TWI317284B - Use of an antibody composition for deterring or decreasing the hematologic toxicity in cancer patients resulting from a radiolabled antibody - Google Patents

Use of an antibody composition for deterring or decreasing the hematologic toxicity in cancer patients resulting from a radiolabled antibody Download PDF

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TWI317284B
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Description

1317284 A7 B7 五、發明説明（1 )
發明簌lf| 本發明係說明預測血液毒性之新顧臨 藥治療性之放射標記抗-CD20抗體及其f參數’其可經由投 標的能力之治療性抗體而得。本發明臨匕具有對免疫細胞作 以發射之放射標記抗體進行放射量挪^參數亦可在治療前 發明昔景 弋。 脊椎動物（例如，靈長類，其包括人_、 的免疫系統包括多種器官及細胞類型 猴子、等等） 且專-辨識入侵脊椎動物宿主之外來微生物二二:)能：： 地與此外來微生物結合；且排除/破壞此外來微生物。淋巴細 胞及其它類型細胞對免疫系統極重要。淋巴細胞是在胸腺々 脾臟及骨髓（成年者）製造並代表人類（成人）循環系統中約 3〇%之總白血球細胞。 淋巴細胞有兩種主要亞群：T細胞及B細胞。τ細胞負責細 胞促成性免疫，而B細胞負責抗體生成（體液免疫）。然而貝 細胞及B細胞在典型免疫反應可視為是相互依賴。當τ細胞受 體與抗原片段結合時，則T細胞被活化，其與抗原代表細胙 表面上之組織相容性複合體（"MHC")糖蛋白結合；此活二^ 用會釋出生物之中間物質（”介白素"）而刺激B細胞 z 抗體（"免疫球蛋白”）以對抗抗原。 生產 宿主内之每一種B細胞在其表面上表現不同之抗體-因此 一種B細胞將表現對一種抗原專一之抗體，而另—種3細胞^ 表現對不同抗原專一之抗體。因而B細胞是相當多樣的，且 此多樣性對免疫系統極重要。人類之每一B細胞可產生大量 抗體分子（亦即約107至108)。當外來抗原被中和後，則抗= -4-
裝 訂 f
A7 B7 1317284 五、發明説明（2 之產生一般大多數會中止（或幾乎減退）。然而，偶爾特定B 細胞之增殖將持續而未減低；此種增殖結果造成歸為”B細胞 淋巴瘤”之癌症。 T細胞及B細胞二者所包含之細胞表面蛋白質可用來當為分 化及驗證之"標記”。人類B細胞標記中之一是人類限制b淋巴 細胞分化抗原’ BP35，即"CD20”。CD20是限制b淋巴細胞 为化抗原’其在早期前B細胞發展時表現並持續保留至聚細 胞分化。某些人相k CE>2〇分子可調節B細胞活化過程之步 驟’其是細胞週期之開始及分化所必需的。此外，CD20在 贅生性（"腫瘤"）B細胞一般會表現極高含量。因CD2〇抗原不 脫落、改變、或内在化，因此，其吸引人以用在標的治療。 故而CD20表面抗原是"標的"B細胞淋巴瘤之引人候選者。 實際上之標的過程概述於下：對8細胞CD20表面抗原專一 之抗體被例如注射至病患。此等抗-CD20抗體專一地與正常 及惡性B細胞（表面）之CD20細胞表面抗原結合；與CD20表 面抗原結合之抗-CD20抗體可破壞並耗損贅生性b細胞。此 外，能毁壞腫瘤之化學劑或放射活性標記可與抗-CD20抗體 連接’如此即能將此藥劑特定"傳送"至例如贅生性B細胞。 不論何種方法，其主要目的是破壞腫瘤：特定法可經由所用 特別抗-CD20抗體而測定’因此標的CD20抗原之有效法可 大為不同。 例如，已有多數標的CD20表面抗原之實驗報告。據報是 將鼠科（小白鼠）單株抗體IF5(抗-CD20抗體）以連續性靜脈内 注射投藥至B細胞淋巴瘤患者。其需極大量（>2克）IF5消耗循 環之腫瘤細胞，所得結果被描述成"短暫性的"。布雷士 本紙張尺度適用中國國家標準((31<^) A4规格(21〇X 297公釐) A7 B7 1317284 五、發明説明（ (Press)等人，”人類B細胞淋巴瘤之單株抗體汀5(抗_ cd2〇) 血清治療"，血液69/2:584-591 (1987)。 此法之潛在問題是非人類之單株抗體（例如鼠科單株抗體） 一般缺乏人類應物功能，亦即其尤其不能調解依賴補體之溶 胞作用或經依賴抗體之細胞毒性或Fc_受體調節之胞飲作用 而溶解人類標的細胞。