CN1809570B - [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基脲衍生物及其用途 - Google Patents

[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基脲衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

新颖的通式(1)的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，它的前体药物或其药学上可接受的盐，它们表现抗原呈递抑制活性，在器官/骨髓移植、自身免疫疾病、变应性疾病和/或炎性疾病中可用作免疫排斥和/或移植物对宿主反应的预防和/或治疗剂，也可用作抗癌药或者作为被移植器官/被移植骨髓的免疫耐受性诱导剂。

Description

[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基脲衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐、和使用上述衍生物或其盐的免疫抑制剂或免疫耐受性诱导剂。这样一种免疫抑制剂可以用于治疗或预防自身免疫疾病、变应性疾病、与组织炎症有关的疾病、器官或骨髓移植术中的排斥与移植物对宿主反应、和其他疾病。这样一种免疫耐受性诱导剂可以用于向接受器官或骨髓移植的患者移入被移植器官或骨髓。另外，它也可以用作抗癌药。
背景技术
目前，免疫抑制剂、例如类固醇、环孢菌素A、他克莫司、吗乙基麦考酚酯、咪唑立宾或去氧精胍已经用于治疗或预防移植物排斥反应、自身免疫疾病、变应性疾病和各种类型的自身免疫疾病。近些年来，已经知道当大量给予用作长期抗炎剂的类固醇药物时，它作用于巨噬细胞和淋巴细胞，表现免疫抑制活性。
环孢菌素A和他克莫司抑制充当淋巴细胞控制因子的细胞因子的产生，表现免疫抑制活性。给予环孢菌素A以抑制发生在肾、肝、骨髓或心移植术后的排斥，或者治疗贝切特氏病、牛皮癣、再生障碍性贫血和肾病综合征。他克莫司用作更有力的细胞因子产生-抑制剂，给予抑制发生在肾、肝、骨髓或心移植术后的排斥，或者治疗特应性皮炎和重症肌无力。
吗乙基麦考酚酯和咪唑立宾因对淋巴细胞的核酸抗代谢产物效应而表现免疫抑制活性。吗乙基麦考酚酯用于抑制发生在肾移植术后的排斥。咪唑立宾用于抑制发生在肾移植术后的排斥和治疗肾病综合征、狼疮性肾炎和慢性类风湿性关节炎。
去氧精胍抑制抗体的产生和淋巴细胞的功能，表现免疫抑制活性。它用于治疗发生在肾移植术后的排斥。
这样一种免疫抑制剂也可用于除上述疾病以外的自身免疫疾病。例如，环孢菌素A据报道除了上述疾病以外还可用于下列疾病，例如特应性皮炎、自身免疫性肝炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、重症肌无力、多发性硬化、类风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病。
附带地，在上述疾病中，对患者本身具有有害效果的免疫现象经由抗原呈递发生，导致病理性条件。例如在自身免疫疾病的情况下，自身抗原或者与自身抗原相似的外来抗原被抗原-呈递细胞之一的树状细胞呈递给免疫活性细胞。据认为由此诱发对自身抗原的免疫应答，发生自身组织的破坏。
而且，在炎性疾病风湿病中，在患者关节的患病区域观察到充当抗原-呈递细胞的树状细胞的蓄积，因而据认为这类抗原呈递与疾病的发展和恶化有关。
当T细胞识别表达靶抗原的细胞时，这类识别是经由MHC(主要组织相容性(基因)复合物)进行的。因而，就自身免疫疾病和炎性疾病而言，也认为抗原呈递与患病区域和组织损伤中的T细胞活化有关。基于这些事实，通过抑制自身抗原或者与自身抗原相似的外来抗原，能够治疗或预防自身免疫疾病等。
而且，据报道免疫耐受性是由呈递抗原的树状细胞在成熟阶段中的差异所诱导的。成熟的树状细胞诱导效应器T淋巴细胞，后者具有细胞毒性和产生细胞因子的能力。相反，据认为不成熟的树状细胞诱导调节性或抑制性T细胞，由此在诱导和维持免疫耐受性中扮演重要角色。因此，据认为如果抑制呈递抗原的细胞(以下称为抗原-呈递细胞)的成熟，那么不成熟的树状细胞增加，由此诱导免疫耐受性。
非专利文献1：Ludewig，B.et al.，Current Opinion inImmunology，vol.13，p.657(2001)
非专利文献2：Thomas，R.et al.，Journal of LeukocytesBiology，vol.66，p.286(1999)
非专利文献3：Menekigaku Illustrated(5th edition)，Roitt，I.et al.，edited and translated by Fujio Tada，Nankodo Co.，Ltd.，(2000)，pp.128-131and pp.355-358
非专利文献4：Ralph，M.S.et al.，Proceedings of theNational Academy of Science of the United States of America，vol.99，351(2002)
发明内容
如上所述，由抗原-呈递细胞引起的导致病理状态的抗原呈递与自身免疫疾病、变应性疾病、组织炎性疾病、发生在器官或骨髓移植术后的排斥等有关。因而，据认为通过抑制抗原-呈递分子的表达或者通过修改抗原-呈递细胞的这类抗原呈递，能够抑制异常或过度的免疫应答。不过，目前这样一种化合物尚不是已知的。
据认为抗原呈递是免疫系统特有的功能，特异性抑制上述作用以抑制/修改抗原呈递的物质不会表现对除免疫系统以外其他系统的作用，也就是目前已知的免疫抑制剂的副作用。而且，据认为当抑制呈递抗原的树状细胞的成熟时，不成熟的树状细胞增加，由此诱导免疫耐受性。不过，这样一种化合物尚不是已知的。
本发明的目的是提供免疫抑制剂或免疫耐受性诱导剂，通过抑制/修改抗原呈递，抑制有害的免疫应答，很少有副作用。
作为针对上述目的的广泛研究的结果，本发明人已经发现，[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物抑制由抗原-呈递细胞所导致的抗原呈递，具有免疫抑制活性。发明人也已发现，由于上述化合物抑制淋巴细胞增殖应答，它能够用作免疫学疾病的治疗或预防剂，由此完成了本发明。而且，发明人也已发现，由于上述化合物抑制与抗原呈递有关的抗原-呈递性缀合分子的表达，它能够用作免疫耐受性诱导剂，由此完成了本发明。此外，我们已经发现，由于上述化合物对淋巴瘤细胞系的细胞具有细胞毒活性，它能够用作抗癌药，由此完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：
1)由下列通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药理学上可接受的盐：
[式1]
(其中Ar代表可以具有取代基的含有1至4个杂原子的芳族烃基或芳族杂环基；X代表O、S、NH、N-CH3或N-CN；R代表氢原子、氰基、可以具有取代基的直链、支链或环状烷基、可以具有取代基的芳族烃基或者可以具有取代基的含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基)。
2)根据上述1)的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药理学上可接受的盐，
其中通式(1)中Ar的取代基是1至4个相同或不同的基团，选自下列取代基组(B)：卤代基；羟基；氧代基；氰基；三氟甲基；硝基；(C1-C6)烷基；由式O-R1代表的烷氧基{其中R1代表(C1-C6)烷基，它可以被1至4个相同或不同的基团取代，所述基团选自下列取代基组(A)：卤代基、羟基、氧代基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基}乙氧基、(C1-C7)酰基、(C1-C7)酰氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6)烷基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、由式NR2R3代表的氨基(其中每一R2和R3独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C7)酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或苄氧基羰基)、芳族烃基、和5-至7-元饱和或不饱和杂环，其中可以取代有氧代基或(C1-C6)烷基，并且含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子}；由式NR2R3代表的氨基(其中R2和R3具有上述相同含义)；5-至7-元饱和环状氨基，它可以被(C1-C6)烷基取代，并且可以含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子；亚乙氧基；和(C1-C2)亚烷二氧基；
其中由R代表的、可以具有取代基的直链、支链或环状烷基、可以具有取代基的芳族烃基或者可以具有取代基的含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基是由下式(2)至(6)任意一个代表的基团：
[式2]
(其中R4代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C4)烷氧基甲基、氰基或三氟甲基；
R5代表氢原子或甲基；
R6代表氢原子、(C1-C10)烷基{其中上述烷基可以被1至4个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自下列取代基组(C)：卤代基、羟基、氧代基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C7)酰基、(C1-C7)酰氧基、三氟甲基、氰基、(C1-C6)烷硫基、苯硫基、甲苯-4-硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、甲苯-4-亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、苯磺酰基、甲苯-4-磺酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6)烷基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、由式NR13R14代表的氨基(其中R13和R14独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C7)酰基、乙酰氧基异丁酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或苄氧基羰基)、芳族烃基、和可以被氧代基或(C1-C6)烷基取代的含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和杂环基}、(C2-C10)烯基(其中上述烯基可以具有1至4个选自上述取代基组(C)的取代基)、(C2-C10)炔基(其中上述炔基可以具有1至4个选自上述取代基组(C)的取代基)或者含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基)，
[式3]
(其中R7代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、氰基或三氟甲基；
R8代表含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和杂环基，它可以被氧代基或(C1-C6)烷基取代；
p代表1与3之间的整数；
q代表0与3之间的整数)，
[式4]
Figure A20048001749000162
(其中R9代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C4)烷氧基甲基、氰基或三氟甲基；
R10代表芳族烃基，它可以具有1至4个取代基，所述取代基选自下列取代基组(D)：卤代基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、四氢吡喃-4-基甲氧基、苄氧基、亚甲二氧基、(C1-C7)酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氧基、(C1-C6)烷氧基碳酰氧基、苄氧基碳酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基甲氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6)烷基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基和由式NR2R3代表的氨基(其中R2和R 3具有上述相同含义))，
[式5]
(其中Cy代表苯基、(C3-C10)环烷基、1，2，3，4-四氢萘-1-基或者含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基，它可以被1至4个相同或不同的基团取代，所述基团选自下列取代基组(E)：卤代基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、苯基、苄基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)酰基、(C1-C7)酰氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6)烷基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基和由式NR2R3代表的氨基(其中R2和R3具有上述相同含义))，和
[式6]
(其中Y代表单键或者α-氨基酸残基，其侧链可以被保护；
R11代表氨基酸侧链，它可以被保护基团所保护；
R12代表羟基、(C1-C6)烷氧基、苄氧基、氨基、羟基氨基、可以被1至2个相同或不同的选自上述取代基组(C)的取代基取代的(C1-C6)烷基氨基、可以被1至2个相同或不同的选自上述取代基组(C)的取代基取代的二(C1-C6)烷基氨基、环己基甲氨基、可以被1至2个相同或不同的选自上述取代基组(C)的取代基取代的苯基氨基、或者含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和杂环基，它可以被1至4个相同或不同的基团取代，所述基团选自下列取代基组[F]：氧代基、(C1-C6)烷基、苯基和苄基)。
3)根据上述2)的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐，
其中在上述通式(1)中，Ar代表苯基，它可以具有1至4个相同或不同的取代基，所述取代基选自下列取代基组(G)：氟代基、氯代基、羟基、甲基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、异丁氧基、苄氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、四氢吡喃-4-基甲氧基、2-[1，3]二噁烷-2-基乙氧基、2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙基、2-二乙氨基乙氧基、3-二乙氨基丙基、2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基、2-哌啶-1-基乙氧基、3-哌啶-1-基丙氧基、2-吗啉-4-基乙氧基、3-吗啉-4-基丙氧基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基和亚甲二氧基，2，3-二氢苯并呋喃-5-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-羟吡啶-3-基、1-羟吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；
X代表O或S；
关于R，在式(2)中，R4代表氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，R5代表氢原子，R6代表(C1-C6)烷基，它可以具有1至2个相同或不同的取代基，选自下列取代基组(H)：氟代基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、乙酰基、丙酰基、氰基、甲磺酰基、乙磺酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基和2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基，
在式(3)中，R7代表氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，R8代表四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基或2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基，p与q之和是4或以下的整数，或者
在式(4)中，R9代表氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲氧基甲基或三氟甲基，R10代表具有1至4个取代基的苯基，取代基选自由羟基、甲氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基和甲磺酰氧基组成的组。
4)根据上述1)至3)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐，
其中在上述通式(1)中，Ar代表3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基、4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基或噻吩-2-基；
X代表O；
R代表异丙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基-1-甲基丙基、3-乙氧基-1-甲基丙基、4-甲氧基-1-甲基丁基、1-甲基-2-三氟甲氧基乙基、1-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基、1-甲基-3-三氟甲氧基丙基、4-羟基-1，4-二甲基戊基、5-羟基-1，5-二甲基己基、5-甲氧基-1，5-二甲基己基、1-甲基-3-(四氢吡喃-4-基)丙基、1-甲基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、1-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲氧基)乙基、1-甲基-3-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)丙基、1-甲基-4-氧代戊基、1-(3-羟基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基或1-(3-甲磺酰氧基苯基)乙基。
5)根据上述4)的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述通式(1)中的R代表异丙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-3-甲氧基-1-甲基丙基、(S)-4-甲氧基-1-甲基丁基、(S)-4-羟基-1，4-二甲基戊基、(S)-5-羟基-1，5-二甲基己基、(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基。
6)1-异丙基-3-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)脲；
(S)-1-(3-乙氧基-1-甲基丙基)-3-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(4-甲氧基-1-甲基丁基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(4-羟基-1，4-二甲基戊基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲；
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[(7-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲；
(S)-1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲；
(S)-1-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲；
(S)-1-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲；
