NO330415B1 - Acylaminotiazol-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav som beta-amyloidpeptid-produksjonsinhibitorer og farmasoytisk sammemsetning inneholdende de samme - Google Patents
Acylaminotiazol-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav som beta-amyloidpeptid-produksjonsinhibitorer og farmasoytisk sammemsetning inneholdende de samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO330415B1 NO330415B1 NO20053588A NO20053588A NO330415B1 NO 330415 B1 NO330415 B1 NO 330415B1 NO 20053588 A NO20053588 A NO 20053588A NO 20053588 A NO20053588 A NO 20053588A NO 330415 B1 NO330415 B1 NO 330415B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- methyl
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 17
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](O)C(O)=O FWVNWTNCNWRCOU-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLLOWHFKKIOINR-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 ZLLOWHFKKIOINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOFRUWPIASCICK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)S1 ZOFRUWPIASCICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGLXPQAKVJMSMN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)S1 PGLXPQAKVJMSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 3
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 3
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RKXSWLZIRWARDF-RBBKRZOGSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(pyridin-4-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=NC=C1 RKXSWLZIRWARDF-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 2
- ZOJJSXIGXAZFDQ-ZCYQVOJMSA-N (2s)-3-ethyl-2-hydroxy-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(CC)CC)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZOJJSXIGXAZFDQ-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 2
- PCPMMMUXDLCTCY-XUZZJYLKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-cyanophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1C#N PCPMMMUXDLCTCY-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 2
- YHFAVYIIUQUXDB-LADGPHEKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3-cyanophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(C#N)=C1 YHFAVYIIUQUXDB-LADGPHEKSA-N 0.000 description 2
- MBJNVIFBWMTUSE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)C(O)=O MBJNVIFBWMTUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUSDDNTYMDWOCY-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C=CSC=1 YUSDDNTYMDWOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GADHDPREXDXVCI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 GADHDPREXDXVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPFKHSYTGILITD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(pyridin-4-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=NC=C1 SPFKHSYTGILITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 2
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOJJSXIGXAZFDQ-UKILVPOCSA-N (2r)-3-ethyl-2-hydroxy-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C(CC)CC)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZOJJSXIGXAZFDQ-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- FJVSSPAHRHFJEX-PMCHYTPCSA-N (2s)-2-[(2-hydroxy-3-phenylpropanoyl)amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 FJVSSPAHRHFJEX-PMCHYTPCSA-N 0.000 description 1
- MMGKTMUYECNOPU-SANMLTNESA-N (2s)-2-[3-(2,4-dichlorophenyl)propanoylamino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MMGKTMUYECNOPU-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- YBMWOVLYBKWMMJ-GMAHTHKFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 YBMWOVLYBKWMMJ-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- ZIVWIBFOSHADLH-UPVQGACJSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]-n-[5-[4-methoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OC)C=C1COC1=CC=CC=C1 ZIVWIBFOSHADLH-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- PJGVEVAVFVUMLK-UPVQGACJSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]-n-[5-[5-methyl-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 PJGVEVAVFVUMLK-UPVQGACJSA-N 0.000 description 1
- NKVCTNPGPVKFAE-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-[[2-(5-methylthiophen-2-yl)acetyl]amino]-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=C(C)S1 NKVCTNPGPVKFAE-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MGNKBNCECVFNKT-FERBBOLQSA-N (2s)-2-amino-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]pentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(NC(=O)[C@@H](N)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 MGNKBNCECVFNKT-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- CEKUHYJIFZGOKT-FYYLOGMGSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2r)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 CEKUHYJIFZGOKT-FYYLOGMGSA-N 0.000 description 1
- UPJCLDQTBYMKDK-LMSSTIIKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[4-(4-methylpentyl)-5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC(CCCC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 UPJCLDQTBYMKDK-LMSSTIIKSA-N 0.000 description 1
- FZLKHJUUAKHBKY-LADGPHEKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[4-methyl-5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC(C)=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 FZLKHJUUAKHBKY-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- CPZYEFYAKSYCBH-XUZZJYLKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-methylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1C CPZYEFYAKSYCBH-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 1
- OJLJGWSPKCDALH-LADGPHEKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3-methylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(C)=C1 OJLJGWSPKCDALH-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- ZLBHDXAKLQSOFD-LADGPHEKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[5-[4-methyl-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(C)C=C1COC1=CC=CC=C1 ZLBHDXAKLQSOFD-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- XUENTXNBGSXDRM-LADGPHEKSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-[[5-[5-methyl-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 XUENTXNBGSXDRM-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- DSKWFGHIMHHWJI-HRAATJIYSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]propan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 DSKWFGHIMHHWJI-HRAATJIYSA-N 0.000 description 1
- BUGZKSJANWAIRY-AZUAARDMSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC(C)C BUGZKSJANWAIRY-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- WEEJHDBPNKRTBP-WMZHIEFXSA-N (2s)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-[[2-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]butanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F WEEJHDBPNKRTBP-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 1
- HKGQZUZRYOXLEQ-PZJWPPBQSA-N (2s)-2-hydroxy-n-[(2s)-1-[[5-[4-methoxy-2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OC)C=C1COC(C)C HKGQZUZRYOXLEQ-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- FIVATPKVPPKHKI-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 FIVATPKVPPKHKI-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- DCGSCEYXFRRDNK-GOTSBHOMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)CC(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 DCGSCEYXFRRDNK-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- XZACBZBKVSGRCG-HRAATJIYSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 XZACBZBKVSGRCG-HRAATJIYSA-N 0.000 description 1
- BNFJJNYRCYNPPY-PKOBYXMFSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-(ethoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COCC BNFJJNYRCYNPPY-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- YZUSBAPMAHVXJO-WMZHIEFXSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,3-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(Cl)=C1Cl YZUSBAPMAHVXJO-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 1
- PCAKBEPXOGNEQI-WMZHIEFXSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,3-difluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(F)=C1F PCAKBEPXOGNEQI-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 1
- JGYFFYLYCKKSIH-NBGIEHNGSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,3-dimethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(OC)=C1OC JGYFFYLYCKKSIH-NBGIEHNGSA-N 0.000 description 1
- CPHMVBCNWQNYFR-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,4-dimethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C)C=C1C CPHMVBCNWQNYFR-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- WFVWDXUHMJDHOZ-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,5-dimethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC(C)=CC=C1C WFVWDXUHMJDHOZ-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- RGGFVUTVVLTZHJ-NZQKXSOJSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,6-difluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=C(F)C=CC=C1F RGGFVUTVVLTZHJ-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- KGPYOXVHDCLAJG-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,6-dimethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=C(C)C=CC=C1C KGPYOXVHDCLAJG-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- BSRPGWTXWMGLKN-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-chloro-4,5-dimethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC(C)=C(C)C=C1Cl BSRPGWTXWMGLKN-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- GZEKZOFSVNNIBW-XUZZJYLKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-chloro-5-methylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC(C)=CC=C1Cl GZEKZOFSVNNIBW-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 1
- HXVYEBPJASDXLH-WIOPSUGQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-ethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1CC HXVYEBPJASDXLH-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- VZLKLZDMXLNVDX-NZQKXSOJSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-fluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1F VZLKLZDMXLNVDX-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- FOHLOMOEZIFRKY-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3,4-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FOHLOMOEZIFRKY-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- VUSBFMJHYKUESR-SQJMNOBHSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3,4-dimethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VUSBFMJHYKUESR-SQJMNOBHSA-N 0.000 description 1
- VOZTZTCADFIDCW-UKILVPOCSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3,4-dimethylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C)C(C)=C1 VOZTZTCADFIDCW-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- MZAKDZXYUZTDPH-UKILVPOCSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3,5-dimethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 MZAKDZXYUZTDPH-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- DJJKVPXRISBJSU-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3-chlorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(Cl)=C1 DJJKVPXRISBJSU-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- MIBHJAWZSZVDIF-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(3-fluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(F)=C1 MIBHJAWZSZVDIF-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- ZUZOQHSZPWFXBP-LADGPHEKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(4-chloro-3-methylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 ZUZOQHSZPWFXBP-LADGPHEKSA-N 0.000 description 1
