HRP20050637A2 - Acylaminothiazole derivatives, preparation thereof and use of same as beta-amyloid peptide production inhibitors - Google Patents
Acylaminothiazole derivatives, preparation thereof and use of same as beta-amyloid peptide production inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050637A2 HRP20050637A2 HR20050637A HRP20050637A HRP20050637A2 HR P20050637 A2 HRP20050637 A2 HR P20050637A2 HR 20050637 A HR20050637 A HR 20050637A HR P20050637 A HRP20050637 A HR P20050637A HR P20050637 A2 HRP20050637 A2 HR P20050637A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- hydroxy
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 methoxy, ethoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 6
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical group CC(C)(C)[C@H](O)C(O)=O FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLLOWHFKKIOINR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 ZLLOWHFKKIOINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZOJJSXIGXAZFDQ-ZCYQVOJMSA-N (2s)-3-ethyl-2-hydroxy-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(CC)CC)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZOJJSXIGXAZFDQ-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 3
- ZOFRUWPIASCICK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)S1 ZOFRUWPIASCICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGLXPQAKVJMSMN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)S1 PGLXPQAKVJMSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GADHDPREXDXVCI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 GADHDPREXDXVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZOJJSXIGXAZFDQ-UKILVPOCSA-N (2r)-3-ethyl-2-hydroxy-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C(CC)CC)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZOJJSXIGXAZFDQ-UKILVPOCSA-N 0.000 description 2
- FJVSSPAHRHFJEX-PMCHYTPCSA-N (2s)-2-[(2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 FJVSSPAHRHFJEX-PMCHYTPCSA-N 0.000 description 2
- NKVCTNPGPVKFAE-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-[[2-(5-methylthiophen-2-yl)acetyl]amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=C(C)S1 NKVCTNPGPVKFAE-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- CEKUHYJIFZGOKT-JTHBVZDNSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 CEKUHYJIFZGOKT-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 2
- RKXSWLZIRWARDF-RBBKRZOGSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(pyridin-4-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=NC=C1 RKXSWLZIRWARDF-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 2
- YZUSBAPMAHVXJO-WMZHIEFXSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,3-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(Cl)=C1Cl YZUSBAPMAHVXJO-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 2
- PCPMMMUXDLCTCY-XUZZJYLKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-cyanophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1C#N PCPMMMUXDLCTCY-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 2
- YHFAVYIIUQUXDB-LADGPHEKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3-cyanophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(C#N)=C1 YHFAVYIIUQUXDB-LADGPHEKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VYRYYUKILKRGDN-OWOJBTEDSA-N (e)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 VYRYYUKILKRGDN-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MUVRARONQUQSLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(phenoxymethyl)benzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 MUVRARONQUQSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOZKFTCKOREAKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound S1C(C)=CC(CC(=S)N2CCOCC2)=C1C NOZKFTCKOREAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGFKICCPAPHZJC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound S1C(C)=CC=C1CC(=S)N1CCOCC1 DGFKICCPAPHZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUSDDNTYMDWOCY-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C=CSC=1 YUSDDNTYMDWOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPFKHSYTGILITD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(pyridin-4-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=NC=C1 SPFKHSYTGILITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 2
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BROFDLKZYPPYGJ-UHFFFAOYSA-N [2-(phenoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 BROFDLKZYPPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QQQDNVZDCMTNHM-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=C(C=2SC(N=C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=2)C=1COC1=CC=CC=C1 QQQDNVZDCMTNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JOFYSNKXAMDQAH-NRFANRHFSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 JOFYSNKXAMDQAH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- MCOAXFQZEUTWQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[2-(pyridin-4-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=NC=C1 MCOAXFQZEUTWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZIVWIBFOSHADLH-UPVQGACJSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]-n-[5-[4-methoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OC)C=C1COC1=CC=CC=C1 ZIVWIBFOSHADLH-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- BZHFOEJHCFMVRZ-UPVQGACJSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]-n-[5-[4-methyl-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(C)C=C1COC1=CC=CC=C1 BZHFOEJHCFMVRZ-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- PJGVEVAVFVUMLK-UPVQGACJSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]-n-[5-[5-methyl-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 PJGVEVAVFVUMLK-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- IRTBHMJBVLELQR-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)acetyl]amino]-n-[5-[2-(ethoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COCC)C(=O)CC=1C=C(C)SC=1C IRTBHMJBVLELQR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- MGNKBNCECVFNKT-FERBBOLQSA-N (2s)-2-amino-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(NC(=O)[C@@H](N)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 MGNKBNCECVFNKT-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- CEKUHYJIFZGOKT-FYYLOGMGSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2r)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 CEKUHYJIFZGOKT-FYYLOGMGSA-N 0.000 description 1
- UPJCLDQTBYMKDK-LMSSTIIKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[4-(4-methylpentyl)-5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC(CCCC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 UPJCLDQTBYMKDK-LMSSTIIKSA-N 0.000 description 1
- CPZYEFYAKSYCBH-XUZZJYLKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-methylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1C CPZYEFYAKSYCBH-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 1
- ZLBHDXAKLQSOFD-LADGPHEKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[5-[4-methyl-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(C)C=C1COC1=CC=CC=C1 ZLBHDXAKLQSOFD-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- XUENTXNBGSXDRM-LADGPHEKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[5-[5-methyl-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 XUENTXNBGSXDRM-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- DSKWFGHIMHHWJI-HRAATJIYSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]propan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 DSKWFGHIMHHWJI-HRAATJIYSA-N 0.000 description 1
- BUGZKSJANWAIRY-AZUAARDMSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC(C)C BUGZKSJANWAIRY-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- WEEJHDBPNKRTBP-WMZHIEFXSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-[[2-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F WEEJHDBPNKRTBP-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 1
- ZHHGERWEOGXWIN-JTHBVZDNSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 ZHHGERWEOGXWIN-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- SWBMEHMCOISEJF-LADGPHEKSA-N (2s)-2-hydroxy-n-[(2s)-1-[[5-[4-methoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OC)C=C1COC1=CC=CC=C1 SWBMEHMCOISEJF-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- HKGQZUZRYOXLEQ-PZJWPPBQSA-N (2s)-2-hydroxy-n-[(2s)-1-[[5-[4-methoxy-2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OC)C=C1COC(C)C HKGQZUZRYOXLEQ-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- FIVATPKVPPKHKI-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 FIVATPKVPPKHKI-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- DCGSCEYXFRRDNK-GOTSBHOMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)CC(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 DCGSCEYXFRRDNK-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- XZACBZBKVSGRCG-HRAATJIYSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 XZACBZBKVSGRCG-HRAATJIYSA-N 0.000 description 1
- JGYFFYLYCKKSIH-NBGIEHNGSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,3-dimethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(OC)=C1OC JGYFFYLYCKKSIH-NBGIEHNGSA-N 0.000 description 1
- CPHMVBCNWQNYFR-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,4-dimethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C)C=C1C CPHMVBCNWQNYFR-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- WFVWDXUHMJDHOZ-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,5-dimethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC(C)=CC=C1C WFVWDXUHMJDHOZ-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- RGGFVUTVVLTZHJ-NZQKXSOJSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,6-difluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=C(F)C=CC=C1F RGGFVUTVVLTZHJ-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- SFLNHEVHWVGZKX-NBGIEHNGSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,6-dimethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=C(OC)C=CC=C1OC SFLNHEVHWVGZKX-NBGIEHNGSA-N 0.000 description 1
- GZEKZOFSVNNIBW-XUZZJYLKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-chloro-5-methylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC(C)=CC=C1Cl GZEKZOFSVNNIBW-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 1
- HXVYEBPJASDXLH-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-ethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1CC HXVYEBPJASDXLH-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- FOHLOMOEZIFRKY-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3,4-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FOHLOMOEZIFRKY-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- VUSBFMJHYKUESR-SQJMNOBHSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VUSBFMJHYKUESR-SQJMNOBHSA-N 0.000 description 1
- MZAKDZXYUZTDPH-UKILVPOCSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3,5-dimethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 MZAKDZXYUZTDPH-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- MIBHJAWZSZVDIF-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3-fluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(F)=C1 MIBHJAWZSZVDIF-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- NSQHFBUVQJLDQO-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[4-chloro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1COC1=CC=CC=C1 NSQHFBUVQJLDQO-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- KOYBSNJFPFZVLC-UKILVPOCSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[4-ethoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OCC)C=C1COC1=CC=CC=C1 KOYBSNJFPFZVLC-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- IQSJLRQCHDXJRJ-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[4-fluoro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1COC1=CC=CC=C1 IQSJLRQCHDXJRJ-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- FVVCMUZNLFWWBX-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[5-chloro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 FVVCMUZNLFWWBX-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- UTECFPRBEZZNGX-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[5-fluoro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 UTECFPRBEZZNGX-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- HWPWICZYDDVDQT-DEOSSOPVSA-N (2s)-n-[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-pyridin-3-ylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC1CCCCC1)C(=O)CC1=CC=CN=C1 HWPWICZYDDVDQT-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KGGZGYGWIFGXSK-QFIPXVFZSA-N (2s)-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]butanamide Chemical compound N([C@@H](CC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CS1 KGGZGYGWIFGXSK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KQSUYSROCZFCSP-QHCPKHFHSA-N (2s)-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)CC=1C=CSC=1 KQSUYSROCZFCSP-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OYUQMLWQGCIYIF-NRFANRHFSA-N (2s)-n-[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-(3-thiophen-3-ylpropanoylamino)pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC(C)C)C(=O)CCC=1C=CSC=1 OYUQMLWQGCIYIF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- NOBITHKMSDUHGT-FQEVSTJZSA-N (2s)-n-[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC(C)C)C(=O)CC1=CC=CS1 NOBITHKMSDUHGT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OWNAICRWRGSXRE-FQEVSTJZSA-N (2s)-n-[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC(C)C)C(=O)CC=1C=CSC=1 OWNAICRWRGSXRE-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SXGCHWDANLXGDR-GMAHTHKFSA-N (2s)-n-[5-[2-[(3-fluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(F)=C1 SXGCHWDANLXGDR-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- RARNOVVJKWNUOC-ZCYQVOJMSA-N (2s)-n-[5-[4-ethoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OCC)C=C1COC1=CC=CC=C1 RARNOVVJKWNUOC-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 1
- ZZWXYUVAISYATO-GMAHTHKFSA-N (2s)-n-[5-[5-fluoro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZZWXYUVAISYATO-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-3-methylbenzene Chemical group CC1=CC=CC([O])=C1 UGRMITBWUVWUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVSSPAHRHFJEX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)COC=2C=CC=CC=2)SC=1NC(=O)C(CCC)NC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 FJVSSPAHRHFJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPLKGRLOYRUSF-QHELBMECSA-N 2-hydroxy-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1OC IZPLKGRLOYRUSF-QHELBMECSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCBGPXGETYTHH-IBGZPJMESA-N 3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)CC(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC(C)C RYCBGPXGETYTHH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=C(C)SC=1C PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJNVIFBWMTUSE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)C(O)=O MBJNVIFBWMTUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHRITNOSGFGGS-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-2-ol Chemical compound CCC(CC)C(C)O NEHRITNOSGFGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)S1 ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLUWQIENURREM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 LSLUWQIENURREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZYAXWWOQHOBL-UHFFFAOYSA-N OBr.Nc1ncc(Br)s1 Chemical compound OBr.Nc1ncc(Br)s1 OCZYAXWWOQHOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- UTIXZTQEIIIFEO-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methanol Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1CO UTIXZTQEIIIFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- PFZJNAYIFUAPPE-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound S1C(Br)=CN=C1N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PFZJNAYIFUAPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGSCEYXFRRDNK-NQCNTLBGSA-N n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)CC(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 DCGSCEYXFRRDNK-NQCNTLBGSA-N 0.000 description 1
- LSNRQEHAXZSIAV-AJZOCDQUSA-N n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LSNRQEHAXZSIAV-AJZOCDQUSA-N 0.000 description 1
- CYIGLAULRQNNSW-BWDMCYIDSA-N n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1OCC CYIGLAULRQNNSW-BWDMCYIDSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XOAROBSFZGTVKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1CO XOAROBSFZGTVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Objekt izuma su derivati acilaminotiazola, njihova priprava i njihova upotreba u liječenju.