或其药学上可接受的盐。
7)药物，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8)抗原呈递抑制剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9)免疫抑制剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10)淋巴细胞增殖抑制剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
11)细胞生长/成熟抑制剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12)移植物排斥反应或移植物对宿主反应疾病的治疗或预防剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
13)免疫耐受性诱导剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
14)自身免疫疾病的治疗或预防剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
15)类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特发性血小板增多、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、多肌炎、硬皮病、混合型结缔组织疾病、关节强硬性脊椎炎或慢性甲状腺炎的治疗或预防剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
16)变应性疾病的治疗或预防剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
17)特应性皮炎、花粉病、接触性过敏、哮喘、牛皮癣或过敏症的治疗或预防剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
18)炎性疾病的治疗或预防剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
19)贝切特氏病、多动脉炎、肉样瘤病、肾小球性肾炎、肾病综合征、不应性脉管炎或韦格内氏综合征的治疗或预防剂，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
20)抗癌药，它包含根据上述1)至6)任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
实施发明的最佳方式
本发明的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物是由上述通式(1)所代表的(其中Ar代表可以具有取代基的含有1至4个杂原子的芳族烃基或芳族杂环基；X代表O、S、NH、N-CH3或N-CN；R代表氢原子、氰基、可以具有取代基的直链、支链或环状烷基、可以具有取代基的芳族烃基或者可以具有取代基的含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基)。
“芳族烃基”在本发明中是没有特别限制的，含有选自N、O和S的原子的芳族杂环可以是稠合的。这样的芳族烃基的优选实例可以是(C6-C14)芳族烃基。具体实例可以包括苯基、萘-1-基和萘-2-基。特别优选的实例可以包括苯基和萘-1-基。最优选的实例是苯基。
本发明通式(1)中由Ar代表的“含有1至4个杂原子的芳族杂环基”是没有特别限制的。优选地，它是5-或6-元芳族杂环基，杂原子独立地选自N、O和S。具体实例可以包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、异噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基和[1，3，5]三嗪-2-基。特别优选的实例可以包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和嘧啶-4-基。进一步优选的实例可以包括噻吩-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
用在本发明通式(1)中由Ar代表的、可以具有取代基的芳族烃基或者含有1至4个杂原子的芳族杂环基中的取代基的实例可以包括1至4个相同或不同的基团，选自下列取代基组(B)：卤代基；羟基；氧代基；氰基；三氟甲基；硝基；(C1-C6)烷基；由式O-R1代表的烷氧基(其中R1代表(C1-C6)烷基，它可以被1至4个相同或不同的基团取代，所述基团选自下列取代基组(A)：卤代基、羟基、氧代基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基}乙氧基、(C1-C7)酰基、(C1-C7)酰氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C6)烷基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6)烷基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、由式NR2R3代表的氨基(其中每一R2和R3独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C7)酰基、(C1-C6)烷氧基羰基或苄氧基羰基)、芳族烃基和5-至7-元饱和或不饱和杂环，其中可以取代有氧代基或(C1-C6)烷基，并且含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子；由式NR2R3代表的氨基(其中每一R2和R3具有上述相同含义)；5-至7-元饱和环状氨基，它可以被(C1-C6)烷基取代，并且可以含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子；亚乙氧基；和(C1-C2)亚烷二氧基。
“卤代基”在本发明中用于表示氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。它优选地是氟代基或氯代基。
用在本发明中的“氧代基”当被碳原子取代时构成羰基。当被杂原子取代时，它构成氧化物形式，例如N-氧化物或亚砜。
“(C1-C6)烷基”在本发明中用于表示含有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，另有指定除外。这样一种(C1-C6)烷基的实例可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、环丙基、环戊基和环己基。优选的实例可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。更优选的实例可以包括甲基、乙基和异丙基。
“(C1-C6)烷氧基”在本发明中用于表示上述(C1-C6)烷基与氧原子键合生成的基团。这样一种(C1-C6)烷氧基的实例可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、环丙氧基、环戊氧基和环己氧基。优选的实例可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。更优选的实例可以包括甲氧基和乙氧基。
“(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基”在本发明中用于表示选自上述(C1-C6)烷氧基的含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，它在碳上被选自上述(C1-C6)烷氧基的含有1至4个碳原子的烷氧基取代。这样一种(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基的实例可以包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、异丙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-异丙氧基乙氧基、2-(叔丁氧基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、3-异丙氧基丙氧基、3-(叔丁氧基)丙氧基、4-甲氧基丁氧基、4-乙氧基丁氧基、4-异丙氧基丁氧基、4-(叔丁氧基)丁氧基、1-甲氧基-1-甲基乙氧基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙氧基和2-甲氧基-2-甲基丙氧基。优选的实例可以包括2-甲氧基乙氧基、2-(叔丁氧基)乙氧基和2-甲氧基-2-甲基丙氧基。更优选地，它是甲氧基乙氧基。
“2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基”在本发明中用于表示这样一种基团，其中含有1至4个碳原子的直链或支链烷基被取代在关于上述(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基所述乙氧基乙氧基的末端碳上。这样一种2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基的实例可以包括2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-异丙氧基乙氧基)乙氧基和2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙氧基。优选的实例可以包括2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基和2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙氧基。更优选地，它是(2-甲氧基乙氧基)乙氧基。
“2-{2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基}乙氧基”在本发明中用于表示这样一种基团，其中含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基被取代在关于上述2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基所述乙氧基乙氧基的末端碳上。这样一种2-{2-[2-(C1-C4)烷氧基乙氧基]乙氧基}乙氧基的实例可以包括2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-[2-(2-异丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基和2-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基。优选的实例可以包括2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基和2-{2-[2-(叔丁氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基。更优选地，它是2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基。
用在本发明中的“(C1-C7)酰基”的具体实例可以包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、环丙基羰基、环戊基羰基和环己基羰基。优选的实例可以包括乙酰基、丙酰基和新戊酰基。更优选地，它是乙酰基。
“(C1-C7)酰氧基”在本发明中用于表示上述(C1-C7)酰基与氧原子键合生成的基团。这样一种(C1-C7)酰氧基的实例可以包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、环丙基碳酰氧基、环戊基碳酰氧基和环己基碳酰氧基。优选的实例可以包括乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。更优选地，它是乙酰氧基。
“(C1-C6)烷硫基”在本发明中用于表示上述(C1-C6)烷基与硫原子键合生成的基团。这样一种(C1-C6)烷硫基的实例可以包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、环丙硫基、环戊硫基或环己硫基。优选的实例可以包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基。更优选的实例可以包括甲硫基和乙硫基。
“(C1-C6)烷基亚磺酰基”在本发明中用于表示上述(C1-C6)烷基与亚磺酰基(S＝O)键合生成的基团。这样一种(C1-C6)烷基亚磺酰基的实例可以包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、环丙基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基或环己基亚磺酰基。优选的实例可以包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基和叔丁基亚磺酰基。更优选的实例可以包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
“(C1-C6)烷基磺酰基”在本发明中用于表示上述(C1-C6)烷基与磺酰基(O＝S＝O)键合生成的基团。这样一种(C1-C6)烷基磺酰基的实例可以包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、新戊基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、环丙基磺酰基、环戊基磺酰基或环己基磺酰基。优选的实例可以包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。更优选的实例可以包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
“(C1-C6)烷氧基羰基”在本发明中用于表示上述(C1-C6)烷氧基与羰基(C＝O)键合生成的基团。这样一种(C1-C6)烷氧基羰基的实例可以包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、正己氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2，3-二甲基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基、环丙氧基羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。优选的实例可以包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。更优选的实例可以包括乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“N-(C1-C6)烷基氨甲酰基”在本发明中用于表示这样一种氨甲酰基，其中上述(C1-C6)烷基被氮原子单取代。这样一种N-(C1-C6)烷基氨甲酰基的实例可以包括甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、正丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、正丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、叔丁基氨甲酰基、正戊基氨甲酰基、异戊基氨甲酰基、2-甲基丁基氨甲酰基、新戊基氨甲酰基、1-乙基丙基氨甲酰基、正己基氨甲酰基、4-甲基戊基氨甲酰基、3-甲基戊基氨甲酰基、2-甲基戊基氨甲酰基、1-甲基戊基氨甲酰基、3，3-二甲基丁基氨甲酰基、2，2-二甲基丁基氨甲酰基、1，1-二甲基丁基氨甲酰基、1，2-二甲基丁基氨甲酰基、1，3-二甲基丁基氨甲酰基、2，3-二甲基丁基氨甲酰基、2-乙基丁基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基、环戊基氨甲酰基或环己基氨甲酰基。优选的实例可以包括甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、正丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、正丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基和叔丁基氨甲酰基。更优选的实例可以包括甲基氨甲酰基和乙基氨甲酰基。
“N，N-二(C1-C6)烷基氨甲酰基”在本发明中用于表示其中上述(C1-C6)烷基被氮原子二取代的氨甲酰基。这样一种N，N-二(C1-C6)烷基氨甲酰基的实例可以包括二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二(正丙基)氨甲酰基、二异丙基氨甲酰基、二(正丁基)氨甲酰基、二异丁基氨甲酰基、二(叔丁基)氨甲酰基、二(正戊基)氨甲酰基、二异戊基氨甲酰基、二(2-甲基丁基)氨甲酰基、二新戊基氨甲酰基、二(1-乙基丙基)氨甲酰基、二(正己基)氨甲酰基、二(4-甲基戊基)氨甲酰基、二(3-甲基戊基)氨甲酰基、二(2-甲基戊基)氨甲酰基、二(1-甲基戊基)氨甲酰基、双(3，3-二甲基丁基)氨甲酰基、二环丙基氨甲酰基、二环戊基氨甲酰基或二环己基氨甲酰基。优选的实例可以包括二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二(正丙基)氨甲酰基、二异丙基氨甲酰基和二(正丁基)氨甲酰基。更优选的实例可以包括二甲基氨甲酰基和二乙基氨甲酰基。
关于本发明中的措辞“含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和杂环基”，这样一种饱和杂环基的实例可以包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、[1，3]二氧杂环戊烷-2-基、[1，3]二噁烷-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、咪唑烷-1-基和哌嗪-1-基。不饱和杂环基的实例可以包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、异噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡咯-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、[1，3，5]三嗪-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-3-基、四唑-1-基和四唑-5-基。
上述具有氧代基或(C1-C6)烷基作为取代基的杂环基的具体实例可以包括4-甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基、2-甲基[1，3]二噁烷-2-基、5，5-二甲基[1，3]二噁烷-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、4-甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基、4-异丙基-2，6-二氧代哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、3，5-二氧代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、5-甲基呋喃-2-基、2，5-二氧代-2，5-二氢吡咯-1-基、2-氧代-2H-吡啶-1-基或1-甲基-1H-咪唑-2-基。
本发明中“可以含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和环状氨基”的具体实例可以包括吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、咪唑烷-1-基和哌嗪-1-基。优选的实例可以包括吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、噁唑烷-3-基和哌嗪-1-基。更优选的实例可以包括吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和吗啉-4-基。
“亚乙基氧基”在本发明中用于表示这样一种取代基，它与由通式(1)中Ar代表的芳族烃基或芳族杂环基一起经由末端氧原子和碳原子构成环状结构。
“(C1-C2)亚烷二氧基”在本发明中用于表示O-(CH2)1-2-O。这种(C1-C2)亚烷二氧基是这样一种取代基，它与由通式(1)中Ar代表的芳族烃基或芳族杂环基一起经由两端氧原子构成环状结构。这样一种(C1-C2)亚烷二氧基的具体实例可以包括亚甲二氧基和亚乙二氧基。
