濾後，減壓下濃縮《殘渣以矽膠柱層析 法（以含4 %的甲醇一二氯甲烷進行溶離）進行純化得到 標的化合物（5.37g)。 實施例244: (S) -1- {7 — 〔4- (2-甲氧基乙
氧基）苯基〕—〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 - a〕嘧啶一 2_ 基} _3_〔1— (3-甲氧基苯基）乙基〕脲的合成 將（S) — 1—〔7—（4 —羥基苯基）—〔1，2,4〕三
偶氮并〔1,5— a〕嘧啶_2—基〕一3—〔1 一 （3 -甲氧基 苯基）乙基〕脲（實施例223的化合物，20.3mg)懸浮於 2 - 丁酮（2mL)中，加入碳酸鉀（69.4mg)及溴化2 —甲 氧基乙基（47.2 // L )，於8(TC下攪拌5小時。以二氯甲 烷（5mL)稀釋後，以1M鹽酸（5mLx3)、飽和碳酸氫 鈉（5mLx 2 )及蒸餾水（5mLx 2)洗淨。減壓下濃縮有 機層’所得之殘渣以逆相液體層析法（11!£1^丨1?1^?-ODS; 20 0 x 25 0mm，以含水乙腈溶離）進行純化得到標 的化合物（10_7mg)。 實施例 245: (S) — 1— 〔7- (4 -苯甲基氧基苯 基）—〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5_ a〕嘧啶一 2—基〕—3 — (1，5—二甲基己基）脲的合成（反應式c的製造例） 將7— (4 —苯甲基氧基苯基）一〔丨，2,4〕三偶氮并 -84- (81) 1334868 〔1 ; 5 — a〕嘧啶一 2 —基胺（參考例2的化合物，8 · Ο 0 g ) 及氯甲酸4 —硝基苯基酯（7.62g)溶解於DMI(lOOmL) 中。冰浴後，溶液中加入吡啶（3.0mL )，同溫下攪拌40 分鐘。加入（S) - （ + ) —2 -胺基一 6 —甲基戊烷 (6.4mL )後昇溫至室溫後，攪拌一晚。溶劑於減壓下除 去，殘渣中加入二氯甲烷（lOOmL )溶解，以1 Μ鹽酸 (lOOmLx 3) 、5%碳酸鉀水溶液（lOOmLx 5) '飽和食
鹽水（200mL )的順序洗淨後，有機層於減壓下濃縮。殘 渣溶解於乙酸乙酯（286mL)中滴入己烷（429mL)。沈 澱物以過濾矽膠柱層析法（以含1%甲醇-二氯甲烷進行 溶離）進行純化得到標的化合物（7.3 9g)。 實施例255: (S) — 1- (1,5 -二甲基己基）-3 — 〔7-（4_羥基苯基）_〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5— a〕嘧 啶—2 -基〕脲的合成 將（S) - 1 〔7 — （4_苯甲基氧基苯基）一 〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶—2 -基〕-3— (1，5 —二甲基己基）脲（實施例2C的化合物，7_0g )及鈀碳 (含50%水，2.0g)懸浮於乙酸（570mL)，氫氣環境下 於室溫下攪拌5天。反應液以過濾器（Celit )過濾後，濾 物以甲醇洗淨。濾液與洗淨液合起來於減壓下濃縮後，所 得之殘渣溶解於二氯甲烷（〗50mL )。以飽和食鹽水 (lOOmL)洗淨2次。第2次的飽和食鹽水層以二氯甲烷 (7 0mLx 3)萃取。將有機層合起來於減壓下濃縮。所得 -85- (82) (82)1334868 之殘渣以矽膠柱層析法（以含1〜2%甲醇-二氯甲烷進 行溶離）進行純化得到標的化合物（4.72g)。 實施例 262: (S) — 1— (1,5 —二甲基己基）一3 — {7— 〔4— (2—甲氧基乙氧基）苯基〕一 〔1，2,4〕三偶 氮并〔1，5- a〕嘧啶一 2-基}脲的合成 將（S) — 1— (1，5—二甲基己基）一3— 〔7— (4 — 羥基苯基）_〔 1,2,4〕三偶氮并〔1，5_ a〕嘧啶_2 -基〕脲（實施例 25 5的化合物，30mg )及碳酸鉀 (108mg )懸浮於甲基乙基酮（3mL )，加入溴化2 -甲 氧基乙基（327mg)後於80°C下攪拌10小時。冷卻至室 溫後，加入二氯甲烷（5mL )，以1M鹽酸水溶液（5mL X 3 )、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mLx 2 )及蒸餾水（5mLx 2 )洗淨。減壓濃縮有機層後得到的殘渣以逆相液體層析 法（Inert sil PREP — ODS; 20 0 x 250mm，以含水乙腈溶 離）進行純化得到標的化合物（1 4mg )。 實施例258: (S) — 1— (1,5 — _甲基己基）—3- { 7 - 〔4 一 （2 —嗎啉—4 一基乙氧基）苯基〕一 〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 - a〕嘧啶一 2-基}脲鹽酸鹽的 合成 將（S) —1 一 （1,5 -二甲基己基）一 3— 〔7~ (4 — 羥基苯基）一 〔1,2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕嘧啶一 2 — 基〕脲（實施例2 5 5的化合物，20mg)溶解於氬氣環境 (83) (83)1334868 下溶解於二氯甲烷（ImL)，加入2 —嗎啉一 4_基乙醇 (21mg)及三苯基鱗（41mg)，於室溫下攪拌30分鐘。 冷卻後加入偶氮二羧酸二乙酯（27mg )，於同溫下攪拌 30分鐘，再於室溫下攪拌一晚。減壓濃縮反應液後，加 入乙酸乙酯（3mL)及1M鹽酸（3mL)分液。水層中再 加入乙酸乙酯（3mL )洗淨後，水層中加入6M氫氧化鈉 水溶液使其成爲鹼性。以二氯甲烷（5mL )萃取後，有機 層以蒸餾水（5mLx 2)洗淨後，減壓下將溶劑餾去。殘渣 以50%乙酸乙酯—己烷混合溶劑（2mL )懸浮洗淨，得到 標的化合物之游離物（18mg )。於此加入甲醇（lmL )及 1M鹽酸（0.2 mL )溶解後，減壓下濃縮。得到的殘渣以丙 酮（0.5mL)懸浮洗淨得到標的化合物（17mg)。 以下，使用依據參考例所記載的方法或公知方法等所 製造的_〔 1 ,2,4〕三偶氮并〔l，5-a〕嘧啶—2 —基脲衍生 物、與公知的胺或胺衍生物或依據公知方法等所製造之胺 或胺衍生物，藉由上述實施例所記載的方法或參考一般有 機合成反應之方法製造出相當於實施例 〇〇1〜337的 〔1，2,4〕三偶氮并〔l,5_a〕嘧啶_2-基脲衍生物。所 製造出的實施例〇〇1〜33 7的化合物之結構式與物理化學 數據如表4及表5所示。 表中，結構式的前「（S) —」、「（R) —」或 「（S，S) —」等表示化合物的光學活性物。不對稱碳素 的立體配置爲（S) —異構物、（R) _異構物或（S，S) 一異構物等。 -87- 1334868 m m 担 m ml 爾 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 7Ό9 (1H. m)· 7.38 (2H. m}, 7.46 (1H. del· J = 4.0, 5.1 Hz}, 7.61 (2H, m), 7.92 (1Ht d, J = 5.1 Hz), 8.26 (1H, dd. J = 1.1, 5.1 Hz), 8.60 (1H, dd. J = 1.1, 4.0 Hz), 8.76 (1Ht d. J = 5.1 Hz), 10.20 (1H, brs), 10.5S (1H, brs). 3.91 (3H, 8), 7.07 (1H. m). 7.22 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.28 (2H, m). 6.78 (1Ht d, J =5.0 Hz), 10.34 (1H, s), 10.45 (1H, s). 1.10-1.80 (8H, overlapped), 1.80-2.00 (2H, m), 3.61 (1H, m), 3.89 (3H. s). 7.17 (2H, m). 7.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.22 (2H, m)( 8.73 (1H, d, J = 4.9 Hz). 10.03 (1H.S). 1.10-2.00 (10H, m), 3.62 (1H, m), 6.99 (2H. m), 7.45 (1H, d, J =5.0 Hz). 8.14 (3H, overiapped), 8.70 (1H, d. J = 5.0 Hz), 10.01 (1H,s), 10.40 (1H, bre). • · + CO 卜 s Μ if ¢: ro s to g CO t CO CD P> m <—· w X 〇=< Z X t tc / ac d d d M mm m mm y— 8 ο in r— o O o
-88- (85)1334868 【表4 — 2】 1.25 (6H. d, J = 6.6 Hz), 3.96 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 4.0, 4.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.2 Hz). 7.97 (1H, brd4 J = 7.4 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.0, 5.1 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.1, 3.9 Hz)t 8.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.17 (1H, brs). 1.18 (6H, d. J = 6.6 Hz), 3.77-3.99 (4H. overlapped), 7.13-7.23 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.05 (1Ht d. J = 7.3 Hz), 8.1β-β.28(2Η, m), 8.73 (1H, d. J = 4.9 Hz), 10.03 (1H, brs). 1.10-1.40 (4H, overlapped), 1.70-2.10 (4H, overlapped), 3.2(K3.70 (2H. overlapped). 3.89 (3H, s), 4.5Θ (1H, brs), 7.17 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 4.9 Hz). 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.21 (2H, m), 8.72 (1H, d. J = 4.9Hz). 10.04 (1H, s). 3.88 (3H, s), 4.51 (2H. brs), 7.12 (2H, m)( 7.38 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 4.9 Hz)t 7.77 (1H, m). 8.21 (2H, m), 8.50 (1H. dd. J = 1.6,4.8 Hz). 8.60 (1H, d, J = 1.6 Hz), Θ.63 (1H, brs), 873 (2H, d, J=4.9 Hz). 10.26 (1H, s). 1.17 (6H. d, J = 6.5 Hz), 3.75-3.98 (4H, overlapped). 7.20-7.30 (1H. m), 7.50-7.61 (2H, overlapped), 7.68-7.79 (2Ht m), 8.04(1H, d, J = 7.1 Hz), 8.7Θ (1H, d, J = 4.8 Hz). 10.05 (1H, brs). 0.91 (6Ht m), 1.43 (9H, s), 2.15 (1Ht m)t 3.87 (1H, s), 4.23 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 8.5 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.51 (1H. d, J = 5.0 Hz). 8.20-8.31 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, d. J = 4.9 Hz). 10.25 (1H, s). s to ft s CO φ CO 卜 s 5 s s s s CO Ql s CO 男 ιό CO s cd s s o 5 r» 8 0 1 u O X \ u o X k〇 x o X % 〇 o s 卜 s Oi o 寸 ο in s