Prvi objekt izuma spojevi su koji odgovaraju općenitoj formuli (I):
[image]
u kojoj,
X predstavlja atom kisika ili sumpora;
R1 predstavlja C1-10 alkil skupinu, moguće supstituiranu s C3-7 cikloalkilom, fenilom, tienilom; ili R1 predstavlja C3-7 cikloalkil, tienil, piridinil ili pirimidinil skupinu;
tienil skupine mogu biti eventualno supstituirane s tri C1-3 alkil skupine; fenil skupina može biti eventualno supstituirana s 5 atoma halogena ili C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 fluoroalkil, C1-3 fluoroalkoksi skupinama;
R2 predstavlja C1-6 alkil skupinu moguće supstituiranu s C3-7 cikloalkil, fenil, C1-3 alkoksi ili hidroksi skupinom; ili R2 predstavlja C3-7 cikloalkil, piperidinil, fenil ili piridin skupinu;
C3-7 cikloalkil i piperidinil skupine mogu eventualno biti supstituirane s jednom ili više skupina C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi;
skupine fenil i piridin mogu eventualno biti supstituirane s jednim ili više atoma halogena ili skupinama CN, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksi, Cl-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi;
R3 predstavlja atom vodika ili skupinu C1-6 alkil moguće supstituiranu sa C3-7 cikloalkil skupinom;
R4 predstavlja atom vodika ili skupinu C1-6 alkil;
R5 i R5' predstavljaju, neovisno jedan o drugom, atom vodika, halogena, hidroksi ili C1-3 alkil skupinu; ili R5 i R5' zajedno tvore okso ili oksim skupinu kao što su :
[image]
gdje R7 predstavlja atom vodika ili C1-3 alkil;
n predstavlja cijeli broj u rasponu od 0 do 3; i
R6 predstavlja, neovisno jedan o drugom kada je n = 2 ili 3, atom vodika, halogena, hidroksi, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi skupinu.
Između spojeva općenite formule (I), podskupine preferiranih spojeva čine spojevi u kojima:
- X predstavlja atom kisika ili sumpora; i/ili
- R1 predstavlja C1-5 alkil skupinu, poželjno metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1-etilpropil, moguće supstituiranu s fenil, tienil skupinom; ili R1 predstavlja C3-7 cikloalkil skupinu, poželjno cikloheksil, tienil ili piridinil skupinu; tienil skupine mogu eventualno biti supstituirane s jednom ili dvije C1-3 alkil skupine, poželjno s metil; fenil skupina eventualno može biti supstituirana s jednim ili dva atoma halogena, poželjno s klorom ili fluorom; i/ili
- R2 predstavlja C1-6 alkil skupinu, poželjno etil, 1-metiletil; ili R2 predstavlja C3-7 cikloalkil skupinu, poželjno cikloheksil, fenil ili piridin; fenil skupina može eventualno biti supstituirana s jednom do tri CN skupine, C1-3 alkil skupine, poželjno metil ili etil, C1-3 alkoksi, poželjno metoksi, etoksi, hidroksi, fluoroalkoksi skupine, poželjno trifluorometoksi, ili halogen atoma, poželjno klor ili fluor; i/ili
- R3 predstavlja C1-6 alkil skupinu, poželjno metil, etil ili propil skupinu; i/ili
- R4 predstavlja atom vodika ili C1-6 alkil skupinu, poželjno metil ili 4-metilpentil; i/ili
- R5 i R5' predstavljaju, neovisno jedan o drugom, atom vodika ili hidroksi; ili R5 i R5' zajedno čine okso skupinu; i/ili
- R6 predstavlja atom vodika, halogena, poželjno klor ili fluor, C1-3 alkil, poželjno metil, C1-3 alkoksi, poželjno metoksi ili etoksi; i/ili
- n je jednak 0 ili 1.
Spojevi u kojima su X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 i n takvi kako su definirani gore u podgrupama preferiranih spojeva, posebice su preferirani i još više između njih oni spojevi kod kojih:
X predstavlja atom kisika; i/ili
C1-4 alkilen skupina je metilen ; i/ili
ugljik koji nosi skupinu R3 je (S) konfiguracije.
Kao primjeri preferiranih spojeva, mogu se navesti slijedeći spojevi:
1. (2S)-2-{[(2R)-2-cikloheksil-2-hidroksiacetil]amino}-N-(5-{2-[(cikloheksiloksi)-metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il) pentanamid
2. (2S)-2-{[(2R)-2-cikloheksil-2-hidroksiacetil]amino}-N-(5-{2-[(cikloheksiloksi)-metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il) pentanamid
3. (2S)-N-(5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[2-(3-piridin-il)acetil]amino}pentanamid
4. N-((1S)-1-{[(5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-karbonil}butil)-2-hidroksi-4-metilpentanamid
5. (2S)-N-{5-[2-(izopropoksimetil)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(3-tienil)acetil]amino}pentanamid
6. (2S)-N-{5-[2-(izopropoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(3-tienil) acetil]amino}pentanamid
7. (2S)-N-{5-[2-( izopropoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2-(3-tienil)propanoil]amino}pentanamid
8. (2S)-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(3-tienil)-acetil]amino}pentanamid
9. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2-(fenoksi-metil) fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
10. (2S)-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(2-tienil)-acetil]amino}butanamid
11. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2-(izopropoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
12. (2S)-N-{5-[2-(izopropoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[2-(2-tienil)-acetil]amino}pentanamid
13. (2S)-2-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-N-{5-[2-(izopropoksimetil)fenil]-1,3- tiazol-2-il}pentanamid
14. N-{(1S)-1-[([5-[2-(izopropoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-amino)-karbonil] butil}-3-metil-2-oksopentanamid
15. (2S)-N-{5-[2-(etoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi- 3,3-dimetilbutanoil]amino} pentanamid
16. (2S)-2-{[2-(2,5-dimetil-3-tienil)acetil]amino}-N-{5-[2-(etoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
17. (2S)-2-{[ (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N- [5-(2-{[3-(trifluoro-metoksi)fenoksi]metil}fenil)-1,3-tiazol-2-il]pentanamid
18. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[4-metoksi-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
19. (2S)-N-(5-{2-[(2-fluorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2- hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}
pentanamid
20. (2S)-N-(5-{2-[(2-etilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
21. (2S)-2-{[3-(2,4-diklorofenil)propanoil]amino}-N-5-[2-(fenoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
22. (2S)-2-{[2-(5-metil-2-tienil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
23. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-dimetoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
24. (2S)-2-{[ (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-[5-(2-{[2-(trifluoro-metoksi)fenoksi]metil}fenil)-1,3-tiazol-2-il] pentanamid
25. (2S)-N-(5-{2-[(3,5-dimetoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
26. (2S)-N-(5-[(2,3-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
27. (2S)-N-(5-[(3,4-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
28. (2S)-N-(5-[(2,6-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
29. (2S)-N-(5-[(3-klorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
30. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-dimetoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
31. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-dimetoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
32. (2S)-N-(5-{2-[(2,4-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
33. (2S)-N-(5-{2-[(2,5-dimetilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
34. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil}amino}-N-{4-metil-5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
35. (2R)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2-(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
36. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-(5-{2-[(2-metil-fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
37. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino}-N-{5-[2-(fenoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentamid
38. (2S)-2-[(2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil)amino]-N-(5-{2-[(2-metoksi-fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid
39. (2S)-N-(5-{2-[(2-etoksifenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-[(2- hidroksi-3,3-dimetilbutanoil)amino]pentanamid
40. (2S)-2-[(2-hidroksi-3-fenilpropanoil)amino}-N-{5-[2-(fenoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
41. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-diklorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-[(2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil)amino]pentanamid
42. (2R)-3-etil-2-hidroksi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)karbonil]butil}pentanamid
43. (2S)-3-etil-2-hidroksi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)karbonil]butil}pentanamid
44. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2-(izopropoksi-metil)-4-metoksifenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
45. (2S)-N-(5-{2-[(2-(kloro-6-metilfenoksi)metil[fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
46. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-difluorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
47. (2S)-N-{5-[4-kloro-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
48. (2S)-N-{5-[4-fluoro-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
49. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino}-N-{5-[4-metoksi-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
50. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-diklorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
51. (2S)-N-((1S)-1-{[(5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-amino]karbonil}butil)-2-hidroksi-4-metilpentanamid
52. (2S)-N-{5-[4-etoksi-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
53. (2S)-N-{5-[4-etoksi-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino}pentanamid