本发明由通式(1)代表的化合物中由R代表的“直链、支链或环状烷基”的优选实例可以是(C1-C12)烷基。除了关于上述(C1-C6)烷基所例证的基团以外，这样一种(C1-C12)烷基的实例还可以包括正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、5，5-二甲基己基、正壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、1，3-二甲基庚基、1，4-二甲基庚基、1，5-二甲基庚基、1，6-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、正癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7，7-二甲基辛基、环丙基、环戊基、环己基、环己基乙基、4-甲基环己基、2，6-二甲基环己基、4，4-二甲基环己基、环庚基、金刚烷-1-基或金刚烷-2-基。除了作为上述(C1-C6)烷基的优选实例所给出的基团以外，1-甲基己基、1，4-二甲基戊基、1-甲基庚基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基和1，6-二甲基庚基也是优选的。除了作为上述(C1-C6)烷基的更优选实例所给出的基团以外，1，4-二甲基戊基和1，5-二甲基己基也是优选的。
本发明由通式(1)代表的化合物中由R代表的“芳族烃基”和“含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基”具有与本发明中上述“芳族烃基”和“含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基”相同的含义。这些基团的具体实例和其优选实例也与上面给出的相同。
关于本发明通式(1)中的R，可以具有取代基的直链、支链或环状烷基、可以具有取代基的芳族烃基、或者可以具有取代基的含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环基的实例可以包括由上述式(2)至(6)任意一个代表的基团。在每一这些式中，用●(圆)表示的键代表与氮原子连接的键。
由式(2)中R4代表的“(C1-C6)烷基”的优选实例可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、异戊基、4-甲基戊基和3，3-二甲基丁基。更优选的实例可以包括甲基、乙基、丙基、异戊基和4-甲基戊基。
“C2-C10烯基”在本发明中用于表示含有2至10个碳原子的直链、支链或环状烃基，它具有不饱和的双键。这样一种C2-C10烯基的实例可以包括乙烯基、烯丙基、丙烯-1-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、2-甲基丙烯-1-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、3-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-2-基、己烯-1-基、4-甲基戊烯-1-基、3-甲基戊烯-1-基、3，3-二甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、5-甲基己烯-1-基、4，4-二甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、6-甲基庚烯-1-基、5，5-二甲基己烯-1-基、壬烯-1-基、7-甲基辛烯-1-基、6，6-二甲基庚烯-1-基、癸烯-1-基、环戊烯-3-基或环己烯-1-基。优选的实例可以包括乙烯基、烯丙基、丙烯-1-基、丁烯-1-基、戊烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、4-甲基戊烯-1-基和环戊烯-3-基。更优选的实例可以包括乙烯基、丙烯-1-基、丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基和4-甲基戊烯-1-基。
“C2-C10炔基”在本发明中用于表示含有2至10个碳原子的直链或支链烃基，它具有不饱和的叁键。这样一种C2-C10炔基的实例可以包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基、3-甲基丙炔-3-基、1-甲基丁炔-3-基、1-乙基丁炔-3-基、戊炔-1-基、戊炔-3-基、戊炔-4-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、4-甲基戊炔-1-基、庚炔-1-基、辛炔-1-基、壬炔-1-基和癸炔-1-基。优选的实例可以包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、戊炔-1-基、戊炔-3-基、3-甲基丁炔-1-基和4-甲基戊炔-1-基。更优选的实例可以包括乙炔基、丙炔-1-基、丁炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基和4-甲基戊炔-1-基。
当本发明通式(1)中的R是由式(2)代表的时，由R6代表的“C1-C4烷氧基甲基”表示来自上述(C1-C6)烷氧基的含有1至4个碳原子的烷氧基甲基。这样一种C1-C4烷氧基甲基的实例可以包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基和叔丁氧基甲基。优选的实例可以包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丙氧基甲基。更优选的实例可以包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。
当本发明通式(1)中的R是由式(2)代表的时，由R6代表的“(C1-C10)烷基”表示来自上述(C1-C12)烷基的含有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基。这样一种(C1-C10)烷基的更优选实例可以包括甲基、乙基、丙基、异戊基、4-甲基戊基和环己基。
“卤代(C1-C3)烷基”在本发明中用于表示含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，它被上述1至7个卤代基取代。这样一种卤代(C1-C3)烷基的实例可以包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、3-氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、二氯甲基、三氯甲基和2，2，2-三氯乙基。优选的实例可以包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和1，1，2，2-四氟乙基。更优选的实例可以包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
当本发明通式(1)中的R是由式(3)或(4)代表的时，每一取代基具有与本发明中上述每一取代基相同的含义。这类基团的具体实例和其优选实例也与本发明中上述每一取代基相同。
当本发明通式(1)中的R是由式(5)代表的时，“(C3-C10)环烷基”的实例可以包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。优选的实例可以包括环丙基、环戊基和环己基。更优选的实例可以包括环戊基和环己基。
当本发明通式(1)中的R是由式(6)代表的时，“α-氨基酸残基”的实例如下(在每对括号中描述侧链)：甘氨酸残基(氢原子)、丙氨酸残基(甲基)、正缬氨酸残基(乙基)、缬氨酸残基(异丙基)、亮氨酸残基(异丁基)、异亮氨酸残基(仲丁基)、苯丙氨酸残基(苄基)、赖氨酸残基(4-氨基丁基)、丝氨酸残基(羟甲基)、苏氨酸残基(1-羟基乙基)、天冬酰胺残基(氨甲酰基甲基)、谷氨酰胺残基(2-氨甲酰基乙基)、天冬氨酸残基(羧甲基)、谷氨酸残基(2-羧基乙基)、甲硫氨酸残基(2-甲硫基乙基)和组氨酸残基(咪唑-4-基甲基)。优选的实例可以包括甘氨酸残基、丙氨酸残基、正缬氨酸残基、缬氨酸残基、丝氨酸残基和苏氨酸残基。更优选的实例可以包括甘氨酸残基、丙氨酸残基和丝氨酸残基。
本发明中“可以被保护基团保护的氨基酸侧链”的实例可以包括被甲基保护的丝氨酸侧链(甲氧基甲基)、被叔丁基保护的丝氨酸侧链(叔丁氧基甲基)、被苄基保护的丝氨酸侧链(苄氧基甲基)、被甲基保护的苏氨酸侧链(1-甲氧基乙基)、被甲基保护的半胱氨酸侧链(甲硫基甲基)、被叔丁基保护的半胱氨酸侧链(叔丁硫基甲基)、被甲基保护的酪氨酸侧链(4-甲氧基苄基)、被甲基保护的天冬氨酸侧链(甲氧羰基甲基)、被叔丁基保护的天冬氨酸侧链(叔丁氧羰基甲基)、被甲基保护的谷氨酸侧链(2-甲氧羰基乙基)、被叔丁基保护的谷氨酸侧链(2-叔丁氧羰基乙基)和被叔丁氧羰基保护的赖氨酸侧链(4-(叔丁氧羰基)氨基丁基)。被保护基团保护的氨基酸侧链的优选实例可以包括甘氨酸侧链、丙氨酸侧链、正缬氨酸侧链、缬氨酸侧链、亮氨酸侧链、异亮氨酸侧链、被甲基保护的丝氨酸侧链、被叔丁基保护的丝氨酸侧链、被甲基保护的苏氨酸侧链、被甲基保护的半胱氨酸侧链和甲硫氨酸侧链。更优选的实例可以包括甘氨酸侧链、丙氨酸侧链、正缬氨酸侧链、缬氨酸侧链和被甲基保护的丝氨酸侧链。
“(C1-C6)烷基氨基”在本发明中用于表示被氨基单取代的上述(C1-C6)烷基。这样一种(C1-C6)烷基氨基的实例可以包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、正己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、环丙基氨基、环戊基氨基或环己基氨基。优选的实例可以包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基和叔丁基氨基。更优选的实例可以包括甲基氨基、乙基氨基和异丙基氨基。
“二(C1-C6)烷基氨基”在本发明中用于表示被氨基二取代的上述(C1-C6)烷基。这样一种二(C1-C6)烷基氨基的实例可以包括二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二异丙基氨基、二(正丁基)氨基、二异丁基氨基、二(正戊基)氨基、二(正己基)氨基、双(3，3-二甲基丁基)氨基、二环丙基氨基、二环戊基氨基和二环己基氨基。优选的实例可以包括二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二异丙基氨基、二(正丁基)氨基和二异丁基氨基。更优选的实例可以包括二甲基氨基和二乙基氨基。
本发明由通式(1)中式(6)中的R12代表的、不具有取代基的来自“含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和杂环基，它可以被1至4个相同或不同的基团取代，取代基选自由氧代基、(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的取代基组(F)”的基团的实例可以包括：饱和杂环基，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、咪唑烷-1-基和哌嗪-1-基；不饱和杂环基，例如呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、异噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡咯-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、[1，3，5]三嗪-2-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-3-基和四唑-5-基。
具有取代基的上述杂环基的实例可以包括2-氧代四氢呋喃-3-基、4-甲基四氢吡喃-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、4-甲基-2，6-二氧代哌啶-1-基、4-异丙基-2，6-二氧代哌啶-1-基、1-甲基哌啶-4-基、3，5-二氧代吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、5-甲基呋喃-2-基、2，5-二氧代-2，5-二氢吡咯-1-基、2-氧代-2H-吡啶-1-基和1-甲基-1H-咪唑-2-基。优选的实例可以包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和2-氧代四氢呋喃-3-基。更优选的实例可以包括四氢吡喃-4-基和吡啶-3-基。
本发明通式(1)中X的实例可以包括O、S、NH、N-CH3和N-CN。X优选地是O或S。
本发明通式(1)中Ar的具体实例可以包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-羟基苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-氨基苯基、2-二甲氨基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-羟基苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、3-环己基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-异丁氧基苯基、3-(2-氟乙基)苯基、3-(2，2-二氟乙基)苯基、3-(2，2，2-三氟乙基)苯基、3-(2-氯乙基)苯基、3-甲氧基甲氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯基、3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基、3-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基、3-(2-氧代丙氧基)苯基、3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基、3-(2-新戊酰氧基乙氧基)苯基、3-(2-甲硫基乙氧基)苯基、3-(2-甲亚磺酰基乙氧基)苯基、3-(2-甲磺酰基乙氧基)苯基、3-(2-乙磺酰基乙氧基)苯基、3-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基、3-羧基甲氧基苯基、3-甲氧羰基甲氧基苯基、3-乙氧羰基甲氧基苯基、3-叔丁氧羰基甲氧基苯基、3-(3-甲氧羰基丙氧基)苯基、3-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基、3-(3-叔丁氧羰基丙氧基)苯基、3-二甲基氨甲酰基甲氧基苯基、3-(2-二甲基氨甲酰基乙氧基)苯基、3-(3-二甲基氨甲酰基丙氧基)苯基、3-(2-吡咯烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯基、3-(4-吡咯烷-1-基-4-氧代丁氧基)苯基、3-(2-哌啶-1-基-2-氧代乙氧基)苯基、3-(4-哌啶-1-基-4-氧代丁氧基)苯基、3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基、3-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)苯基、3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯基、3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁氧基]苯基、3-二甲氨基乙氧基苯基、3-二甲氨基丙氧基苯基、3-二乙氨基乙氧基苯基、3-二乙氨基丙氧基苯基、3-(2-乙酰氨基乙氧基)苯基、3-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基、3-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)乙氧基]苯基、3-[3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)丙氧基]苯基、3-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基)苯基、3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基、3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)苯基、3-(3-苄氧羰基氨基丙氧基)苯基、3-苄氧基苯基、3-(2-苯基乙氧基)苯基、3-(3-苯基丙氧基)苯基、3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、3-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基、3-[2-(四氢吡喃-4-基)乙氧基]苯基、3-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基甲氧基)苯基、3-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基甲氧基)苯基、3-[2-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基、3-[2-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基、3-[2-([1，3]二噁烷-2-基)乙氧基]苯基、3-[2-(2-甲基[1，3]二噁烷-2-基)乙氧基]苯基、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基、3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基、3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基、3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基、3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基、3-[2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙氧基]苯基、3-[3-(4-甲基)哌嗪-1-基丙氧基]苯基、3-吡啶-2-基甲氧基苯基、3-吡啶-3-基甲氧基苯基、3-吡啶-4-基甲氧基苯基、3-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基、3-(2-吡啶-3-基乙氧基)苯基、3-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯基、3-(3-吡啶-2-基丙氧基)苯基、3-(3-吡啶-3-基丙氧基)苯基、3-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯基、3-嘧啶-2-基甲氧基苯基、3-(2-嘧啶-2-基乙氧基)苯基、3-[1，3，5]三嗪-2-基甲氧基苯基、3-(2-[1，3，5]三嗪-2-基乙氧基)苯基、3-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]苯基、3-[3-(1H-四唑-5-基)丙氧基]苯基、3-氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-二乙氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-丙酰氨基苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-哌啶-1-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-环己基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-异丁氧基苯基、4-(2-氟乙基)苯基、4-(2，2-二氟乙基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙基)苯基、4-(2-氯乙基)苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯基、4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基、4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基、4-(2-氧代丙氧基)苯基、4-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基、4-(2-新戊酰氧基乙氧基)苯基、4-(2-甲硫基乙氧基)苯基、4-(2-甲亚磺酰基乙氧基)苯基、4-(