TWI320710B - Acylaminothiazole derivatives, their preparation and their therapeutic use - Google Patents

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TWI320710B
TWI320710B TW093101748A TW93101748A TWI320710B TW I320710 B TWI320710 B TW I320710B TW 093101748 A TW093101748 A TW 093101748A TW 93101748 A TW93101748 A TW 93101748A TW I320710 B TWI320710 B TW I320710B
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alkyl
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Pierre Despeyroux
Daniel Frehel
Bruno Schoentjes
Dorsselaer Viviane Van
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Sanofi Aventis
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Description

ι^ζυ/ιυ 次、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明主題係關於醯基胺基噻唑衍生物及其製備方法及 其在醫療上之應用。 【發明内容】 本發明第一個主題係對應式（I)之化合物
其中 X為氧或硫原子；
Ri為視情況經c3_7環烷基、苯基、噻吩基取代之c^o烷 基’或1為〇3_7環烧基、σ塞σ分基、σ比咬基或鳴。定基； 該售.吩基視情況經一至M@Cl_3烷基取代；該苯基視情 況經一至5個鹵素原子或Cl-3烷基、Cu3烷氧基、Cw氟烷 基或-3氟烷氧基取代； R·2為視情況經C3·7環院基、苯基、C|-3烧氧基、經基取 代之Ci-6烧基；或R2為C3_7環烧基、六氫°比咬基、苯基或 吡啶基； 該C3·7環烷基及六氫吡啶基視情況經一或多個Cl 3烷 基' C, — 3烷氧基、羥基、Cl_3氟烷基或Cm氟烷氧基取代—; 該苯基及。比咬基視情況經一或多個鹵素原子或Cn、C! 3 院基、Cw烷氧基、羥基、C|-3氟烷基或Ci-3氟烷氧基取代； 90579.doc 5 1320710 R3為氫原子或視情況經Cw環烷基取代之Cl 6烷基； 尺4為_氫原子或C,-6烧基； h及為彼此獨立之氫或鹵素原子、羥基或q 3烷基； 或R5及R5.—起形成氧基或肟基團，諸如
其中R7為氫原子或Cl_3烷基； η為0至3的整數；及 R6為當η=2或3時，為彼此獨立之氫或鹵素原子、羥基、
Cl·3烷基、Cw烷氧基、Cm氟烷基或Cl-3氟烷氧基。 在式⑴化合物中，較佳化合物的次群中係由變數如下之 化合物所組成： •X為氧或硫原子：及/或 - 鲁烷基，較佳為曱基、乙基、卜曱基乙基、丨卜 二甲基乙基、丙基、丨_甲基丙基、2_甲基丙基、丨乙基丙基， 其視情況經苯基、噻吩基取代；或111為（：3 7環烷基，較佳為 %<己基、噻吩基或吡啶基；該噻吩基視情況經一或兩個3 烧基（較佳為甲基）取代；該苯基視情況經一或兩個鹵素原子 (較佳為氣或氟）取代；及/或 • «^為心-6烷基，較佳為乙基、卜甲基乙基；或心為匕^ 環烷基，較佳為環己基、苯基或吡啶基；該苯基視情況經 一至二個CN、Cl-3烷基（較佳為甲基或乙基）、Cm烷氧基（較 90579.doc 5 丄 侄為甲氧基、乙氧基）或羥基、氟烷氧基（較佳為三氟曱氧基） 或鹵素原子（較佳為氣或氟）取代；及/或 • I為Cw烷基，較佳為甲基、乙基或丙基，及/或 參R4為氫原子或Ci_6烷基，較佳為曱基或4_甲基戊基； 及/或 春R5及R5.為彼此獨立之氩原子或羥基；或心及心一起形 成氧基；及/或 * R6為氫或齒素原子（較佳為氣或氟）、Cl 3烷基（較佳為 曱基）、Cw烷氧基（較佳為曱氧基或乙氧基）；及/或 參η為〇或1。 如上述定義之X、R,、R2、R3、r4、r5、r5,、R6&n之較 佳化合物次群中特佳者，及更明確言之者為： X為氧原子，及/或
Cl-4伸烷基為伸曱基；及/或 帶有R3基團之碳為（S)結構。 ' 以較佳化合物為例，本發明所提者為下列化合物： 1. (2幻-2-{[(2/?)-2-環己基_2_羥基乙醯基]胺基}-W-(5-{2-[(環己基氧基）甲基]苯基卜丨，^噻唑_2_基）戊醯胺 2. (25>2-{[(2幻-2-環己基-2-羥基乙醯基]胺基 {2-[(環己基氧基）曱基]苯基卜13-噻唑-2-基）戊醯 胺 3. (2幻-#-(5-{2-[(環己基氧基）曱基]苯基卜ι，3-噻唑-2-基）-2-{[2-(3-。比啶基）乙醯基]-胺基}戊醯胺 4. #-(15>1-{[(5-{2-[(環己基氧基）甲基]苯基}-l，3-噻唑-2- 90579.doc 5 -10- 1320710 基）胺基]幾基} 丁基）-2-經基-4-甲基戊醯胺 5. (2幻-#-{5-[2-(異丙氧基曱基）苯基]_4-甲基-1，3-°塞唑-2_ 基}-2-{[2-(3-°塞吩基）乙酿基]-胺基}戊醯胺 6. (2幻-#-{5-[2-(異丙氧基甲基）苯基]_ι，3-噻唑-2-基}-2-{[2-(3-售吩基）乙醯基]-胺基}戊醯胺 7. (2*5)-#-{5-[2-(異丙氧基曱基）苯基]_1，3-。塞唾-2-基}-2-{[3-(3-噻吩基）丙醯基]胺基}戊醯胺 8. (2*S)-#-{5-[2-(苯氧基甲基）苯基]-13-噻唑_2-基}-2-{[2-(3-噻吩基）乙醯基]胺基}戊醯胺 9. (2^-2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]-胺基 -{5-[2-(苯氧基曱基）苯基]-l，3-°塞峻-2-基}戊酿胺 10. (2*S)-AM5-[2-(苯氧基甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[2-(2-°塞吩基）乙酿基]胺基]丁酿胺 11. (2)5)-2-{[(2iS)-2-說基-3,3-二曱基丁 酿基]-胺基 -#-{5-[2-(異丙氧基曱基）苯基]-l，3-噻唑-2-基}戊醯胺 12. (25)-^(5-0(異丙氧基曱基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-{[2-(2-噻吩基）乙醯基]胺基}戊醯胺 13. (2*S)-2-[(3,3-二甲基丁醯基）胺基]-#-{5-[2-(異丙氧基甲 基）苯基]-1，3-°塞°圭-2-基}戍酿胺 14. #-{(1幻-1-[({5-[2-(異丙氧基曱基）苯基]-1，3-噻唑-2-基} 胺基）羰基]丁基}-3-曱基-2-氧基戊醯胺 15_ (2幻-#-{5-[2-(乙氧基甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2^-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]-胺基}戊醯胺 16.(2^-2-{[2-(2,5-二曱基-3-噻吩基）乙醯基]胺基}-沁 90579.doc 5 1320710 {5-[2-(乙氧基甲基）苯基]_ι，3-噻唑-2-基}戊醯胺 17. (25)-2-(1:(25)-2-羥基-3,3-二曱基丁 醯基]-胺基 (2-{[3-三氟甲氧基]苯氧基}曱基）苯基]-l，3-噻唑-2-基} 戊醯胺 18. (2^-2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]-胺基}-沁 {5-[4-曱氧基，2-(苯氧基甲基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}戊 醯胺 1 9. (2 61)( 5 - {2-[(2-氟苯氧基）曱基]苯基}-1，3-°塞。圭-2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3，3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 20. (25^4-(5- {2-[(2-乙基苯氧基）曱基]苯基} 基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 21. (2<S)-2-{[3-(2,4-二氯苯基）丙醯基]胺基 (苯氧 基甲基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}戊醯胺 22. (2幻-2-{[2-(5-曱基-2-噻♦基）乙醯基]胺基}j- {5-〇 (苯氧基曱基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊醯胺 — 23. (2<S)-iV-(5-{2-[(2,3-曱氧基苯氧基）甲基]_苯基卜ls3_噻唑 -2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 24. (25)-2-^(25)-2-羥基 _3,3-二甲基丁 醯基]•胺基}善 [5-(2-{[2-(三氟曱氧基）苯氧基]_曱基}苯基）_丨，3_噻唑 -2-基]戊醯胺 25. (2S)-iV-(5-{2-[(3,5-二曱氧基苯氧基）曱基]_ 苯基}_13_ 噻唑-2-基）-2-{[(2^)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊 醯胺 26_ (2幻-^(5-{2-[(2,3-二甲基苯氧基）甲基]苯基卜L3噻唑 90579.doc 5 1320710 -2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 27. (2幻-#-(5-{2-[(3,4-二曱基苯氧基）甲基]笨基}-i，3-噻唑 -2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 28. (2^-//-(5-{2-[(2,6-二甲基苯氧基）曱基]苯基卜i，3-噻唑 -2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 29. (2幻-#-(5-{2-[(3-氣苯氧基）曱基]苯基卜1，3-噻唑-2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 30. (2幻-沁（5-{2-[(3,4-二曱氧基苯氧基）曱基]-苯基卜13-噻唑-2-基）-2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊 醯胺 31. (21S)-#-(5-{2-[(2,6-二甲氧基苯氧基）甲基]-苯基}·1，3-噻唑-2-基）-2-{[(2(S)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊 醢胺 32. (2^-7^(5-{2-[(2,4-二甲基苯氧基）曱基]-苯基}-1,3-噻唑 -2-基）-2-{[(25>2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 33. (2^1-(5-{2-[(2,5-二曱基苯氧基）曱基]-苯基}-1，3-噻唑 -2-基）-2-{[(2^-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 34. (2幻-2-{[(2·5)-2-羥基-3,3-二曱基丁 醯基]-胺基}-ΑΓ-{4-甲基-5-[2-(苯氧基曱基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}戊醯胺 35. (2i〇-2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]-胺基卜#-{5-[2-(笨氧基甲基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}戊醯胺 36. (25)-2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二曱基丁 醯基]-胺基}-#-(5-{2-[(2-曱基苯氧基）曱基]笨基}-1，3-噻唑-2-基）戊醯 胺 90579.doc 5 13 1320710 37. (2·5)-2-{[(25)-2-羥基-3 -甲基丁 醯基]胺基}-AA-{5-[2-(笨 氧基甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊醯胺 38. (25>2-[(2-羥基-3,3-二曱基 丁醯基）胺基]-#-(5-{2-[(2-甲氧基苯氧基）甲基]苯基}-l，3-噻唑-2-基）戊醯胺 39. (2S)-#-(5-{2-[(2-乙氧基苯氧基）曱基]-苯基}-i，3-噻唑 -2-基）-2-[(2-羥基-3，3-二甲基丁醯基）胺基]戊醯胺 40. (2幻-2-[(2-羥基-3-苯基丙醯基）胺基]-#-{5-[2-(苯氧基 曱基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}戊醯胺
41. (2幻-#-(5-{2-[(2,6-二氯苯氧基）甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基）-2-[(2-羥基-3,3-二曱基丁醯基）胺基]戊醯胺 42. (2i?)-3-乙基-2-羥基-ΑΜ(1·$>1·[({5-[2-(苯氧基甲基）笨 基]-1，3-噻唑-2-基}胺基）-羰基]丁基}戊醯胺 43. (26>3-乙基-2-羥基1-{(1幻-1-[({5-[2-(苯氧基曱基）笨 基]-1，3-°塞唾-2-基}胺基）-叛基]丁基}戍酿胺 44. (26·)-2-{[(25·)-2-經基-3,3-二曱基丁 酿基]胺基 {5-[2-(異丙氧基曱基）-4-曱氧基笨基]-1，3-噻唑-2-基} 戊醯胺 45. (2幻-#-(5-{2-[(2-(氣-6-曱基苯氧基）曱基）-苯基]-ΐ，3-噻 唑-2-基）}-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊 醯胺 46. (2幻-#-(5-{2-[(2,6-二氟苯氧基）甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基）-2-^(261)-2-經基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊酿胺 47· (2S)-AM5-[4-氣-2-(苯氧基甲基）苯基]-l，3-噻唑-2-基}-2-{[(2*5)-2-經基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊酿胺 90579.doc 5 14 1320710 48_ (2幻-//-{5-[4-氟-2-(笨氧基甲基）苯基]_ι，3_噻唑-2- 基}-2-{[(2^)-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 49. (25)-2-((:(25)-2-羥基-3 -甲基丁 醯基]胺基}-ΑΓ_{5-[4-曱 氧基-2-(苯氧基甲基）苯基]_1，3-噻唑-2-基}戊醯胺 50. (2^-#-(5-{2-[(3,4-二氣苯氧基）甲基]苯基}_1，3-噻唑-2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3，3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 51. (21S)-iV-((lIS)-l-{[(5-{2-[(環己基氧基）曱基]-苯基}-l，3-°塞σ坐-2-基）胺基]幾基}丁基）-2-經基-4-甲基戊酿胺 52. (2幻-AM5-[4-乙氧基-2-(笨氧基甲基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 53. (2幻-#-{5-[4-乙氧基-2-(苯氧基甲基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-{[(25)-2-羥基-3-甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 54. (25)-^(545-氟-2-(苯氧基曱基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 55. (2^-Μ-{5-[5-氣-2-(苯氧基曱基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(2^-2·羥基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 56. (25)-7^-(5-0氟-2-(苯氧基甲基）笨基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(25)-2-羥基-3-甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 57. (2幻-#-(5-{2-[(環己基氧基）甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基}-2-{[(25)-2-羥基-3，3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 5 8. (2幻-2-羥基-3,3-二甲基-#-[(1幻小甲基-2-氧基-2-({5-[2-(苯氧基甲基）苯基]-1,3-噻唑_2_基}胺基）乙基]丁醯 胺 59. (2 幻-2-{[(2·5)-2-羥基-3,3-二曱基 丁醯基]-胺基}-#- 90579.doc 5 1320710 {5-[4-甲基-2-(苯氧基甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊醯 胺 60. (2·5)-2-{[(2·5)-2-羥基-3-甲基丁 醯基]胺基}-沁{5-[5-甲 基-2-(苯氧基甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊醯胺 61. (2^-Λ^-(5-{2-[(3-氰基苯氧基）曱基]苯基}-l，3-噻唑-2-基）-2-{[(2«S)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 62. (2*S)-iV-(5-{2-[(3-氟苯氧基）曱基]苯基卜1，3-噻唑-2-基）-2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 63_ (25>#-(5-{2-[(3-氟苯氧基）甲基]苯基卜ι，3-噻唑-2-基）-2-{[(2<S)-2-羥基-3-甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 64. (25>2-{[(2幻-2-羥基-3,3-二曱基丁 醯基]胺基}-#-{5-[5-曱基-2-(苯氧基甲基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}戊醯胺 65. (2幻-2-{[(2幻-2-羥基-3 -曱基丁醯基]胺基卜#_{5-[4-甲 基- 2- (本氧基甲基）本基]-1，3 -〇塞°坐-2-基}戍酿胺 66. (25)-7^- {(15>2-[(5- {2-[(環己基氧基）甲基]_ 苯基卜ι，3-嘆。