此外，非人類之單株抗體會被人類宿 主辨識成外來蛋白質，因此，重覆注射此外來抗體會造成引 發免疫反應而導致有害之過敏性反應。以鼠科為基礎之單株 抗體常被歸為人類抗小白鼠抗體反應，或”Hama"反應。此 外，此等"外來”抗體會被宿主免疫系統攻擊，以致於實際上 其到達其標的處時即已被中和。 t 彌補鼠科抗體缺乏效應物功能之一方法是將此抗體與毒素 或放射彳示s己連接。先天上淋巴細胞及淋巴瘤細胞對放射治療 敏感。因此’有數種理由使惡性B細胞成為放射免疫治療 (RIT)成為引人之標的：局部發射放射標記之抗體的離子化 放射在接近於與抗原結合之抗體時可能殺死具有或不具有標 的抗原（例如CD20)之細胞；穿透性放射，亦即/3發射物可排 除巨大或具多條血管之腫瘤所受不能接近抗體之限制；和所 需抗體總量會降低因而會減輕潛在HAMA反應之嚴重性。玫 射核發射放射活性粒子可破壞進行細胞修補機制處的細胞 DNA而讓細胞不能繼續存活；因此，假若標的細胞是腫瘤， 則放射活性標幟極易殺死腫瘤細胞。放射標幟抗體之限定處 包括放射活性物質之使用法，其可能需預先注意病患（亦即， 可能為骨髓移植）及從事康復護理者（亦即，當操作放射活性 物時需提兩警覺）。 -6- 本紙張尺度適用中囷國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1317284 五、發明説明（4 ) 已揭示有多種專一抗體，其中放射活性標記或毒素與抗體 連續以使標記或毒素集中在腫瘤處。例如，上述提及之IF5 抗體已以碘-131 (1311)"標記"且據報在二病患提高生物分佈 性。見易瑞（Eary)，J. F.等人，"B細胞淋巴瘤之影像及治療 法"J. Nuc· Med· 31/8:1257-1268 (1990);另見布雷士，〇. W.等人，”以放射標記之MB-1(抗-CD37)抗體對難醫之非霍 奇金氏（Non-Hodgkin's)淋巴瘤的治療法·· j. Clin. One. 718:1027-1038 (1989)(其指出一病患以131l標記之IF5治療 可獲得"部分反應"）；高登柏格（Goldenberg) D. M.等人”以 碘131標記之LL2單株抗體對B細胞淋巴瘤之標的、放射量測 定及放射免疫治療"J. Clin. One. 9/4:548-564 (1991)(所得 結果是八個接受多次注射之病患中有三個產生HAMA反 應）；阿皮柏（Appelbaum)，F. R."以放射標記之單株抗體治 療非霍奇金氏淋巴瘤"Hem./One. Clinics of N. A. 5/5:1013- 1025 (1991)(評論文）；布雷士，〇. w.等人，”以 放射標記抗體對具自體骨髓辅助之B細胞淋巴瘤的治療”新英 格蘭醫藥期刊329/17:1219-12223 (1993)(碘131標記之抗_ CD20抗體IF5及B1 ;和卡米斯奇（Kaminski)，M. G.等人" 以13 I抗-B 1 (抗-CD20)抗體對B細胞淋巴瘤之放射免疫治 療"。NEJM 329/7 (1993)(破_131 標記之抗-CD20抗體w ; 另見卡米斯奇之美國專利第5,843,398號）。亦可將毒素（亦即 化療劑，如多索魯賓素（doxorubicin)或絲裂黴素C)與抗體連 接。例見PCT公告之申請案WO 92/07466 (1992年5月14日 公告）。 併入本文以供參考之美國申請案08/475,813、08/475,815 本紙張尺度it用中® 81家榡準(CNS) A4規格(21GX297公釐) '~~ ---- A7 B7 1317284 五、發明説明（5 ) 及08/478,967揭示以放射標記之治療性抗體標的並破壞B細 胞淋巴瘤和腫瘤細胞。特別揭示之Y2B8抗體是抗人類CD20 鼠科單株抗體，2B8，其經由雙功能螯合物MX-DTPA與釔-[90](9oY)連接。有數種理由選擇此放射核以用於治療。90Y 之64小時的半衰期足以使抗體堆積於腫瘤，且不似例如 1311，其在衰變時並無伴隨7放射線而是高能量之純/5發射 體，範圍為100至1000細胞直徑。最低量之穿透放射能用在 投藥9GY標幟之抗體予門診病人。此外，對於殺死細胞並不 需使標記之抗體内在化，且局部發射離子化放射應能造成臨 近缺乏標的抗原之腫瘤細胞死亡。 有關螯合物或螯合物結合體之專利是此技藝中已知的。例 如甘索（Gansow)之美國專利第4,83 1，175號敘述經多取代之 二伸乙基三胺五乙酸螯合物和含有相同物之蛋白質結合體， 及其製備法。甘索之美國專利第5,099,069、5,246,692、 5,286,850、和5，124,471亦係有關經多取代之DTPA螯合 物。