2-甲磺酰基乙氧基)苯基、4-(2-乙磺酰基乙氧基)苯基、4-(3-甲磺酰基丙氧基)苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-甲氧羰基甲氧基苯基、4-乙氧羰基甲氧基苯基、4-叔丁氧羰基甲氧基苯基、4-(3-甲氧羰基丙氧基)苯基、4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基、4-(3-叔丁氧羰基丙氧基)苯基、4-二甲基氨甲酰基甲氧基苯基、4-(2-二甲基氨甲酰基乙氧基)苯基、4-(3-二甲基氨甲酰基丙氧基)苯基、4-(2-吡咯烷-1-基-2-氧代乙氧基)苯基、4-(4-吡咯烷-1-基-4-氧代丁氧基)苯基、4-(2-哌啶-1-基-2-氧代乙氧基)苯基、4-(4-哌啶-1-基-4-氧代丁氧基)苯基、4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基、4-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)苯基、4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯基、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁氧基]苯基、4-二甲氨基乙氧基苯基、4-二甲氨基丙氧基苯基、4-二乙氨基乙氧基苯基、4-二乙氨基丙氧基苯基、4-(2-乙酰氨基乙氧基)苯基、4-(3-乙酰氨基丙氧基)苯基、4-[2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)乙氧基]苯基、4-[3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)丙氧基]苯基、4-(2-叔丁氧羰基氨基乙氧基)苯基、4-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基、4-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)苯基、4-(3-苄氧羰基氨基丙氧基)苯基、4-苄氧基苯基、4-(2-苯基乙氧基)苯基、4-(3-苯基丙氧基)苯基、4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基、4-[2-(四氢吡喃-4-基)乙氧基]苯基、4-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基甲氧基)苯基、4-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基甲氧基)苯基、4-[2-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基、4-[2-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基、4-[2-([1，3]二噁烷-2-基)乙氧基]苯基、4-[2-(2-甲基[1，3]二噁烷-2-基)乙氧基]苯基、4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基、4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基、4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基、4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基、4-[2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙氧基]苯基、4-[3-(4-甲基)哌嗪-1-基丙氧基]苯基、4-吡啶-2-基甲氧基苯基、4-吡啶-3-基甲氧基苯基、4-吡啶-4-基甲氧基苯基、4-(2-吡啶-2-基乙氧基)苯基、4-(2-吡啶-3-基乙氧基)苯基、4-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯基、4-(3-吡啶-2-基丙氧基)苯基、4-(3-吡啶-3-基丙氧基)苯基、4-(3-吡啶-4-基丙氧基)苯基、4-嘧啶-2-基甲氧基苯基、4-(2-嘧啶-2-基乙氧基)苯基、4-[1，3，5]三嗪-2-基甲氧基苯基、4-(2-[1，3，5]三嗪-2-基乙氧基)苯基、4-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]苯基、4-[3-(1H-四唑-5-基)丙氧基]苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-丙酰氨基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-哌啶-1-基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3，4-二氢苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、萘-1-基、萘-2-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、5-乙酰基呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-乙酰基噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、异噁唑-5-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、1-氧代吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲羟吡啶-2-基、吡啶-3-基、1-氧代吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲羟吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-氧代吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲羟吡啶-4-基、2，6-二甲羟吡啶-4-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或[1，3，5]三嗪-2-基。
这类Ar的优选实例可以包括苯基、3-氯苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、3-二甲氨基乙氧基苯基、3-二甲氨基丙氧基苯基、3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、3-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基、3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基、3-吡啶-3-基甲氧基苯基、3-吡啶-4-基甲氧基苯基、3-(2-吡啶-3-基乙氧基)苯基、3-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯基、3-氨基苯基、3-二甲氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯基、4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基、4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)苯基、4-二甲氨基乙氧基苯基、4-二甲氨基丙氧基苯基、4-苄氧基苯基、4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基、4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基、4-吡啶-3-基甲氧基苯基、4-吡啶-4-基甲氧基苯基、4-(2-吡啶-3-基乙氧基)苯基、4-(2-吡啶-4-基乙氧基)苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-吗啉-4-基苯基、3，4-二氢苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-双(2-甲氧基乙氧基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。更优选的实例可以包括3-氯苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基、3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基、3-吡啶-3-基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基、4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基、4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基、4-氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、3，4-亚甲二氧基苯基和噻吩-2-基。
本发明通式(1)中R的具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、环戊基、1，4-二甲基戊基、环己基、环己基甲基、1，5-二甲基己基、金刚烷-1-基、4-羟基环己基、苯基、4-羟基苯基、3-乙酰基苯基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基-1-甲基乙基、3-苯基丙基、3-苯基-1-甲基丙基、1-苯基丙基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、3-羟基苄基、3-甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、1-(3-羟基苯基)乙基、1-(4-羟基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、1-(3-异丙氧基苯基)乙基、1-(3-甲磺酰氧基苯基)乙基、3-(二甲基氨甲酰基)环己-1-基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、1-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基、2-异丙氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基-1-甲基丙基、3-乙氧基-1-甲基丙基、1-甲基-3-三氟甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-甲氧基-1-甲基丁基、4-乙氧基-1-甲基丁基、5-甲氧基戊基、5-甲氧基-1-甲基戊基、4-甲氧基-1，4-二甲基戊基、5-甲氧基-1，5-二甲基己基、5-甲氧基-1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-(四氢吡喃-4-基)乙基、1-甲基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、1-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲氧基)乙基、1-甲基-3-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)丙基、1-甲基-4-氧代戊基、4-羟基-1，4-二甲基戊基、5-羟基-1，5-二甲基己基、3-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-1-甲基丙基、4-[N-乙酰基-N-甲基氨基]-1-甲基丁基、4-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-1-甲基丁基、四氢呋喃-2-基甲基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基、3-二甲氨基丙基、吗啉-4-基、1-乙氧羰基哌啶-4-基、1-苄基哌啶-4-基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、1-叔丁氧羰基乙基、1-叔丁氧羰基-2-甲基丙基、2-叔丁氧羰基乙基、1-二甲氨基羰基乙基、1-二甲氨基羰基-2-甲基丙基、1-苯基氨甲酰基乙基、1-甲基-2-苯基氨甲酰基乙基、2-甲基-1-苯基氨甲酰基丙基、1-苄基氨甲酰基乙基、1-(N-苄基-N-甲基氨甲酰基)乙基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)氨甲酰基乙基、1-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)乙基、1-吗啉-4-基羰基乙基、1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)丙基、1-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)丁基、1-(2-哌啶-1-基乙基氨甲酰基)乙基、1-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)乙基、1-(2-吡啶-2-基乙基氨甲酰基)乙基或1-[1-(甲氧羰基)乙基氨甲酰基]-2-乙基丙基。
这类R的优选实例可以包括甲基、乙基、异丙基、1，4-二甲基戊基、环己基、1，5-二甲基己基、4-羟基环己基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基-1-甲基乙基、3-苯基-1-甲基丙基、1-(3-羟基苯基)乙基、1-(4-羟基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、3-乙氧基-1-甲基丙基、4-甲氧基-1-甲基丁基、4-甲氧基-1，4-二甲基戊基、5-甲氧基-1，5-二甲基己基、5-甲氧基-1-甲基-2-戊烯基、4-羟基-1，4-二甲基戊基、5-羟基-1，5-二甲基己基、1-叔丁氧羰基乙基、1-叔丁氧羰基-2-甲基丙基、2-叔丁氧羰基乙基、1-苯基氨甲酰基乙基或1-甲基-2-苯基氨甲酰基乙基。更优选的实例可以包括异丙基、1，4-二甲基戊基、1，5-二甲基己基、1-苯基乙基、1-(3-羟基苯基)乙基、1-(4-羟基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、3-乙氧基-1-甲基丙基、4-甲氧基-1-甲基丁基、5-甲氧基-1-甲基-2-戊烯基、4-羟基-1，4-二甲基戊基和5-羟基-1，5-二甲基己基。
当本发明由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物具有不对称的碳原子时，本发明包括所有旋光活性体、外消旋体和含有任意给定比例的这样一种旋光活性体的混合物。
本发明由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物的具体实例可以包括下述实施例所示化合物。优选的化合物可以包括：
1-异丙基-3-[(7-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
1-(3-乙氧基-1-甲基丙基)-3-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
1-(4-甲氧基-1-甲基丁基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
1-(4-羟基-1，4-二甲基戊基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲，
1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[(7-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
1-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲，
1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲，
1-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲，或
1-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲。
特别优选的化合物可以包括
1-异丙基-3-[(7-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
(S)-1-(3-乙氧基-1-甲基丙基)-3-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
(S)-1-(4-甲氧基-1-甲基丁基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
(S)-1-(4-羟基-1，4-二甲基戊基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲，
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[(7-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
(S)-1-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲，
(S)-1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲，
(S)-1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲，
(S)-1-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲，或
(S)-1-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲。
本发明由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物的药学上可接受的盐可以借助普通成盐反应得到。这样一种盐的具体实例可以包括：碱金属盐(钠盐、钾盐、锂盐等)；碱土金属盐(钙盐、镁盐等)；无机盐，例如铝盐、铁盐、锌盐和铵盐；有机胺盐，例如吗啉盐、乙二胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、哌嗪盐和四甲基铵盐；氢卤酸盐(氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等)；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。优选的实例可以包括氢卤酸盐和有机酸盐。
另外，作为对活体给药和经历其中的代谢等的结果，在这样一种活体的生理条件下或者在″Iyakuhin no kaihat su，Vol.7，Bunshisekkei″，Hirokawa shoten，pp.163-198(1990)所述生理条件下转化为由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐的化合物(所谓的前体药物)也包括在本发明中。
而且，当本发明由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐是溶剂化物时，例如水合物，这样一种溶剂化物也包括在本发明中。
制备本发明由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物的方法没有特别的限制。[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物例如可以借助由下列反应式A至C代表的方法得到。用于表明由下列反应式代表的化合物中的取代基的符号Ar、X和R具有上述相同含义。
[式7]
反应式A
Figure A20048001749000431
使化合物(8)与[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺衍生物(7)反应，得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物(1)。