- NSQHFBUVQJLDQO-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[4-chloro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1COC1=CC=CC=C1 NSQHFBUVQJLDQO-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- KOYBSNJFPFZVLC-UKILVPOCSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[4-ethoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OCC)C=C1COC1=CC=CC=C1 KOYBSNJFPFZVLC-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- IQSJLRQCHDXJRJ-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[4-fluoro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1COC1=CC=CC=C1 IQSJLRQCHDXJRJ-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- UTECFPRBEZZNGX-JTHBVZDNSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[5-[5-fluoro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 UTECFPRBEZZNGX-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- HWPWICZYDDVDQT-DEOSSOPVSA-N (2s)-n-[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-pyridin-3-ylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC1CCCCC1)C(=O)CC1=CC=CN=C1 HWPWICZYDDVDQT-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KGGZGYGWIFGXSK-QFIPXVFZSA-N (2s)-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]butanamide Chemical compound N([C@@H](CC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CS1 KGGZGYGWIFGXSK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KQSUYSROCZFCSP-QHCPKHFHSA-N (2s)-n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC=1C=CC=CC=1)C(=O)CC=1C=CSC=1 KQSUYSROCZFCSP-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OYUQMLWQGCIYIF-NRFANRHFSA-N (2s)-n-[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-(3-thiophen-3-ylpropanoylamino)pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC(C)C)C(=O)CCC=1C=CSC=1 OYUQMLWQGCIYIF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- NOBITHKMSDUHGT-FQEVSTJZSA-N (2s)-n-[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]pentanamide Chemical compound N([C@@H](CCC)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C=1C(=CC=CC=1)COC(C)C)C(=O)CC1=CC=CS1 NOBITHKMSDUHGT-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SXGCHWDANLXGDR-GMAHTHKFSA-N (2s)-n-[5-[2-[(3-fluorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC(F)=C1 SXGCHWDANLXGDR-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- RARNOVVJKWNUOC-ZCYQVOJMSA-N (2s)-n-[5-[4-ethoxy-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=C(OCC)C=C1COC1=CC=CC=C1 RARNOVVJKWNUOC-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 1
- ZZWXYUVAISYATO-GMAHTHKFSA-N (2s)-n-[5-[5-fluoro-2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-hydroxy-3-methylbutanoyl]amino]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZZWXYUVAISYATO-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].BrC1=C[NH2+]C(=N)S1 NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVRARONQUQSLM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(phenoxymethyl)benzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 MUVRARONQUQSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOZKFTCKOREAKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound S1C(C)=CC(CC(=S)N2CCOCC2)=C1C NOZKFTCKOREAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGFKICCPAPHZJC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)-1-morpholin-4-ylethanethione Chemical compound S1C(C)=CC=C1CC(=S)N1CCOCC1 DGFKICCPAPHZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPLKGRLOYRUSF-QHELBMECSA-N 2-hydroxy-n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1OC IZPLKGRLOYRUSF-QHELBMECSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=C(C)SC=1C PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFRJEJWOVZRQU-CVMIBEPCSA-N 3-methyl-2-oxo-n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(propan-2-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]pentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=O)C(C)CC)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC(C)C BTFRJEJWOVZRQU-CVMIBEPCSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)S1 ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- UTIXZTQEIIIFEO-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methanol Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1CO UTIXZTQEIIIFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROFDLKZYPPYGJ-UHFFFAOYSA-N [2-(phenoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 BROFDLKZYPPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 108091007737 beta-secretases Proteins 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C=1C=CSC=1 JVKOMXUTXGBJFC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 102000038383 gamma-secretases Human genes 0.000 description 1
- 108091007739 gamma-secretases Proteins 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFZJNAYIFUAPPE-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound S1C(Br)=CN=C1N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PFZJNAYIFUAPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGSCEYXFRRDNK-NQCNTLBGSA-N n-[(2s)-1-[[5-[2-(cyclohexyloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)CC(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1CCCCC1 DCGSCEYXFRRDNK-NQCNTLBGSA-N 0.000 description 1
- LSNRQEHAXZSIAV-AJZOCDQUSA-N n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LSNRQEHAXZSIAV-AJZOCDQUSA-N 0.000 description 1
- CYIGLAULRQNNSW-BWDMCYIDSA-N n-[(2s)-1-[[5-[2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(O)C(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1OCC CYIGLAULRQNNSW-BWDMCYIDSA-N 0.000 description 1
- QQQDNVZDCMTNHM-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=C(C=2SC(N=C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=2)C=1COC1=CC=CC=C1 QQQDNVZDCMTNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOFYSNKXAMDQAH-NRFANRHFSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-1-[[5-[2-(phenoxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=CC=C1 JOFYSNKXAMDQAH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- XOAROBSFZGTVKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1CO XOAROBSFZGTVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCOAXFQZEUTWQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-[2-(pyridin-4-yloxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1COC1=CC=NC=C1 MCOAXFQZEUTWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Abstract
Oppfinnelsen vedrører en forbindelse med generell formel (I). De nevnte forbindelser kan anvendes som (-amyloid ((-A4) peptid produksjonsinhibitorer ved å inhibere gamma-proteasen.
Description
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er acylaminotiazol-derivater, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse. Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk sammensetning inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det første formål med oppfinnelsen er forbindelser svarende til den generelle formel
(I):
^ ff f [I S"^\\ i~'ci-4a'yten-X-R2
O R3
(I)
X representerer et oksygenatom;
Ri representerer en C^Q-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller en tienylgruppe; eller
Ri representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, tienylgruppe eller pyridinylgruppe;
idet tienylgruppen eventuelt er substituert med en til tre C^-alkylgrupper; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med ett til fem halogenatomer;
R2representerer en C^-alkylgruppe; eller R2representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, fenylgruppe eller pyridinylgruppe;
idet fenyl- og pyridinylgruppene eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere CN, C^-alkyl-, C^-alkoksy- eller C^-fluoralkoksygrupper; R3representerer en C^-alkylgruppe;
R4representerer et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe;
R5og R5. representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe;
eller R5og R5. danner sammen en oksogruppe;
n representerer et helt tall fra 0 til 3; og
R6representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller halogenatom, en Q^-alkylgruppe eller C^-alkoksygruppe;
i form av en base, et addisjonssalt med en syre, et hydrat eller et solvat.
Blant forbindelsene med generell formel (I), består en sub-gruppe av foretrukne forbindelser av forbindelsene hvori:
• X representerer et oksygenatom; og/eller
• Ri representerer en Cj.s-alkylgruppe, foretrukket en metylgruppe, etylgruppe, 1-metyletylgruppe, 1,1-dimetyletylgruppe, propylgruppe, 1-metylpropylgruppe, 2-metylpropylgruppe, 1-etylpropylgruppe, eventuelt substituert med en fenylgruppen, en tienylgruppe; eller R±representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, foretrukket en cykloheksylgruppe, en tienylgruppe eller pyridinylgruppe; idet tienylgruppene eventuelt er substituert med en eller to C^-alkylgrupper, foretrukket en metylgruppe; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med ett eller to halogenatomer,
foretrukket klor eller fluor; og/eller
R2representerer en Q.g-alkylgruppe, foretrukket en etylgruppe, 1-metyletylgruppe;
eller R2representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, foretrukket en cykloheksylgruppe, fenylgruppe eller pyridinylgruppe; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med en til tre CN grupper, Cj^-alkylgrupper, foretrukket metyl eller etyl, C^-alkoksy-grupper, foretrukket metoksy eller etoksy, Q^-fluoralkoksygrupper, foretrukket trifluormetoksy, eller ett til tre halogenatomer, foretrukket klor eller fluor; og/eller R3representerer en C^-alkylgruppe, foretrukket en metylgruppe, etylgruppe eller propylgruppe; og/eller
R4representerer et hydrogenatom eller en G^-alkylgruppe, foretrukket en metylgruppe eller en 4-metylpentylgruppe; og/eller
R5og R5. representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en
hydroksylgruppe; eller R5og R5. danner sammen en oksogruppe; og/eller
R6representerer et hydrogenatom eller halogenatom, foretrukket klor eller fluor, en C^-alkylgruppe, foretrukket en metylgruppe, en C^-alkoksygruppe, foretrukket en
metoksygruppe eller en etoksygruppe; og/eller
n er lik 0 eller 1.
Forbindelsene hvori X, Ru R2, R3, R4, R5, R5., R6og n alle er som definert over i sub-gruppen av foretrukne forbindelser er spesielt foretrukne og blant disse er mere spesifikt forbindelsene hvori:
X representerer et oksygenatom; og/eller
C^-alkylengruppen er en metylengruppe; og/eller
karbonet som bærer R3-gruppen er i (S) konfigurasjon.
Som et eksempel på foretrukne forbindelser, kan de etterfølgende forbindelser nevnes: 1. (2S)-2-{[(2R)-2-cykloheksyl-2-hydroksyacetyl]amino}-N-(5-{2-[(cykloheksyloksy)metyl]fenyl}-
l,3-tiazol-2-yl)pentanamid
2. (2S)-2-{[(2S)-2-cykloheksyl-2-hydroksyacetyl]amino}-N-(5-{2-[(cykloheksyloksy)metyl]fenyl}-
l,3-tiazol-2-yl)pentanamid
3. (2S)-N-(5-{2-[(cykloheksyloksy)metyl]fenyl}-
l,3-tiazol-2-yl)-2-{[2-(3-pyridinyl)acetyl]-amino}pentanamid 4. N-((lS)-l-{[(5-{2-[(cykloheksyloksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}butyl)-2-hydroksy-4-metylpentanamid 5. (2S)-N-{5-[2-(isopropoksymetyl)fenyl]-4-metyl-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[2-(3-tienyl)acetyl]amino}-
pentanamid
6. (2S)-N-{5-[2-(isopropoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[2-(3-tienyl)acetyl]amino}-
pentanamid
7. (2S)-N-{5-[2-(isopropoksymetyl)fenyl]-
l,3-tiazol-2-yl}-2-{[3-(3-tienyl)propanoyl]amino}pentanamid 8. (2S)-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[2-(3-tienyl)acetyl]amino}pentanamid 9. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-{5-t2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 10. (2S)-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[2-(2-tienyl)acetyl]amino}butanamid 11. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-{5-[2-(isopropoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 12. (2S)-N-{5-[2-(isopropoksymetyl)fenyl]-
l,3-tiazol-2-yl}-2-{[2-(2-tienyl)acetyl]amino}-pentanamid 13. (2S)-2-[(3,3-dimetylbutanoyl)amino]-N-{5-[2-(isopropoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-
pentanamid
14. N-{(lS)-l-[({5-[2-(isopropoksymetyl)fenyl]-
l,3-tiazol-2-yl)amino)karbonyl]butyl}-3-metyl-2-oksopentanamid 15. (2S)-N-{5-[2-(etoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-
2-yl}-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}pentanamid 16. (2S)-2-{[2-(2,5-dimetyl-3-tienyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(etoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-
2-yl}pentanamid
17. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-[5-(2-{[3-(trifluorometoksy)fenoksy]-metyl}fenyl)-l,3-tiazol-2-yljpentanamid 18. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-{5-[4-metoksy-2-(fenoksymetyl)fenyl]-
l,3-tiazol-2-yl}pentanamid
19. (2S)-N-(5-{2-[(2-fluorfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 20. (2S)-N-(5-{2-[(2-etylfenoksy)metyl]fenyl)-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 21. (2S)-2-{[3-(2,4-diklorfenyl)propanoyl]amino}-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 22. (2S)-2-{[2-(5-metyl-2-tienyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 23. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-dimetoksyfenoksy)metyl]-fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 24. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-[5-(2-{[2-(trifluorometoksy)fenoksy]-metyl}fenyl)-l,3-tiazol-2-yl]pentanamid 25. (2S)-N-(5-{2-[(3,5-dimetoksyfenoksy)metyl]-fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 26. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-dimetylfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-y!)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 27. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-dimetylfenoksy)metyl]fenyl)-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 28. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-dimetylfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 29. (2S)-N-(5-{2-[(3-klorfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 30. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-dimetoksyfenoksy)metyl]-fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 31. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-dimetoksyfenoksy)metyl]-fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-
