CN1596985A - 用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数 - Google Patents

用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数 Download PDF

Info

Publication number
CN1596985A
CN1596985A CNA2004100590274A CN200410059027A CN1596985A CN 1596985 A CN1596985 A CN 1596985A CN A2004100590274 A CNA2004100590274 A CN A2004100590274A CN 200410059027 A CN200410059027 A CN 200410059027A CN 1596985 A CN1596985 A CN 1596985A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
antibodies
nhl
bone marrow
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004100590274A
Other languages
English (en)
Inventor
W·拉斯泰特
C·怀特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idec Pharmaceuticals Corp
Original Assignee
Idec Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idec Pharmaceuticals Corp filed Critical Idec Pharmaceuticals Corp
Publication of CN1596985A publication Critical patent/CN1596985A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5094—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for blood cell populations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Ecology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

报道了新的临床参数，它们可以充当与放射性标记的治疗性抗体有关的血液学毒性的预报变量，特别是定向具有定位于骨髓趋势的淋巴瘤细胞的那些抗体。

Description

用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数
发明领域
本发明报道用于预报血液学毒性的新临床参数，这能够根据放射性标记的治疗性抗-CD20抗体以及其他具有定向免疫细胞潜力的治疗性抗体给药加以预测。本发明的临床参数是在治疗之前用γ-放射性标记的抗体进行剂量测定法试验的有用的替代选择。
发明背景
脊椎动物(例如灵长动物，包括人、无尾猿、猴等)的免疫系统由大量器官和细胞类型组成，它们已经进化为：准确和特异性地识别侵入脊椎动物宿主的外来微生物(“抗原”)；特异性地与这类外来微生物结合；消除/破坏这类外来微生物。淋巴细胞以及其他细胞类型对免疫系统起决定性作用。淋巴细胞是在胸腺、脾和骨髓(成年)中产生的，占到人(成年)循环系统中总白细胞的约30％。
淋巴细胞有两种主要的亚种群：T细胞和B细胞。T细胞负责细胞介导的免疫，B细胞负责抗体的产生(体液免疫)。不过，T细胞和B细胞可以被认为是相互依赖的——在典型的免疫应答中，抗原片段与抗原呈递细胞表面上的主要组织相容性复合体(“MHC”)糖蛋白结合，当T细胞受体再与该抗原片段结合时，T细胞被活化；这类活化导致生物递质(“白介素”)的释放，它从本质上刺激B细胞分化和产生对抗该抗原的抗体(“免疫球蛋白”)。
宿主内的每个B细胞在其表面上表达不同的抗体——因而一个B细胞将表达一种抗原特异性的抗体，另一个B细胞将表达不同抗原特异性的抗体。因此，B细胞是相当多样的，这种多样性对免疫系统起决定性作用。在人类中，每个B细胞能够产生大量的抗体分子(即约107至108个)。当外来抗原已被中和时，这类抗体产生大多通常停止(或者基本上减少)。不过，特定B细胞的增殖偶尔将继续不减弱；这类增殖能够导致被称为“B细胞性淋巴瘤”的癌症。
T细胞和B细胞都包含细胞表面蛋白，它们能够用作分化和鉴定的“标记”。一种这类人B细胞标记是人B淋巴细胞限制性分化抗原Bp35，称为“CD20”。CD20是一种B淋巴细胞限制性分化抗原，它在前B细胞发育早期被表达，并保留至血浆细胞分化。有人认为CD20分子可以调节B细胞活化过程中细胞周期引发与分化所需的步骤。而且，CD20通常在瘤性(“肿瘤”)B细胞上被高水平表达。CD20抗原满足定向疗法的要求，因为它不脱落、调制或内在化。因而，CD20表面抗原是B细胞性淋巴瘤“定向”的有力候选。
本质上，这类定向可以概括如下：将B细胞的CD20表面抗原特异性抗体例如注射给患者。这些抗-CD20抗体特异性地结合(表面上)正常与恶性B细胞的CD20细胞表面抗原；与CD20表面抗原结合的抗-CD20抗体可以引起瘤性B细胞的破坏和消耗。另外，具有破坏肿瘤潜力的化学试剂或放射性标记能够与抗-CD20抗体缀合，以便试剂被特异性地释放至例如瘤性B细胞。无论什么方法，主要目标都是破坏肿瘤：所采用的特定抗-CD20抗体决定了具体方法，因而，可用于定向CD20抗原的方法可能是各不相同的。