本反应一般是在有或没有碱的存在下进行的。当在碱的存在下进行反应时，所用碱的实例可以包括：碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属醇盐，例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；烷基金属，例如丁基锂或叔丁基氯化镁；金属氨基化物，例如二异丙氨基锂(LDA)、双(三甲代甲硅烷基)氨基锂或双(三甲代甲硅烷基)氨基钠；和有机胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。优选的实例可以包括碱金属氢化物和金属氨基化物。使用这样一种碱的摩尔当量比关于化合物(7)是在0.5∶1与5∶1之间，优选在1∶1与2∶1之间。使用化合物(8)的摩尔当量比关于化合物(7)是在0.5∶1与5∶1之间，优选在1∶1与2∶1之间。
本反应是在有或没有溶剂的存在下进行的。这里所用溶剂的类型没有特别的限制，只要它不影响反应。这样一种溶剂的实例可以包括：脂族烃，例如己烷、庚烷、挥发油或石油醚；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚；腈，例如乙腈或丙腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；脲，例如N，N-二甲基咪唑烷酮；和由上述溶剂组成的混合溶剂。这样一种溶剂的优选实例可以包括醚和脲。反应温度一般是在-80℃与150℃之间，优选在-10℃与50℃之间。反应时间一般是在10分钟与48小时之间。化合物(8)的实例可以包括：异氰酸酯，例如异氰酸甲酯、异氰酸乙酯、异氰酸异丙酯、异氰酸环己酯或异氰酸苯基酯；和异硫氰酸酯，例如异硫氰酸甲酯或异硫氰酸乙酯。可以使用商业上可获得的化合物作为化合物(8)。否则，可以借助已知方法或其等同方法制备化合物(8)。
[式8]
反应式B
(其中P代表离去基团(例如卤代基、苯氧基、4-硝基苯氧基、苯硫基、吡啶-2-基硫基等))。
使化合物(9)与[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺衍生物(7)反应，得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物(1)。
本反应一般是在有或没有碱的存在下进行的。当在碱的存在下进行反应时，所用碱的实例与上述反应A所用那些相同。这样一种碱的优选实例也与上述反应A所用那些相同。使用这样一种碱的摩尔当量比关于化合物(7)是在0.5∶1与5∶1之间，优选在1∶1与2∶1之间。使用化合物(9)的摩尔当量比关于化合物(7)是在0.5∶1与5∶1之间，优选在1∶1与2∶1之间。本反应是在有或没有溶剂的存在下进行的。当在溶剂的存在下进行反应时，所用溶剂的实例与上述反应A所用那些相同。这样一种溶剂的优选实例也与上述反应A所用那些相同。反应温度一般是在-80℃与150℃之间，优选在-10℃与50℃之间。反应时间一般是在10分钟与48小时之间。化合物(9)的实例可以包括：N-异丁基氨甲酰氯、N-苄基氨甲酰氯、4-硝基苯基(1-苯基乙基)氨基甲酸酯、N-氰基-N’-异丙基-O-苯基异脲、N-氰基-N’-(1，5-二甲基己基)-O-苯基异脲、N-氰基-N’-(1-苯基乙基)-O-苯基异脲、N-甲基-S-苯基异硫脲和N，N’-二甲基-S-苯基异硫脲。可以使用商业上可获得的化合物作为化合物(9)。否则，可以借助已知方法或其等同方法制备化合物(9)。
[式9]
反应式C
Figure A20048001749000452
(其中Q代表与上述反应式B中的P相同的离去基团，Z代表卤代基)。
使化合物(10)与[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺衍生物(7)反应，得到化合物(11)。随后，使胺化合物(12)与化合物(11)反应，得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物(1)。得到化合物(11)的反应一般是在有或没有碱的存在下进行的。当在碱的存在下进行反应时，所用碱的实例与上述反应A所用那些相同。这样一种碱的优选实例可以包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和有机胺。使用这样一种碱的摩尔当量比关于化合物(7)是在1∶1与过量(溶剂量)之间，优选在1∶1与5∶1之间。使用化合物(10)的摩尔当量比关于化合物(7)是在0.5∶1与5∶1之间，优选在1∶1与2∶1之间。本反应是在有或没有溶剂的存在下进行的。当在溶剂的存在下进行反应时，所用溶剂的实例与上述反应A所用那些相同。这样一种溶剂的优选实例也与上述反应A所用那些相同。反应温度一般是在-50℃与100℃之间，优选在-10℃与室温之间。反应时间一般是在10分钟与24小时之间。所得化合物(11)可以直接用作反应溶液，或者它可以用作粗产物供下一反应。否则，也可以按照普通方法从反应混合物中分离。化合物(9)的实例可以包括：氯甲酸三氯甲基酯、氯甲酸苯基酯、氯甲酸4-硝基苯基酯和氯甲酸五氟苯基酯。可以使用商业上可获得的化合物作为化合物(10)，或者也可以借助已知方法或其等同方法制备。
在反应中使用胺化合物(12)的摩尔当量比关于化合物(11)是在0.5∶1与5∶1之间，优选在1∶1与3∶1之间。本反应是在有或没有溶剂的存在下进行的。当在溶剂的存在下进行反应时，所用溶剂的实例与上述反应A所用那些相同。这样一种溶剂的优选实例可以包括醚、酰胺和脲。反应温度一般是在-50℃与100℃之间，优选在-10℃与室温之间。反应时间一般是在10分钟与24小时之间。可以使用商业上可获得的化合物作为化合物(12)，或者也可以借助已知方法或其等同方法制备。
[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物(1)的立体异构体可以使用具有所需构型的原料化合物加以立体特异性地制备，或者也可以借助通用分馏或分离方法分开立体异构体混合物加以制备。
[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺衍生物(7)也可以借助下列反应式(D)所述方法制备。
[式10]
反应式D
(其中R’代表(C1-C6)烷基，Ar具有上述相同含义)。
使化合物(13)和二甲基甲酰胺二烷基乙缩醛(14)按照ChemischeBerichte，1971，vol.104，pp.348-349所述方法缩合，例如得到α，β-不饱和酮衍生物(15)。使用化合物(14)的摩尔当量比关于化合物(13)是在0.5∶1与5∶1之间，优选在1∶1与3∶1之间。本反应是在有或没有溶剂的存在下进行的。当在溶剂的存在下进行反应时，所用溶剂的实例与上述反应A所用那些相同。反应温度一般是在80℃与200℃之间，优选在100℃与150℃之间。反应时间一般是在6与48小时之间。可以使用商业上可获得的化合物作为化合物(13)和(14)，或者也可以借助已知方法或其等同方法制备这些化合物。
随后，使化合物(15)与3，5-二氨基-1，2，4-三唑缩合，得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺衍生物(7)。本反应一般是在酸的存在下进行的。这样一种酸的实例可以包括：无机酸，例如盐酸或硫酸；羧酸，例如乙酸、三氟乙酸或苯甲酸；磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、对-甲苯磺酸或樟脑磺酸；和路易斯酸，例如三氟化硼、四氯化钛或四氯化锡。其中，路易斯酸是优选的。使用这样一种酸的摩尔当量比关于化合物(15)是在0.1∶1与过量之间，优选在0.2∶1与2∶1之间。使用3，5-二氨基-1，2，4-三唑的摩尔当量比关于化合物(15)是在0.5∶1与10∶1之间，优选在1∶1与4∶1之间。本反应是在溶剂的存在下进行的。这样一种溶剂的类型没有特别的限制，只要反应在溶剂的存在下进行下去。这样一种溶剂的实例可以包括：脂族烃，例如己烷、庚烷、挥发油或石油醚；芳族烃，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚；腈，例如乙腈或丙腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺；脲，例如N，N-二甲基咪唑烷酮；羧酸，例如乙酸或丙酸；和由上述溶剂组成的混合溶剂。其中，芳族烃是优选的。
反应温度一般是在50℃与150℃之间，优选在80℃与120℃之间。反应时间一般是在10分钟与6小时之间。
当化合物(1)中Ar的取代基是可以具有取代基的(C1-C6)烷氧基时，例如，这样一种化合物可以这样制备，将普通烷基化反应或缩合反应、例如Mitsunobu反应应用于其中Ar的取代基是羟基的化合物。也就是说，借助普通有机反应转化取代基，制备由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺衍生物。
当在每一上述反应中的取代基中含有氨基、羟基、羧基等时，借助已知方法保护这样一种基团(例如Greene，T.W.et al.，″PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS″，2nd edition，WILEYINTERSCIENCE(U.S.A.)所述方法)。被保护的化合物可以用作原料，在反应完成后，可以消除保护基团，生成有关化合物。氨基保护基团的实例可以包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和邻苯二酰基。羟基保护基团的实例可以包括甲基、乙基、苄基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。羧基保护基团的实例可以包括甲基、乙基、叔丁基和苄基。根据需要使用这些基团作为保护基团。
当以游离体形式得到产物时，可以按照普通方法转化为盐。当以盐形式得到产物时，可以按照普通方法转化为游离体。
每一上述产物可以借助已知分离手段分离和纯化，例如蒸馏、真空浓缩、溶剂萃取、结晶或色谱。
本发明包括药物，包含由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。而且，本发明由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐具有抗原呈递-抑制活性，如下实验例所述。本发明也包括抗原呈递抑制剂，它包含上述衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明也包括免疫抑制剂，它包含由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明进一步包括淋巴细胞增殖抑制剂、细胞生长与成熟抑制剂和免疫耐受性诱导剂，它们包含由通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。此外，本发明也包括移植物排斥反应或移植物对宿主反应的治疗或预防剂、自身免疫疾病的治疗或预防剂、变应性疾病的治疗或预防剂、炎性疾病的治疗或预防剂、和抗癌药，所有它们包含上述衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的抗原呈递-抑制物质能够用于治疗和预防发生在移植术后的急性排斥、移植物对宿主反应或慢性排斥，诱导免疫耐受性等。作为所要移植的器官，可以使用任意类型的器官，例如骨髓、肾、肝、心或胰腺。作为供体与宿主之间的关系，任意类型的关系都是可用的，例如异种移植术、同种移植术或牵涉血液不相容性的移植术。本发明的抗原呈递-抑制物质能够用于免疫抑制或被移植器官的长期存活的目的，这关于癌症的治疗、自身免疫疾病的治疗、基因疗法和用在再生医学中的器官移植术等，例如骨髓、外周血液干细胞或脐带血干细胞的移植术。
自身免疫疾病的治疗或预防剂具体表示治疗或预防类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特发性血小板增多、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、多肌炎、硬皮病、混合型结缔组织疾病、关节强硬性脊椎炎和慢性甲状腺炎的药物。
变应性疾病的治疗或预防剂具体表示治疗或预防特应性皮炎、花粉病、接触性过敏、哮喘、牛皮癣和过敏症的药物。
炎性疾病的治疗或预防剂具体表示治疗或预防贝切特氏病、多动脉炎、肉样瘤病、肾小球性肾炎、肾病综合征、不应性脉管炎和韦格内氏综合征的药物。
抗癌药具体表示治疗或预防恶性肿瘤的药物，例如淋巴瘤、白血病、脑瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌。
本发明的药物是这样制备的，单独使用[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐，或者将这样一种衍生物或其盐与赋形剂或载体混合，然后将所得产物配制成制剂，例如悬液、乳剂、注射剂、吸入剂、片剂、丸剂、颗粒剂、小丸、粉剂、胶囊剂、口用液体、栓剂、经皮用液体、经皮用粘合制剂、软膏剂、透粘膜用液体或透粘膜用粘合制剂。所制备的制剂可以经由口服或肠胃外给药途径给药。作为添加剂，例如赋形剂或载体，选择药学上可接受的产物。这样一种添加剂的类型和组成依赖于给药途径或给药方法。例如在注射剂的情况下，食盐和糖一般是优选的，例如葡萄糖或甘露糖醇。在口服剂的情况下，淀粉、乳糖、结晶纤维素、硬脂酸镁等是优选的。根据需要可以向上述药物加入一般使用的添加剂，例如辅助剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂或缓冲溶液。
本化合物在这样一种药物中的含量因药物的类型而异。化合物的含量基于药物的总重量一般是在大约1％与100％之间，按重量计，优选在大约10％与90％之间，按重量计。在口服剂的情况下，具体以片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体、干糖浆剂等形式给予药物以及上述添加剂。这样一种胶囊剂、片剂、颗粒剂或粉剂含有活性成分的重量比一般是在5％与100％之间，按重量计，优选在25％与98％之间，按重量计。
可以借助任意给药方法给予本发明药物，例如口服给药、注射、直肠内给药、肛门内给药、向器官灌注或向器官局部给药。本发明药物的剂量因给药方法、适用疾病、患者的病理状况、年龄、体重等而异。可以给予本发明药物的剂量一般是在0.01mg与500mg/kg之间，优选在0.05mg与50mg/kg之间，每天一次或者分为若干次给药。本发明药物可以给药1天或者连续数天。也可以间隔若干天或若干月反复给药。根据需要，也可以采用除上述条件以外的给药方法、剂量和给药计划。
在下列实施例、参照例和试验例中将详细描述本发明。不过，这些实施例不打算限制本发明的范围。
参照例1：7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺的合成
将商业上可获得的2-乙酰基噻吩(8.20g)和商业上可获得的N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(13.6ml)在130℃二甲苯(13ml)中加热至回流2天。在减压下浓缩反应溶液，然后受到甲苯的共沸处理。然后使所得产物在甲苯-己烷混合溶剂中结晶，得到3-二甲氨基-1-噻吩-2-基丙烯酮(11.52g)。
1H-NMR(CDCl3)：2.80-3.30(6H，m)，5.63(1H，d，J＝12.4)，7.08(1H，dd，J＝3.7，5.0)，7.43(1H，dd，J＝1.1，5.0)，7.63(1H，dd，J＝1.1，3.7)，7.79(1H，d，J＝12.4)
将所得3-二甲氨基-1-噻吩-2-基丙烯酮(10.78g)溶于甲苯(160ml)。然后向该溶液加入3，5-二氨基-1，2，4-三唑(14.15g)，将所得混合物在100℃下搅拌。向其中加入10-樟脑磺酸(13.82g)后，将混合物加热至回流达1.5小时。将反应溶液冷却至室温，然后除去上清液(滗析)。将残余物连续悬浮在含水5％碳酸钠-10％乙醇溶液、10％乙醇溶液、乙醇和二氯甲烷中进行洗涤。然后在减压下干燥所得产物，得到标题化合物(8.55g)。
参照例2：7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺的合成
使用4’-苄氧基苯乙酮代替使用参照例1所用2-乙酰基噻吩，得到标题化合物。
参照例3：7-(4-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺的合成
向7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例2所得化合物，5.70g)加入乙酸(40ml)和浓盐酸(40ml)，将所得混合物在80℃下搅拌3小时。在减压下浓缩所得产物，然后将残余物悬浮在丙酮(200ml)、再在50％乙醇溶液(100ml)中进行洗涤，得到标题化合物(2.60g)。
参照例4：7-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺的合成
将7-(4-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例3所得化合物，295mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)。然后向所得溶液加入对-甲苯磺酸四氢吡喃-4-基甲基酯(460mg)和碳酸铯(556mg)，将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温后，向其中加入蒸馏水(18ml)。过滤收集所生成的沉淀，然后将所得产物连续悬浮在20％乙醇溶液、乙醇和丙酮中进行洗涤，得到标题化合物(310mg)。
参照例5：7-(4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺的合成
使用4’-硝基苯乙酮代替使用参照例1所用2-乙酰基噻吩，得到标题化合物。
参照例6：7-(4-氨基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺的合成
将7-(4-硝基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例5所得化合物，62.0mg)悬浮在乙酸(0.8ml)中。然后向该悬液加入氯化锡(II)二水合物(200mg)和浓盐酸(0.6ml)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用6M氢氧化钠水溶液中和，过滤收集所生成的沉淀。将所得产物连续悬浮在蒸馏水、乙醇和二氯甲烷中进行洗涤，得到标题化合物(42.3mg)。
参照例7：7-(4-乙酰氨基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺的合成
将7-(4-氨基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例6所得化合物，20.1mg)悬浮在甲醇(2ml)中，然后向其中加入乙酸酐(16.9μl)，继之以搅拌该混合物经过一天一夜。然后向反应溶液加入5％碳酸钾水溶液(5ml)，然后将混合物离心(2,000rpm，10min)。然后弃去上清液，然后将沉淀悬浮在乙醇和二氯甲烷中进行洗涤，得到标题化合物(19.2mg)。
参照例8至22
下面，使用商业上可获得的化合物或者按照已知方法或其等同方法得到的化合物，借助与上述参照例1所述相同的方法制备表1所示参照例8至19化合物。借助与上述参照例3所述相同的方法制备参照例20化合物。借助与上述参照例4所述相同的方法制备参照例21和22化合物。参照例1至22化合物的结构式和理化数据如表1所示。
[表1-1]
Figure A20048001749000541
[表1-2]
[表1-3]
Figure A20048001749000561
实施例001：1-苯基-3-[(7-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲的合成(反应式A的制备方法实例)
将7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例1所得化合物，217mg)悬浮在四氢呋喃(12ml)中。然后向该悬液加入六甲基二硅烷锂盐(1M四氢呋喃溶液，2ml)，将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后向反应溶液加入异氰酸苯基酯(109μl)，然后将所得混合物搅拌20分钟。然后向其中加入N，N-二甲基乙二胺(200μl)，将所得混合物搅拌20分钟。然后将反应溶液用二氯甲烷(20ml)稀释，二氯甲烷溶液用4M盐酸(10ml×3)和5％碳酸钾水溶液(12ml)洗涤。所得产物经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮在甲醇和二氯甲烷中进行洗涤，得到标题化合物(92mg)。
实施例029：1-异丙基-3-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)脲的合成(反应式A的制备方法实例)