-89- (86) 1334868 【表4 - 3 1
1.37 (3Ht d. J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, S), 3.89 (3Ht s). 4.26 (1H. m), 7.12-7.25 (2H# m), 7.53 (1H, d. J = 5.0 Hz), 8.2C«.35 (2H, m), 8.53 (1H, d( J = 7.0 Hz). 8.75 (1H, dt J = 4.6 Hz), 10.24 (1H, S). 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz). 1.44 (9H. s). 3.89 (3H, s), 4.26 (1H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz). 8.20-8.35 (2H, m), 8.53 (1H, d. J = 7.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.24 (1H. s). 1.19 (6H, d. J = 6.5 Hz), 3.87 (1H. m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.45 (1H. d, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 0.70(1^ d, J = 5.1 Hz), 10.00 (1H,s). 10.41 (1H. brs). 0.69 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (1H, m), 3.88 (3H；s), 4.28 (1H, dd, J = 4.6 Hz. Θ.5 Hz). 7.09-7.22 (2H( m). 7.51 (1H, d. J = 5.0 Hz), 8.19-8.31 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H. d, J = 5.0 Hz). 10.24 (1H,s). 0.85 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 0.90 (3Η, d. J = 6.8 Hz), 2.02 (1H. m), 2.63 (3H, s), 3.88 (3H. s)( 4.20 (1Ht dd, J = 5.9 Hz, 8.8 Hz). 7.11-7.23 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), fl.05 (1H, m), 8.24-8.36 (2H. m), Θ.45 (1H. d, J = 8.7 Hz). Θ.74 (1H. d. J = 5.0 Hz), 10.15 (1H, s). 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.00 (1H, m), 2.88 (3H. s), 3.10 (3H. s), 3.88 (3H. s). 4 73 (1H, dd. J = 5.9 Hz, 8.8 Hz), 7.11-7.23 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.25-8.37 (2H, m), 8.47 (1Ht d, J = 8.5 Hz), 8.74 (1H. d, J = 5.0 Hz), 10.17 (1H, s). CO <〇 CO £ CO s cn CM oi 04 卺 cn CO (D X z V AS Z X H Η ί>° ζ u ^ >=0 XZ2 \ X K ^ r ϋ…υ η η X X έ I t έ έ έ § 〇 r- in 〇 s o % Ο in ΙΩ 〇 (0 ιη ο -90- 1334868 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.93 (3H. dt J = 6.7 Hz), 2.12 (1H, m). 3.85 (3H, s), 4.20-4.45 (3H, m), 7.0&-7.20 (2H, m). 7.22-7.32 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.21-8.35 (2H. m). B.43-8.57 (3H, m). 8.69-8.82 (2H, m). 10.22 (1H, s). 1.7-2.3 (4H. overlapped), 2.9-3.5 (4H, overlapped), 3.64 (1H, m)t 3.89 (3Ht s), 4.24-4.36 (2H. overiapped), 7.27 (2H. m), 7.4-7.7 (6H, overlapped). 8.14 (1H. brd, J = 7.0 Hz), 8.22 (2H, m), 8.74 (1H, d, J = 4.8 Hz). 10.18 (1H. s), 10.93 (1H, brs). 0.88 (6H. ddt J = 6.9 Hz, 9.2 Hz), 1.25-2.42 (13H, m)t 3.02- 3.45 (2H, m)p 3.48 (3H, S), 4.15-4.32 (1H, m). 7.11-7.23 (1H, m), 7.52 (1H. d, J = 4.9 Hz), 7.99 (1H. m), 8.24-6.3Θ (2H, m). 8.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.15 (1H, s). 1.59-1.77 (2H. m). 2.27-2.41 (5H, m), 3.14-3.45 (3H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.14-7.27 (2H, m)t 7.51 (1H. d, J = 4.9 Hz), θ.16-8.31 (2Ht overiapped), 874 (1H, d. J = 5.0 Hz), 10.06 (1Hts). 0.86 (3H, d,.J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz). 1.98 (1H, m)t 2.18 (3H, s), 2.21-2.40 (4H, m), 3.40-3.67 (4H, m),3.88 (3H, m), 476 (1H, m), 7.11-7.23 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.0 Hz). 8.26-8.38 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.9Hz), 10.17 (1H, s). 2.51 (2H. m), 3.42 (2H, m), 3.Θ9 (3H, s), 7.20 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.25 (2H, m), 8.28 (1H, m), 873 (1H, d, J =5Ό Hz). 10.10 (1H, s), 12.30 (1H, brs). L〇 GO in CM 5 s 宙 g <〇 co CD is tn H〇 zzz 3 b 〇 \ 〇 k ^ r Q O X* A ? 1 ω in o s o CO § § σ> § CXi 卜 〇
-91 - (88)1334868 【表4-5】
1.17 (6H( dtJ = 6.6 Hz), 3.86 (1H, m), 7.00*7.12 (1H. m). 7.37-7.48 (2H( overlapped), 7.48-7.57 (2H, m), 8.04(1H, d. J =7.1 Hz). 8.76 (1H. d. J = 4.8 Hz), 9.93 (1H, brs), 10.02 (1H,s). 0.8-1.0 (6H, m), 1.30 (3H, d( J = 7.3 Hz), 2.06 (1H, m)( 3.61 (3H, s). 3.88 (3H, s). 4.22-4.46 (2H. m), 7.10-7.24 (2Ht m). 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.24-8.38 (2H. m). 8.45 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.60 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.17 (1H,s). 1.47 (3Ht d, J = 7.0 Hz), 3.87 (3Η. s)( 4.97 (1H. m), 7.14 (2H. m), 7.50 (1H, d, J = 4.9 Hz). 8.21 (2H, m)t 8.57 (1H. brd, J = 7.7 Hz). 8.74 (1H, d, J = 5.0 Hz). 10.14 (1H, brs). 1.70-1.94 (2H, m), 2.5Θ-2.72 (2H, m), 3.14-3.36 (2H, overlapped), 3.84 (3H, s>_ 7.09-7.33 (7H. m>, 7,50 (1Η· d, J = 5.0 Hz), 8.16-8.30 (2H. m), 8.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.08 (1H,s). 1.01 (6H, dt J = 6.7 Hz), 1.1-1.7 (8H, overlapped), 17-1.9 (2H, m), 2.06 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.85 (2H, d. J = 6.6 Hz)t 7.23 (1H. m)( 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.53 (1H. m). 7.64-7.74 (2H, overlapped), 8.13 (1H, m), 878 (1H. d. J * 4.6 Hz), 10.06 (1Hf s). 1.39 (9H( s), 2.47 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.89 (3H, s), 7.20 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.26 (2H, m). 8.30 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.12 (1H, s). to s o s CO s g CO s oi σί 穿 w i to s 1 ? rsi O b- 、~Qr r» H κ >=〇 X % ^-k X X 1 » O ω § Τ Ο Ύ~~ s r- O T— S -92- (89) (89)1334868 【表4 — 6】 1.1-1.7 (8H, overlapped), 1,7-1.9 (2H. m). 3.60 (1H, m}. 