TWI331603B - Indazolecarboxamide derivatives,their preparation and their use in therapy - Google Patents

Indazolecarboxamide derivatives,their preparation and their use in therapy Download PDF

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TWI331603B
TWI331603B TW092127213A TW92127213A TWI331603B TW I331603 B TWI331603 B TW I331603B TW 092127213 A TW092127213 A TW 092127213A TW 92127213 A TW92127213 A TW 92127213A TW I331603 B TWI331603 B TW I331603B
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Description

1331603 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之目的為1H-W唑-3-，?丨唑羧醯胺衍生物’其製備 及其於治療上之用途。 【先前技術】 某些1H-吲唑-3-羧醯胺衍生物已經敘述於先前技藝中。 N-(4-甲基苄基）·2Η-吲唑-3-羧醯胺已經敘述於J. Gen. Chem, USSR，32, 78 (1962)中，且已顯示沒有醫藥活性。再者，美 國專利第3457269號敘述用作高血壓藥劑之1H-啕唑-3-羧 醯胺。 尋找及發展包轉蛋白相關之激酶（0此3)如cdkl、cdk2及 cdk4之抑制劑產物之需求仍存在。 本發明藉由提供呈現Cdkl、cdk2及cdk4抑制作用之1H_峭 嗤-3-羧醯胺衍生物滿足該目的。 【發明内容】 本發明之第-目的係提供一種相當於下式⑴之化合物：
Η /(CH2)nAr N Η 其中
Ri代表
O:\88\88213.DOC (0 氫或鹵素原子.，nh2、nhr2、nhcor2、no2、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Cw 烷基、CN6烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代之苯 基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳 系基、CU6烧基、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、 CONHR2及CH2XR2(其中X代表選自0、NH及s之原子）之取 代基取代之雜芳系基；
Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、CN6烷基、Ci.6硫代烷基、 Cj-6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、_CH2-嗎啉基、NH2、 nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、so2nh2 ' S02NHR2、 COOH、coor2、conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2 及ch2nr2r3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、c^.6烷基、 Cw硫代烷基、Ck烷氧基、ch2oh、苯氧基、嗎啉基、-ch2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、cn、so2r2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、coor2、conh2、CONHNH2、 CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以conh2、以苯基或以雜芳系 基取代iCw烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系 基； η代表0、1、2或3。
O:\88\88213.DOC 【實施方式】. 以下化合物不構成本發明之部分： -N-苯基-1H-W唑-3-羧醯胺； -N-(2-氯苯基）-1Η-4唑-3-羧醯胺； -N-(3-氯苯基）-1Η-Μ丨唑-3-羧醯胺； -N-(4-氯苯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-(2,4-二氯苯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-(3,4-二氯苯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-(2-甲基苯基）-1Η-峭唑-3-羧醯胺； -N-(2-曱氧基苯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-(4-曱氧基苯基唑-3-羧醯胺； -N-(4-硫代甲基苯基）-1Η-峭唑-3-羧醯胺； -N-(3 -氯-4-硫代甲基苯基）-5 -胺基坐-3-叛酿胺； -N-卞基-1 Η- 丨嗤-3 -竣酿胺， -N-(2-氯苄基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； -N-(4-曱基芊基）-1Η-4唑-3-羧醯胺； -N-(吡啶-2-基曱基）-1Η-4唑-3-羧醯胺； -N-(吡啶-3-基甲基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-(吡啶-4-基曱基）-1Η-θ丨唑-3-羧醯胺； -Ν-(2-苯基乙基）-1Η-Μ丨唑-3-羧醯胺； -Ν-(3,4-二甲氧基苯基乙基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺； -Ν - [3 -(ρ比咬-2-基）丙基]-1Η -丨嗤-3 -竣酿胺， -N-[3-(2,6-二甲基苯基）丙基]-5-硝基-1H-吲唑-3-羧醯胺。 一般式（I)之化合物中，第一群較佳之化合物由以下化合 0:\88\882I3.DOC -9- 1331603 物組成，其中.： ' I代表 氫或鹵素原子 ’ nh2、nhr2、nhcor2、N02、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況苡一或二個選自鹵素原子、羥基、C卜4 烷基、Ci·6烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代之苯 · 基； 或者K代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基 '雜芳 _ 系基、Cu烧基、nh2、nhr2、NHCOR2、COOR2、CONH2、 CONHR2及CH2XR2(其中X代表選自0、NH及s之原子）之取 代基取代之雜芳系基； 及/或 Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Ck烷基、Cm硫代烷基、 C 1 -6烧氧基、CH2OH、本氧基、嗎(f林基、_ CH2 -嗎淋基、NH2、 NHR2 ' NR2R3' NHSO2R2' CN ' SO2R2' SO2NH2 ' S02NHR2 ' φ COOH ' COOR2 ' CONH2 ' CONHNH2 ' CONHR2 ' CH2NHR2 及CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、 · (：1-6硫代烷基、（：1.6烷氧基、〇：112011、苯氧基、嗎啉基、-(：112- 嗎啦基、NH2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、 CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之雜芳系 基；及/或 O:\88\882I3.DOC • 10- 1331603 心及化彼此獨.立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳系 基取代之匸^烷基；或心及尺3彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 η代表0、1、2或3 ; 其條件為 -當R1代表氫原子 右η代表0且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但不包 含甲基、甲氧基、硫代甲基及氯原子取代基； 若η代表1，且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但不 包含甲基及氣原子； 若η代表1 ’且Ar為吡啶基，則吡咬基需要如上述般取代； 右η代表2且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但不包 含甲氧基取代基； 若η代表3且Ar為p比咬基’則？比咬基需要如上述般取代； -當Ri代表NH2 若η代表〇且Ar為苯基’則苯基之取代基不可選自硫代曱基 或氯原子； -當Ri代表N02 若η代表3且Ar為苯基，則Ar之苯基之取代基不可為曱基。 一般式（I)之化合物中，第二群較佳化合物係由以下化合 物組成，其中： _當1代表氫原子， 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、c2.6烷基、c2 6硫代烷
O:\88\88213.DOC -11- 1331603 基、C2-6炫*氧棊、CH2OH、苯氧基、嗎淋基、-CH2-嗎p林基、 NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、so2r2、S02NH2、 SO2NHR2' COOH' COOR2' CONH2' CONHNH2' CONHR2 ' CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之笨基； 或者Ar代表視情況經1或2個取代基取代之選自吡咯基、咪 唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、遠唑基、異p塞唑基、1，3，4- 、 塞二°坐基、4嗤基、異号吐基、》号二唆基、達，井基、《«密咬 基、I»比p井基、1，3,5-三p井基、卩5卜朵基、異4卜朵基、Θ丨嗤基、鲁 苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基及吡咯并[2,3-c] 吡啶之雜芳系基；或
Ar代表以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cw硫代烷 基、Ci.6烧氧基、CH2OH、苯氧基、嗎>»林基、-CH2-嗎p林基、 NH2 ' NHR2 ' NR2R3 ' NHSO2R2 ' CN ' S02R2 ' SO2NH2 ' SO2NHR2' COOH > COOR2' CONH2 ' CONHNH2 ' CONHR2 ' CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之吡啶基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳系 籲 基取代iCN6烷基；或112及113彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 η代表0、1、2或3 ; * -當Ri代表氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、νο2、 CN、CH2NH2 或 CH2NHR2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Ci.6 烷基、Cu烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代之苯 基； O:\88\88213.DOC •12· 或者Ri代表視.情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳 系基、（^·6烧基、NH2、NHR2、nhcor2、coor2、conh2、 CONHR2及CH2XR2(其中X代表選自〇、NH及s之原子）之取 代基取代之雜芳系基； 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、C2.6烷基、C2_6硫代烷 基、C2-6烧氧基、CH2OH、苯氧基、嗎p林基、_ch2-嗎琳基、 NH2 ' NHR2 ' NR2R3 ' NHSO2R2 ' CN ' SO2R2 ' SO2NH2 ' so2nhr2、COOH、COOR2、CONH2、CONHNH2、CONHR2、 CH2NHR2&CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、 C^-6硫代烷基、Ci.6烷氧基、ch2oh、苯氧基、嗎啉基、-ch2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 SO2NH2 ' SO2NHR2 ' COOH ' COOR2 ' CONH2 ' CONHNH2 ' CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之雜芳系 基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳系 基取代2(^-6烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 η代表0、1、2或3。 一般式（I)之化合物中，第三群較佳化合物係由以下化合 物組成，其中： -當1^代表氫原子， 則Ar代表 O:\88\88213.DOC •13- 1331603 視情況以—或·二個選自溴原子、ch2oh、苯氧基、nh2、 NHR2、、CN、S02NH2、COOH、COORjCONH2 之 取代基取代之苯基； 或者Ar代表選自咪唑基、丨，3,4_嘍二唑基、吡啩基、啕哚基、 4 °坐基、喹啉基及異喹琳基’且視情況以一或二個取代基 取代之雜芳系基；或
Ar代表以一或二個取代基取代之吡啶基；該取代基係選自 齒素原子（尤其是氯）、COOH、Cl6烷基（尤其是甲基）、Cl.6 烧氧基（尤其是甲氧基）；及/或 R2及R3彼此獨立代表Cw烷基（尤其是甲基或乙基）；或尺2及 R3彼此獨立代表苯基；及/或 η代表0、2或3 ; 當Ri代表鹵素原子，尤其是溴或碘、NH2、NHCOR2、Ν02、 CN 或 CH2NH2 ; 或者R1代表苯基； 或者Ri代表雜方系基’尤其是u比嗅基、四嗤基、？塞嗤基、 4唾基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基或吡咯并[2,3_c] 口比唆基’且視情況以一或二個選自鹵素原子（尤其是氣或 氟）、羥基、雜芳系基（尤其是吡啶基）、Ci_6烷基（尤其是曱 ’ 基）、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、conhr2 及CH2OR2i取代基取代； 則Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子，尤其是氣或氟、嗎琳基、 -CH2-嗎啉基、NHS02R2、CN、S〇2R2、s〇2NH2、so2nhr2、 O:\88\882I3.DOC -14- 1331603 COOH、CONHNH2、CONHR2及 CH2NR2R3之取代基取代之 苯基； 或者Ar代表雜芳系基，尤其是吡啶基，且視情況以Cw烷氧 基（較好為甲氧基）取代；及/或 R2及R3彼此獨立代表烷基，尤其是曱基、乙基或2-甲基 丙基，且視情況以CONH2或苯基取代；或R2及R3彼此獨立 · 代表苯基或雜芳系基，尤其是11比咬基或喊咬基；及/或 ， η代表0或1。 φ 一般式⑴之化合物中，第四群最佳化合物由以下化合物 組成，其中：
Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳系基、
Ci.6烷基、nh2、nhr2、nhcor2、coor2、conh2、conhr2 及CH2XR2(其中X代表選自Ο、NH及S之原子）之取代基取代 之雜芳系基；及/或 Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cw硫代烷基、· Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、 t NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、so2r2、so2nh2、so2nhr2、 COOH ' COOR2 ' CONH2 ' CONHNH2 ' CONHR2 ' CH2NHR2 及CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cm烷基、 〇)1-6硫代炫基、匚1.6院氧基、（^112〇11、苯氧基、嗎11林基、-(^2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、S02R2、 SO2NH2、S02NHR2、COOH ' COOR2、CONH2、CONHNH2、 O:\88\88213.DOC -15- 1331603 CONHR2、CI^2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之雜芳系 基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以C0NH2、以苯基或以雜芳系 基取代之匕-6烷基；或尺2及尺3彼此獨立代表苯基或雜芳系 基；及/或 η代表0、1、2或3。 一般式（I)之化合物中，第五群最佳化合物由以下化合物 組成，其中：
Ri代表雜芳系基，尤其是咏吐基、ρ塞嗤基、号唾基、吨咬 基、異啥啉基或吡咯并[2,3-c]吡啶基，且視情況以一或二 個選自鹵素原子（尤其是氯）、雜芳系基（尤其是吡啶基）、ci 6 炫基（尤其是甲基）、NH2及CONHR2之取代基取代，及/或 Ar代表 視情況以一或二個選自嗎Ρ林基、-CH2-嗎琳基、NHS02R2、 CN、so2R2、S02NH2、S02NHR2、COOH、ch2nhr2 及 ch2nr2r3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表雜芳系基，尤其是吡唆基’且視情況以C16院氧 基（較好為甲氧基）取代；及/或 尺2及R3彼此獨立代表Cw烷基，尤其是曱基或乙基，且視情 況以CONH2基或以苯基取代；或&及&彼此獨立代表雜芳 糸基’尤其是ϋ比咬基或嘴咬基；及/或 η代表0或h 經由一般式（I)較佳化合物之實例’可提及者為以下化合物·· -N-(吡啶-4-基）·5_吡啶-3-基-1H-啕唑-3-羧醯胺鹽酸鹽 0:恤8213DOC • 16- 1331603 -N-(吡啶-4-基）-5-(4-曱基-[3,4']雙吡啶-5-基）-1H-吲唑-3-羧 醯胺鹽酸鹽 -N_ (p比β定-4 -基）-5 -異哇17林-4 -基-1Η -丨α坐-3 -竣酿胺 -Ν-(吡啶-3-基）-5-異喹淋-4-基-1Η-峭唑-3-羧醯胺 -N-(3-氰基苯基）-5-異喹啉-4-基-1H-嗍唑-3-羧醯胺 -N-(4-胺磺醯基苯基）-5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-羧醯胺 _ -4-[5-(異喹啉-4-基）-1Η-4|唑-3-羰基胺基]-苯甲酸 -N-(吡啶-4-基）-5-[4-甲基-5-(吡啶-3-基胺基甲醯基）吡啶-3- φ 基]-1Η-啕唑-3-羧醯胺 -Ν-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基[3,3’]雙吡啶-5-基唑-3-羧 醯胺 -N-{4-[(N-甲基磺醯基）胺基]苯基}-5-吡啶-3-基-1H-吲唑 -3-羧醯胺 -1^-(口比唆-4-基）-5-(1，3-<1塞。坐-5-基）-111-51弓丨〇坐-3-缓臨胺 -N-(吡啶-4-基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 _ -5-(111-吡唑-4-基）-：^-(吡啶-4-基）-111-4丨唑-3-羧醯胺 -1^-(11比°定-4-基）-5-[(2-氯>比°定-5-基]-111-'15丨吐-3-叛醢胺 -5-(l，3-噚唑-5-基）-N-(吡啶-4-基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 ’ -N-{3-[(乙基胺基）曱基]苯基}-5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-羧醯胺二鹽酸鹽 -5-(5-胺基-4-甲基吡啶-3-基）-N-(吡啶-4-基）-1Η-吲唑-3-羧 醯胺 -N-(p比咬-4 -基）-5-(3 -(N-胺基明基甲基）-缓酿胺）p比唆-4 -基 O:\88\88213.DOC •17· 1331603 -1Η-Θ丨唑-3-叛醯胺 -N-(吡啶-3-基甲基）-5-(1，3-噻唑-5-基）-111-啕唑-3-羧醯胺 -N-(p比。定-3-基曱基）-5-p比咬-3-基-1H-11?丨唾-3-缓酿胺 -N - (4 -胺續酿基本基）-5 - p比唆-3 -基-1Η - 丨°坐-3 -竣酿胺 -Ν-(3 -胺確酸基笨基）-5 -17比咬-3 -基-1 Η- Η丨嗤-3 -竣酿胺 -Ν-苯基-5 -ρ比咬-3 -基-1 Η- Η丨β坐-3 -竣酿胺 _ -Ν-(3-甲基磺醯胺基苯基）-5-吡啶-3-基-1Η-Μ丨唑-3-羧醯胺 -N-(4-嗎^林-4-基苯基）-5-p比咬-3 -基-1H- **5丨唾-3 -缓酿胺 -5-峨啶-3-基-N-{4-[(N-嘧啶-2-基胺基）-磺醯基]苯基丨-ΙΗ- <。坐-3-叛驢胺 -N - ( 4 -甲基績驢基苯基）-5 - ρ比咬-3 -基-1Η - 4丨。坐-3 -竣酸胺 -5- (4 -經基-3 -曱基叶匕。定-2-基）-Ν-ρ比咬-3 -基-1 Η -ρ弓丨α坐-3 -竣酉莲 胺 -Ν-(3-氰基苯基）-5-咩唑-5-基-1Η-啕唑-3-羧醯胺 -N-(2-曱氧基吡啶-5-基）-5-(1，3-哼唑-5-基）-1Η-峭唑-3-羧醯 胺 φ -义{3-[(乙基胺基）甲基]苯基}-5-(1，3-嘧唑-5-基）-111-'^唑 -3-羧醯胺 -N-{3-[(二乙基胺基）曱基]苯基}-5-(1，3-噚唑-5-基）-1Η-啕 ’ 唑-3-羧醯胺 -{3-[(二乙基胺基）曱基]苯基}-5-(1，3·口塞。坐-5-基）-1H· 唑·3-羧醯胺 -Ν-[3-(嗎啉-4-基甲基）苯基]-5-吡啶-3-基-1Η-吲唑-3-羧醯 胺 O:\88\88213.DOC •18- 1331603 _N-(3,5-二氟专基）-5-吡啶-3-基-1H-W唑-3-羧醯胺 -N-(3,4-二氣卞基）-5-ρ比咬-3-基- ΙΗ-ΜΙ °坐-3-缓酿胺。 本發明之目的亦提供一般式（I)化合物中之以下一般式（Γ) 化合物：