将7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例1所得化合物，9.73g)悬浮在四氢呋喃(400ml)中。然后向该悬液加入六甲基二硅烷锂盐(1.73M四氢呋喃溶液，51.8ml)，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后向反应溶液加入异氰酸异丙酯(7.04ml)，然后将所得混合物搅拌30分钟。然后向其中加入N，N-二甲基乙二胺(10ml)，将所得混合物搅拌15分钟。然后将反应溶液用二氯甲烷(500ml)稀释，所稀释的溶液然后连续用2M盐酸(600ml×2)、5％碳酸钾水溶液(600ml)和饱和盐水溶液(500ml)洗涤。所得产物经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱(3.6φ×25cm，用含有0％至2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，然后使所得产物从乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(8.40g)。
实施例040：1-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-(四氢呋喃-2-基甲基)脲的合成(反应式A的制备方法实例)
将化合物二碳酸二叔丁酯(210mg)溶于二氯甲烷(2ml)。然后向该溶液加入4-二甲氨基吡啶(117mg)和四氢糠胺(99.1μl)，将所得混合物搅拌10分钟，生成异氰酸四氢糠基酯溶液。将7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例8所得化合物，145mg)悬浮在四氢呋喃(4ml)中。然后向该悬液加入六甲基二硅烷锂盐(1.2M四氢呋喃溶液，1.0ml)，继之以搅拌该混合物。然后向反应溶液加入上述异氰酸四氢糠基酯溶液，然后将混合物搅拌10分钟。然后向其中加入N，N-二甲基乙二胺(120μl)，将所得混合物进一步搅拌10分钟。然后将反应溶液用二氯甲烷(6ml)稀释。将所稀释的溶液用4M盐酸和5％碳酸钾水溶液洗涤，在减压下浓缩有机层。残余物经过凝胶过滤柱色谱(Sephadex LH-20；2.1φ×110cm，用甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(59mg)。
实施例241：(S)-N-氰基-N’-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N”-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]胍的合成(反应式B的制备方法实例)
将(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙基胺(321mg)溶于异丙醇(6ml)。然后向该溶液加入N-氰基甲亚胺酸二苯基酯(508mg)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集所沉淀的晶体，然后将所收集的晶体用异丙醚洗涤，得到(S)-1-氰基-3-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基异脲(339mg)。ESI-MS(阳性模式)：m/z 296(M+H)+
将7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例8所得化合物，96.5mg)悬浮在四氢呋喃(4ml)中。然后向该悬液加入六甲基二硅烷锂盐(1.2M四氢呋喃溶液，0.67ml)，将所得混合物搅拌3分钟。然后向反应溶液加入上述(S)-1-氰基-3-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-苯基异脲(142mg)，然后将混合物在室温下搅拌90分钟。然后将反应溶液用10％氯化铵水溶液中和，然后在减压下浓缩所得溶液，然后除去有机溶剂。离心沉淀后，弃去上清液。将残余物溶于甲醇，经过凝胶过滤柱色谱(Sephadex LH-20；2.1φ×111cm，用甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(49.5mg)。
实施例272：1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例1所得化合物，2.17g)溶于1，3-二甲基咪唑烷-2-酮(DMI，100ml)。然后向该溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(3.02g)，将所得混合物在冰冷却下搅拌5分钟。然后向其中加入吡啶(1.21ml)，将所得混合物在冰冷却下搅拌40分钟。然后向其中加入6-氨基-2-甲基-2-庚醇(5.81g)，将所得混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应溶液用二氯甲烷(300ml)稀释，有机层连续用4M盐酸(200ml×2)、蒸馏水和5％碳酸钾水溶液(200ml×2)洗涤。然后将有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得残余物(包括DMI)加入由乙酸乙酯(40ml)与己烷(500ml)组成的混合溶剂，然后搅拌该混合物。弃去上清液，然后将沉淀溶于乙酸乙酯(250ml)，继之以用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过凝胶过滤柱色谱(Sephadex LH-20；2.1φ×110cm，用甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(1.48g)。
实施例300：(S)-1-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例15所得化合物，1.277g)溶于DMI(50ml)。在冰上冷却所得溶液后，向该溶液加入吡啶(0.61ml)和氯甲酸4-硝基苯基酯(1.511g)，将所得混合物在相同温度下搅拌70分钟。然后向其中加入(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基胺(2.277g)，将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后向其中加入水(10ml)，终止反应。然后向反应溶液加入二氯甲烷(200ml)，将所得混合物连续用4M盐酸(200ml×4)、饱和碳酸钾水溶液(200ml×4)和水(300ml×2)洗涤。然后在减压下浓缩有机层。在加热(70℃至80℃)下将所得残余物溶于乙酸乙酯，然后趁热过滤除去不溶物。然后浓缩滤液，然后使浓缩产物从乙酸乙酯(90ml)中结晶。将所得晶体溶于二氯甲烷(150ml)，然后过滤除去不溶物。浓缩滤液，然后在加热(70℃至80℃)下将浓缩产物溶于乙酸乙酯(250ml)。然后浓缩溶剂至大约三分之一的量，过滤除去沉淀。浓缩滤液，使残余物从甲醇中重结晶。所得晶体经过硅胶柱色谱(用含有1％至2％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(0.576g)。
实施例302：1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例15所得化合物，0.510g)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.605g)溶于DMI(20ml)。在冰上冷却所得溶液后，向该溶液加入吡啶(0.24ml)，将所得混合物在相同温度下搅拌70分钟。
向反应产物加入1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基胺(1.268g)，将所得混合物在相同温度下搅拌6小时40分钟。然后向反应溶液加入乙酸乙酯(200ml)，然后向所得混合物滴加己烷(600ml)。向混合物施用超声10分钟后，过滤收集沉淀，然后再次溶于乙酸乙酯(100ml)。然后向该溶液滴加己烷(300ml)，弃去上清液，继之以收集沉淀。在加热(60℃)下将该沉淀溶于甲醇(100ml)，然后过滤除去不溶物。浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷(50ml)。将所得混合物连续用4M盐酸(40ml×4)、饱和碳酸钠水溶液(40ml×4)和水(40ml×2)洗涤。干燥所得产物后，在减压下浓缩有机层。所得残余物经过硅胶柱色谱(用含有1％至2％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(0.233g)。
实施例306：1-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-[7-(3-吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例22所得化合物，0.536g)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.509g)溶于DMI(13ml)。在冰上冷却所得溶液后，向该溶液加入吡啶(0.20ml)，将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后向反应产物加入1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基胺(0.695g)，将所得混合物在相同温度下搅拌3小时40分钟。然后向其中加入水(1ml)，终止反应。然后向反应溶液加入乙酸乙酯(168ml)，将所得混合物滴加到己烷(505ml)中。向混合物施用超声10分钟后，过滤收集沉淀。将所得产物悬浮在由己烷与乙酸乙酯组成的混合溶剂(3∶1，60ml)中。向该悬液施用超声10分钟后，过滤收集沉淀。所得产物经过硅胶柱色谱(用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(0.454g)。
实施例313：1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲的合成(反应式C的制备实例)
将氯甲酸4-硝基苯基酯(0.786g)溶于DMI(20ml)。然后向该溶液加入7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例22所得化合物，0.828g)和吡啶(421μl)，同时在10℃下搅拌。将混合物在10℃下搅拌1小时后，向其中加入含有6-氨基-2-甲基-2-庚醇(1.133g)的DMI溶液(1.5ml)。将所得混合物在10℃下搅拌2.5小时，然后搅拌过夜，同时温度逐渐上升至室温。然后在减压(63℃，1mmHg)下蒸馏除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(500ml)。然后将所得溶液用1M氢氧化钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物悬浮在由二乙醚与己烷组成的混合溶剂中进行洗涤(1∶1，20ml×2)。残余物经过硅胶柱色谱(用含有3％至7％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(1.129g)。
实施例317：(±)-1-(4-羟基-1，4-二甲基戊基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲的合成(反应式C的制备实例)
将商业上可获得的己烷-2，5-二酮(137g)溶于苯(300ml)。然后向该溶液加入乙二醇(100ml)和对-甲苯磺酸(11.4g)，然后加热至回流5小时使混合物脱水。将反应产物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤。有机层然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，对残余物进行真空蒸馏(80℃至82℃/3mmHg)，得到4-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)丁-2-酮(56.83g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.32(3H，s)，1.98(2H，t，J＝7.6)，2.16(3H，s)，2.52(2H，t，J＝7.6)，3.88-3.98(4H，overlapped)
将所得4-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)丁-2-酮(27.60g)溶于四氢呋喃(220ml)，然后在室温下向该溶液加入甲基溴化镁(3M四氢呋喃溶液，85ml)。将所得混合物搅拌40分钟，然后向其中加入饱和氯化铵水溶液(300ml)，继之以用乙酸乙酯萃取(300ml×3)。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱(用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱)纯化，得到2-甲基-4-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)丁-2-醇(21.18g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.22(6H，s)，1.34(3H，s)，1.54-1.82(4H，overlapped)，3.9-4.0(4H，m)
将所得2-甲基-4-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)丁-2-醇(21.18g)溶于丙酮(165ml)。然后向该溶液加入1M盐酸(6.6ml)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用1M氢氧化钠水溶液中和。然后向其中加入饱和盐水溶液(100ml)，然后在减压下蒸馏除去丙酮。用氯仿萃取(200ml×4)后，有机层经无水硫酸钠干燥。然后在减压下除去溶剂，得到5-羟基-5-甲基己-2-酮(14.23g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.22(6H，s)，1.77(2H，t，J＝7.4)，2.19(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.4)
将所得5-羟基-5-甲基己-2-酮(14.23g)溶于二氯甲烷(520ml)。然后向该溶液加入二苯甲胺(21.00g)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(46.30g)，将所得混合物在室温下搅拌4小时。然后向反应溶液加入蒸馏水(173ml)，然后向所得溶液加入6M氢氧化钠水溶液调节至pH12。用氯仿萃取后，将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物经过硅胶柱色谱(用67％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到5-二苯甲氨基-2-甲基己-2-醇(22.80g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.07(3H，d，J＝6.3)，1.31(3H，s)，1.34-1.84(4H，overlapped)，2.58(1H，m)，3.86-3.96(4H，overlapped)，4.98(1H，s)，7.18-7.44(10H，overlapped)
将所得5-二苯甲氨基-2-甲基己-2-醇(5.20g)溶于甲醇(250ml)，然后向该溶液加入氢氧化钯(2.00g)。然后在9kg/cm2氢压下，将混合物在高压釜中搅拌2.5小时。将反应溶液用过滤介质(硅藻土)过滤，然后在减压下浓缩滤液。然后向残余物加入蒸馏水(50ml)，向液体加入1M盐酸调节至pH2.0。溶液然后用二乙醚洗涤(100ml×3)。向水层加入6M氢氧化钠水溶液调节至pH12，继之以用氯仿萃取(100ml×3)。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到5-氨基-2-甲基-2-己醇(2.01g)。
1H-NMR(CDCl3)：1.12(3H，d，J＝6.4)，1.22(6H，s)，1.3-1.7(4H，overlapped)，2.90(1H，m)
将7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例8所得化合物，579mg)溶于DMI(24ml)。然后向该溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(726mg)，将所得混合物在冰冷却下搅拌。然后进一步向其中加入吡啶(292μl)，将所得混合物在冰冷却下搅拌45分钟。随后向反应溶液加入含有5-氨基-2-甲基-2-己醇(1.25g)的DMI溶液(2ml)，然后将所得混合物在冰冷却下搅拌30分钟。然后向反应溶液加入二异丙醚(200ml)，然后将混合物搅拌10分钟，得到糖浆状沉淀。弃去上清液，将沉淀溶于由5％甲醇与二氯甲烷组成的混合溶剂(100ml)。所得溶液然后用1M盐酸(100ml)、5％碳酸钾水溶液(100ml)和蒸馏水(100ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过凝胶过滤柱色谱(Sephadex LH-20，2.1φ×112cm，用甲醇洗脱)纯化，经过硅胶柱色谱(1.6φ×21cm，用含有0％至4％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(368mg)。
实施例319：(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例8所得化合物，72.4mg)溶于DMI(3ml)。然后向该溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(90.7mg)，将所得混合物在冰冷却下搅拌。然后进一步向其中加入吡啶(36.4μl)，将所得混合物在冰冷却下搅拌45分钟。随后向反应溶液加入(S)-6-氨基-2-甲基-2-庚醇(175mg)，同时搅拌，混合物的温度逐渐上升至室温过夜。然后向反应溶液加入二异丙醚(10ml)。分离所生成的油状沉淀，进一步用二异丙醚洗涤。将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)，所得溶液用5％碳酸钾水溶液(15ml)和蒸馏水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过凝胶过滤柱色谱(Sephadex LH-20，2.1φ×110cm，用甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(48.2mg)。
实施例327：1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-(3-乙氧基-1-甲基丙基)脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例15所得化合物，766mg)溶于DMI(30ml)。然后向该溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(907mg)，将所得混合物在冰冷却下搅拌。然后进一步向其中加入吡啶(365μl)，将所得混合物在冰冷却下搅拌45分钟。随后向反应溶液加入3-乙氧基-1-甲基丙基胺(1.40g)，然后将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后将反应溶液用二氯甲烷(160ml)稀释，所得溶液然后用1M盐酸(160ml)、蒸馏水(160ml)、5％碳酸钾水溶液(160ml)和饱和盐水溶液(160ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将含有DMI的残余物用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用蒸馏水洗涤(200ml×4)。将所得产物经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱(2.3φ×22cm，用含有1％至2％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，经过凝胶过滤柱色谱(Sephadex LH-20，2.1φ×112cm，用甲醇洗脱)纯化，得到标题化合物(442mg)。
实施例333：1-(4-甲氧基-1-甲基丁基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲的合成(反应式C的制备实例)