例如，已经报道了针对这种CD20表面抗原定向所作的努力。据报道将鼠(小鼠)单克隆抗体1F5(一种抗-CD20抗体)通过连续静脉内输注对B细胞性淋巴瘤患者给药。据报道为消耗循环中的肿瘤细胞需要极高水平(＞2克)的1F5，结果被描述为“瞬时的”。Pres s等“人B细胞性淋巴瘤的单克隆抗体1F5(抗-CD20)血清疗法”《血液》69/2：584-591(1987)。
这种方法的潜在问题是非人类单克隆抗体(例如鼠单克隆抗体)通常缺乏人效应器功能性，也就是它们尤其不能通过抗体依赖性细胞毒性或Fc-受体介导的吞噬作用介导补体依赖性溶胞作用或者溶解人靶细胞。此外，非人类单克隆抗体可能被人宿主识别为外来蛋白质；因此，这类外来抗体的反复注射可能诱导引起有害过敏反应的免疫应答。关于基于鼠的单克隆抗体，这经常被称为人抗小鼠抗体应答，或“HAMA”应答。另外，这些“外来”抗体可以受到宿主免疫系统的攻击，以致它们实际上在到达它们的靶部位之前即被中和。
一种致力于补偿鼠抗体效应器功能缺乏的方法是将这类抗体缀合在毒素或放射性标记上。淋巴细胞和淋巴瘤细胞天生对放射疗法敏感。因此，B细胞恶性肿瘤是放射免疫疗法(RIT)的有力目标，这有若干原因：放射性标记抗体电离放射的局部发射可以杀死带有或没有靶抗原(例如CD20)的细胞，靶抗原非常靠近与抗原结合的抗体；穿透辐射、即β发射体可以避免在庞大或多血管化肿瘤中接近抗体有限的问题；可以减少所需抗体总量，从而减轻潜在HAMA应答的严重性。放射性核素发射放射性粒子，能够损害细胞DNA至细胞修复机理不能使细胞继续存活的程度；因此，如果靶细胞是肿瘤，那么放射性标记有益于杀死肿瘤细胞。按照定义，放射性标记抗体包括放射性物质的使用，这可能要求预先警告患者(即可能的骨髓移植)以及健康护理人员(也就是在放射性条件下工作时需要高度谨慎)。
现已公开了大量特异性抗体可与放射性标记或毒素缀合，以便该标记或毒素定位于肿瘤部位。例如，上述IF5抗体已经用碘-131(131I)“标记”，据报道评价了两名患者的生物分布。参见Eary，J.F.等“B细胞性淋巴瘤的造影与治疗”《核医学杂志》31/8：1257-1268(1990)；另见Press，O.W.等“用放射性标记的MB-1(抗-CD37)抗体治疗顽固性非何杰金氏淋巴瘤”《临床肿瘤学杂志》718：1027-1038(1989)(指出用131I标记IF5治疗的一名患者达到“部分应答”)；Goldenberg，D.M.等“用碘-131标记LL2单克隆抗体定向B细胞性淋巴瘤和剂量测定法与放射免疫疗法”《临床肿瘤学杂志》9/4：548-564(1991)(据报道接受多次注射的八名患者中有三名发展为HAMA应答)；Appelbaum，F.R.“非何杰金氏淋巴瘤治疗中的放射性标记单克隆抗体”《Hem./Onc.Clinics of N.A.》5/5：1013-1025(1991)(评论文章)；Press，O.W.等“带有自体骨髓支架的B细胞性淋巴瘤的放射性标记抗体疗法”《新英格兰医学杂志》329/17：1219-1223(1993)(碘-131标记的抗-CD20抗体IF5和B1)；Kaminski，M.G.等“使用131I抗-B1(抗-CD20)抗体的B细胞性淋巴瘤的放射免疫疗法”《新英格兰医学杂志》329/7(1993)(碘-131标记的抗-CD20抗体B1；另见Kaminski的美国专利No.5,843,398)。还已将毒素(即化学治疗剂，例如阿霉素或丝裂霉素C)与抗体缀合。例如参见PCT公布的申请WO 92/07466(1992年5月14日公布)。
美国申请08/475,813、08/475,815和08/478,967引用在此作为参考文献，其中公开了用于定向和破坏B细胞性淋巴瘤和肿瘤细胞的放射性标记的治疗性抗体。特别是公开了Y2B8抗体，它是一种抗人CD20鼠单克隆抗体2B8，经由双官能螯合剂MX-DTPA与钇-[90](90Y)连接。选择这种放射性核素用于治疗有若干原因。90Y长达64小时的半衰期足以允许肿瘤的抗体蓄积，例如不象131I，它是一种高能的纯β发射体，在其衰退中不伴有γ辐射，范围为100至1000个细胞直径。最小穿透放射量允许90Y标记抗体对门诊病人给药。此外，杀死细胞不要求标记抗体的内在化，电离放射的局部发射对缺乏靶抗原的相邻肿瘤细胞应当是致命性的。
涉及螯合剂和螯合剂缀合物的专利是本领域已知的。例如，Gansow的美国专利No.4,831,175涉及多取代的二亚乙基三胺五乙酸螯合物和含有它的蛋白质缀合物，和它们的制备方法。Gansow的美国专利No.5,099,069、5,246,692、5,286,850和5,124,471也涉及多取代的DTPA螯合物。这些专利全文引用在此作为参考文献。
选择在申请08/475,813、08/475,815和08/478,967中用于促进螯合作用的具体双官能螯合剂，因为它对三价金属具有较高亲合性，增加肿瘤-非肿瘤之比，减少骨摄取，并且提供更多的放射性核素在靶部位、即B细胞性淋巴瘤部位的体内滞留。不过，其他双官能螯合剂也是本领域已知的，对肿瘤疗法也是有益的。
未决申请08/475,813、08/475,815和08/478,967还报道了放射性标记的Y2B8缀合物以及未标记的嵌合抗-CD20抗体的给药，导致B细胞成淋巴细胞肿瘤小鼠的肿瘤显著减少。而且，其中所报道的人临床试验显示输注嵌合抗-CD20抗体显著消耗淋巴瘤患者的B细胞。事实上，嵌合2B8最近已被宣布为美国第一种经过FDA批准的抗癌单克隆抗体，名称为Rituximab(在美国为Rituxan，在英国为Mabthera)。