54. (2S)-N-{5-[5-fluoro-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[ (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
55. (2S)-N-{5-[5-kloro-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
56. (2S)-N-{5-[5-fluoro-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[(2S)-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino}pentanamid
57. (2S)-N-(5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
58. (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetil-N-[(l S)-l-metil-2-okso-2-({5-[2-(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)etil] butanamid
59. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[4-metil-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
60. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino}-N-{5-[5-metil-2-(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
61. (2S)-N-(5-{2-[(3-cijanofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
62. (2S)-N-(5-{2-[(3-fluorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
63. (2S)-N-(5-{2-[(3-fluorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino}pentanamid
64. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[5-metil-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
65. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3-metilbutanoil]amino}-N-{5-[4-metil-2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
66. (2S)-N-{(1S)-2-[(5-{2-[(cikloheksiloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-metil-2-oksoetil}-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanamid
67. (2S)-N-(5-{2-[(2-kloro-5-metilfenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
68. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-(5-{2-[(3-metilfenoksi)metil)fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid
69. (2S)-N-(5-{2-[(2-cijanofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
70. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-(5-{2-[(4-piridiniloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid
71. (2S)-N-(5-{2-[(2-kloro-4,5-dimetilfenoksi))metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
72. (2S)-N-(5-{2-[(4-kloro-3-metilfenoksi))metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
73. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-diklorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
74. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-diklorofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid
75. (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{4-(4-metilpentil)-5- [2-(fenoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il)pentanamid
Objekt izuma također su, između spojeva općenite formule (I), spojevi koji odgovaraju općenitoj formuli (I'):
[image]
u kojoj,
X predstavlja atom kisika ili sumpora;
R1 predstavlja skupinu C1-10 alkil, moguće supstituiranu s C3-7 cikloalkil, fenil ili tienil skupinom; ili R1 predstavlja skupinu C3-7 cikloalkil, tienil, piridinil ili pirimidinil skupinu;
skupine tienil mogu eventualno biti supstituirane s jednom do 3 C1-3 alkil skupine; fenil skupina može biti supstituirana s jednim do 5 atoma halogena ili C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi skupinom;
R2 predstavlja C1-6 alkil skupinu eventualno supstituiranu sa skupinom C3-7 cikloalkil, fenil, C1-3 alkoksi, ili hidroksi; ili R2 predstavlja C3-7 cikloalkil, piperidinil, fenil ili piridin skupinu;
skupine C3-7 cikloalkil i piperidinil mogu eventualno biti supstituirane s jednom ili više C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi skupina;
skupine fenil i piridin mogu eventualno biti supstituirane s jednim ili više atoma halogena ili C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi skupinama;
R3 predstavlja atom vodika ili C1-6 alkil skupinu eventualno supstituiranu s C3-7 cikloalkil skupinom;
R4 predstavlja atom vodika ili C1-4 alkil skupinu;
R5 i R5' predstavljaju, neovisno jedan o drugom, atom vodika, halogena, hidroksil ili C1-3 alkil skupinu; ili R5 i R5' zajedno čine okso ili oksim skupinu kao što su:
[image]
gdje R7 predstavlja atom vodika ili C1-3 alkil;
n predstavlja cijeli broj u rasponu od 0 do 3; i
R6 predstavlja, neovisno jedan o drugom kada je n = 2 ili 3, atom vodika, halogena, hidroksi, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi skupinu.
Između spojeva općenite formule (I'), podskupina preferiranih spojeva sastoji se od spojeva kod kojih:
- X predstavlja atom kisika ili sumpora; i/ili
- R1 predstavlja skupinu C1-5 alkil, poželjno metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1-etilpropil, moguće supstituiran s fenilom, tienilom; ili R1 predstavlja C3-7 cikloalkil skupinu, poželjno cikloheksil, tienil ili piridinil skupinu; gdje tienil skupine mogu eventualno biti supstituirane s jednom ili dvije skupine C1-3 alkil, poželjno metilom; skupina fenil može biti supstituirana s jednim ili dva atoma halogena, poželjno klorom ili fluorom; i/ili
- R2 predstavlja C1-6 alkil skupinu, poželjno etil, 1-metiletil; ili R2 predstavlja C3-7 cikloalkil skupinu, poželjno cikloheksil ili fenil; fenil skupina može biti supstituirana s jednom ili dvije skupine C1-3 alkil, poželjno metil, ili etil, C1-3 alkoksi, poželjno metoksi, etoksi ili hidroksi, fluoroalkoksi skupinom, poželjno trifluorometoksi, ili s jednim ili dva atoma halogena, poželjno klorom ili fluorom; i/ili
- R3 predstavlja C1-6 alkil skupinu, poželjno etil ili propil; i/ili
- R4 predstavlja atom vodika ili skupinu C1-4 alkil, poželjno metil; i/ili
- R5 i R5' predstavljaju, neovisno jedan o drugom, atom vodika ili hidroksil; ili R5 i R5' zajedno čine okso skupinu; i/ili
- R6 predstavlja atom vodika ili halogena, poželjno klor ili fluor, C1-3 alkoksi, poželjno metoksi; i/ili
- n je jednak 0 ili 1.
U kontekstu izuma, izraz:
- Ct-z gdje t i z mogu biti vrijednosti od 1 do 10, znači lanac ugljika koji može imati od t do z atoma ugljika, na primjer C1-3 znači lanac ugljika koji može imati od 1 do 3 atoma ugljika, C3-6 lanac ugljika koji može imati 3 do 6 atoma ugljika; i slično;
- alkil se podrazumijeva da znači linearnu ili razgrananu zasićenu alifatsku skupinu, na primjer C1-6 alkil skupina predstavlja linearni ili razgranati lanac ugljika sa od 1 do 6 atoma ugljika, posebice metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, i slično, poželjno metil, etil, propil ili 1-metiletil;
- alkilen se podrazumijeva da znači divalentnu alkil skupinu;
- cikloalkil se podrazumijeva da znači cikličnu alkil skupinu, na primjer skupinu C3-7 cikloalkil predstavlja krug ugljika od 3 do 7 atoma ugljika, posebice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, poželjno ciklopentil ili cikloheksil;
- alkoksi se podrazumijeva da znači -O-alkil skupinu pri čemu je alkil skupina takva kako je prije definirana;
- fluoroalkil se podrazumijeva da znači alkil skupinu u kojoj je jedan ili više atoma vodika supstituirano s atomom fluora;
- fluoroalkoksi se podrazumijeva da znači alkoksi skupinu u kojoj je jedan ili više atoma vodika supstituirano s atomom fluora; i
- atom halogena podrazumijeva se da znači fluor, klor, brom ili jod.
Spojevi općenite formule (I) mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih ugljika. Oni stoga mogu postojati u obliku enantiomera ili dijastereoizomera. Ti enantiomeri ili dijastereoizomeri, kao i njihove smjese, uključujući racemične smjese, čine dio izuma.
Spojevi formule (I) mogu postojati u obliku baza ili kiselih adicijskih soli. Te adicijske soli čine dio izuma.
Te se soli mogu prikladno pripraviti s farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao i s drugim korisnim kiselinama, na primjer, za pročišćavanje ili izolaciju spojeva formule (I), te također čine dio izuma.
Spojevi općenite formule (I) mogu se naći u obliku hidrata ili otopina, naime u obliku asocijacije ili kombinacije s jednom ili više molekula vode ili otapala. Ti hidrati i otopine također tvore dio izuma.
U tekstu koji slijedi, izraz izlazeća skupina smatra se da znači skupinu koja se može lagano odcijepiti od molekule, uz odvajanje para elektrona, tako što se pocijepa heterolitička veza. Ta se skupina može stoga lagano zamijeniti s drugom skupinom, na primjer za vrijeme supstitucijske reakcije. Takve izlazeće skupine su, na primjer, halogeni, ili aktivirana hidroksi skupina kao što je mesilat, tosilat, triflat, acetil i slično. Primjeri izlazećih skupina i reference za njihovu pripravu navedene su u "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, str. 310-316.
Izraz zaštitna skupina podrazumijeva se da znači skupinu koja omogućava sprječavanje reakcije na funkcionalnoj skupini ili položaju, za vrijeme kemijske reakcije koja može utjecati na nju, i koja otpušta molekulu nakon cijepanja u skladu s metodama koje su poznate osobama koje su stručne u ovom području. Primjeri zaštitnih skupina kao i metoda zaštićivanja i deblokiranja navedene su, između ostalih, u Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Drugi objekt izuma su postupci za pripravu spojeva formule (I).
Stoga se ti spojevi mogu pripraviti pomoću postupaka ilustriranih u shemama koje slijede, gdje su uvjeti pod kojim se izvode uobičajeni osobama koje su stručnjaci u ovom području.
[image]
U skladu sa Shemom 1, spoj formule (I) može se dobiti peptidnim povezivanjem amina formule (XI) s kiselinom formule (XII), u skladu s uvjetima poznatima stručnjacima u ovom području, na primjer u prisustvu benzotriazol-1-iloksi-tris (dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfata (BOP) i N-etilmorfolina ili N-metilmorfolina u inertnom otapalu kao što je dimetilformamid, acetonitril ili diklorometan, pri temperaturi koja može biti u rasponu od 0°C do sobne temperature.