将氨甲酸4-硝基苯基酯(644mg)溶于DMI(26ml)。然后在冰冷却下搅拌的同时，向该溶液加入7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例8所得化合物，514mg)和吡啶(347μl)。将所得混合物在冰冷却下搅拌40分钟。然后向其中加入4-甲氧基-1-甲基丙基胺(500mg)，将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。随后将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后向反应溶液加入冰块和3M氢氧化钠水溶液，继之以用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。进一步对所得残余溶液进行真空蒸馏，以除去DMI。然后将蒸馏残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，有机层用1M盐酸洗涤(30ml×4)，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱(用含有0％至20％甲醇的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到标题化合物(242mg)。
实施例222：(S)-1-[7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例2所得化合物，6.98g)溶于DMI(100ml)。然后向该溶液加入氯甲酸4-硝基苯基酯(6.67g)。然后在冰冷却下向其中加入吡啶(2.67ml)，将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后向反应溶液加入(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基胺(5.00g)，将所得混合物搅拌一天一夜。然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，有机层然后用1M盐酸和蒸馏水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物悬浮在乙酸乙酯中进行洗涤，得到标题化合物(6.93g)。
实施例223：(S)-1-[7-(4-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲的合成
将(S)-1-[7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(实施例222所得化合物，7.83g)溶于乙酸(600ml)。然后向该溶液加入10％钯碳(50％水分，2.0g)，将所得混合物在40℃氢气氛下搅拌过夜。将反应溶液用过滤介质(硅藻土)过滤，在减压下浓缩所得产物。残余物经过硅胶柱色谱(用含有4％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(5.37g)。
实施例244：(S)-1-{7-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲的合成
将(S)-1-[7-(4-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(实施例223所得化合物，20.3mg)悬浮在2-丁酮(2ml)中。然后向该悬液加入碳酸钾(69.4mg)和2-甲氧基乙基溴(47.2μl)，将所得混合物在80℃下搅拌5小时。然后将反应溶液用二氯甲烷(5ml)稀释，所得产物然后用1M盐酸(5ml×3)、饱和碳酸氢钠(5ml×2)和蒸馏水(5ml×2)洗涤。在减压下浓缩有机层，所得残余物经过反相液相色谱(Inertsil PREP-ODS，20φ×250mm，用含水乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物(10.7mg)。
实施例245：(S)-1-[7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-(1，5-二甲基己基)脲的合成(反应式C的制备实例)
将7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺(参照例2所得化合物，8.00g)和氯甲酸4-硝基苯基酯(7.62g)溶于DMI(100ml)。在冰上冷却所得混合物后，向其中加入吡啶(3.1ml)，将所得混合物在相同温度下搅拌40分钟。然后向反应溶液加入(S)-(+)-2-氨基-6-甲基庚烷(6.4ml)，所得混合物的温度然后上升至室温，继之以搅拌过夜。然后在减压下蒸馏除去溶剂。随后向残余物加入二氯甲烷(100ml)，溶解，然后将所得溶液连续用1M盐酸(100ml×3)、5％碳酸钾水溶液(100ml×5)和饱和盐水溶液(200ml)洗涤。在减压下浓缩有机层。将残余物溶于乙酸乙酯(286ml)，然后将所得溶液滴加到己烷(429ml)中。过滤收集沉淀，所得产物然后经过硅胶柱色谱(用含有1％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(7.39g)。
实施例255：(S)-1-(1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲的合成
将(S)-1-[7-(4-苄氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-(1，5-二甲基己基)脲(实施例245所得化合物，7.1g)和钯碳(50％水分，2.0g)悬浮在乙酸(570ml)中，将所得悬液在室温氢气氛下搅拌5天。然后将反应溶液用过滤介质(硅藻土)过滤，收集产物，然后用甲醇洗涤。将滤液和洗涤溶液混合，然后在减压下浓缩所得混合物。将所得残余物溶于二氯甲烷(150ml)，所得溶液用饱和盐水溶液(100ml)洗涤两次。第二次洗涤后所得饱和盐水溶液层用二氯甲烷萃取(70ml×3)。合并有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物经过硅胶柱色谱(用含有1％至2％甲醇的二氯甲烷洗脱)纯化，得到标题化合物(4.72g)。
实施例262：(S)-1-(1，5-二甲基己基)-3-{7-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲的合成
将(S)-1-(1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲(实施例255所得化合物，30mg)和碳酸钾(108mg)悬浮在甲乙酮(3ml)中。然后向所得悬液加入2-甲氧基乙基溴(327mg)，将所得混合物在80℃下搅拌10小时。然后将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入二氯甲烷(5ml)。将所得混合物用1M盐酸水溶液(5ml×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(5ml×2)和蒸馏水(5ml×2)洗涤。在减压下浓缩有机层，所得残余物经过反相液相色谱(InertsilPREP-ODS，20φ×250mm，用含水乙腈洗脱)纯化，得到标题化合物(14mg)。
实施例258：(S)-1-(1，5-二甲基己基)-3-{7-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲盐酸盐的合成
将(S)-1-(1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-羟基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲(实施例255所得化合物，20mg)在氩气氛中溶于二氯甲烷(1ml)。然后向所得溶液加入2-吗啉-4-基乙醇(21mg)和三苯膦(41mg)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后在冰上冷却反应溶液，然后向其中加入偶氮二羧酸二乙酯(27mg)，继之以将混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液进一步在室温下搅拌过夜。然后在减压下浓缩反应溶液。然后向其中加入乙酸乙酯(3ml)和1M盐酸(3ml)，分离所得混合物。将所得水层用乙酸乙酯(3ml)洗涤后，向其中加入6M氢氧化钠水溶液，以转化溶液为碱性。用二氯甲烷(5ml)萃取后，将有机层用蒸馏水洗涤(5ml×2)，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮在由50％乙酸乙酯与己烷组成的混合溶剂(2ml)中进行洗涤，以游离体形式得到标题化合物(18mg)。然后向所得化合物加入甲醇(1ml)和1M盐酸(0.2ml)，溶解，然后在减压下浓缩所得混合物。将所得残余物悬浮在丙酮(0.5ml)中进行洗涤，得到标题化合物(17mg)。
下面，使用借助参照例所述方法或等同于已知方法的方法所制备的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基胺衍生物、和已知的胺或胺衍生物或者借助等同于已知方法的方法所制备的胺或胺衍生物，借助上述实施例所述方法、基于普通有机合成反应的方法或其它方法制备对应于实施例001至337化合物的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物。所制备的实施例001至337化合物的结构式和理化数据如表4和5所示。
表格中，在其结构式中具有“(S)-、“(R)-”或“(S，S)-”等符号的化合物表示旋光活性体，其中不对称碳原子的构型是(S)-型、(R)-型或(S，S)-型。
Figure G04817490019950322D000592
Figure G04817490019950322D000611
Figure G04817490019950322D000621
Figure G04817490019950322D000641
[表5-1]
[表5-2]
Figure A20048001749000781
[表5-3]
[表5-4]
Figure A20048001749000801
[表5-5]
[表5-6]
[表5-7]
Figure A20048001749000831
[表5-8]
Figure A20048001749000841
[表5-9]
Figure A20048001749000851
[表5-10]
[表5-11]
[表5-12]
Figure A20048001749000881
[表5-13]
Figure A20048001749000891
[表5-14]
Figure A20048001749000901
[表5-15]
[表5-16]
Figure A20048001749000921
[表5-17]
[表5-18]
[表5-19]
Figure A20048001749000951
[表5-20]
Figure A20048001749000961
[表5-21]
[表5-22]
[表5-23]
Figure A20048001749000991
[表5-24]
Figure A20048001749001001
[表5-25]
Figure A20048001749001011
[表5-26]
Figure A20048001749001021
[表5-27]
Figure A20048001749001031
[表5-28]
Figure A20048001749001041
[表5-29]
Figure A20048001749001051
[表5-30]
[表5-31]
Figure A20048001749001071
[表5-32]
Figure A20048001749001081
[表5-33]
试验例1：对来自T1细胞(人淋巴瘤细胞系174×CEM)的MHC I类表达的影响
在从400μM开始按同一的10倍比例稀释所得每一浓度的供试化合物的存在下，利用96孔平底微量平板，在37℃下，在含有5％二氧化碳的培养箱中，将T1细胞(5.7×103细胞/200μl/孔)在含有10％胎牛血清(以下简称为FBS；Iruvine Scientific)的RPMI 1640培养基(Iwaki Glass)中培养3天。培养完成后，将细胞用氟异硫氰酸酯-标记的小鼠抗人MHC I类单克隆抗体(从细胞系W6/32(ATCC No.CRL1991)产生的抗体)染色。利用流式细胞术FAC扫描(BD)测量染色细胞的平均荧光强度(以下称为MFI)。所得数值被定义为MHC I类分子的表达水平。利用下式(1)计算抑制20％MHC I类分子表达水平所需供试化合物浓度(EC20值)。结果如表6和7所示。
式(1)
MHC I类表达抑制率(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：含有供试化合物的培养细胞在用抗体染色后的MFI
Cexp：不含供试化合物的培养细胞在用抗体染色后的MFI
[表6]
  ExampleNo.   EC20，μM
  001   1.1
  007   0.18
  013   0.48
  014   0.57
  015   0.045
  016   0.73
  017   0.22
  018   0.052
  019   1.1
  023   0.43
  024   0.24
  025   0.5
  026   0.9
  027   0.067
  028   0.152
  029   0.234
  030   0.4
  031   0.4
  032   0.25
  035   0.38
  037   0.2
  039   0.3
  044   0.48
  045   0.03
  046   0.34
  049   0.23
  050   0.33
  053   0.37
  054   0.63
  055   0.69
  056   0.55
  059   0.23
  064   0.67
  065   0.35
  066   0.72
  067   0.3
  068   0.14
  069   0.41
  070   0.48
  071   0.53
  074   0.55
  077   0.54
  078   0.67
  ExampleNo.   EC20，μM
  079   0.97
  080   0.71
  083   0.87
  084   0.42
  085   0.4
  086   0.34
  087   0.78
  088   0.15
  089   0.21
  090   0.4
  091   0.21
  092   0.2
  093   0.7
  094   0.2
  095   0.63
  096   0.55
  097   0.47
  098   0.14
  099   0.44
  100   0.32
  101   0.21
  102   0.19
  103   0.62
  104   0.43
  106   0.51
  108   0.13
  109   0.11
  110   0.79
  112   0.85
  115   0.6
  116   0.57
  117   0.19
  118   0.61
  119   0.21
  120   0.25
  121   0.17
  122   0.34
  123   0.48
  124   0.21
  125   0.82
  126   0.32
  127   0.08
  128   0.54
  ExampleNo.   EC20，μM
  129   0.18
  130   0.13
  131   0.16
  132   0.039
  133   0.19
  134   0.05
  135   0.81
  138   0.15
  139   0.13
  142   0.06
  143   0.74
  144   0.46
  148   0.26
  149   0.63
  150   0.71
  151   0.22
  152   0.78
  154   0.07
  155   0.94
  156   0.05
  158   0.39
  160   0.014
  165   0.3
  167   0.2
  168   0.67
  169   0.66
  170   0.25
  171   0.29
  172   0.24
  174   0.33
  175   0.3
  176   0.2
  180   0.35
  181   0.43
  182   0.28
  183   0.22
  184   0.21
  185   0.35
  186   0.44
  187   0.16
  188   0.08
  189   0.59
  192   0.9
[表7]
  ExampleNo.   EC20，μM
  193   0.31
  194   0.42
  195   0.06
  196   0.17
  197   0.21
  199   0.28
  200   0.07
  201   0.16
  202   0.06
  203   0.19
  204   0.07
  205   0.19
  206   0.22
  207   0.06
  208   0.18
  209   0.04
  210   0.13
  211   0.06
  212   0.18
  213   0.15
  214   0.42
  215   0.15
  216   0.18
  217   0.32
  218   0.18
  219   0.05
  220   0.72
  221   0.12
  222   0.1
  223   0.014
  224   0.09
  225   0.05
  226   0.05
  227   0.07
  229   0.69
  230   0.22
  231   0.05
  232   0.04
  233   0.04
  234   0.22
  235   0.59
  236   0.08
  237   0.25
  ExampleNo.   EC20，μM
  238   0.015
  239   0.11
  244   0.019
  245   0.18
  246   0.05
  247   0.037
  248   0.014
  249   0.07
  251   0.06
  252   0.05
  253   0.27
  254   0.23
  255   0.0056
  256   0.55
  257   0.03
  258   0.0087
  259   0.06
  260   0.06
  261   0.08
  262   0.03
  263   0.0079
  264   0.07
  265   0.11
  266   0.2
  267   0.55
  269   0.015
  272   0.069
  273   0.6
  274   0.11
  275   0.54
  276   0.12
  277   0.18
  280   0.2
  281   0.12
  282   0.058
  283   0.2
  284   0.19
  285   0.32
  286   0.16
  287   0.77
  288   0.02
  289   0.11
  290   0.34
  ExampleNo.   EC20，μM
  291   0.23
  292   0.1
  293   0.09
  294   0.07
  295   0.79
  296   0.07
  297   0.11
  298   0.08
  299   0.43
  300   0.019
  301   0.64
  302   0.18
  303   0.68
  305   0.52
  306   0.23
  307   0.14
  308   0.76
  313   0.29
  314   0.08
  315   0.27
  317   0.06
  318   0.04
  319   0.02
  320   0.23
  321   0.03
  322   0.02
  323   0.03
  324   0.18
  325   0.07
  326   0.21
  327   0.15
  328   0.07
  329   0.06
  330   0.21
  331   0.15
  332   0.76
  333   0.41
  334   0.06
  335   0.26
这些结果显示，本发明化合物抑制来自T1细胞的MHC I类表达。
试验例2：对来自人外周血树状细胞的MHC I类分子表达的影响