其中 Ri代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Ck 烷基、Cu烷氧基、nh2、nhr2及nr2r3之取代基取代之苯 基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自雜芳系基、Cw烷基、 NH2、NHR2、NHCOR2、CONH2、CONHR2及 CH2XR2(其中 X代表選自Ο、NH及S之原子）之取代基取代之雜芳系基；
Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cu烷基、Cw硫代烷基、 Ci-6烷氧基、CH2OH、苯氧基、NH2、NHR2、NR2R3、CN、 so2nh2、so2nhr2、COOH、coor2、conh2及 conhr2 之取代基取代之苯基； O:\88\B8213.DOC -19- 1331603 或者Ar代表視，情況以一或二個選自鹵素原子、c〇〇h、 烧基、Cu烧氧基之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代之 Ci-6烧基；或&及&彼此獨立代表苯基或雜芳系基； η代表0、1、2或3。 以下化合物不構成相對應一般式（Γ)化合物之部分： -Ν-苯基-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -Ν-苯基-(2·氯苯基）_ιη-吲唑_3_羧醯胺； -Ν-本基-(3-氣笨基丨唾-3-叛酿胺； -Ν-苯基-(4-氣苯基）-ιη-吲唑_3_叛醯胺； -Ν-(2,4-二氣笨基）_ιη·4丨唑-3-缓醯胺； -Ν-(3,4-二氣苯基）_1Η-吲唑_3_缓醯胺； -Ν·(2-甲基苯基）_1Η-吲唾-3-竣醯胺； -Ν-(2-曱氧基苯基丨唑緩醯胺； -Ν-(4-甲氧基苯基）-lH-吲唑·3·羧醯胺； -Ν-(4-疏代甲基苯基）_ΐΗ-4卜坐-3-鼓醯胺； -Ν-(3-氯-4-硫代甲基苯基）_5·胺基_1Η_吲唑·3_羧醯胺； -Ν-爷基-ΙΗ-·1?丨嗤-3-叛酿胺； -N-(2-氣爷基）-111-4丨唾-3-竣酿胺； -N-(4-甲基苄基）-1Η-吲唑_3_羧醯胺； -Ν-(ρ比唆-2-基甲基）-1Η·Μ丨哇-3-緩醯胺； -Ν-(ρ比咬-3-基甲基）-111-4丨唾-3-缓酿胺； -N-(峨咬-4-基曱基）-1Η-Μ丨唾-3-緩醯胺； -N-(2-笨基乙基）-1Η-吲唑-3-缓醯胺； O:\88\88213.DOC •20- 1331603 -Ν-(3,4·二甲高基苯基乙基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺； -N-[3-(吡啶-2-基）丙基]-1H-啕唑-3-羧醯胺； -N-[3-(2,6-二曱基苯基）丙基]-5-硝基-1H-吲唑-3-羧醯胺。 一般式（Γ)化合物中，第一群較佳化合物係由以下化合物 組成：
Ri代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、CU4 烧基、Cu烧氧基、NH2、NHR2及NR^R3之取代基取代之苯 基； 或者R!代表視情況以一或二個選自雜芳系基、Cl_6烷基、 NH2、NHR2、NHCOR2、CONH2、CONHR2及 CH2XR2(其中 x代表選自Ο、NH及s之原子）之取代基取代之雜芳系基；及 /或
Ar代表 視情況以一或二個選自虐素原子、Ci_6烷基、6硫代烷基、
Ci-6烷氧基、CH2〇H、苯氧基、NH2、NHR2、NR2R3、CN、 so2nh2、so2nhr2、COOH、COOR2、c〇NHaCCWHR2 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、c〇〇H、 烷基、Cm烷氧基之取代基取代之雜芳系基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代之
Ci_6炫基，或R2代表苯基或雜芳系基；及/或 O:\8S\882I3.DOC -21 · ^31603 η代表0、1、2或3 ; 其條件為 -當R1代表氫原子 若η代表〇且射為苯基，則苯基需要如上述般取代，但甲基、 甲氧基、硫代甲基及氣原子取代基除外； 若η代表1，且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但甲 基及鼠原子除外； 若η代表1，且Ar為p比咬基，則p比唆基需要如上述般取代； 若π代表2且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但甲氧 基取代基除外； 若η代表3且Ar為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代； •當Ri代表NH2 若η代表〇且Ar為苯基，則苯基之取代基不可選自硫代甲基 或氯原子； -當Ri代表N02， 若η代表3且Ar為苯基，則Ar之苯基之取代基不可為甲基。 一般式（Γ)之化合物中，第二群較佳化合物係由以下化合 物組成，其中： -當Ri代表氫原子，
Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、C2.6烷基、C2-6硫代烷 基、C2.6烷氧基、CH2OH、苯氧基、順2、NHR2、NR2R3、 cn、so2nh2、so2nhr2、COOH、coor2、conh2及 conhr2 之取代基取代之苯基； O:\S8W82I3.DOC ，ΎΙ· 1331603 或者Ar代表選.自吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、丨二4_ 塞一唑基、噠畊基、嘧啶基、吡畊基、啕哚基、吲唑基、 喹啉基及異喹啉基，且視情況以一或二個取代基取代之雜 方系基；或Ar代表以一或二個選自鹵素原子、c〇〇H、Gy 燒基、C!·6烧氧基之取代基取代之?比咬基丨及/或 尺2及R3彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代之
Cm烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜芳系基；及/或 η代表0、1、2或3 ; -當 Ri代表 _ 素原子 ’ NH2、NHR2 ' NHCOR2、N02、CN、 ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、c16 烷基、Ci-6烷氧基、NH2、NHR2&NR2R3之取代基取代之苯 基； 或者Ri代表視情況以一或多個選自雜芳系基、Cl_6烷基、 nh2、nhr2、nhcor2、conh2、conhr2及 ch2xr2(其中 x代表選自Ο、NH及s之原子）之取代基取代之雜芳系基； 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、C2_6烷基、c2_6硫代烷 基、cN6烷氧基、CH2OH、苯氧基、NH2、NHR2、NR2R3、 cn、so2nh2、so2nhr2、COOH、coor2、conh2及 conhr2 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、COOH、Cj.6 烷基及Cm烷氧基之取代基取代之雜芳系基；及/或 R2及R3彼此獨立代表視情況以苯基或以雜芳系基取代之 O:\8S\88213.DOC -23· 1331603
Cw燒基；或芦2及I彼此獨立代表苯基或雜芳系基；及/或 η代表0、1、2或3。 依本發明之内容，需了解者為： -Ct-Z(其Ή及ζ可為1至6之值）為一碳鏈，其可具有（至2個碳 原子，例如Cw碳鏈可具有1至6個碳原子； -烷基，直鏈或支鏈飽和脂系基；例如c16烷基代表1至6個 碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，尤其是甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或戊基，等； -烧氧基，具有直鏈或支鏈，飽和脂系鏈之统基氧基； -硫代院基，具有直鏈或支鏈，飽和脂系鏈之炫基； -鹵素原子，氟、氯、溴或碘； -雜芳系基：環狀芳系基，包括5至9個碳原子，且包括丨至斗 個雜原子，如氮、氧或硫。提及之雜芳系基實例為吡咯基、 咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、 1’3,4-嘍二唑基、呤唑基、異呤唑基、噚二唑基、吡啶基、 噠畊基、嘧啶基、吡畊基、D，％三畊基、啕哚基、異峭哚 基？I坐基苯并咪唾基、苯并p塞峻基、嗤琳基、異喧琳 基及吡咯并[2,3-c]吡啶基。 一般式⑴之化合物可包括一或多個不對稱碳原子。其因 此可以對映體或非立體異#物形式存在。&等對映體、非 立體異構物及其混合物包含消旋混合物，且構成本發明之 部分。 一般式（I)之化合物可以互變體形式存在。因此本發明 目的為所有互變體形式之本發明化合物。
O:\88\83213.DOC • 24 - 1331603 一般式（i)孓化合物可以鹼形式或與酸之加成鹽形式存 在。該加成鹽構成本發明之部分。此等鹽較好與醫藥^接 受性酸製備，但使用例如一般式（1)化合物純化或分離用之 其他酸之鹽亦構成本發明之部分。 一般式（I)之化合物可以水合物或溶劑化物形式存在，亦 即與一或多分子之水或與溶劑結合或合併之形式。該水合 物或溶劑化物亦構成本發明之部分。 本發明之目的亦包含製備一般式⑴化合物之方法。 因此，本發明化合物可以以下反應圖中說明之方法製 備’其中之操作條件對於熟習本技藝者為標準條件。 呈現之保護基PG經了解意指可在影響之化學反應過程 中，避免官能基或位置反應，且可依據熟習本技藝者已知 之方法，於斷鏈後恢復分子之基。保護基及保護與去保護 之方法尤其列於有機合成中之保護機k
Ogam’c 办ni/zen’O, Green等人，第 2版（John Wiley & Sons， Inc.，New York)中。 當Ri代表鹵素原子、NCb或CN時，可以反應圖1中說明之 方法製備一般式⑴之化合物。 該方法包含以例如硝酸，將一般式（Π)之 (其中尺丨為 N〇2、CN或鹵素原子）轉化成一般式（m)之啕唑_3_曱醛。一 般式（III)之化合物再於鹼性介質中，以三甲基矽烷基乙氧 基甲基（SEM)或菜基磺醯基（Mts)形PG基保護，獲得一般式 (IV)之在1 -位置處經保護之吲唑_3_甲链。化合物（IV)以例如 與·氣化鈉反應，氧化成一般式（V)之吲嗤-3-叛酸。一般式 O:\88\88213.DOC -25· 1331603 (VII)之在1·位置處保護之吲唑_3_羧醯胺係藉由使一般式 (V)之化合物與一般式Ar(CH2)nNH2 (VI)(其中Ar及n之定義 句如叙式（I))之胺偶合製備。該偶合反應可藉由以偶合劑 如羰基二咪唑或異丙基或異丁基氯甲酸酯使式般式（V)之 化合物活化進行。一般式（νπ)化合物之去保護可藉由鹼如 氫氧化鈉之作用，或在四丁基銨氟化物（TBAF)及乙二胺之 存在下’或者在三氟乙酸存在下接著與乙二胺加熱進行。 該去保護步驟可獲得一般式⑴之吲唑_3_羧酸。當Ri為氫原 子時’係重複反應圖1中所述之製備方法，進行使上述之一 般式Ar(CH2)nNH2 (VI)之胺與市售η丨嗤_3_叛酸偶合之反 應。一般式⑴之化合物（其中Rl代表ΝΗ2)係藉由在例如氯化 錫存在下，使如反應圖1中製備之一般式⑴化合物（其中Ri 為N〇2)還原製備。一般式⑴之化合物（其中Ri代表nhr24 NHCOR2)係藉由使一般式（I)之相對應化物（其中1為nh2) 依據熟習本技藝者已知之技術官能基化。一般式⑴之化合 物（其中h代表CH2NH2)係藉由在大氣壓下，依據反應圖i 在例如鈀/碳存在下，使一般式（I)之化合物氫化製備。 一般式（I)之化合物（其中Ri代表CH2NHR2)係依據熟習本 技藝者已知之技術，使一般式（I)之相對應化合物（其中Ri 為CH2NH2)官能基化製備。 反應圖1 0:\88\S82l3.D〇C •26· 1331603 ο
當Ri代表視情況取代之苯基或雜芳基時，一般式⑴之化 合物可依據反應圖1、2或3中說明之方法之一製備。然而， 虽Ri代表〃亏唑基時，式（I)之化合物可依據反應圖4製備，且 當Ri代表嘧唑基時，式（I)之化合物可依據反應圖5製備。 對於反應圖1，一般式（II)之化合物（其中Ri代表視情況取 代之苯基或雜芳基，如一般式⑴中之定義）可依據熟習本技 藝者已知之技術，藉由例如在5 -碘啕哚上之Suzuki形反應製 備。 反應圖2說明由5-碘4丨哚製備一般式（νπ)之另一方法。 一般式（IVa)之化合物（其中SEM為三甲基石夕院基乙氧基 曱基）係藉由重複反應圖1中說明之起始二步驟製備。Suzuki 反應（在例如一般式Ι^Β(ΟΗ)2 (VIII)(其中Rl代表如—般式⑴ 〇:\88\882I3.DOC -27- 1331603 :定義之視情況取代之苯基或雜芳基）之賴、無機驗（如氣 氧化鈉（Na2C〇3)及把（0)存在下進行，使之可獲得一般式㈣ 之化合物（其中PG代表SEM基）。—般式⑴之化合物（其令& 代表如式⑴中定義之視情況取代之苯基或雜芳基）係藉由 重複反應圖1中說明之最後三步驟，由—般式（ιν)之化合物 製備。 反應圖2 〇
反應圖3 §兒明由5 -破-或5 -漠·散紅製備之方法β I 5-碘-或5-溴吲唑羧酸可藉由使5_碘-或5_溴靛紅之4b 酮，在例如氫氧化鈉存在下開環，接著例如使用硝酸重氮 化，最後還原且在例如氣化錫（SnC12)存在下形成4唑環製 備。所得之5-碘-或5-溴吲唑-3-羧酸接著在鹼介質中以例如 SEM保護，獲得一般式（IX)之化合物（其中X代表溴或碘原 子）。 般式（X)之β丨嗤-3-竣酿胺可藉由使一般式（lx)之化合 物與一般式Ar(CH2)nNH2 (VI)(其中Ar及η之定義均如一般 O:\88\88213.DOC -28- 1331603 式（I))之胺偶合製備。該偶合反應可藉由以偶合劑如羰基二 咪唑或異丙基或異丁基氯曱酸酯，使一般式（IX)之化合物 活化進行。 反應圖3
1-NaOH
Η X = I, Br 2- HN〇2 3- SnCI2 n
(X) SEM 鹼
(X) SEM
NH(CH,)nAr (VII) ,(CH_)nAr
(XI)
SEM 一般式（VII)之化合物可藉由二種方法，由一般式（X)之化 合物製備： -藉由Suzuki反應，在例如一般式RiB(OH)2 (VIII)(其中Ri代 表如一般式（I)中定義之視情況取代之苯基或雜芳基）之硼 O:\S8\882I3.DOC -29- 1331603 酸、驗及纪（〇)存在下進行； -或藉由以雙（皮納可酸根）_二硼烷及u•-雙（二苯基膦基）二 戊鐵二氯把II與一般式（X)之化合物反應製備之—般式（XI) 之二氧雜硼雜環戊烷；接著使一般式（XI)之中間物與無機 鹼如乙酸鈉或乙酸鉀、鈀（〇)及一般式Rl_X (XII)之化合物 (其中Ri代表如一般式⑴中定義之視情況取代之苯基或雜 · 芳基，且X為溴或碘原子）接觸。 一般式⑴之化合物（其_ Ri代表如一般式（I)中定義之視籲 情況取代之苯基或雜芳基）係如反應圖1之最後步驟中說明 般，藉由使一般式（VII)之化合物去保護製備。 反應圖4說明製備一般式（VIIa)化合物之方法，亦即心代 表嘮唑基且PG代表SEM之一般式（VII)化合物。一般式（X) 之化合物（定義如上且其中之X代表蛾原子）係在例如依氧 化碳及鈀錯合物如肆（三苯基膦）鈀存在下，接著再溶劑如四 氫吱喃（THF)中以還原劑如四丁基錫氫化物甲醯基化。因此 獲得之一般式（XIII)化合物在溶劑如甲醇中，於甲苯續醯基 _ 曱基異氰酸酯（TosMIC)及鹼如碳酸鉀（K2C03)存在下，於回 流下加熱’獲得一般式（Vila)之化合物。 · 其中Ri代表》号吐基之一般式⑴化合物係由一般式（Vna) 之化合物藉由如反應圖1之最終步驟中說明般去保護製備 反應圖4 O:\8S\88213.DOC -30- 1331603
MeOH,加熱 /(CH2)nAr
1-CO, Pd(Ph3)4 THF
2- n-BUgSnH
/(CH2)nAr
反應圖5說明製備一般式（Vllb)化合物（亦即其中R!代表 噻唑基且PG代表SEM基之一般式（VII)化合物）之方法。該噻 唑基係藉由在反應圖5中說明之式（XIV)衍生物存在下，將 如上述且X代表碘原子之一般式（X)、肆（三苯基膦）鈀於無 水THF中加熱，接著酸化導入。式（XIV)之衍生物係由2-三 曱基矽烷基〇塞唑），在無水乙醚溶液中及強鹼如丁基鋰存在 下，藉由使氣化辞（ZnCl2)反應製備。一般式（Vllb)之化合 物因此依據反應圖1之最終步驟去保護，獲得其中Ri代表嘧 σ坐基之一般式（I)之化合物。 反應圖5 O:\88\88213.DOC -31 - 1331603
l-nBuLi/EtgO 2. ZnCI2 (XIV)
1. Pd (PPh3)4 觸媒/THF 加熱 2. H+
O
/(CH2)nAr I f (X)
O:\88\832I3.DOC -32- 1331603 一般式（v)、（VII)及（x)之化合物為新穎，且亦構成本發 明之部分。其亦用作製備一般式⑴化合物之合成中間物。 反應圖1至5中，起始化合物及試劑當製備之方式中並未 敘述時’則為市售或文獻t說明，或可以本文中所述之方 法製備，或為熟習本技藝者已知。 以下實例敘述製備本發明部分化合物之方法。此等實例 並非限制用’僅用於說明本發明。 列舉化合物之編號係指下表中所列者❶微分析、讯及nmr 光譜及/或LC/MS/UV(液態層析結合質譜儀及紫外線分析） 確定所得化合物之結構。 針對提供之各LC/MS/UV值，括號中之百分比表化合物之 UV純度。 實例1 (化合物編號1) N-(3-咪嗤-1-基丙基唑·3_羧醯胺 在氬氣下，於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（DMF)(14毫升）中，於羰 基一米唾（891毫克，5.5耄莫耳）存在下，使4丨。坐缓酸（8丄〇 耄克’ 5毫莫耳）在60 C下加熱3小時。添加含ι_(3_胺基丙基）_ 咪唑（597微升，5毫莫耳）之DMF (2毫升）溶液，且使混合物 在60C下加熱2小時20分鐘。冷卻後’真空蒸發dMF，獲得 黃色油狀物’其於5 4克石夕膠上層析。所得化合物以乙酸乙 酯（AcOEt)/曱醇（MeOH (9/1)混合物溶離。 獲得690克產物。 m.p.: 154-155〇C LC/MS/UV: MH+270 (100%) O:\83\SS2I3.DOC -33- 1331603 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 1.98 (quintuplet, 2H)，3_27 (m，2H)，4.01 (t，2H)，6.88 (s，1H)，7.20 (s，1H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 13.5 (s, 1H). 實例2 (化合物編號3) N-(4-胺磺醯基苯基）-1Η-β唑-3-羧醯胺 使啕唑-3-羧酸（324毫克，2毫莫耳）、羥基苯并三唑（297 毫克，2_2毫莫耳）及二異丙基碳二醯亞胺（344微升，2.2毫 莫耳）及DMF( 10毫升）之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加 磺胺（380毫克’ 2.2毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜 接著過滤。蒸發濾、液，再以AcOEt/H2〇萃取。有機相以MgS04 脫水，經過濾且真空蒸發，獲得黃色固體（64〇毫克p該化 合物依序自AcOEt/CH2Cl2及AcOEt/MeOH再結晶。
獲得110毫克乳白色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+317 (96.5%) H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.26 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.87 (s 1H) 實例3 (化合物編號4) N-(4-苯基胺基苯基）-1Η-吲唑_3遷酿胺 該化合物係依實例2所述類似夕和& # 1 , , & 、蝴似之耘序，藉由使啕唑-3-羧酸 及N_苯基_M伸苯基二胺則毫莫耳之量偶合，但使用二環 己基碳二酿亞胺（DCC)作為偶合合成。將萃取後所得粗產物 O:\S8\8S2I3.DOC -34· 1331603 置於CHCh中。不溶之物質經過濾且乾燥。