5.22 i(2H, s), 7.2Θ-7.60 (8H, overlapped), 7.73 (1H, m), 7.88 (1H. m), 8.14 (1H, m), 8.79 (1Ht d, J = 4.9 Hz), 10.04 (1H, s). 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.88 (3H, S), 4.56 (1H, m). 7.07 (1H. brt. J = 7.6 Hz), 7.20 (2H. m). 7.33 {2H( dd, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (2H, brd, J = 8.1 Hz), β.32 (2H, m), 8.59 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 8.76 (1H, d. J = 4.8 Hz), 10.20 (1H, brs). 10.23 (1H, s). m 11 z &飞工· —r —» CO sS ΐί 卜卜工 ίό 一 士 E沁 CO ^ Μ 乂 CM <D CO II笤C ^*xSt X σ> _r ▼- 1.45 (3H, dt J = 7.0 Hz). 3.73 (3H, s), 3.88 (3H. 5). 4,91 (1Ht m). 6.89 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7.28 (2H, m). 7.4Θ (1H, d. J = 5.1 Hz), 8.20 (2H, m), 8.4Θ (1H. brd, J = 7.7 Hz), 8.73 (1H, d. J= 4.8 Hz), 10.12 (1H, brs). 0.81(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-1.21 (4H. m)t 1.21-1.55 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.89 (3H, s), 7.13-7.23(2H, m), 7.49 (1H. d. J = 4.9 Hz), Θ.02 (1K d, J = 7.7 Hz), 8.17-8.27 (2H, m), 8.73 (1H, d, J=4.9 Hz). 10.01 (1H, brs). 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 5.04 (1H, m), 7.23-7.48 (6H, m). 7.89 (1Ht d, J = 5.1 Hz). 8.17 (1H, dd, J « 1.1 Hz, 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 3.9 Hz), 8.72 (1H, d. J = 5.1 Hz). 10.29 (1H, brs). 5 σ> 5 卜 s in 男 § rr 5 a ΙΛ oo 5 i i CO s k ZZ b o \ 8 X O X A 唯 έ έ έ έ in T~ T- 卜 ω r 尸 r· g in Φ t— •93- (90) 1334868 【表4-7】
1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H. d, J = 6.52 Hz). 2.05 (1H, m), 3.76-3.96 (3H, overlapped). 7.23 (1H, m), 7.45-7.61 (2H, overlapped), 7.62-7.79 (2H, overlapped), 8.02 (1H, d. J = 7.3 Hz), 878 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.05 (1H, s). 1.16 (6H, d. J = 6.6 Hz), 1.60-2.13 (4H, m). 3.62-3.88 (3H, m), 3.88-4.26 (3H, m), 7.20-7.30 (1Ht m), 7.4β-7.60(2Η, overlapped), 7.67-7.79 (2H( m). 8.03 (1H, dt J = 7.3 Hz), 8.78 (1H. d, J = 4.9 Hz), 10.06 (1H, brs). 1.44 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.1-4.8 (12H, m), 3.73 (3H, s), 4.92 (1H, m), 6.82 (1H, m), 6.88-6.95 (2H. m), 7.25 (1H, m). 7.30 (1H, m). 7.51-7.62 (2H. m), 7.7^-7.84 (2H. m), 8.55 (1H, brd, ϋ = 7.θΗζ), 8.82 (1Hd,J = 5.0 Hz), 10.17 (1H, s). 11.51 (1H, brs). 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz)t 3.27 (3Ht 5), 3.25-3.45 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.50 (1H, dt J = 4.9 Hz), 8.18 (1H, brdt J = 7.9 Hz), 8.23 (2H. m), 8.73 (1H. d, J = 4.9 Hz), 10.07 (1H, s). 1.03 (6H, s), 1.22 (3H, d, J = Θ.5 Hz), 1.3-1.6 (6H, overlapped), 3.88 (1H, m), 4.07 (1H. 3). 7.45 (1H, dd, J = 4.0, 5.0 Hz), 7.90 (1H, dt J = 5.1 Hz). 7,94 (1H, brd, J = 8.11 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.1, 5.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.1. 4.0 Hz). β.72 (1H. d. J = 5.1 叫 10.16 (1H, s)· 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.93 (1H, m), 6.16*6.19 (2H, m), 6.82 (1H, m), 6.90 (1H, m), 6.93 (1H. m), 7.15 (1H, d. J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, m). 7.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8 & 8.2 Hz). 7.84 (1H. d, J = 1.8 Hz). 8.58 (1H. brd, J = 7.7 Hz). 8.74 (1H, dt J = 4.9 Hz). 10.15 (1Hf s). s CO s c〇 So CO s CO 5 00 s CO ▼- s s s CO i CO CO R b- o o H % 8 壬 8 0 o 1 £ % 8 ί έ k έ CNJ 苤 r— Ο CNJ S CM CNJ § W -94- (91)1334868 【表4 — 8】 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz). 3.64 (3H. s). 3.74 (6H, S)t 4.91 (1H, m), 6.17 (2H, s). 6.68 {2H, s)( 7.15 (1H, dt J = 8.3 Hz). 7.S0 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.8 & 8.2 Hz)f 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz).丨59 <1H, brd· J = 7.9 Hz). 8·74 (1H, d_ J = 5.0 Hz), 10.14 (1Ht s). 1.02 (6H. s), 1.12 (3H, d, J =6.6 Hz). 1.2-1.5 (6H, m), 3.79 (1H. m). 4.06 (1H, s). 5.28 (2H. s), 7.35 {1H. m). 7.46 (1H. dd. J = 4·β & 7.9 Hz}· 7.5〜7.7(2H,m),7.75(1H.m>,7.9〜 8.0 (2H, m). 8.03 (1H, brd( J = 7.8 Hz). 8.58 (1Ht m). 8.74 {1H, m)( 8.79 (1H, d. J = 4.8 Hz). 10.07 (1H, s). 105 (6H· s>, 1·15 (3H, d.J = 6·4 Hz>, 1.3 〜1.6 (4H. overlapped). 3.76 (1H, m), 3.89 (3H, s)t 4.15 (1H, s), 7.19 (2H. m), 7.49 (1H, d, J = 5.0 Hz). Θ.02 (1H, brd, J = Θ.0 Hz), 8.23 (2Ht m), 8.73 (1Ht dt J = 5.0 Hz), 10.01 (1H. s). 1.02 (3H. s). 1.05 (3H, s), 1.15 (3H, d, J ^ 8.6 Hz). 1.2-1.6 (6H. overlapped), 3.79 (1H. m), 3.89 (3H, s). 4.07 (1H, s), 7.18 (2H, m), 7.49 (1H. d. J = 4.9 Hz), 8.02 (1H, brd, J = 77 Hz), 8.22 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.02 (1H, s). 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.72 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.3-3-5 (4Ht m), 3.90 (1H, m). 6.19 (2H, s). 7.18 (1H, d. J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.78 (1H. dd, J = 1.8 & 8.2 Hz), 7.83 (1H, dt J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.73 (1H, df J = 4.9 Hz), 10.03 (1H, s). 1.05 <6Η. s)· 1.15 (3Η. d, J = 6.4 Ηζ)· 1.3〜1.6 (4Η, overlapped), 376 (1Η, m), 3.89 (3Η. s), 4.15 (1H, s), 7.19 (2H, m), 7.49 (1H, d. J = 5.0 Hz). 8.02 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.23 (2H, m)( 8.73 (1H. d, J = 5.0 Hz), 10.01 (1Ht s). ? fO CO to s ro CO 寸 s | i CO § i CO s CO CH, :::矿 och3 O o X I % δ”1 Ο < ϋ X \ o o x x έ N 〇 o CO C3 0) 严 CO s • · -95- (92)1334868 【表5 - 1】 結構式 實施例 號碼 分子量 物理化學 性數據 絕對配置 Ar MS: m/t (Μ+ΗΓ 002 5 HjC.nA^ Η 9 290.37 291 003 Η 9 352.44 353 004 9 350.40 351 005 Η,ογΟί 人 Ο Η ? 378.41 379 006 HjcX〇LA Η 9 378.41 379 007 ? 342.42 343 008 Η 366.40 367