另外，美国申请08/475,813公开了Rituxan与钇标记的Y2B8鼠单克隆抗体的顺序给药。尽管用于这种联合疗法的放射性标记抗体是鼠抗体，不过最初用嵌合抗-CD20抗体治疗足以消耗B细胞种群，以便减少HAMA应答，从而有利于联合治疗与诊断制度。而且，美国申请08/475,813显示，治疗学上有效剂量的钇标记抗-CD20抗体在Rituxan之后给药足以(a)清除所有未被嵌合抗-CD20抗体清除的剩余外周血液B细胞；(b)开始消耗淋巴结中的B细胞；或(c)开始消耗其他组织中的B细胞。
因而，放射性标记与癌治疗性抗体的缀合作用提供了有价值的临床工具，它可以用于增强或补充嵌合抗体的肿瘤杀死潜力。根据抗-CD20抗体在非何杰金氏淋巴瘤治疗中的确定功效和已知的淋巴细胞对放射性的敏感性，若这类治疗性抗体成为商业上可得到的试剂盒将是非常有利的，由此它们可以容易地被放射性标记所修饰，在临床背景下直接对患者给药。
为此，美国申请No.09/259,337公开了用于实现抗体的放射性标记的方法、试剂和试剂盒。这类试剂盒是适宜将这些试剂置于临床背景下的载体，使它们易于制备，并且可以在放射性标记显著衰退或者抗体由于放射性标记的存在而显著破坏之前对患者给药。申请No.09/259,337引用在此作为参考文献，其中所公开的试剂盒克服了现有技术的很多缺陷，这些缺陷制止了这类方便工具的引入，以使这种有价值的技术商业化。
放射性标记试剂盒引入市场缓慢的原因可能是有些已知的标记方案证明结合效率差，和在放射性标记操作之后需要对试剂进行柱纯化。这类试剂盒的延缓开发也可能部分由于以前缺乏获得纯放射性同位素商品的手段，后者可以用于有效产生标记产物，无需随后纯化。或者，这类试剂盒一般不可得到的原因也许是实际上缺乏能够象Rituxan在人淋巴瘤患者的治疗中都已经实现的那样获得批准或者具有功效的抗体。
例如，美国专利4,636,380引用在此作为参考文献，正如其中所讨论的，科学界普遍认为为了发现放射性药物的临床实用性，必须容忍长期和沉闷的分离和纯化过程。向患者注射未结合的放射性标记的确不是可取的。对额外纯化步骤的需求赋予在临床背景下放射性标记抗体的过程以不可能性，特别是对医生来说，他们既没有设备也没有时间来纯化他们自己的治疗剂。
此外，放射性标记的蛋白质可能是天生不稳定的，特别是用辐解同位素、例如90Y标记的那些，与靠近的抗体连接的时间越长，它们就越具有导致损害的趋势。这类辐解作用由于放射性标记的丧失和/或与靶抗原的结合减少而依次导致治疗效率不可靠，并且可以引起所不需要的针对变性蛋白质的免疫应答。尽管没有就地标记和纯化抗体的设施，医师没有别的选择，只有定购已经标记过的治疗性抗体，或者在另处的有关设施上标记它们，标记之后运输，对患者给药。所有这类操作增加了标记与给药之间的宝贵时间，从而加大治疗剂的不稳定性，实际上减少放射性标记试剂盒在临床背景下的实用性。
其他人主张开发适用于不要求单独纯化步骤的试剂盒的放射性标记方案(Richardson等(1987)“111In免疫闪烁照相术常用DTPA-标记抗体试剂盒的优化和成批制备”《核医学通讯》8：347-356；Chinol和Hnatowich(1987)“发生器产生的放射免疫疗法用钇-[90]”《核医学杂志》28(9)：1465-1470)。不过，这类方法不能实现本发明人利用本文公开的方案所实现的结合水平，本方案导致结合水平为至少95％。这样一种结合水平提供额外的增加安全性的益处，事实上没有因放射结合率低而使未结合的标记注射给患者。
公开在美国申请No.09/259,337中的发明试剂盒所包括的方案允许快速标记，因标记而异，可以在大约半小时内或者短至五分钟内进行。而且，正如上面所讨论的，公开在该申请中的试剂盒方案的标记效率超过95％，从而放弃对进一步纯化的需要。由于放弃对进一步纯化的需要，放射性标记的半衰期和抗体的完整性出于它所标记的治疗目的得以保存。
不过，在用β发射性放射性同位素、例如90Y放射性标记的免疫治疗剂的方便临床使用上仍然存在一些障碍。与111In不同，90Y不能用于造影目的，因为缺乏与之有关的γ放射。因而，诊断性“造影”放射性核素、例如111In通常在治疗性嵌合抗体或90Y-标记抗体的给药之前和/或之后用于测定肿瘤的位置和相对大小。另外，铟-标记的抗体能够进行剂量测定，这被普遍认为需要在使用90Y-标记的抗体之前进行，因为它们被骨吸收的效力和趋势相对较高。
例如，Kaminski等的美国专利No.5,843,398公开了将90Y标记的抗体对淋巴瘤患者给药的方法，但是坚持需要对90Y进行剂量测定。为了进行剂量测定，Kaminski在90Y-标记的抗体给药之前使用111In-标记的抗体，不过也承认预期有一定的不精确性，因为两种放射性同位素的药动学特征不同。另外，Kaminski的专利建议还可以谨慎地增加90Y-标记的抗体剂量，以减少产生不可逆毒性的机会。
这种对在治疗性抗体给药之前进行剂量测定评价的要求使在临床背景下使用免疫疗法治疗患者的方便性大打折扣，浪费了患者可能接受实际上有助于减轻疾病的治疗的宝贵时间，增加了患者和医生与放射性的接触。而且，使用定向相同细胞表面分子的诊断抗体作为治疗性抗体，必须为诊断抗体分配更多的时间以廓清系统，目的是使治疗性抗体具有澄清的路径达到它们的位于恶性B细胞表面上的靶。如果所开发的预报放射性标记的抗体对每名特定患者的毒性的方法使医师能够放弃对诊断性放射性标记抗体的剂量测定的需要，这将有助于免疫治疗剂领域，并进一步有利于这类治疗剂在临床背景下的使用。