坐-2-基）胺基]-1-曱基-2-氧基乙基}-2-經基-3,3-二甲 基丁醯胺 67. (25)-^(5-(2-1:(2-氣-5-曱基苯氧基）甲基;μ苯基卜1>3·噻唑 -2-基）-2-{[(2^)-2-羥基-3,3-二f基丁醯基]胺基}戊醯胺 68. (25)-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁 醯基]胺基卜 #-(5-{2-[(3-曱基本乳基）甲基]笨基養。圭-2-基）戍酿 胺 69. (25)-Α^-(5-{2-[(2 -氰基苯氧基）甲基]苯基卜[十噻唑_2_ 基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 90579.doc 5 16 1320710 70. (25)-2-(1:(25)-2-羥基-3,3-二曱基丁 醯基]-胺基}-W-(5-{2-[(4-咕啶基氧基）曱基]苯基}-l,3-噻唑-2-基）戊醯 胺 71. (2幻-#-(5-{2-[(2-氣-4,5-二甲基苯氧基）曱基]苯基}-1，3-噻唑-2-基）-2-{[(25)-2-羥基-3，3-二曱基丁醯基]胺基}戊 醯胺 72. (2幻-#-(5-{2-[(4-氣-3-甲基苯氧基）甲基]-苯基}-1，3-噻 唑-2-基）-2-{[(2^-2-羥基-3,3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯 胺 73. (2幻-#-(5-{2-[(2,3-二氯苯氧基）甲基]苯基卜^·噻唑_2_ 基）-2-{[(25)-2-羥基-3,3-二曱基丁醯基]胺基}戊醯胺 74. (2^1-(5-{2-[(2,3-二氟苯氧基）甲基]苯基噻唑_2· 基）-2-{[(2^)-2-羥基-3，3-二甲基丁醯基]胺基}戊醯胺 75. (25)-2-(1:(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁 醯基]胺基卜{4-(4-甲基·戊基）-5-[2-(苯氧基甲基）_苯基]_1，3_。塞唾_2_基）戊 酿胺。 通式（I)化合物中’本發明主題亦包括對應通式（Γ)的化合 物：
其中 90579.doc 5 1320710 x為氧或破原子；
Ri為視情況經Cw環烷基、苯基或噻吩基取代之(^，貌 基；或Ri為C3_7環烧基、。塞吩基、°比咬基或。密咬基； 該噻吩基視情況經一至3個C|-3個烷基取代；該苯基視 情況經一至5個鹵素原子或Cw烷基、Cu烷氧基、c1-3氟 烷基或Cw氟烷氧基取代； R2為視情況經C3_7環烷基、苯基、Cw烷氧基或羥基取 代之Ci _6烧基；或R_2為C3·7環烧基、六氫°比咬基、苯基或 °比咬基； 該C3_7環烧基及六氫吡啶基視情況經一或多個cf 3個烧 基、C!·3烧氣基 '經基、Ci·3氟烧基或Cwl烧氧基取代； 該笨基及σ比咬基視情況經一或多個鹵素原子或c 1 3炫 基、Cw烷氧基、羥基、C|_3氟烷基4Cl_3氟烷氧基取代； R；}為氫原子或視情況經C3·7環烧基取代之c丨_6烧基； R_4為·氫原子或C 1.4烧基； ― R5及R5,為彼此獨立之氫或鹵素原子、殘基或Ci 3烧基； 或及R5.—起形成氧或肟基團，諸如
其中R7為氫原子或Cl_3烷基； η為0至3的整數；及 90579.doc 5 -18· 丄
Re為當n=2或3時，為彼此獨立的氫或鹵素原子羥基、 Cw烷基' C10烷氧基、Cl.3氟烷基4Ci_3氟烷氧基。 在通式（Γ)化合物中，較佳的次群化合物係由變數如下之 化合物所組成： • X為氧或硫原子；及/或 • RigCu烧基’較佳為甲基、乙基、丨_甲基乙基、^卜 二甲基乙基、丙基、丨_甲基丙基、2_曱基丙基、丨_乙基丙基， 其視情況經苯基 '噻吩基取代；或心為匕巧環烷基，較佳為 環己基、噻吩基或吡啶基；該噻吩基視情況經一或兩個ci 3 烷基（較佳為曱基）取代；該苯基視情況經一或兩個齒素原子 (較佳為氣或氟）取代；及/或 Φ心為心·6烷基’較佳為乙基、丨·甲基乙基；或心為匕7 %烧基’較佳為環己基或苯基；該苯基視情況經一或二個 Cw烷基（較佳為甲基或乙基）、Ci 3烷氧基（較佳為f氧基、 乙氧基）戈經基、氣烧乳基（較佳為三氣甲氧基）或一或兩個 _素原子（較佳為氣或氟）取代；及/或 • R·3為C「6烷基’較佳為乙基或丙基，及/或 • R4為氫原子或Cm烧基，較佳者為甲基；及/或 • Rs及Rs，為彼此獨立之氫原子或羥基；或尺5及尺5,一起形 成氧基；及/或 • R0為氫或鹵素原子（較佳為氣或氟）、烷氧基（較佳 為甲氧基）；及/或 籲η為〇或1。 在本發明中，名詞的表示如下： 90579.doc 5 爛/10 -ct-z(其中t&z數值自1至10)係指具有1至2個碳原子的碳 鏈，例如，Cw碳鏈係具有1至3個碳原子，c3 6碳鏈係具有3 至6個碳原子；及餘者類推； -烧基係指一直鏈或具支鏈的飽和脂肪基團，例如，ci 6 烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈碳鏈，更具體 5之，為甲基、乙基、丙基、丨曱基乙基丁基、1甲基丙 基2 -曱基丙基、1，1 -二甲基乙基，及類似物，較佳者為甲 基、乙基、丙基或丨_甲基乙基； -伸烧基係指具有雙價鍵的烷基； -¾烷基係指環狀烷基，例如，C3 7環烷基為具有3至7個 碳原子之碳環，更具體言之，為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基，較佳者為環戊基或環己基； -烷氧基係指-〇-烷基，其中烷基定義如上所述； -說烧基係指其中一或多個氫原子被氟原子取代之烷基； -氟烷氧基係指其中一或多個氫原子被氟原子取代之烷 氧基；及 -鹵素原子係指氟、氣、溴或碘。 通式⑴化合物可含有—或多個不對稱碳，因此，其存有 鏡像異構物或非鏡像異構物^這些鏡像異構物或非鏡像異 構物及其混合物（包括消旋混合物）均為本發明一部分。 式（I)化合物可以鹼的形式或與酸的加成鹽形式存在，此 等加成鹽係為本發明一部分，這些鹽類較佳係以醫藥學上 可接X的酸製備之，但為了（例如）純化或分離式⑴化合物 所用之其他酸的加成鹽類亦為本發明一部分。 90579.doc 5 -20- 1320710 通式（i)化合物可以水合物或溶劑合物的形式存在，換言 之，也就是與—或多個水分子或溶劑分子相结合或合併之 形式。 在下列内文中，脫離基一詞係指可輕易藉由打斷不勻分 裂鍵結脫離一對電子而從分子分離之基團，因此，例如， 在取代作用反應期間，此基團可輕易地被另一基團所取 代。此脫離基（例如）為鹵素，或活化經基，諸如，甲績醯基、 苯甲磺醯基、三氟曱磺醯基（triflate)、乙醯基及類似物。脫 離基的實例及其製備參考文獻如"Advanced 〇rganic
Chemistry"，J. March，第三版，Wiley lnterscience，第31〇_ 3 1 6中所列。 保護基一詞係指在可能會影響一官能基或一位置的化學 反應期間’避免該官能基或該位置反應之基團，且其可根 據熟識技藝者所熟識之方法切除後而脫離該分子。保護基 的實例.及保護作用及去保護作用之方法特別列於
Protective group in Organic Synthesis，Greene專尺，，第二版 (John Wiley&Sons，Inc·，紐約）。 本發明第二個主題係製備式（I)化合物之方法。 因此’這些化合物可以下列流程中所闡述的方法製備 之’該等操作條件是熟識技藝者所慣用者。 根據流程1，根據熟識技藝者所熟識之條件，例如，在溶 於惰性溶劑（諸如，二曱基曱醯胺、乙腈或二氣甲烷）之笨并 三嗤-1-基氧基-參（二甲基胺基）膦六氤磷酸（bop)&n_乙基 嗎琳或N-甲基-嗎淋存在下，於〇ec至室溫的範圍下，將式 90579.doc 5 1320710 (XI)胺化合物與式（XII)酸化合物進行肽偶合作用後，可製 備通式（I)化合物。 在上述條件下，將式（VIII)胺化合物與式（IX)胺基酸進行 肽偶合作用後（其中Pg為保護基），可生成式（X)化合物，而 獲得式（XI)胺化合物。例如，式（IX)胺基酸係以N-第三-丁 基氧基羰基（Boc)保護之，而後根據熟識技藝者所熟知之方 法進行化合物（X)去保護作用，以產生式（XI)胺化合物。例 如，假若所使用之保護基團為Boc，其後可於無水氣態氫氣 酸存在下，以酸解進行去保護作用。 90579.doc 5 .22 - 1320710 流程1
(ClJt伸烷基）-X-R2
(χπ)
式（VIII)化合物可根據流程2製備之。 90579.doc 5 -23- 1320710 流裎2
根據此流程’式（II)的芳烷基（其中丫為脫離基，較佳為_ 素原子，諸如溴，而z為鹵素原子，諸如溴）與鹼金屬硫醇 鹽或醇化物（例如，式R2X-Na+，其中χ為氧或硫原子）進行 縮合反應’該反應係於Ot：至5(TC的溫度範圍下，在惰性溶 劑（諸如，二甲基甲醯胺）中進行。根據修正自Sch〇evaars，j