此等專利全文併入本文以供參考。 申請案08/475,813、08/475,815及08/478,967所選用以幫 助螯合之專一雙功能螯合物是因其具有對三價金屬之高度親 和性且使腫瘤對非腫瘤之比例增加，降低骨骼吸收；且在活 體内放射核在標的處，亦即B細胞淋巴瘤腫瘤處滯留較長。 然而，此技藝中亦知有其它雙功能螯合物，其亦有益於腫瘤 治療。 對應申請案 08/475,813、08/475,815 和 08/478,967 中亦敘 述投藥放射標記Y2B8結合體及未標記之嵌合型抗_Cd20抗 體會使潛伏有B細胞淋巴母細胞瘤之小白鼠之腫瘤顯著減 本纸張尺度逋用中國國家榡準(CNg) A4規格(210 X 297公釐) 1317284 A7 B7 五、發明説明（6 ) 小。此外’其中之人類臨床試驗顯示注射嵌合塑抗_CD20抗 體之淋巴瘤病患有顯著之B細胞破壞性。事實上，嵌合型 2B8最近已得到國家最先FDA同意之抗癌單株抗體，其名稱 為瑞他斯摩0(Rituximab®)(美國為瑞他山®(Rituxan®)及英 國為摩色拉®(Mabthera®))。 此外’美國申請系列第08/475,813號揭示連續投藥瑞他山 R與紀標記之Y2B8鼠科單株抗體。雖然此組合治療中放射標 s己之抗體之鼠科抗體，但是開始時以嵌合型抗_cd20治療足 以破壞B細胞族群，因而HAMA反應會降低，故此會幫助組 合之治療及診斷法。另外，美國申請案第08/475,813顯示治 療上有效量之釔標記之抗-CD20抗體之後再投藥瑞他山®會 足以（a)清除任何未能由嵌合型抗-CD20抗體清除之剩餘周圍 血液B細胞；（b)開始自淋巴結破壞B細胞；或（c)開始自其它 組織破壞B細胞。 因此，放射標記與癌症治療抗體之結合物提供有效之臨床 工具’其可用於促進或補充嵌合型抗體之殺腫瘤潛力.。對治 療非霍奇金氏淋巴瘤抗-CD20抗體之改進功效及已知 淋巴細胞對放射活性物之敏感性’因此最佳是將此治療抗體 變為可用之商品組套型，由之其易於經放射標記而改良且在 臨床環境即可直接投藥至病患。 美國申請案第09/259,337號最後揭示完成抗體之放射標記 的方法、試劑及組套。此組套是易於將此等試劑置放在臨床 環境之工具，在某些方面其易於生產且在放射標記顯著衰變 或由於放射標記對抗體造成之顯著破壞前即投藥予病患。併 入本文以供參考之申請案第〇9U59,337所揭示之組套克服許 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1317284 A7 ____B7 五、發明説明（7 ) 多先前技藝中阻礙將此便利法以將此有效法商品化之缺點。 放射標記組套緩慢介入市場可能是因某些已知標記法不良 之結合效能，且在放射標記過程後需管柱純化試劑。延遲研 發此組套也可能部分是因先前不易獲取可用於製造有效標記 之產物而毋需接續純化過程之商用放射同位素。或者，此組 套一般@不能使用的理由也許是事實上缺乏能獲取同意或得到 瑞他山〇在人類病患所能治療淋巴瘤之功效的抗體。 例如，併入本文以供參考之美國專利4,636,38〇所述，科 學界一般咸信找尋放射醫藥學之臨床用途需持續長久且冗長 之分離及純化步驟。實際上，將未結合之放射標記注射至病 患並非令人滿意的。需要另外純化之步驟使放射標記抗體方 法在臨床環境不可行，特別是醫師們既無設備亦無時間去純 化其所需之治療劑。 此外，放射標記之蛋白質本身可能不穩定，特別是以放 射溶解之同位素，如9〇γ標記者，在較長時間與之相近之連 接易k成對抗體之破壞。接著，由於喪失放射標記和/或與標 的抗原結合之降低會使放射溶解作用造成治療劑不可靠之效 率，且可能會因變性蛋白質而造成不需要之免疫反應。然而 由於在工作位置上無設備以標記與純化抗體，臨床家別無選 1只能訂定已標記之抗體，或者離開工作位置至相關設備内 標，之再於標記後運送投藥予病患。所有操作過程在標記及 投藥間增添許多寶責之時間，因而造成治療劑之不安定性， 結果會降低放射標記組套在臨床環境之用途。 =人聲稱已研發放射標記方法，其能成為組套形式在於不 需刀開之純化步驟（理查森(Richar(json)等人，（1987)完美且 -10- 本紙張尺歧財s (⑽）纖^2_挪公董)_ --- 1317284 A7 B7 五、發明説明（8 ) 量產DTPA-標記之抗體組套在min免疫閃爍術之一般用途。