发明概述
本发明提供新的临床参数，用于在给药之前评估放射性标记的抗体对特定患者的血液学毒性。这类临床参数特别适合于预报90Y-标记的抗体毒性，特别是定向癌性细胞、特别是B细胞表面上的分子的那些，并且特别是用于治疗淋巴瘤或白血病的那些，例如抗-CD20、抗-CD19抗体或抗-CD22抗体。所公开的参数惊人地提供了比标准的剂量测定法更加准确的骨髓消融危险预报，可以用于在免疫疗法之前测量对骨髓收获与移植的需要。
发明的详细说明
本发明涵盖预报血液学毒性严重性的方法，该毒性将是由放射性标记的抗体对癌症患者、特别是B细胞性淋巴瘤患者给药而引起的，在放射性标记的抗体给药之前使用这样一种预报来制止或减少这类血液学毒性。例如，已经发现两种临床参数、特别是基线血小板数和骨髓牵连程度是比剂量测定法参数更好的、关于非何杰金氏B细胞性淋巴瘤患者血液学毒性的预报变量。
本文公开的预报然后制止放射免疫治疗剂毒性的方法可以包含各种步骤，包括：(a)测量基线活组织检查中的骨髓牵连程度或基线血小板数；和(b)如果所述基线骨髓牵连程度高于5％，那么将治疗学上有效量未标记的嵌合抗体或人抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于5％。回忆引用在此作为参考文献的美国申请No.08/475,813，公开了Rituxan(嵌合抗-CD20抗体)与钇-标记的Y2B8鼠单克隆抗体的顺序给药，还公开了该嵌合抗体可以用于在该放射性标记的抗体给药之前消耗B细胞种群，从而有利于联合的治疗与诊断方案。本发明人已经惊人地发现，这类未标记抗体先于放射性标记抗体给药也有效减少骨髓中癌细胞水平升高的患者的骨髓牵连程度，以便这些患者可以是放射免疫疗法的更好的候选者。
因而，可以用在本发明中的消耗抗体包括未标记的抗体，在B细胞性淋巴瘤中优选为未标记的抗-CD20抗体，其中所述抗-CD20抗体是人嵌合抗体或人化抗体。优选地，所述抗体是嵌合的或人抗-CD20抗体，优选地，该嵌合抗-CD20抗体是Rituximab。不过，也可以使用针对其他B细胞表面分子的抗体，只要这类细胞表面分子是在恶性细胞表面上被表达的即可。特别是也可以使用抗-CD19和抗-CD22抗体。
为了在放射性标记的抗体给药之前消耗骨髓中的B细胞，嵌合抗-CD20抗体给药按至少50mg/m2的剂量给药至少一次，更优选为按每周至少50mg/m2的剂量给药至少两周。最优选的剂量范围每周从约100至约500mg/m2达至少两周，特别包括每周约375mg/m2达四周的剂量方案。
可能有这样一种情况，测量本文所述临床参数时，没有在先治疗是减少骨髓牵连水平所必需的。在这类情况下，本发明的方法可以被描述为用放射性标记的治疗性抗体治疗B细胞性淋巴瘤患者的改进方法，其中所述改进包括：(a)使用基线骨髓活组织检查和/或基线血小板数作为血液学毒性的指征；和(b)根据最初的骨髓牵连百分比或基线血小板数，将治疗学上有效量的放射性标记的抗体给药。当然，如果临床参数确实提示骨髓牵连水平将引起血液学毒性，也就是如果最初的骨髓牵连百分比提示将存在血液学毒性，特别是如果骨髓牵连水平大于5％，更特别是大于15％，最特别是如果骨髓牵连水平大于25％，那么本发明的改进方法可以进一步包含将一定剂量或剂量方案的未标记抗体先于放射性标记的抗体给药。
尽管任何定向存在于恶性细胞表面的细胞表面分子的抗体都可以用于释放放射性同位素，不过优选地所述放射性标记的抗体与B细胞表面分子结合。最优选的是抗-CD20抗体，其中所述放射性标记的抗-CD20抗体是用α-或β-发射性同位素标记的。鉴于衰退粒子的范围和效力，最优选的同位素是β-发射性同位素。优选的β-发射体包括90Y和131I，不过90Y优选于131I，后者也发出一定的γ辐射。90Y也比131I释放更多的能量(2.3MeV对0.81MeV)，具有更长的路径长度(5-10mm对1-2mm)，这有益于更大面积疾病的治疗，其中与肿瘤外缘细胞结合的抗体可以杀死肿瘤内部的细胞，无需与表面结合。其他适合用在本发明中的放射性核素包括188Re与186Re、199Au和67Cu。美国专利No.5,460,785提供了适合的放射性同位素列表，引用在此作为参考文献。
优选用在本发明中的放射性标记的抗体是Y2B8，它是一种通过双官能螯合剂与90Y缀合的鼠抗-CD20抗体。Y2B8的制备和使用公开在美国申请08/475,813、08/475,815和08/478,967中，引用在此作为参考文献。尽管由于半衰期相对较短，就放射性同位素对人患者给药而言鼠抗体一般优选于嵌合抗体，不过也可以使用人的、嵌合的、结构域缺失的或人化抗体作为放射免疫治疗剂。这类抗体可以要求不同的剂量，这取决于所缀合的放射性标记和它们的体内稳定性。
本发明方法的一个重要目标是利用未标记的肿瘤细胞定向抗体消耗位于寻求接受放射免疫疗法的患者骨髓中的肿瘤细胞。因而，用在所公开的方法中的未标记抗体的治疗学上有效量是有效减少骨髓牵连程度至低于指定水平的量。特别是如果所述基线骨髓牵连程度高于15％，那么将本发明的未标记抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于15％。更特别是如果所述基线骨髓牵连程度高于25％，那么将本发明的未标记抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于25％。最理想地，如果所述基线骨髓牵连程度高于25％，那么将本发明的未标记抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于15％，最优选为小于5％。实际的剂量将取决于患者的敏感性、所用抗体的类型、所定向的抗原、骨髓牵连水平和基线血小板数。