獲得190毫克產物。 m.p.: 218〇C LC/MS/UV: MH+329 (100%) 巾 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 6.76 (t，1H)，7 〇2 〇 2H)，7.06 (d，2H)，7」9 (t，2H)，7.27 (t，1H)，7 44’(t，_ ih) ’ 7.64 (d，1H)，7.74 (d，2H)，8.04 (s，1H)，8.21 (d m、’1Λ , ’ iJrt), 10.14 (s, 1H), 13.65 (s, 1H). 實例4 (化合物編號6) N-(lH-沔丨唑-5-基）-1 H-吲唑-3-羧醯胺 中間物4.1 1-(2,4,6-三曱基苯石黃醯基）-ΐΗ-Μ丨嗤_3_缓酸 在氬氣下’以石油醚洗滌NaH(油中60%，40臺莖反、 毛吴斗）’再 懸浮於60毫升無水DMF中。在〇。(：下，將含啕唑羧酸（3 35 克，20毫莫耳）之無水DMF (5〇毫升）溶液滴加於該懸浮液 中。反應混合物變成透明。添加完成後，使介質在室溫下 反應30分鐘，在將反應混合物冷卻至〇<t。添加含菜基磺醯 氣（4.82克，：22毫莫耳）之無水四氫p夫喃（THF)(5〇毫升）溶 液。移開冰浴且呈現懸浮液。使介質在室溫下反應3〇分鐘。 真空蒸發溶劑，且將殘留物置於〇1N Na〇H溶液中。所得 溶液以乙謎洗滌’再以6N HC1酸化。過濾分離之化合物， 且置於AcOEt中。AcOEt溶液以NaJCU脫水再蒸發。殘留物 (6.18克）自八(：0£1;/石油醚再結晶。 獲得4.89克黃色固態產物。 O:\88\882I3.DOC •35· 1331603 m.P. : 208-209〇C 中間物4.2 1^-(2,4,6-三甲基苯確醯基）-1 Η-M丨唑-3-基]羰基胺基曱酸異 丙酯 在〇°C及氬氣下，將氯甲酸異丙酯溶液（甲苯中ιΜ，22毫 升）滴加於含中間物4J (7.58克，22毫莫耳）之3〇〇毫升無水 THF》谷液中’接著滴加Ν_甲基嗎淋（2.42毫升，22毫莫耳）。 出現沉澱物’在〇。〇下維持攪拌15分鐘，再使介質於15分鐘 内回到室溫。真空蒸發溶劑，且將殘留物置於乙醚/水混合 物中。趟相以0.5Ν HC1及10% NaHC03洗滌，再以Na2S〇4 脫水且蒸發，獲得產物。 獲得10.8克黃色膠體狀產物。 中間物4.3 N-(1H-吲唑-5-基）-1-(2,4,6-三甲基苯磺醯基羧 醯胺 在氬氣下，將含中間物4.2 (431毫克，丨毫莫耳）及5_胺基 吲唑（137毫克，i毫莫耳）之Thf(1〇毫升）混合物在6〇t下加 熱3天。蒸發THF獲得膠體狀產物。 >'1-(111->»?卜坐-5-基）-111-'15丨吐-3-敌醯胺 在氬氣下，將NaOH溶液（0.5Ν，20毫升，二噚烷/Η2〇丨/” 添加於含中間物4.3 (1毫莫耳）之二噚烷〇〇毫升）懸浮液 中。反應混合物在60°C下加熱2小時，在真空濃縮，且置於 ho中。過濾沉澱物，再自異丙醇/石油醚混合物再結晶。 獲得175毫克乳白色固態產物。 〇：\88tt8213.D〇C -36 - 1331603
m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+278 (100%) !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.28 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8-23 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 13.7 (s, 1H). 實例5 (化合物編號7) ^(4-漠苯基）_11^-'»5丨。坐-3-缓酿胺 在氬氣下’於〇°C下將氣甲酸液丁酯（357微升，2.75毫莫 耳）添加於含吲唑-3-羧酸（405毫克，2.5毫莫耳）之THF (50 宅升）溶液中，接著添加N-甲基嗎淋（302微升，2.75毫莫 耳）。使反應混合物在0。(：下攪拌15分鐘，再添加4_漠笨胺 (86〇毫克，5毫莫耳）。移開冰浴且使攪拌維持隔夜。真空蒸 發溶劑。將殘留物置於AcOEt/HzO混合物中。以MgS〇4脫水 後蒸發有機溶液，獲得粗化合物（1.27克），再於矽膠上，以 CHei2溶離層析。所得化合物自異丙醇再鈇曰 、口曰白 °
獲得572毫克產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+316 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.29 (t，1H)，7·45 (t， 1H), 7.52 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 10-52 (s, 1H), 13.81 (s, 1H). 實例6 (化合物編號12) 3-(lH-吲唑_3_羰基胺基）苯曱酸乙酯
O:\88\88213.DOC •37- 1331603 以實例5中所述類似程序合成該化合物。合成係在5毫莫 耳之量下進行。最終化合物自AcOEt再結晶。
獲得黃色固態390毫克。 m.p.: 187-188〇C LC/MS/UV: MH+310 (100%) H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 1.33 (t，3h) 4 32 (q 2H)，7.30 (t，1H)，7.48 (m，2H)，7_67 (m，2H), 8.11 (d ih) 8.22 (d, 1H), 8.63 (s，1H)，10.62 (s, 1H)，13.9 (s，1H) 實例7 (化合物編號I3) 3-(lH-啕唑-3-羰基胺基）苯甲酸 使含實例6中製備之化合物（3 1 〇毫克，1毫莫耳）之二。号产 (10毫升）懸浮液與NaOH水溶液（〇.5N，1〇毫升，5毫莫耳）反 應。反應混合物在5 0 °C下加熱隔夜，再直允、.曲 六工/辰难，以Η2〇 稀釋且以6Ν HC1酸化。過濾所得懸浮液。固體以Η2〇、異 丙醇及乙醚洗蘇，再真空濃縮。
獲得230毫克產物。 m.p.: >25 0〇C LC/MS/UV: MH+282 (100%) !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (pnmV 7 9〇 , "29 (t，1H)，7.45 (m, 2H)，7.67 (d, 2H)，8.05 (d，1H)，8 22 rd ⑴、 ;Z (d，叫，8.60 (s， 1H)，10.56 (s，1H)，12.9 (s，1H)，13.82 (s，1H) 實例8 (化合物編號22) N-(3-硫代甲基苯基）-1Η-ρ5丨嗤-3-緩酿胺 以實例4中所述類似程序及i.56毫莫耳之量製備該化合 O:\88\S8213.DOC •38· 1331603 物。在室溫下使中間物4.2與3-(硫代-甲基）苯胺反應隔夜， 且以NaOH處理反應產物。反應混合物以6NHC1酸化，再真 空蒸發。殘留物以AcOEt/lN HC1萃取。AcOEt溶液依序以 10% NaHC03、H20及食鹽水洗滌。最終化合物以MeOH洗 滌。
獲得260毫克粉末狀產物。 m. p.: 1 8 3 °C LC/MS/UV: MH+284 (100%) 'Η NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.49 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.79 (s, 1H). 實例9 (化合物編號34) N-(吡啶-4-基）-5-吡啶-3-基-1H-啕唑-3-缓醯胺鹽酸鹽 中間物9.1 5-埃-1H-*1?卜坐-3·緩酸 在氫氧化鈉（0.77克，12毫升水中含19.2毫莫耳）存在下， 加熱5-碘靛紅（5克，18·3毫莫耳），直到溶解為止，在將反 應/«〇 cr物冷卻至〇 C❶添加事先冷卻至〇它之硝酸鈉溶液 (1.26克，5_5毫升水中含18 3毫莫耳卜將所得糊料在劇烈攪 掉下以小部份添加於預冷卻至之硫酸溶液α4〇克，37 也升HsO中34·8毫莫耳）中，使溫度不超過。攪拌持續u 分鐘’錢慢間加氣化錫溶液（SnCl2 2H2〇, 15毫升濃鹽酸 ’43_9毫莫耳)，使温度不超過代。使介質反應數小時。過 濾反應混合物。固體以彿水洗條，再置於熱乙醇中。以過
O:\8S\882I3.DOC -39- 1331603 濾移除不溶雜質。 獲得2克產物。 中間物9.2 5_蛾-1-(2-三曱基♦烧基乙氧基甲基）-111-4丨唆-3-叛酸納 在氬氣下，於0°C下將中間物9.1 (20克，70毫莫耳）添加 於含氫化鈉（6.16克，油中55%，140毫莫耳）之無水THF (200 毫升）中。使溫度上升至室溫，且維持攪拌20分鐘。再使反 應混合物於0°C下冷卻，且緩慢加入含2-(三甲基矽烷基）乙 氧基甲基氣（12.25克’ 73.5毫莫耳之THF (75毫升）溶液》反 應在0°C下攪拌數分鐘，再於室溫下攪拌3小時。添加80毫 升水。真空蒸發THF，且過濾不溶物質。固體以h2〇洗滌， 再以乙驗/石油謎混合物洗滌，最後以乙越洗滌。在真空中 以氫氧化鉀乾燥所得固體。 獲得20.71克黃色粉末狀產物。 中間物9.3 N-(吡啶-4-基）-5-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基$基）_11{_峭 唑-3-羧醯胺 在氬氣下及-10C之溫度下，將含氣甲酸異丙酯之甲苯溶 液（1M，12毫升）緩慢添加於含中間物9 2 (5 〇2克，u 4毫莫 耳）之無水THF (50毫升）溶液中，接著滴加N_甲基嗎啉（丨22 克，12毫莫耳h使溫度維持在_1〇t 5分鐘，在移開冷卻浴。 ’再冷卻且添加含4-胺基吡啶 液。使反應混合物在室溫下攪 。粗產物在矽膠（5〇〇克）上以自 混合物在室溫下攪拌25分鐘， (1.13克，12毫莫耳）之thf溶液 拌隔夜’經過濾且真空濃縮。； O:\88\8S213.DOC -40- 1331603 CH2C12至AcOEt梯度之溶離層析β 獲得4.1 7克產物。 中間物9.4 Ν-(吡啶-4-基）-5-吡啶-3-基-丨气]·三甲基矽烷基乙氧基甲 基）-1Η-Μ丨唑-3-羧醯胺 在氬氣下，將吡啶_3_硼酸（299毫克，1·15當量）添加於含 中間物9·3 (685毫克，1.38毫莫耳）之二甲氧基乙烷 (DME)(5.5^升）溶液中，接著添加於水溶液（734毫 克/2.7毫升H2〇，5當量）中。反應以氬氣除氣數二欠，接著於 氬氣下添加肆（三苯基膦）鈀（48毫克，〇〇3當量反應混合 物在85°C下加熱隔夜。真空蒸發溶劑且殘留物以Ac〇Et/H2〇 萃取。有機相經脫水且蒸發。粗產物在矽膠（2〇〇克）上層析。 以Ac〇Et/Me〇H(95/5)溶離，蒸發後獲得37〇毫克產物。 N-(吡啶-4-基）_5·吡啶_3•基_m、丨唑冬羧醯胺鹽酸鹽 虱氣下，將含氟化肆丁基銨（TBAF)之丁 HF溶液（1M，( 毫升，5當量）、水（0.2毫升）及乙二胺（〇 2〇毫升，3毫莫耳， 2.5當量）添加於含中間物9 4 (53〇毫克，119毫莫耳）之丁^^ (15毫升）溶液中。反應混合物在6〇tT加熱3天。添加額外 之氣化肆丁基錄⑽，3毫升）。維持加熱隔夜。反應混合物 以4NHC1 (1.2毫升）酸化，真空濃縮再以H2〇稀釋。過遽沉 澱物，以ch3〇h及乙越洗蘇。所得固體自cH2Ci秦⑽再 娃旦。
獲得190毫克白色粉末狀產物。 m.p.: 196〇C
O:\88\882I3.DOC 1331603 LC/MS/UV： MH+316 (96.8%) Ή NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.53 (dd, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 14.1 (s, 1H). 實例10 (化合物編號35) N-0比啶-4-基）-5-(4-甲基-[3,4’]雙吡啶-5_基）_1!|-4丨唑-3-缓 醯胺鹽酸鹽 中間物10.1 3,5-二溴-4-甲基吡啶 在-10°c及氬氣下，將含正丁基鋰之己烷溶液（1 6N，16 毫升）滴加於含二異丙基胺（3.6毫升，丨，02當量）之無水THF (145毫升）溶液巾。反應混合物冷卻至-781：，在滴加冷卻至 -78°C之含3,5-二溴吡啶（5.92克，25毫莫耳）之THF (2〇〇毫升） 溶液。使反應混合物攪拌30分鐘，再滴加甲基碘（217毫升， 1.4當量）。在-78°C下維持攪拌2小時》添加飽*NH4C1水溶 液（120毫升）。蒸發溶劑後’反應混合物以AcOEt萃取。有 機以食鹽水洗滌’以MgSCU脫水且蒸發。將所得黃色固體 置於AcOEt中。過滤懸浮液。蒸發遽液，殘留物再於石夕膠上， 以石油醚/AcOEt (97.5/2/5)混合物層析。 獲得1.6 7克白色固態產物。 中間物10.2 5-溴-4-甲基-[3,4，]雙吡啶 在氬氣中，將吡啶_4_硼酸之皮鈉醇酯（910毫克，4 45毫 莫耳卜:^^^水溶液⑵^克/^升只^添加於含中間物
O:\8S\8S2I3.DOC -42- 1331603 10‘1 (1.3克，5.18毫莫耳）之DME (18毫升）溶液，最後添加 肆（三苯基膦）鈀（153毫克）。混合物在“乞下加熱2天。蒸發 溶劑再以AcOEt/H2〇萃取殘留物。以食鹽水洗滌有機溶液， 以MgS〇4脫水且蒸發後獲得之化合物在矽膠（2〇〇克）上，以 AcOEt/石油醚（1/1)混合物溶離層析。 獲得440毫克油狀產物。 中間物10.3 N-(吡啶-4-基）-5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二·氧雜硼雜環戊 烷-2-基）-1-(2-三甲基矽烷基氧基甲基）―丨士啕唑」-羧醯胺 以氬氣使含中間物9.3(3.77克，7.6毫莫耳）、雙（皮克鈉根） 二硼烷（2.12克，8.3毫莫耳）、乙酸鉀（2.24克）及二曱基亞颯 (DMSO)(50毫升）之混合物除氣。在氬氣中添加丨丨，雙（二苯 基膦基）二茂鐵二氯鈀II (310毫克，0.3 8毫莫耳，〇.〇5當量）。 反應混合物在80。(：下加熱1.5小時。以Ac0Et/H20萃取，使 其可分離出橘色油狀物，在於矽膠上以Ac〇Et溶離層析。合 併之黃色油狀物於乙醚中再結晶。 獲得2_56克白色粉莫狀產物。 中間物10.4 N-(吡啶-4-基）-5-(4-曱基-[3,4·]雙吡啶-5_基>^(2·三甲基矽 院基乙氧基曱基）-1Η-θ丨嗅-3-缓酿胺 將NaaCCh水溶液（686毫克/2_6毫升）添加於含中間物1〇 3 (640毫克，1.29毫莫耳）及中間物1〇 2 (37〇毫克，丨15當量） 之DME (6毫升）溶液中。反應混合物以氬氣除氣。在氬氣中 添加肆（三苯基膦）鈀（46毫克）。反應混合物在85t：下加熱隔
O:\88\88213.DOC -43- 1331603 夜。蒸發溶劑。以AcOEt/HW萃取，使其分離出油狀物，再 自AcOEt/石油醚混合物結晶。 獲得530毫克白色粉末狀產物。 N-(峨咬-4-基）-5-(4-曱基-[3,4']雙叶1：咬·5_基）_1H_<唑_3敌 醯胺鹽酸鹽 依與實例9所述程序類似之方式，在氟化肆丁基敍存在下 使中間物10.4之保§蒦基SEM斷鍵。將粗產物置於Me〇H/Et2〇 中。所得化合物以過濾分離且以MeOH洗務。
獲得265毫克粉末狀產物。 m.p.: 192〇C LC/MS/UV: MH+407 (96.1%) NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.13 (s, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.5, 1H), 8.01 (d, J=7.2, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.2, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (d, J=5.7, 2H), 10.90 (s, 1H), 13 (s, 1H). 實例11 (化合物編號36) N-(吡啶-4-基）-5_(5_胺基曱醯基-4_曱基吡啶_3_基）_1H•吲唑 -3-羧醯胺 中間物11.1 5-溴-N-第三丁基_4-甲基菸鹼醯胺 在-l〇〇°C及氬氣下，將含正丁基鋰之己烷溶液（155n，6.6 宅升）滴加於含3,5-二溴-4-曱基吡啶（中間物，2·51克， 1〇毫莫耳）之溶液中。攪拌10分鐘後，添加異氰酸第三丁酯 (2.28毫升，20毫莫耳）。在-100°C下持續攪拌20分鐘，再於 O:\S8\88213.DOC -44- 1331603 -78°C下攪拌1小時，且在室溫下攪拌隔夜。將nh4C1水溶液 添加於反應混合物中。以Ac0Et/H20萃取，獲得棕色固體， 且將其置於AcOEt/石油醚混合物中。所得化合物以過渡分 離。 獲得1.6克產物。 中間物11.2 5-';臭-4-甲基於驗醯胺 ， 使中間物11_1(1.4克，5.18毫莫耳）與90%!128〇4(25毫升）鲁 反應。混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物以飽和Na2(：〇3 水溶液中和，再以AcOEt萃取》所得固體置於Ac〇Et中且過 滤。 獲得880毫克粉末狀產物。 中間物11.3 N-(吡啶-4-基）-5-(5-胺基甲醯基·4_甲基吡啶_3_基卜卜^ —三 甲基碎烧基乙乳基甲基）丨唾-3-緩酿胺 依與中間物10.4類似之方式，以中間物1〇 3與中間物112參 間之Suzuki反應，在丨.29毫莫耳之規模下合成該化合物。自 CHCL/AcOEt混合物中再結晶。 獲得530毫克白色固態產物。 · N-(吡啶-4-基）-5-(5-胺基曱醯基_4_曱基吡啶_3_基丨唑 -3-羧醯胺 在〇°C下使中間物〖i .3 (550毫克，i 〇9毫莫耳）與三氧乙酸 (TFA)反應5分鐘，再於室溫下反應丨5小時。真空蒸發τρΑ。 微量TFA與甲笨共蒸發移除。所得白色關在THF(1〇毫升）
O:\88\88213.DOC -45- 1331603 中與乙二胺溶液（366微升，5.4毫莫耳）反應。反應混合物在 回流下加熱隔夜。過濾反應混合物，再以MeOH/H20混合物 洗蘇。
獲得270毫克白色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV： MH+373 (100%) lU NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.25 (s, 3H), 7.54 (dd，J=8.7, 1H)，7.73 (s，1H)，7_87 (d，J=8.6, 1H)，7_98 (d, J=6.3, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.0, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 14.1 (s, 1H). 實例12 (化合物編號37) N_(^°定-4-基）-5-(4-甲基-5-苯氧基甲基吡啶-3-基）-1Η-吲唑 -3-羧醯胺鹽酸鹽 中間物12.1 5-溴-4-甲基p比咬_3_甲酸· 在-100°C及氬氣下’將含正丁基鋰之己烷溶液g.55N，4.6 毫升）滴加於3,5-二溴-4-曱基吡啶溶液（中間物10.1，1.76 克，7毫莫耳）中。攪拌5分鐘後，滴加DMF (0.84毫升，1.54 當量）。在-100eC下維持攪拌20分鐘，再於-78°C下攪拌1小 時。添加NH4C1水溶液’反應混合物以乙醚/水混合物萃取。 所得黃色固體在矽膠（100克）上以AcOEt/石油醚（1/4)溶離 純化。 獲得610毫克無色油狀產物。 中間物12.2 O:\88\88213.DOC •46- 1331603 (5-溴-4-苯基吡啶-3·基）甲醇 在〇°C下’將棚氫化鈉（358毫克，9_46毫莫耳）添加於含中 間物12.1 (610毫克，3_05毫莫耳）之MeOH (15毫升）溶液中。 使反應混合物攪拌1.5小時，再以AcOEt/H20稀釋。以AcOEt 萃取，獲得固體，再於矽膠（1〇〇克）上層析。以Ac〇Et溶離， 獲得420毫克產物。 中間物12.3 3-漠-4-甲基-5-苯氧基甲基u比咬 將酚（0.22毫升，2.50毫莫耳）、三笨基膦（655毫克，25〇 宅莫耳）及二乙基偶氮二缓酸酯（0.393毫升，2.50毫莫耳）添 加於含中間物12.2 (420毫克，2.08毫莫耳）之丁1^(1〇毫升） 及甲苯（3毫升）混合物之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3 天，再以AcOEt/HW萃取。粗化合物在矽膠（1〇〇克）上純化。 以AcOEt/石油醚（1/1)溶離，獲得化合物，將其置於玢 中且以IN NaOH洗條。 獲得380毫克無色油狀產物。 中間物12.4 N·(吡啶·4·基）-5-(4-甲基苯氧基甲基吡啶_3基^丨-^三 甲基矽烷基乙氧基曱基）_1H•吲唑_3_羧醯胺 依與中間物10.4類似之方式，以中間物1〇3與中間物^ 3 間之Suzuki反應，在丨.37毫莫耳之規模下合成該化合物。其 於矽膠上以AcOEt溶離層析。 獲得567毫克無色油狀產物。 甲基吡啶-3-基唾 N-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基_5-苯氧基
0:\88\882l3.D〇C •47· 1331603 -3-羧醯胺鹽酸鹽 #依與實例9所述程序類似之方式，以i毫莫耳之規模，在 亂化肆丁基銨存在下使中間物124之保護基㈣斷鍵。將化 合物置於MeOH中再經過德。