Nuc· Med. Commun. 8:347-356 ;奇諾（Chinol)和哈托維奇 (Hnatowich)(1987)用在免疫治療之生產機生產的釔丨90]，】· Nucl. Med. 28(9): 1465-1470)。然而，此等方法並不能達到 本發明者所使用文中揭示法造成結合率至少95%之程度。此 結合程度所提供的是增加安全之優點’因為最後將被注射至 病患的未結合標記只會有低放射結合之結果。 包含在本發明組套之方法揭示於美國申請案第09/259,337 中’其能快速標記，端賴於標記，能在約半小時或五分鐘之 短時間内進行。另外，如上述，本申請書揭示之組套方法之 標記效率超過95%，因此先需進一步純化 。所需先進一步之純化能保留抗體之放射標記及完整性以用 於其標記之治療目的。 然而’仍有某些阻礙簡化發射石放射同位素’如90Y標記 之免疫治療劑的臨床用途。不似ιηΙη，90Υ由於缺乏伴隨之 7放射’因此其無法用作產生影像之目的。因此，在先前於 及/或接著投藥治療嵌合物或9GY標記之抗體前’通常會先使 用診斷用"放射核"，例如η ιΙη以測定腫瘤位置及相對大小。 此外，銦標記之抗體能進行放射量之分析，由於所用90Y-標 記之抗體具相當高之效能且易於被骨骼吸收，因此咸信此分 析是必須的。 例如’卡米斯奇等人之美國專利第5,843,398號揭示投藥 9〇Υ標記之抗體予患有淋巴瘤病患之方法，但其仍堅持9〇γ放 射量測量是必要的。進行放射量測定時，雖然已預知由於放 射同位素不同之藥理動力學特性所造成之錯誤，然卡米斯奇 -11- 本紙張尺度逋用中目g家鱗(CNS) Α视格(21QX 297公釐) 1317284
在投藥9Gy標記之抗體前仍使用⑴ 外，卡米斯奇之專利說明亦可°除此之 ^ 90 」在小心操作以降低不可改轡之 毒性機會以增加9GY標記之抗體㈣。 不T文變之 在投藥治療性抗體前先進行放射量測定評估 以免疫治療法在臨床環境治療病患之方便性，其=在此 時段内可使病患真正接受到能減輕病情的寶 增加病患及醫師在放射活性物曝露之時間。此二 斷用抗體之標的是與治療用抗體相同之細胞表:使^ 對診斷用抗體需有更多時間清除此物系以使治療用抗體有明 顯之通道到惡性B細胞表面之標的。假若研 發能預測放射標記之抗體對每—特別病患之毒性將有助 疫治療劑之範圍_0_能更進_步促進此治療劑在臨床環境 途，其能使臨床師終止以診斷用放射標記抗體進行測定放 量之需求。 ' 射 發明摘要 本發明提供新穎之臨床參數以能在投藥前對特殊病患分
放射標記之抗體的血液毒性。此臨床參數特別便於預測^〇Y 標s己之抗體毒性，且特別是指標的在癌細胞，特別是Β細胞 表面之分子者，且其能用以治療淋巴瘤或白血病，例如抗- CD20，抗-CD19抗體或抗-CD22抗體。所揭示之參數顯著1 較標準放射量測定法而更能提供更精確預測骨髓侵蝕的危險 性且可用在測量免疫治療前收集與移植骨髓之需要性。 發明詳述 本發明包括預測因投藥予特別是患有Β細胞淋巴瘤之癌症 病患放射標記之抗體所將造成血液毒性之嚴重性，且因之能 -12- 本纸張尺度適用中國國家襟準(CNS) Α4规格(21〇χ297公釐) 1317284 A7 ------—Si 五、發明説明（10 ) 以此預測加以阻止或降低在投藥此放射標記之抗體前之血液 毒性。例如，咸發現特狀_臨床纽，到、板基線計數 及骨髓侵犯程度，在非霍奇金W細胞淋巴瘤病患中是較放 射量測定參數為較佳之jk液毒性預測值。 文中所揭示放射免疫治療劑毒性之預測再阻止的方法可含 多種步驟’包括：⑷測量活體_檢查法基線或血小板基線 計數中骨髓侵犯程度；（b)假若該骨髓侵犯程度之基線高於 5%則投藥治療上有效量之未標記嵌合型或人類抗體以 使該骨髓侵犯程度降低至小於5%。回至併入本文以供參考之 美國專请系列案第08/475,813號，其揭示連續投藥瑞他山 (嵌合型抗-CD20抗體）與釔標記之γ2Β8鼠科單株抗體，並揭 不嵌合型抗體可用以在投藥放射標記抗體前先破壞Β細胞族 群，因而能促進組合之治療及診斷過程。本發明者意外地發 現在骨趙具高含量癌細胞之病患在投藥放射標記抗體前先投 予未標記之抗體亦能有效降低骨髓侵犯程度，因之此等病患 可能是放射免疫治療之較佳候選者。 因此’可用在本發明之破壞抗體，包括未標記之抗體且在 Β細胞淋巴瘤中較佳是未標記之抗_CD2〇抗體，其中該抗_ CD20抗體是人類、嵌合型或類人類抗體。該抗體較佳是嵌 合型或人類抗-CD20抗體’且較佳是嵌合型抗_CD2〇抗體為 瑞他斯摩®。然而’用在其他B細胞表面分子之抗體亦可使 用，只要此細胞表面分子在惡性細胞表面能表現即可。特別 是亦能使用抗-CD19及抗-CD22抗體。 在才又藥放射標記之抗體前用以破壞骨魏中B細胞者，可投 藥至少劑量50毫克/米2之嵌合型抗_CD2〇抗體至少一次，且 ______ -13- 5^紙張尺度適用中國國家操"i(CNS) A4規格(·210 χ 297公董) 1317284 A7 B7 五、發明説明（11 ) 更佳是每週劑量至少50毫克/米2使用至少二週。