-96- (93) (93)1334868 【表5-2】 009 Η 9 366.40 367 010 och3h ? 366.40 367 012 αΛ Η 360.37 361 013 h，c'n人 Η 9 274.30 275 014 Ο 人 Η 9 336.39 337 016 0 人 Η 370.84 371 017 Ο 人 Η 366.42 367 018 och3 374.40 375 Old 374.40 375 (94) (94)1334868 【表5 — 3】 021 OH H 9 352.37 353 022 H ? 352.37 353 023 ηοχ>λ H 9 352.37 353 024 O 人 Η ΟΗ Φ 352.39 353 025 9"Η 360.37 361 026 ο Η 〇ch3 中 298.30 299 027 〇Λ Η 352.39 353 028 〇-Λ Η 9 328.39 329 031 Ο H3C八Ν人 Η OCHa 312.33 313 -98- (95)1334868 【表5 - 4】 032 0 人 Η och3 340.38 341 033 总Λ Η 9 394.49 395 034 H3C 入 Η 9 372.49 373 035 獻又 Η och3 418.49 419 036 am Η OCHj 396.49 397 038 Ο^ι Ο Η 369.38 370 040 <!τΛ OCH^ 368.39 369 041 Cm人 9 344.39 345 042 ch3 ο h,ctm^^n 人 Η OCH, 355.39 356
-99- (96) (96)1334868 【表5 — 5】 043 Η 352.39 353 046 H3C 人 Μ' Η 338.36 339 047 Ο Η 378.43 379 048 H3C 入 Ν' Η 9^α 330.77 331 050 (S)- CH) Ο H；C<^ 9 388.44 389 052 (R)- ? 388.44 3β9 057 (S)- y Cha ch3 〇 h och3 454.53 455 060 αΝλ H 361.36 362 061 Cxx H 361.36 362 -100- (97) (97)1334868 【表5 — 6】 062 Ο Η och3 361.36 362 064 Ο Η if 397.43 398 065 Η och3 389.41 390 066 Ο 人 Η OCH3 Ψ 392.41 393 068 人 Η OH φτ〇Η 368.39 369 070 (S)- ^ 1 η OCHj Φ 453.49 454 071 〜HaC^CH, ο Η if 467.52 468 073 ⑻- HjC丫 C、 OOySj 人 528.61 529 074 (S)~ H3C CH各 ίχαν^ cf 556.66 557 -101 - (98) (98)1334868 【表5 — 7】 075 (S)- hsCYCH3 och3 ◊ 460.49 461 076 (S)- 0 Η if 460.49 461 077 (S) - η ^丫^ ο Η 474.52 475 078 (S)- 八 H3c 0¾ Ο Η 474.52 475 079 (S)- UiCYCH0 0CHs 496.56 497 080 (S)- H3c 丫 ch3 488.54 489 081 (S)- OCHj 491.55 492 082 (S)- HsC^CHa 0 Η if 510.59 511 083 〇ΤηΛ 375.38 376 •102- (99) (99)1334868 【表5 — 8】 085 0 /ΧΤΛν 人 Η 9r〇H 352.39 353 086 H3C入Ν入 Η och3 356.38 357 087 Π HjC人Ν人 Η 340.34 341 088 (S)- hsCYCH0 〇rV^ 459.50 460 089 (s)- ClS?：h1 473.53 474 090 (S)- liiCYCHa HjC^NN^kNA, O H 411.46 412 091 (S)- hH，C CH0 〇 H 439.51 440 092 rs;- Γύ\ O H och3 479.57 460 093 (S)- if 487.55 488 -103- (100) (100)1334868 【表5 — 9】 094 ($)- HsCYCH0 Ο Η OCH} 465.55 466 095 (S)- H3C、^CH3 Η 丫 0 455.51 456 096 (S)- H3C 丫 CH3 H3C〇八人 0 Η OCHj 441.48 442 097 (S)- HiCO、^ HSC0WN-/-N^ och3 499.56 500 099 H 380.44 381 100 CHs 0 M3CJn 人 H och3 340.38 341 103 〇τνΛ cf 375.38 376 104 Η OCHs 中 389.41 390 105 N、 0 H 389.41 390 -104- (101)1334868 【表5- 1 0】 106 356.38 357 107 368.35 369 no ο H，cm OCH) 398.42 399 111 H3CCH3〇 h；〇T：^ och3 426.47 427 112 (S)- q。 if 488.54 489 113 H，CV^ 356.34 357 114 θ^〇γ^Ν々 432.43 433 116 (s) - cr^V^ OCH) 486.54 489 119 (s卜 〇j„ 445.47 446
-105- (102) (102)1334868 【表5 - 1 1】 120 (S)- 437.49 438 121 (s)- H ?H> 9 if 451.52 452 122 (s,s)- CH, 0 H OCH9 441.44 442 123 CSJ- H，» 钞。 “xS人 φ1 438.48 439 124 (S)- QCH3 446.46 447 125 ($)- HCI H ?H* 〇 0*〜Vs人 och3 503.00 467 126 00- CH, 〇 HiC〇Y^H^ 370.36 371 127 ($)- 〇τΛί 人 OCH, 416.48 417 128 ^ 0 h,c^An 人 H 354.41 355 -106- (103) (103)1334868 【表5 — 1 2】 129 (S)- CHS 0 OCH, 467.32 468 130 (s》- 人 OCH, 402.45 403 131 (s)- ?Η»χ Cu H 438.48 439 132 (s)· CHS O HiC^人 416.45 419 134 (S)- 私又 〇CH, 414.46 415 135 (S)- HC, 〇Ι^^ΝγΛ·ΝΛ^ OCH, 531.05 495 136 HoV H 410.43 411 137 H，c<y〇^ 人 0 OCHs 432.43 433 138 o 人1t H 439.47 440 -107- (104) (104)1334868 【表5 - 1 3】 139 (S)- 〇CH, 433.42 434 140 α又 CHa o 广vn、ch, ^ HCI 459.97 424 141 d 丁 HCI 459.97 424 142 H OCH, 436.89 437 143 u人 H 418.49 419 144 〇VA OCH, 417.42 418 145 o 人 411.41 412 146 人 OCH, 425.44 426 147 (S)- 〇 H 0 HaCO 人^Νγ^Ν 人 CHj 0 H 427*41 428 -108- (105) (105)1334868 【表5 - 1 4】 14Θ (S)- OCH, 445.47 446 149 (S)~ HiS o 人 OCHa 439.47 440 150 (S,S)- CH» Ο H 455.47 456 151 (s)- CH, ¢7¾又 OCH, 459.50 460 Ί52 (S)- ch3 〇>又 o H 453.49 454 153 (S, S)- CH, Η3〇ΛΆΐ CH, Ο Η OCH* 469.49 470 154 <$)- 〇LifHsl Η H 445.47 446 155 (S)- H OCH, 439.47 440 156 Η H 431.45 432 -109- (106) (106)1334868 【表5 — 1 5】 157 0 ο 人 Η OCH, 425.44 426 158 ο ο OCH, 中 439.47 440 159 (S)- 叫、fs u H 425.53 426 161 Η〇γΟ-ΝΧ, o H OCH, 410.43 411 162 (S) - CH} O 的人 388.42 369 163 O « 411.46 412 164 O H 415.68 416 166 O M 9 387.46 3Θ8 167 人 h3co 入。 OCHs 中 424.45 425 -110- (107)1334868 【表5 — 1 6】 168 0 H OCH3 424.45 425 169 η，°Ά η ch3 φΗ, 437.49 438 170 ο Η /γ〇^0* τ 443.50 444 171 人 Η ^〇Χ? V 443.50 444 173 (S)- ch3 ο 9 359.38 360 174 HaC，NY^^N 人 O H OCH* 423.47 424 175 ηΛΟΑ ο Η 437.49 438 176 (s)- Χ，Α ΧΎ^η 9 394.45 395 177 0 Η 9 382.42 383
• 111 - (108) (108)1334868 【表5 - 1 7】 178 H3C 入 Ν' Η 9 297.32 298 179 (S)- ?Η>1 /N、 9 359.38 360 180 H^C 入 Ν' Η 9^o 416.48 417 181 (s)- CHS 0 Η,οο^Λ. ? 394.45 395 182 ($)- HO^ 9 380.42 381 183 邮人Ν' Η 9r°^〇 426.47 427 185 Η yJ〇 403.44 404 1Θ6 (S)- iH,l Xj» (^⑽， 418.45 419 187 (s卜 CH丨O η,οο^Α 418.45 419 -112- (109) (109)1334868 【表5 — 1 8】 188 (S)- ch3 ch3 0 H 396.49 397 189 H 425.48 426 190 HaC 人 N*^ H 9^ο 423.51 424 191 CH9 0 叫人A H KJ ch3 383,45 384 192 H3C 入 H CH3 397.47 398 193 h3c^n^ H 〜〇0 403.44 404 194 H3C 入 Ν' Η V 430.50 431 195 CH3 0 人 OCH, 482,51 463 196 ch3 ο ΗΟχχ^ φ5 404.42 405 -113- (110) (110)1334868 [表5- 1 9】 197 Cl 丫 OCH, 538.55 539 198 OCHj 494.54 495 199 (S)- HiCOT〇r^ 人 494.54 495 200 (S)- yOH 404.42 405 201 (S)- CH, O (proJ^ 495.53 496 202 (S)- Hsc〇ty^ T 495.53 496 203 (S)~ CHa O h,cotCt^人 V 495.53 496 205 (s)- HiCXr^ a°^c 475.54 476 206 (S)- CH3 O η,οο^Α 488.54 489 -114- (111) (111)1334868 【表5- 2 0】 207 (S)- CHS 0 …C。