本发明方法的另一个目标是能够用放射性标记的免疫治疗性抗体治疗癌症患者，特别是B细胞性淋巴瘤患者，以便不需要在先的造影或经典的剂量测定法。本文所公开的临床参数可以取代这类剂量测定法评价，实际上是比用铟-[111]-标记的抗体进行的剂量测定法判断更好的、预期在放射性标记的抗体对特定患者给药后产生的血液学毒性的预报变量。当与美国申请No.09/259,337所公开的放射性标记方法和试剂盒结合使用时，这类方法是特别有用的，有利于快速标记和放射性标记的抗体的方便给药，无需在先纯化。
放射性标记的抗体的剂量当然将取决于特定的患者、特定的抗体、特定的靶和特定的放射性标记。与之有关的还有最初的骨髓牵连程度和在先用未标记的消耗抗体治疗的功效。但是关于90Y-标记的抗-CD20抗体、特别是Y2B8，优选的剂量将从约0.1至0.5mCi/kg。技术人员通过常规的优化方法可以确定关于任何特定抗体的适当剂量。
本发明的方法将有益于任何类型的癌症患者，这些类型可能涉及恶性细胞渗入骨髓，即淋巴瘤或白血病型癌症，其中这类患者将另外受益于使用定向这类癌性细胞表面上的细胞表面分子的抗体的放射免疫疗法。被定向的肿瘤细胞可以包括任何具有浸润骨髓能力的细胞，包括T细胞和B细胞。
证明本文所公开的方法有用的基础观察结果之一是，当放射性标记的抗体定向骨髓中的细胞时，具有骨髓牵连的患者对放射免疫疗法特别敏感。骨髓中的放射性同位素消融甚至不可能表达被定向的细胞表面分子的正常祖代细胞，从而消耗在正常情况下将有利于放射免疫疗法之后的免疫系统重建的免疫细胞种群。而且，具有骨髓牵连的患者的确不会受益于自体骨髓收获和移植，因为这类移植仅将肿瘤细胞再输注回到患者体内。因而，在放射免疫疗法之前鉴定和矫正骨髓牵连的常规方法将是淋巴瘤治疗领域中有价值的附加措施。在这点上，本文所公开的临床参数同样也将指示由用其他细胞毒部分、例如毒素标记的抗体所带来的骨髓毒性的程度。因而，本文所公开的参数还可以用于预报和制止由细胞毒性抗体给药引起的毒性和骨髓消融。
本发明的方法可以用于治疗各种癌症，特别是B细胞性淋巴瘤和白血病，若所述B细胞性淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤(NHL)则是特别有用的。Rituximab已被批准可用于低级滤泡性NHL的治疗，但是本发明人已经惊人地发现Rituximab也有益于中级与高级NHL、包括大面积疾病的治疗。因此，可用本发明方法治疗的淋巴瘤包括低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级扩散性NHL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高级成免疫细胞性NHL、高级成淋巴细胞性NHL、高级小未分裂细胞性NHL、大面积NHL、外膜细胞性淋巴瘤、与AIDS有关的淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症，或者任何潜在伴有骨髓牵连的淋巴瘤类型，骨髓牵连可能使放射免疫疗法的功效复杂化。
现在将以下列数据为例，阐述所公开的临床参数的使用示范。
用Y2B8对五十八名复发性或顽固性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)患者(6％小淋巴细胞性、65％滤泡性、24％ DLC & DMC、6％外膜细胞性)进行I/II期研究。在治疗前一周，所有患者用111In-标记的抗体(In2B8)进行造影和剂量测定(也公开在申请08/475,813、08/475,815和08/478,967中，引用在此作为参考文献)。将Rituximab250mg/m2先于造影和放射性标记的治疗性抗体之前给药。对第2和第3组50名门诊患者给以0.2、0.3或0.4mCi/kg的单一剂量。选择轻微血小板减少患者(血小板100-150/mm3)给以0.4mCi/kg和0.3mCi/kg的II期剂量。
接受0.4mCi/kg或0.3mCi/kg的II期患者的骨髓剂量测定法(包括全血T1/2与AUC、得自血液与骶骨的骨髓剂量测定法)对血液学毒性级别分析没有证明有显著的相关性。不过，在淋巴瘤牵连骨髓的程度与4级底点(血小板≤25,000/mm3；ANC≤500/mm3)发生率之间证明有显著相关性。无骨髓牵连的患者有百分之八(2/25)发展为4级血小板减少，骨髓牵连0.1-5％的患者有25％(1/4)、骨髓牵连5-20％的患者有45％(5/11)和骨髓牵连20-25％的患者100％(6/6)发展为4级血小板减少。总之，仅有5名(10％)患者发展到血小板数小于10,000/mm3。
经过一年对立期，平均血清免疫球蛋白保持正常。所有剂量下的全部组织学检查结果中，ORR为67％(26％CR和41％PR)，低级NHL中为82％。根据Kaplan-Meier法的预报，应答者的中位TTP为12.9+月，应答持续时间为11.7+月。基线脾大患者中，4/8(50％)患者有应答，无脾大患者为74％(29/39)(p＝0.1761)。
这些结果提示，包括基线血小板数和淋巴瘤牵连骨髓的程度在内的临床参数能够代替剂量测定法，用于Y2B8和其他放射性标记的抗体对NHL患者安全给药。Y2B8的血液学毒性明显与存在于骨髓中的淋巴瘤细胞的治疗性抗体定向有关。