最佳劑量是 每週約100至約500毫克/米2使用至少二週，且最特別是包括 每週劑量約375毫克/米2使用四週。 可能有的情況是在測量本文中描述之臨床參數後不需先治 療以降低骨髓侵犯程度。在此情況中，本發明法被喻為以治 療用放射標記之抗體治療患者有B細胞淋巴瘤之改良法，其 中該改良作用包括：（a)以骨髓基線活體組織檢查法 和/或血小板基線計數當為血液毒性指數；和（b)根據骨髓侵 犯程度或血小板基線計數最初百分比計算投藥之放射標記之 抗體的治療上有效量。當然，假若臨床參數顯示骨髓侵犯程 度將造成血液毒性，則當其最初百分比，特別是骨髓侵犯程 度大於5%，更佳是15%，且最佳是骨髓侵犯程度大於25% 時，則本發明可在放射標記抗體前另外包括投藥一劑或多劑 量療程之未標記抗體。 任何能標的存在惡性細胞表面之細胞表面分子之抗體均能 用以傳送放射同位素，較佳是該放射標記之抗體能結合至B 細胞表面分子。最佳為抗-CD20抗體，其中該放射標記之抗-CD20抗體是以發射α或/3之同位素標記。由於衰變粒子之 範圍及效能，因此最佳之同位素是發射/3的同位素。雖然 9GY優於亦會發射一些Τ射線之1311，但是較佳之/3發射劑仍 包括9GY及1311。9GY亦較1311能傳送更多能量（2.3百萬電子伏 特對0.81百萬電子伏特）且具較長徑長（5-10毫米對1-2毫 米），此有利用治療較大病症，其中與腫瘤較外緣細胞結合之 抗體可殺死腫瘤内之細胞而毋需再與其表面結合。其它適用 在本發明之其它放射核包括188Re及186Re，199Au及 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1317284 發明説明（ m太^、=利第5’46G，785號提供適當放射同位素表且其 併入本文以供參考。 CD二佳放射標記之抗體是Y2B8，其是鼠科抗_ ffi _ 士由雙功能螯合物與9QY連接。Y2B8之製備及 丁 於美國申請案 〇8/475,813、08/475,815 和 脑忘串，I67 ’其併入本文以供參考。投藥放射同位素至人 類病患時’由於鼠科抗體之相對較短之半衰期，因此其伏於 ，口 t體，人類、嵌合型、去除功能部位、類人類抗體亦 可用來虽為放射免疫治療劑。此等抗體端賴於所結合之放射 標記及其活體内之安定性而需有不同劑量。 線 t發明法之主要目的是利用未標記之腫瘤細胞標的抗體以 破壞位在尋求接受放射免疫治療之病患骨髓巾之腫瘤細胞。 因此’用在揭料中之治療上有效量的未標記抗體是指能將 骨趙侵犯㈣降至蚊贿的量。特別是假若該㈣侵犯程 度基線高於15%則投藥本發明未標記抗冑以使該骨髓侵犯程 度降至低於15%。更特別是假若該骨髓侵犯程度基線高於 25%則投藥本發明未標記抗體以使該骨髓侵犯程度降至低於 25/°。最理想是假若該骨髓侵犯程度基線高於25°/。則投藥本 發明未標s己抗體以使該骨髓侵犯程度降至低於丨5%，且最佳 疋低於5%。實際劑量數字將端賴於病患嚴重性、所使用之抗 體類型、標的之抗原、及骨趙侵犯程度和企小板計數基線。 本發明法之另一目的是能治療特別是患有B細胞淋巴瘤之 癌症病患，其是投藥放射標記免疫治療之抗體而不需先前所 用影像或傳統之放射量測定。本文揭示之臨床參數可取代此 種放射量測定之評估，且實際上是較以銦_[丨丨i ]標記之抗體 -15 ‘ 本紙張尺度逋用中國國家襟準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1317284 A7 B7 五、發明説明（13 ) 進行之放射量測定為佳之血液毒性預測值。此方法在與能幫 助快速標記並便於投藥放射標記抗體而不需事先純化的美國 專利申凊案系列第09/259,337號所揭示之放射標記法及組套 連合使用時，特別有效。 放射標記之抗體劑量當然將端賴於特別之病患、特別之抗 體、特別之標的、及特別之放射標記。骨髓最初包含度及之 前以未標記破壞抗體治療之功效亦有關連。但是，9()γ標纪 之抗-CD20抗體及特別是Υ2Β8較佳劑量範圍是約〇丨至仏^毫 居里/公斤。任何特別之抗體之適當劑量可由熟諳此藝者以一 般優良法測定。 本發明法將對患有可能有關惡性細胞穿透入骨髓之任何類 型癌症，亦即淋巴瘤或白血病類癌症之病患有益，其中該病 患將在不同情況下以使用標的此癌細胞表面上之細胞表面分 子之抗體的放射免疫治療法得益。標的之腫瘤細胞可包括任 何具有穿透骨髓能力之任何細胞，包括τ細胞和Β細胞。 使本文所述法成為最佳有效療法之一是因為當放射標記之 抗體是標的骨髓細胞時，則患有與骨髓有關之病患對放射免 疫治療會特別敏感。在骨髓之放射同位素會消滅一般甚至可 倉b不會表現標的細胞表面分子之原始細胞，因而破壞一般在 放射免疫治療中會幫助免疫系統重組之免疫細胞族群。此 外’真正患有與骨髓有關之病患不會由自體骨髓之收集及移 植中獲益因為此移植僅是將腫瘤細胞再注回病患艘内。因 此’以一通用法在放射免疫治療前證明並評估骨髓侵犯程度 是值得加入淋巴瘤治療法範圍内的。關於此，本文所揭示之 臨床參數亦能說明由其它胞毒部份，例如毒素標記抗體所生 •16- 1317284