獲得23 0毫克白色粉末狀產物。 m.p.: 160°C LC/MS/UV: MH+436 (98.8%) Ή NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm)： 2.40 (s3 3H), 5.32 (s, 2H), 7.07 (t, J=4.85, 1H), 7.19 (d, J=7.9, 2H), 7.42 (t, 1=5.3^ 2H), 7.56 (dd, 1=8.4, J=1.5, 1H), 7.88 (d, J=8.6, 1H), 7.99 (d, J=6.3, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.54 (d, J=6.0, 2H)} 8.70 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 14.05 (s, 1H). 實例13 (化合物編號41) N-(p比疋-4-基）-5-異卩奎p林-4_基丨唾-3_羧醯胺 中間物13.1 5-破-1H-吲嗤-3 -曱酸 在氬氣中’將1克硝酸鈉（27.6克，400毫莫耳）逐份添加於 含5-碘啕哚（9.722克，40毫莫耳）之水懸浮液中，接著滴加 6N HC1溶液（59毫升）*反應混合物之溫度維持在丨5它下， 接著使反應混合物於室溫下劇烈攪拌隔夜。以氬氣流帶走 硝酸蒸氣’再過濾反應混合物。固體以H2〇洗滌，接著在石夕 膠（600克）上’以CH2Clj CH2Cl2/Ac〇Et (9/1)混合物之梯度 溶離純化’使之可分離出1.37克棕色固態產物。 LC/MS/UV: MH+273 (88.6%) O:\88\88213.DOC -48- 1331603 中間物13.2 5-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_1Η·吲唑_3_甲醛 在氬氣中，將中間物13.1 (2.58克，9‘5毫莫耳）添加於含 氫化鈉（油中50%，0.50克，10.4毫莫耳）之無水DMF (1〇毫 升）懸浮液中，接著滴加含三子基矽烷基乙氧基_甲基氯 (SEMCI，1.60克，9.6毫莫耳）之DMF(5毫升）溶液。在室溫 下維持攪拌1小時。加水再真空蒸發DMF。將殘留物置於 CHAh中。有機溶液以食鹽水洗滌，經乾燥再真空蒸發。 粗產物在矽膠（500克）上層析。以CH2C12溶離，獲得棕色黏 稠油狀產物。 中間物13.3 5-異喹啉-4-基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基唑-3_ 甲醛 在氬氣中，將異噎ρ林-4-基蝴酸鹽酸鹽（0.56克，2.66毫莫 耳）、Na2C03水溶液（1.42克，5毫升H20中13.4毫莫耳）及肆 (二苯基膦）鈀（〇)(〇·!60克，〇 14毫莫耳，〇 〇5當量）添加於含 中間物13.2 (1.07克，2.66毫莫耳）之DME( 10毫升）溶液中。 反應混合物以在85 °C下調節之油浴加熱5小時，再真空濃 縮。將殘留物置於AcOEt中。有機溶液以食鹽水洗滌，經乾 燥再蒸發，獲得粗產物，再於矽膠（15〇克）上純化。依範圍 為CHaCI2至CH2Cl2/AcOEt(9/l)之梯度溶離，獲得〇 84克產 物。 中間物13.4 5-異喹啉-4-基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_1H_ui丨唑·％ O:\58\88213.DOC -49· 1331603 羧酸 溫度維持在〇°C至_5°C之下’將2-曱基-2-丁烯（5毫升）及 DMF(5毫升）添加於含中間物133 (〇 5〇克，i 24毫莫耳）之 DMP(5毫升）溶液中，以含冰及鹽之浴冷卻，接著添加氯化 鈉U.12克）及二氫磷酸鈉（1.37克，水合物形式）之水溶液（1〇 毫升）。反應混合物之溫度維持在〇°C 30分鐘，接著使反應 混合物在室溫下攪拌4·5小時，且以6N HC1 (5毫升）酸化後 攪拌隔夜。蒸發反應混合物。將殘留物置於Ac〇Et中。溶液 以ha及食鹽水洗滌，以Ν^δ〇4脫水且蒸發，獲得〇 5〇克白 色固態產物。 中間物13.5 N-(吡啶-4-基）-5-異喹啉-4-基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲 基）-1Η-〃?丨唾-3-竣酿胺 在氬氣中及溫度-5C至0°C下’將氯甲酸異丙酯（甲苯中 1M，1_2毫升）及N-甲基嗎啉（ο.ρο克，12毫莫耳）添加於含 中間物13.4(0.50克’ 1.19毫莫耳）之無水THF(1〇毫升）溶液 中。使；I貝反應1 5分鐘，接著添加4_胺基p比。定（〇 1 μ克，1 2 毫莫耳）。反應混合物在〇。〇：下攪拌3〇分鐘，接著在室溫下 攪拌隔夜。接著洛發且置於AcOEt中。有機溶亦以食鹽水洗 滌’以NaJO4脫水且蒸發。所得油以矽膠純化。以 Cf^Ch/MeOH (9/1)混合物溶離，使之可分離出25〇毫克黃色 油狀產物。 N-0比啶-4-基）-5-異喹啉-4-基-1H·啕唑-3-緩醯胺 在氬氣中，使含中間物13.5 (0.250克，〇·5毫莫耳）、i，2_ O:\88\S82I3.DOC -50· 1331603 二胺基乙炫（0.150克，2.5毫莫耳）及含氟化肆丁基胺之thf (1M，5毫升）混合物在70°C下加熱隔夜。真空蒸發反應混合 物。將殘留物置於AcOEt*。溶亦以飽和NaHC〇3水溶液及 食鹽水洗蘇，再經脫水且蒸發。所得固體以乙趟洗務，再 以矽膠（50克）純化。所得化合物以Ac〇Et/MeOH (9/1)混合物 溶離。將其置於乙鍵/石油趟混合物中再過遽。
獲得182克白色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+336 (99.4%) H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.65 (d, J=8.5, 1H), 7.76 (t, J=7.3, 1H), 7.81 (t, J=7.4, 1H), 7.88 (dd, J=8.4, J-3.3, 2H), 7.92 (d, J=6.1, 2H), 8.26 (d, J=8.0, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.9, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 14.2 (s, 1H). 實例I4 (化合物編號45) 4-[5·(異喹啉-4-基）-1只-吲唑_3_羰基胺基]_苯甲酸 中間物14.1 4-[5-(異喹啉_4_基）三曱基矽烷基乙氧基曱基）·ΐΗ_啕 唑-3-羰基胺基]-苯甲酸乙酯 以與中間物13.5類似之方式，藉由使中間物13 4與4•胺基 笨曱@乙醋以2.4毫莫耳之規模偶合，製備該化合物。粗化 合物在矽膠（80克）上純化。自（：112(：：12至(：112(：：12/人(；〇扮（7/3) 之梯度溶離’使之分離出G,62克油狀產物。 中間物14.2
O:\88\88213.DOC •51 - 1331603 4-[5-(異喹啉-4-基）-1Η-吲唑-3-羰基胺基]苯甲酸乙酯 以與實例13中所述程序類似之方式及1 · 1毫莫耳之規 模，以TBAF使中間物14.1之保護基SEM斷鏈。將該化合物 置於乙醚中再經過濾。 獲得292毫克所需酯類及相對應酸之混合物。 4- [5-(異喹啉-4-基）-1Η-峋唑-3-羰基胺基]-苯甲酸 經氫氧化链水溶液（36毫克/1毫升H20，1.48毫莫耳）添加 於含中間物14.2 (290毫克，0.67毫莫耳）之THF (5毫升）懸浮 液中。反應混合物在回流下加熱隔夜，再以IN HC1 (1.5毫 升）酸化。蒸發溶劑獲得固體，經其置於水中，經過濾，以 水及乙醚（EtzO)洗滌。所得固體在P2〇5存在下真空乾燥。
獲得0.278克灰色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+409 (100%) NMR (500 MHz, DMS0-D6) δ (ppm): 7.5-8.6 (m, 12H), 9.42 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 14.08 (s, 1H). 實例I5 (化合物編號46) N-(吡啶-4-基）-5-胺基·1Η-峭唑-3-羧醯胺 中間物15.1 5- 硝基-1Η-Θ丨唑-3-曱醛 該中間物係依中間物13 · 1類似之方式，藉由使確酸與5 _ 硝基W哚在30毫莫耳之規模下反應製備。反應混合物以 AcOEt萃取。有機以食鹽水洗滌再以NadO4脫水。真空蒸 發獲得紅色固體，以石油醚洗滌且真空乾燥。 O:\S8\mn.DOC •52· 1331603 獲得5.51克產物。 中間物15.2 5_硝基-1-(2,4,6_三甲基苯磺醯基）-1Η-吲唑-3-曱醛 在氬氣中及以冰浴維持在〇〇c下，將4_曱基胺基吡啶（3 Ο 克’ 29.71毫莫耳）添加於含中間物15」（5 4克，28 2s毫莫耳） 之無水CH2C12 (250毫升）溶液，接著於數分鐘後，滴加含2_ 菜績酸氣（6.5G克，29.71毫莫耳）之CH2C12(1GG毫升）溶液。 反應混合物在〇°C下_ΐΛί、時’再於室溫下擾摔隔夜。添 加水。反應昆合物以CH2CU萃取。有機相以食鹽水洗滌， 以NaJCU脫水且蒸發，獲得棕色固體，在矽膠（3〇〇克）上， 以CH2C12冷離層析純化。真空濃縮顧份後分離出固體。經 過慮再以乙趟及石油峻洗蘇。 獲得5克米色固態產物。 中間物15.3 5-硝基-1·(2’4,6-三甲基苯績絲）·1Η，唾小缓酸 依與中間物13‘4類似之方式，以13 4毫莫耳之量，以氯化 鈉將中間物15.2之官能基氧化成羧酸。 粗產物（黃色油）自石油醚/乙醚混合物結 獲得4.47克白色固態產物。 中間物15.4 N-(吡咬_4_基）確基_卜(2,4,6_三甲基笨續醯基）兽射 •3-羧醯胺 中間物15.4係依與中間物13 5類似之方式藉由使中間物 15.3與4-胺基吡啶以4.78毫莫耳之量偶合製備。將粗反應產
O:\88\88213.DOC •53· 1331603 物置於乙醚令。形成沉澱物，經過濾再於矽膠克）上以 AcOEt/CH2Cl2 (1/1)混合物溶離層析純化。 獲得0.69克白色固態產物。 中間物15.5 N-(H4-基）-5-胺基-1·(2,4,6-三甲基苯續酉^)_1H•+坐 -3-羧醯胺 將令間物U.4 (〇.35克，〇.75毫莫耳）懸浮於乙醇（4〇毫升） 中。添加氣化錫（311(：12.21{2〇,0.847克，3.75毫莫耳），接 著使反應混合物回流加熱4小時。經真空蒸發。殘留物置於 AO中，且添加2Ν氫氧化鈉將ρΗ調整為ρΗ 8。以 CHAVCHCl3混合物萃取，接著以食鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水再真空蒸發，獲得粗產物，將其置於乙醚/石油醚混合 物中再過濾。 獲得0.282克白色固態產物。 N-(峨咬-4-基）-5-胺基-1H-4唑-3-羧醯胺 將1N氫氧化鈉溶液（3.18毫升）添加於含中間物η」 (0.277克’ 0.636毫莫耳⑷+二号烧料卜反應混合物 以油浴在7〇t下加熱4小時。反應混合物藉由添加1Ν Ηα 浴液（3.2毫升）中和，接著蒸發。將殘留物置於水中。pH值 調整置中性pH。形成沉殿物’經㈣、以水洗滌再以乙謎 洗務：。
獲仔12 1毫克掠色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+254 (100%)
O:\88\8S2I3.DOC -54- 1331603 H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm)： 5.13 (s, 2H), 6.88 (d> 1H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.44 (d, 2H) 10-49 (s, 1H), 13.46 (s, 1H). 實例16 (化合物編號47) N-(吡啶-4-基）-5-(3-甲基丁炔基胺基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 中間物16.1 N-(吡啶-4-基）-5-(3-甲基丁炔基胺基）-1-(2,4,6_三甲基苯磺 醯基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 在氬氣中及0°C下，將N，N-二異丙基乙胺（72毫克，〇 55 毫莫耳）添加於含中間物15.5 (240毫克，0.55毫莫耳）之無水 CHKh (5毫升）溶液中’接著添加含異戊醯氯（68毫克，〇 毫莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液。在〇。〇下持續擾拌3〇分鐘， 再於至溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物。殘留物置於A。〇e 中。有機溶液以NaHC〇3、食鹽水洗滌，再以脫欠 將經蒸發之殘留物置於乙醚中。所得化合物以以、尚八 k〉愿分離 再以乙鱗洗條。 獲得198毫克產物。 N-(吡啶-4-基）-5-(3-甲基丁炔基胺基）_1H_吲啥
該化合物係依與實例15中所述程序類似之方气 、 化鈉將中間物16.1之保護基菜基磺醯基斷鏈製備。X氫氡 獲得76.5毫克棕色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+338 (95.3%) lH NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 0 95 6H), 2.12
O:\88\88213.DOC -55· 1331603 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 7.63 (s, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.59 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)，11.13 (s，1H)，13.96(s，1H). 實例17 (化合物編號49) 定-4-基）-5 -硝基- lH-Mj α坐-3-鼓酿胺 類似實例15之方式’以0.7毫莫耳之量，以氫氧化鈉將中 間物15.4之保護基菜基磺醯基斷鏈。
獲得0.20克黃色固態產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+284 (100%) 丨H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.93 (d，J=9.0, 1H)， 8.13 (d, J=6.3S 2H), 8.32 (dd, J=8.8, J=1.9, 1H), 8.61 (d, J = 6.9, 2H), 9.08 (d, J=1.9, 1H), 11.35 (s, 1H), 14.65 (s, 1H). 實例18 (化合物編號5〇) N-(吡啶-4-基）-5-碘-1H-吲唑-3-羧醯胺 依實例13中所述程序類似之方式，以0.5毫莫耳之量，且 以TBAF使中間物9.3之保護基SEM斷鏈。粗反應產物以乙醚 洗條。
獲得297毫克產物。 m.p.: >260〇C LC/MS/UV: MH+365 (100%) lH NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7.59 (d，1H)，7.76 (d, 1H), 8.09 (d，2H)，8.54 (d，2H)，8.61 (s，1H)，11.01 (s， 1H), 14.16 (s, 1H). 實例I9 (化合物編號51) O:\88\882I3.DOC -56- 1331603 N-(吡啶-4-基）-5·氰基·ιη-啕唑-3-致醯胺 中間物19.1 3·甲烯基-1Η-吲唑-5-腈 將5-氰基丨β木（2.85克’ 20毫莫耳）添加於確酸納水溶液 (13.80克，200毫莫耳/400毫升Η")中，接著於3〇分鐘内滴 加6Ν HC1溶液（3 0毫升）。反應混合物攪拌3小時，接著過 濾。將固體置於AcOEt中。有機溶液以NazSCU脫水再蒸發。 獲得橘色固態產物。 中間物19.2 3-曱醯基-1-(2,4,6-三曱基苯磺醯基）_1^^5丨唑-5-腈 在〇°C下’將4-二曱基胺基吡啶（2.21克，21毫莫耳）及含 菜磺醯氣（4.60克，21毫莫耳）之無水THF (50毫升）溶液添加 於含中間物19.1 (20毫莫耳）之無水THF (200毫升）溶液中。 反應混合物在室溫下攪拌隔夜。經過濾再蒸發。殘留物置 於AcOEt中。有機溶液以1NHC卜H2〇&1〇0/〇NaHC〇3洗務， 再經脫水且真空濃縮。殘留物藉由添加石油驗沉澱。 獲得6.11克橘色固態產物。 中間物19.3 5-氰基-l-(2,4,6-三甲基苯磺醯基）·ιη-吲唑_3-羧酸 將含中間物19.2 (6.0克’ 17毫莫耳）之DMF (100毫升）溶液 冷卻至0°C。添加2-甲基-2-丁烷（70毫升），再添加氯化鈉 (80°/。，15_3克，136 毫莫耳）及二氫磷酸鈉（NaH2p〇4 . h2〇， 18.7克’ 136毫莫耳）之水溶液（125毫升）。反應混合物在室 溫下攪拌1小時。滴加4N HC1溶液（1〇〇毫升），且使反應混 0：\S8^88213.DOC •57- 1331603 合物攪拌2小時。混合物以水稀釋且以Ac〇Et萃取。有機相 以水洗滌，經脫水且蒸發。殘留物自乙醚/石油醚混合物沉 澱。 獲得5.32克乳白色粉末狀產物。 中間物19.4 [5-氰基-1-(2,4,6-三甲基苯磺醯基）_1H-啕唑_3_基]羰基碳酸 異丙酯 在氬氣中及o°c下，將含氣甲酸異丙酯之甲苯溶液（1M， 15.8毫升）添加於含中間物19 3 (5·32克，14 4毫莫耳）之無水 THF (150毫升）溶液中，並滴加n-甲基嗎啉（1 74毫升，15 8 毫莫耳）。蒸發溶劑且將殘留物置於乙醚/水混合物中。有機 相以水、0.5NHC1及5%NaHC〇3洗蘇，再經脫水且蒸發。 獲得5_61克乳白色固態產物。 N-(吡啶-4-基）-5-氰基-1H-吲唑-3-羧醯胺 在氬氣中’將4-胺基吡啶（2.32毫克’ 24.6毫莫耳）添加於 含5.61克（12.3毫莫耳）中間物19.4之無水THF (1〇〇毫升）溶 液中。反應混合物在60°C下加熱3 6小時再經過渡。因而分 離之固體以THF洗滌。將其置於CHjCh/MeOH混合物中且過 濾。
獲得3.95克乳白色固態產物。 m.p.： >250〇C LC/MS/UV: MH+254 (100%) H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7 87 (d，1H)，7.91 (d，2H)，8.47 (d，2H)，8.65 (s, 1H)，10.95 (s， O:\88\882U.DOC •58- 1331603 1H), 14.3 (s, 1H). 實例20 (化合物編號52) N-(吡啶-4-基）-5-胺基甲基·ιΗ_吲唑_3_羧醯胺之甲烷磺酸鹽 將含實例19中製備之化合物（263毫克，1毫莫耳）之 AcOH/H2〇 (25毫升/5毫升）混合物之溶液在1〇% Pd/C (5〇毫 克）存在下及大氣壓力下氫化3小時。觸媒經過濾且真空濃 縮混合物。殘留物自異丙醇/H20混合物再結晶。
獲得128毫克產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+268 (100%) lH NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): (in agreement with C14H13N50; 1.5 CH403S) 2.31 (d, 2H), 7.60 (d, J=8.8, 1H), 7.82 (d, J=8.7, 1H), 8.21 (s, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (d, J=6.8, 2H), 8.77 (d, J=7.0, 2H), 11.79 (s, 1H), 14.32 (s, 1H). 實例21 (化合物編號53) N-(吡啶-4-基）-5-溴-1H-吲唑-3-羧醯胺 中間物21.1 5-溴峭唑-3-甲醛 將5 -漠 ^丨（3.93克，20毫莫耳）添加於硝酸鋼水溶液 (13.80克，2〇〇毫莫耳/400毫升HzO)中，接著於25分鐘内緩 慢添加6N HC1水溶液（3 0毫升）。反應混合物劇烈授拌3小時 再過濾。收集固體且置於AcOEt中。該溶液經脫水且蒸發。 中間物21.2 5-溴-1-(2,4,6-三甲基笨磺醯基）-111-吲唑-3-甲醛 O:\88\88213 D0C -59· 1331603 在〇°C下，將4-二甲基胺基吡啶（2 21克，21毫莫耳）及含 菜磺醯氣（4.60克，21毫莫耳）之無水THF(50毫升）溶液添加 於含中間物21.1 (20毫莫耳）之無水THF (200毫升）溶液中。 反應混合物在室溫下攪拌隔夜，再經過濾、且蒸發。殘留物 置於AcOEt中。有機溶液以in HCM、H20及10% NaHC03洗 滌，再經脫水且於真空中濃縮。殘留物在矽膠上以Ac〇Et/ 石油醚（1/9)至AcOEt/石油醚（1/4)之梯度溶離純化。經純化 ， Λ 之化合物於AcOEt/石油醚中再結晶。 獲知3.60克標色固態產物。 中間物21.3 5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯績醯基）-11^-'11丨嗤-3-缓酸 於20分鐘内將含氯化鈉（80%，4.50克，50毫莫耳）及二氫 填酸鈉（NaH2P〇4.H2〇, 5.50克，40毫莫耳）之水溶液（4〇毫升） 添加於冷卻至0°C之含中間物21_2 (2.〇4克，5毫莫耳）之DMF (50毫升）及2-甲基-2-丁烯（20毫升）溶液中。反應混合物在室 溫下攪拌1小時。滴加4N HC1溶液（30毫升），且使反應混合 · 物攪拌2小時。以水（1 〇〇毫升）稀釋且以乙醚萃取。有機相以 水洗滌，經脫水且蒸發。殘留物自CH2C12/石油醚混合物沉 · 澱。 1 獲得2.1克棕色固態產物。 中間物21.4 [5-溴-1-(2,4,6-三甲基苯磺醯基）-111-啕唑-3-基]羰基碳酸異 丙酯 在氬氣中及〇°C下，將含氯甲酸異丙酯之曱笨溶液（1M， 0:\88\882I3.D0C • 60- 1331603 5.5毫升）添加於含中間物213 (5毫莫耳）之無水τω⑼毫 升）溶液中，接著滴加N—甲基嗎啉（6〇5微升，55毫莫耳） 反應混合物在(TC下攪拌15分鐘，再於室溫下攪拌分^。 瘵發溶劑且將殘留物置於乙醚/水混合物中。 〇.5NHa&5%NaHC〇3洗滌，再經脫水且蒸發。 尺 獲得2.58克深紅色膠體狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5-溴-1H-W唑-3-羧醯胺 在氬氣中，使含4_胺基吡啶（941毫克，10毫莫耳）及中間 物2i.4 (5毫莫耳）之無水THF(35亳升）溶液在6〇ec下加熱^ 小時。蒸發反應混合物。將殘留物置於乙醚中。蒸發醚溶 液。殘留物自MeOH/CH2Cl2再結晶。 獲得186毫克產物。 LC/MS/UV: MH+317 (99.5%) 4 NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 7 59 (d，1H)，7 別 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 10.80 (s, 1H)，14.1 (s，1H). 實例22 (化合物編號54) N-(吡啶-4-基）-5-[4-甲基-5-(吡啶-3_基胺基甲基醯基）_吡啶 -3-基]-ΙΗ-Θ丨。坐-3-缓醯胺 中間物22.1 5-溴-4-甲基菸鹼酸 在氬氣中，使含3,5-二溴-4-甲基吡啶（中間物1〇 j，2 51 克，10毫莫耳）之無水THF (100毫升）溶液在_1〇〇。〇之溫度下 與含正丁基鋰之己烧溶液（1.6Ν，6.5毫莫耳）反應。使反應 O:\a8\S8215.DOC •61 - 1331603 混合物攪拌15分鐘’再添加乾冰。使溫度在-阶下維持i5 分鐘’在·78°(：下維持1小時3G分鐘，且在室溫下維持：小 時加水。真空洛發溶劑，殘留物在二元醇接枝之石夕膠上 以MeOH溶離純化。 獲得1.66克白色固態產物。 中間物22.2 5-溴-4-曱基-N-吡啶-3-基菸鹼醯胺 在氬氣中，將鄰-(7-氮雜苯并三唑_丨_基）_N,N，N，，N,_四曱 基脲鏘六氟磷酸鹽（HATU，2.36克，621毫莫耳）添加於含 中間物22.1 (1.22克，5.65毫莫耳）之無水]^^^ (6〇毫升）溶液 中。反應混合物攪拌1〇分鐘，接著添加3_胺基吡啶（74〇毫 克，7.86毫莫耳）。攪拌在室溫下維持3天。蒸發DMF。將殘 留物置於AcOEt/HaO中。有機相以1N HC1洗滌。合併水相 且藉由間壓1N氫氧化鈉溶液使之成為鹼性pH，再以Ac〇Et 萃取。有機相以MgS04脫水再蒸發。 獲得1.08克白色固態產物。 中間物22.3 N-0比咬-4-基）-5·[4-甲基-5-(吡啶-3-基胺基曱基醯基）-吡啶 -3-基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_1H_啕唑_3_羧醯胺 將NazCO3水溶液（686毫克/26毫升）添加於含中間物10.3 (640毫克，1.29毫莫耳）及中間物22.2 (435毫克，1.49毫莫 耳）之DME (6毫升）溶液中。反應混合物以氬氣除氣。在氬 氣中添加肆（三笨基膦）鈀（46毫克）。反應混合物在85°C下加 熱隔夜。蒸發溶劑。以Ac0Et/H2O萃取，使之分離出油狀物， O:\88\882I3.DOC -62- 1331603 再自AcOEt/CHCh混合物結晶。 獲得504毫克粉末狀產物。 N-㈣心4_基）-5-[4-甲基-5-(㈣I基胺基τ基醯基卜比啶 -3-基]-1H-峋唑-3-羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式藉由使 中間物22.3 (500毫克，0·86毫莫耳）之保護基sem斷0鏈製 備。將粗產物置於MeOH中。所得化合物以過濾分離。