仏人 518.56 519 208 (S)~ ch3 o U H 9^0 509,56 510 209 (S)~ CH, 0 9r°^〇 509.56 510 210 (s)- CH, 0 523.59 524 211 (S)- CH, O yc^jO* 523.59 524 212 (S)- ch5 0 HiCOT〇^人 ^^O^OCH3 9" 448.47 449 213 (S)- 492.53 493 214 ΗΧΟ O och3 ό J 404.42 405 215 C〇rf OCHa 418.41 419 -115- (112) (112)1334868 【表5 - 2 1】 216 (S)· CH, » OCH, 354.41 355 217 ($)- CHS O X. h>c^h, h 368.43 369 2ΊΘ (s)- ch3 0 ^ΛΝΛ. H OCHa 中 394.47 395 219 H och3 412.49 413 220 (s)- CHa 0 HiCT^ OCH, 354.36 355 221 (S) - ch3 o ch3 ----—n'ch, 489.57 490 222 (S)- CH3 O ㈣0人 494.54 495 223 (S)- ch9 o Hsco^^ OH 404.42 405 224 (S)- ch3 o Hsc。的人 488.54 489 (113) (113)1334868 【表5 — 2 2】 225 (S)- ch3 0 O-X) 518.56 519 226 (S)- CH3 0 Η3<=〇γ^ΛΝΛ. 0 八OCHs 448.47 449 227 ⑻- CHj 0 HsCOiy^ 。八 〇^\^OCH3 492.53 493 228 (S)- CH3 O HsCXr^ 人 fYOCH3 Φ。 476.48 477 229 (S) - ch3 o Φ丫 462.46 463 230 ch3 ch3 o ψΗ, 460.53 461 231 CHZ O och3 Φ 446.50 447 232 (S)- CHa 0 h3c、m.ch, 431.49 432 233 (S)- Γ1 H φ1 398.46 399 •117- (114) (114)1334868 【表5 - 2 3】 234 (s)- CHS 0 h3c^XnX, H OCH, Φ 340.38 341 235 CHj CH3 〇 η5<ΛΛΛ H if 368.43 369 236 ch3 0 CH, H och3 382.46 383 238 (S)~ 〇^V^〇v^.〇 V 550.61 551 239 (S)- ?H>f H’c〇xy^ 9CO 550.61 551 240 (s)- CH, N"CN HSJC^ 人 9 418.47 419 241 (s)- ?-XCN XjH h3co^^ och» 442.47 443 242 (s)- η,οο^Α CH, 431.49 432 243 (s)- ch3 0 (pr°〇 473.53 474 (115) (115)1334868 【表5 — 2 4】 244 ($)- CHj 0 H，c〇O^人 〇，^OCH, 462.50 463 245 (S)~ CHj CH3 0 h3C 人 Η 472.58 473 246 (S)- ch3 ch3 O H 9 372.49 373 247 H,coxy^ OCHa OCHj 464.47 465 248 (s) - Hsc〇xy^ ^ ° 531.61 532 249 (s)- CHj O hjC〇^A^ 531.61 532 250 (s)- ch3 ch3 n'cn H OCH, 420.51 421 251 (S)- kJ h 〇--------- 536.58 537 252 (S)- CHS CH» 0 Η3〇Λ^〇νΝΛ. H 〇/^〇ch3 514.62 515 (116) (116)1334868 【表5 - 2 5】 253 (S)- 531.56 532 254 (s)- CH, CH3 O HsCA^ANJk H 472.58 473 255 (s)- CH3 CH) 0 H OH 382.46 383 256 (S)- CH3 CHj 0 H 472.58 473 257 (S)~ CH3 CHi 0 H 9rOH 382.46 383 258 <s)- ch3 ch3 〇 …人 H 〇〜O φ HC, 532.08 496 259 (S)- ch3 ch3 〇 人 H 495.62 496 260 (s)- ch3 ch3 〇 h3c^^^n 人 H 466.58 467 261 (S)- CH, CH3 O HsC^aa H r^〇vj0N V 473.57 474 -120- (117)1334868 【表5 — 2 6】 262 (S)- CHj CH3 0 H 〇/\^OCHj 440.54 441 263 (SJ- ch3 ch3 0 H 528.64 529 264 ⑸- CH) CH3 0 HaC 人人 H (pr°^ocHi 440.54 441 265 (S)- CH, CH3 0 H 9C〇 528.64 529 266 (S)_ CH) O H〇t^ OH 中 390.40 391 267 (S)- CHa O h〇oV^ 9r〇H 390.40 391 268 (S)- η,οο^ΛΑ φΝ'Ν, 486.49 487 269 ($)- CHa 0 h，c〇v^Am々 。〜c? 517.58 518 270 (s)- ch3 p h3cov^AnJI^ kJ h ψ Η〇 536.58 537
-121 - (118) (118)1334868 【表5 — 2 7】 271 (S)~ CHS 0 Φ H° 522.55 523 273 0 H OCHj 453.49 454 274 ch9 0 H 384.43 3δ5 275 0 ch3 0 H 467.52 468 276 CHS 〇 H φ5 398.46 399 277 CH^ H OCHj 中 469.54 470 278 ch3 o Η H 369.42 370 279 O CHS 0 H，C 人 人· ch3 h OCH, 中 411.46 412 280 0 H 9 429.50 430 -122- (119) (119)1334868 【表5 — 2 8】 281 Π Η 9 360.43 361 282 CH3 CH, Ο 化:?、人 OCHa 中 483.56 4δ4 283 ch3 chs ο H5C 0 Η ψΗ， 425.48 426 284 1Ηϊ1 Η 9 330.41 331 285 Η οοη3 354.41 355 286 Γ，Ι Η ^0CH3 398.46 399 287 Ο CHa Ο 广人 〇^J Η 443.52 444 286 (S)- Η 9s 402.51 403 289 ($)- ?Ηί1 Η OCH) 396.44 397 -123- (120) (120)1334868 【表5 — 2 9】 290 ($)- Π Η ? 372.44 373 291 Η〇^> ?ΗϊΧ Η 9 382.46 383 292 Η ρ-Λ 426.47 427 293 (SJ- O人N， 598.70 599 294 CHS 0 HsC〇V<Vx^n^ HsC〇V H OCHy ? 454.50 455 295 〇〇^人 ? 408.43 409 296 HsCO〆^^ OCH^ och3 Φ 47B.50 479 297 ?H*1 C〇V^ if 432.43 433 298 O CHS O H3<V〇V^n^^m 人 OH^CCHsCH) h 497.55 498 (121) (121)1334868 【表5 - 3 0】 299 0 CH3 0 H,C丫0 丫％〜人 OH3CCH3CHa H ? 473.55 474 301 CH, 0 C〇r\’ 〇*Λ 446.42 447 303 (S)- 422.87 423 304 CHa O 〈於人 9rc, 436.85 437 305 ch9 0 :妒人 och3 482.92 483 306 ^Y〇>j0* T 509.52 510 307 CH, O h3co^^J^nA^ h3co V H och3 yXi* 555.58 556 308 (S)- CH3 O H，c〇xy^ 人 OCHs h,cov/^〇ch, V 478.50 479 309 n ?ΗϊΧ οαν^ 〇CH3 V 492.48 493 -125- (122)1334868 【表5 - 3 1】 310 CHS 0 I:炉 och3 OCHa HjCO^A^^OCH, V 538.55 539 311 H och3 HjCO^J^OCH, V 386.41 387 312 CHj CH3 O H OCHs H3ca^L,0CH3 V 472.55 473 314 CHj 0 η,〇〇^^ΛνΛ, H och9 384.43 385 315 CH3 0 HiCON^vvXkfJJ^ H 9 360.43 361 316 (SJ- CHS O 的人 375.38 376 318 ch3 0 人 ? 374.47 375 320 (Rh Η 412.50 413 321 Η 496.61 497
-126 (123) (123)1334868 【表5 — 3 2】 322 ($)· HsC〇X7^ 人 502,58 503 323 CHa 0 och3 Φ 426.48 427 324 H〇m H OH 398.47 399 325 CH3 0 H 440.51 441 326 ch3 0 Ηϊίγ^ 人 if 382.43 383 328 η Η 468.56 469 329 ?Hll HjC 八 H OH 370.41 371 330 CH3 0 H〇 CHa H p-Λ 412.45 413 331 o’^'t ch3 〇 H 9 416.51 417 •127- (124) 1334868 【表5 — 3 3】 332 CH« Ο Η 9 346.41 347 333 CH, 0 Η OCHj 370.41 371 334 人 OCHs 中 424.51 425 335 Ο) CH, 0 Η 454.49 455 336 CHj Ο Η 384.40 385
試驗例1:對T1細胞（人類淋巴腫瘤細胞株174x CEM.)之MHC級數I表現的作用 使用96穴平底培養皿，由400/iM以10倍比作稀釋 的各濃度之被驗化合物存在下，含有10%牛血淸（以下 稱爲 FBS; Iruvine Scientific 公司）之 RPMI 1640 培養 基（岩城硝子公司）中將5·7χ1〇3個/200yL/穴之T1細 胞於含有5%碳酸氣體之培養基中37 °C下培養3天。培養 後，細胞以氟化異硫代氰酸酯標識老鼠抗人類MHC級數 I單株抗體（細胞W6/3 2(ATCC NO.CRL1991)所產生的 抗體）染色，使用流動細胞計數器 FACScan ( BD公 司），測定染色細胞的平均螢光強度（以下稱爲MFI )， -128- (125) 1334868 將此作爲MHC級數I分子表現量。藉由下述式（1)算出 抑制MHC級數I分子之表面量的20%之被驗化合物濃度 (EC2〇値），如表6及表7所示。 (E e X p \ 1 -- X 1 0 〇
C e X p I