3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid
32. (2S)-N-(5-{2-[(2,4-dimetylfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 33. (2S)-N-(5-{2-[(2,5-dimetylfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 34. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-{4-metyl-5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 35. (2R)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoy!]-amino}-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 36. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-(5-{2-[(2-metylfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 37. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3-metylbutanoyl]amino}-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 38. (2S)-2-[(2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl)amino]-N-(5-{2-[(2-metoksyfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 39. (2S)-N-(5-{2-[(2-etoksyfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-[(2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl)amino]pentanamid 40. (2S)-2-[(2-hydroksy-3-fenylpropanoyl)amino]-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 41. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-diklorfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-[(2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl)amino]pentanamid 42. (2R)-3-etyl-2-hydroksy-N-{(lS)-l-[({5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}amino)-karbonyl]butyl}pentanamid 43. (2S)-3-etyl-2-hydroksy-N-{(lS)-l-[({5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}amino)-karbonyl]butyl}pentanamid 44. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-{5-[2-(isopropoksymetyl)-4-metoksyfenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 45. (2S)-N-(5-{2-[(2-(klor-6-metylfenoksy)metyl]- fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 46. (2S)-N-(5-{2-[(2,6-difluorfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 47. (2S)-N-{5-[4-klor-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 48. (2S)-N-{5-[4-fluor-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 49. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3-metylbutanoyl]amino}-N-{5-[4-metoksy-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 50. (2S)-N-(5-{2-[(3,4-diklorfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 51. (2S)-N-((lS)-l-{[(5-{2-[(cykloheksyloksy)metyl]-fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]karbonyl}butyl)-2- hydroksy-4-metylpentanamid 52. (2S)-N-{5-[4-etoksy-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 53. (2S)-N-{5-[4-etoksy-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[(2S)-2-hydroksy-3- metylbutanoyl]amino}pentanamid 54. (2S)-N-{5-[5-fluor-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 55. (2S)-N-{5-[5-klor-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl>-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 56. (2S)-N-{5-[5-fluor-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-{[(2S)-2-hydroksy-3-metylbutanoyl]amino}pentanamid 57. (2S)-N-(5-{2-[(cykloheksyloksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 58. (2S)-2-hydroksy-3,3-dimetyl-N-[(lS)-l-metyl- 2-okso-2-({5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}amino)etyl]butanamid 59. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-{5-[4-metyl-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 60. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3-metylbutanoyl]amino}-N-{5-[5-metyl-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2- yl}pentanamid 61. (2S)-N-(5-{2-[(3-cyanofenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 62. (2S)-N-(5-{2-[(3-fluorfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 63. (2S)-N-(5-{2-[(3-fluorfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3- metylbutanoyl]amino}pentanamid 64. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-{5-[5-metyl-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 65. (2S)-2-C[(2S)-2-hydroksy-3-metylbutanoyl]amino}-N-{5-[4-metyl-2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid 66. (2S)-N-{(lS)-2-[(5-{2-[(cykloheksyloksy)metyl]-fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]-l-metyl-2-oksoetyl}-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanamid 67. (2S)-N-(5-{2-[(2-klor-5-metylfenoksy)metyl]-fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 68. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-(5-{2-[(3-metylfenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)pentanamid 69. (2S)-N-(5-{2-[(2-cyanofenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 70. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-amino}-N-(5-{2-[(4-pyridinyloksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)pentanamid 71. (2S)-N-(5-{2-[(2-klor-4,5-dimetylfenoksy)- metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 72. (2S)-N-(5-{2-[(4-klor-3-metylfenoksy)metyl]-fenyl}-
l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 73. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-diklorfenoksy)metyl]fenyl}-
l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 74. (2S)-N-(5-{2-[(2,3-difluorfenoksy)metyl]fenyl}-
l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid 75. (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]-
amino}-N-{4-(4-metylpentyl)-5-[2-(fenoksymetyl)-fenyl]-l,3-tiazol-2-yl)pentanamid
Formålet med oppfinnelsen er også, blant forbindelsene med generell formel (I), forbindelser svarende til den generelle formel (I'): "V^ H Jt^ClÆ"
*f Y OJR3flS^^U jr C^alkylen-X-V
d')
hvori,
X representerer et oksygenatom;
Rj representerer en C^Q-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller en tienylgruppe; eller R±representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, tienylgruppe eller pyridinylgruppe;
idet tienylgruppen eventuelt er substituert med en til tre C^-alkylgrupper; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med ett til fem halogenatomer;
R2representerer en C^-alkylgruppe eller R2representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, fenylgruppe eller pyridinylgruppe;
idet fenyl- og pyridinylgruppene eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere C^-alkyl-, C^- alkoksy- eller C^-fluoralkoksygrupper;
R3representerer en C^-alkylgruppe;
R4representerer et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe;
R5og R5. representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe; eller R5og R5. danner sammen en oksogruppe;
n representerer et helt tall fra 0 til 3; og
R6representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller halogenatom, C^-alkylgruppe eller C^-aIkoksygruppe.
Blant forbindelsene med den generelle formel (F), omfatter en subgruppe av foretrukne forbindelser de forbindelsene hvori:
• X representerer et oksygenatom; og/eller
• Rx representerer en G^-alkylgruppe, foretrukket en metylgruppe, etylgruppe, 1-metyletylgruppe, 1,1-dimetyletylgruppe, propylgruppe, 1-metylpropylgruppe, 2-metylpropylgruppe, 1-etylpropylgruppe, som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller tienylgruppe; eller
Ri representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, foretrukket en cykloheksylgruppe, en tienylgruppe eller pyridinylgruppe; idet tienylgruppene eventuelt er substituert med en eller to C^-alkylgrupper, foretrukket en metylgruppe; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med ett eller to halogenatomer, foretrukket klor eller fluor;
og/eller
• R2 representere en C^-alkylgruppe, foretrukket en etylgruppe, 1-metyletylgruppe;
eller R2representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, foretrukket en cykloheksylgruppe eller fenylgruppe;
idet fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller to C^-alkylgrupper, foretrukket metyl eller etyl, C^-alkoksygrupper, foretrukket metoksy, etoksy, hydroksyl eller fluoralkoksy, foretrukket trifluormetoksy, eller med ett eller to halogenatomer,
foretrukket klor eller fluor; og/eller
• R3 representerer en C^-alkylgruppe, foretrukket en etylgruppe eller propylgruppe;
og/eller
• Ri representerer et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe, foretrukket en metylgruppe; og/eller • R5 og R5. representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, eller R5og R5. danner sammen en oksogruppe; og/eller • R6 representerer et hydrogenatom eller halogenatom, foretrukket et kloratom eller fluoratom, en G^-alkoksygruppe, foretrukket en metoksygruppe; og/eller
• n er lik 0 eller 1
I forbindelse med oppfinnelsen, skal uttrykket:
- Ct.zhvor t og z kan ha verdiene fra 1 til 10, forstås til å bety en karbonkjede som kan ha fra t til z karbonatomer, f.eks. en C^-karbon kjede som kan ha fra 1 til 3 karbonatomer, en C3.6-karbonkjede som kan ha fra 3 til 6 karbonatomer, og lignende; - alkyl skal forstås til å bety en rettkjedet eller forgrenet mettet alifatisk gruppe, f.eks. en C^-alkylgruppe som er representert ved en rettkjedet eller forgrenet karbonkjede med fra 1 til 6 karbonatomer, mere spesielt metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl og lignende, foretrukket metyl, etyl, propyl eller 1-metyletyl; - alkylen skal forstås til å bety en divalent alkylgruppe; - cykloalkyl skal forstås til å bety en cyklisk alkylgruppe, f.eks. vil en C3.7-cykloalkyl-gruppe representere en karboncyklus med fra 3 til 7 karbonatomer, mere spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, foretrukket cyklopentyl eller cykloheksyl; - alkoksy skal forstås til å bety en -O-alkylgruppe hvor alkylgruppen er som definert over; - fluoralkoksy skal forstås til å bety en alkoksygruppe hvori i ett eller flere hydrogen-atomer er blitt erstattet med et fluoratom; og - halogenatom skal forstås til å bety et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom.
Forbindelsen med den generelle formel (I) kan inneholde ett eller flere asymmetriske karboner. De kan derfor eksistere i form av enantiomerer eller av diastereoisomerer. Disse enantiomerer eller diastereoisomerer, og blandinger derav, som inkluderer de racemiske blandinger, utgjør en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) kan eksistere i form av baser eller av addisjonssalter med syrer. Slike addisjonssalter utgjør en del av oppfinnelsen.
Disse saltene fremstilles fordelaktig med farmasøytisk aksepterbare syrer, men saltene av andre anvendbare syrer, f.eks. for rensing eller isolering av forbindelsene med formel (I), utgjør også en del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med generell formel (I) kan eksistere i form av hydrater eller av solvater, nemlig i form av assosiasjoner eller kombinasjoner med ett eller flere vannmolekyl-er eller med et løsningsmiddel. Slike hydrater og solvater utgjør også en del av oppfinnelsen.
I den etterfølgende beskrivelse, skal uttrykket utgående gruppe forstås til å bety en gruppe som lett kan spaltes fra et molekyl, med avgivelse av et elektronpar, ved spalting av en heterolytisk binding. Denne gruppe kan således lett erstattes med en annen under f.eks. en substitusjonsreaksjon. Slike utgående grupper er f.eks. halogener, eller en aktivert hydroksylgruppe slik som mesylat, tosylat, triflat, acetyl og lignende. Eksempler på utgående grupper og referanser for deres fremstilling er gitt i "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3™<1>Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Uttrykket beskyttelsesgruppe skal forstås til å bety en gruppe som gjør det mulig å forhindre reaktiviteten til en funksjonell gruppe eller en posisjon under en kjemisk reaksjon som kan påvirke denne, og som frigir molekylet etter spalting i henhold til metoder som er kjent for en fagkyndig på området. Eksempler på beskyttelsesgrupper og metoder for beskyttelse og avbeskyttelse er blant annet angitt i Protective groups in Organic Synthesis, Green et al., 2<nd>Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Et annet formål med oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelsene med formel (I), hvori det gjennomføres peptidkobling av et amin med formel (XI)
med en syre med formel (XII)
hvori X, Ru R2, R3, R4, R5, R5., Rg og n er som definert i formel (I) som angitt ovenfor.