獲得34〇毫克白色粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+450 (97.7%) *H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.29 (s, 3H), 7.48 (dd，J=8.0, J=4.7, 1H)，7.57 (d，J=8.5)，7.89 (d，J=8.6, 1H)， 7.98 (d, J=5.2, 2H), 8.26 (m, 2H)S 8.40 (d, J=4.5, iH), 8.52 (d, 3=5.2, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.86 (s, lH), 10.88 (s, 1H), 13.8 (s, 1H). 實例23 (化合物編號55) N-(吡啶-4-基）-5-[8-(3-苯基丙醯基胺基）異喳琳·4_*]_1Η_ 4丨峻-3-竣酸胺 中間物23.1 4 - >臭-8 -硝基異ρ奎Ρ林 在氬氣中及室溫下，將65% ΗΝ〇3 (200毫莫耳，13 85毫 升）以小部份添加於含4-溴異喳啉（100毫莫耳，21.24克）之 3 6Ν H2S〇4 (5 〇毫升）溶液中。反應混合物在室溫下授拌3小 時。冷卻至再以水稀釋。形成黃色沉澱物。經過濾。藉
O:\88\88213.DOC •63 · 1331603 由緩慢添加5N NaOH將渡液之pfj調整至pH 1〇。以CH2CI2 萃取出現之白色沉澱物。有機溶液以食鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水’再真空洛發。殘留物在石夕膠上以Ac〇Et/石油醚混合 物溶離純化。經純化之產物於無水乙醇（Et〇H)中再結晶。
獲得2.71克黃色結晶產物。 m.p. ： 127-128〇C 中間物23.2 8-胺基_4_溴異喹啉 將含亂化錫（811〇12_2112〇，12.04克，53.3毫莫耳）之价〇^1 (30毫升）及12N HC1 (30毫升）混合物之溶液添加於含中間 物23.1 (2.70克，10.7毫莫耳）之EtOH (50毫升）溶液中。反應 混合物在回流下加熱1小時。冷卻後，過濾橘色沉澱物，再 置於水中。產物在鹼性pH下以乙醪萃取。在矽藻土上以過 慮移除錫鹽。有機相以NaJO4脫水，再真空蒸發。殘留物 自無水EtOH再結晶。
獲得2.26克產物。 m.p.: 200-201〇C NMR (DMSO-d6): 6.5 (s，2H)，6.85 (d，1Η)，7.15 (d，ιΗ) 7 6 (t, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). 中間物23.3 N-(4->臭異啥p林-8-基）-3 -苯基丙醯胺 在〇°C下將3-丙醯氣（176.5微升，丨.18毫莫耳）添加於含中 間物23.2 (265毫克，1.18毫莫耳）之無水THF (20毫升）溶液 中。在室溫下持續攪拌隔夜。真空蒸發反應混合物，在液
O:\88\88213.DOC • 64· 1331603
NaHCOVAcOEt萃取殘留物。有機溶液以食鹽水洗滌，以 NaJCU脫水，再真空蒸發。殘留物在矽膠上，以Ac〇Et/石 油醚（2/3)混合物溶離純化。
獲得340毫克產物。 m.p.: 174-175〇C NMR (DMSO-d6): 2.84 (t, J=7.9, 2H), 2.99 (t, J = 7.9, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.92 (S,3H), 8.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). ' 中間物23.4 · N-(吡啶-4-基）·5-[8-(3-苯基丙醯基胺基）異喹啉·4_基]_卜(2_ 二甲基石夕炫基乙氧基甲基）-1Η-Η丨嗤-3-叛醯胺 依實例10中所述程序類似之方式，以〇 93毫莫耳之量， 使中間物23.3及中間物10.3在Suzuki條件下偶合。將粗產物 置於Ac0Et/Et20中且過滤。 獲得380毫克白色粉末狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5-[8-(3-苯基丙醯基胺基）異喹琳_4_基]-1Η_ φ 吲唑-3-羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 · t間物23·4 (380毫克’ 0·59毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 · 備。粗產物以THF洗滌，再以乙醚洗鲦。
獲得150毫克黃色粉末狀產物。 m.p.: 205〇C LC/MS/UV: MH+513 (100%) *H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.87 (t, J=6.4, 2H), O:\88\88213.DOC •65- 1331603 3.03 (t, J=6.4, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.68 (d, J=8.5, 2H), 7.80 (t, J=8.0, 1H), 7.89 (d, J=7.6, 1H), 7.93 (d, J=8.6, 1H), 7.97 (d, J=5.1, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.3, 2H), 9.43 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 14.1 (s, 1H). 實例24 (化合物編號56) N-(吡啶-4-基）-5-{8-[(吡啶-3-羰基）胺基]異喹啉_4_基卜1H_ 4丨唑-3-緩醯胺鹽酸鹽 中間物24.1 N-(4-溴異喹啉基）菸鹼醯胺 將菸醯氯鹽酸鹽（356毫克，2毫莫耳）及三乙胺（558微升， 2毫莫耳）添加於含8-胺基-4-溴異喹啉（中間物23.2，446毫 克，0.90毫莫耳）之無水THF (25毫升）溶液中。反應混合物 攪拌隔夜，以AcOEt(200毫升）稀釋，且以1NNa〇H(1〇〇毫 升）洗滌二次，有機相再以NajO4脫水且真空蒸發。殘留物 在矽膠上以AcOEt溶離純化》
獲得200毫克產物。 m.p.: 221-222〇C 匪R (DMS〇-d6): 7.62 (dd，卜7.6, J=4 4, ih)，7 % ㈣， J=6.9, J=1.9, 1H), 8.00 (dd, J=8.2, J=8.2> 1H)} 8.〇4 (broad d, J=8.8, 1H), 8.44 (ddd, J=2.2, J=2.2, J=7.6} 1H)> g 8〇 (s> 1H), 8.81 (dd3 J=5.7, J=1.3, 1H), 9.26 (broad d, J=1.9, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). 中間物24.2 N-(吡啶-4-基）-5_{8·[(吡啶_3_羰基）胺基]異喹啉 O:\88\S8213.DOC -66 - 1331603 乂1實:7〇1基石夕烧基乙氧基尹基㈣斗坐·3,酸胺 依霄例ίο中所述程序類似之方式，以〇 79毫莫耳之旦 =:24」及中間物10.3在Suzuki條件下偶合。、將= 置於CH3〇H/AcOEt4i且過遽"濃縮滤液。將殘留物置於熱 AcOEt中且以過濾分離所得產物。 獲得360毫克粉末狀產物。 N-(吡啶-4-基）-5·{8-[(吡啶-3-羰基）胺基]異喹啉_4_基}_ih_ 4丨唑-3-羧醯胺鹽酸鹽 標題化合物係依與實例Π中所述程序類似之方式，藉由 使中間物24_2 (360毫克，0.58毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。粗產物置於熱CHzCh/MeOH中，且經過濾。濾液藉添 加6N HC1酸化。過濾出現之沉澱物。固體以CH30H/Et20混 合物洗務。
獲得140毫克粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+486 (100%) *H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.70 (dd, J=4.4, J=6.3, 1H), 7.74 (d, J=8.2, 1H), 7.82 (dd, J=5.7, J=3.2, 1H), 7.99 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (d, J=6.3, 2H), 8.55 (d, J = 8.2, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (d, J=6.3, 2H), 8.87 (d, J=3.8, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 14.52 (s, 1H). 實例25 (化合物編號57) N-(吡啶-4-基）-5-(8-芊基胺基異喹啉-4-基）-1 Η-M丨唑-3-綾醯 O:\88\88213.DOC -67- 1331603 胺 中間物25.1 爷基（4-溴異喹啉_8-基）胺 在氬氣中’將苯醛（584微升，5.75毫莫耳）添加於含8胺 基-4-溴異喹啉（中間物μ.2，m克，5毫莫耳）之無水Et〇H (60毫升）溶液中。混合物在9〇°C下加熱24小時。冷卻至〇〇c， 再以小部份添加氰基硼氫化鈉（NaBHjCN，3.3克，50毫莫 耳）。在室溫下持續授拌2小時。反應混合物以Ac〇Et 宅升）稀釋’再以水洗務。有機相以NadO4脫水且蒸發。殘 留物在石夕膠上以Ac〇Et/石油鍵（1 /4)混合物溶離純化。
獲得640毫克產物。 m.p.: 193-194〇C Ιϋ NMR (500 MHz, DMS0-D6) δ (ppm): 4.54 (d, J=5.7, 2H), 6.60 (d, J=8.2, 1H), 7.18 (d, J=8.2, 1H), 7.23 (dd, J=7.2, J=7.2, 1H), 7.32 (dd, J=7.9, J=7.9, 2H), 7.41 (d, J=7.9, 2H), 7.56 (dd, J=8.2, J=8.2, 1H), 7.79 (t, J=6.0, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.62 (s, 1H). 中間物25.2 N-(吡啶-4-基）-5-(8-苄基胺基異喹啉_4_基三甲基石夕 院基乙氧基曱基）-1Η-Μ丨峻-3-緩醮胺 依實例10中所述程序類似之方式，以0.91毫莫耳之量， 使中間物25.1及中間物10.3在Suzuki條件下偶合。粗產物自 CHC13/Et20結晶。 獲得510毫克黃色粉末狀產物。 O:\SS\SS213.DOC -68· 1331603 N-(吡啶-4-基）-5-(8-芊基胺基異喹淋-4-基）-1 Η-吋丨唑-3-羧醯 胺. 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物25.2 (510毫克，0.85毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。將粗產物置於MeOH中。使混合物授拌3 〇分鐘。過滤固 體，以MeOH洗滌再以乙醚洗滌。
獲得60毫克粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+471 (94.8%) !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 4.47 (d, J=5.5, 1H), 6.53 (d, J=8.2, 1H), 6.91 (d, J=8.2, 1H), 7.23 (d, J=7.2, 1H), 7.34 (t, J=7.2, 2H), 7.39 (t, J=7.2 1H), 7.45 (d, J=7.2, 2H), 7.56 (d, J=8.2, 1H)S 7.71 (t, J=5.3, 1H), 7.83 (d, J=8.8, 1H), 7.91 (d, J—5.0, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.0, 2H), 9.70 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 13.92 (s, 1H). 實例26 (化合物編號59) N-〇比咬-4-基）-5-[5-(3 -苯基丙酿基胺基）異噎淋·4_基] 啕唑-3-羧醯胺 中間物26.1 4-溴-5-瑞基異啥淋 使4·溴異喹琳硝基化，合成4-溴-8-硝基異喹琳（中間物 23.1)及4-溴-5-硝基異喹啉。將添加h20後形成之黃色沉澱 物（見中間物23.1之合成）置於Ac〇Et中。溶液以1〇〇/0 NaHCCh水溶液洗滌，再以食鹽水洗滌。aNa2S〇4脫水且再 0：\S8\88213.D0C -69- 1331603 真空中蒸發後獲得之粗產物自無水EtOH再結晶。 獲得22·35克結晶狀產物。 m-p. 174-175〇C 中間物26.2 5 -胺基-4 - >臭異p奎p林 5亥化合物係依中間物23.2類似之方式，由中間物26.1以25 毫莫耳之量製備。粗產物自無水EtOH再結晶。
獲得5.11克黃色結晶狀產物。 m.p.： 156-157〇C H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 6.18 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H). 中間物26.3 N-(4-溴異喹啉-5-基）-3-苯基丙醯胺 該化合物係依與中間物23.3類似之方式，以1.6毫莫耳之 量由中間物26.2製備。粗產物在矽膠上以Ac〇Et/二氣曱炫 (1 / 5)混合物溶離純化。
獲得470毫克產物。 m.p.: 168-169〇C H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 2.75 (t, 2H), 2.95 (t 2H), 7.3 (m, 5H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.〇 (s, 1H). 中間物26.4 N-(吡啶-4-基）-5-[5-(3-苯基丙醯基胺基）異喹啉_4-基 曱基石夕烧基乙氧基曱基）-1 Η-吲嗤-3-敌醯胺 O:\88\88213.DOC • 70- 1331603 依實例ίο中所述程序類似之方式，以1毫莫耳之量，使中 間物26_3及中間物10.3在Suzuki條件下偶合。反應在DME (6 毫升）及DMSO (1毫升）之混合物中進行。反應混合物以 AcOEt/HW稀釋再過濾。分離有機相，以Na2S〇4脫水再蒸 發。粗產物在矽膠上以AcOEt/MeOH (98/2)混合物溶離純 化。 獲得600毫克乳白色固態產物。 N-(吡啶-4-基）-5-[5-(3-苯基丙醯基胺基）異ρ奎啉_4-基]-1H- 吲唑-3-羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物26.4 (600毫克，0.93毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製 備。反應混合物在60°C下加熱3天。反應混合物以水稀釋再 過濾。過濾所得固體自異丙醇再結晶，再於9〇°C真空中乾 燥。 獲得260毫克產物。 m.p.: 209-211°C LC/MS/UV: MH+513 (99.4%) !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 1.41 (m, 1H), 1.5〇 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.6, 1H), 7.11 (t，J=7.7, 1H)，7.18 (t, J=7.7, 2H)，7.34 (d，J=8.8, 1H)， 7.59 (d，J=7.6, 1H)，7.71 (d，J=8.8, 1H)，7.76 (t，J=8.0, 1H)， 7.93 (d, J=5.7, 2H), 8.17 (d, J=8.2, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (d, J=5.7, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 14.02 (s, 1H). O:\88\88213.DOC •71 - 1331603 實例27 (化合物編號65) N-(吡啶-4-基）-5-(2H-四唑·5-基）-1Η-吲唑-3·羧醯胺鹽酸鹽 使含實例19製備之化合物且以熟習本技藝者已知之方法 鹽化之鹽酸鹽（N-(吡啶-4-基）-5-氰基-1H-吲唑-3_缓醯胺鹽 酸鹽，330毫克’ 1.1毫莫耳）、氯化銨（615毫克，u 5毫莫 耳）及疊氮化鈉（715毫克，11毫莫耳）之DMF (20毫升）懸浮液 在115°C之氬氣中加熱隔夜。冷卻後，添加乙酸（〇 7毫升）， . 且真空濃縮反應混合物。殘留物置於Ac0Et/H20中，搜拌1 〇 分鐘，再經過濾。因此分離出之固體懸浮於DMF中，且以馨 IN HC1酸化。加熱至8(TC，且添加私0，使固體溶解。冷 卻後，過濾懸浮液，獲得期望之產物。
獲得21克白色粉末狀產物。 m.p.： >250〇C LC/MS/UV: MH+307 (100%) H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.93 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.18 (m, 3H), 8.62 (d, J=6.3Hz, 2H), 9.00 · (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 14.39 (s, 1H). 實例28 (化合物編號67) ' N-(吡啶-4-基）-5-(1,3-嘧唑-5-基）-1H-吲唑-3-羧醯胺 中間物28.1 N-吡啶-4-基-5-(1,3-嘧唑-5-基）-(2-三甲基矽烷基乙氧基曱 基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 在氬氣中，將含2-曱基矽烷基（嘧唑）（1.97毫升，12毫莫 耳）之無水乙醚（12毫升）溶液滴加於冷卻至-78°C之含正丁 O:\8S\S82I3.doc -72· 1331603 基鋰（8.25毫升，i.6N己烷，13.2毫莫耳）之無水乙醚（12毫升） 岭液中。在_78(：下持續攪拌30分鐘，且添加由極無水之 ZnCl2製備之含ZnClz (4.91克，36毫莫耳）之無水乙醚（36毫 升）莫耳溶液中。移開冷卻浴，且在室溫下攪拌混合物3〇分 鐘。真空蒸發溶劑。在氬氣中，將含中間物9 3 (5 37克，12 毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（277毫克）之無水THF (5〇毫升）混 合物添加於殘留物中，且使懸浮液再回流下加熱24小時。 添加IN HC1使反應混合物酸化至pH 2，再真空濃縮。添加 1N氫氧化鈉，使？11為1〇。所得固體在CH2Cl2存在下攪拌， 且過濾分離鋅鹽。以水洗滌濾液。有機相以MgS〇4脫水且 瘵發。所得棕色油狀物（5·ι〇克）在矽膠上快速過濾。自乙醚 結晶後，獲得黃色固體（2.40克）。固體在矽膠（3〇〇克）上層 析。以石油醚/AcOEt(2/3)至石油醚/AcOEt(l/3)梯度溶離， 使之分離成二異構物。期望之化合物極性更高。 獲得1.08克白色粉末狀產物。 N-吡啶-4-基-5-( 1,3-噻唑-5-基）-1Η-吲唑-3-羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由使 中間物28.1 (452毫克，1毫莫耳）之保護基SEM斷鏈製備。 粗產物在微量水存在下，自MeOH/AcOEt混合物再結晶，再 經過濾。