Amin formule (XI) dobiven je peptidnim povezivanjem amina formule (VIII) s aminokiselinom formule (IX), u kojoj Pg predstavlja zaštitnu skupinu, u uvjetima kakvi su opisani ovdje gore, kako bi se dobio spoj formule (X). Aminokiselina formule (IX) je, na primjer, zaštićena pomoću N-tert-butiloksikarbonila (Boc). Spoj (X) zatim je deblokiran u skladu s metodama koje su poznate osobama stručnima u ovom području, kako bi se dobio amin formule (XI). Na primjer, ukoliko je zaštitna skupina koja se koristi Boc, spoj se može deblokirati pomoću kisele hidrolize, u prisustvu plinovite bezvodne klorovodične kiseline.
Spoj formule (VIII) može se pripraviti u skladu sa shemom 2.
[image]
U skladu sa ovom shemom, aralkil formule (II), u kojoj Y predstavlja izlazeću skupinu, poželjno atom halogena kao što je brom, te Z predstavlja atom halogena kao što je brom, kondenziran je s alkoholatom ili tiolatom alkalnog metala, na primjer, formule R2X- Na+; u kojoj X predstavlja atom kisika ili sumpora. Reakcija je izvedena u inertnom otapalu kao što je dimetilformamid pri temperaturi koja može biti u rasponu od 0°C do 50°C, kako bi se dobio spoj formule (III). Aril formule (III) pretvara se u bornu kiselinu formule (IV) po prilagodbi metode opisane u Schoevaars, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561. Pretvorba se može izvesti na primjer prije nastanka aniona spoja formule (III), na primjer, djelovanjem snažne baze kao što je butillitij, u eterskom otapalu kao što je tetrahidrofuran, pri temperaturi koja može biti u rasponu od -50°C do -80°C. Taj se anion zatim podvrgava reakciji s boratom kao što je trimetilborat, kako bi se, nakon hidrolize, dobila borna kiselina formule (IV).
Povezivanje borne kiseline (IV) s 5-bromo-tiazolom formule (VI) u kojem Pg predstavlja zaštitnu skupinu, kao što je imino, na primjer difenilketon imin, može se izvesti u skladu s Suzuki reakcijom, pomoću adaptacije metode opisane u Wolfe, J. Org. Chem., 1997, 62, 4943-4948, kako bi se dobio 5-fenil-tiazol formule (VII). Povezivanje se izvodi, na primjer, u eterskom otapalu kao što je dioksan u prisustvu trikalij fosfat trihidrata i katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladij (0) pri temperaturi koja može biti u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa otapala. Tako pripravljeni 5-feniltiazol formule (VII) je zatim deblokiran u skladu s metodama poznatima osobama koje su stručnjaci u ovom području, kako bi se dobio 5-fenil-2-amino- tiazol formule (VIII).
5-Bromo-tiazol formule (VI) dobiven je tako da je zaštićena amino funkcionalna skupina odgovarajućeg spoja formule (V). Poželjno, zaštićena je u obliku difenilketon imina pod uvjetima koji su poznati osobama stručnima u ovom području.
Ishodišni spojevi, naročito spojevi formule (II), (V), (IX) i (XII), dostupni su komercijalno, ili su opisani u literaturi, ili se mogu pripraviti pomoću metoda koje su tamo opisane ili su poznate osobama koje su stručne u ovom području.
Na primjer, 5-bromo-2-aminotiazol (V), može se dobiti adicijom broma na odgovarajući 2-amino-tiazol u skladu s prilagodbom postupka opisanog u Kaye, J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 2335-2339.
Na primjer, spoj formule (XII) može se dobiti prilagodbom metoda opisanih u Middleton et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980, 2883- 2887 i u Miyamoto et al., J. Amer. Chem. Soc., 114, 15, 1992, 6256-6257.
Značenje oznaka X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 i n u spojevima formule (II) do (XII) je isto kako je opisano za spojeve formule (I).
Slijedeći primjeri opisuju pripravu pojedinih spojeva u skladu s izumom. Ovi primjeri ne ograničuju, te samo ilustriraju izum. Brojevi spojeva u primjerima odgovaraju onima danima kasnije u Tabeli ispod. Elementarne mikroanalize i NMR, IR ili maseni spektri potvrđuju strukture dobivenih spojeva.
Primjer 1 (Spoj broj 9)
(2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2-(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
1.1. 1-bromo-2-(fenoksimetil)benzen
U 20,2 g fenola u otopini u 150 ml dimetilformamida, dodano je pri 5°C, u obrocima, 1, 2 g natrij hidrida (pri 50% u suspenziji u ulju). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi te je pri 5°C uvedeno 37,2 g 2-bromobenzil bromida u otopini u 15 ml dimetilformamida. Nakon 2 sata pri 20°C, reakcijski medij je preliven preko ledeno hladne vode i ekstrahiran u etil acetatu. Organska faza osušena je nad bezvodnim natrij sulfatom i koncentrirana kako bi se dobilo 36 g ulja.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 5,22 (s, 2H); 7,09-7,67 (nerazlučeni kompleks, 9H).
1.2 2-(fenoksimetil)fenilborna kiselina
U 36 g 1-bromo-2-(fenoksimetil)benzena, dobivenog u koraku 1.1, u otopini u 150 ml tetrahidrofurana, dodano je pri -70°C, kap po kap, 90 ml n-butillitija (1,6 M) u otopini u heksanu. Nakon 2 sata na -70°C, kap po kap je uvedeno 16 ml trimetil borata. Temperatura reakcijskog medija puštena je da se podigne na -30°C. Medij je hidroliziran pomoću zasićene otopine amonij klorida, te zatim ekstrahiran u etil acetatu te je organska faza osušena pomoću bezvodnog natrij sulfata. Nakon evaporacije, dobiveno je 33 g bijele krutine.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 5,25 (s, 2H); 6,85-7,67 (nerazlučeni kompleks, 11 H).
1.3 5-bromo-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amin
U 34 g 5-bromo-1,3-tiazol-2-amin bromohidrata, u suspenziji u 300 ml 1,2-dikloroetana, dodano je 26 g benzofenon imina. Smjesa je držana na refluksu 18 sati. Nastali precipitat je filtriran i filtrat je koncentriran kako bi se dobilo 37,2 g krutine.
t. t. = 109°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 7,34 (m, 2H); 7,50-7,76 (nerazlučeni kompleks, 9H).
1.4 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2- amin
U 14,8 g 2-(fenoksimetil)fenilborne kiseline, dobivene u koraku 1.2, u otopini u 250 ml 1,4-dioksana, sukcesivno je uvedeno 15 g trikalij fosfat dihidrata, 10,5 g 5-bromo-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina dobivenog u koraku 1.3, 1,5 g tetrakis(trifenilfosfin) paladij(0) i smjesa je održavana 1 sat na refluksu. Reakcijski medij je isparen do suhoće, talog je pokupljen u etil acetatu te je opran s vodom. Organska faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom i otopine su koncentrirane. Talog je podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran s diklorometanom, kako bi se dobilo 35 g žutog ulja.
1H NMR: δ u ppm: 4,81 (s, 2H); 7,17-7,83 (nerazlučeni kompleks, 20H)
1.5 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amin
U 35 g 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-N-(difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina, dobivenog u koraku 1.4, u otopini s 250 ml metanola, dodano je 150 ml vodene otopine klorovodične kiseline (1 M) i smjesa je miješana 18 sati na 20°C. Smjesa je isparena do suhoga, talog je otopljen u dietil eteru i opran s vodenom otopinom natrij hidroksida (0,5 M). Organska faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom i koncentrirana. Talog je podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran sa smjesom diklorometan/metanol 98/2 (v/v), kako bi se dobilo 15 g krutine bež boje.
t. t. = 154°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 5,07 (s, 2H); 6,98-7,65 (nerazlučeni kompleks, 10H).
1.6 tert-butil-(1S)-1-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)karbonil]butilkarbamat
U 3,35 g (2S)-2-[(tert-butiloksikarbonil)amino]pentan kiseline u otopini u 35 ml dimetilformamida, pri 0°C dodano je 7,1 g benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata, te nakon toga, kap po kap, 2,1 ml N-metilmorfolina. Nakon 15 minuta pri 0°C, uvedeno je 4 g 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amina, dobivenog u koraku 1.5, i smjesa je miješana 18 sati na sobnoj temperaturi. Medij je pokupljen s etil acetatom i opran dva puta s vodom. Organska faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom i koncentrirana. Talog je podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran sa smjesom diklorometan/metanol 98/2 (v/v), kako bi se dobilo 5,2 g bezbojnog ulja.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,88 (t, 3H); 1,22-1,65 (nerazlučeni kompleks, 13H); 4,24 (q, 1H); 5,09 (s, 2H); 6,94-7,67 (nerazlučeni kompleks, 10H) 12,23 (s, 1H).
1.7 (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3- tiazol-2-il)pentanamid hidroklorid
U 5 g tert-butil-(1S)-2-[(5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-propil-2-oksoetilkarbamata, dobivenog u koraku 1.6, u otopini u 60 ml etil acetata, dodano je, kap po kap pri 0°C, 25 ml otopine plinovite klorovodične kiseline (4,5 M) u etil acetatu. Smjesa je miješana 18 sati na 20°C. Nastali precipitat je filtriran, ispran dva puta s dietil eterom i osušen, kako bi se dobilo 3 g bijele krutine.
t. t. = 148°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,90 (t, 3H); 1,39 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 4,18 (q, 1H); 5,08 (s, 2H); 6,94-7,68 (nerazlučeni kompleks, 10H); 8,65 (s, 3H).