Am· Chem. Soc·，1999, 121，9550-9561所揭示之方法，將芳 基或式（III)轉換成式（IV)硼酸化合物。例如，該轉換作用係 在溫度-50°c至-80°c的範圍下，於似醚溶劑（諸如，四氫呋 °南）_先形成式（III)化合物之陰離子（例如，藉由強驗（諸 如，丁基鋰）的作用），繼而此陰離子與硼酸（諸如，三曱基 硼酸）反應，後經水解作用後，可產生式（IV)硼酸。 根據Suzuki反應，其係修正自w〇lfe，J 〇rg chem 1997 62, 4943-4948所揭示之方法，將硼酸（IV)與式（νι)5_溴嘍唑 90579.doc 5 •24· 1320710 (其中Pg為保護基，諸如，亞胺類 _ 、 例如一本基丙酮亞胺） 進行偶合作用，可產生式_)之5_笨基心坐。該偶合作用 係在室溫至溶劑迴流溫.变下，在溶於（例如）似醚溶劑（諸 如，二噚烷）之磷酸飪三水合物及催化劑（諸如，肆（三笨基 膦)鉑(〇))存在下進行：繮而’所製備之式(VII)5_苯基噻唑 繼根據熟識技藝者所熟知的方法進行去保護作用，可產生 式（VIII)之5-笨基-2-按基=塞唑。 式（V)對應化合物的签基官能基進行保護作用後可得式 (VI) 5 /臭¥。坐。較佳者，係在熟識技藝者所熟知之條件下， 以二苯基丙酮亞胺形弍铥護之。 起始物質，明確言之，為式（11)、（V)、 （IX)及（XII)化合 物可購買得知，或揭示於文獻中，或可根據本專利說明書 所揭示之方法或熟識技骜者所熟知之方法製備之。 例如，根據修正自 Kaye，J. chem. Soc. Perkin I，1981 23 35-23 39所述揭示之方法，將對應之2_胺基p塞唑進行溴化 作用後，可製得5-溴-2-荽基噻唑（V) 〇 例如，根據修正自 Middleton 等人.，J. 〇rg. Chem·, 45, 14, 1980, 2883-2887及 Miyamoto 等人.，J. Amer. Chem. Soc·，114 ，* -r , 15，1992, 6256-6257中所揭示之方法可製得式（XII)化合物。 式（II)至（XII)化合物中之 X、r,、r2、r3、r4、r5、r5、 R6及n如式（I)化合物所定義者。 【實施方式】 下列貫例揭示根據本發明某些化合物之製備方法β這些 實例非為限制用，且係僅用以闡述本發明。例示化合物編 90579.doc 5 -25- 1320710 號係下列表中所定者，元素微量分析及NMR、汛或質譜可 確認所獲得化合物之結構。 實例1(化合物9號） (25)-2-^(25)-2-羥基-3,3-二甲基丁 醯基】胺基}-]\-{5-[2-(苯 氧基甲基）苯基】-1，3-噻唑_2_基丨戊醯胺 1.1 I溴-2-(苯氧基曱基）苯 5°C下，將1.2克氫化鈉（5〇%，懸浮於油中）以一份一份的 方式加至溶於二甲基甲醯胺（15〇毫升）之酚（2〇 2克）溶液 中，室溫下，攪拌混合物，5〇c下，加入溶於二曱基甲醯胺 (15毫升）之2-溴苄基溴（37 2克）溶液。2(rc下2小時後，將反 應物倒至經冰冷卻的水中，並以乙酸乙酯萃取之。有機相 經無水硫酸納乾燥及濃縮’可產生36克油狀物。 4 NMR :以 ppm 表示 $ (DMS〇 d6) : 5.22(s，2H) ; 7.09-7.67(未解複合物，9H)。 1.2 2-(苯氧基甲基）苯基棚酸 -7〇°C下，將溶於己烷之90毫升正-丁基鋰溶液（ι_6Μ) —滴 一滴加入溶於四氫呋喃（15〇毫升）之丨_溴_2_(苯氧基甲基）笨 (3 6克’以步驟1 _ 1所製得）溶液中，-7〇。〇下2小時後，一滴 一滴加入16毫升的三曱基硼酸，反應基質溫度升高至_3〇 C ’用飽和氣化銨溶液水解基質，而後以乙酸乙酯萃取之， 有機相經無水硫酸鈉乾燥，蒸發後，可得3 3克白色固態物。 4]^]\411:以口口111表示（5(〇]\430(16):5.25(8,211);6.85-7.67(未 解複合物，11H)。 1.3 5-漠-N-(二苯基伸甲基）-1，3-u塞吐胺 90579.doc 5 -26- 1320710
將26克二笨基酮亞胺加至懸浮於1,2-二氣乙烷（300毫升） 之5-溴-1,3-違α坐-2-胺溴化氫（34克）懸浮液中’混合物加熱 迴流1 8小時，過濾所形成的沉澱物，濾液濃縮後可得37.2 克固態物。 m. p. = 1 〇 9 °C 'H NMR :以 ppm 表示 δ (DMSO d6) ： 7.34(m, 2H)； 7.50-7.76(未解複合物，9H)。 1.4 5-{2-[(苯氧基）甲基】苯基}-N-(二苯基-伸曱基）_13_ ?塞崎· - 2 -胺 將1 5克填酸舒二水合物、10.5克5-漠-N-(二苯基伸甲 基）-1，3-噻唑-2-胺（以步驟1.3所製得）及1.5克之肆（三苯基 膦）鉑（0)依序加至溶於250毫升1,4-二噚烷之2-(苯氧基甲 基）苯基硼酸（14.8克，以步驟1.2所製得）溶液中，混合物加 熱迴流1小時，將反應基質蒸發至乾，殘餘物重新溶解於乙 酸乙酯中’並以水清洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥，並^農 縮溶劑合物，殘餘物進行矽膠管柱色層分析，經二氯甲烧 沖提後，可產生35克黃色油狀物。 •H NMR :以 ppm表示 5 : 4.81(s，2H) ; 7 17 7 83(未解複合 物，20H)。 1.5 [(笨氧基）甲基]笨基}-1，3-<τ塞嗤-2-胺 將150毫升的氫氯酸水溶液（1M)加至溶解於25〇毫升甲醇 之5-{2-[(笨氧基）甲基]苯基}-N_(二苯基_伸甲基唑 -2-胺（35克，以步驟1<4所製得）溶液中，在2〇它下攪拌混合 物18小時，將混合物蒸發至乾’殘餘物重新溶解於乙酸乙 90579.doc 5 -27· 1320710
酯，並以氫氧化鈉水溶液（0·5Μ)清洗，有機相經無水硫酸 鈉乾燥並浪，殘餘物進行石夕膠管柱色層分析，經體積比 為98/2之二氣曱烷/甲醇混合物沖提後，可產生丨5克灰褐色 固態物 m. p. = 15 4 °C 'H NMR :以 ppm 表示 6 (DMS0 d6) : 5.07(s，2H); 6.98-7.65(未解複合物，ιοΗ)。 1·6 苯氧基甲基）苯基】嘍唑_2_基}胺 基）叛基]丁基胺基曱酸第三-丁 g旨 在0C下，將7.1克苯并三唑基氧基_參（二〒基胺基）膦 六氟鱗酸加至溶解於35毫升二甲基甲醯胺之（2 s)-2-[(第三 -丁基氧基羰基）胺基]-戊酸（3,35克）溶液中，而後一滴一滴 加入2 · 1毫升N-甲基嗎啉，〇。〇下丨5分鐘後，加入4克 5-{2-[(苯氧基）甲基]笨基卜丨，3_噻唑_2胺（以步驟1 5所製 得）’至溫下攪拌混合物1 8小時，反應基質重新溶解於乙-酸 乙酯中’並以水清洗兩次，有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃 縮’殘餘物進行矽膠管柱色層分析，經體積比為98/2之二 氣曱烷/甲醇混合物沖提後，可產生52克無色油狀物。 NMR :以 ppm 表示占（DMS〇 d6) : 〇 88(t，3h); ^22-1.65)未解複合物，13H) ; 4.24(q，1H) ; 5.09(s，2H); 6.94-7.67(未解複合物，1〇H) ; 12 23(s，。 1.7 胺基-N-(5-{2-[(笨氧基）甲基】苯基卜up塞唑 -2-基）戊醢胺氫氣酸 在0 c下，將25毫升溶於乙酸乙酯的氣態氫氣酸溶液 90579.doc 5 •28- 1320710
(4·5Μ) —滴一滴力σ至溶於乙酸乙酯（6〇毫升）之 (l*S)-2-[(5-{2-[(苯氧基甲基）苯基} -1，3_ 4。坐-2-基胺基]幾 基]丁基胺基曱酸第三-丁酯（5克，以步驟1 · 6所製得）溶液 申’在20 C下搜拌混合物1 8小時’過渡所形成的沉殿物， 以乙酸乙酯潤洗兩次並乾燥，可得3克白色固態物。 m.p. = 148〇C 'H NMR :以 ppm表示 5 (DMSO d6) : 0.90(t，3H) ; 1.39(m, 2H) ; 1.85(m，2H) ; 4.18(q，1H) ; 5.08(s，2H) ; 6_94-7.68(未 解複合物，10H) ; 8.65(s，3H)。 1.8 (2*S)-2-{[(2S)_2-羥基-3,3-二甲基丁醢基】胺基卜N- {5-[2 -苯氧基曱基】苯基}-l，3-p塞嗤-2-基}戊酿胺 在〇°C下，將1.36克苯并三唑-1-基氧基-參（二甲基胺基） 膦六氟填酸及〇_7毫升N-曱基嗎淋依序加至溶解於25毫升 一甲基甲酸胺之（2S)-2-經基-3,3-二甲基丁酸（0.32克）溶液 中，0eC·下20分鐘後，加入（25)-2-胺基-N-(5-{2-[(笨氧基） 甲基]苯基}-1，3-。塞唑-2-基）戊醯胺氫氣酸（0.88克，以步驟 l. 7所製得）’室溫下攪拌混合物1 8小時，反應基質重新溶 解於乙酸乙酯中，並以水清洗，有機相經無水硫酸鈉乾燥 並濃縮，殘餘物進行矽膠管柱色層分析，經體積比為99/1 之二氣曱烷/曱醇混合物沖提，經從異丙基醚進行再結晶 後，可產生0.83克白色固態物。
m. p. = 8 4 °C 4 NMR :以 ppm表示 5 (DMSO d6) : 〇.89(t, 3H) ; 0.93(s， 9H) ； 1.3 3(m, 2H) ； 1.71(q, 21H) ； 3.5 7(d, 1 H) ； 4.6 1 (q, 1H)； 90579.doc 5 -29- 1320710
楚一氣甲烧沖提’可產生3 · 6克灰褐色結晶物。 m.p. = 65〇C H NMR :以 ppm表示 5 (DMSO d6) : 2.26(s,3H) ; 2.34(s, 3H) ; 3.39(s，2H) ; 6.56(s，1H)。 2.3 (2*5>2-{[(2,5-二甲基-3-噻吩基）乙醯基]胺基卜#_{5_ [2_(乙氧基甲基）苯基]-1，3-噻唑_2_基}戊醯胺