Claims (52)

1、预报由放射性标记的抗体对癌症患者给药所致血液学毒性的严重性并且制止或减少该血液学毒性的方法，包含：
(a)测量基线活组织检查中的骨髓牵连程度；和
(b)如果所述基线骨髓牵连程度高于5％，那么将治疗学上有效量非标记的消耗抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于5％。
2、权利要求1的方法，其中所述癌症患者患有淋巴瘤或白血病型癌症。
3、权利要求2的方法，其中所述非标记的消耗性抗体是人的、嵌合的、结构域缺失的或人化抗体。
4、权利要求3的方法，其中所述抗体是一种抗-CD20抗体。
5、权利要求4的方法，其中所述抗-CD20抗体是一种人的、嵌合的或人化抗体。
6、权利要求5的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体是Rituximab。
7、权利要求5的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按至少50mg/m2的剂量给药至少一次。
8、权利要求7的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按每周至少50mg/m2的剂量给药至少两周。
9、权利要求8的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按每周约100至约500mg/m2的剂量给药至少两周。
10、权利要求9的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按每周约375mg/m2的剂量给药至少四周。
11、用放射性标记的治疗性抗体治疗癌症患者的改进方法，所述改进包含：
(a)使用基线骨髓活组织检查作为血液学毒性的指征；和
(b)根据最初的骨髓牵连百分比，将治疗学上有效量的放射性标记的抗体给药。
12、权利要求11的改进方法，其中所述癌症患者患有淋巴瘤或白血病型癌症。
13、权利要求12的方法，如果最初的骨髓牵连百分比大于5％，那么进一步包含将一定剂量或剂量方案的未标记抗体先于放射性标记的抗体给药。
14、权利要求13的方法，如果最初的骨髓牵连百分比大于15％，那么进一步包含将最初剂量或剂量方案的未标记抗体先于放射性标记的抗体给药。
15、权利要求14的方法，如果最初的骨髓牵连百分比大于25％，那么进一步包含将最初剂量或剂量方案的未标记抗体先于放射性标记的抗体给药。
16、权利要求11的方法，其中所述放射性标记的抗体是一种抗-CD20抗体。
17、权利要求16的方法，其中所述放射性标记的抗-CD20抗体是用α-或β-发射性同位素标记的。
18、权利要求17的方法，其中所述放射性标记的抗-CD20抗体是用β-发射性同位素标记的。
19、权利要求18的方法，其中所述β-发射性同位素是90Y或131I。
20、权利要求19的方法，其中所述放射性标记的抗体是Y2B8。
21、权利要求13的方法，其中的未标记抗体是一种抗-CD20抗体。
22、权利要求21的方法，其中所述未标记抗-CD20抗体是人的、嵌合的、结构域缺失的或人化抗体。
23、权利要求22的方法，其中所述抗体是嵌合抗-CD20抗体。
24、权利要求23的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体是Rituximab。
25、权利要求23的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按至少50mg/m2的剂量给药至少一次。
26、权利要求25的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按每周至少50mg/m2的剂量给药至少两周。
27、权利要求26的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按每周约100至约500mg/m2的剂量给药至少两周。
28、权利要求27的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体按每周约375mg/m2的剂量给药至少四周。
29、权利要求1的方法，其中如果所述基线骨髓牵连程度高于15％，那么将所述治疗学上有效量的非标记消耗性抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于15％。
30、权利要求1的方法，其中如果所述基线骨髓牵连程度高于25％，那么将所述治疗学上有效量的非标记消耗性抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于25％。
31、权利要求1的方法，其中如果所述基线骨髓牵连程度高于25％，那么将所述治疗学上有效量的非标记消耗性抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于15％。
32、权利要求1的方法，其中如果所述基线骨髓牵连程度高于25％，那么将所述治疗学上有效量的非标记消耗性抗体给药，以便所述骨髓牵连程度减少至小于5％。
33、治疗患有淋巴瘤或白血病型癌症的癌症患者的方法，包含将治疗学上有效量的放射性标记的抗体对所述患者给药，无需在先的造影或剂量测定法。
34、权利要求33的方法，其中所述放射性标记的抗体选自由抗-CD20、抗-CD19和抗-CD22抗体组成的组。
35、权利要求34的方法，其中所述放射性标记的抗-CD20抗体是用α-或β-发射性同位素标记的。
36、权利要求35的方法，其中所述抗体是用90Y或131I标记的。
37、权利要求34的方法，其中所述放射性标记的是抗-CD20抗体。
38、权利要求37的方法，其中所述抗体是Y2B8。
39、权利要求36的方法，其中所述抗体是利用放射性标记试剂盒的材料和说明书提供和标记的。
40、权利要求38的方法，其中所述放射性标记的抗体的治疗学上有效量是约0.1至0.5mCi/kg。
41、权利要求33的方法，进一步包含在所述放射性标记的抗体给药之前的步骤，其中
(a)进行基线活组织检查，以测定骨髓牵连的程度；和
(b)在放射性标记的抗体给药之前，用有效减少骨髓牵连百分比量的未标记抗体治疗患者。
42、权利要求41的方法，其中所述未标记抗体是抗-CD19或抗-CD20抗体或抗-CD22抗体。
43、权利要求42的方法，其中所述抗体是抗-CD20抗体。
44、权利要求43的方法，其中所述未标记抗-CD20抗体是人的、嵌合的、结构域缺失的或人化抗体。
45、权利要求44的方法，其中所述抗体是嵌合抗-CD20抗体。
46、权利要求45的方法，其中所述嵌合抗-CD20抗体是Rituximab。
47、权利要求1的方法，其中所述癌症选自由低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级扩散性NHL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高级成免疫细胞性NHL、高级成淋巴细胞性NHL、高级小未分裂细胞性NHL、大面积NHL、外膜细胞性淋巴瘤、与AIDS有关的淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和T细胞性淋巴瘤与白血病组成的组。
48、权利要求11的方法，其中所述癌症选自由低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级扩散性NHL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高级成免疫细胞性NHL、高级成淋巴细胞性NHL、高级小未分裂细胞性NHL、大面积NHL、外膜细胞性淋巴瘤、与AIDS有关的淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和T细胞性淋巴瘤与白血病组成的组。
49、权利要求33的方法，其中所述B细胞性淋巴瘤选自由低级/滤泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级扩散性NHL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、高级成免疫细胞性NHL、高级成淋巴细胞性NHL、高级小未分裂细胞性NHL、大面积NHL、外膜细胞性淋巴瘤、与AIDS有关的淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和T细胞性淋巴瘤与白血病组成的组。
50、权利要求1的方法，进一步包含在所述放射性标记的抗体给药之前测量基线血小板数。
51、权利要求11的方法，进一步包含在所述放射性标记的抗体给药之前测量基线血小板数。
52、用放射性标记的治疗性抗体治疗患有B细胞性淋巴瘤的淋巴瘤或白血病患者的改进方法，所述改进包含：
(a)使用基线血小板数作为血液学毒性的指征；和
(b)根据所述基线血小板数将治疗学上有效量的放射性标记的抗体给药。
CNA2004100590274A 1999-08-11 2000-07-31 用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数 Pending CN1596985A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14828899P 1999-08-11 1999-08-11
US60/148,288 1999-08-11
US09/625,856 US6451284B1 (en) 1999-08-11 2000-07-26 Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US09/625,856 2000-07-26