Således kan disse forbindelsene fremstilles ved fremgangsmåter, som illustrert i de etterfølgende reaksjonsskjemaer, hvis operasjonsbetingelser er konvensjonelle for fagkyndig på området. I henhold til reaksjonsskjema 1 kan forbindelsen med formel (I) oppnås ved peptidkobling av aminet med formel (XI) med syren med formel (XII) i henhold til betingel-sene som er kjent for fagkyndig på området, f.eks. i nærvær av benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BPO) og /V-etylmorfolin eller /V-metylmorfolin i et inert løsningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril eller diklormetan ved en temperatur som kan strekke seg fra 0°C til romtemperatur.
Aminet med formel (XI) oppnås ved peptidkobling av aminet med formel (VIII) med aminosyren med formel (IX), hvori Pg representerer en beskyttelsesgruppe, under betingelser som beskrevet over, til å gi forbindelsen med formel (X). Aminosyren med formel (IX) er f.eks. beskyttet ved hjelp av en /V-tert-butyloksykarbonylgruppe (Boe). Forbindelsen (X) avbeskyttes deretter i henhold til metoder som er kjent for fagkyndig på området, til å gi aminet med formel (XI). Dersom beskyttelsesgruppen som anvendes er Boe, kan den sistnevnte f.eks. avbeskyttes ved hjelp av syrehydrolyse, i nærvær av vannfri gassformig saltsyre.
Forbindelsen med formel (VIII) kan fremstilles i henhold til Reaksjonsskjema 2.
I henhold til dette skjema, blir aralkyl med formel (II), hvori Y representerer en utgående gruppe, foretrukket et halogenatom slik som brom og Z representerer et halogenatom slik som brom, kondensert med et alkalimetalltiolat eller -alkoholat, f.eks. med formel R2X"Na<+>hvori X representerer et oksygenatom eller svovelatom. Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel slik som dimetylformamid ved en temperatur som kan strekke seg fra 0°C til 50°C, til å gi forbindelsen med formel (III). Aryl med formel (III) omdannes til borsyre med formel (IV) i henhold til en tilpasning av metoden som beskrevet av Schoevaars, J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 9550-9561. Omdannelsen kan f.eks. gjennomføres ved at anionet av forbindelsen med formel (III) dannes først, f.eks. ved virkningen av en sterk base slik som butyllitium, i et eterløs-ningsmiddel som tetrahydrofuran, ved en temperatur som kan strekke seg fra -50°C til -80°C. Dette anionet reageres deretter med et borat slik som trimetylborat til å gi, etter hydrolyse, borsyre med formel (IV).
Koblingen av borsyren (IV) med 5-bromtiazol med formel (VI) hvori Pg representerer en beskyttelsesgruppe, slik som en iminogruppe, f.eks. en difenylketonimingruppe, kan gjennomføres i henhold til Suzuki-reaksjonen, ved tilpasning av metoden som beskrevet av Wolfe, J. Org. Chem., 1997, 62, 4943-4948, til å gi 5-fenyltiazol med formel (VII). Koblingen gjennomføres f.eks. i et eterløsningsmiddel slik som dioksan i nærvær av trikaliumfosfattrihydrat og en katalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)- palladium (0) ved en temperatur som kan strekke seg fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen til løsningsmiddelet. 5-fenyltiazolet med formel (VII) som således er fremstilt avbeskyttes deretter i henhold til metodene som er kjent for fagkyndige på området for å danne 5-feny|-2-amino-tiazolet med formel (VIII).
5-bromtiazolet med formel (VI) oppnås ved å beskytte den aminofunksjonelle gruppen i den tilsvarende forbindelsen med formel (V). Den beskyttes foretrukket i form av et difenylketonimin under betingelser som er kjent for fagkyndig på området.
Utgangsforbindelsene, særlig forbindelsene med formel (II), (V), (IX) og (XII) er kom-mersielt tilgjengelige eller er beskrevet i litteraturen, eller de kan fremstilles ved metoder som er beskrevet deri eller som er kjent for fagkyndig på området.
5-brom-2-aminotiazol (V) kan f.eks. oppnås ved bromering av det tilsvarende 2-aminotiazol i henhold til en tilpasning av metoden beskrevet av Kaye, J. Chem. Soc. Perkin I, 1981, 2335-2339.
Forbindelsen med formel (XII) kan f.eks. oppnås ved tilpasning av metodene som beskrevet av Middleton et al., J. Org. Chem., 45, 14, 1980, 2883-2887 og av Miyamoto et al., J. Amer. Chem. Soc, 114, 15, 1992, 6256-6257.
Betydningene for X, Ru R2, R3, R^ R5, R5., Re og n i forbindelsene med formel (II) til (XII) er som definert for forbindelsene med formel (I).
De etterfølgende eksempler beskriver fremstillingen av noen av forbindelsene i over-ensstemmelse med oppfinnelsen. Nummerne på de eksemplifiserte forbindelsene refererer til dem som er gitt i den etterfølgende tabell. Element-mikroanalysene og NMR, IR eller massespektra bekrefter strukturen til de oppnådde forbindelsene.
Eksempel 1 (Forbindelse nr. 9)
(2S)-2-{[(2S)-2-hydorksv-3,3-dimetylbutanoyl]amino}-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid
1.1 l-brom-2-(fenoksymetyl)benzen
1.2 g natriumhydrid (ved 50% i suspensjon i olje) tilsettes i porsjoner ved 5°C til 20,2 g fenol i oppløsning i 150 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres ved romtemperatur og 37,2 g 2-brombenzylbromid i oppløsning i 15 ml dimetylformamid innføres ved 5°C. Etter 2 timer ved 20°C helles reaksjonsmediet over iskaldt vann og ekstraheres
med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til å gi 36 g olje.
^"H NMR: i ppm (DMSO d6) : 5.22 (s, 2H) ; 7.09-7.67
(uoppløst kompleks, 9H).
1.2 2-(fenoksymety1)fenyl borsyre
90 ml n-butyllitum (1,6 M) i oppløsning i heksan tilsettes dråpevis ved -70°C til 36 g 1-brom-2-(fenoksymetyl)benzen, oppnådd i trinn 1.1, i oppløsning i 150 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ved -70°C, innføres 16 ml trimetylborat dråpevis. Temperaturen i reaksjonsmediet får øke til -30°C. Mediet hydrolyseres med en mettet ammonium-kloridoppløsning og ekstraheres deretter med etylacetat og den organiske fasen tørkes med vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping oppnås 33 g av et hvitt faststoff.
<X>H NMR: 5 i. ppm (DMSO d6) : 5.25 (s, 2H) ; 6.85-7.67
(uoppløst kompleks, 11H)
1.3 5-brom-N-(drfenylmetylen)-l,3-tiazol-2-amin
26 g benzofenonimin tilsettes til 34 g 5-brom-l,3-tiazol-2-aminhydrobromid, i suspensjon i 300 ml 1,2-dikloretan. Blandingen holdes med tilbakeløp i 18 timer. Det dannede presipitat filtreres og filtratet konsentreres til å gi 37,2 g av et faststoff.
Smp. = 109°C
<1>H NMR: i ppm (DMSO d6) : 7.34 (m, 2H) ; 7.50-7.76
(uoppløst kompleks, 9H).
1.4 5-{2-[(fenoksy)nTety1]feny1}-N-(difenylmetylen)-l,3-tiazol-2-amin 15 g trikaliumfosfatdihydrat, 10,5 g 5-brom-N-(difenylmetylen)-l,3-tiazol-2-amin, oppnådd i trinn 1.3, og 1,5 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) innføres påfølgende i 14,8 g 2-(fenoksymetyl)fenylborsyre, oppnådd i trinn 1.2, i oppløsning i 250 ml i 1,4-dioksan, og blandingen holdes ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsmediet avdampes til tørrhet, resten tas opp i etylacetat og vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og solvatene konsentreres. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med diklormetan til å gi 35 g av en gul olje.
<X>H NMR: 5 i ppm: 4.81 (s, 2H); 7.17-7.83
(uoppløst kompleks, 20H).
1.5 5-{2-[(fenoksy)metyl]fenyl>-l,3-tiazol-2-amin
150 ml av en vandig saltsyreoppløsning (1 M) tilsettes til 35 g 5-{2-[(fenoksy)metyl]-fenyl}-N-(difenylmetylen)-l,3-tiazol-2-amin, oppnådd i trinn 1.4, i oppløsning i 250 ml metanol, og blandingen omrøres i 18 timer ved 20°C. Blandingen avdampes til tørrhet, resten tas opp i dietyleter og vaskes med en vandig natriumhydroksydoppløsning (0,5
M). Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med en diklormetan/metanol 98/2 (volum/volum) blanding, til å gi 15 g av et beige faststoff.
Smp. = 154°C
<X>H NMR: i. ppm (DMSO d6) : 5.07 (s, 2H) ; 6.98-7.65
(uoppløst kompleks 10H).
1.6 tert-butyl (lS)-l-[({5-[2-(fenoksymetyl)feny1]-l,3-tiazol-2-y1}amino)-karbonyl]butylkarbamat
7,1 g benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat tilsettes ved 0°C til 3,35 g (2S)-2-[(te/t-butyloksykarbonyl)amino]pentansyre i oppløsning i 35 ml dimetylformamid, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 2,1 ml N-metylmorfolin. Etter 15 minutter ved 0°C, innføres 4 g 5-{2-[(fenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-amin, oppnådd i trinn 1.5, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Mediet tas opp i etylacetat og vaskes to ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med en diklormetan/metanol 98/2 (volum/volum) blanding til å gi 5,2 g av en fargeløs olje.
■""H NMR: 8 i ppm (DMSO d6) : 0.88 (t, 3H) ; 1.22-1.65
(uoppløst kompleks, 13H); 4.24 (q, 1H); 5.09 (s, 2H);
6.94-7.67 (uoppløst kompleks, 10H); 12.23 (s, 1H).