根據與實例1中步驟1 · 8相同的方法進行流程，但以步驟 2.2所製得之2-(2,5-二曱基-3-噻吩基）乙酸取代（2S)-2-羥基 -3,3-二曱基丁酸，可得0.67克白色結晶物。 m.p. = 84〇C NMR :以 ppm表示 δ (DMSO d6) : 〇.89(t, 3H) ; 1.16(t， 3H) ； 1.29(m, 2H) ； 1.65(m, 2H) ； 2.25(s, 3H) ； 2.30(s, 3H)； 3.33(m, 2H) ； 3.47(q, 2H) ； 4.44(s, 2H) ； 4.49(q, 1H) ； 4.55(s, 1H) ; 7.35-7.55(未解複合物，5H) ; 8_32(d, 1H) ; 12.28(s, 1H) 〇 " [aJ° = -l〇3(c=l/CH3〇H) 實例3 (化合物22號） (25>2-{[2-(5-甲基-2-噻吩基）乙醯基】胺基}-AM5-[2-(苯氧 基甲基）苯基】-1，3-嘧唑-2-基}戊醯胺 3.1 2-(5-甲基-2-噻吩基）-1-(4-嗎淋基）_1_乙烷硫酮 根據與實例2.1中相似的方法製備2-(5-甲基-2-噻吩 基）-1-(4-嗎啉基）-4-乙烷硫酮。 •H NMR :以 ppm表示 δ (DMSO d6) : 2.40(s，3H) ; 3.49(t， 2H) ； 3.64(t, 2H) ； 3.81(t, 2H) ； 4.19(t, 2H) ； 4.40(s, 2H)； 90579.doc 5 •31 · 1320710 6.49(d，1H) ; 6.77(d，1H)。 3·2 2-(5·甲基噻吩基）乙酸 根據與實例2.2中相似的方法製備2_(5_甲基_2_。塞吩基）乙 酸。
m.p. = 54〇C 'H NMR:以 ppm表示 <5(DMSO d6): 2.38(s，3H); 3.72(s, 3H) ; 6.61(d，1H) ; 6.69(d，1H)。 3.3 (2$)-2-{[2_(5-曱基-2-售吩基）乙醯基】胺基卜yy-{5- [2-(苯氧基甲基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}戊醢胺
根據與貫例1中步驟1.8相同的方法進行流程，但以步驟 3.2所製得之2-(5-甲基-2-嗟吩基）乙酸取代（2S)-2 -經基 -3,3-二曱基丁酸，可得0.73克灰褐色結晶物。 γω. p. = 8 1 C NMR :以 ppm表示 <5 (DMSO d6) : 〇.87(t, 3H) ; 1.32(m， 2H) ； 1.64(m, 2H) ； 2.36(s, 3H) ； 3.62(q, 2H) ； 4.48(q, 1H)； 5.07(s，2H) ; 6_59(d, 1H) ; 6.67(d, 1H) ; 6.95-7(未解複合物， 3印；7.23-7.73(未解複合物，711);8.41((1,111);12.30(5，1扣。 [a]2〇° = -91.7(c=l/CH3OH) 實例4 (化合物7號） (25>7V-{5-[2-(異丙氧基甲基）苯基】4,3-噻唑·2_基卜2· {[3-(3-噻吩基）丙醯基1胺基丨戊醯胺 4.1 (五)-3-(噻吩基）-2-丙烯酸 將46克丙二酸及2毫升六氫吡啶加至溶於1〇〇毫升吧咬之 3-噻吩醛（25克）溶液中，在loot：下加熱混合物4小時， 90579.doc 5 •32· 應基質冷部至30 C，並倒入氫氣酸水溶液（2N)，過濾所形 成的 >儿澱物，以異丙醚潤洗，乾燥後，可得3〇克白色固態 物。
m. p. = 1 5 2 °C NMR :以 ppm 表示占（DMS〇 心）：6 36(d，1H); 7.51-7.62(未解複合物，3H) ; 7.93(d，1H) ; 12.27(s, 1H)。 4.2 (五)-3-(嗟吩基）-2-丙稀酸乙酯 將11.5克碳酸鉀及6·8毫升碘乙烷加至溶於5〇毫升二甲基 曱醯胺之（Ε)-3-(3-噻吩基）-2-丙烯酸（Π克，以步驟4.1所製 得）溶液中，在20°C下攪拌混合物48小時，基質以乙酸乙酯 萃取，並以水清洗’有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，可 得12 · 5克油狀物。 4 NMR :以 ppm表示（5 (DMSO d6) : 1.26(t，3H) ; 4.17(q， 2H); 6.47(d，1H); 7.57-7.71(未解複合物，3H); 8.01(d，1H)。 4.3 3-(3-噻吩基）-2-丙酸乙酯 將4克10%的碳上鉑加至溶於10〇毫升乙醇之（五）_3_(3_噻 吩基）-2-丙烯酸乙酯（12.5克，以步驟4.2所製得）溶液中，在 60°C下，氫氣壓力5巴下，攪拌混合物24小時，過濾掉催化 劑，濃縮濾液，可得11克油狀物。 lH NMR :以 ppm表示（HDMSO d6) : 1.20(t，3H) ; 2.62(t， 2H) ； 2.88(t, 2H) ； 4.07(q, 2H) ； 7.02(d, 1H) ； 7.18(m, 1H)； 7.45(m，1H)。 4.4 3-(3-售吩基）丙酸 將75毫升氫氧化鈉水溶液（2N)加至溶於100毫升之3-(3- 90579.doc 5 -33· 1320710 °塞吩基）-2 -丙酸乙S旨（11克，以步驟4 · 3所製得）溶液中，在 20 C下搜拌混合物1 8小時，蒸發溶劑後，酸化殘餘物，過 濾所形成的沉澱物，並於真空下乾燥，可得6.3克灰褐色固 態物。
m-p. = 59〇C H NMR:以 ppm表示（5 (DMSO d6): 2.56(t，2H); 2.85(t 2H); 7.02(t，1H); 7.18(s，lH); 7.45(m，1H); 12.14(s， lH)〇 4.5 (2幻-N-{5-[2-(異丙氧基甲基）苯基]-u-噻唑 基卜2- {[3-(3-噻吩基）丙酿基1胺基}戊醯胺
根據與實例1中步驟1.8相同的方法進行流程，但以步驟 4.4所製得3-(3-噻吩基）丙酸取代（2S)-2-羥基-3,3-二甲基丁 酸，可得0.75克灰褐色結晶物。 m.p. = l〇l°C 4 NMR :以 ppm表示（5 (DMSO d6) : 0.87(t，3H) ; 1.13(d， 6H) ； 1.33(m, 2H) ； 1.62(m, 2H) ； 2.48(t, 2H) ； 2.82(t, 2H)； 3-67(m, 1H) ； 4.45(s, 2H) ； 4.54(q, 1H) ； 6.98(d, 1H) ； 7.12(d, 1印；7.35-7.57(未解複合物，611);8.21((1，111);12.26(3, 1H)。 [a]2〇° = -7i(c=l/CH3OH)
實例S (2及)-3-乙基-2-羥基苯氧基甲基）苯 基]-1，3-噻唑-2-基}胺基）羰基】丁基}-戊醯胺（化合物42號） 及 90579.doc 5 -34· 1320710 (25>3-乙基-2-羥基-iV-{(l*S>l-[({5-[2-(苯氧基甲基）苯 基】-1,3-隹咕-2-基}胺基）羰基]丁基卜戊醯胺（化合物43號） 5.1 3-乙基-2-經基戊酸
將1 · 5宅升的三甲基石夕烧氰酸小心地加至溶於1 8毫升無 水一氣甲烧的2 -乙基-丁路（1.24毫升）溶液中，而後加入具 有催化品質的碘化辞^室溫下攪拌反應基質2小時，而後在 60°C攪拌3.5小時。反應基質冷卻至〇。〇，並加入3 5毫升濃 氫氣酸，室溫下攪拌反應基質1 8小時，而後加熱迴流1小 時，冷卻後，將反應基質倒入至水中，並以5 〇毫升乙酸乙 酯萃取兩次，用1〇〇毫升4°C氫氧化鈉溶液（7.5N)萃取合併 的有機相’分離後’用5 0毫升乙酸乙酯清洗水相三次，以 70毫升氫氣酸（12N)酸化水相，並以50毫升乙酸乙S旨萃取三 次，將合併的有機相乾燥，蒸發溶劑。 m.p. = 84〇C 5.2 (2i?)-3-乙基-2-羥基苯氧基甲基） 苯基]-1,3-噻唑-2-基}胺基）羰基】丁基}-戊醯胺及（25)-3-乙 基-2-羥基苯氧基甲基）苯基卜1,3-噻唑 -2-基}胺基）羰基】丁基}-戊醯胺 根據與實例1中步驟1 ·8相同的方法進行流程，但以步驟 5.1所製得之3 -乙基-2-羥基戊酸取代（2S)-2-羥基-3,3-二甲 基丁酸，可得0.7 8克白色固態物。
化合物42號（SR): m.p.=67.4〇C 'H NMR :以 ppm 表示 5 (DMSO d6) : 0.74(t，3H); 90579.doc 5 -35- 1320710 0.84-0.90(未解複合物，6H) ; 1.26]·71(未解複合物，9H); 3.94(m, 1H) ； 4.57(q, 1H) ； 5.07(s, 2H) ； 5.40(s, 1H); 6.94- 6.99(未解複合物，3H) ; 7.26-7.93(未解複合物，7H); 7.91(d，1H) ; 12.27(s，1H)。 [α]^〇=*41.5(c = 1/CH3OH)
化合物43號（SS) m. p. = 12 2.5 °C ^ NMR :以 ppm 表示 5(DMSO d6) : 0.78-0.89(未解複合 物，911);1.18-1.3 8(未解複合物，611);1.5 5(111，111);1.68(9, 2H) ； 3.92(m, 1H) ； 4.60(q, 1H) ； 5.07(s, 2H) ； 5.49(d, 1H)； 6.95- 7(未解複合物，3H) ; 7.26-7.62(未解複合物，7H); 7.87(d，1H) ; 12.27(s，1H)。 [aJ° = -72.6(c=l/CH3OH) 實例6(化合物40號） (2S)-2-[.(2-羥基-3-苯基丙醯基）胺基】_λγ·{5_[2_(苯氧基甲 基）苯基]-1,3-噻唑-2-基}戊醯胺 6.1 3-苯基-2-羥基丙酸 0°C下，將溶於4· 2毫升水之亞确酸鋼（〇 829克）溶液一滴 一滴加至溶於5.3毫升硫酸（2 ·5N)之笨丙胺酸（1 6克）懸浮 液中，〇°C下授拌反應基質2小時，而後在室溫下搜拌17小 時，以100毫升乙酸乙酯萃取兩次，以100毫升飽和氣化鈉
水溶液清洗合併的有機相，乾燥後，可得丨·2克黃色結晶物。 m.p. = 97〇C 6.2 2-[(2-羥基-3-苯基丙醯基）胺基】·λ^{5_[2_(苯氧基甲基） 90579.doc 5 -36- 1320710 苯基1-1,3-噻唑-2-基}戊醯胺