1.8 (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il} pentanamid
U 0,32 g (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutan kiseline u otopini s 25 ml dimetilformamida, dodano je pri 0°C, za redom 1,36 g benzotriazol-1-iloksi-tripirolidin fosfonij heksafluorofosfata i 0,7 ml N-etilmorfolina. Nakon 20 minuta na 0°C, uvedeno je 0,88 g (2S)-2-amino-N-(5-[2-(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid hidroklorida, dobivenog u koraku 1.7, i smjesa je miješana za vrijeme 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijski medij je pokupljen u etil acetatu i opran s vodom. Organska faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom i koncentrirana. Talog je podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran sa smjesom diklorometan/metanol 99/1 (v/v), kako bi se dobilo, nakon kristalizacije iz izopropil etera, 0,83 g bijele krutine.
t. t. = 84°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,89 (t, 3H); 0,93 (s, 9H); 1,33 (m, 2H); 1,71 (q, 21 H); 3,57 (d, 1H); 4,61 (q, 1H); 5,09 (s, 2H); 5,61 (d, 1H); 6,97-7,02 (nerazlučeni kompleks, 3H); 7,28-7,67 (nerazlučeni kompleks, 7H); 7,81 (d, 1H); 12,28 (s, 1H).
[α]20D = -81,8 (c = 1/CH3OH).
Primjer 2 (Spoj broj 16)
(2S)-2-{[2-(2,5-Dimetil-3-tienil)acetil]amino}-N-{5-[2-(etoksimetil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
2.1 2-(2,5-Dimetil-3-tienil)-1-(4-morfolinil)-1-etantion
U 5 g 2,5-dimetil-3-acetiltiofena dodano je 1,68 g sumpora, 6,5 ml morfolina i smjesa je zagrijavana na refluksu za vrijeme 10 sati. Smjesa je ohlađena na 20°C te je prelivena preko vodene otopine klorovodične kiseline (1 N). Medij je ekstrahiran u etil acetatu. Organska faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom te je zatim koncentrirana. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na koloni silikagela, eluiran sa smjesom cikloheksan/etil acetat 8/2 (v/v) kako bi se dobilo 6,8 g ulja narančaste boje.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 2,30 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,47 (t, 2H); 3,65 (m, 4H); 4,07 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 6,56 (s, 1H).
2.2 2-(2,5-Dimetil-3-tienil)octena kiselina
2-(2,5-Dimetil-3-tienil)octena kiselina pripravljena je u skladu s metodom opisanom u Heterocycl. Chem; EN; 25; 1988; 1571-1581. U 6,7 g 2-(2,5-dimetil-3-tienil)-1-(4-morfolinil)-1-etantiona, dobivenog u koraku 2.1, u otopini s 70 ml metanola, dodano je 21 ml vodene otopine natrij hidroksida (50 % po masi) i smjesa je zagrijavana za vrijeme 6 sata uz refluks. Nakon evaporacije metanola, talog je razrijeđen s vodom i zakiseljen pomoću vodene otopine klorovodične kiseline (6N). Nastali precipitat je filtriran, i zatim je podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran s diklorometanom, kako bi se dobilo 3,6 g kristala bež boje.
t. t. = 65°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 2,26 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 3,39 (s, 2H); 6,56 (s, 1H).
2.3 (2S)-2-{[(2,5-Dimetil-3-tienil)acetil]amino}-N-{5-12-(etoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
Postupak je izveden na isti način kao u koraku 1.8 iz primjera 1, uz to što je (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutan kiselina zamijenjena s 2-(2,5-dimetil-3-tienil)octenom kiselinom, dobivenom u koraku 2.2. Dobiveno je 0,67 g bijelih kristala.
t. t. = 84°C.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,89 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,47 (q, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,49 (q, 1H); 4,55 (s, 1H); 7,35-7,55 (nerazlučeni kompleks, 5H); 8,32 (d, 1H); 12,28 (s, 1H).
[α]20D = -103 (c = 1/CH3OH).
Primjer 3 (Spoj broj 22)
(2S)-2-{[2-(5-Metil-2-tienil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
3.1 2-(5-Metil-2-tienil)-1-(4-morfolinil)-1-etantion
2-(5-Metil-2-tienil)-1-(4-morfolinil)-1-etantion pripravljen je u skladu s metodom koja je analogna metodi opisanoj u primjeru 2.1.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 2,40 (s, 3H); 3,49 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 4,19 (t, 2H); 4,40 (s, 2H); 6,49 (d, 1H); 6,77 (d, 1H).
3.2 2-(5-Metil-2-tienil)octena kiselina
2-(5-Metil-2-tienil)octena kiselina pripravljena je u skladu s metodom koja je analogna metodi opisanoj u primjeru 2.2.
t. t. = 54°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 2,38 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,61 (d, 1H); 6,69 (d, 1H).
3.3 (2S)-2-{[2-(5-metil-2-tienil)acetil]amino}-N-{5-[2-(fenoksi-metil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
Postupak je izveden na isti način kao u koraku 1.8 iz primjera 1, pri čemu je (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutan kiselina zamijenjena s 2-(5-metil-2-tienil)octenom kiselinom, dobivenom u koraku 3.2. Dobiveno je 0,73 g kristala bež boje.
t. t. = 81°C.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,87 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 3,62 (q, 2H); 4,48 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 6,95-7 (nerazlučeni kompleks, 3H); 7,27-7,73 (nerazlučeni kompleks, 7H); 8,41 (d, 1H); 12,30 (s, 1H).
[α]20D = - 91,7 (c = 1/CH3OH).
Primjer 4 (Spoj broj 7)
(2S)-N-{5-[2-(Izopropoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[3-(3-tienil)propanoil]amino}pentanamid
4.1 (E)-3-(3-Tienil)-2-propen- kiselina
U 25 g 3-tienaldehida u otopini s 100 ml piridina, dodano je 46 g malonske kiseline, 2 ml piperidina i smjesa je zagrijavana na 100°C za vrijeme 4 sata. Reakcijski medij je ohlađen na 30°C te je preliven preko vodene otopine klorovodične kiseline (2N). Nastali precipitat je filtriran i ispran s izopropil eterom, kako bi se, nakon sušenja, dobilo 30 g bijele krutine.
t. t. = 152oC
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 6,36 (d, 1H); 7,51-7,62 (nerazlučeni kompleks, 3H); 7,93 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).
4.2 Etil (E)-3-(3-tienil)-2-propenoat
U 11 g (E)-3-(3-tienil)-2-propen-kiseline, dobivene u koraku 4.1, u otopini u 50 ml dimetilformamida, dodano je 11,5 g kalij karbonata, 6,8 ml jodoetana te je smjesa miješana za vrijeme 48 sati na 20°C. Medij je pokupljen u etil acetatu i opran s vodom. Organska faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom te je koncentrirana kako bi se dobilo 12,5 g ulja.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 1,26 (t, 3H); 4,17 (q, 2H); 6,47 (d, 1H); 7,57- 7,71 (nerazlučeni kompleks, 3H); 8,01 (d, 1H).
4.3 Etil 3-(3-tienil)-2-propanoat
U 12,5 g etil (E)-3-(3-tienil)-2-propenoata, dobivenog u koraku 4.2, u otopini s 100 ml etanola, dodano je 4 g 10 %-tnog paladija na ugljiku i smjesa je miješana za vrijeme 24 sata na 60°C pod tlakom vodika od 5 bara. Katalizator je filtriran te je filtrat koncentriran kako bi se dobilo 11 g ulja.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 1,20 (t, 3H); 2,62 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 4,07 (q, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,45 (m, 1H).
4.4 3-(3-Tienil) propionska kiselina
U 11 g etil 3-(3-tienil)-2-propanoata, dobivenog u koraku 4.3, u otopini s 100 ml etanola, dodano je 75 ml vodene otopine natrij hidroksida (2N). Smjesa je miješana za vrijeme 18 sati na 20°C. Nakon evaporacije otapala, talog je zakiseljen. Nastali precipitat je filtriran i osušen u vakuumu kako bi se dobilo 6,3 g krutine bež boje.
t. t. = 59°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 2,56 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 7,02 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 12,14 (s, 1H).
4.5 (2S)-N-{5-[2-izopropoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-2-{[3-(3-tienil)propanoil]amino}pentanamid
Postupak je izveden na isti način kao u koraku 1.8 iz primjera 1, pri čemu je (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetil maslačna kiselina zamijenjena sa 3-(3-tienil) propionskom kiselinom, dobivenom u koraku 4.4. Dobiveno je 0,75 g kristala bež boje.
t. t. = 101°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,87 (t, 3H); 1,13 (d, 6H); 1,33 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,67 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,54 (q, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,35-7,57 (nerazlučeni kompleks, 6H); 8,21 (d, 1H); 12,26 (s, 1H).
[α]20D = -71 (c = 1/CH3OH).
Primjer 5
(2R)-3-Etil-2-hidroksi-N-{(l S)-l-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3- tiazol-2-il}amino)karbonil]butil}pentanamid (spoj broj 42) i
(2S)-3-Etil-2-hidroksi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3- tiazol-2-il}amino)karbonil]butil}pentanamid (spoj broj 43)
5.1 3-Etil-2-hidroksi valerijanska kiselina
U otopinu 1,24 ml 2-etilbutiraldehida u 18 ml bezvodnog diklorometana, oprezno je dodano 1,5 ml trimetilsilil cijanida, te zatim katalitička količina cink jodida. Reakcijski medij je miješan za vrijeme 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim na 60°C za vrijeme 3,5 sata. Reakcijski medij je ohlađen na 0°C te je dodano 3,5 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Reakcijski medij je miješan za vrijeme 18 sati na sobnoj temperaturi, te zatim 1 sat uz refluks. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa ulivena je u vodu i dva puta ekstrahirana s 50 ml etil acetata. Združene organske faze su ekstrahirane s 100 ml natrij hidroksida (7,5 N) na 4°C. Nakon odvajanja, vodena faza je oprana 3 puta s po 50 ml etil acetata. Vodena faza je zakiseljena s 70 ml klorovodične kiseline (12 N) i ekstrahirana s 3 puta po 50 ml etil acetata. Združene organske faze su osušene i otapalo je ispareno.
t. t. = 84°C
5.2 (2R)-3-etil-2-hidroksi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3- tiazol-2-il}amino)karbonil]butil} pentanamid i (2S)-3-etil-2-hidroksi-N-{(1S)-1-[({5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}amino)karbonil]butil} pentanamid
Postupak je izveden na isti način kao u koraku 1.8 iz primjera 1, pri čemu je (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutan kiselina zamijenjena s 3-etil-2-hidroksipentan kiselinom, dobivenom u koraku 5.1. Dobiveno je 0,78 g bijele krutine.