獲得22.5克黃色固態產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+322 (98.5%) lR NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.77 (d, J=8.8Hz O:\8S\882l3-DOC •73· 1331603 1H)，7.86 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.93 (d，J=6.3Hz，3H)，8.35 (s 1H), 8.41 (s，1H)，8.47 (d，J=6.3Hz，2H)，9.10 (s，ih)，1〇 8〇 (s，1H)，14.0 (s，1H)_ 實例29 (化合物編號68) N-(吡啶-4-基）-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基唾·3_ 羧醯胺 中間物29.1 3 ·墙基ρ比唆-4 -醉 將硝酸溶液（ΝΗ〇3>90%，13.3毫升）緩慢添加於冷卻至〇 °(：之發煙硫酸溶液（含20% S03iH2S04，d=l_9，10.5毫升） t。在0°C下將4-吡啶醇硝酸鹽（10克，63毫莫耳）添加於混 合物中，再於9(TC下加熱1小時30分鐘。將反應混合物倒在 50克冰上。懸浮液在〇 C下攪拌30分鐘，再經過濾。固體以 數毫升水洗蘇再經空氣乾燥〇 獲得6.59克白色粉末狀產物。 中間物29.2 3-溴-5-硝基峨咬-4-醇 將肩（5·07克’ 31.7毫莫耳）滴加於含中間物29」（4 〇4克， 28.4毫莫耳）之％0(40毫升）懸浮液中。混合物以溫度9〇^ 之油浴加小時。冷卻後’㈣混合物。固體以Η2〇洗蘇 再於矽膠存在下於乾燥器中乾燥。 獲得4.5 1克白色固態產物。 中間物29.3 3 ·漠-4 -氣-5 -确基p比咬
O:\88\88213.DOC •74- 1331603 在二頸瓶中及60°C真空中’烘乾中間物29.2 (5.30克，24.0 耄莫耳）2小時。添加卩(：15(9.12克，43.8毫莫耳）及？〇(：13(〇.5 毫升’ 5.4毫莫耳）^混合物在油浴終於i60〇c下加熱。2〇分 鐘後’固體轉化成透明棕色油。冷卻後，混合物固化。真 空蒸發揮發物質，接著在〇°C下，以乙酸鉀水溶液（Ac〇K， 25克/35毫升HA)處理懸浮在CHCh中之固體。分離有機相 再蒸發。殘留物以乙醚/NaHC〇3混合物萃取。有機相以食 鹽水洗滌’以NaJO4脫水且蒸發。殘留物置於CH2Cl2*。 以過濾移除不溶物，且蒸發濾液獲得期望之產物。 獲得4.66克棕色油狀產物。 中間物29.4 (3-溴-5-石肖基峨咬-4-基）丙二酸二乙酯 在氬氣中，於10-15分鐘内將丙二酸二乙酯（7.2毫升，47.4 毫莫耳）添加於含NaH (1.70克，油中55-60%，39-46毫莫耳） 之無水DMF (3 0毫升）懸浮液中，使反應混合物之溫度不超 過5 0 C。添加後再持續授拌3 0分鐘。以小部份添加固態中 間物29.3 (4.46克，18.62毫莫耳）。室溫下持續搜拌3小時3〇 分鐘。添加水（50毫升）及AcOH (5毫升）。混合物以乙醚萃 取。有機相以食鹽水洗滌，以NaJO4脫水且蒸發。殘留物 在矽膠（300克）上以AcOEt/石油醚（1/9)混合物至AcOEt/石 油趟（3/7)混合物之梯度溶離。 獲得5 · 1 5克棕色油狀產物。 中間物29.5 3-溴-4-曱基-5-硝基吡啶 O:\88\88213.DOC -75· 1331603 在18% HC1水溶液（5〇毫升）存在下，使中間物29 4 (5 15 克丨4.2毫莫耳）在下加熱15小時。混合物以乙醚（3X 80毫升）萃取。醚溶液以食鹽水洗滌，以MgS04脫水，且真 空蒸發，獲得期望之產物。 獲得2.43克黃色固態產物。 中間物29.6 2·(3-漠-5-硝基吡啶-4-基）-N，N-二曱基乙胺 使含中間物29.5 (1.136克，5.19毫莫耳）及DMF之二乙基 乙縮链（1.46毫升，8.52毫莫耳）之DMF (6毫升）混合物在85 C下加熱1小時15分鐘。真空蒸發dmf，獲得期望產物。 獲得1.407克紫色固態產物。 中間物29.7 4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]p比啶 在氮氣_及鐵（粉末狀3 25網目，1.85克，33.1毫莫耳）存 在下’於1201下使含中間物29.6 (1.407克，5· 13毫莫耳）之 乙酸（15毫升）溶液加熱4〇分鐘。過濾混合物。鐵鹽以ac〇H (5毫升）洗滌。以75毫升水稀釋濾液，獲得透明橘紅色溶液。 該溶液藉由添加固態K2C03中和，直到pH為9為止。棕色懸 浮液以CHCh萃取。有機溶液以食鹽水洗滌，以0.45 μΜ薄 膜過渡’以Na2S〇4脫水，最後真空蒸發。 獲得801毫克棕灰色固態產物。 中間物29.8 N-(吡啶-4-基）-5-( 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基）-1-(2-三甲基 石夕院基乙氧基甲基）-1Η-4卜坐-3-叛酿胺 O:\88\88213.DOC -76· 1331603 該中間物之合成係依中間物10.4之合成類似之方式，以 2·43毫莫耳之量在中間物29.7及中間物10.3間進行Suzuki反 應進行。粗產物在矽膠（50克）上以AcOEt/MeOH (95/5)混合 物溶離純化。 獲得780毫克白色粉末狀產物。 N-〇比咬-4-基）-5-(1Η-ρ比洛并[2,3-c]p比咬-4-基）-1Η-叼丨唑-3- 羧醯胺 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由以 TFA使中間物29.8 (780毫克，1.61毫莫耳）之保護基SEM斷 鏈’接著在乙二胺存在下加熱製備。粗產物在Me〇H存在下 授拌1小時，再經過滤。
獲得480毫克白色粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+355 (100%) H NMR (500 MHz，DMSO-D6) δ (ppm): 6.67 (s，1H)，7 71 (s 1H), 7.84 (s, 2H), 7.93 (d, J=5.7Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.46 (d, J-6.3Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.79 (s, 1H) 11.80 (s, 1H)} 12-14 (s, 1H). 實例30 (化合物編號74) 5-(5-胺基-4-曱基吡啶-3-基）-N-吡啶-4-基-1H-吲唑_3_缓醯 胺 中間物30.1 3· >臭·-4 -甲基-5-胺基p比咬 依與合成中間物29.7類似 該化合物係以1 0毫莫耳之量 0:\88\882I3.D0C -77- 1331603 之方式，以鐵使3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶（中間物29·5)還原 製備。 獲得1·20克乳白色固態產物。 中間物30.2 5-(5-胺基_4_甲基吡啶_3_基）比咬-4-基-1-(2-三甲基矽烧 基乙氧基曱基）-ΙΗ-ρ引唾-3-叛醯胺 §亥中間物之合成係依與合成中間物丨〇4類似之方式，藉 . 由以2.48毫莫耳之量，使中間物3〇丨與中間物〖〇 3間進行 Suzuki反應進行。針發反應混合物。將殘留物置於 AcOEt/HzO中。分離不溶產物。攪拌卜】、時後再過濾。 獲得1.02克乳白色粉末狀產物。 5-(5-胺基-4-甲基吡啶_3-基）_;^-吡啶-4-基-111-啕唑-3-羧醯 胺 使含中間物30.2 (980毫克，2.06毫莫耳）之THF (30毫升） 溶液與含氟化第三丁基銨（THFt 1M溶液，10.3毫升）、乙二 胺（〇.347毫升，5.2毫莫耳）及112〇(〇_377毫升）溶液反應。混 · 合物在60。(：下加熱3天’再蒸發。殘留物在Ac〇Et/H20混合 物中搜拌再過濾。因此回收之固體在Me〇H存在下攪拌，接 著經過濾’獲得乳白色固態期望產物（27〇毫克）。真空蒸發 · 渡液’在於矽膠（5〇克）上以Me〇H/CH2Cl2 (丨/4)混合物溶離 層析’獲得第2批黃色固態期望產物（1.5克）。 LC/MS/UV： MH+345 (100%) H NMR (5〇〇 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 1.98 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.2Hz, 1H),7.67(S, lH)7.74(d5 =8.8Hz, 1H)
O:\8SV882I3.DOC -78- 1331603 7·91 (d，J=6.3Hz，2H)，7.96 (s，1H)，8.08 (s，1H)，8.45 (d J=6.3Hz, 2H), 10.76 (s, 1H), 13.67 (s5 1H). 實例31 (化合物編號7〇) 5-〇H-p比α坐-4-基）-N-(p比咬-4 -基）-1Η-4丨<»坐_3 -缓酿胺 中間物3 1.1 4_碘-1-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲基）-iH-吡唑 在氬氣中，將二異丙基乙胺（DIEA，1·75毫升，1〇毫莫耳） · 及二甲基石夕烧基乙氧基甲基氯（S EMC 1，1.83毫升，1〇毫莫 耳）添加於含4-碘吡唑（1.94克，10毫莫耳）之CH2C丨2 (1〇〇毫_ 升）/谷液中。混合物在室溫下授掉隔夜。真空蒸發溶劑。將 殘留物置於乙醚/水混合物中。有機相經脫水且蒸發後，獲 得於色油狀物，其在矽膠上以AcOEt/CH2Cl2 (5/95)混合物
溶離純化D 獲得3.02克無色油狀產物。 中間物3 1.2 N-(吡啶-4-基）-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_5_(1_(2_三修 甲基石夕烧基乙氧基曱基）·1Η-叶b α坐-4-基）-iH-吲嗤-3-叛醯胺 該中間物之合成係依與合成中間物1〇4類似之方式，藉 由以2·0笔莫耳之量，使中間物3 1.1與中間物1 〇.3間進行 Suzuki反應進行。粗產物在矽膠（5〇克）上，以Me〇H/cH2Cl2 (2/98)混合物溶離純化。經純化之產物自CHCl3/Et2〇混合物 結晶。 獲得367毫克白色粉末狀產物。 5-(1Η-吡唑-4-基）_N_(吡啶吲唑_3羧醯胺
O:\88S882i3.DOC -79- 1331603 該化合物係依與實例11中所述程序類似之方式，藉由以 TFA使中間物3 1.2 (5 50毫克，〇 97毫莫耳)之保護基SEM斷 鏈’接者在乙二胺存在下加熱製備。反應混合物經過濾。 固體在CHCl3/H2〇存在下懵拔。丁 什仕卜搜择不溶之部分在MeOH存在下 攪拌1小時，再經過濾，獲得期望產物。
獲得220毫克白色粉末狀產物。 m.p.: >250〇C LC/MS/UV: MH+305 (100%) H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.75 (d, J=6.9 Hz, 1H) 7.94 (d, J=6.3 Hz, 2H) 7.96 (broad s, 1H) 8.21 (broad s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.46 (d, J=5.7
Hz, 2H) 10.72 (s，1H) 13.0 (s，1H). 實例32 (化合物編號72) 5(1’3-|1亏<1坐-5-基）_；1^-(11比'»定_4-基）_1|^-1^丨11坐_3_叛醯胺 中間物32.1 5-甲醯基(吡啶-4-基）-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲 基）-1Η-4丨唑-3-羧醯胺 於15分鐘内將一氧化碳流導入含中間物9.3 (4 95克，10 t莫耳）之THF (50毫升）溶液中。添加肆（三苯基膦）鈀（5 7 8 宅克’ 0.5毫莫耳），接著導入一氧化碳流分鐘。混合物加 熱至50C ’且於2小時30分鐘内緩慢加入含三丁基錫氫化物 (3·〇5毫升’ 11毫莫耳）之THF (20毫升）溶液。冷卻後，加水 (〇·5毫升），且蒸發反應混合物。殘留物在矽膠上，以 MeOH/AcOEt/CH2Cl2 (2/29/69)溶離純化。 O:\8SV8S2t3.DOC -80- 1331603 獲得2.65克黃色固態產物。 中間物32.2 5-(1，3巧嗤_5_基）-N七比咬·4_基）]_(2_三甲基矽烷基乙氧 基甲基）-1Η-θ丨嗤-3-緩酿胺 將K2c〇3(1.02克，7.35毫莫耳）及斜笨績酿基甲基異氮酸 酉日（TosMIC，I，44克，7.35毫莫耳）添加於含中間物321 (2 65 克’6.68毫莫耳）之]^〇11(100毫升）溶液中。混合物在回流 下加熱2小時30分鐘，冷卻後再真空濃縮。將殘留物置於 AcOEt/H2〇中。乾燥且蒸發後，獲得有機相，於石夕膠上以
MeOH/AcOEt/CH2Cl2 (3/28.5/68.5)溶離純化》純化之產物自 AcOEt再結晶。 獲得2.345克白色固態產物。 5-(1,3-11亏峻-5-基）-N-(p比咬-4-基）-1 。坐-3-缓酿胺 在至溫下使中間物32.2 (360毫克，〇·82毫莫耳）與TFA (3 毫升）反應1小時。真空蒸發反應混合物。將殘留物置於THF 中，使固體分離。再蒸發混合物，且置於THF (丨〇毫升）中。 添加乙二胺（267微升，4亳莫耳），且使混合物在7(rc下加熱 隔夜。蒸發THF。將殘留物分散於Me〇H中，經過遽再以乙 醚洗滌。將其置於80毫升MeOH/HzO (9/1)混合物中。混合 物在回流下加熱。添加DMF直到完全溶解為止。冷卻後， 出現橘色固體，經過濾且高度真空乾燥2天。 獲得206毫克橘色粉末狀產物。 LC/MS/UV: MH+306 (94.3%) !H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 7.74 (s, 1H) 7.77 (d, O:\88\882l3iJOC -81 - J=8.8 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.92 (d, J=5.7 Hz, 2H) 8.45 (d，J=5.0 Hz，3H) 8.46 (s，1H) 8.51 (s，1H) 10.82 (s, 1H) 13.9 (s, 1H). 實例33化合物編號73) Ν-{3·[(乙基胺基）甲基]苯基}-5-異喹啉-4-基-1H-吲唑-3-羧 醯胺二鹽酸鹽 中間物33.1 N-(3 -硝基苯基）乙烷胺鹽酸鹽 在氬氣中，將BH3-THF溶液（1M，60毫升）滴加於含N-(3-硝基苄基）-乙醯胺（3_89克，20毫莫耳）之無水THF (100毫升） 溶液中》反應混合物在40°C下攪拌隔夜。添加MeOH (40毫 升）。真空蒸發溶劑，且使殘留物於THF/4N HC1 (80/20)混 合物中’於60。(：下加熱4小時。冷卻後，分離固體。添加AcOEt (5〇毫升），同時持續攪拌。過濾固體，以Ac〇Et及乙醚洗滌 再乾燥。 獲得3.95克白色粉末狀產物。 中間物33.2 (3-胺基芊基）乙胺 在氬氣中，及鐵（6.64克，118_8毫莫耳）存在下，使含中 間物33.1(3.90克，18毫莫耳）之冰醋酸（1〇〇毫升）在11〇。(；：下 攪拌30分鐘。冷卻後，過濾鐵鹽且以乙酸（15毫升）洗滌。濾 液以水（200毫升）稀釋，再添加固態KWh使？11為9，添加 Na〇H使pH為i 2。所得懸浮液以CH2Cl2萃取。有機溶液經脫 水再蒸發，獲得期望產物。
O:\88\88213.DOC 82· 1331603 獲得2.65克黃色油狀產物。 中間物33.3 (3-胺基苄基）乙基胺基甲酸第三丁酯 在氬氣中，使含中間物33.2 (2.60克，17.3毫莫耳）之 CH2C12(150毫升）溶液與二碳酸二第三丁酯（3·89克，17.3毫 莫耳）反應1小時30分鐘。蒸發溶劑。所得油狀物在矽膠上， 以自 AcOEt/CH2Cl2 (1/9)混合物至 AcOEt/CH2Cl2 (1/4)混合 · e
物梯度溶離進行純化。 I 獲得1.28克無色膠體狀產物。 中間物33.4 (3-{[(5_溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基）_1H_<唑_3_基） 幾基]胺基}苄基）乙基胺基甲酸第三丁酯 在氬氣中’於0C下將含氯曱酸異丙酯之甲苯溶液（1M， 5.5毫升，5.5毫莫耳）添加於含依與中間物9 2類似之方式， 由5-溴靛紅製備之5·溴_丨-(2_三甲基矽烷基乙氧基甲 基）-1Η-θ丨唑-3-羧酸（1.86克，5毫莫耳）之無水THF (45毫升）謂| 中，接著添加N-甲基嗎啉（6〇〇微升，5 5毫莫耳）。混合物在 〇°C下攪拌20分鐘，接著在室溫下攪拌15分鐘。冷卻至〇它， 後，添加含中間物33.3 (1·38克，55毫莫耳）之無水 (5 毫升）溶液。反應混合物在室溫下攪拌5小時，再真空濃縮。 殘留物置於AcOEt/H2〇中。古嫱, τ Τ有機相以丨〇% K2C03洗滌，經脫 水再真空蒸發。 . 獲得2.81克黃色膠體產物。 中間物33.5
O:\88\88213.DOC -83- 1331603 乙基（3-{[(5-異喹啉_4•基小(2·三曱基矽烷基乙氧基甲 基）1Η-吲唑_3_基）羰基]胺基丨芊基）胺基曱酸第三丁酯 將異喹啉-4-基硼酸（461毫克，2毫莫耳）及Na2c〇3水溶液 (2M 5毫升，1〇毫莫耳）添加於含中間物33 4 (i 21克，2毫 莫耳）之DME(12毫升）溶液中。反應混合物以氬氣除氣，接 著添加肆（三苯基膦）鈀（116毫克，〇·1毫莫耳）。再度除氣後， 使混合物在8〇t下加熱2〇小時。真空蒸發反應混合物，在 將其置於AcOEt/HsO中且過濾。Ac〇Et溶液經脫水再真空蒸 發。殘留物在矽膠上以Ac〇Et/DCM (1/3)混合物溶離純化。 獲得1.08克黃色膠體產物。 N-{3-[(乙基胺基）甲基]苯基卜5異喹啉_4_基· 1H•吲唑_3羧 醯胺二鹽酸鹽 在氬氣中，使冷卻至4°C之TFA (20毫升）添加於中間物 33.5 (1.0克’ 1.53毫莫耳）中。混合物在室溫下攪拌2小時。 真空蒸發TFA。殘留物置於曱苯中，再真空蒸發混合物。重 複該操作。殘留物置於THF (50毫升）中。添加乙二胺（62〇 微升，9.20毫莫耳），且於氬氣中使混合物在7〇它下加熱隔 夜。蒸發混合物且以AcOEt/H2〇萃取殘留物。有機相經脫水 且蒸發後’獲得可溶於異丙醇/4N HC1 (20毫升/2毫升）混人 物中之化合物。過濾緩慢分離之固體。 獲得622毫克黃色固態產物。 LC/MS/UV: MH+422 (100%) lU NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm): 1.21 (t} j=6 9 Hz 3H) 2.95 (m，2H) 4_09 (t，J=6.0 Hz, 2H) 7.30 (d，j=7 6 Hz O:\88\88213.DOC -84- 1331603 1H) 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H) 7.68 (d, J=10.1 Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.97 (t, J=7.9 Hz, 1H) 8-07 (m, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1H) 8.67 (s, 1H) 9.1 (broad s, 2H) 9.78 (s, 1H)10.55(S,1H) 14.2 (s，1H). 下表說明本發明數種化合物之化學結構及物理性質。 下表中： 鹽"列中，··-"代表游離鹼態之化合物；因此”HCr代表鹽 酸鹽態之化合物，且"CH3S03H"代表曱烷磺酸鹽態之化合 物。括號中之比例為（酸：鹼）之比； -m.p· (。〇代表化合物之溶點，攝氏溫度； -M+H代表化合物之質譜加1 ; -"dec."意指產物之分解。 表
Η /(CHJnAr N Η (I)
Ri I . η Αγ 鹽 Μ+Η m.p. f°C) • 1. Η 3 - 270 154· 155 2. Η 2 Η 305 197· 198 3. Η 0 XX 二 317 >250 4. Η 0 XXX) Η 329 213
O:\8S\88213.DOC -85- 1331603 編通 Ri Ar η 鹽 Μ+Η m.p. (°C) 5. Η 0 όο 289 >250 6. Η < 3 ΌΟ Η 278 >250 7. Η C 316 >250 8. Η C χτ * 316 229- 230 9. Η 0 CN xb 2S3 251- 252 10. Η 0 ' 268 180 11. Η 0 V^Y〇V/CH3 0 310 227· 228 12. Η 0 ο 310 187- 188 13. Η 0 Ό^η 282 >250 O:\88\88213.DOC 86- 1331603 編费 , Rt Αγ η 鹽 Μ+Η m.p. (°C) 14. Η 。XV ο 232 >250 15. Η 。乃 ch3so3h (VI) 239 >250 16. Η t HCI 0/1) 239 >250 17. Η C * 240 >220 18. Η C 269 217- 218 19. Η 0 ch3 303 >250 20. Η 0 χχ 273 >250 21. Η 0 ΟΗ 283 >250 22. Η 0 234 188 23. Η 0 ΧΤ 253 242 O:\88\88213.DOC 87- 1331603 編號 Ri π Ar 鹽 Μ+Η m.p. f°C) 24. Η °Olcn 263 >250 25. Η 3 XXjO " 330 206 26. Η ( 0 'ν〇^"ΝΗι 281 >250 27. Η C ο 281 >250 28. Η Q XX# ch5 281 >250 29. Η 0 ΡΗ= 281 191 30. Η 0 XX, 253 236 31. Η 0 ΝΗ, xb 253 185 32. Η 0 χχ〇Η 258 243 O:\88\882I3.DOC 88 - 1331603 編键 Ri Ar η 鹽 M+H m.p. f°C) 33. Η 246 >250 34. (X 0 X? HCI (1/1) 316 196 35. 3力 HCI Π/1) 407 192 36. Γ j〇 373 >250 37. rO 。 0C. J〇 HCI (1/1) 436 160 33. (X 。 Xj 316 192 39. α 。 /j 316 >250 40. α 。 JO • 315 >250 41. cP 〇 X? 365 >250 O:\88\882I3.DOC 89- 1331603 編鸯 , Ri Ar n 鹽 M+H m.p. (°C) 42. 380 238 43. cP ° XX 390 >260 44. cp 444 >260 45. cP c 409 >260 46. nh2 0 X? • 254 >260 47. HjC*t^Y^ 0 H,c 〇 j〇 338 >260 . 48. Ouy、 0 0 j〇 386 240 49. N〇a 0 XT - 284 >260 50. 0 365 >250 O:\88\88213.DOC -90- 1331603 編號 R1 Π Ar 鹽 M+H m.p. (°C) 51. CN 0 X? * 254 >250 52. CH2NH2 0 j〇 ch3so3h (1/1) 258 >250 53, Br Q X? 317 >250 54. 9 HN 丫。 rVCHj 0 450 >250 55. 0 jD 513 205 56. °rjn 0 X?, HCI (1/1) 486 >250 57. cc 0 X? 471 >250 O:\88\88213.DOC -91 - 1331603 編號 Ri n Ar 鹽 M+H m.p. (°C) 58. 0 485 >250 59. & - 0 X? 513 209- 211 60. ο 0 X? 485 241- 243 61. (X 1 乃 330 >250 62. 0 31.5 >250 63. Λ CC 0 X? 423 >250 64. % 0 X? 407 >250