根據與實例1中步驟1.8相同的方法進行流程，但以步错 6.1所製得之3-苯基-2-羥基丙酸取代（2S)-2-羥基-3,3-二甲 基丁酸，可得0.8克白色固態物。 m. p. = 8 6 °C NMR :以 ppm表示 5 (DMSO d6) : 0.85(t，3H) ; 1.24(m， 2H) ； 1.63(m, 2H) ； 2.70(m, 1H)； 2.57(m, 1H)； 4.17(m, 1H); 4.56(口，111);5.08(3，2；«);6.94-7.63(未解複合物，151^); 8.02(m，1H) ; 12.25(s，1H)。 20 [a]o=-28(c=l/CH30H) 實例7(化合物70號） (2S)-2-{[(2S)-2-羥基-3,3-二甲基丁 醯基】胺基卜 [(4_»比啶基氧基）甲基】苯基卜1，3_噻唑_2_基）戊醯胺 7.1 2-(2'胺基-I，3·嘆嗤-5-基）苯基甲醇 將70毫升3Μ的氫氣酸水溶液加至溶於140毫升甲醇中之 5-[2-(第三-丁氧基_曱基）苯基]_Ν二笨基伸曱基）_丨，3嘍唑 -2-基）胺（29.86克，以實例1步驟^至14所述相似的方法製 備之）溶液中，將混合物保持在室溫下18小時，而後加熱迴 流4小時，蒸發掉甲醇，殘餘物重新溶解於6Μ氫氯酸水溶 液中，並以乙酸乙酯萃取，當冷卻時，將水相調整至鹼性 pH，並以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經無水硫酸鈉乾燥並 濃縮。殘餘物經異丙醚凝結後可產生6克灰褐色固態物。
m.p. = 145〇C 7·2 5-【2-(羥基甲基）苯基】-1，3-嘍唑_2_基胺基曱酸第三-90579.doc 5 -37- 1320710
將M7克氧化鎂及29毫升2M氫氧化鈉水溶液依序加至溶 於80毫升M-二嘮烷之2_(2_胺基_丨，3_噻唑_5_基）笨基甲醇 (6克，以步驟7.1所製得）溶液中，而後在〇。匸下，—份—份 加入7_6克二碳酸二-第三-丁基酯（B〇C2〇)。混合物置於室 溫下48小時，而後濃縮基質，重新溶解於水中，並以乙酸 乙酯萃取，有機相以5〇/。硫酸氫鉀溶液清洗，經無水硫酸鈉 乾燥，並》辰、%5。殘餘物進行碎膠管柱色層分析，經體積比 為99/1之二氣甲烷/甲醇混合物沖提，可產生經二異丙醚凝 結之2.3克油狀物。 m. p. = 1 8 0.7 °C 7.3 5-{2-[(4-"比啶基氧基）甲基】苯基卜噻唑_2_基胺基 甲酸第三-丁酯 〇°C下，一份一份將4.15克重氮二羧酸二異丙酯（DIAD)加 至溶於6.0毫升四氫呋喃之三苯基膦（5 24克）溶液中，在約—1〇 C下30分鐘後，一份一份加入1.96克4-羥基。比啶，混合物置 於約10°C下30分鐘後，加入5-[2-(羥基甲基）苯基]-13-,塞唑 -2-基胺基曱酸第三-丁酯（4.2克，以步驟7.2所製得）溶液， 混合物置於室溫下4天’濃縮基質，重新溶解於飽和碳酸鈉 溶液中’並以二氣甲烷萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥， 並濃縮’殘餘物進行矽膠管柱色層分析，經體積比為99/1 之二氣曱烷/曱醇至體積比為90/10之二氣甲烧/曱酵之漸增 極性混合物沖提，可產生1克油狀物。 'H NMR :以卯瓜表示占（DMSO d6) : 1.52(s，9H) ; 5.27(s， 90579.doc 5 • 38 - 1320710 2H) ; 6.10(q，2H) ; 7.05(m, 1H) ; 7.41-7.54(未解複合物， 6H) ； 11.60(s, 1H) 〇 7.4 5-{2-[(4-吡啶基氧基）甲基1苯基}-l，3-噻唑胺 將溶於乙酸乙酯的20毫升4M氣態氫氣酸溶液加至溶於 20毫升二氣甲烷之5-{2-[(4-扯啶基氡基）甲基]苯基}-1，3-噻唑-2-基胺基甲酸第三-丁酯（1克，步驟7.3所製得）溶液 中，混合物置於室溫下4小時，濃縮反應基質，並以5 %硫 酸氫鈉溶液將反應基質鹼化，過濾所形成的沉澱物，並進 行矽膠管柱色層分析，經體積比為95/5之二氯曱烷/甲醇混 合物沖提，可得0.58克的灰褐色泡沫物。 4 NMR :以 ppm表示 5 (DMSO d6) : 5.25(s, 2H) ; 6.10(d， 211);6.98-7.55(未解複合物，911)。 7.5 (2^-2-{[(2Χ)-2-羥基_3,3-二甲基丁 醯基】胺基}-7V-(5-{2-[(4-吡啶基氧基）曱基】苯基}-l，3-噻唑_2_基）戊醯胺
根據與實例1中步驟1.6至1.8相同的方法進行流程，但以 步驟7.4所製得之5-{2-[(4-。比啶基氧基）甲基]苯基}-1，3-嘍 唑胺取代5-{2-[(苯氧基）氧基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺，可得 0.4克結晶型態物。 m. p. = 112.7 °C 4 NMR :以 ppm表示（5 (DMSO d6) : 0.89(t，3H) ; 0.92(s， 9H) ； 1.34(m, 2H) ； 1.68(q, 2H) ； 3.58(d, 1H) ； 4.61(q, 1H) ； 5.24(s, 2H) ； 5.61(d, 1H) ； 6.09(d, 2H) ； 7.04(m, 111);7.4卜7.53(未解複合物，611);7.80((1,111);12.36(3, 1H)。 90579.doc 5 -39- 1320710 化合物61號（(23)-^(5-{2·[(3 -氰基-笨氧基）甲基]苯基}_ 1,3-嘧唑-2-基）-2-{[(2S)-2-羥基_3,3-二甲基丁醯基]胺基） 戊醯胺）及化合物69號（(2S)-_/V-(5-{2-[(2-氰基苯氧基）曱基] 苯基}-1，3-噻唑-2-基）-2-{[(2S)-2-羥基_3,3-二甲基丁醯基] 胺基}戊醒胺）可根據實例7所述之方法製備之，但分別係以 3-fl基紛或2 -氰基盼取代4 -經基σ比。定。 下表說明本發明一些化合物之化學結構及物理特性。 在此表中： -m.p.(°C)為化合物的炫點，以攝氏表示； -UD](c=l，CH3〇H)為在1克/公升甲醇濃度下，化合物的光 學旋轉； -”ΐν及"R5，R5，"攔位中的（S )或（R )係指式⑴中分別帶有I 或R〇-的不對稱碳的立體化學性。以帶有I的碳而言所表示 之（S)或（R)與&及形成的氧基或胺基無關。 此表中所揭示之化合物係根據上述的方法製備之。- 90579.doc 5 • 40- 1320710 表
伸烷基-x-r2 (0 N° Ri Rz R4 Rs. Ry || ^-(^伸烷基-乂-化 m.p. (°C) [〇〇] (c=1, CHjOH) 1. σ CH3{CH2)2- (S) H OH. H (R) 120.5 -51 2. σ CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) 106 -81.8 3. σ CH3(CH2)2- (S) H Η, H 110 .-109.5 4. (CH3)2CHCH2 CH3(CH2)r· (S) H OH, H 85 -62.9 5. ζί eH3(CH2}2. (S) ch3- Η, H 72 -65 6. π CH3(CH2)2- (S) H Η, H iO 51 •89 7. ζΓ CH3(CH2)2- (S) H Η, H 1¾ 101 -71 8. ςί CHjiCH^ (S) H Η, H C> 74 -7S.9 90579.doc 5 •41 · 1320710 90579.doc 5 N° R! r3 R4 R5, Ry 伸炫基-X-R: m.p. (°C) [〇〇] (c=1, CHjOH) 9. (ch3)3c- CH^CH^ (S) H OH, H (S) 84 -31.8 10. CH3CHr (S) H Η, H 76.5 -100.2 11. (CH3>3C- CH3(CH2)r (S) H OH, H (S) 63 -87 12. ci CH3(CH2)r (S) H Η·Ή 62 -88 13. (CH3)3C- CH3{CH2h- (S) H Η, H 77 -81 14. (CH3CH2)(CH 3)CH- CH3(CH2)2-(S) H =0 iO 112 -66 15. (ch3)3c- CH3(CH2h* (S) H OH, H (S) 148 -87 16. 瓜 CH3(CH2)r (S) H Η, H % 84 -103 17. (CH3)jC- H OH. H (S) 114 •75 18. (CH3hC· CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) 壯。/ 117 -78.3 19. (CH3hC- CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) iO F 92 -77.7 •42, 1320710 90579.doc 5 N° Ri r3 R4 Rs. Rv m.p. (•c> [〇〇] (c=1. CH：OH) 20. (CH3)3C- CH^CH^ (S) H OH, H (S) 107 -88.7 21. xc ch3(ch2hs) H Η, H 82 -31.3 22. CH3(CH2)2- (S) H Η, H iO 81 -91.7 23. (CH3)3C- CH3(CH2)r· (S) H OH, H (S) iO —O o— 99 -71 24. (CH3)〇C- CH3(CH士⑸ H OH, H (S) p> .CF-O 66 -64.4 25. (CHahC- CH3(CH2}2- (S) H OHf H (S) % 〇— 66.5 -65.4 26. (CH3)3C- CH3(CH2)2- (S) H OH. H (S) iO 88 -80.6 27. (CHjhC- CH3(CH2)2» (s) H OH, H (S) iO 〇hQ~ 89 -74.6 28. (CH3hC- CH^CH^- (S) H OH.H (S) % 87 -31.7 -43 - 1320710 90579.doc 5 N° Ri r3 R. r5, r5. 