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008124426A Division CN100540053C (zh) 1999-08-11 2000-07-31 用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1596985A true CN1596985A (zh) 2005-03-23

Family

ID=26845721

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004100590274A Pending CN1596985A (zh) 1999-08-11 2000-07-31 用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数
CNB008124426A Expired - Lifetime CN100540053C (zh) 1999-08-11 2000-07-31 用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008124426A Expired - Lifetime CN100540053C (zh) 1999-08-11 2000-07-31 用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6451284B1 (zh)
EP (1) EP1207904B1 (zh)
JP (1) JP4662672B2 (zh)
CN (2) CN1596985A (zh)
AT (1) ATE387915T1 (zh)
AU (2) AU780222B2 (zh)
CA (1) CA2378584C (zh)
CY (1) CY1108118T1 (zh)
DE (1) DE60038239T2 (zh)
DK (1) DK1207904T3 (zh)
ES (1) ES2302698T3 (zh)
MX (1) MXPA02001403A (zh)
MY (1) MY135734A (zh)
NO (1) NO329592B1 (zh)
PT (1) PT1207904E (zh)
TW (1) TWI317284B (zh)
WO (1) WO2001010461A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60024436T2 (de) 1999-05-07 2006-08-17 Genentech, Inc., South San Francisco Behandlung von autoimmunkrankheiten mit antagonisten die oberflächenmarker von b zellen binden
CA2378646A1 (en) * 1999-08-11 2001-02-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
WO2001097858A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
DE60239931D1 (de) * 2001-04-02 2011-06-16 Genentech Inc Kombinationstherapie
CN103833854B (zh) 2002-12-16 2017-12-12 健泰科生物技术公司 免疫球蛋白变体及其用途
UA91961C2 (ru) 2003-04-09 2010-09-27 Дженентек, Инк. Лечение аутоимунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа
EP1626993B1 (en) * 2003-05-09 2015-03-11 Duke University Cd20-specific antibodies and methods of employing same
CA2526402A1 (en) 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. Blys antagonists and uses thereof
EA202091901A1 (ru) 2003-11-05 2020-11-24 Роше Гликарт Аг АНТИТЕЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ АФФИННОСТЬЮ К СВЯЗЫВАНИЮ С Fc-РЕЦЕПТОРОМ И ЭФФЕКТОРНОЙ ФУНКЦИЕЙ
CA2572451C (en) 2004-06-02 2016-05-10 Sidney Kimmel Cancer Center Annexin a1 based vascular targets for detecting, imaging and treating neoplasia or neovasculature
MY194883A (en) 2004-06-04 2022-12-21 Genentech Inc Method for treating multiple sclerosis
AU2006272597A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Emergent Product Development Seattle Llc Single dose use of CD20-specific binding molecules
UA97469C2 (uk) 2005-07-25 2012-02-27 Емерджент Продакт Дівелопмент Сіетл, Елелсі Гуманізована специфічна до cd37 зв'язувальна молекула імуноглобуліну
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
CA2629306A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
SG172698A1 (en) 2006-06-12 2011-07-28 Trubion Pharmaceuticals Inc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
KR101456728B1 (ko) 2006-09-08 2014-10-31 메디뮨 엘엘씨 인간화 항-ｃｄ19 항체, 및 이것의 종양학, 이식 및 자가면역 질환의 치료에서의 용도
EP4335863A3 (en) 2007-07-09 2024-07-24 Genentech, Inc. Prevention of disulfide bond reduction during recombinant production of polypeptides
DK2233149T3 (en) 2007-10-16 2016-05-17 Zymogenetics Inc COMBINATION OF TRANSMEMBRANAKTIVATOR AND CALCIUM MODULATOR AND cyclophilin-LIGAND INTERAKTOR (TACI) AND ANTI-CD20 MEANS FOR TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASE
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
RS51975B (en) 2008-04-11 2012-02-29 Emergent Product Development Seattle Llc. CD37 IMMUNOTHERAPEUTIC PRODUCT AND ITS COMBINATION WITH BIFUNCTIONAL CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
LT2464725T (lt) 2009-08-11 2020-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Baltymų gamyba ląstelių mitybinėje terpėje, kurioje nėra glutamino
CA2789629A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
WO2015089632A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Alentic Microscience Inc. Dosimeters including lensless imaging systems
WO2016196344A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Molecular Templates, Inc. De-immunized, shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
WO2016207240A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
UA126278C2 (uk) 2015-09-21 2022-09-14 Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс Поліпептиди, які зв'язують cd3
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
EP3714937A1 (en) * 2019-03-28 2020-09-30 Koninklijke Philips N.V. Determining hematologic toxicity risk following radiotherapy