Eexp:添加被驗化合物的培養細胞之抗體染色後 Cexp :未添加被驗化合物的培養細胞之抗體染色後MFI -129- 1334868 (126) 【表6】 實施例 號碼 Ε〇2〇ιΡΜ 001 1.1 007 0.18 013 0.48 014 0.57 015 0.045 016 0.73 017 0,22 018 0.052 019 1.1 023 0.43 024 0.24 025 0.5 026 0.9 027 0.067 028 0.152 029 0.234 030 0.4 031 0.4 032 0.25 035 0.3Θ 037 0.2 039 0.3 044 0.48 045 0.03 046 0.34 049 0.23 050 0.33 053 0.37 054 0.63 055 0.69 056 0.55 059 0.23 064 0.67 065 0.35 066 0.72 067 0.3 068 0.14 069 0.41 070 0.48 071 0.53 074 0.55 077 0.54 078 0.67 實施例 號碼 Ε〇2〇,μΜ 079 0.97 080 0.71 083 0.87 084 0.42 085 0.4 086 0.34 08'7 0.78 088 0.15 089 0.21 090 0.4 091 0.21 092 0.2 093 0.7 094 0.2 095 0.63 096 0.55 097 0.47 098 0.14 099 0.44 100 0.32 101 0.21 102 0.19 103 0.62 104 0.43 106 0.51 108 0.13 109 0.11 110 0.79 112 0.85 115 0.6 116 0.57 117 0.19 118 0.61 119 0.21 120 0.25 121 0.17 122 0.34 123 0.48 124 0.21 125 0.62 126 0.32 127 0.08 128 0.54 實施例 號碼 Ε〇2〇,μΜ 129 0.18 130 0.13 131 0.16 132 0.039 133 0.19 134 0.05 135 0.81 138 0.15 139 0.13 142 0.06 143 0.74 144 0.46 148 0.26 149 0.63 150 0.71 151 0.22 152 0.78 154 0.07 155 0.94 156 0.05 158 0.39 160 0.014 165 0.3 167 0.2 16B 0.67 169 0.66 170 0.25 171 0.29 172 0.24 174 0.33 175 0.3 176 0.2 180 0.35 181 0.43 182 0.28 183 0.22 184 0.21 185 0.35 186 0.44 187 0.16 188 0.08 189 0.59 192 0.9 -130- 1334868 (127) 【表7】 實施例 號碼 EC?0. μΜ 193 0.31 194 0.42 195 0.06 196 0.17 197 0,21 199 0.28 200 0.07 201 0.16 202 0.06 203 0.19 204 0.07 205 0.19 206 0.22 207 0.06 208 0：1Β 209 0.04 210 0.13 21 1 0.06 21 2 0.18 213 0.15 214 0.42 215 0.15 216 0.16 217 0.32 218 0.18 219 0.05 220 0.72 221 0.12 222 0.1 223 0.014 224 0.09 225 0.05 226 0.05 227 0,07 229 0.69 230 .0.22 231 0.05 232 0.04 233 0.04 234 0.22 235 0.59 236 0.08 237 0.25 實施例 號碼 238 0.015 239 0.11 244 0.019 245 0.18 246 0.05 247 0.037 24Β 0.014 249 0.07 251 0.06 252 0.05 253 0.27 254 0.23 255 0.0056 256 0.55 257 0.03 258 0.0087 259 0.06 260 .0.06 261 0.0Θ 262 0.03 263 0.0079 264 0.07 265 0.11 266 0.2 267 0.55 269 0.015 27 2 0.069 273 0.6 274 0.11 27 5 0.54 276 0.12 21Ί 0.18 280 0.2 281 0.12 282 0.058 283 0.2 284 0.19 285 0.32 286 0.16 287 0.77 288 0.02 289 0.11 290 0.34 資施例 號碼 EC?0. μΜ 291 0.23 292 0.1 293 0.09 294 0.07 295 0.79 296 0.07 297 0.11 298 0.08 299 0.43 300 0.019 301 0.64 302 0.18 303 0.68 305 0.52 306 0.23 307 0.14 308 0.76 313 0.29 3Ί4 0.08 31 5 0.27 317 0.06 3T8 0.04 319 0.02 320 0.23 321 0.03 322 0.02 323 0.03 324 0.18 325 0.07 326 0.21 327 0.15 328 0.07 329 0.06 330. 0.21 331 0.15 332 0.76 333 0.41 334 0.06 335 0.26 由上得知，本發明化合物可抑制T1細胞的MHC級數 I表現。 -131 - (128) 1334868 試驗例2:對來自人類末梢血的樹狀細胞之MHC級 數1分子表現之作用
使用密度離心法，由人類末梢血分離單核細胞，使用 老鼠抗人類CD 14抗體結合微粒球及磁性細胞分離系統 (Miltenyi Biotec公司），由末梢血單核細胞分離出 CD14陽性細胞。將所分離的CD14陽性細胞，浮游於含 10%FBS之RPMI 1640培養基中，於6血培養皿中接種至 ].Ox 106個/穴，於含有5%碳酸氣體的37°C培養器中進行 20分鐘培養。培養後，除去未具黏著性的溶液中浮游非 接著性細胞。於此加入500U/mL的人類重組粒性巨噬細 胞刺激因子（以下稱爲 GM — CSF; Anapure Bioscientific 公司）、50ng/mL的人類重組間白素4(以下稱爲IL — 4 ; Pepro Tech 公司）及 2mL/穴量之含 10%FBS 的 RPMI 1640，於含有5%碳酸氣體的37 °C培養基中進行培養。將 具有接著性的CD14陽性細胞於GM-CSF，IL 一 4存在下 進行培養時，CD14陽性細胞分化成非接著性之未成熟樹 狀細胞。經7天培養後，藉由回收非接著性細胞可得到未 成熟樹狀細胞。使用6穴培養皿，於lOOU/mL的人類重 組腫瘤壞死因子-α (以下稱爲TNF- a ; Pepro Tech公 司）及加入被驗化合物的含10% FBS之RPMI 1 640中， 放入2.5x 105/穴的未成熟樹狀細胞於含有5%碳酸氣體的 371培養基中培養3天。雖樹狀細胞會因TNF — a而成 熟，但本試驗中可同時使被驗化合物起作用。該成熟樹狀 -132- (129) 1334868 細胞以氟化異硫代氰酸酯標識老鼠抗人類MHC級數1單 株抗體（細胞株W6/32(ATCC NO.CRL1991)所產生的抗 體）染色，使用流動細胞計數器測定MHC級數I分子高 表現細胞數/全細胞數之比率。由下述的式（2)算出 MHC級數I分子高表現細胞數的減少率，求得減少50% 之被驗化合物的濃度（EC5G値），如表8所示。 MHC級數I分子高表現細胞數之減少率（尨〉=
E C X 1 0 0
Eexp :添加被驗化合物的培養細胞中MHC級數I分子高 表現細胞數）/(全細胞數）
Cexp :未添加被驗化合物的培養細胞中MHC級數I分子 高表現細胞數）/(全細胞數） 【表8】
被驗化合物之實施例號碼 E C s 〇 ( Μ Μ ) 0 0 1 0.46 0 0 7 〇 . 6 6 0 15 〇 . 13 0 18 〇 . 2 9 0 2 4 0 . 16 0 2 7 0.22 0 2 9 0.48 0 3 0 0.48 0 3 7 0.20 0 3 9 0.54 0 4 5 0 . 1 2 0 4 9 0.21 0 5 9 0.53 0 6 7 2.22 0 6 9 2.85 0 71 0.67 10 1 0.22 -133- (130) (130)1334868 本發明化合物顯示對來自人類末梢細胞的樹狀細胞之 MH C級數I分子表現的抑制作用。 試驗例3:對於人類樹狀細胞的同種異系·1細胞增殖 誘發能之作用 與試驗例2所記載的方法相同，爲成熟樹狀細胞於被 驗化合物與TNF- α共存下進行3天培養。所得之樹狀細 胞（2.5χ 103個/ 50//L/穴）與人類異系Τ細胞（2.0χ 105 個/150 yL /穴）同時於平底96穴培養皿中，於含有5%碳 酸氣體的37°C培養器中混合培養5天。培養結束的前16 小時，添加 1 β Ci/1 0 // L/穴之〔3H〕—胸腺啶 (Amersham pharmacia biotech 公司）。培養終了 後使用 細胞收集器（Skatron instrument公司）收集玻璃薄膜上 的細胞，經乾燥後加入閃燦劑 ACS — II ( Amersham Pharmacia biotech公司），使用液體閃爍計算器測定細胞 中的〔3H〕一胸腺啶之放射活性。由下述式（3 )算出淋 巴球的DNA合成抑制率，求得減少50%之被驗化合物的 濃度（EC5G値），如表9所示。
Eexp :添加被驗化合物的培養細胞之[3H]-胸腺啶讀取量 Cexp :未添加被驗化合物的培養細胞之[3H]-胸腺啶讀取 -134- (131) (131)1334868 【表9】 被驗化合物的實施例號碼 I C s 〇 (Μ M) 0 0 1 1.23 0 0 5 0.65 0 0 7 0.97 0 15 0.38 0 2 4 0.82 0 2 9 3.48 0 3 0 1.25 0 3 7 1.36 0 3 9 1.52 0 4 5 0.28 0 4 9 1.63 0 5 7 2.70 10 1 0.625 13 2 0.625 15 8 0.69 16 0 0.156 本發明化合物顯示對樹狀細胞的淋巴球增殖誘發能具 有抑制作用。 試驗例4 :對老鼠溶血斑形成細胞（PEC )之作用 BALB/c老鼠（日本 Charles River公司，雌性 8週 齡）中進行1 .Ox 1 08個的綿羊紅血球（日本生物材料中心 公司）之腹腔內投與，自該天至第4天間，1日2次投與 被驗化合物（第一天爲一次）（n = 4)。調製出被驗化合 物投與終了第二天之脾細胞，以坎寧安方法（Cunninham， A· J. et. al.. Immunology, vol. 14，p.599(1968))算出對 綿羊紅血球之PEC數目，求得每1 .Ox 106脾細胞之PFC 胃目。由下述式（4)算出對於無投與被驗化合物而僅投 與媒體之對照組而言，投與被驗物質之老鼠的PFC數目 -135- (132) 1334868 之減少率，結果如表1 0所示。 P F C数之減少率（¾)=
E e X p C e X p
X 1 Ο Ο
Eexp :投與被驗化合物的老鼠之ΐχ ι〇6脾細胞之 PFC數
Cexp:投與媒體的老鼠之ΐχ 1〇6脾細胞之PFC數 [表 10] 被驗化合物的 實施例號碼 投與途徑 投與量 (mg/kg/次） 減少率（％ ) 029 經口 50 49.3 037 腹腔內 25 3 1.2 對照 腹腔內 0 0.0 藉由被驗化合物的投與可減少PFC數目。PFC數目 因表示對綿羊紅血球產生抗體的脾細胞的數目，故表示本 發明化合物具有抗體產生抑制作用。 試驗例5:對於老鼠遲延型過敏反應（DTH反應）之 作用 BALB/c老鼠（日本 Charles River公司，雌性 8週 -136- (133) (133)1334868 齡）中進行1 ·0χ 105個的綿羊紅血球（日本生物材料中心 公司）之腹腔內投與後無敏化作用，該天起投與被驗化合 物。作爲對照組，使用0.5%羧基甲基纖維素（CMC )— Na溶液及生理食鹽水作爲媒體，進行相同的經口投與或 腹腔內投與。由抗原敏化作用起第5天後將1 .Οχ 1〇8個綿 羊紅血球進行腳踝的皮下注射，經24小時後測定該腳踝 的厚度。該測定値減去取代綿羊紅血球投與生理食鹽水的 老鼠腳踝厚度平均値之差値，作爲因DTH反應之腳踝腫 脹。使用下述式（5)，算出因DTH反應之腳踝腫脹抑制 率，作爲對被驗化合物之DTH反應的抑制活性，求得表 示50%抑制的被驗化合物用量（ED5C量），結果如表所 示。且環抱靈A作爲正對照組（positive control)。 DTH反應之抑制率(腳踝腫脹之抑制率）（¾) = ( 1- —βΧΡ ) X 1 〇 〇
\ c e X p J