1 jew伸烷基-X-R! m.p. rc) [〇〇] (c=1, CH3OH) 29. (CH3)3C- ch3(ch2)2- (S) H OH, H (S) 169 -63.5 30, (CHahC- CH3(CH2)r (S) H OH. H (S) 81.5 -63 31. (CH3)3C- CH3(CH2)HS) H OH, H (S) -- 69.5 -63.2 32. (ch3>3c- CH3(CH2)r (S) H OH, H (S) 86 •70.5 33. (CHAC- ch3(ch2hs) H OH, H (S) 87 -75.4 34. (CHa^C- CH3(CH2)2- (S) ch3- OHt H (S) 99 -74.4 35. (CH3)3C- CH3(CH2)r (R) H OH, H (S) 78.5 +46.7 36. (CH3)3C- CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) C) 96.5 -66.7 37； (CH3hCH- CH3(CH2)r (S) H OH，H (R) 141 -59.6 -44- 1320710 90579.doc 5 Ν° Rt Ri R4 R5· r5. 11 —忡烷基-X-R: m.p. (°C) [ct〇] (c=1, CH3OH) 38. (CH3)3C- CH^CH^ (S) H OH, H (S) \ 85 -78 39. (CH3)3C- CH3(CH2)r (S) H OH, H (R) T〇 °v_ 88 -74.4 40. (Γ CH3(CH2)z- (S) H ΟΗ,.Η 86 -28 41. (CH3)3C- ch3(ch 士 (s> H OH, H % Cl 126 -62.5 42. (CH3CH2)2CH CH3(CH2)2- (S) H OH，H (R) iO 67.5 -41.5 43. (CH3CH2)2CH CH3(CH2)2- (S) H OH, H '(S) 122.5 -72.6 44. (CH3)3C- CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) V-<CH, XCH, 79 -77.9 45. (CHjbC- ch3(ch2)2- (S) H OH, H (S) % h3c 96 -67.3 ·45· 1320710 90579.doc 5 N0 Ri r3 Ra R5, Ry l j CM伸烷基-X-R: m.p. (°C) [〇〇】 (c=1, CH3OH) 46. (CH3)3C- CH3(CH2}2- (S) H OH, H (S) F 63.5 -75 47. (CH3)3C- CH^CH^-iS) H OH, H (S) 93.5 -80.5 .48. (CH3)3C- CH^CH^ (S) H OH. H (S) 75.5 •75.3 49. (CH3)2CH- CH3(CH2)r (S) H OH, H (S) 159.5 -67.8 50. (CH3)3C- CH3(CH2)2-⑸ H OH, H (S) ^c, - -72.1 51. (CH3)2CHCH2 CH3(CH2)2- (S> H OH, H (S) 158 -70.2 52. (ch3)3c- CH^CHz)^ (S) H OH, H (S) -j\ λ)~och^ch, 81. -75.8 53. (CHjhCH- CH^CH^ (S) H OH, H (S) _^〇^_〇ch,ch, S3 107.8 -66.7 54. (CH3)3C- CH3(CH2)r (S) H 〇H, H (S) ^-0 105.4 -78.4 -46- 1320710 90579.doc 5 Νβ Ri r3 R4 R5, Rs， L 伸坑基H m.p. (°C) i〇〇] (c=1, CHjOH) 55. (CH3)3C- CH3(CH2)r (S) H OH, H (S) 120.7 •77.2 56. (CH3)2CH- CH3(CH2)r (S) H OH，H (S) 61.4 -48.6 57. (CH3)3C- CH3(CH如 (S) H OH, H (S) 88 -84.9 58. (CHAC- ch3- (S) H OH. H -(S) 118.6 -106.9 59. (CHahC- ch3(ch2)2- (s) H OH, H (S) 92.6 -88.5 60. (CH3)2CH- CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) 125.5 -65 61. (CH3)3C- ch3(ch士 (s) H OH, H (S) CN Ί62.6 -104.5 62. (CH3)3C- CH3(CH2)j- (S) H OH. H (S) P 160.2 -71.5 63. (CHjhCH- CHjiCHjh- (S) H OH. H (S) 130.7 •71.6 -47- 1320710 90579.doc 5 N° Ri Rz Fit r3, r5. m.p. (°C) [〇〇] (c=1, CHjOH) 64. (ch3)3c- CH3(CH2)j- (S) H OH. H (S) id SO 170 -78.4 65. (CH3)2CH- CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) 135.5 -72.2 66. (ch3)3c- CHr (S) H OH. H (S) iO 104.8 -108.6 67. (CH3)3C- CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) iOo ch3 82 -72 68. (CH3)3C- CH3(CH士 (S) H OH. H (S) 80.6 -64.7 69. (CH3)3C- CH3(CH2)r (S) H OH.H (S) CN 99 -84.6 70. (ch3)3c- CH3(CH2)2- (S) H OH. H (S) 112.7 •63.3 71. (CH3)3C- CH3(CH2)2- (S) H OH, H (S) CH, 85 -63 -48- 1320710 N° Ri r3 R4 Rs，R5- y 1 _LCM 伸烷基-X-R: m.p. rc) [〇〇] {c=1f CH3OH) 72. (CH5)3C- CH3(CH2)r (S) H 0H,H (S) 〇hC^~ci ch3 Θ3.4 -56.2 73. (CH3)3C- CH3(CH2)r (S) H OHtH (S) ^Oa a .- 71.1 -69.81 74. (CH^C- CH3(CH2)r (S) H OH.H (S) & 82 -76.1 75. (CH3>3C- CH3(CH2)2- (S) -{CH2)3C H(CH3)2 OH, H (S) -p 96.2 -56.3 本發明化合物業已為醫藥試驗的主題，其已證明是具有治 療價值之活性物質。 特別測試該等化合物在抑制/?-類澱粉肽（/? -A4)產生之效應。 /3 -類澱粉肽（/3 -A4)係一名為APP(類澱粉前驅物蛋白）之 較大前驅蛋白的片段，其為後期所產生的，且存在於動物或 人類組織的各種細胞中。在腦中，APP被蛋白酶類型的酵素 切割成會堆積形成類澱粉斑狀物的/3 -A4肽。負責產生類澱 粉肽的兩個蛋白肽已知名稱為貝它-及珈瑪-分泌酶（Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease ： identification and therapeutic potential，J. Med. Chem·，2001 年，6月 21 曰； 44(13) ， 2039-60)。 然而，咸已證明召-A4逐漸的堆積對神經具有毒害的，且 可能是造成阿茲海默症重要的原因。 90579.doc 5 -49- 1320710 因此’藉由抑制珈瑪-分泌酶來作為產生/3 -類澱粉肽（/5 -A4)抑制劑之本發明化合物可用以治療下列疾病·老年失 智、阿这海默症、唐氏症、帕金森症、類澱粉血管病變 '腦 血官疾病、額顳葉失智症及皮克氏症、創傷後失智症、與神 經發炎過程相關的疾病、亨亭頓氏疾病及/或柯薩可夫氏症。 根據下列的步驟進行試驗。 以点-類澱粉細胞試驗而言，係使用共同表現App之CT100 及PS1 M146L選殖30-32之CHO-K1細胞株。細胞株以抑制珈 瑪-分泌S#為標的。普赛尼林（preseni丨in)與伽瑪-分泌酶活性 有關（Wolfe MS，Haass C·，The Role of Presenilins in gamma-secretase activity, J· Biol. Chem.，2001 年 2 月 23 日， 276(8)，5413-6)，且其與類澱粉蛋白或其N —端片段共同表現 會使A1-42肽（/3 - A4)分泌量增加，因此可作為醫藥上工具， 以評估式（I)化合物抑制產生冷_A4的作用。96-槽孔培養盤的. 每個槽孔中接種内含1X105細胞之15〇微升培養基，該培養盤 在5% C〇2存在下，於37°C下培養2-3小時後，所存有的最低 血清百分比（最終為1.3 %)可使細胞吸附在塑膠盤上，產物 (15微升）係在最終為1〇 μΜ DMSO 1%並在5% C02及100%濕 度下於37 °C下培養24-25小時進行測試，此培養24-25小時 後’將細胞澄清液（100微升）移至ELISA盤中，以集補抗體 6E10(6E10，抗原決定子：aal-17，INTERCHIM/SENETEK 320-10)處理之，以測定在有本發明化合物存在下細胞所分 泌的類澱粉肽之含量。