成骨㈣性m ’本文所揭示之參數亦能用在預測 並防止因投樂胞毒抗體所產生之毒性及骨髓侵蝕。 本發明法可用在治療多種癌症，特別是―胞淋巴瘤及白 血病，但在其中該B細胞淋巴瘤是非霍奇金氏淋巴瘤卿 特別有效。瑞他斯摩®已被認可用在治療輕度腺泡nhl，但 本發明者意外地發現瑞他斯摩、财效治療巾度及高度 NHL，包括巨型疾病。因此’能經本發明法治療之淋巴瘤包 括輕度/腺泡非霍奇金氏淋巴瘤⑽L)、小型淋巴細胞㈣ NHL、中度/腺泡NHL、中度散布Nm、慢性淋巴細胞白血 病（CLLj、高度免疫母細胞2NHL '高度淋巴母細胞之 NHL、咼度小型非分裂細胞NHL、巨型症NH]L、外套細胞淋 巴瘤、與AIDS有關之·淋巴瘤及瓦登斯壯氏（Waldenstr〇m,s) 大球蛋白血症、或可能由能將放射免疫治療功效複雜化之骨 聽侵犯程度所伴隨之任何類型淋巴瘤。 現在將以下列數據說明所揭示臨床參數之範例用途。
將五十八個復發性或難醫性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)病患 (6〇/°小型淋巴細胞型、65%腺泡型、24% DLC及DMC、6% 外套細胞型）以Y2B8進行第Ι/Π型研究。所有病患在治療前 一週先以luln_標記之抗體（In2B8)進行之影像及放射量測定 (同時揭示於申請案08/475,813 、087475,8.15及 08/478,967，其併人本文以供參考）。在製作影像及治療用 放射標記抗體前先給予250毫米/米瑞他斯摩®。以門診病患 之單一劑量0.2、0.3或0.4毫居里/公斤對50個第2及第3組病 患進行治療。第II型劑量0.4毫居里/公斤和〇.3毫居里/公斤是 用在所選患有輕微血小板減少症（血小板100-150毫米3)之病 -17- 本纸張尺度逋用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1317284 A7
患 骨競放射量測定（包括全血T1/2及AUC、得自金液 射量測定）對接受0.4毫居里/公斤或〇3毫居里/公斤之第时 病患血液毒性級數之分析並未顯示顯著之關連性。缺而 患有淋巴瘤之骨髓侵犯程度及第4級最低點（血小板^25 〇 毫米3 ; ANCS 500/毫米3)之發生率之間顯示顯著之 性。無骨髓侵犯程度之病患有八個百分比⑽5)發 血小板減少㈣具(Μ·5%_侵犯程度者有25% (1/4)第， 5-20%包含度者有45% (5/11)和具有2〇_25%包含度者有 100% (6/6)。、總共僅有5個（1〇%)病患發展出血小板計^ 10,000/毫米 3。 ' 平均血清免疫球蛋白在超過一年之對抗期保持正常。〇rr 在所有組織學及所有劑量中是67% (26% 4丨％ pR)， 和在輕度NHL為82%。卡布藍_米耳（Kaplan_Meier)法預測 反應者之中值TTP為12.9+月，反應持續u.7 +耳。與未有巨 脾之74% (29/39)比較（P=〇.1761)，具有基線巨脾之病患有 4/8 (50%)有反應。 此等結果說明淋巴瘤包括血小板基線計數及骨髓侵犯程度 之臨床參數能取代放射量測定而能對病患和NHL安全投藥 Y2B8及其它放射標記抗體β γ2Β8之血液毒性顯然地與留在 骨聽中用以標的淋巴瘤細胞之治療抗體有關。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2l〇X297公釐) 1317284 申請B期 87, (/ 案 號 089116242 類 別 ^9Sr. 4%〇 (以上各攔由本局填兹) A4 C4
知(0月極雙正i -•-ΐ—' ,·*—- I 中文說明書替換頁(98年l〇月） If 3專利説明書 一、S2名稱 中文 防止或降低癌症病人因放射標記抗體引起之血液毒性 之抗體組合物之用途 新型办w 英文 USE OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR DETERRING OR decreasing the hematologic toxicity in CANCER PATIENTS RESULTING FROM A RADIOLABELED ANTIBODY 姓名 1. 威廉拉斯堤特WILLIAM RASTETTER 2. 克莉絲汀懷特CHRISTINE WHITE -、發明人 一創作人 國籍 1.美國2.美國 住、居所 1. 美國加.州藍丘聖塔費市蒲爾塔索路16067號 2. 美國加州藍丘聖塔費市第9242號信箱 华名 (名稱） 美商生物基因艾迪克公司 BIOGENIDECINC. 國籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所) 美國加州聖地牙哥市泰瑞安那路11011號 代表人 姓名 肯尼士.傑.屋考特 KENNETH J. WOOLCOTT -1- 裝 本紙银尺度遴用中國囷家棣竿(CNS> A4规格<210 X 297公釐)