Eexp :投與被驗化合物的老鼠之腳踝腫脹 Cexp:投與媒體的老鼠之腳踝腫脹 -137- (134) 1334868 [表 II] 被驗化合物的實 施例號碼 投與途徑 投與曰數（曰） ------J 投與量（mg/kg/次） 抑制率（％) 029 經口 7 ------------------------- 50 3 7.0 7 100 49.5 8 50x 2* —, — 80.0 135 腹腔內 7 100 40.2 環孢靈A 經口 8 50 59.1 * 50mg/kg以1日2次投與 本發明化合物顯示DTH反應抑制作用，且具有抑制 IV型過敏反應之效果。 試驗例6:移植片對宿主（GVH )反應之作用 對於GVH反應的作用則依據西門氏們的脾臟重量測 定法（Simonsen et a 1., Annals of the New York Academy of Sciences, p.73 ( 1 9 78))進行。將由 C57BL/6 老鼠（日 本Charles River公司，雌性10週齡）調製出脾臟細胞5 X 106個，移入BDF1老鼠（日本Charles River公司，7 週齡）的腹腔內。由該天開始進行連續7天的1日1次之 各稀釋濃度的被驗化合物或5%葡萄糖溶液之媒體的皮下 投與。移入後的第8天對各BDF1老鼠之脾臟重量進行測 定。使用下述式（6)，算出脾臟重量的減少率，求得減 -138- (135) 1334868 少至 50 %的被驗化合物用量（ED5Q量），結果如表所 不 ° (E e X p \ 1--X 1 0 0 c e X p y
Eexp :投與被驗化合物的老鼠之脾臟重量 Cexp :投與媒體的老鼠之脾臟重量 [表 12] 被驗化合物之實施 例號碼 投與量（mg/kg/次） 抑制率（％ ) 03 9 25x2 14.1 50x 2 29.5 本發明化合物可抑制GVH反應，且具有因移植所引 起的拒絕反應對移植片對宿主的反應之抑制效果。 試驗例7:對因移植片之宿主病症（GVHD )之延長 性命效果 改變傑那山氏們的方法（Jonathan et al·，Blood，p.93 (1999 )) 進行。對經 6.0 灰色的 X 光照射 (C57BL/6XB6.C - H2bm,)之 F1 老鼠（6 X B 6 . C - H2 bm 1 老鼠（傑克生硏究所）與 C57BL/6老鼠（日本 Charles River公司）交配，雌性，8〜12週齡），將C57BL/6老 -139- (136) (136)1334868 鼠（日本Charles River公司，雌性，8週齡）之脾臟細胞 所調製之CD8陽性T細胞1.25x 106個移入靜脈內。自移 入前一天進行各稀釋濃度的被驗化合物或媒體之0.5%羧 酸甲基纖維素的1天1次，連續7至30天之經口投與。 實施移植的日子作爲0日，由各群的生存日數的中央値使 用下述式（7)算出生存曰數之延長率，檢討對被驗化合 物之GVHD的效果。
(E e X p \ 1--X 1 ο 0
c e X p J
Eexp :被驗化合物投與群之生存日數的中央値 Cexp :媒體投與群之生存日數的中央値 結果如表13所示。本發明的化合物顯示對GVHD的 生存日數之延長，且具有因移植所引起的拒絕反應及移植 片對宿主反應之抑制效果。 [表 13] 被驗化合物的實施例號碼 投與量(mg/kg/^) 生存日數之延長率(％) 0 2 9 2 5 75 10 0 200 13 2 10 0 200 2 19 2 5 200 2 7 4 10 0 55 3 0 0 10 100 3 17 3 0 24 3 19 10 200 5 0 200 -140- (137) (137)1334868 試驗例8 :對於自身免疫疾病模型SCG/kj老鼠之效 果 使用自身免疫疾病模型SCG/kj老鼠（金城氏們的 Proceedings of National Academy of Sciences, v〇l. 90, p.3 4 1 3 ( 1 993 ))，檢討被驗化合物對自身免疫疾病之效 果。對 SCG/kj老鼠（日本化藥股份有限公司繁殖，雌 性，8〜1 0週齡）進行100mg/kg的被驗化合物或媒體之1 天1次，連續59天的經口投與，求得一直投與至第60天 的生存率。 對於被驗化合物投與群的第60天的生存率爲80%而 言，媒體投與群爲 42.1%。由本發明化合物顯示對 SCG/kj老鼠具有延長壽命效果（p< 0.05，由l〇grank檢 定得知爲顯著差）得知具有自身免疫疾病發病之抑制效 果。 試驗例9 :對於老鼠脾細胞之年輕化反應的抑制作用 由BALB/c老鼠（日本Charles River公司，雌性，10 週齡）取出脾臟，通過篩子成爲單細胞浮游液。該單細胞 浮游液體調製成l.OxlO6個/mL，將200//L的液體分注 於於96穴培養皿之各穴中。於此加入5# g/mL的伴刀豆 球蛋白A (Pharmacia公司），或25// g/mL的來自大腸菌 之聚多醣體（DIFCO公司），且各濃度的被驗化合物溶液 中加入20# L/穴，於37°C的含有5%碳酸氣體之培養器 中進行72小時的培養。培養開始後64小時，添加1 -141 - (138) (138)1334868 # Ci/1 Ο e L/穴之〔3H〕一胸腺啶溶液。培養終了後（72 小時後）使用細胞收集器收集濾紙上上的細胞，經乾燥後 加入閃燥劑，使用液體閃燦計算器測定細胞中的〔3H〕-胸腺啶之放射活性。由前述式（3)算出淋巴·球的DN A合 成抑制率，求得減少50%之被驗化合物的濃度（EC50 値），如表1 4所示。 表14 被驗化合物的實施例號碼 淋巴球年輕化反應I C * 0 (u Μ〉 C 0 π Α刺激 L P S刺激 0 2 9 0 . 7 1 0.30 0 4 5 0.41 0.09 10 1 0 . 5 8 0 . 18 13 2 0 . 0 8 0.06 16 0 0 . 0 7 0 . 0 4 18 3 0 . 5 5 0 . 1 4 18 4 0 . 6 3 0.29 環孢璽A(對照） 0 . 0 3 0 . 12 本發明的化合物可抑制因裂殖素刺激的淋巴球年輕化 反應，對於淋巴球的增殖具有直接抑制作用。 試驗例10:對於來自人類莫梢血的樹狀細胞之抗原 呈現分子及共剌激分子之表現的作用 將與試驗例2相同的方法所得之樹狀細胞，含有 5 0 0 U /m L 的 GM— CSF、5 0 n g / m L 的 IL— 4 ' 及 100U/mL 的人類重組腫瘤壞死細胞之10%FCS之RPMI 1 640中使 其浮游成2.5x 106個/mL，2.0mL接種於6穴培養皿中， 添加被驗化合物後3天於含有5%碳酸氣體的37°C培養器 -142- (139) (139)1334868 中進行培養。回收浮游細胞，使用對於MHC級數I (Beckman Coulter 公司）、CDla ( Immunotech 公司）、 CD40 ( Pharmingen 公司）、CD80 ( Pharmingen 公司）及 CD8 3 ( Immunotech公司）之氟化異硫代氰酸酯標識老鼠 單株抗體進行染色，藉由流動細胞計數器測定平均螢光強 度與陽性細胞率。表現量以「平均螢光強度X陽性細胞 率」，藉由下述式（8)求得樹狀細胞之表面抗原表現量 的抑制率，結果如表1 5所示。 (E e X p \ 1--X 1 0 0
C e X p J
Eexp :被驗化合物存在下培養之樹狀細胞的表面抗原表現 量
Cexp :被驗化合物未存在下培養之樹狀細胞的表面抗原表 現量 [表 15] 被驗化合物的 抗原呈現肝 被驗化合物之表現抑制率(％) 實施例號碼 及共刺激分子 檢體1 檢體2 檢體3 0 2 9 CDla 55.6 n.t. n.t. CD40 10.8 •6.4 12.9 CD80 83.8 12.1 26.8 CD83 62.6 88.6 42.7 MHC claee I 72.3 63.9 72.6 MHC class II 66.6 93.3 60.2 n.t. = not tested 檢體1、2及3分別表示來自不同健康者之末梢血所 分離之樹狀細胞。由此可顯示本發明化合物爲不具有抑制 -143- (140) (140)1334868 抗原呈現分子CDla及MHC級數I分子之表現’對於共 刺激分子的CD40、CD80及CD83之表現亦具有抑制作 用，且具有誘發免疫相容之作用。又，因CD 83爲樹狀細 胞之分化成熟標識分子，故可抑制其表現的事來看本發明 化合物可抑制樹狀細胞之分化成熟。 試驗例11··對於T1細胞（人類淋巴腫瘤細胞株174 X CEM.)之細胞障礙作用 使用96穴平底培養皿，由400；uM以10倍比作稀釋 的各濃度之被驗化合物存在下’含有10%牛血淸之RPMI 1640培養基（岩城硝子公司）中將5·7χ103個/200/zL/穴 之T1細胞於含有5%碳酸氣體之培養基中37 °C下培養3 天。培養後，受到細胞障礙的細胞以 proposiumiolite染 色。使用流動細胞計數器FACScan ( BD公司），由對於 全細胞數的染色細胞數之比率求得IC 5Q，作爲細胞障礙活 性。如表1 6所示。 [表〗6 ] 被驗化合物的實施例號碼 I C s 〇 ( μ Μ·) 0 10 0 . 2 10 1 1 . 2 13 7 0 . 9 2 2 3 1 . 2 2 3 8 0 . 7 2 4 4 0 . 5 由上得知’本發明化合物對於T1細胞具有細胞障礙 -144- (141) (141)1334868 作用及抗惡性腫瘤活性作用。 發明的產業上可利用性 由以上的物理化學性質及生物學性質來看，本發明的 一般式（1)所表示的〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 - a〕嘧啶 - 2 -基脲衍生物 '或其藥學上可被接受的鹽爲新穎化合 物，其顯示抗原呈現阻礙作用及淋巴球功能抑制作用，對 於自身免疫疾病、移植拒絕反應、移植片對宿主反應、過 敏疾病或發炎症之表現亦具有抑制作用，故可作用免疫相 容誘導用之醫藥使用。更可作爲對惡性腫瘤之治療用醫藥 使用。本發明的一般式（1)所表示的〔1,2,4〕三偶氮并 〔1，5— a〕嘧啶—2—基脲衍生物 '或其藥學上可被接受 的鹽，於體外或體內的免疫抑制活性試驗中顯示優良活 性，可作爲器官、骨髓移植時的拒絕反應及/或移植片對 宿主反應' 自身免疫疾病、過敏疾病及/或發炎症之預防 藥劑及/或治療藥劑使用，亦可作爲抗惡性腫瘤劑、以及 移植器官、移植骨髓之免疫相容誘導劑使用。 -145-

Claims (1)

1334868 ----------—. 公告本 行年7水日修(更正本丨 拾、申請專利範圍 第93 1 1 5 697號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年7月5 日修正 1.—種〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5-a〕嘧啶一 2 -基脲 衍生物、或其藥學上可被接受的鹽，其特徵爲如下的一般 式（1 ) Ar
(1)
一般式（1)的Ar表示可具有1〜4個選自氟基、氯基、 羥基、甲基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧 基、環丙氧基、異丁氧基、苯甲氧基、2 —甲氧基乙氧 基、2- (2 -甲氧基乙氧基）乙氧基、2— 〔2- (2 -甲 氧基乙氧基）乙氧基〕乙氧基、四氫呋喃-2 —基甲氧 基、四氫吡喃一 4_基甲氧基、2-〔 1,3〕二噁烷一2_基 乙氧基、2_二甲基胺基乙氧基、3_二甲基胺基丙基、2 -二乙基胺基乙氧基、3 -二乙基胺基丙基、2 -嗎啉-4 —基一 2 —氧代乙氧基、2 —峨卩定_1_基乙氧基、3 —哌D定 —1—基丙氧基、2 —嗎琳一 4 —基乙氧基、3_嗎琳_4 一 基丙氧基、2_ (1_甲基哌啶一4_基）乙氧基、3_ (1 1334868 一甲基哌啶—4一基）丙氧基、吡啶-2_基甲氧基、吡啶 —3_基甲氧基、吡啶一4一基甲氧基、胺基、二甲胺基、 二乙胺基、乙醯胺基、吡咯啶_1_基、哌啶一 1—基、4 _甲基哌嗪一 1 一基、嗎啉_4_基及甲二氧基所成群的取 代基群〔G〕之相同或相異的取代基之苯基、2,3 -二氫苯 并呋喃_5—基、吡啶_3_基、吡啶—4 一基、1_氧基吡 啶一 3 -基、1 一氧基吡啶_4 一基、噻吩一 2—基或噻吩一 # 3 -基； X表示〇或S ; R4 R6 (2)