一系列濃度為5及1 0奈克/毫升之合成 性控制肽（"肽1 -40")以對比平行方式處理之。將ELISA盤在4 90579.doc 5 -50- 1320710 °c下隔夜培養。 在有對應減短肽競爭物的存在下，以間接方式偵測鍵結肽 的含量，將肽1 -28偶合至生物素上，而後用與鹼性磷酸酶偶 合的抗生蛋白鏈菌素偵測之。受質（對-硝基苯基磷酸（pNPP FAST對硝基苯基磷酸，西格馬N2770)會產生可溶性反應產 物，其可於405奈米處讀取讀值。用0.1 M EDTA溶液終止反 應的進行，據此，在類殿粉肽附著在ELISΑ盤後，加入50微 升的細胞澄清液，並在室溫下培養30分鐘，而後清洗ELIS A 盤3次。培養盤倒扣在吸水紙上乾燥後，每個槽孔加入100 微升抗生蛋白鏈菌素-驗性璃酸酶（Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084)，並在室溫下培 養1小時，再次清洗培養盤，而後每個槽孔中加入100微升的 鹼性磷酸酶受質（pNPP 1毫克/毫升），室溫下培養30分鐘 後，每個槽孔中加入0.1 M EDTA終止反應，並在405奈米讀. 取讀值。· 根據本發明式（I)化合物所顯示之EC5G(50%有效濃度）低於 500 nM。明確言之，表中化合物70號的EC50等於295 nM。 更具體言之，根據本發明式⑴化合物之EC5Q低於100 nM。 生物測試結果顯示該等化合物為形成冷-類澱粉肽（冷-A4) 之抑制劑。 因此，這些化合物可以作為治療其中具有抑制形成yS -類 澱粉肽（冷-A4)之治療效應之疾病，明確言之，此種疾病為 老年失智、阿兹海默症、唐氏症、帕金森症、類殿粉血管病 變、腦血管疾病、額顳葉失智症及皮克氏症、創傷後失智症、 90579.doc 5 -51 - 與神經發炎過程相關的疾病、亨亭頓氏疾病及/或柯薩可夫 氏症。 根據本I明化合物（鹼基、鹽類、水合物或醫藥學上可接 文溶劑合物等形式）之用途為製備用以上 藥物’該料為本發明整體—部h 1 t發明主旨亦係關於醫藥物，其包括式⑴化合物，或其與 醫藥子上可接文酸之加成鹽類，或另一種選擇是式（I)化合 物之水合物或溶劑合物。這些#藥物可用於治療上，特料 治療上述之疾病。 根據y另方面，本發明係關於醫藥組合物，其包括至少 種作為活性成分之根據本發明化合物。這些醫藥組合物包 括有效劑量之根據本發明化合物，或該化合物之醫藥學上可 接又鹽Θ、7jc合物或溶劑合物，及視情況選擇之—或多種醫 藥學上可接受賦形劑。 根據醫藥劑量形式及所欲之投藥模式，該賦形劑係選自熟: 識技藝者所熟知之一般性賦形劑。 用以口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内'局部、局部、 氣管内、鼻腔内、經皮或肛門投藥之本發明醫藥組合物中， 上述式⑴活性成分’或其選擇性鹽類、溶劑合物或水合物 可以併與㈣醫_形劑所成之混合物，以投藥單位形式投 與動物或人類，以預防或治療上述失調症或疾病。 投藥之適當單位形式包括口服形式（諸如，鍵劑 動物膠囊、粉末、顆粒、口香糖及口服溶液或懸浮液^舌 下形式、口頰、氣管内、眼内或鼻腔内投藥或以吸入投藥之 90579.doc 5 -52- 内投藥形式及肛門或陰道投藥之 據本發明化合物可使用乳液、軟 形式、皮下、肌肉内或靜脈 形式。以局部投藥而言，根 膏或乳狀物。 例如 分： 根據本發明 化合物之投藥錠劑單位形式包括下列成 5〇.〇毫克 223.75毫克 6.0毫克 15.0毫克 2.25毫克 3·〇毫克 根據本發明化合物 甘露醇 經交聯之羧甲基纖維素鈉 玉米澱粉 羥基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 為得到所要的預防或治療效果，每公斤體重及每日之活性 成分劑=介於(U毫克及2⑼毫克間變化。雖然、這些劑量為平均 狀t的實例’但疋特^情況下較高或較低的劑量是適當的， 此劑量亦.屬於本發明範嘴。根據—般性實務，每_病患的適 當劑刚師根據投藥模式、該病患的體重及反應而定的。 母-單位劑莖可》有併與一或多帛醫藥㈣形劑之至 1000毫克（較佳為0.1至毫克）活性成分此單位劑量每日 可投與1至5次，致使每日投用劑量為〇 5至5〇〇〇毫克，較佳 者為0.5至2500毫克。 本發明根據另-方面亦係關於一種治療上述病症之方 法，其包括投與根據本發明化合物、該化合物醫藥學上可接 受之鹽類、溶劑合物或水合物。 90579.doc 5 -53·

Claims (1)

132.0710
第093101748號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年10月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種對應通式（I)之化合物
Cw伸烷基-X-R2 其中
X為氧或硫原子； Ri為視情況經C3_7環烷基、苯基、噻吩基取代之Cl-ίο烷 基；或1^為(：3_7環烷基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基； 該噻吩基視情況經1至3個C 1.3烷基取代；該苯基視情況經 1至5個鹵素原子或Cw烷基、Cu烷氧基、Cw氟烷基或 Ci-3氟烧氧基取代； R2為視情況經C3_7環烷基、苯基、Ci-3烷氧基、羥基取代 之Cw烷基；或尺2為（：3-7環烷基、六氫吡啶基、苯基或。比 啶基； 該C3·7環烧基及六氫。比咬基視情況經一或多個c13烧基、 Cl·3烧氧基、羥基、Cl·3氟烷基或匚^氟院氧基取代； 該苯基及〇比咬基視情況經一或多個鹵素原子或CN、C丨_3 烧基、C!.3烧氧基、經基、Ci_3氟烧基或（^3敗烧氧基取代； R3為氫原子或視情況經C3·7環烧基取代之c〗6院基； R_4為氫原子或Cw院基； R5及R_5.為彼此獨立之氫或鹵素原子、經基或^ 3院其.咬 90579-981022.doc 6 υζυ/ιυ R5 及 R5· 起形成以下之氧基或肟基 團
其中為氫原子或Cl_3烷基； η為0至3的整數；及 6為g 2戈3時，為彼此獨立之氫或鹵素原子、經基、
C】-3院基Ci_3院氧基、c!·3氟院基或cN3氟烧氧基； 其係為鹼形式、與酸反應的加成鹽形式、水合物或溶劑 合物形式。 2·根據申請專利範圍第}項之式⑴化合物，其特徵在於： X為氧或硫原子；
心為（：1_5烷基，其視情況經苯基、噻吩基取代；或Ri*c3 7 環烧基、噻吩基或吡啶基；該噻吩基視情況經一或兩個 C1 ·3院基取代，該苯基視情況經一或兩個鹵素原子取代； 心為匚!.6烷基、C3.7環烷基、苯基或吡啶基；該苯基視情 /兄經一至二個CN ' C!.3烧基' C!·3烧氧基、經基或氟燒氧 基或鹵素原子取代； 心為匕^烷基； R4為氫原子或C!.6院基； RS及Rs.為彼此獨立之氫原子或羥基；或Rs及Rs,—起形成 氧基； R6為氫或鹵素原子、Cw烧基、C!-3烧氧基； 90579-981022.doc 6 1320710 η為0或1 ; 其係為鹼形式、與酸反應的加成鹽形式、水合物或溶劑 合物形式。 3.根據申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其特徵在於： X為氧原子； Ri為甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、 1-曱基丙基、2-曱基丙基或1-乙基丙基，其視情況經苯基 或°塞吩基取代；或為環己基、垄吩基或。比咬基；該„塞 吩基視情況經一或兩個曱基取代；該苯基視情況經一或 二個氯或氟原子取代； R·2為乙基、1-曱基乙基、環己基、苯基或0比咬基； 該苯基視情況經一或三個CN、甲基、乙基、曱氧基、乙 氧基、羥基或三氟曱氧基或氣或氟原子取代； R·3為甲基、乙基或丙基； R4為氫原子或曱基或心甲基戊基； R·5及Rr為彼此獨立之氫原子、羥基；或Rs及r5,一起形成 氧基； 尺6為氫、氣或氟原子、曱基、甲氧基或乙氧基； η為0或1 ;及 Cm伸烷基為伸曱基； 其係為驗形式、與酸反應的加成鹽形式、水合物或溶劑 合物形式。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1至3項中任一項式⑴化合 物之方法，其係將式（XI)胺化合物 90579-981022.doc 6
與式（XII)酸 HO
(XII) 進行肽偶合作用，其中X、h、r2、R3、R4、r5、r5、 1及n的定義如根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物。 5 ·—種醫藥組合物，其包括至少根據申請專利範圍第丨至3 項中任一項式⑴化合物，其為醫藥學上可接受之鹼、鹽、 水合物或溶劑合物形式，及視情況一或多種醫藥學上可 接受之賦形劑， 6.根據申請專利範圍第1至3項中任一項式⑴化合物，其為 醫藥學上可接受之鹼、鹽、水合物或溶劑合物形式係作 為醫藥用途。 7. -種根據申言青專利範圍第⑴項中任一項式⑴化合物之 用途，該化合物係為醫藥學上可接受之鹼、鹽、水合物 或溶劑合物形式，其係用以製備治療疾病之醫藥，其中 抑制形成β-類殿粉肽β·Α4之抑制劑可提供治療上的效益。 8. -種根據申請專利範圍第⑴項中任一項式⑴化合物之 用途’該化合物係為醫藥學上可接受之驗、鹽、水合物 90579-981022.doc 6 ⑧ 或溶劑合物形式，其係用以製備治療料失智'阿茲海 默症、唐氏症、帕金森症、類澱粉血管病變、腦血管疾 病、額顳葉失智症及皮克氏症、創傷後失智症、與神經 發炎過程相關的疾病、亨亭頓氏疾病及/或柯薩可夫氏症 疾病之醫藥。 90579-981022.doc 6
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