1.7 (2S)-2-amino-N-(5-{2-[(fenoksy)mel<y>l]fenyl}-lf3-tiazol-2-yl)pentanamid-hydroldorid 25 ml av en oppløsning av gassformig saltsyre (4,5 M) i etylacetat tilsettes dråpevis ved 0°C til 5 g tert-butyl (lS)-2-[(5-{2-[(fenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)amino]-l-propyl-2-oksoetylkarbamat oppnådd i trinn 1.6, i oppløsning i 60 ml etylacetat. Blandingen omrøres i 18 timer ved 20°C. Det dannede presipitat filtreres, vaskes to ganger med dietyleter og tørkes til å gi 3 g av et hvitt faststoff.
Smp. = 148°C
■""H NMR: i ppm (DMSO d6) : 0.90 (t, 3H) ; 1.39 (m, 2H) ;
1.85 (m, 2H); 4.18 (q, 1H); 5.08 (s, 2H); 6.94-7.68
(uoppløst kompleks, 10H); 8.65 (s, 3H).
1.8 (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimety1butanoyl]amino}-N-{5-[2-fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid
1,36 g benzotriazol-l-yloksytripyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat og 0,7 ml /V-etylmorfolin tilsettes påfølgende ved 0°C til 0,32 g (2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutansyre i oppløsning i 25 ml dimetylformamid. Etter 20 minutter ved 0°C, innføres 0,88 g (2S)-2-amino-/V-(5-{2-[(fenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)pentanamidhydroklorid, oppnådd i trinn 1.7, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet tas opp i etylacetat og vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med en diklormetan/metanol 99/1 (volum/volum) blanding til å gi, etter krysta I lisering fra isopropyleter, 0,83 g av et hvitt faststoff.
Smp. = 84°C.
^ NMR: 5 i ppm (DMSO d6) : 0.89 (t, 3H); 0.93 (s, 9H);
1.33 (m, 2H); 1.71 (q, 21H); 3.57 (d, 1H); 4.61 (q,
1H); 5.09 (s, 2H); 5.61 (d, 1H); 6.97-7.02 (uoppløst kompleks, 3H); 7.28-7.67 (uoppløst kompleks, 7H) ;7.81
(d, 1H); 12.28 (s, 1H).
[ar]<*0>= -81,8 (c = I/CH3OH) .
Eksempel 2 (Forbindelse nr. 16)
(2S)-2-{[-2-(2f5-dimetyl-3-ta'enyl)acetyl]amino}-N-{5-[2-(eotksymetyl)fenyl]-l/3-tiazol-2-yl}pentanamid
2.1 2-(2,5-dimetyl-3-tieny1)-l-(4-rnorfolinyl)-l-etantion
1,68 g svovel og 6,5 ml morfolin tilsettes til 5 g 2,5-dimetyl-3-acetyltiofen, og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 10 timer. Blandingen bringes til 20°C og helles over en vandig saltsyreoppløsning (IN). Mediet ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en cykloheksan/etylacetat 8/2 (volum/volum) blanding til å gi 6,8 g av en orange-farget olje.
<X>H NMR: i ppm (DMSO d6) : 2.30 (2, 3H) ; 2.34 (s, 3H) ;
3.47 (t, 2H); 3.65 (m, 4H); 4.07 (s, 2H); 4.20 (t, 2H);
6.56 (s, 1H).
2.2 2-(2,5-dimetyl-3-tienyl)eddiksyre
2-(2,5-dimetyl-3-tienyl)eddiksyre fremstilles i henhold til en metode som er beskrevet av Heterocycl. Chem; EN; 25; 1988; 1571-1581.
21 ml av en vandig natriumhydroksydoppløsning (50 vekt%) tilsettes til 6,7 g 2-(2,5-dimetyl-3-tienyl)-l-(4-morfolinyl)-l-etantion oppnådd i trinn 2.1, i oppløsning i 70 ml metanol, og blandingen oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp. Etter avdamping av
metanolen fortynnes resten med vann og surgjøres med en vandig saltsyreoppløsning (6N). Det dannede presipitat filtreres og deretter kromatograferes det på en silikagelkolonne ved eluering med diklormetan til å gi 3,6 g beige krystaller.
Smp. = 65°C
■""H NMR: 5 i ppm (DMSO d6) : 2.26 (s, 3H) ; 2.34 (s, 3H);
3.39 (s, 2H); 6.56 (s, 1H).
2.3 (2S)-2-{[(2,5-dimety1-3-tienyl)acetyl]am tiazol-2-yl}pentanamid
Prosedyren gjennomføres på samme måte som i trinn 1.8 i Eksempel 1, ved å erstatte (2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutansyre med 2-(2,5-dimetyl-3-tienyl)eddiksyre, oppnådd i trinn 2.2. 0,67 g hvite krystaller oppnås.
Smp. = 84°C
hi NMR: i ppm (DMSO d6) : 0.89 (t, 3H) ; 1.16 (t, 3H) ;
1.29 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.30 (s, 3H);
3.33 (m, 2H); 3.47 (q, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.49 (q, 1H);
4.55 (s, 1H); 7.35-7.55(uoppløst kompleks, 5h) ; 8.32
(d, 1H) ; 12.28 (s, 1H) .
[ dff = -103 (c = I/CH3OH) .
Eksempel 3 (Forbindelse nr. 22)
(2S)-2-{[2-(5-meftyl-2-tienyl)acetyl]amino}-N-{^ 2-yl}pentanamid
3.1 2- (5-metyl- 2-tieny I)-1- (4- morfolinyl)- 1-etantion
2-(5-metyl-2-tienyl)-l-(4-morfolinyl)-4-etantion fremstilles i henhold til en metode som er tilsvarende den som er beskrevet i Eksempel 2.1.
<X>H NMR: 8 i ppm (DMSO d6) : 2.40 (s, 3H) ; 3.49 (t, 2H) ;
3.64 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 4.19 (t, 2H); 4.40 (s, 2H); 6.49 (d, 1H); 6.77 (d, 1H).
3.2 2-(5-metyl-2-tienyl)eddiksyre
2-(5-metyl-2-tienyl)eddiksyre fremstilles i henhold til en metode som er tilsvarende den som er beskrevet i Eksempel 2.2.
Smp. 54°C
"""H NMR: i ppm (DMSO d6) : 2.38 (s, 3H) ; 3.72 (s, 3H) ;
6.61 (df 1H); 6.69 (d, 1H).
3.3 (2S)-2-{[2-(5-irie1y1-2-tieny1)acety1]am tiazol-2-yl}pentanamid
Prosedyren gjennomføres på samme måte som i trinn 1.8 i Eksempel 1 ved å erstatte (2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutansyre med 2-(5-metyl-2-tienyl)eddiksyre, oppnådd i trinn 3.2. 0,73 g beige krystaller oppnås.
Smp. 81°C
hi NMR: 8 i ppm (DMSO d6) : 0.87 (t, 3H) ; 1.32 (m, 2H) ;
1.64 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 3.62 (q, 2H); 4.48 (q, 1H);
5.07 (s, 2H) ; 6.59 (d, 1H).; 6.67 (d, 1H) ; 6.95-7
(uoppløst kompleks, 3H); 7.27-7.73 (uoppløst kompleks, 7H) ; 8.41 (d, 1H); 12.30 (s, 1H).
[a]*° = -91,7 (c = I/CH3OH).
Eksempel 4 (Forbindelse nr. 7)
(2S)-N-{5-[2-(isoporpoksymetyl)fenyl]-l/3-tiazol-2-yl}-2-{[3-(3-tienyl)pro amino}pentanamid
4.1 (£)-3-(3-tienyl)-2-propensyre
46 g malonsyre og 2 ml piperidin tilsettes til 25 g 3-tienylaldehyd i oppløsning i 100 ml pyridin, og blandingen oppvarmes ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsmediet avkjøles til 30°C og det helles over en vandig saltsyreoppløsning (2N). Det dannede presipitat filtreres og vaskes med isopropyleter til å gi 30 g av et hvitt faststoff etter tørking.
Smp. = 152°C
<X>H NMR: 8 i ppm (DMSO d6) : 6.36 (d, 1H); 7.51-7.62
(uoppløst kompleks, 3H); 7.93 (d, 1H); 12.27 (s, 1H).
4.2 Etyl-(E)-3-(3-tienyl)-2-propenoat
11,5 g kaliumkarbonat og 6,8 ml jodetan tilsettes til 11 g (£)-3-(3-tienyl)-2-propen-syre, oppnådd i trinn 4.1, i oppløsning i 50 ml dimetylformamid, og blandingen om-røres i 48 timer ved 20°C. Mediet tas opp i etylacetat og det vaskes med vann. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til å gi 12,5 g olje.
XH NMR: 5 i ppm (DMSO d6) : 1.26 (t, 3H) ; 4.17 (q, 2H) ;
6.47 (d, 1H); 1. 51- 1. 11 (uoppløst kompleks, 3H); 8.01
(d, 1H) .
4.3 Etyl-3-(3-tienyI)-2-propanoat
4 g 10% palladium på karbon tilsettes til 12,5 g etyl-(£)-3-(3-tienyl)-2-propenoat, oppnådd i trinn 4.2, i oppløsning i 100 ml etanol og blandingen omrøres i 24 timer ved 60°C under et hydrogentrykk på 5 bar. Katalysatoren avfiltreres og filtratet konsentreres til å gi 11 g av en olje.
<X>H NMR: 5 i ppm (DMSO d6) : 1.20 (t, 3H) ; 2.62- (t, 2H) ;
2.88 (t, 2H); 4.07 (q, 2H); 7.02 (d, 1H); 7.18 (m, 1H);
7.45 (m, 1H) .
4.4 3-(3-tienyl)propansyre
75 ml av en vandig natriumhydroksydoppløsning (2N) tilsettes til 11 g etyl-3-(3-tienyl)-2-propanoat, oppnådd i trinn 4.3, i oppløsning i 100 ml etanol. Blandingen omrøres I 18 timer ved 20°C. Etter avdamping av løsningsmidlene surgjøres resten. Det dannede presipitat filtreres og tørkes under vakuum til å gi 6,3 g av et beige faststoff.