借助比重离心法从人外周血分离单核细胞。然后利用小鼠抗人CD14抗体结合微粒和磁性细胞分离系统(Miltenyi Biotec)，从外周血单核细胞分离CD14阳性细胞。将所分离的CD14阳性细胞悬浮在含有10％FBS的RPMI 1640培养基中，然后将悬液接种在6孔平板中，浓度为1.0×106细胞/孔。在含有5％二氧化碳的培养箱中，在37℃下培养20分钟。培养完成后，除去非粘着性细胞，它们没有粘着性，悬浮在溶液中。然后向剩余悬液加入含有500U/ml人重组粒细胞集落刺激因子(以下称为GM-CSF；Anapure Bioscientific)、50ng/ml人重组白介素4(以下称为IL-4；Pepro Tech)和10％FBS的RPMI 1640，浓度为2ml/孔。然后在含有5％二氧化碳的培养箱中，在37℃下培养所得混合物。当在GM-CSF和IL-4的存在下培养粘着性CD14阳性细胞时，CD14阳性细胞分化为非粘着性不成熟的树状细胞。细胞培养7天后，回收非粘着性细胞，得到不成熟的树状细胞。利用6孔平板，在含有5％二氧化碳的培养箱中，将不成熟的树状细胞(2.5×105细胞/孔)在含有100U/ml人重组肿瘤坏死因子-α(以下称为TNF-α；PeproTech)、供试化合物和10％FBS的RPMI 1640中、在37℃下培养3天。作为TNF-α存在的结果，树状细胞变得成熟，但是在本试验中，允许供试化合物同时作用于细胞。然后将成熟树状细胞用氟异硫氰酸酯-标记的小鼠抗人MHC I类单克隆抗体(从细胞系W6/32(ATCC No.CRL 1991)生成的抗体)染色。借助流式细胞术测量高度表达MHC I类分子的细胞数与总细胞数之比。利用下式(2)计算高度表达MHC I类分子的细胞数的减少率，得到减少50％所需供试化合物的浓度(EC50值)。结果如表8所示。
式(2)
高度表达MHC I类分子的细胞数的减少率(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：(含有供试化合物的培养细胞中高度表达MHC I类分子的细胞数)/(总细胞数)
Cexp：(不含供试化合物的培养细胞中高度表达MHC I类分子的细胞数)/(总细胞数)
表8
  供试化合物的实施例编号   EC50(μM)
  001   0.46
  007   0.66
  015   0.13
  018   0.29
  024   0.16
  027   0.22
  029   0.48
  030   0.48
  037   0.20
  039   0.54
  045   0.12
  049   0.21
  059   0.53
  067   2.22
  069   2.85
  071   0.67
  101   0.22
结果显示，本发明化合物抑制来自人外周血树状细胞的MHC I类分子的表达。
试验例3：对人树状细胞诱导同种异体T细胞生长的能力的影响
借助与试验例2所述相同的方法培养不成熟树状细胞与供试化合物和TNF-α达3天。在含有5％二氧化碳的培养箱中，将所得树状细胞(2.5×103细胞/50μl/孔)与人同种异体T细胞(2.0×105细胞/150μl/孔)一起在96孔平底平板中、在37℃下培养5天。然后在培养完成前16小时向其中加入1μCi/10μl/孔的[3H]-胸苷(AmershamPharmacia Biotech)。培养完成后，将细胞用细胞收获器(SkatronInstrument)捕获在玻璃滤器上，然后干燥。然后向其中加入闪烁剂(Scintillator)ACS-II(Amersham Pharmacia Biotech)，然后利用液体闪烁计数器测量掺入到细胞中的[3H]-胸苷的放射性。利用下式(3)计算淋巴细胞DNA合成的抑制率。然后得到抑制50％所需供试化合物的浓度(IC50值)。结果如表9所示。
式(3)
淋巴细胞DNA合成的抑制率(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：掺入到含有供试化合物的培养细胞中的[3H]-胸苷量
Cexp：掺入到不含供试化合物的培养细胞中的[3H]-胸苷量
表9
  供试化合物的实施例编号   IC50(μM)
  001   1.23
  005   0.65
  007   0.97
  015   0.38
  024   0.82
  029   3.48
  030   1.25
  037   1.36
  039   1.52
  045   0.28
  049   1.63
  057   2.70
  101   0.625
  132   0.625
  158   0.69
  160   0.156
结果显示，本发明化合物抑制树状细胞诱导淋巴细胞生长的能力。
试验例4：对小鼠空斑形成细胞(PFC)的影响
向每一BALB/c小鼠(Charles River Japan，Inc.，雌性，8周龄)腹膜内给予1.0×108绵羊红细胞(Nippon Seibutsu Zairyo Center，Co.，Ltd.)。然后向其给予供试化合物，一天两次，从第一次给药后开始4天(第一天只给药一次)(n＝4)。在供试化合物给药完成的次日，从小鼠中分离脾细胞，借助Cunninham的方法(Cunninham，A.J.et al.，Immunology，vol.14，p.599(1968))计数PFC相对于绵羊红细胞的数量。得到每1.0×106脾细胞的PFC数。利用下式(4)计算给予供试化合物的小鼠PFC数相对于未给予供试化合物而仅给予溶剂的对照小鼠PFC数的减少率。结果如表10所示。
式(4)
PFC数的减少率(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：给予供试化合物的小鼠每1×106脾细胞的PFC数
Cexp：给予溶剂的小鼠每1×106脾细胞的PFC数
表10
  供试化合物的实施例编号   给药途径   剂量(mg/kg/单次给药)   减少率(％)
  029   口服   50   49.3
  037   腹膜内   25   31.2
  对照   腹膜内   0   0.0
供试化合物给药减少了PFC数。PFC数表示产生与绵羊红细胞反应的抗体的脾细胞数。因而，这揭示了本发明化合物抑制抗体的生成。
试验例5：对小鼠延迟型过敏反应(DTH反应)的影响
向每一BALB/c小鼠(Charles River Japan，Inc.，雌性，8周龄)静脉内注射给予1.0×105绵羊红细胞(Nippon Seibutsu ZairyoCenter，Co.，Ltd.)供致敏化。从绵羊红细胞给药当天开始，向小鼠给予供试化合物。作为对照，经由口服给药或腹膜内给药向相同类型小鼠给予用作溶剂的0.5％羧甲基纤维素(CMC)-Na溶液和生理盐水溶液。抗原致敏化后5天，向小鼠足底皮下注射1.0×108绵羊红细胞。24小时后，测量足底的厚度。从上述测量值减去给予生理盐水溶液代替绵羊红细胞的小鼠足底厚度的平均值所得数值被定义为作为DTH反应结果而产生的足底肿胀。利用下式(5)计算由DTH反应所致足底肿胀的抑制率。得到抑制50％所需供试化合物的量(ED50值)，为供试化合物抑制DTH反应的活性。结果如下表所示。需要注意的是使用环孢菌素A作为阳性对照。
式(5)
DTH反应的抑制率(足底肿胀的抑制率)(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：给予供试化合物的小鼠足底肿胀
Cexp：给予溶剂的小鼠足底肿胀
表11
Figure G04817490019950322D001071
*供试化合物给药剂量为50mg/kg，一天两次。
这揭示了本发明化合物抑制DTH反应，它具有抑制IV型变态反应的作用。
试验例6：对移植物对宿主(GVH)反应的影响
按照Simonsen等人的脾重量测量法(Simonsen et al.，Annals ofthe New York Academy of Sciences，p.73(1978))测定化合物对GVH反应的影响。从C57BL/6小鼠(Charles River Japan，Inc.，雌性，10周龄)制备脾细胞，将细胞(5.0×106)转移至每一BDF1小鼠(Charles River Japan，Inc.，7周龄)的腹腔。从上述细胞的转移当天开始，向BDF1小鼠皮下给予具有每一稀释浓度的供试化合物或用作溶剂的5％葡萄糖溶液，一天两次连续7天。转移上述细胞后8天，测量每一BDF1小鼠的脾重量。利用下式(6)计算脾重量的减少率。得到减少50％所需供试化合物的量(ED50值)。结果如下表所示。
式(6)
GVH反应的抑制率(脾重量的减少率)(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：给予供试化合物的小鼠脾重量
Cexp：给予溶剂的小鼠脾重量
表12
本发明化合物具有抑制GVH反应的作用，由此抑制发生在移植术后的排斥和移植物对宿主反应。
试验例7：对移植物对宿主疾病(GVHD)的寿命延长作用
借助Jonathan等人的方法(Jonathan et al.，Blood，p.93(1999))的改进进行本试验。首先，向(C57BL/6XB6.C-H2bml)F1小鼠(使6XB6.C-H2bml小鼠(Jackson Laboratory)与C57BL/6小鼠(Charles River Japan)交配产生，雌性，8至12周龄)施用6.0Gy X-射线。然后向上述(C57BL/6XB6.C-H2bml)F1小鼠静脉内注射从C57BL/6小鼠(Charles River Japan，雌性，8周龄)脾细胞制备的CD8阳性T细胞(1.25×106)。从注射前一天开始，向小鼠口服给予具有每一稀释浓度的供试化合物或用作溶剂的0.5％羧甲基纤维素，一天一次连续7至30天。进行移植术当天被定义为第0天。基于每组存活天数的中值，利用下式(7)计算这类存活日期的延长率。因而分析供试化合物对GVHD的影响。
式(7)
GVHD小鼠存活天数的延长率(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：供试化合物给药组存活天数中值
Cexp：溶剂给药组存活天数中值
结果如表13所示。这提示了本发明化合物具有延长GVHD小鼠存活天数和抑制发生在移植术后的排斥与移植物对宿主反应的作用。
表13
Figure G04817490019950322D001091
试验例8：对自身免疫疾病模型SCG/kj小鼠的影响
利用自身免疫模型SCG/kj小鼠(Kaneshiro et al.，Proceedingsof National Academy of Sciences，Vol.90，p.3413(1993))研究供试化合物对自身免疫的影响。向SCG/kj小鼠(由Nippon KayakuCo.，Ltd.养育，雌性，8至10周龄)口服给予供试化合物或溶剂，剂量为100mg/kg，一天一次，连续59天。然后得到给药后存活60天的小鼠存活率。
发现60天后的存活率在供试化合物给药组中为80.0％，而在溶剂给药组中为42.1％。由于本发明化合物对SCG/kj小鼠表现明显的寿命延长作用(p＜0.05，对数级检验发现显著性差异)，可以说本发明化合物具有抑制自身免疫疾病形成的作用。
试验例9：对小鼠脾细胞芽生的抑制作用
从每一BALB/c小鼠(Charles River Japan，雌性，10周龄)切除脾，过筛，得到单一细胞悬液。将这种单一细胞悬液制成1.0×106细胞/ml。然后将200μl悬液分到96孔平板的每孔中。然后作为芽生刺激手段，向小孔加入5μg/ml刀豆球蛋白A(Pharmacia)或25μg/ml大肠埃希氏杆菌脂多糖(DIFCO)，然后进一步向其中加入20μl/孔含有具有每一不同浓度的供试化合物的溶液。在含有5％二氧化碳的培养箱中，将所得混合物在37℃下培养72小时溶液。然后在培养开始后64小时向其中加入1μCi/10μl/孔[3H]-胸苷溶液。培养完成后(72小时后)，利用细胞收获器在滤器上捕获细胞，然后干燥。然后向其中加入闪烁剂，然后利用液体闪烁计数器测量掺入到细胞中的[3H]-胸苷的放射性。利用上式(3)计算DNA合成的抑制率。然后得到抑制50％所需供试化合物的浓度(IC50值)。结果如表14所示。
表14
Figure G04817490019950322D001101
发现本发明化合物抑制有丝分裂原刺激的淋巴细胞芽生，具有直接抑制淋巴细胞生长的作用。
试验例10：对人外周血树状细胞的抗原-呈递分子和辅助刺激分子的表达的作用
将借助与试验例2相同的方法所得树状细胞悬浮在包含10％FCS的RPMI 1640中，其中含有500U/ml GM-CSF、50ng/ml IL-4和100U/ml人重组肿瘤坏死因子(2.5×106细胞/ml)。然后将悬液按2.0ml/孔的量接种在6孔平板中，然后向其中加入供试化合物。在含有5％二氧化碳的培养箱中，将混合物在37℃下培养3天。然后回收所悬浮的细胞。然后将细胞用氟异硫氰酸酯-标记的鼠单克隆抗体染色，所述抗体与MHC I类(Bechman Coulter)、CD1a(Immunotech)、CD40(Pharmingen)、CD80(Pharmingen)和CD83(Immunotech)反应。然后借助流式细胞术测量荧光强度和阳性细胞比率。借助公式“平均荧光强度x阳性细胞比率”计算表达水平，然后借助下式(8)得到树状细胞表面抗原表达水平的抑制率。结果如表15所示。
式(8)
树状细胞表面抗原表达的抑制率(％)＝(1-Eexp/Cexp)×100
Eexp：在供试化合物存在下培养的树状细胞表面抗原的表达水平
Cexp：在没有供试化合物存在下培养的树状细胞表面抗原的表达水平
Figure G04817490019950322D001111
n.t.：未测试
样品1、2和3表示从不同健康受试者外周血分离的树状细胞。结果显示，本发明化合物不仅抑制抗原-呈递分子CD1a和MHC I类分子的表达，而且抑制辅助刺激分子CD40、CD80和CD83的表达，它具有诱导免疫耐受性的作用。另外，CD83是树状细胞分化和成熟的标记分子。从抑制这类CD83表达的结果可以认为，本发明化合物也抑制树状细胞的分化和成熟。
试验例11：对T1细胞(人淋巴瘤细胞系174×CEM)的细胞毒性作用
在从400μM开始按同一的10倍比例稀释所得每一浓度的供试化合物的存在下，利用96孔平底微量平板，在37℃下，在含有5％二氧化碳的培养箱中，将T1细胞(5.7×103细胞/200μl/孔)在含有10％FBS的RPMI 1640培养基中培养3天。培养完成后，将已被细胞毒性损伤的细胞用碘丙啶(propodium iodide)染色。利用流式细胞术FAC扫描(BD)，从染色细胞数与总细胞数之比得到IC50。所得数值被定义为细胞毒性活性。结果如表16所示。
表16
  供试化合物的实施例编号   IC50(μM)
  010   0.2
  101   1.2
  137   0.9
  223   1.2
  238   0.7
  244   0.5
因而揭示了本发明化合物对T1细胞表现细胞毒性作用，具有抗癌活性。
工业实用性
鉴于上述理化性质和生物学性质，由本发明式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐被视为新颖的化合物。这种化合物表现抗原呈递-抑制活性和淋巴细胞功能-抑制活性，可用作自身免疫疾病、移植物排斥反应、移植物对宿主反应、变应性疾病或炎性疾病的治疗或预防剂。另外，这种化合物也抑制与抗原呈递有关的辅助刺激分子的表达，也可用作诱导免疫耐受性的药物。而且，它也可用作治疗恶性肿瘤的药物。由本发明式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐在体外和体内免疫抑制活性试验中表现优异的活性，可用作器官和/或骨髓移植术中的排斥和/或移植物对宿主反应、自身免疫疾病、变应性疾病和/或炎性疾病的预防和/或治疗剂，用作抗癌药，和用作所移植的器官和/或所移植的骨髓的免疫耐受性诱导剂。

Claims (17)

1.由下列通式(1)代表的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药理学上可接受的盐：
其中，Ar代表3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基、4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基或噻吩-2-基；
X代表O；
R代表异丙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基-1-甲基丙基、3-乙氧基-1-甲基丙基、4-甲氧基-1-甲基丁基、1-甲基-2-三氟甲氧基乙基、1-甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基、1-甲基-3-三氟甲氧基丙基、4-羟基-1，4-二甲基戊基、5-羟基-1，5-二甲基己基、5-甲氧基-1，5-二甲基己基、1-甲基-3-(四氢吡喃-4-基)丙基、1-甲基-2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、1-甲基-2-(四氢吡喃-4-基甲氧基)乙基、1-甲基-3-(2-甲基[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)丙基、1-甲基-4-氧代戊基、1-(3-羟基苯基)乙基、1-(3-甲氧基苯基)乙基、1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基或1-(3-甲磺酰氧基苯基)乙基。
2.根据权利要求1的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述通式(1)中的R代表异丙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-3-甲氧基-1-甲基丙基、(S)-3-乙氧基-1-甲基丙基、(S)-4-甲氧基-1-甲基丁基、(S)-4-羟基-1，4-二甲基戊基、(S)-5-羟基-1，5-二甲基己基、(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基、(S)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基。
3.根据权利要求1所述的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述衍生物是：
1-异丙基-3-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)脲；
(S)-1-(3-乙氧基-1-甲基丙基)-3-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(4-甲氧基-1-甲基丁基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(4-羟基-1，4-二甲基戊基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲；
(S)-1-(5-羟基-1，5-二甲基己基)-3-[(7-噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]脲；
(S)-1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲；
(S)-1-[7-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲；
(S)-1-(7-噻吩-2-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-3-[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基]脲；或
(S)-1-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-{7-[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}脲。
4.药物，它包含根据权利要求1至3任意一项的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
5.根据权利要求4的药物，所述药物为抗原呈递抑制剂。
6.根据权利要求4的药物，所述药物为免疫抑制剂。
7.根据权利要求4的药物，所述药物为淋巴细胞增殖抑制剂。
8.根据权利要求4的药物，所述药物为细胞生长/成熟抑制剂。
9.根据权利要求4的药物，所述药物为移植物排斥反应或移植物抗宿主反应疾病的治疗或预防剂。
10.根据权利要求4的药物，所述药物为免疫耐受性诱导剂。
11.根据权利要求4的药物，所述药物为自身免疫疾病的治疗或预防剂。
12.根据权利要求4的药物，所述药物为类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、特发性血小板增多、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、多肌炎、硬皮病、混合型结缔组织疾病、关节强硬性脊椎炎或慢性甲状腺炎的治疗或预防剂。
13.根据权利要求4的药物，所述药物为变应性疾病的治疗或预防剂。
14.根据权利要求4的药物，所述药物为特应性皮炎、花粉病、接触性过敏、哮喘、牛皮癣或过敏症的治疗或预防剂。
15.根据权利要求4的药物，所述药物为炎性疾病的治疗或预防剂。
16.根据权利要求4的药物，所述药物为贝切特氏病、多动脉炎、肉样瘤病、肾小球性肾炎、肾病综合征、不应性脉管炎或韦格内氏综合征的治疗或预防剂。
17.根据权利要求4的药物，所述药物为抗癌药。
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