Spoj broj 42 (SR):
t. t. = 67,4°C.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,74 (t, 3H); 0,84-0,90 (nerazlučeni kompleks, 6H); 1,26-1,71 (nerazlučeni kompleks, 9H); 3,94 (m, 1H); 4,57 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 5,40 (s, 1H); 6,94-6,99 (nerazlučeni kompleks, 3H); 7,26- 7,93 (nerazlučeni kompleks, 7H); 7,91 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).
[α]20D = -41,5 (c = 1/CH3OH).
Spoj broj 43 (SS):
t. t. = 122,5°C.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,78-0,89 (nerazlučeni kompleks, 9H); 1,18-1,38 (nerazlučeni kompleks, 6H); 1,55 (m, 1H); 1,68 (q, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,60 (q, 1H); 5,07 (s, 2H); 5,49 (d, 1H); 6,95-7 (nerazlučeni kompleks, 3H); 7,26-7,62 (nerazlučeni kompleks, 7H); 7,87 (d, 1H); 12,27 (s, 1H).
[α]20D = -72,6 (c = 1/CH3OH).
Primjer 6 (spoj broj 40)
(2S)-2-[(2-hidroksi-3-fenilpropanoil)amino]-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
6.1 3-Fenil-2-hidroksi-propionska kiselina
U suspenziju 1,6 g fenilalanina u 5,3 ml sumporne kiseline (2,5 N), kap po kap je pri 0°C dodana otopina 0,829 g natrij nitrita u 4,2 ml vode. Reakcijska smjesa je miješana za vrijeme 2 sata na 0°C, te zatim 17 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ekstrahirana s 2 puta po 100 ml etil acetata. Združene organske faze oprane su s 100 ml zasićene vodene otopine natrij klorida. Nakon sušenja dobiveno je 1,2 g žutih kristala.
t. t. = 97°C
6.2 2-[(2-Hidroksi-3-fenilpropanoil)amino]-N-{5-[2-(fenoksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-il}pentanamid
Postupak je izveden na isti način kao u koraku 1.8 iz primjera 1, pri čemu je (2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilmaslačna kiselina zamijenjena s 3-fenil-2-hidroksipropionskom kiselinom, dobivenom u koraku 6.1. Dobiveno je 0,8 g bijele krutine.
t. t. = 86°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,85 (t, 3H); 1,24 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,70 (m, 1H); 2,57 (m, (1H); 4,17 (m, 1H); 4,56 (q, 1H); 5,08 (s, 2H); 6,94-7,63 (nerazlučeni kompleks, 15H); 8,02 (m, 1 H); 12,25 (s, 1H).
[α]20D = -28 (c = 1/CH3OH).
Primjer 7 (spoj broj 70)
(2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-(5-{2-[(4-piridinil-oksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid
7.1 2-(2-Amino-1,3-tiazol-5-il)fenilmetanol
U 29,86 g 5-[2-(tert-butoksimetil)fenil]-N-difenilmetilen)-1,3-tiazol-2-amina, pripravljenog sukladno metodi koja je opisana u koracima 1.1 do 1.4 iz Primjera 1, u otopini s 140 ml metanola, dodano je 70 ml 3 M vodene otopine klorovodične kiseline i smjesa je držana 18 sati na sobnoj temperaturi, te je zatim zagrijavana uz refluks za vrijeme 4 sata. Metanol je isparen. Talog je pokupljen u 6M vodenoj otopini klorovodične kiseline i ekstrahiran u dietil eteru. Vodena faza je za vrijeme hlađena podešena na bazni pH i ekstrahirana je u etil acetatu. Etil acetatna faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom i koncentrirana. Talog je skrutnut u diizopropil eteru, kako bi se dobilo 6 g krutine bež boje.
t. t. =145°C
7.2 tert-Butil-5-[2-(hidroksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-ilkarbamat
U 6 g 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)fenilmetanola, dobivenog u koraku 7.1, u otopini s 80 ml 1,4-dioksana, dodano je za redom 1,17 g magnezij oksida, 29 ml 2M vodene otopine natrij hidroksida, te zatim pri 0°C, u obrocima 7,6 g di-tert-butil dikarbonata (BOC2O). Smjesa je ostavljena 48 sati na sobnoj temperaturi, i zatim je medij koncentriran, pokupljen u vodi i ekstrahiran s etil acetatom. Organska faza je oprana s 5 % otopinom kalij hidrogen sulfata, osušena je nad bezvodnim natrij sulfatom i koncentrirana. Talog je podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran sa smjesom diklorometan/metanol 99/1 (V/V), kako bi se dobilo 2,3 g ulja koje je skrutnuto pomoću diizopropil etera.
t. t. = 180,7 °C
7.3 tert-Butil-5-{2-[(4-piridiniloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-ilkarbamat
U 5,24 g trifenilfosfina u otopini u 60 ml tetrahidrofuranu, dodano je, u obrocima pri 0°C, 4,15 g diizopropilazodikarboksilata (DIAD). Nakon 30 minuta na otprilike 10°C dodano je u obrocima 1,96 g 4-hidroksi-piridina, te je smjesa ostavljena 30 minuta na otprilike 10°C i uvedeno je 4,2 g tert-butil-5-[2-(hidroksimetil)fenil]-1,3-tiazol-2-ilkarbamata, dobivenog u koraku 7.2. Smjesa je ostavljena u trajanju od 4 dana na sobnoj temperaturi. Medij je koncentriran, pokupljen je u zasićenoj otopini natrij karbonata i ekstrahiran u diklorometanu. Organska faza je osušena nad bezvodnim natrij sulfatom i koncentrirana. Talog je podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran sa smjesom rastuće polarnosti diklorometan/metanol 99/1 (V/V) do diklorometan/metanol, 90/10 (V/V), kako bi se dobio 1 g ulja.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 1,52 (s, 9H); 5,27 (s, 2H); 6,10 (q, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,41-7,54 (nerazlučeni kompleks, 6H); 11,60 (s, 1H).
7.4 5-{2-[(4-piridiniloksi)metil]fenil}-1,3-tiazolamin
U 1 g tert-butil-5-{2-[(4-piridiniloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-ilkarbamata, dobivenog u koraku 7.3, u 20 ml diklorometana, dodano je 20 ml 4M otopine plinovite klorovodične kiseline u etil acetatu. Smjesa je ostavljena 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijski medij je koncentriran i pH mu je podešen na bazičnu vrijednost pomoću 5 % otopine natrij hidrogensulfata. Nastali precipitat je filtriran i podvrgnut kromatografiji na koloni silikagela, eluiran sa smjesom diklorometan/metanol 95/5 (V/V), kako bi se dobilo 0,58 g pjene bež boje.
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 5,25 (s, 2H); 6,10 (d, 2H); 6,98-7,55 (nerazlučeni kompleks, 9H).
7.5 (2S)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}-N-(5-{3-[(4-piridiniloksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)pentanamid
Postupak je izveden na isti način kao u koracima 1.6 do 1.8 iz Primjera 1, pri čemu je 5-{2-[(fenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-amin zamijenjen s 5-{2-[(4-piridiniloksi)metil]fenil}-1,3-tiazolaminom, dobivenim u koraku 7.4.
Dobiveno je 0,4 g u kristalnom obliku.
t. t. = 112,7°C
1H NMR: δ u ppm (DMSO d6): 0,89 (t, 3H); 0,92 (s, 9H); 1,34 (m, 2H); 1,68 (q, 2H); 3,58 (d, 1H); 4,61 (q, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,61 (d, 1H); 6,09 (d, 2H); 7,04 (m, 1H); 7,41-7,53 (nerazlučeni kompleks, 6H); 7,80 (d, 1H); 12,36 (s, 1H).
Spojevi broj 61 ((2S)-N-(5-[2-[(3-cijanofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid) i broj 69 ((2S)-N-(5-{2-[(2-cijanofenoksi)metil]fenil}-1,3-tiazol-2-il)-2-{[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbutanoil]amino}pentanamid) mogu se pripraviti u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 7, pri čemu se 4-hidroksipiridin zamijeni s 3-cijanofenolom odnosno s 2-cijanofenolom.
Tabela koja slijedi prikazuje kemijske strukture i fizičke osobine nekoliko spojeva iz izuma.
U ovoj tabeli:
- t. t. (°C) predstavlja temperaturu tališta spoja u stupnjevima Celzijusa;
- [αD] (c = 1, CH3OH) predstavlja optičku rotaciju spoja pri koncentraciji od 1 g/l u metanolu;
- (S) ili (R) u kolonama "R3" i "R5, R5'" označava stereokemiju asimetričnih ugljika, koji nose R3 odnosno R5, u formuli (I). Za ugljik koji nosi R5, oznake (S) ili (R) ne odnose se na slučaj kada R5 i R5' zajedno čine okso ili amin skupinu.
Spojevi opisani u ovoj tabeli pripravljeni su u skladu s prije opisanim metodama.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi iz izuma bili su podvrgnuti farmakološkim ispitivanjima koja su pokazala njihovu vrijednost kao aktivnih spojeva u liječenju.
Naročito su testirani na njihove učinke u inhibiranju proizvodnje β-amiloid peptida (β-A4).
β-Amiloid peptid (β-A4) je fragment većeg prekusorskog proteina koji se zove APP (Amiloid Prekursor Protein). Potonji proizvode, te je prisutan u različitim stanicama u tkivu životinja ili ljudi. Na razini mozga, njegovo cijepanje pomoću enzima tipa proteaze vodi do nastanka β-A4 peptida koji se akumulira u obliku amiloidnih naslaga. Dvije proteaze koje su odgovorne za proizvodnju amiloid peptida poznate su pod imenom beta- i gama- sekretaze (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 Jun 21; 44 (13), 2039-60).