線

Claims (1)

  1. ΤΙ 1 ^70 ί^Ι〇89116242 5虎專利申 5月案 ；. 13172既說明書替換本辦7月） 六,鸟^)g/(S 1. 一種治療有效量之非標記、破壞腫瘤細胞之抗體以及 治療之放射標記抗體於製備用以治療病人癌症之藥劑 的用途，該病人具有大於5%之初始骨髓侵犯程度， 其中該藥劑之形式為使該非標記、破壞腫瘤細胞之 抗體與該治療之放射標記抗體得以先後或同時投予， 且其中該非標記、破壞腫瘤細胞之抗體之投予係使 骨髓侵犯程度降至低於該初始骨髓侵犯程度，並降低 因投予放射標記抗體所造成之血液毒性。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該初始骨髓侵犯 程度為大於15%。 3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該初始骨髓侵犯 程度為大於25%。 4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症病患患有 淋巴瘤或白血病類之癌症。 5. 根據申請專利範圍第4用途，其中該癌症病患患有選自 包括下列群組之癌症：輕度/囊狀非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、小型淋巴細胞（SL) NHL、中度/囊狀NHL、 中度散布NHL、慢性淋巴細胞白血病（CLL)、高度免 疫母細胞之NHL、高度淋巴母細胞NHL、高度小型非 分裂細胞NHL、巨型症NHL、外套細胞淋巴瘤、與 1317284 AIDS有關之淋巴瘤及瓦登斯壯氏（Waldenstrom's)大 球蛋白金症和T細胞淋巴瘤與白血病。 6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該骨髓侵犯程度 係使用基線活體組織或基線血小板計數來量測。 7. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該非標記、破壞 腫瘤細胞之抗體是人類抗體、嵌合型抗體、或類人類 抗體。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該非標記、破壞 腫瘤細胞之抗體是選自下列所組成之群組：抗-CD20 抗體、抗-CD19抗體及抗-CD22抗體。 9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該非標記、破壞 腫瘤細胞之抗體是嵌合型抗-CD20抗體。 10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該嵌合型抗-CD20抗體是瑞他斯摩@(出1^丨11^5®)。 11 ·根據申請專利範圍第8項之用途，其中該嵌合型抗-CD20抗體之含量係提供至少為50毫克/平方公尺之劑 量。 12.根據申請專利範圍第11項之用途，其中該嵌合型抗-CD20抗體之含量係提供每週至少50毫克/平方公尺之 劑量並至少投藥二星期。 1317284 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該嵌合型抗_ CD20抗體之含量係提供約1〇〇至5〇〇毫克/平方公尺之 劑量且是每週投藥至少投藥二週。 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該嵌合型抗_ CD20抗體之含量係提供約375毫克/平方公尺之劑量且 是每週投藥至少投藥四週。 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該非標記、破壞 腫瘤細胞之抗體是抗_CD22抗體。 根據申請專利範圍第！項之用途，其中該放射標記抗體 是以發射α或/5同位素標記。 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該抗體是以9〇γ 或1311標記。 