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242679A (en) * 1985-01-14 1993-09-07 Neorx Corporation Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5591632A (en) * 1987-03-02 1997-01-07 Beth Israel Hospital Recombinant BCG
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
JPH06501705A (ja) 1990-11-05 1994-02-24 ブリストル−マイアーズ　スクイブ　カンパニー 抗−腫瘍抗体及び生物学的活性剤の組合せによる相乗治療
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PL174721B1 (pl) * 1992-11-13 1998-09-30 Idec Pharma Corp Przeciwciało monoklonalne anty-CD20
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
WO1996004925A1 (en) 1994-08-12 1996-02-22 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells
US6113898A (en) 1995-06-07 2000-09-05 Idec Pharmaceuticals Corporation Human B7.1-specific primatized antibodies and transfectomas expressing said antibodies
US5843436A (en) * 1996-04-22 1998-12-01 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Method of preventing and treating bacterial infection of sutures and prosthetic devices, and promoting ingress of leukocytes into tumor foci
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
CN1689646A (zh) * 1998-08-11 2005-11-02 拜奥根Idec公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
DE60024436T2 (de) 1999-05-07 2006-08-17 Genentech, Inc., South San Francisco Behandlung von autoimmunkrankheiten mit antagonisten die oberflächenmarker von b zellen binden
EP2289551A1 (en) 1999-06-09 2011-03-02 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target B-cells
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US20020006404A1 (en) 1999-11-08 2002-01-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
CN1592645A (zh) 2000-09-18 2005-03-09 拜奥根Idec公司 使用b细胞耗尽/免疫调节抗体组合治疗自身免疫病的联合疗法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2302698T3 (es) 2008-08-01
EP1207904A1 (en) 2002-05-29
CA2378584A1 (en) 2001-02-15
EP1207904A4 (en) 2002-10-25
DE60038239D1 (de) 2008-04-17
ATE387915T1 (de) 2008-03-15
US6451284B1 (en) 2002-09-17
US20070148714A1 (en) 2007-06-28
CN100540053C (zh) 2009-09-16
MXPA02001403A (es) 2002-08-12
NO20020637L (no) 2002-04-11
NO20020637D0 (no) 2002-02-08
AU7052100A (en) 2001-03-05
EP1207904B1 (en) 2008-03-05
PT1207904E (pt) 2008-06-17
TWI317284B (en) 2009-11-21
WO2001010461A1 (en) 2001-02-15
MY135734A (en) 2008-06-30
JP2003506414A (ja) 2003-02-18
CY1108118T1 (el) 2014-02-12
AU780222B2 (en) 2005-03-10
US20030211038A1 (en) 2003-11-13
JP4662672B2 (ja) 2011-03-30
AU2005202560B2 (en) 2008-01-31
AU2005202560A1 (en) 2005-07-07
DE60038239T2 (de) 2009-04-30
CN1450911A (zh) 2003-10-22
US7195750B2 (en) 2007-03-27
DK1207904T3 (da) 2008-07-07
CA2378584C (en) 2011-10-11
NO329592B1 (no) 2010-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100540053C (zh) 用于在放射免疫疗法之前测定血液学毒性的新临床参数
AU780311B2 (en) Kit for radiolabeling proteins with yttrium-90
Di Bartolo et al. New 64 Cu PET imaging agents for personalised medicine and drug development using the hexa-aza cage, SarAr
EP2112512A2 (en) Radiolabeling kit and binding assay
Luo et al. 188 Re-HYNIC-trastuzumab enhances the effect of apoptosis induced by trastuzumab in HER2-overexpressing breast cancer cells
WO1994004189A1 (en) Antibody/radioisotope conjugate for tumor diagnosis and/or therapy
US9289519B2 (en) Alpha emitting constructs and uses thereof
Takashima et al. Tumor Targeting of 211At-Labeled Antibody under Sodium Ascorbate Protection against Radiolysis
EP1091757B1 (en) Alpha emitting constructs and uses thereof
EP1918305A1 (en) New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
Samant et al. Fate of177 Lu-CHX-A”-DTPA-Rituximab: In vitro: Evaluation in Raji Cell Line
Du Optimization of radioimmunotherapy for non-Hodgkin's lymphoma
Thu et al. Study On The Labeling Of Anti CD20 Monoclonal Antibody With I-131 For Blood Cancer Therapy

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1073077

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1073077

Country of ref document: HK