O:\88\882I3.DOC 92- 1331603
編芻 , Ri Ar η 鹽 M+H m.p. (°C) 65. 0 /Ο HC! (1/1) 307 >250 66. Cl 3 jyNHS〇tCH' HCI (VI) 408 >250 67. <r )X? • 322 >250 63, C0 c 355 >250 69. ft 。 力 366 >250 70. 。 X? 345 71. jx 。 X? 305 >250 72. (r 。 JD ' • 350 73. 分。 HCI (2/1) 306 I O:\88\832\3.DOC -93- 1331603 編號 R, Ar η 鹽 M+H m.p. (°C) 74. 。力 422 75. 0γΝχΛΝΗί α 5 X? 430 7S. ϋτ 336 248 77. α ' 。 317 78. 〇 Cl X? 388 •79. α 1 /0 330 80. α 。 394 81. α 〇 394 82. (X 。 j〇 315 O:\88\882I3.DOC -94- 1331603 1 編被 Ri Π Αγ 鹽 M+H m.p. (°C) 83. α 0 j〇L 408 84. α 0 ja° 4〇〇 >260 35， α 0 472 >260 86. α 0 374 >260 37. α 0 XX 367 >260 S3. α 0 o 373 >260 89. α 1 407 >260 90. ΟΗ 6τ 0 X? 346 91. F 0 X? 351
O:\88\88213.DOC -95- 編劈 Ri Ar n 鹽 M+H m.p. f°C) 92. (τ 。众 330 >250 93. (r 3 XT 峰 336 235 (dec.) 94. ίΓ5 334 >250 95. ϋτ 〔 378 182 96. (r 。 390 224 97. <r 。 406 98. a 0 众〇 * 414 160 (dec.) 99. a . 1 A 365 >260 tD a 1 365 >250 1331603 本發明之化合物已經進行醫藥試驗，且顯示其在治療上 作為活性物質之價值。 其尤其可針對其對於抑制特定週期素相關激酶（cdks)w cdkl(亦稱之為cdc2)、cdk2及cdk4作用之試驗。 O:\88\88213.DOC -96- 1331603 cdks為蛋白質（絲胺酸/羥丁胺酸）激酶，其在細胞循環之 進展中扮演決定性角色，其功能主要與週期素結合。此等 結合中，週期素具有控制功能，因此cdks之功能為催化。 迄今為止，已經確認人類有九種cdks (cdkl至cdk9)及七 種週期素。個別cdks均在細胞循環之進展中扮演明顯角 色，且可依據其所參與之細胞循環階段分類：G1/S轉移 _ (cdk2/循環素E，cdk4/循環素D1-D3，cdk6/循環素Dl，cdk8/ · « 循環素C)，S相（cdk2/循環素A)，G2相（cdc2/循環素A)，02/Μ φ 轉移（cdc2/循環素B，cdk7/循環素Η)。 例如，活化cdk4/循環素D及cdk6/循環素D使導致其轉移 因子錯合物E2F/PD1分解之視網膜細胞瘤蛋白質pRb填酸 化，且因此使其轉移壓抑活性去活化。釋出E2F/DP 1之結果 為使進入S相所需之基因群組轉移活化，包含胸腺嘧啶核甞 合成酶、二氫還原酶及週期素E。當G1階段結束時，週期 素E會刺激cdk2 (其係藉由持續pRb之構酸化程序作用），造 成細胞分裂及轉移至S相程序之不可逆接合。S相過程中， 籲 週期素A藉由之cdk2活化取代週期素E，結果為改變cdk2基 材之明確性。E2F/DP1經磷酸化，使其轉移促進劑活性去活 化。此會造成週期素E之合成及轉移至G2下降。 cdkS活性係藉由内生之cdk抑制劑（cdkl : pl5、pl6、pl8、 pl9、p21、p27及 p57)抑制。 人類腫瘤之發展通常會伴隨cdk活性不正常。P16 (cdk4 及cdk6抑制劑）對於55% glyomas及肋膜間皮瘤及38%前列 腺癌會受到破壞或突變。已經顯示p27 (另一種抑制劑）及週 O:\88\S8213.DOC -97- 1331603 期素E與週期素D共活化劑分別為"過度表現,,或"表現不足 "，尤其是大腦、結腸、非小細胞肺臟、胃部、前列腺、膀 胱、淋巴瘤及子宮癌❶已經顯示其改變之表現與cdk2& cdk4 活性之增加有關。 P21藉由活化腫瘤抑制劑p53之誘導（對改變dnA訊號之 反應）抑制cdk2(控制G1相之主要成分）之活性；因此約50〇/〇 所有人類癌症之p53突變可間接導致cdk活性之不正常，且 喪失對G1相之控制，造成腫瘤產生（Paul〇vich a等人，cell. 88, 315-321 (1997))。 本發明化合物代表一種新穎類形之cdk抑制劑，其性質包 含抑制細胞循環，阻絕細胞增生及抑制。 cdk2之抑制活性已經在酵素cdk2/週期素a活性係藉由加 入小牛胸腺III-S組織蛋白（Sigma Ref: H-5505)之33P-ATP所 得之P定量測量之試驗中證明。試驗係在5〇nlMHEPES介 質’ pH 7.2，在1 mM DTT存在下（使用時添加），1 mM MgCl2，1 mM EGTA及0.02% Tween 20中進行。組織蛋白濃 度為0.4毫克/毫升且冷却之Ατρ濃度為1〇 " m。33P-ATP之 濃度經調整為活性約3〇〇,〇〇〇 cpin。將抑制劑5微升添加於 含10% DMSO之水溶液中，使最終濃度為1% DMSO。反應 混合物在室溫下培養i小時。藉由沉積在過濾器（Whatman P81，離子交換層析紙）上終止反應。過濾器藉由浸泡在37 5 mM磷酸溶液中20分鐘洗滌二次。將過濾器置於閃爍之藥瓶 中’且添加閃堞物（aquasafe，Zinsser Analytic，5毫升）。此 等藥瓶在Wallac計數器上計數i分鐘》
O:\88\88213.DOC •98- 1331603 專條件下，本發明最活化化合物之ICm值（抑制50%酵 素活性之濃度）低於20 μΜ。
Cdkl之抑制活性係在cdkl/週期素Β試驗中證明。本發明 化合物在cdkl上之抑制活性測量係依據與cdk2/週期素八試 驗相同程序進行，但改良如下：MgCl2濃度為1〇毫莫耳，且 ATP濃度為〇. 1 μΜ。 在此等條件下’本發明最活化之化合物之IC5〇值（抑制 5〇%酵素活性之濃度）低於20 μΜ。
Cdk4之抑制活性係在cdk4/週期素D丨試驗中證明。本發明 化cr物在Cdk4上之抑制活性測量係依據與cdkl/週期素B試 驗相同之程序進行。
唯一之差異為基材，其可能為濃度0.02毫克/毫升之視網 '、田胞瘤蛋白質’或濃度為1 mM之肽K10K (K-A-P-L-S-P-K-K-A-K-NH2) 〇 在此等條件下，本發明最活化化合物之IC5〇值（抑制50¼ 酵素活性之濃度）低於2〇 μΜ。 生物試驗之結果顯示本發明化合物為cdkl、以匕及MU 之抑制劑。 因此，本發明化合物可用於治療其中cdkl、以匕及以“ 之抑制劑可提供療效之病症。尤其，該病症為癌症、自我 免疫及/或發炎性疾病、心血管疾病、神經退化疾病、細菌 及黴菌感染、肌肉與骨骼系統之退化性疾病、血液疾病、 腎臟疾病、因毒素及酒精引起之肝臟疾病。 本發明之化合物以經被證明對於特定腫瘤細胞素之抗增
O:\88\88213.DOC -99- 1331603 生活性尤其有用。 另外，cdks在細胞增生之調節上通常扮演主要角色，本 發明之抑制劑可作為可回復之抑制細胞劑，其可用於治療 呈現非正常細胞增生特徵之疾病。 一般式⑴之化合物亦可調節細胞洞亡（一種生理細胞死 亡之方法），其對於正常發展及止血相當重要。或者在細胞 凋亡上會造成多發性人類疾病之發病。作為細胞凋亡調節 劑之一般式（I)化合物可用於治療在細胞凋亡上呈現失調之 人類疾病。最後，本發明之cdk抑制劑可用於治療細菌及黴 函之疾病，因為cdks可藉由細菌週期素（v_週期素）活化，且 因此包含於細菌複製及病毒如皰療及丨增生之中。 尤其，一般式（I)之化合物可用於治療下列疾病： -癌症，包含（但不限）癌包含膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎 臟癌、肝癌、肺癌、子房癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、甲 狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌；淋巴族之造血腫瘤，包含急 f生淋巴白血病、小囊淋巴瘤、Β細胞淋巴瘤及Burkett's淋巴 脊髓族之造血腫瘤’包含急性及慢性脊髓淋巴瘤及原 脊I細胞淋巴瘤；間質原生體源之腫瘤包含纖維病變及橫 紋肌肉瘤；及其他腫瘤包含黑色素瘤、生殖細胞瘤、 teratocarcinoma、骨肉瘤、神經母細胞瘤及giyoina，及尚未 熟成之癌症之損壞，如遺傳性腺腫瘤； -自身免疫或發炎疾病：包含（但不限）關節炎如風濕症關節 炎、牛皮癖、免疫性膜性絲球體性腎炎、腸發炎、移植排 斥及内毒素休克、全身狼瘡、红斑、自身免疫糖尿病、色
0:\88\$S2I3.〇〇C -100· 1331603 素視網膜炎； -心血官疾病：包含（但不限）纖維神經瘤、動脈硬化症、肺 4纖維化、it官修復或也管手術後之恢復、肥大性疤痕之 形成、血管神經腫瘤之發生、血管接枝之疾病、血管移植、 〜肌梗基k成之局部缺血受損、因中風或反射造成之受 損、心律不整； _神經退化之疾病，包含（但不限）阿茲海默症、因AIDS造成 之痴呆、帕金森症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、視網膜色 素炎、脊髓肌肉萎縮及小腦退化； -細菌及徽菌感染，包含（但不限）皰療病毒、天花病毒、 Epstem-Barr病毒、Sindbis病毒、腺病毒及Ams病毒； -肌肉骨路系統之退化疾病，包含（但不限）骨路疏鬆及關節 炎、鼻子對於阿斯匹靈之反應、囊包性纖維症； -血液性疾病，包含（但不限）慢性貧★、發育不全之貧血及 體細胞併發症。 另外’-般式⑴之化合物可用於治療因化學療法造成之 充頭症、因化學療法造成之血小板症、因化學療法造成之 白血球減少或黏結。 -般式⑴化合物以及以下化合物在製備治療上述病症之 醫藥上之應用形成本發明之整體部分： -N-苯基坐-3-幾酿胺； -N-(2-氯苯基）-1Η-4吐-3-缓醒胺； -N-(3-氣苯基坐-3-幾醯胺； -N-(4-氣苯基）-1Η-θ丨嗤-3-缓酸胺； O:\88\88213.DOC • 101 · N (2,4-^_氣本基）· 1H-丨嗤-3-叛酿胺； ~N-(3,4-,一亂苯基）-1H-U5丨嗅-3-缓酿鞍； -N-(2-甲基苯基）-ih-W唑-3-缓醯胺； -N-(2,4-二曱氧基苯基）_1H_弓丨唑_3_竣醯胺； -N-(2-甲氧基苯基唑_3_叛醯胺； _Ν·(4-甲氧基苯基缓酿胺； -N-(4-硫代曱基苯基唑·3-羧醞胺； -Ν-(3 -氣-4-硫代甲基苯基）_5_胺基_ iH-pf丨嗤-3-叛醒胺； -N-芊基-1H-吲唾-3-叛酿胺； _义（2_氯芊基）_iH-吲唑-3-羧醯胺； -N-(4-曱基苄基）_ih-啕唑-3-羧醯胺； -N-(p比咬-2-基甲基丨嗤-3-綾醢胺； -Ν-(<»比咬-3-基甲基）_ 1H-W 〇圭-3-緩酿胺； -Ν-(ρ比咬-4-基甲基）_ 1H-W °坐-3-缓醯胺； -Ν·(2-笨基乙基）_ιη-吲唑_3_羧醯胺； -Ν-(3,4-二甲氧基笨基乙基）_1Η·吲唑_3_羧醯胺； -Ν-[3-(吡啶-2-基）丙基]_1Η_<唑.3_羧醯胺； -Ν-[3-(2,6-二甲基苯基）丙基]_5_硝基_1Η_β唑-3-羧醯胺。 本發明之目的亦為包括一般式⑴化合物或其與醫藥可接 受酸之加成鹽或者一般式⑴化合物之水合物或溶劑化物之 醫藥。此等醫藥發現其在治療上之用途，尤其是治療上述 病症。 依據本發明之目的係闕於醫藥組合物，該醫藥組合物包 括活性成分，至少一種本發明之化合物β此等醫藥組合物 O:\S8\8SZ13.DOC -102- 1331603 合物有政劑量之本發明化合物，或醫藥可接受性鹽或該化 :之水合物或溶劑化物，及選用之一種或多種醫藥可接 受性賦形劑。 ’、 4形劑係依據醫藥劑形及由所用賦形劑之投藥期望模 二選擇’其為熟習本技藝者已知。 、 "本發明之醫藥組合物針對口服、舌下、皮下、肌肉内、 、局部、區域性、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥， ^述—般式（I)或其可能之鹽、溶劑化物或水合物之活性成 刀可以與慣用醫藥賦形劑之混合物之投藥單位劑形投藥於 動物或人類，以預防或治療上述失調或疾病。 技藥之適用單位劑形包括口服投藥劑形，如錠劑'軟質 或硬貝膠囊、粉末、細粒、吸嘴用膠或口服溶液或懸浮液， 舌下、頰内、氣管内、眼内或鼻内投藥之劑形，或醯入投 藥，皮下之劑形、肌肉内或靜脈内投藥，及直腸或陰道投 藥用劑形。針對局部投藥，可使用乳狀、軟膏或乳液狀之 本發明化合物。 經由實例，本發明化合物投藥用之錠劑劑形可包括以下 成分： 本發明化合物 50.0毫克 替露糖醇 223.75毫克 交聯羧曱基纖維素鈉 6.0毫克 玉米殿粉 15.0毫克 羥基基甲基纖維素 2.25毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 為獲得所需之預防或治療效果，活性成分之劑量可在〇 _ 1 O:\88\SS213.DOC -103- 1331603 毫克至200毫克/公斤體重/天間改變。雖然該劑量為平均狀 態之實例但針對特殊實例亦可使用更高或更低之劑量，該 劑量亦涵蓋於本發明之範圍中。依據—般之實務，各病患 適用之劑量係由醫生依據投藥之模式、體重及該病患之反 應決定。 該單位劑量可含化丨至⑺㈧毫克，較好〇 1至5〇〇毫克之活 性成分及一種或多種醫藥用賦形劑。該單位劑量每天投藥工 至5次，使之對投藥者之每曰劑量為〇 5至5〇〇〇亳克，較好 為〇·5至2500毫克。 本發明另一目的亦關於治療上述病症之方法，該方法包 括投予本發明之化合物、該化合物之醫藥可接受性鹽、溶 劑化物或水合物。 O:\S8\8S213.DOC 104-

Claims (1)

127213號專利申請案 請專利範圍替換本(99年3月) 拾、申請專利範圍： 1. 一種相當於一般式（I)之化合物：
其中 I代表 氩或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、cn、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Rl代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Ci_6 烷基、CK6烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代 之苯基； 或者R1代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、雜 芳系基、C,-6烧基、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHR2及CH2XR2(其中 X代表選自 ο、NH及S 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Ci_6烷基、（^_6硫代 烷基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、cn、so2r2、 so2nh2、SO2NHR2 ' COOH、COOR2、CONH2 > CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及 CH2NR2R3之取代基 88213-990326.doc 1331603 取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cl_6燒 基、Cw硫代烷基、Cl_6烷氧基' cH2〇H、苯氧基、嗎 啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、 CN、so2r2、so2nh2、so2nhr2、COOH、COOR2、 conh2、conhnh2、conhr2 ' ch2nhr2及 ch2nr2r3 之取代基取代之雜芳系基；
及R·3彼此獨立代表視情況以C〇NH2、以苯基或以雜芳 系基取代之C〗_6烷基；或尺2及尺3彼此獨立代表苯基或雜 方糸基；及 η代表0、1、2或3，其為驗、與酸之加成鹽或水合物或 溶劑化物， 其中雜芳系基為包括5至9個碳原子及1至4個如氮、氧或 硫之雜原子之環狀芳香基團， 以下化合物除外：
-Ν-苯基-1HH3-缓醯胺； -Ν-(2-氣苯基）_1Η-吲唾·3_叛醯胺； -Ν-(3-氯苯基）_ιη-吲唑_3_緩醯胺； -Ν-(4-氣苯基）-ιη-啕唑_3_羧醯胺； -Ν-(2,4-二氯苯基）·ιη-μ丨唑_3·叛醯胺； -Ν-(3,4-二氯苯基）·ιη-吲a坐-3-缓醯胺； -Ν-(2-曱基苯基）_11^_啕唑_3•羧醯胺； -Ν-(2-曱氧基苯基）_1Η_Ρ?丨唑_3_竣酿胺； Ν (4 -曱氧基本基）丨唾_3_缓酿胺； 88213-990326.doc 1331603 -N-(4-硫代甲基苯基羧醯胺； -N-(3-氯-4-硫代甲基苯基）_5-胺基-1H-峭唑-3-羧醯胺； -N-字基-1H-M卜坐-3-敌醯胺； -N-(2-氯爷基卜坐-3-緩酿胺； -N-(4-甲基爷基卜坐-3-缓酿胺； -N-(p比咬-2-基甲基）· IH-Ml 0坐-3-缓醯胺； -N-(吡啶-3-基曱基）-iH-吲唑-3-羧醯胺； -N-(*»比咬-4-基曱基）_ 1 H-p?丨。坐-3-缓醯胺； -Ν-(2-苯基乙基）-ΐΗ-Μ|。坐-3-缓醯胺； -Ν-(3,4-二曱氧基苯基乙基；)_1Η-啕唑-3-羧醯胺； -Ν-[3-(2,6- 一曱基苯基）丙基]-5 -石肖基- lH-Mlo坐-3-幾_酿 胺。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為： Ri代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、N〇2、CN、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Rl代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Ci_4 烷基、Cl·6烷氧基、NH2、nhr2及nr2r3之取代基取代 之苯基； 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、經基、雜 芳系基、Cu烧基、NH2、NHR2、MHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHR2及 CH2XR2(其中 X代表選自 ο、NH及 S 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 88213-990326.doc 1331603 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cw硫代 烷基、Cu烷氧基、ch2oh、苯氧基、嗎啉基、-ch2- 嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 SO2NH2 ' S02NHR2、COOH、COOR2 ' CONH2 ' CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及 CH2NR2R3之取代基 取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Cw硫代烷基、Ci_6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、 CN、so2r2、so2nh2、so2nhr2、COOH、COOR2、 conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2及 ch2nr2r3 之取代基取代之雜芳系基； R2及r3彼此獨立代表視情況以conh2、以苯基或以雜芳 系基取代之Cw烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜 芳系基；及 η代表0、1、2或3;其為鹼、與酸之加成鹽或水合物或 溶劑化物之形式； 其條件為 -當R1代表氫原子 若η代表0且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但曱 基、曱氧基、硫代曱基及氣原子取代基除外； 若η代表1，且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但 曱基及氯原芋除外； 若η代表1，且Ar為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代； 88213-990326.doc 1331603 若η代表2且Ar為苯基，則苯基需要如上述般取代，但甲 氧基取代基除外； 若η代表3且Ar為吡啶基，則吡啶基需要如上述般取代，· -當Ri代表NH2 若η代表〇且Ar為苯基，則苯基之取代基不可選自硫代甲 基或氣原子； -當Ri代表N02 若η代表3且Ar為苯基，則Ar之苯基之取代基不可為曱 基。 