Smp. = 59°C
<1>H NMR: 5 i ppm (DMSO d6) : 2.56 (t, 2H) ; 2.85 (t, 2H) ;
7.02 (t, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 12.14 (s,
1H) .
4.5(2S)-N-{5-[2-isopropoksyrnetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl>-2--C[3-(3-tienyl)propanoyl]amino}pentanamid
Prosedyren gjennomføres på samme måte som i trinn 1.8 i Eksempel 1, ved å erstatte (2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutansyre med 3-(3-tienyl)propansyre, oppnådd i trinn 4.4. 0,75 g beige krystaller oppnås.
Smp. 101°C
hi NMR: i ppm (DMSO de): 0.87 (t, 3H) ; 1.13 (d, 6H) ;
1.33 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 2.48 (t, 2H); 2.82 (t, 2H) ;
3.67 (m, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.54 (qr1H); 6.98 (d, 1H) ;
7.12 (d, 1H); 7.35-7.57 (uoppløst kompleks, 6H) ; 8.21
(df 1H) ; 12.26 (s, 1H) .
[ a] » = -71 (c = I/CH3OH) .
Eksempel 5
(27?)-3-ety1-2-hydorksy-N-{(lS)-l-[(^ yl}amino)karbonyl]butyl}pentanamid (Forbindelse nr. 42) og
(2S)-3-etyl-2-hydroksy-N-{(lS)-l-[({5-[2-(fenoksymetyl)fenv1]-l^ yl}amino)karbonyl]butyl>pentanamid (Forbindelse nr. 43)
5.1 3-etyl- 2- hydroksypentansyre
1,5 ml trimetylsilylcyanid tilsettes forsiktig til en oppløsning av 1,24 ml 2-etyl-butyraldehyd i 18 ml vannfri diklormetan etterfulgt av en katalytisk mengde sinkjodid. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur og deretter ved 60°C i 3,5 timer. Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og 3,5 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Reaksjonsmediet omrøres i 18 timer ved romtemperatur og deretter i 1 time med tilbakeløp. Etter avkjøling helles reaksjonsmediet inn i vann og ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat. De kombinerte organiske fasene ekstraheres med 100 ml natriumhydroksyd (7,5N) ved 4°C. Etter separering vaskes den vandige fasen med 3 ganger 50 ml etylacetat. Den vandige fasen surgjøres med 70 ml saltsyre (12N) og ekstraheres med 3 ganger 50 ml etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes og løsningsmiddelet avdampes.
Smp. = 84°C
5.2 (2R)-3-etyf-2-hydroksy-N-{(lS)-l-[({5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-yl}amino)karbonyl]butyl}pentanamid og (2S)-3-etyl-2-hydroksy-N-{(lS)-l-[({5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}amino)karbonyl]butyl}pentanamid Prosedyren gjennomføres på samme måte som i trinn 1.8 i Eksempel 1 ved å erstatte (2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutansyre med 3-etyl-2-hydroksypentansyre, oppnådd i trinn 5.1. 0,78 g av et hvitt faststoff oppnås.
Forbindelse nr. 42 (SR):
Smp. = 67,4°C
<X>H NMR: 5 i ppm (DMSO d6) : 0.74 (t, 3H); 0.84-0.90
(uoppløst kompleks, 6H) ; 1.26-1.71(uoppløst kompleks,9H); 3.94 (m, 1H); 4.57 (q, 1H); 5.07 (s, 2H);
5.40 (s, 1H); 6.94-6.99 (uoppløst kompleks, 3H) ; 7.26-7.93(uoppløst kompleks, 7H); 7.91 (d, 1H) ; 12.27 (S/
1H) .
[ar]]0=-41,5 (c « l/CH3OH) .
Forbindelse nr. 43 (SS):
Smp. = 122,5°C
<X>H NMR: 8 i ppm (DMSO d6) : 0.78-0.89 (uoppløst
kompleks, 9H) ; 1.18-1.38 (uoppløst kompleks, 6H); 1.55
(m, 1H); 1.68 (q, 2H); 3.92 (m, 1H); 4.60 (q, 1H); 5.07
(s, 2H); 5.49 (dr 1H) ; 6.95-7 (uoppløst kompleks, 3H);
7.26-7.62. (uoppløst kompleks, 7H) ; 7.87 (d, 1H) ; 12.27
(s, 1H) .
[ a] » = -72,6 (c = I/CH3OH) .
Eksempel 6 (Forbindelse nr. 40)
(2S)-2-[(2-hydroksy-3-fenylpropanoyl)amino]-N-{5-[2-(fenok5ymetyl)fenyl]-l/3-tiazol-2-yl}pentanamid
6.1 3-fenyl-2-hydroksypropionsyre
En oppløsning av 0,829 g natriumnitritt i 4,2 ml vann tilsettes dråpevis ved 0°C til en suspensjon av 1,6 g fenylalanin i 5,3 ml svovelsyre (2,5N). Reaksjonsblandingen om-røres i 2 timer ved 0°C og deretter i 17 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med to ganger 100 ml etylacetat. De samlede organiske faser vaskes med 100 ml av en mettet natriumkloridoppløsning i vann. 1,2 g gule krystaller oppnås etter tørking.
Smp. = 97°C
6.22-[(2-hydroksy->fenylpropanoyl)amino]-N-{5-[2-(fenoksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}pentanamid
Prosedyren gjennomføres på samme måte som i trinn 1.8 i Eksempel 1 ved å erstatte (2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutansyre med 3-fenyl-2-hydroksypropionsyre, oppnådd i trinn 6.1. 0,8 g av et hvitt faststoff oppnås.
Smp. = 86°C
<X>HNMR: 8 i ppm (DMSO d6) : 0.85 (t, 3H); 1.24 (m, 2H);
1.63 (m, 2H); 2.70 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); 4.17 (m, 1H);
4.56 (q, 1H); 5.08 (s, 2H); 6.94-7.63(uoppløst kompleks,15H); 8.02 (m, 1H); 12.25 (s, 1H).
[ a]„ = -28 (c = I/CH3OH) .
Eksempel 7 (Forbindelse nr. 70)
(2S)-2-C[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}-N-(5-{2-[(4-pyridinyloksy)mety1]fenyl}-1,3-tiazol- 2-yOpentanamid
7.12-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)fenylmetanol
70 ml av en 3M vandig saltsyreoppløsning tilsettes til 29,86 g 5-[2-(tert-butoksy-metyl)fenyl]-/V-difenylmetylen)-l,3-tiazol-2-amin, fremstilt i henhold til en metode som er tilsvarende den som beskrevet i trinn 1.1 til 1.4 i Eksempel 1, i oppløsning i 140 ml metanol, og blandingen holdes ved romtemperatur i 18 timer og oppvarmes deretter med tilbakeløp i 4 timer. Metanolen avdampes. Resten tas opp i en 6M vandig saltsyreoppløsning og ekstraheres med dietyleter. Den vandige fasen bringes til en basisk pH under avkjøling derav, og den ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Resten konsentreres med diisopropyleter til å gi 6 g av et beige faststoff.
Smp. = 145°C
7.2fe/t-butyl-5-[2-(hydroksymetyl)fenyl]-l/3-tiazol-2-ylkarbamat1,17 g magnesiumoksyd og 29 ml 2M av en vandig natriumhydroksydoppløsning tilsettes påfølgende til 6 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-5-yl)fenylmetanol oppnådd i trinn 7.1, i oppløsning i 80 ml 1,4-dioksan, etterfulgt av 7,6 g di-tert-butyldikarbonat (BOC20) tilsatt i porsjoner ved 0°C. Blandingen får stå i 48 timer ved romtemperatur og mediet konsentreres deretter, det tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med en 5% kaliumhydrogensulfatoppløsning, den tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med en diklormetan/metanol 99/1 (volum/volum) blanding til å gi 2,3 g olje som konsentreres med diisopropyleter.
Smp. = 180,7°C
7.3 ter^butyl-5-{2-[(4-pyridinyloksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-y1 karta
4,15 g diisopropylazodikarboksylat (DIAD) tilsettes i porsjoner ved 0°C til 5,24 g trifenylfosfin i oppløsning i 60 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ved omtrent 10°C tilsettes 1,96 g 4-hydroksypyridin i porsjoner, blandingen får stå i 30 minutter ved
omtrent 10°C og 4,2 g tert-butyl-5-[2-(hydroksymetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-ylkarbamat, oppnådd i trinn 7.2, innføres. Blandingen får stå i 4 døgn ved romtemperatur. Mediet konsentreres, det tas opp i en mettet natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Resten kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding med økende polaritet av diklormetan/metanol 99/1 (volum/volum) opp til diklormetan/ metanol 90/10 (volum/volum) til å gi 1 g olje.
<X>H NMR: 8 i ppm (DMSO d6): 1.52 (s, 9H); 5.27 (s, 2H);
6.10 (q, 2H); 7.05 (m, 1H) ; 7.41-7.54 (uoppløst
kompleks, 6H) ; 11.60 (s, 1H) .
7.4 5-{2-[(4-pyridinyloksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazolamin
20 ml av en 4M gassformig saltsyreoppløsning i etylacetat tilsettes til 1 g tert-butyl-5-{2-[(4-pyridinyloksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-ylkarbamat oppnådd i trinn 7.3 i 20 ml diklormetan. Blandingen får stå i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet
konsentreres og bringes til en basisk pH med en 5% natriumhydrogensulfatoppløsning. Det dannede presipitat filtreres og kromatograferes på en silikagelkolonne ved eluering med en diklormetan/metanol 95/5 (volum/volum) blanding til å gi 0,58 g av et beige skum.
<X>H NMR: i ppm (DMSO d6): 5.25 (s, 2H); 6.10 (d, 2H) ;
6.98-7.55 (uoppløst kompleks, 9H)
7.5 (2S)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}-N-(5-{2-[(4-pyridinyloksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)pentanamid
Prosedyren gjennomføres på samme måte som i trinn 1.6 til 1.8 i Eksempel 1 ved å erstatte 5-{2-[(fenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-amin med 5-{2-[(4-pyridinyloksy)-metyl]fenyl}-l,3-tiazolamin, oppnådd i trinn 7.4.