根據申請專利範圍第}項之用途，其中該放射標記抗體 是選自下列所組成之群組：抗_CD2〇抗體、抗_cdi9 抗體及抗-CD22抗體。 根據申請專利範圍第18項之用途’其中該放射標記抗 體是以9GY標記之抗-CD20抗體。 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該以9〇γ標記之 抗-CD20抗體是Υ2Β8。 、 根據申請專利範圍第}項之用途，其中該放射標記抗體 1317284 是使用來自放射標記組套之物質及指示所提供及標 記。 • 22. —種治療有效量之非標記、破壞腫瘤細胞之抗體於製 . 備用於降低因投藥放射標記抗體予癌症病患所造成之 血液毒性之藥劑之用途，該癌症病具有大於5%之初始 . 骨髓侵犯程度，該藥劑係使該骨髓侵犯程度降至低於 m 該初始骨髓侵犯程度，且降低因投予放射標記抗體所 造成之血液毒性。 23. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該初始骨髓侵 »- > 犯程度為大於15%。 ·» - 24. 根據申請專利範圍第23項之用途，其中該初始骨髓侵 犯程度為大於25%。 25. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該癌症病患患 % 有淋巴瘤或白血病類之癌症。 26. 根據申請專利範圍第25用途，其中該癌症病患患有選 自包括下列群組之癌症：輕度/囊狀非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、小型淋巴細胞（SL) NHL、中度/囊狀NHL、 * 〇 中度散布NHL、慢性淋巴細胞白血病（CLL)、高度免 : 疫母細胞之NHL、高度淋巴母細胞NHL、高度小型非 分裂細胞NHL、巨型症NHL、外套細胞淋巴瘤、與 -4- 1317284 AIDS有關之淋巴瘤及瓦登斯壯氏（Waldenstrom's)大 球蛋白血症和T細胞淋巴瘤與白血病。 27. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該骨髓侵犯程 度係使用基線活體組織或基線企小板計數來量測。 28. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該非標記、破 壞腫瘤細胞之抗體是人類抗體、嵌合型抗體、或類人 類抗體。 29·根據申請專利範圍第28項之用途，其中該非標記、破 壞腫瘤細胞之抗體是選自下列所組成之群組：抗_ CD20抗體、抗-CD19抗體及抗-CD22抗體。 3 0.根據申請專利範圍第2 9項之用途，其中該非標記、破 壞腫瘤細胞之抗體是嵌合型抗_〇〇20抗體。 31·根據申請專利範圍第30項之用途，其中該嵌合型抗_ CD20抗體是瑞他斯.®(rituximab®)。 32. 根據申請專利範圍第30項之用途，其中該嵌合型抗_ CD20抗體之含量係提供至少為50毫克/平方公尺之劑 量。 33. 根據申請專利範圍第32項之用途，其中該嵌合型抗_ CD20抗體之含量係提供每週至少5〇毫克/平方公尺之 劑量並至少投藥二星期。 1317284 34.根據申請專利範圍第33項之用途，其中該嵌合型抗_ CD20抗體之含量係提供約100至50〇毫克/平方公尺之 1 ‘ 劑量且是每週投藥至少投藥二週。 〜 35.根據申請專利範圍第34項之用途，其中該嵌合型抗_ CD20抗體之含量係提供約375毫克/平方公尺之劑量且 是每週投藥至少投藥四週。 Φ 36·根據申請專利範圍第29項之用途，其中該非標記、破 壞腫瘤細胞之抗體是抗-CD22抗體。 37. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該放射標記抗 « *· 體是以發射α或/3同位素標記。 38. 根據申請專利範圍第37項之用途，其中該抗體是以90γ 或1311標記。 39. 根據申請專利範圍第22項之用途，其中該放射標記抗 C 體是選自下列所組成之群組：抗-CD20抗體、抗- CD19抗體及抗-CD22抗體。 40. 根據申請專利範圍第39項之用途，其中該放射標記抗 體是以9QY標記之抗-CD20抗體。 -u 41. 根據申請專利範圍第40項之用途，其中該以90γ標記之 * 抗-CD20抗體是Υ2Β8。 . 42.根據申請專利範圍第22項之用途，其中該放射標記抗 1317284 體是使用來自放射標記組套之物質及指示所提供及標
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