如申請專利範圍第1或2項之一般式（I)化合物，其特徵 為： •當Ri代表氫原子 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、C2_6烷基、C2.6硫 代烷基、c2-6烷氧基、ch2oh、苯氧基、嗎啉基、_ch2-嗎琳基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、SO2R2、 SO2NH2 ' SO2NHR2 ' COOH、COOR2、CONH2、 conhnh2、c〇NHR2、ch2nhr2ach2nr2r3之取代基 取代之苯基； 或者Ar代表視情況經丨或2個取代基取代之選自吡咯 基、°米°坐基、P比唾基、三f坐基、四β坐基、違D坐基、異口塞 。坐基、1，3,4-嘧二唑基、吟唑基、異噚唑基、嘮二唑基、 嚷畊基、嘧啶基、吡畊基、1，3,5-三畊基、啕哚基、異 Μ丨嗓基、啕唑基、苯并咪唑基、笨并噻唑基、喹p林基、 88213-990326.doc 1331603 異喹啉基及吡咯并[2,3-c]吡啶之雜芳系基；或 Ar代表以一或二個選自鹵素原子、Cl _6烧基、Cb6硫代 烷基、C,-6烷氧基、ch2oh、苯氧基、嗎啉基、-ch2-嗎啉基、nh2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、so2r2、 S02NH2、S02NHR2、COOH、COOR2 ' CONH2、 CONHNH2、CONHR2 ' CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基 取代之P比咬基； R2及R3彼此獨立代表視情況以conh2、以苯基或以雜芳 系基取代之<^_6烷基；或R2及R3彼此獨立代表苯基或雜 芳系基；及 η代表0 ' 1、2或3 ; -當心代表氫或鹵素原子，ΝΗ2、NHR2、NHCOR2、Ν02、 CN、CH2NH2 或 CH2NHR2 ; 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Ck 烷基、Cu烷氧基、nh2、nhr2及nr2r3之取代基取代 之笨基； 或者1^代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜 芳系基、Cb6^ 基、NH2、nhr2、nhcor2、coor2、 CONH2 ' CONHRA CH2XR2(其中 x代表選自 ο、NH及 S 之原子）之取代基取代之雜芳系基； 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴或碘原子、C2-6烷基、C2.6硫 代烧基、C2.6^氧基、CH2OH、苯氧基、嗎淋基、_ch2- 嗎 β林基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、SO2R2、 88213-990326.doc 1331603 S02NH2、SO2NHR2 ' COOH、COOR2 ' CONH2 ' CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基 取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Cm硫代烷基、Cw烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、_CH2-嗎啉基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、 CN、so2r2、so2nh2、S02NHR2 ' COOH、COOR2、 conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2及 ch2nr2r3 之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以conh2、以笨基或以雜芳 系基取代之Ci-6烷基；或尺2及113彼此獨立代表苯基或雜 芳系基；及 η代表0、1、2或3 ; 其為鹼、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物形式。 4.如申請專利範圍第1或2項之一般式（I)化合物，其特徵 為： -當心代表氫原子， 則Ar代表 視情況以一或二個選自溴原子、CH2OH、苯氧基、NH2、 nhr2、NR2R3、CN、so2nh2、COOH、coor2及 conh2 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表選自咪唑基、1，3，4-0塞二唑基、P比畊基、Η卜朵 基、Μ卜坐基、ρ奎淋基及異峻琳基，且視情況以一或二個 取代基取代之雜芳系基；或 88213-990326.doc 1331603 Ar代表以一或二個取代基取代之吡啶基；該取代基係選 自i素原子（尤其是氯）、COOH、C!·6院基（尤其是甲 基）、cN6烷氧基（尤其是曱氧基）； R2及R3彼此獨立代表C]·6烷基（尤其是甲基或乙基）；或 R2及R3彼此獨立代表苯基；及 η代表0、2或3 ; -iRi代表鹵素原子’尤其是溴或蛾、Nh2、NHCOR2、 Ν〇2、CN或 CH2NH2 ; 或者h代表苯基； 或者R1代表雜务系基’尤其是?比π坐基、四唾基、達^坐基、 %唑基、吡啶基、嘧啶基、喳啉基、異喳啉基或吡咯并 [2,3-c]吡啶基，且視情況以一或二個選自齒素原子（尤 其是氣或氟）、羥基、雜芳系基（尤其是吡啶基）、Cl_6烷 基（尤其是甲基）、nh2、nhr2、nhcor2、coor2、 CONH2、CONHR2及 CH2OIK取代基取代， 則Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子，尤其是氯或氟、嗎啉 基、-CH2-嗎琳基、NHS02R2、CN、so2r2、so2nh2、 S02NHR2、COOH、CONHNH2、conhr2 及 ch2nr2r3 之取代基取代之苯基； 或者Ar代表雜芳系基，尤其是吡啶基，且視情況以c 16 烷氧基（較好為甲氧基）取代； R2及R3彼此獨立代表Cl 6烷基，尤其是甲基、乙基或2_ 甲基丙基’且視情況以c〇nh2或苯基取代；或112及113 88213-990326.doc -8- 彼此獨立代表苯基或雜芳系基，尤其是吡啶基或嘧啶 基；及 η代表0或1 ; 其為驗、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物形式。 如申請專利範圍第1或2項之一般式（I)化合物，其特徵 為： Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜芳系 基 ' Cw烷基、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、CONH2、 CONHR2及CH2XR2(其中X代表選自Ο、NH及s之原子） 之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cu烷基、c,_6硫代 烷基、Cm烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、-CH2-嗎 p林基、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、 so2nh2、so2nhr2、COOH、COOR2、CONH2 ' CONHNH2、CONHR2、CH2NHR2及 CH2NR2R3之取代基 取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、<^_6烷 基、Cw硫代烷基、C〗_6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、-CH2-嗎啉基、NH2、NHR2、NR2R3、NHS02R2、 CN ' SO2R2 ' SO2NH2 ' SO2NHR2 ' COOH ' COOR2 ' conh2、conhnh2、conhr2、ch2nhr2及 ch2nr2r3 之取代基取代之雜芳系基； R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳 -9- 1331603 系基取代之Cw烷基；或汉2及尺3彼此獨立代表笨基或雜 芳系基；及 η代表0、1、2或3;其為鹼、與酸之加成鹽、水合物或 溶劑化物形式。 6. 如申請專利範圍第1或2項之一般式⑴化合物，其特徵 為：
R1代表雜^'系基’尤其是ρ比。坐基、四峻基、？塞α坐基、^号 吐基、说咬基、異喹啉基或吡咯并[2,3_c]吡啶基’且視 情況以一或二個選自！|素原子（尤其是氯）、雜芳系基（尤 其是峨咬基）、Ci-6烷基（尤其是曱基）、nh2及CONHR2 之取代基取代； Ar代表 視情況以一或二個選自嗎啉基、_Ch2_嗎啉基、 NHS02R2 ' CN、S02R2、s〇2NH2、S02NHR2、COOH、 CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之苯基；
或者Ar代表雜芳系基，尤其是吡啶基，且視情況以c 1 6 烷氧基（較好為甲氧基）取代； R2及R3彼此獨立代表C16烷基，尤其是甲基或乙基，且 視情況以CONH2基或以苯基取代；或r2及R3彼此獨立代 表雜芳系基’尤其是吡啶基或嘧啶基；及 π代表0或1 ;其為鹼、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化 物形式。 7. 如申請專利範圍第1或2項之一般式（I)化合物，其特徵 88213-990326.doc •10· 1331603 -N-(p比咬-4-基）-5-p比咬-3-基-1 Η-Μ丨。坐-3-缓醯胺鹽酸鹽 -Ν-(吡啶-4-基）-5-(4-甲基-[3,4’]雙吡啶-5-基）-1Η-Μ丨唑 -3-羧醯胺鹽酸鹽 -Ν-(说咬-4-基）-5-異唾ρ林-4-基-1Η-ρ?| β坐-3-缓酿胺 -Ν - (ρ比咬-3 -基）-5 -異喧ρ林-4 -基-1Η -丨π坐-3 -竣S蓝胺 -Ν - ( 3 -鼠基本基）-5 -異喧ρ林-4 -基-1Η - ρ5丨。坐-3 -竣酿胺 -Ν - ( 4 -胺績酿基苯基）-5 -異哇17林-4 -基-1Η - 丨°坐-3 -竣酿胺 -4-[5-(異喹啉-4-基）-1Η-吲唑-3-羰基胺基]-苯甲酸 -Ν-(ρ比°定-4-基）-5-[4 -甲基-5-(ρ比σ定-3-基胺基甲酸基）ρ比 啶-3-基]-1Η-Μ丨唑-3-羧醯胺 -：^-(吡啶-4-基）-5-(4-曱基[3,3']雙吡啶-5-基）-111-引唑 -3-羧醯胺 -Ν-{4-[(Ν-曱基磺醯基）胺基]苯基}-5-吡啶-3-基-1Η-吲 唑-3-羧醯胺 -Ν-(吡啶-4-基）-5-(1，3-ρ塞唑-5-基）-1Η-叫丨唑-3-羧醯胺 -Ν-(吡啶-4-基）-5-(1Η-吡各并[2,3-c]吡啶-4-基）-1Η-Μ| 唑-3-羧醯胺 -5-(1Η-ρ比哇-4-基）-Ν-(ρ比咬-4-基）-1Η-Μ丨唾-3-竣醯胺 -N-Q比咬-4-基）-5-[(2 -氯）p比咬-5-基]丨11 坐-3-緩酿胺 -5-(1,3-呤唑-5-基）-1^-(吡啶-4-基）-111-'^丨唑-3-羧醯胺 -N-{3-[(乙基胺基）甲基]苯基}-5-異喹啉-4-基-1H-4唑 -3-羧醯胺二鹽酸鹽 -5-(5-胺基-4-甲基吡啶-3-基）-N-(吡啶-4-基）-1Η-Μ丨唑 -3-羧醯胺 88213-990326.doc -11 - -N-(吡啶-4-基）-5-(3-(N-胺基酮基曱基）-羧醯胺）吡啶-4-基-1H-M丨唑-3-羧醯胺 -N-(吡啶-3-基曱基）-5-(1，3-喳唑-5-基）-111-4丨唑-3-羧醯 胺 -N-(吡啶-3-基甲基）-5-吡啶-3-基-1H-H丨唑-3-羧醯胺 -N-(4-胺磺醯基苯基）-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-羧醯胺 -N-(3-胺磺醯基苯基）-5-吡啶-3-基-1H-H丨唑-3-羧醯胺 -N-苯基-5-吡啶-3-基-1H-吲唑-3-羧醯胺 -N-(3-甲基磺醯胺基苯基）-5-吡啶-3-基-1H-M丨唑-3-羧醯 胺 -N-(4-嗎啉-4-基苯基）-5-吡啶-3-基-1H-H丨唑-3-羧醯胺 -5-吡啶-3-基-N-{4-[(N-嘧啶-2-基胺基）-磺醯基]苯基 -1H-HI唑-3-叛醯胺 -N-(4-曱基磺醯基苯基）-5-吡啶-3-基-1H-蜊唑-3-羧醯胺 -5-(4-羥基-3-甲基吡啶-2-基）-：^-吡啶-3-基-111-吲唑-3- 羧醯胺 -N-(3-氰基苯基）-5-呤唑-5-基-1H-啕唑-3-羧醯胺 -1^-(2-甲氧基吡啶-5-基）-5-(1,3-崎唑-5-基）-111-'^丨唑-3- 羧醯胺 -N-{3-[(乙基胺基）曱基]苯基}-5-(1，3 -。塞°坐-5-基）-1Η-ρ5丨 唑-3-羧醯胺 -N-{3-[(二乙基胺基）曱基]苯基}-5-(1，3-吟唑-5-基）-1Η-啕唑-3-羧醯胺 -N-{3-[(二乙基胺基）曱基]苯基}-5-(1，3-嘧唑-5- 88213-990326.doc -12- 1331603 基）-1 Η-吲唑-3-羧醯胺 -1 ^ -3-1¾. -Ν-[3-(嗎琳-4-基曱基）苯基]_5_Ρ比咬·3_基 醯胺 善（3,5-二氟字基）_54^_3|1H-吲唾·3_繞醯胺 -Ν-(3,4-二氟-基）·5_吡啶_3_基_11{…丨唑羧醯胺 8. 其為鹼、與酸之加成鹽、水合物或溶劑化物形式。 一種製備如申請專利範圍第i至7項任一項之二般式⑴ 化合物之方法 物去保護
包括之步驟包含使一般式（VII)之化合 化學式
其中R丨、八1*及！!之定義均如申杜 甲D月專利乾圍第1項之一 |
(I)中之定義，且PG代表二甲其功p # r1 —甲基矽烷基乙氧基甲基(SI 或米基㉟基（Mts)形之保護基， 該去保護係藉由驗如氮氧化納之作 銨（TBAF)及乙二胺存在 齓匕四1 _ 下或者在三氟乙酸存在T 接者/、乙—胺加熱。 其特徵為一般式（VII)之 9_如申請專利範圍第8項之製法 化合物 882I3-990326.doc -13. 1331603 化學式（VII)
/(ChynAr 其中Ri、Ar及η之定義均如申請專利範圍第i項之一般式 (I)中之定義，且PG代表三甲基矽烷基乙氧基曱基（SEM) 或菜基確基（Mts)形之保護基， 係藉由使以下一般式（V)之化合物 化學式（V)
(V) PG 其中Rl如申請專利範圍第1項之一般式（I)中之定義，且 PG代表三甲基矽烷基乙氧基曱基（Sem)或菜基磺基 (Mts)形之保護基， 與Ar(CH2)nNH2 (VI)(其中Ar及η均如申請專利範圍第1 項中之定義）偶合，偶合反應可藉由以偶合試劑（如羰基 二°米β坐或異丙基或異丁基氯甲酸酯）使一般式（V)之化 合物活化進行。 1〇.如申請專利範圍第8項之製法，其特徵為一般式（VII)之 化合物， 88213-990326.doc 1331603 化學式（VII)
(VII) PG 其中 Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、CN6烷 基、Cu烷氧基、NH2、NHR2、NR2R3之取代基取代之 苯基； 或者1^代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜 芳系基、Ci.6烧基、nh2、NHR2、NHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHR2及 CH2XR2(其中 X代表選自 Ο、NH及 S 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar及η均如申請專利範圍第1項之一般式（I)中之定義， 且PG代表三曱基矽烷基乙氧基曱基（SEM)或菜基磺基 (Mts)形之保護基， 係由下式一般式（X)之化合物以下列製備 化學式（X)
其中η及Ar均如申請專利範圍第1項中一般式（I)中之定 義，X代表溴或碘原子，且SEM代表三甲基矽烷基乙氧 88213-990326.doc -15- 1331603 基甲基形保護基， •藉由Suzuki反應，在例如一般式RiB(〇h)2 (νιπ)(其中 Ri代表如上述一般式（VII)中定義）之硼酸、鹼及鈀存 在下進行； -或藉由以雙（皮納可酸根）_二硼烷及込广雙（二苯基膦 基）二茂鐵二氯鈀II與一般式（χ)之化合物反應製備之一 般式（ΧΙ)(其中11及八1·均如申請專利範圍第1項之一般式 (1)中疋義）之二氧雜硼雜環物烷；接著使一般式（XI)之 中間物與無機驗如乙酸鈉或乙酸鉀、纪（〇)及一般式 Ri-X(XII)之化合物（其中心係如以上一般式（νπ)中之 定義’且X為漠或埃原子）接觸。 11· 一種一般式（V)之化合物 化學式（V)
其中 h代表 氫或鹵素原子，ΝΗ2、ΝΗΙ12、ΝΗ(：ΟΙ12、ΝΟ2、（：Ν、0：ΪΙ2>ίΉ 或 CH2NHR2 ; 或者心代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、Cl 6 烷基、Ci_6烷氧基、NH2、nhr2及nr2r3之取代基取代 之苯基； 88213-990326.doc -16· 1331603 或者1^代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜 芳系基、Cu燒基、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHR2及 CH2XR2 (其中 X代表選自 Ο、NH及 S 之原子）之取代基取代之雜芳系基；且 PG代表三曱基矽烷基乙氧基甲基（SEM)或菜基磺醯基 (Mts)形保護基。 12. —種一般式（VII)之化合物 化學式（VII)
(VII) PG 〇 /(CH2)nAr 其中 Ri代表 氫或鹵素原子，nh2、nhr2、nhcor2、no2、cn、ch2nh2 或 ch2nhr2 ; 或者Ri代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、CN6 烷基、cN6烷氧基、NH2、NHR2及NR2R3之取代基取代 之笨基； 或者R!代表視情況以一或二個選自鹵素原子、羥基、雜 芳系基、C^.6烧基、NH2、NHR2、NHCOR2、COOR2、 CONH2、CONHR2及 CH2XR2 (其中 X代表選自 Ο、NH及 S 之原子）之取代基取代之雜芳系基； Ar代表 88213-990326.doc -17- 視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷基、Cu硫代 烷基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、NH2、 NHR2 ' NR2R3 ' NHSO2R2 ' CN ' SO2R2 ' SO2NH2 ' so2nhr2、COOH、coor2、conh2、conhnh2、conhr2 及conhr2之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Ci.6烷 基、Ck硫代烷基、CN6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 口林基、NH2、NHR2、NR2R3、NHSO2R2、CN、SO2R2、 so2nh2 ' so2nhr2、COOH、COOR2、CONH2 ' CONHNH2、CONHR2及CH2NHR2之取代基取代之雜芳系 基； R2及R3彼此獨立代表視情況以conh2、笨基或以雜芳系 基取代之(^-6烷基；或R2及R3彼此獨立代表笨基或雜芳 系基； η代表0、1、2或3 ;且 PG代表三甲基矽烷基乙氧基曱基（SEM)或菜基磺醯基 (Mts)形保護基。 13_ —種一般式（X)之化合物 化學式（X)
〇、 /(CHjJnAr 其中 88213-990326.doc •18· Ar代表 視情況以一或二個選自鹵素原子、CN6烷基、Cw硫代 烷基、（^_6烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎啉基、NH2、 NHR2、NR2R3、NHS02R2、CN、so2r2、S02NH2、 SO2NHR2 ' COOH ' COOR2 ' CONH2 ' CONHNH2 ' CONHR2、CH2NHR2及CH2NR2R3之取代基取代之苯基； 或者Ar代表視情況以一或二個選自鹵素原子、Cw烷 基、Cw硫代烷基、Cu烷氧基、CH2OH、苯氧基、嗎 啉基、NH2、nhr2、nr2r3、nhso2r2、CN、S02R2、 SO2NH2 ' SO2NHR2 ' COOH、COOR2 ' CONH2 ' CONHNH2、CONHR2及CH2NHR2之取代基取代之雜芳系 基； R2及R3彼此獨立代表視情況以CONH2、以苯基或以雜芳 系基取代之Cu烷基；或R2及r3彼此獨立代表笨基或雜 芳系基； η代表0、1、2或3 ; SEM代表三曱基矽烷基乙氧基甲基形保護基；且 X代表溴或碘原子。 14_ 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種如申請專 利範圍第1至7項任一項之醫藥可接受驗、鹽、水合物或 溶劑化物形式之一般式（I)化合物’及選用之一或多種醫 藥可接受性賦形劑。 15.如申請專利範圍第1或2項之一般式⑴化合物，其為醫藥 可接受性鹼、鹽、水合物或溶劑化物形式’且用作醫藥。 -19- 88213-990326.doc 丄JJiOUJ 16. 一種如巾請專利範圍第1至7項任-項之-般式（I)化合 物於製備藥物之用途，其為醫藥可接受性鹼、鹽、水合 物或溶劑化物形式，該藥物係用於製備治療其中_、 cdk2或cdk4抑制劑可提供療效之病症。 17. 一種如中請專利範圍第1至7項任-項之-般式⑴化合 物之應用，其為醫藥可接受性驗、鹽、水合物或溶劑化 物形式’該制剌於製備治賴自癌症、自我免疫及 /或發炎性疾病、心血管疾病、神經退化疾病、細菌及 黴菌感染、肌肉與骨骼系統之退化性疾病、血液疾病、 月臟疾病、因毒素及酒精引起之肝臟疾病、因化學治療 造成之充頭症、因化學治療造成之血小板症、因化學治 療造成之白血球減少或黏結之病症之醫藥。
88213-990326.doc 20.
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