0,4 g oppnås i form av krystaller.
Smp. = 112,7°C
<X>H NMR: 8 i ppm (DMSO d6):'0.89 (t, 3H); 0.92 (s, 9H);
1.34 (a, 2H); 1.68 (q, 2H); 3.58 (d, 1H); 4.61 (q, 1H) ;
5.24 (s, 2H); 5.61 (d, 1H); 6.09 (d, 2H); 7.04 (m, 1H) ;
7.41-7.53 (uoppløst kompleks, 6H); 7.80 (d, 1H); 12.36
I c 1 u\
Forbindelser nr. 61 ((2S)-N-(5-{2-[(3-cyano-fenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetylbutanoyl]amino}pentanamid) og nr. 69 ((2S)-N-(5-{2-[(2-cyanofenoksy)metyl]fenyl}-l,3-tiazol-2-yl)-2-{[(2S)-2-hydroksy-3,3-dimetyl-butanoyl]amino}pentanamid) kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 7 ved å erstatte 4-hydroksypyridin med henholdsvis 3-cyanofenol eller 2-cyanofenol.
Den etterfølgende tabell illustrerer de kjemiske strukturer og de fysiske egenskaper til noen få av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
I denne tabell representerer:
- Smp. (°C) smeltepunktet for forbindelsen i grader Celsius; - [aD] .(c = 1, CH3OH) den optiske rotasjon av forbindelsen i en konsentrasjon på 1 g/l i metanol; - (S) eller (R) i kolonner "R3" og "R5, R5." indikerer stereokjemien til de asymmetriske karboner som bærer henholdsvis R3eller R5, i formel (I). For karbonet som bærer R5vil indikasjon (S) eller (R) ikke relatere til det tilfellet hvor R5og R5. sammen danner en oksogruppe.
Forbindelsene som beskrevet i denne tabell ble fremstilt i henhold til metodene som er beskrevet over.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er blitt underkastet farmakologiske forsøk som har vist deres verdi som aktive substanser i terapi.
De er spesielt blitt testet med hensyn til deres p-amyloidpeptid (p-A4) produksjons-inhiberende effekter.
(3-amyloidpeptid (P-A4) er et fragment av et større prekursorprotein betegnet APP (amyloid-prekursorprotein). Det sistnevnte fremstilles og er tilstede i forskjellige celler i dyrevev eller humant vev. På det cerebrale nivå fører spalting derav med protease-type enzymer til dannelsen av p-A4 peptidet som akkumulerer i form av en amyloid plakk. De to proteaser som er ansvarlig for produksjonen av amyloidpeptidet er kjent ved betegnelsen beta- og gamma-sekretaser (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001 June 21; 44(13), 2039-60).
Det er imidlertid blitt vist at denne gradvise avsetningen av p-A4 peptidet er nevro-toksisk og kan spille en viktig rolle i Alzheimers sykdom.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitor av produksjonen av p-amyloidpeptid (P-A4) ved inhibering av gamma-protease, kan således anvendes for behandling av patologier slik som senil demens, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, Parkinsons sykdom, amyloid angiopati, cerebrovaskulære lidelser, frontotemporal demens og Pichs sykdom, post-traumatisk demens, patologier forbundet med nevroinflammatoriske prosesser, Huntingtons sykdom og Korsakovs syndrom.
Testene ble gjennomført i henhold til protokollen som er beskrevet under.
For det p-amyloid-cellulære forsøk, anvendes CHO-K1 linjen som ko-uttrykker CT100 av APP og PSI M146L klon 30-12. Linjen targeterer inhiberingen av gamma-sekretase. Presenilin kobles til gamma-sekretaseaktivitet (Wolfe MS, Haass C, The Role of presenilins in gamma-secretase activity, J. Biol. Chem., 2001 Feb. 23, 276(8), 5413-6) og dets ko-ekspresjon med amyloidproteinet eller dets N-terminale fragment fører til en økning i sekresjonen av Al-42 peptidet (P-A4) og danner således et farmakologisk verktøy som gjør det mulig å evaluere inhibering ved forbindelsene med formel (I) av produksjonen av p-A4 peptidet. Inokuleringen av 96-brønn dyrkingsplater gjennom-føres i en mengde av 1 x IO<5>celler per brønn i 150 pl inkubasjonsmedium. Tilstede-værelsen av en minste prosentandel (1,3% endelig) av serum tillater cellulær adhesjon til plasten etter 2-3 timers inkubasjon ved 37°C i nærvær av 5% C02. Produktene (15<p>l) testes ved 10 pM DMSO (1% endelig) og inkuberes i 24-25 timer ved 37°C i nærvær av 5% C02og 100% fuktighet. Etter denne inkubasjon i 24-25 timer, overføres de cellulære supernatantene (100 pl) til ELISA plater, behandles med det fangede antistoff 6E10 (6E10, epitop: aal-17, IIMTERCHIM/SENETEK 320-10) for å bestemme mengden av amyloidpeptider som utskilles ved cellene i nærvær av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. En serie med hensyn til et syntetisk kontrollpeptid, "peptid 1-40",
i 5 og 10 ng/ml behandles parallelt. ELISA platene inkuberes over natten ved 4°C.
Mengden av bundet peptid detekteres på en indirekte måte i nærvær av en kompetitor svarende til trunkert peptid, peptid 1-28 koblet til biotin som deretter detekteres med streptavidin koblet til alkalisk fosfatase. Substratet, p-nitrofenylfosfat (pNPP, FAST p-Nitrofenyl Phosphate, Sigma N2770), gir et gult oppløselig reaksjonsprodukt som kan avleses ved 405 nm. Reaksjonen stanses med en 0,1M EDTA oppløsning. Etter festing av amyloidpeptidet i ELISA platen, tilsettes 50 pl biotinylert peptid 1-28 til 100 pl celle-supernatant og man inkuberer i 30 minutter ved romtemperatur. ELISA platene vaskes deretter 3 ganger. Etter tørking ved å vende platen opp ned på et absorber-ende papir, tilsettes 100 pl streptavidin-alkalisk fosfatase (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) per brønn og man inkuberer i 1 time ved romtemperatur. Platene vaskes igjen og deretter tilsettes alkalisk fosfatasesubstrat
(pNPP 1 mg/ml) i en mengde på 100 pl per brønn. Etter inkubering i 30 minutter ved romtemperatur, stanses reaksjonen ved tilsetning av 100 pl per brønn av 0,1M EDTA og avlesning gjennomføres ved 405 nm.
Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen viste en EC50 (50% effektiv konsentrasjon) som var lavere enn 500 nM. Spesielt viste forbindelse nr. 50 i tabellen en EC50 som var lik 295 nM. Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen viste mere spesielt en EC50 som var lavere enn 100 nM.
Resultatene fra de biologiske forsøk viser at forbindelsene er inhibitorer av dannelsen av p-amyloidpeptid (P-A4).
Disse forbindelser kan således anvendes i behandling av patologier hvori en inhibitor av dannelsen av p-amyloidpeptidet (P-A4) tilveiebringer en terapeutisk fordel. Spesielt er slike patologier senil demens, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, Parkinsons sykdom, amyloid angiopati, cerebrovaskulære lidelser, frontotemporal demens og Picks sykdom, post-traumatisk demens, patologier forbundet med nevroinflammatoriske prosesser, Huntingtons sykdom og Korsakovs syndrom.
Anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i form av en base, salt, hydrat eller farmasøytisk aksepterbart solvat for fremstillingen av et medikament for å behandle de ovennevnte patologier utgjør en del av den foreliggende oppfinnelsen.
Formålet med oppfinnelsen er også medikamenter som omfatter en forbindelse med formel (I), eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk aksepterbar syre eller alternativt et hydrat eller et solvat av forbindelsen med formel (I). Disse medikamenter kan anvendes innen terapi, særlig i behandling av de ovennevnte patologier.
I henhold til et annet av aspektene vedrører den foreliggende oppfinnelse også farma-søytiske sammensetninger som inneholder, som aktiv bestanddel, minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse farmasøytiske sammensetninger inneholder en effektiv dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt, et hydrat eller et solvat av den nevnte forbindelse, og eventuelt en eller flere farmasøytisk aksepterbare eksipienser.
De nevnte eksipienser velges i henhold til den farmasøytiske doseringsformen og den ønskede administreringsmåten, fra de vanlige eksipienser som er kjent for fagkyndig på området.
I de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, lokal, intratrakeal, intranasal, transdermal eller
rektal administrering, kan den aktive bestanddel med formel (I) i det foregående, eller dens eventuelle salt, solvat eller hydrat, administreres i enhetsform for administrering, som en blanding med konvensjonelle farmasøytiske eksipienser, til dyr og mennesker for profylakse eller behandling av de ovennevnte lidelser eller sykdommer.
De passende enhetsformer for administrering omfatter formene for oral administrering slik som tabletter, myke eller harde gelatinkapsler, pulvere, granuler, tyggegummier og orale oppløsninger eller supensjoner, formene for sublingval, bukkal, intratrakeal, intraokulær eller intranasal administrering eller for administrering ved inhalasjon, formene for subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrering og formene for rektal eller vaginal administrering. For topisk anvendelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i kremer, salver eller lotioner.
Som et eksempel, kan en enhetsform for administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av en tablett omfatte de etterfølgende komponenter:
For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske effekt kan dosen av den aktive bestanddelen variere mellom 0,1 mg og 200 mg per kg kroppsvekt og per døgn. Skjønt disse doseringer er eksempler på en gjennomsnittlig situasjon, kan der være spesifikke tilfeller hvor høyere eller lavere doseringer er passende, idet slike doseringer også tilhører oppfinnelsen. I henhold til vanlig praksis, bestemmes doseringen som er passende for hver pasient av legen i henhold til administreringsmåten, vekten og responsen hos nevnte pasient.
Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,1 til 1000 mg, foretrukket fra 0,1 til 500 mg aktiv bestanddel i kombinasjon med en eller flere farmasøytiske eksipienser. Denne enhets-dosen kan administreres 1 til 5 ganger per dag for å administrere en daglig dosering fra 0,5 til 5000 mg, foretrukket fra 0,5 til 2500 mg.