R表示，式（2)中R4表示氫原子、甲基、乙基、異 丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，R5表示氫原子，R6表示 可具有1〜2個選自氟基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、2 一甲氧基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 2,2,2—三氟乙氧基、1,1，2,2 —四氟乙氧基、乙醯基、丙 醯基、氰基、甲磺醯基、乙磺醯基、Ν,Ν -二甲基胺基甲 醯基、吡咯啶一 1 一基羰基、哌啶一 1 一基羰基、嗎啉一 4 一基羰基、四氫呋喃一 2-基、四氫吡喃一4 一基及 2—甲 基〔1,3〕一二氧雜戊環一 2—基所成的取代基群〔Η〕之 相同或相異的取代基之（C1〜C6)烷基、 1334868
式（3)中，R7表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、 甲氧基甲基或三氟甲基，R8表示四氫呋喃- 2—基、四氫 吡喃_4_基或2_甲基〔1,3〕二氧雜戊環_2—基， P與q的和爲4以下的整數之基，
R9
或式（4)中，R9表示氫原子、甲基、乙基、異丙 基、甲氧基甲基或三氟甲基，R10表示具有1〜4個選自 羥基、甲氧基、三氟甲氧基、甲二氧基及甲磺醯基氧基所 成群之取代基的苯基。
2.如申請專利範圍第1項之〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 -a〕嘧啶- 2—基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽， 其中一般式（1)的 Ar表示3 —羥基苯基、3_甲氧基苯 基、4_羥基苯基、4 一甲氧基苯基、3，4 一甲二氧基苯 基、3— （吡啶_3—基甲氧基）苯基、4_ (四氫吡喃一 4 -基甲氧基）苯基或噻吩-2—基； X表示0 ; R表示異丙基、2 —甲氧基一1_甲基乙基、2 —乙氧 基一1 一甲基乙基、2 —丙氧基一1—甲基乙基、3 —甲氧基 -1 一甲基丙基、3 —乙氧基_1_甲基丙基、4 一甲氧基— -3- 1334868
1—甲基丁基、1 一甲基_2_三氟甲氧基乙基、1 一甲基一 2_ (2,2,2 —三氟乙氧基）乙基、1_甲基一3 —三氟甲氧 基丙基、4一羥基_1，4_二甲基戊基、5_羥基一 1，5_二 甲基己基、5 -甲氧基_1，5 —二甲基己基、1 一甲基一3 — (四氫吡喃—4_基）丙基、1一甲基一 2— （四氫吡喃_4 一基氧基）乙基、1_甲基一2— （四氫吡喃一 4 一基甲氧 基）乙基、1_甲基一3— (2_甲基〔1，3〕二氧雜戊環一 2 -基）丙基、1-甲基一 4一氧代戊基、1 一 （3 —羥基苯 基）乙基、1- (3 —甲氧基苯基）乙基、1— (3,4 一甲二 氧基苯基）乙基、1- (3,4,5 —三甲氧基苯基）乙基或1 一（3—甲磺醯基氧基苯基）乙基。 3, 如申請專利範圍第2項之〔1,2,4〕三偶氮并〔1,5 一 a〕嘧啶- 2 -基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽， 其中一般式（1)的R表示，異丙基、（S) — 2 —甲氧基 一1_甲基乙基、（S) — 3—甲氧基_1 一甲基丙基、 (S) - 3—乙氧基一1-甲基丙基、（S) — 4 —甲氧基一 1 一甲基丁基、（S) - 4—羥基一1,4-二甲基戊基、（S) 一 5 —羥基_1，5 —二甲基己基、（S) _1_ (3_甲氧基 苯基）乙基、（S) -1— (3,4 —甲二氧基苯基）乙基或 (S) —1— (3,4,5 —三甲氧基苯基）乙基。 4. 如申請專利範圍第1項之〔1，2，4〕三偶氮并〔1，5 一 a〕嘧啶- 2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽， 其爲以下化合物、或其藥學上可被接受的鹽， 1—異丙基一 3_ (7 -噻吩-2—基〔1,2，4〕三偶氮 1334868 并〔l,5_a〕暗症_2—基）脈； (S) — 1- (3 —乙氧基一 1_甲基丙基）一3-(3,4—甲二氧基苯基）一 〔1,2,4〕三偶氮并〔1, 嘧啶一 2 -基〕脲； (S) — 1- (4 —甲氧基一 1_甲基丁基）一3-(4 一甲氧基苯基）_〔1,2,4〕三偶氮并〔1,5 — a _ 2 -基〕脈； (S) — 1— (4_經基—1，4_ 一甲基戊基）_ -(4 -甲氧基苯基）一 〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5-陡—2 _基〕脈； (S) -1- (5 —羥基一1，5 —二甲基己基）- —(4_甲氧基苯基）_ 〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5- U定一 2 —基〕服； (S) —1- (5 -羥基-1，5 —二甲基己基）一 一 〔3-(吡啶-3—基甲氧基）苯基〕一〔1，2,4 氮并〔l，5_a〕唆H定一2 —基}脈； (S) — 1- (5~羥基_1，5_二甲基己基）_ 一噻吩_2_基〔1，2,4〕三偶氮并〔l，5_a〕嘧（¾ 基）脲； (S) - 1—〔1_ (3 —甲氧基苯基）乙基〕— -(4 —甲氧基苯基）一 〔1,2，4〕三偶氮并〔1,5-陡_ 2 _基〕脈； (S) — 1—〔7_ (3,4_ 甲二氧基苯基）一〔 三偶氮并〔l，5-a〕嘧啶—2 —基〕_3 —〔1_ (3 -(7-5 — a〕 -〔7 — 〕喃陡 -a〕嘧 3 —〔 7 -a〕瞎 3— { 7 〕三偶 3 - ( 7 1-2- 3 - [ 7 -a〕暗 1,2,4 ) _甲氧
-5- 1334868 基苯基）乙基〕脲； (S) — 1-〔7— (3,4—甲二氧基苯基）—〔1，2,4〕 三偶氮并〔1,5— a〕嚼陡 _2_ 基〕一3—〔 1— (3,4,5 — 三甲氧基苯基）乙基〕脲； (S) —1— 〔7 —噻吩—2 —基〔1，2,4〕三偶氮幷 〔1，5— a〕嘧啶-2—基〕—3—〔1— (3,4，5 —三甲氧棊 苯基）乙基〕脲；
(S) — 1- 〔1一 （3,4 一甲二氧基苯基）乙基〕一 3 _ {7—〔3—（吡啶一3 —基甲氧基）苯基〕—〔1，2,4〕 三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶一 2-基}脲。 5 .—種醫藥，其特徵爲以如申請專利範圍第1項至第 4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5— a〕嘧啶一 2 — 基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 6·—種抗原呈現阻礙劑，其特徵爲以如申請專利範圔 第1項至第4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔！，5_a〕 嘧啶- 2_基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有 效成分者。 7 . —種免疫抑制劑，其特徵爲以如申請專利範圍第1 項至第4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕嘧卩定 _2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成 分者。 8 . —種淋巴球增殖阻礙劑，其特徵爲以如申請專利範 圍第1項至第4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕嘧啶- 2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲 -6- 1334868 有效成分者。 9. 一種細胞分化•成熟阻礙劑，其特徵爲以如申請專 利範圍第1項至第4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并 〔1，5— a〕唆陡一 2 —基脲衍生物、或其藥學上可被接受 的鹽作爲有效成分者。
10. —種移植拒絕反應或移植片對宿主反應病之治療 或預防劑’其特徵爲以如申請專利範圍第1項至第4項中 任一項之〔1,2,4〕三偶氮并〔1，5 — a〕嘧啶—2 —基脲衍 生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 1 1 一種免疫相容誘導劑，其特徵爲以如申請專利範 圍第1項至第4項中任一項之〔1,2，4〕三偶氮并〔1,5 — a〕嘧啶-2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲 有效成分者。
1 2 . —種自身免疫疾病治療劑或預防劑，其特徵爲以 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之〔1，2,4〕三 偶氮并〔l，5_a〕嘧啶一 2_基脲衍生物、或其藥學上可 被接受的鹽作爲有效成分者。 13.—種治療劑或預防劑，其爲對類風濕性關節炎、 多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、 修格連氏症候群、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、特發性血小 板減少症、再生不良性貧血、自體免疫性肝炎 '胰島素依 賴性糖尿病 '嚴重筋骨無力症、多發性筋骨炎、硬皮症、 混合性結締組織病、僵直性脊椎炎、或慢性甲狀腺炎之治 療劑或預防劑，其特徵爲以如申請專利範圍第1項至第4 1334868 項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔ι,5 - a〕嘧啶—2 脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者 1 4 · 一種過敏性疾病治療劑或預防劑，其特徵爲 申請專利範圍第1項至第4項中任一項之〔1，2,4〕 氮并〔1，5 - a〕嘧啶—2 -基脲衍生物、或其藥學上 接受的鹽作爲有效成分者。 1 5 . —種治療劑或預防劑，其爲異位性皮膚炎、 Φ症、接觸性過敏症、氣喘、乾癬或全身型過敏性反應 群之治療劑或預防劑，其特徵爲以如申請專利範圍第 至第4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔i，5—a〕嘧 2-基脈衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有效 者。 1 6 . —種對發炎病性病患之治療劑或預防劑，其 爲以如申請專利範圍第 1項至第 4項中任一 〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5 - a〕嘧啶—2-基脲衍生物 φ 其藥學上可被接受的鹽作爲有效成分者。 1 7 _ —種治療劑或預防劑，其爲對白塞病、多發 炎、類肉瘤病 （sarcoidosis)、絲球體腎炎、腎病症 組 （nephrotic syndrome )、難治性血管炎、或韋格 候群之治療劑或預防劑，其特徵爲以如申請專利範圍 項至第4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔id—a〕 - 2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有 分者。 1 8 · —種抗惡性腫瘤劑’其特徵爲以如申請專利 —基 〇 以如 三偶 可被 花粉 症候 1項 口定_ 成分 特徵 項之 、或 性脈 候群 納徵 第1 嘧啶 效成 範圍 -8 - 1334868 第1項至第4項中任一項之〔1，2,4〕三偶氮并〔1,5 _ a〕 嘧啶- 2-基脲衍生物、或其藥學上可被接受的鹽作爲有 效成分者。
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