Usprkos tome, pokazano je da je to postepeno odlaganje β-A4 neurotoksično te da može imati važnu ulogu u Alzheimerovoj bolesti.
Stoga se spojevi iz predmetnog izuma, kao inhibitori proizvodnje β-amiloid peptida (β-A4) putem inhibicije proteaze gama, mogu koristiti u liječenju patoloških stanja kao što su senilna demencija, Alzheimerova bolest, Downov sindrom, Parkinsonova bolest, amiloidna angiopatija, cerebrovaskularni poremećaji, fronto-temporalna demencija i Pickova bolest, posttraumatska demencija, patološka stanja povezana s neuroupalnim procesima, Huntingtonova bolest i Korsakov sindrom.
Testovi su izvedeni u skladu s protokolom koji je niže opisan.
Za β-amiloid stanični test, korištena je linija CHO-K1 koja istovremeno eksprimira CT100 od APP i PS1 M146L klon 30-12. Linija cilja inhibiciju gama sekretaze. Presenilin je povezan s aktivnošću gama sekretaze (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem., 2001 Feb 23, 276 (8), 5413-6) i njegova istovremena ekspresija s amiloid proteinom ili sa njegovim N-terminalnim fragmentom uzrokuje pojačanje sekrecije peptida A1-42 (β-A4), na taj način čineći farmakološki alat koji omogućuje procjenu inhibicije proizvodnje peptida β-A4, pomoću spojeva formule (I). Inokulacija kulture na pločicama od 96 bunarića izvedena je u količini od 1 x 105 stanica po bunariću u 150 μl inkubacijskog medija. Prisutnost minimalnog postotka (1,3% konačno) seruma omogućuje prianjanje stanica uz plastiku nakon 2-3 sata inkubacije pri 37°C, u prisustvu 5% CO2. Produkti (15 μl) su testirani pri 10 μM DMSO 1% -tna konačna koncentracija i inkubirani su za vrijeme 24-25 h pri 37°C u prisustvu 5% CO2 i pri 100% vlažnosti. Nakon te inkubacije u trajanju od 24-25 h, stanični supernatanti (100 μl) prebačeni su u ELISA pločice, tretirani sa protutijelom za hvatanje 6E10 (6E10, epitop : aa1-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10), kako bi se odredila količina amiloid peptida koju stanice izlučuju u prisustvu spojeva u skladu s izumom. Paralelno su tretirani nizovi za sintetski kontrolni peptid, "peptid 1-40", pri 5 i 10 ng/ml. ELISA pločice su inkubirane preko noći pri 4°C.
Količina vezanog peptida detektirana je na neizravan način u prisustvu kompetitora koji odgovara okrnjenom peptidu, peptid 1-28 povezan s biotinom koji je zatim detektiran pomoću streptavidina povezanog s alkalnom fosfatazom. Supstrat, p-Nitrofenil Fosfat (pNPP FAST p-Nitrophenyl Phosphate, Sigma N2770), daje žuti topivi produkt reakcije koji se može očitati na 405 nm. Reakcija je zaustavljena pomoću 0,1 M otopine EDTA. Za to, nakon fiksacije amiloid peptida na ELISA pločicu, dodano je 50 μl biotiniziranog peptida 1-28 u 100 μl staničnog supernatanta, te je inkubirana 30 minuta na sobnoj temperaturi. ELISA pločice su zatim 3 puta oprane. Nakon sušenja na način da su obrnute za upijajući papir, dodano je 100 μl streptavidin-alkalne fosfataze (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) po bunariću, te su inkubirane 1 sat na sobnoj temperaturi. Pločice su ponovno oprane i zatim je dodan supstrat alkalne fosfataze (pNPP 1mg/ml) u količini od 100 μl po bunariću. Nakon inkubacije od 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena tako da je dodano 100 μl 0,1 M EDTA po bunariću i očitavanje je izvedeno pri 405 nm.
Spojevi formule (I) u skladu s izumom pokazali su EC50 (koncentraciju učinkovitu 50%) manju od 500 nM. Posebice je spoj br. 70 u tabeli, pokazao EC50 jednak 295 nM. Spojevi formule (I) u skladu s izumom pokazali su posebice EC50 niži od 100 nM.
Rezultati bioloških testova pokazali su da su spojevi inhibitori tvorbe β-amiloid peptida (β-A4).
Stoga se ti spojevi mogu koristiti u liječenju patoloških stanja kao što su ona u kojima inhibitor tvorbe β-amiloid peptida (β-A4) pruža korist u liječenju. Naročito su to patološka stanja kao što su senilna demencija, Alzheimerova bolest, Downov sindrom, Parkinsonova bolest, amiloidna angiopatija, cerebrovaskularni poremećaji, fronto-temporalna demencija i Pickova bolest, posttraumatska demencija, patološka stanja povezana s neuroupalnim procesima, Huntingtonova bolest i Korsakov sindrom.
Uporaba spojeva u skladu s izumom, u obliku baze, soli, hidrata ili farmaceutski prihvatljive otopine, za pripravu lijeka za liječenju gore spomenutih patoloških stanja, čini integralni dio izuma.
Objekt izuma su također lijekovi koji sadrže spoj formule (I), ili njegovu adicijsku sol sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili alternativno hidrat ili otopinu spoja formule (I). Ti lijekovi pronalaze uporabu u liječenju, posebice u liječenju gore spomenutih patoloških stanja.
U skladu s drugim od aspekata izuma, predmetni izum odnosi se na farmaceutske pripravke koji sadrže, kao aktivni sastojak, barem jedan spoj u skladu s izumom. Ti farmaceutski pripravci sadrže učinkovitu dozu spoja u skladu s izumom, ili farmaceutski prihvatljivu sol, hidrat ili otopinu rečenog spoja, i eventualno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
Spomenuti ekscipijenti odabiru se u skladu s farmaceutskim oblikom za doziranje te željenim putem primjene, između uobičajenih ekscipijenata koji su poznati osobama stručnima u ovom području.
U farmaceutskim pripravcima iz predmetnog izuma za oralnu, sublingvalnu, supkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, topikalnu, lokalnu, intratrahealnu, intranazalnu, transdermalnu ili rektalnu primjenu, gore spomenuti aktivni sastojak formule (I), ili eventualno njegova sol, otopina ili hidrat, mogu se primijeniti u jediničnom obliku za primjenu, u obliku smjese s uobičajenim farmaceutskim ekscipijentima, na životinjama i ljudima, a u svrhu profilaksije ili liječenja gore spomenutih poremećaja ili bolesti.
Prikladni jedinični oblici za primjenu uključuju oblike za oralnu primjenu kao što su tablete, meke ili tvrde želatinozne kapsule, prašci, granule, gume za žvakanje i oralne otopine ili suspenzije, oblike za sublingvalnu primjenu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu ili intranazalnu primjenu, ili za primjenu putem inhalacije, oblike za supkutanu, intramuskularnu ili intravenoznu primjenu i oblike za rektalnu ili vaginalnu primjenu. Za topikalnu primjenu, mogu se koristiti spojevi u skladu s izumom u obliku krema, masti ili losiona.
Kao primjer, jedinični oblik za primjenu spoja u skladu s izumom u obliku tablete može sadržavati slijedeće sastojke:
[image]
Kako bi se postigao željeni profilaktički ili terapeutski učinak, doza aktivnog sastojka može varirati između 0,1 mg i 200 mg po kg tjelesne težine i danu. Iako su ove doze primjeri u slučaju prosječne situacije, mogu postojati specifični slučajevi kada su prikladne više ili niže doze, te takve doze također pripadaju u izum. U skladu s uobičajenom praksom, prikladne doze određuje liječnik za svakog pacijenta, u skladu s načinom primjene, težinom i odgovorom spomenutog pacijenta na tretman.
Svaka jedinična doza može sadržavati od 0,1 do 1000 mg, poželjno od 0,1 do 500 mg aktivnog sastojka u kombinaciji s jednim ili više farmaceutskih ekscipijenata. Te jedinične doze se mogu primijeniti 1 do 5 puta na dan, kako bi se dala dnevna doza od 0,5 do 5000 mg, poželjno od 0,5 do 2500 mg.
Predmetni se izum u skladu s drugim od svojih vidova, također odnosi na metodu za liječenje gore opisanih patoloških stanja koja uključuje primjenu spoja u skladu s izumom, farmaceutski prihvatljive soli, otopine ili hidrata tog spoja.
Claims (8)
1. Spoj koji odgovara općenitoj formuli (I):
[image]
naznačen time, da
X predstavlja atom kisika ili sumpora;
R1 predstavlja C1-10 alkil skupinu, moguće supstituiranu s C3-7 cikloalkilom, fenilom, tienilom; ili R1 predstavlja C3-7 cikloalkil, tienil, piridinil ili pirimidinil skupinu;
tienil skupine mogu biti eventualno supstituirane s tri C1-3 alkil skupine; fenil skupina može biti eventualno supstituirana s 5 atoma halogena ili C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 fluoroalkil, C1-3 fluoroalkoksi skupinama;
R2 predstavlja C1-6 alkil skupinu moguće supstituiranu s C3-7 cikloalkil, fenil, C1-3 alkoksi ili hidroksi skupinom; ili R2 predstavlja C3-7 cikloalkil, piperidinil, fenil ili piridin skupinu;
C3-7 cikloalkil i piperidinil skupine mogu eventualno biti supstituirane s jednom ili više skupina C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi;
skupine fenil i piridin mogu eventualno biti supstituirane s jednim ili više atoma halogena ili skupinama CN, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksi, Cl-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi;
R3 predstavlja atom vodika ili skupinu C1-6 alkil moguće supstituiranu sa C3-7 cikloalkil skupinom;
R4 predstavlja atom vodika ili skupinu C1-6 alkil;
R5 i R5' predstavljaju, neovisno jedan o drugom, atom vodika, halogena, hidroksi ili C1-3 alkil skupinu; ili R5 i R5' zajedno tvore okso ili oksim skupinu kao što su :
[image]
gdje R7 predstavlja atom vodika ili C1-3 alkil;
n predstavlja cijeli broj u rasponu od 0 do 3; i
R6 predstavlja, neovisno jedan o drugom kada je n = 2 ili 3, atom vodika, halogena, hidroksi, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, C1-3 fluoroalkil ili C1-3 fluoroalkoksi skupinu;
u obliku baze, adicijske soli s kiselinom, hidrata ili otopine.
2. Spoj formule (I) u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da:
X predstavlja atom kisika ili sumpora;
R1 predstavlja C1-5 alkil skupinu, moguće supstituiranu s fenil ili tienil; ili R1 predstavlja C3-7 cikloalkil skupinu, tienil ili piridinil skupinu; skupina tienil može eventualno biti supstituirana s jednom ili dvije C1-3 alkil skupine; fenil skupina može biti supstituiran s jednim ili dva atoma halogena;
R2 predstavlja C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, fenil ili piridinil skupinu, fenil skupina može biti supstituirana s jednom do tri skupine CN, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi, hidroksi ili fluoroalkoksi skupine, ili atoma halogena;
R3 predstavlja C1-6 alkil skupinu;
R4 predstavlja atom vodika ili C1-6 alkil skupinu;
R5 i R5' predstavljaju, neovisno jedan o drugom, atom vodika ili hidroksil; ili R5 i R5' zajedno čine okso skupinu;
R6 predstavlja atom vodika ili halogena, C1-3 alkil, C1-3 alkoksi; i
n je 0 ili 1;
u obliku baze, adicijske soli s kiselinom, hidrata ili otopine.
3. Spoj formule (I) u skladu sa Zahtjevom 1 ili 2, naznačen time, da:
X predstavlja atom kisika;
R1 predstavlja metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1-etilpropil, moguće supstituiran s fenil ili tienilom; ili R1 predstavlja cikloheksil, tienil ili piridinil; tienil skupine mogu eventualno biti supstituirane s jednom ili dvije metil skupine; fenil skupina može biti supstituirana s jednim ili dva atoma klora ili fluora;
R2 predstavlja etil, 1-metiletil, cikloheksil, fenil ili piridinil skupinu; fenil skupina može biti supstituirana s jednim do tri CN, metil, etil, metoksi, etoksi, hidroksi ili trifluorometoksi skupine, ili atoma klora ili fluora;
R3 predstavlja metil, etil ili propil skupinu;
R4 predstavlja atom vodika ili metil ili 4-metilpentil skupinu;
R5 i R5' predstavljaju, neovisno jedan o drugom, atom vodika, hidroksi; ili R5 i R5' zajedno čine okso skupinu;
R6 predstavlja atom vodika, klora ili fluora, metil, metoksi ili etoksi;
n je 0 ili 1; i
C1-4 alkilen skupina je metilen;
u obliku baze, adicijske soli s kiselinom, hidrata ili otopine.
4. Postupak za pripravu spoja formule (I) u skladu s bilo kojim od Zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da se vrši peptidnim povezivanjem amina formule (XI)
[image]
s kiselinom formule (XII)
[image]
gdje su da su X, R1, R2, R3, R4, R5, R5', R6 i n onakvi kako su definirani u formuli (I) u skladu s Zahtjevom 1.
5. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži barem jedan spoj formule (I) u skladu s bilo kojim od Zahtjeva 1 do 3, u obliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili otopine, i eventualno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
6. Spoj formule (I) u skladu s bilo kojim od Zahtjeva 1 do 3, u obliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili otopine, naznačen time, da služi za njegovu upotrebu kao lijeka.
7. Upotreba spoja formule (I) u skladu s bilo kojim od Zahtjeva 1 do 3, u obliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili otopine, naznačena time, da služi u svrhu priprave lijeka za liječenje patološkog stanja kod kojeg inhibicija nastanka β-amilod peptida β-A4 donosi terapeutsku korist.
8. Upotreba spoja formule (I) u skladu s bilo kojim od Zahtjeva 1 do 3, u obliku farmaceutski prihvatljive baze, soli, hidrata ili otopine, naznačena time, da služi u svrhu priprave lijeka za liječenje senilne demencije, Alzheimerove bolesti, Downovog sindroma, Parkinsonove bolesti, amiloidne angiopatije, cerebrovaskularnog poremećaja, fronto-temporalne demencije i Pickove bolesti, posttraumatske demencije, patoloških stanja povezanih s neuroupalnim procesima, Huntingtonove bolesti i/ili Korsakovog sindroma.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0300703A FR2850380B1 (fr) | 2003-01-23 | 2003-01-23 | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| PCT/FR2004/000140 WO2004067520A1 (fr) | 2003-01-23 | 2004-01-22 | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en tant qu’inhibiteurs de la production du peptide beta-amyloide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050637A2 true HRP20050637A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=32669150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050637A HRP20050637A2 (en) | 2003-01-23 | 2005-07-12 | Acylaminothiazole derivatives, preparation thereof and use of same as beta-amyloid peptide production inhibitors |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7563903B2 (hr) |
| EP (1) | EP1590337B1 (hr) |
| JP (1) | JP2006515888A (hr) |
| KR (1) | KR101059669B1 (hr) |
| CN (1) | CN100532370C (hr) |
| AR (1) | AR042745A1 (hr) |
| AT (1) | ATE404545T1 (hr) |
| AU (1) | AU2004207658B2 (hr) |
| BR (1) | BRPI0406893A (hr) |
| CA (1) | CA2511610A1 (hr) |
| DE (1) | DE602004015726D1 (hr) |
| FR (1) | FR2850380B1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050637A2 (hr) |
| IL (1) | IL169428A (hr) |
| MA (1) | MA27610A1 (hr) |
| ME (1) | MEP16708A (hr) |
| MX (1) | MXPA05007847A (hr) |
| NO (1) | NO330415B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ541147A (hr) |
| PL (1) | PL377999A1 (hr) |
| RS (1) | RS51168B (hr) |
| RU (1) | RU2360907C2 (hr) |
| TW (1) | TWI320710B (hr) |
| WO (1) | WO2004067520A1 (hr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005009344A2 (en) * | 2003-06-05 | 2005-02-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds |
| CA2636077C (en) * | 2006-01-18 | 2012-01-03 | Amgen Inc. | Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors |
| WO2009011880A2 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
| WO2009011871A2 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| WO2009108760A2 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
| EP2371421A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-10-05 | Université de Lille 2 Droit et Santé | Ligands of insulin degrading enzyme and their uses |
| EP2508511A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-10 | Laboratoire Biodim | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses |
| CN103145692B (zh) * | 2013-03-12 | 2014-07-16 | 盐城工学院 | 一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL334516A1 (en) | 1996-11-22 | 2000-02-28 | Elan Pharm Inc | N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl)amino cid amides, pharmaceutic agent containing them and method of inhibiting eduction and/or synthesis of beta-amyloid peptide using such compounds |
| WO1998028268A2 (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | CYCLOALKYL, LACTAM, LACTONE AND RELATED COMPOUNDS AS β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE INHIBITORS |
| ATE288904T1 (de) * | 1998-06-18 | 2005-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Durch kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von zyclin-abhägigen kinasen |
| WO2000024392A1 (fr) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Inhibiteur de la formation de beta-amyloide |
| GB9823871D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| AR039059A1 (es) * | 2001-08-06 | 2005-02-09 | Sanofi Aventis | Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios |
-
2003
- 2003-01-23 FR FR0300703A patent/FR2850380B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-22 NZ NZ541147A patent/NZ541147A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 RU RU2005126608/04A patent/RU2360907C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 AU AU2004207658A patent/AU2004207658B2/en not_active Ceased
- 2004-01-22 JP JP2006502115A patent/JP2006515888A/ja not_active Ceased
- 2004-01-22 DE DE602004015726T patent/DE602004015726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-22 KR KR1020057013441A patent/KR101059669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 CN CNB2004800027812A patent/CN100532370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-22 AT AT04704255T patent/ATE404545T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 CA CA002511610A patent/CA2511610A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-22 BR BR0406893-9A patent/BRPI0406893A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 ME MEP-167/08A patent/MEP16708A/xx unknown
- 2004-01-22 RS YUP-2005/0563A patent/RS51168B/sr unknown
- 2004-01-22 AR ARP040100169A patent/AR042745A1/es unknown
- 2004-01-22 PL PL377999A patent/PL377999A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-01-22 WO PCT/FR2004/000140 patent/WO2004067520A1/fr active IP Right Grant
- 2004-01-22 EP EP04704255A patent/EP1590337B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-22 MX MXPA05007847A patent/MXPA05007847A/es active IP Right Grant
- 2004-01-27 TW TW093101748A patent/TWI320710B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-27 IL IL169428A patent/IL169428A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-12 HR HR20050637A patent/HRP20050637A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-07-12 MA MA28385A patent/MA27610A1/fr unknown
- 2005-07-21 US US11/186,507 patent/US7563903B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-22 NO NO20053588A patent/NO330415B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-22 US US12/488,658 patent/US7879889B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080058380A1 (en) | Acylaminothiazole derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| HRP20050637A2 (en) | Acylaminothiazole derivatives, preparation thereof and use of same as beta-amyloid peptide production inhibitors | |
| US7291636B2 (en) | Acylaminothiazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| US20070054900A1 (en) | 4-Phenlthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy | |
| TW200825056A (en) | New compounds | |
| JPH05345772A (ja) | 新規複素環化合物 | |
| RU2401262C2 (ru) | Производные алкиламинотиазола, их получение и их применение в терапии | |
| ES2369918T3 (es) | Derivados de acilaminotiazol y su aplicación como inhibidores de beta-amiloide. | |
| MXPA06008040A (es) | Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica | |
| US20080108683A1 (en) | 4-phenylthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy | |
| KR20070018814A (ko) | 아실아미노티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20110120 Year of fee payment: 8 |
|
| OBST | Application withdrawn |