Claims (8)
1. Forbindelse,
karakterisert vedat den svarer til den generelle formel (I): Rf]fN Jfl s"^^ 3~,Cl-4alkyien"x"R2 (I)
hvori
X representerer et oksygenatom;
Ri representerer en C^-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller en tienylgruppe; eller
Ri representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, tienylgruppe eller pyridinylgruppe;
idet tienylgruppen eventuelt er substituert med en til tre C^-alkylgrupper; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med ett til fem halogenatomer;
R2representerer en C^-alkylgruppe; eller R2representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, fenylgruppe eller pyridinylgruppe;
idet fenyl- og pyridinylgruppene eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere CN, C^-alkyl-, C^-alkoksy- eller C^-fluoralkoksygrupper; R3representerer en C^-alkylgruppe;
R4representerer et hydrogenatom eller en Q.g-alkylgruppe;
R5og R5. representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe;
eller R5og R5. danner sammen en oksogruppe;
n representerer et helt tall fra 0 til 3; og
R6representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller halogenatom, en C^-alkylgruppe eller C^-alkoksygruppe;
i form av en base, et addisjonssalt med en syre, et hydrat eller et solvat.
2. Forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, hvori: X representerer et oksygenatom; Ri representerer en C^-alkylgruppe som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller tienylgruppe; eller Ri representerer en C3.7-cykloalkylgruppe, en tienylgruppe eller pyridinylgruppe; idet tienylgruppen eventuelt er substituert med en eller to G^-alkylgrupper; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med ett eller to halogenatomer; R2representerer en C^-alkylgruppe, C3.7-cykloalkylgruppe, fenylgruppe eller pyridinylgruppe; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med en til tre CN, C^-alkyl-, G^-alkoksy- eller fluoralkoksygrupper, eller ett til tre halogenatomer; R3representerer en C^-alkylgruppe; R4representerer et hydrogenatom eller en C^-alkylgruppe; R5og R5. representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe; eller R5og R5. danner sammen en oksogruppe; R6representerer et hydrogenatom eller halogenatom, en C^-alkylgruppe, en C^-alkoksygruppe; og n er 0 eller 1; i form av en base, av et addisjonssalt med en syre, av et hydrat eller av et solvat.
3. Forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 eller 2, hvori: X representerer et oksygenatom; Ri representerer metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1-etylpropyl som eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller en tienylgruppe; eller Ri representerer en cykloheksylgruppe, tienylgruppe eller pyridinylgruppe; idet tienylgruppene eventuelt er substituert med en eller to metylgrupper; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med en eller to kloratomer eller fluoratomer; R2representerer en etylgruppe, 1-metyletylgruppe, cykloheksylgruppe, fenylgruppe eller pyridinylgruppe; idet fenylgruppen eventuelt er substituert med en til tre CN, metyl-, etyl-, metoksy-, etoksy- eller trifluormetoksygrupper, eller ett til tre klor- eller fluoratomer; R3representerer en metylgruppe, etylgruppe eller propylgruppe; R4representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe eller 4-metylpentylgruppe; R5og R5. representerer, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en hydroksylgruppe; eller R5og R5. danner sammen en oksogruppe; Re representerer et hydrogenatom, kloratom eller fluoratom, en metylgruppe, en metoksygruppe eller en etoksygruppe; n er 0 eller 1; og
Q-4 alkylengruppen er en metylengruppe;
i form av en base, et addisjonssalt med en syre, et hydrat eller et solvat.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3,
karakterisert vedat det gjennomføres peptidkobling av et amin med formel (XI)
med en syre med formel (XII)
hvori X, R1#R2, R3, R4, R5/R5., R6og n er som definert i formel (I) som angitt i krav 1.
5. Farmasøytisk sammensetning,
karakterisert vedat den inneholder minst en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, i form av en farmasøytisk aksepterbar base, salt, hydrat eller solvat og eventuelt en eller flere farmasøytisk aksepterbare eksipienser.
6. Forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 i form av en farmasøytisk aksepterbar base, salt, hydrat eller solvat, for anvendelse som et medikament.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 i form av en farmasøytisk aksepterbar base, salt, hydrat eller solvat, for fremstillingen av et medikament for å behandle en patologi hvori en inhibitor av dannelsen av p-amyloidpeptid pA4 gir en terapeutisk fordel.
8. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 i form av en farmasøytisk aksepterbar base, salt, hydrat eller solvat, for fremstilling av et medikament for å behandle senil demens, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, Parkinsons sykdom, amyloid angiopati, cerebrovaskulære lidelser, frontotemporal demens og Picks sykdom, post-traumatisk demens, patologier forbundet med nevroinflammatoriske prosesser, Huntingtons sykdom og/eller Korsakovs syndrom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0300703A FR2850380B1 (fr) | 2003-01-23 | 2003-01-23 | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| PCT/FR2004/000140 WO2004067520A1 (fr) | 2003-01-23 | 2004-01-22 | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en tant qu’inhibiteurs de la production du peptide beta-amyloide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20053588D0 NO20053588D0 (no) | 2005-07-22 |
| NO20053588L NO20053588L (no) | 2005-09-22 |
| NO330415B1 true NO330415B1 (no) | 2011-04-11 |
Family
ID=32669150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053588A NO330415B1 (no) | 2003-01-23 | 2005-07-22 | Acylaminotiazol-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav som beta-amyloidpeptid-produksjonsinhibitorer og farmasoytisk sammemsetning inneholdende de samme |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7563903B2 (no) |
| EP (1) | EP1590337B1 (no) |
| JP (1) | JP2006515888A (no) |
| KR (1) | KR101059669B1 (no) |
| CN (1) | CN100532370C (no) |
| AR (1) | AR042745A1 (no) |
| AT (1) | ATE404545T1 (no) |
| AU (1) | AU2004207658B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0406893A (no) |
| CA (1) | CA2511610A1 (no) |
| DE (1) | DE602004015726D1 (no) |
| FR (1) | FR2850380B1 (no) |
| HR (1) | HRP20050637A2 (no) |
| IL (1) | IL169428A (no) |
| MA (1) | MA27610A1 (no) |
| ME (1) | MEP16708A (no) |
| MX (1) | MXPA05007847A (no) |
| NO (1) | NO330415B1 (no) |
| NZ (1) | NZ541147A (no) |
| PL (1) | PL377999A1 (no) |
| RS (1) | RS51168B (no) |
| RU (1) | RU2360907C2 (no) |
| TW (1) | TWI320710B (no) |
| WO (1) | WO2004067520A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005009344A2 (en) * | 2003-06-05 | 2005-02-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds |
| CA2636077C (en) * | 2006-01-18 | 2012-01-03 | Amgen Inc. | Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors |
| WO2009011871A2 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| CA2692713A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
| WO2009108760A2 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
| EP2371421A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-10-05 | Université de Lille 2 Droit et Santé | Ligands of insulin degrading enzyme and their uses |
| EP2508511A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-10 | Laboratoire Biodim | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses |
| CN103145692B (zh) * | 2013-03-12 | 2014-07-16 | 盐城工学院 | 一种4,5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL129504A0 (en) * | 1996-11-22 | 2000-02-29 | Elan Pharm Inc | N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| CN1171878C (zh) * | 1996-12-23 | 2004-10-20 | 伊兰药品公司 | 化合物、其用途以及含有所述化合物的药物组合物 |
| JP2002518380A (ja) * | 1998-06-18 | 2002-06-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | サイクリン依存キナーゼの炭素置換アミノチアゾール抑制剤 |
| WO2000024392A1 (fr) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Inhibiteur de la formation de beta-amyloide |
| GB9823871D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| AR039059A1 (es) * | 2001-08-06 | 2005-02-09 | Sanofi Aventis | Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios |
-
2003
- 2003-01-23 FR FR0300703A patent/FR2850380B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-22 DE DE602004015726T patent/DE602004015726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-22 EP EP04704255A patent/EP1590337B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-22 PL PL377999A patent/PL377999A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-01-22 RS YUP-2005/0563A patent/RS51168B/sr unknown
- 2004-01-22 ME MEP-167/08A patent/MEP16708A/xx unknown
- 2004-01-22 RU RU2005126608/04A patent/RU2360907C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 CA CA002511610A patent/CA2511610A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-22 NZ NZ541147A patent/NZ541147A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 MX MXPA05007847A patent/MXPA05007847A/es active IP Right Grant
- 2004-01-22 AR ARP040100169A patent/AR042745A1/es unknown
- 2004-01-22 BR BR0406893-9A patent/BRPI0406893A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 CN CNB2004800027812A patent/CN100532370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-22 KR KR1020057013441A patent/KR101059669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 AU AU2004207658A patent/AU2004207658B2/en not_active Ceased
- 2004-01-22 WO PCT/FR2004/000140 patent/WO2004067520A1/fr active IP Right Grant
- 2004-01-22 JP JP2006502115A patent/JP2006515888A/ja not_active Ceased
- 2004-01-22 AT AT04704255T patent/ATE404545T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-01-27 TW TW093101748A patent/TWI320710B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-27 IL IL169428A patent/IL169428A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-12 MA MA28385A patent/MA27610A1/fr unknown
- 2005-07-12 HR HR20050637A patent/HRP20050637A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-07-21 US US11/186,507 patent/US7563903B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-22 NO NO20053588A patent/NO330415B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-22 US US12/488,658 patent/US7879889B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002254099B2 (en) | Cathepsin cysteine protease inhibitors | |
| US7879889B2 (en) | Therapeutic use of acylaminothiazole derivatives | |
| US7795289B2 (en) | Use of acylaminothiazole derivatives as therapeutic agents | |
| CA2636826C (en) | Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors | |
| US20080058380A1 (en) | Acylaminothiazole derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| US7759377B2 (en) | Acylaminothiazole derivatives and use thereof as beta-amyloid inhibitors | |
| AU2002254099A1 (en) | Cathepsin cysteine protease inhibitors | |
| AU2005209442B2 (en) | Acylaminothiazole derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| ES2369918T3 (es) | Derivados de acilaminotiazol y su aplicación como inhibidores de beta-amiloide. | |
| MXPA06008040A (es) | Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |