TWI314927B - Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease - Google Patents
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Description
1314927 九、發明說明： • 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎C型肝炎病毒（"HCV”）蛋白酶抑制劑， 含有一或多種此種抑制劑之醫藥組合物，製備此種抑制劑 之方法，及使用此種抑制劑以治療C型肝炎及相關病症之 方法。本發明另外揭示新穎化合物作為HCVNS3/NS4a絲胺酸 蛋白酶之抑制劑。本申請案係請求得自2004年2月27日提出 申請之美國專利臨時申請案序號60/548,670之優先權。 φ 【先前技術】 C型肝炎病毒(HCV)為㈩-有意義單股RNA病毒，其已被牽 連為非A型、非B型肝炎（NANBH)中之主要病因劑，特別是 在血液有關聯之NANBH (BB-NANBH)中（參閱國際專利申請 案公報案號WO 89/04669與歐洲專利申請案公報案號 EP 381 216)。NANBH係與其他類型之病毒所引致之肝病有區 別，譬如A型肝炎病毒（HAV)、B型肝炎病毒（HBV)、6型肝 炎病毒（HDV)、巨細胞病毒（CMV)及愛氏嘲-巴爾（Epstein-Barr) ® 病毒（EBV)，以及其他肝病形式，譬如酒精中毒與原發性膽 硬化。 最近，多肽處理與病毒複製所必須之HCV蛋白酶已被確 認、無性繁殖及表現（參閱，例如美國專利5,712，145)。此種 大約3000胺基酸之多蛋白，從胺基末端至羧基末端，係含 有殼包核酸蛋白質（C)、包膜蛋白質（E1與E2)及數種非結構 性蛋白質（NS1，2, 3, 4a, 5a及5b)。NS3為大約68 kda蛋白質，被 HCV基因組之大約1893個核嘗酸編碼，且具有兩個獨特功 99029-1 1314927 能部位：（a)絲胺酸蛋白酶功能部位，包含大約200個N-末端 胺基酸；與（b) RNA依賴性ATPase功能部位在蛋白質之C-末 端處。由於蛋白質順序、整體三次元結構及催化作用機制 上之類似性，故NS3蛋白酶被認為是胰凝乳蛋白酶原族群 之一個成員。其他似胰凝乳蛋白酶原酵素為彈性蛋白酶、 Xa因子、凝血酶、騰蛋白酶、血纖維蛋白溶酶、尿激酶、 tPA及PSA。HCVNS3絲胺酸蛋白酶係負責多肽（多蛋白）在 NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a 及 NS5a/NS5b 接合處之蛋白 水解，且因此負責在病毒複製期間產生四種病毒蛋白質。 這已使得HCVNS3絲胺酸蛋白酶成為抗病毒化學療法之吸 引人之標的。本發明化合物可抑制此種蛋白酶。其亦可調 制C型肝炎病毒（HCV)多肽之處理。 已測定出NS4a蛋白質，一種大約6 kda之多肽，係為NS3 之絲胺酸蛋白酶活性之輔因子。NS3/NS4a接合處藉由 NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之自動分裂係以分子内方式（意即順 式）發生，然而其他分裂位置係以分子間方式（意即反式） 進行。 HCV蛋白酶之天然分裂位置之分析，揭發半胱胺酸存在 於P1處，而絲胺酸存在於P1'處，且此等殘基係在 NS4a/NS4b、NS4b/NS5a 及 NS5a/NS5b 接合處嚴格地保守。 NS3/NS4a接合處含有蘇胺酸在P1處，與絲胺酸在ΡΓ處。 NS3/NS4a處之Cys-> Thr取代被主張係負責此接合處之順式 處理之要求條件，而非反式。參閱，例如Pizzi等人（1994) Proc. Natl. Acad. Sci fUSA) 91 : 888-892，Failla 等人（1996)折疊與設
99029-1 1314927 計1: 35-42。NS3/NS4a分裂位置亦比其他位置較容許致突變。 參閱，例如 Kollykhalov 等人(1994) J. Virol. 68 : 7525-7533。亦已 發現在分裂位置上游區域中之酸性殘基係為有效分裂所需 要。參閱，例如 Komoda 等人 Π994) J. Virol. 68 : 7351-7357。 已經報告之HCV蛋白酶抑制劑，包括抗氧化劑（參閱國際 專利申請案公報案號WO 98/14181)、某些肽與肽類似物（參閱 國際專利申請案公報案號WO 98/17679，Landro等人（1997) Biochem. 36 : 9340-9348，Ingallinella 等人（1998) Biochem. 37 ： 8906-8914, Llinas-Bmnet 等 Α Γ1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8： 1713-1718)、 以70-胺基酸多肽也葛林c (eglin c)為基礎之抑制劑（Martin等 人Π998) Biochem. 37 ： 11459-11468)，親和力抑制劑，選自人類 胰分泌胰蛋白酶抑制劑（hPSTI-C3)與微小物體存庫（MBip) (Dimasi 等人（1997) J. Virol. 71 : 7461-7469)，cVHE2 (·’ 駱駝化"可變 功能部位抗體片段）(Martin 等人(1997) Protein Eng. 10 : 607-614) 及αΐ-抗胰凝乳蛋白酶原（ACT)(Elzouki等人(1997U. Hepat. 27 ： 42-28)。經設計以選擇性地破壞C型肝炎病毒RNA之核糖酵 素最近已被揭.示（參閱BioWorld Today 9(217) : 4 (1998年11月10 曰））。 亦參考PCT公報案號1998年4月30日公告之WO 98/17679 (Vertex醫藥公司）；1998年5月28日公告之W098/22496 (F. Hofftnann-La Roche AG);及 1999 年 2 月 18 日公告之 WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim Canada 公司）〇 HCV係牵連肝硬化及誘發肝細胞癌。對於患有HCV感染 之病患之預後，目前是很貧乏的。HCV感染比其他肝炎形 1314927 式更難以治療，此係由於缺乏與HCV感染有關聯之免疫或 緩解所致。目前資料顯示，肝硬化診斷後第四年低於50% 之存活率。被診斷患有局部可切除肝細胞癌之病患具有 10-30%之五年存活率，然而患有局部不可切除肝細胞癌者 具有低於1%之五年存活率。 參考 WO 00/59929 (US 6,608,027，讓受人：Boehringer Ingelheim (Canada)公司；2000年10月12日公告），其係揭示下式肽衍生 物：
參考A. Marchetti等人，办《/故，此1000-1002 (1999)，其係描述 HCVNS3蛋白酶抑制劑之雙環狀類似物之合成。其中所揭示 之一種化合物具有下式：
亦參考 W. Han 等人，所⑻rgam'c c& Mei/i’dwa/ CAem. （2000)辺， 711-Ή3，其係描述含有烯丙基與乙基官能基之某些〇：-酮醯 胺、士酮酯類及α-二酮類之製備。 99029-1 -10- 1314927 亦參考 WO 00/09558 (讓受人：Boehringer Ingelheim 有限公司 2000年2月24日公告），其係揭示下式肽衍生物：
其中各種構件係定義於其中。該系列之一種說明性化合物 為：
亦參考 WO 00/09543 (讓受人：Boehringer Ingelheim 有限公司； 2000年2月24日公告），其係揭示下式肽衍生物： 99029-1 -11 - 1314927 <R3
其中各種構件係定義於其中。該系列之一種說明性化合物
〇 亦參考 U.S. 6,608,027 (Boehringer Ingelheim，Canada)，其係揭示 以下類型之NS3蛋白酶抑制劑：
R3 X ./ J R4、〆 其中各種部份基團係定義於其中。 99029-1 -12- 1314927 C型肝炎之現行療法包括干擾素-a (INF α)，及使用三坐 核苷與干擾素之組合療法。參閱，例如Beremguer等人（1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110Γ2): 98-112。此等療法遭遇到低持 續回應率及頻繁之副作用。參閱，例如Hoofoagle等人（1997) N. Engl. J. Med. 336 : 347。目前，無疫苗可用於HCV感染。 進一步參考W0 01/74768 (讓受人：Vertex醫藥公司）’ 2001 年10月11日公告，其係揭示某些下列通式化合物（R係定義 於其中）作為C型肝炎病毒之NS3-絲胺酸蛋白酶抑制劑：
前文所提及之WO 01/74768中所揭示之一種特定化合物具 有下式：
PCT 公報 WO 01/77113; WO 01/081325; W0 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; W0 02/08251 ;及 2002 年 1 月18曰提出申請之待審美國專利申請案序號1〇/〇52,386，係 99029-1 -13- 1314927 ::二 本文供參考。 仍需要關於HCV感染之新穎治 只0縻樂與療法。仍需要可· 用於治療或預防或改善c型 玉耵人之—或多種病徵之化合 物0 仍需要治療或預防或改善 法。 尘肝χ之一或多種病徵之方 仍需要使用本文中戶斤描^£ 沖夕古法# &之化合物調制絲胺酸蛋白酶活 特別是HCVN_4a絲胺酸蛋白酶。 仍需要使用本文中戶斤招^丘 方法。 、之化合物調制HCV多肽處理之 【發明内容】 在本發明之許多且薇管i &在丨山 爹八體實施例中’其係提供新穎種類之 HCV蛋白酶抑制劑，含有 賴徑頸之 .^或夕種此等化合物之醫藥組合 物’氣備包含一或吝藉丨tf-括/U人 次夕種此種化合物之醫藥配方之方法， 使用一或多種此種化合物或 HCV或改善〇：型肝炎之一 p錄夕種此種配方治療或預防 供㈣ΗΓΡ 徵之方法。本發明亦提 i、调制HCV多肽㈣v蛋白酶交互作用之方法。在本文中 所提供之化合物中，會抑制Hcv师麵a絲胺酸蛋白酶活性 之化合物為較佳。本發明係揭示化合物，以及該化合物之 樂學上可接受鹽類、溶劑合物或酷類，該 式I中所示之一般結構： ，、有、，口構 99029-1 13 U927
其中
R1為 Η、OR8、NR9R10 或 CHR9R10，其中 R8、R9及 Rl0可為 相同或不同’各獨立選自包括H、烷基_、烯基_、炔基_、 芳基-、雜烷基-、雜芳基_、環烷基·、雜環基_、芳烷基_ 及雜芳烷基； A與Μ可為相同或不同’各獨立選自r、〇r、NHR、、 SR、SC^R及鹵基；或A與Μ係互相連接，以致使上文式工 中所示之部份基團：
K A
係形成無論是三，四，六，七或八-員環烷基 '四至八-員雜環 基 '六至十-員芳基或五至十-員雜芳基； E 為 C(H)或 C(R); L 為 C(H)、C(R)、CH2C(R)或 C(R)CH2 ; 尺、汉'、圮及113可為相同或不同，各獨立選自包括11、俨 基-、稀基-、块基-、環院基-、雜炫基-、雜環基_、芳基 雜芳基-、（環烷基)烧基-、（雜環基）烷基-、芳基烷基-及雜 99029-1 •15- 1314927 芳基-烷基-，或者，NRR’中之尺與尺，係互相連接，以致使 形成四至八-員雜環基；
且γ係選自下列部份基團：
其中G為NH或Ο;且Ri5、Rl6、Rl7及Rl8可為相同或不同， 各獨立選自包括Η、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、 雜炔基、㈣基、雜環基、芳基、㈣基、雜芳基及雜芳 烷基，或者，（i)R15與R!6係互相連接，以形成四至八-員環 狀結構，與⑼同樣地，獨立地，Rl、Rls係互相連接，以 形成三至八-員環烷基或雜環基； 其中各該烷基、芳基'雜芳基、環烷基或雜環基可為未經 取代，或視情況獨立被一或多個部份基團取代，取代基選 自包括.羥基、烧氧基、芳氧基、硫基、烧硫基、芳基硫 基、胺基、醯胺基、烷胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基 磺醯基、磺醯胺基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、烷基、 芳基、雜芳基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基'烷氧 99029-1 -16- 1314927 叛基胺基、燒氧縣氧基、隸職、芳㈣基、函基 氮基及墙基。 上文所指之陳述，"Α與Μ係互相連捿，以致使上文 中所示之部份基團： 係形成無論是三，四，六，七或八_員環燒基、四至八·員雜環
基、六至十m或五至十-員㈣基”，可如下述以非限 制性方式說明。因此，例如在入與馗係連接以致使上文式工 中所示之部份基團： 如下： 形成六員環烷基（環己基）之情況中，式I可摇繪
•E
R2 Ο 中所示之 具有此藝中之一般技術者將明瞭當上文部份基團 A與Μ :
99029-1 •17· 1314927 四，七或八-員環烷 (M-L-E-A —起採用）係連接而形成三 基四至八-貝雜每基六至十_員芳基或五至十-員雜芳基 時，可達到關於式〗之類似描述。
陳述”或者，①R1^R16係互相連接，以形成四至八員 環狀結構，與⑼同樣⑻，獨立地，Rl7與r18係連接而形成 一至八員％烷基或雜環基，，，係意謂下列可能性：（i)Ris 與Rl6係連接而形成環狀結構，然則否；⑻r17 與R18係連接㈣成環狀結構，然而r15與㊇❹；及⑽Ri5 與R/係連接㈣成環狀結構，且Rn與^亦經連接，以形 成環狀結構。此等可能性可彼此獨立存在。 在上文所指之汉^及以義卜較佳烧基係由一至 十個碳原子所製成’較佳烯基或蜂基係由二至十個碳原子 所製成’較佳環烧基係由三至八個碳原子所製成；且較佳 雜烷基、雜芳基或雜環烷基具有一至六個氧、4、硫或磷 原子。 以式I表不之化合物，本身或併用一或多種本文中所揭: 之其他適當藥.劑’可用於治療疾病，例如hcv、hiv、aidSg 天免疫不全徵候鎮）及相關病症，以及調制C型肝炎病」 (HCV)蛋白酶之活性，預防HCV，或改善c型肝炎之一或 種病徵。此種調制、治療、預防或改善可以本發明化合; 以及包含此種化合物之醫藥組合物或配方達成。不希望， 限於理論’咸認HCV蛋㈣可為聰或職蛋白酶。本發〖 化合物可抑制此種蛋白酶。其亦可調制c型肝炎病毒卿 多月太之處理。 99029*1 •18· 1314927 詳細說jg_ 於一項具體實施例中，本發明係揭示以結構式j表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或酯，其中各種 部份基團均如上文定義。 於另一項具體實施例中，R1為NRl10，且R9為HR10為Η 或R14,其中R14為Η、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基 '環烷 基、烷基·芳基、烷基-雜芳基、芳基-烷基、烯基、炔基或 雜芳基-烷基。
於另一項具體實施例中，R14係選自包括：
99029-1 .19- 1314927
F
於另一項具體實施例中，R2係選自包括下列部份基團：
99029-1 -20- 1314927
於另一項具體實施例中，R3係選自包括：
Η 〇 99029-1 -21 - 1314927
其中R31為OH或0-烷基；且 R32 為 Η、C(0)CH3、C(0)0tBu 或 C(0)N(H)tBu。 99029-1 -22- 1314927 於另一項具體實施例中，R3係選自包括下列部份基團：
於另一項具體實施例中，Y係選自下列部份基團： 99029-1 -23- 1314927
其中！^5'^、1^及1^可為相同或不同，各獨立選自包 括Η、烧基、雜烧基、稀基、雜稀基、快基、雜块基、環 烷基雜％基、芳基及雜芳基，或者Rl5與“6係互相連接， 以形成四至八-員環烷基或雜環族結構，及/或尺丨7盘係 互相連以形成三至八-員環烧基或雜環基，其中各該芳 基、雜芳基、環烧基或雜環基可為未經取代，或視情況獨 域-=個部份基團取代，取代基選自包括：經基、烧 乳基' 芳氧基、硫基、貌硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、 烧胺基、芳胺基、烧基伽基、芳基相基、伽胺基、 烧基績醯胺基、芳基料胺基n 基、Μ胺 基、烧氧m基胺基、燒氧幾基氧基、烧基脲基、芳基膽基、 鹵基、氛基及石肖基。 γ係選自包括： 於另一項具體實施例中 99029-1 ，24, 1314927
99029-1 -25- 1314927
99029-1 -26 - 1314927
Y32係選自包括： ΗΛ , YrV Y°r\ . Υχ 且 Υ12係選自包括 Η、C02H、C02Me、OMe、F、Cl、Br NH2、N(H)S(02).CH3、N(H)C(0)CH3、N02、S(02)NH2、CF3、Me OH、OCF3 及 C(0)NH2。 於另一項具體實施例中，部份基團：
Μ A 構 結 列 下 自 選 係
99029-1 -27- 1314927
99029-1 -28 1314927
99029-1 -29- 1314927
於另一項具體實施例中，部份基團：
Μ A
99029-1 -30- 1314927
於另一項具體實施例中，部份基團：
Μ A
0 係選自下列結構：
〇
Clx^CI
0
V 99029-1
N s
及
Br、/Br
sO 1314927 於又其他具體實施例中，R1為NHR14，其中R14係選自包 括： ^\Λ 1-3 1-3 1-3
99029-1 -32- 1314927
R3係選自包括下列部份基團： 99029-1 -33
990糾 -34- 1314927
其中Υ31係選自包括：
Υ32係選自包括： 99029-1 -35 -
1314927 且 Υ12係選自包括 Η、C02H、C02Me、OMe、F、ci、Br、 NH2、N(H)S(02)CH3、N(H)C(0)CH3、N02、S(02)NH2、CF3、Me、
本發明之又另一項具體實施例係揭示下文表1中之化合 物，以及稍後在表1、表3、表3A、表4、表4A及表5中所 示之化合物： 99029-1 -36· 1314927 表1
99029-1 -37 1314927
99029-1 -38- 1314927
99029-1 -39- 1314927
99029-1 -40- 1314927
99029-1 •41 1314927
99029-1 -42- 1314927
99029-1 -43 · 1314927
of 99029-1 -44- 1314927
Η
99029-1 -45- 1314927
99029-1 -46 1314927
99029-1 -47-
1314927
99029-1 -48* 1314927
99029-1 -49
1314927
1314927
99029-1 -51 - 1314927
99029-1 -52 1314927
99029-1 -53 1314927
N
NH2 99029-1 -54 1314927
99029-1 -55 - 1314927
99029-1 -56 1314927
99029-1 -57 1314927
99029-1 -58 1314927
99029-1 59 1314927 於另一項具體實施例中，本發明係揭示表2中之下列化 合物：
表2
99029-1 -60 1314927
99029-1 -61 1314927
當使用於上文及在整個本揭示内容中時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： "病患"包括人類與動物兩者。 "哺乳動物"係意謂人類及其他哺乳動物。 "烧基"係意謂脂族煙基，其可為直鏈或分枝狀，且包含 約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基含有約丨至約丨之個 碳原子在此鏈中。更佳烷基含有約丨至約6個碳原子在此鏈 中。分枝狀係意3胃一或多個低碳院基譬如甲基、乙某或丙 基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基”係意謂具有約1至 約6個碳原子之基團在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。”經 取代之烷基"一詞，係意謂烷基可被一或多個可為相同或不 99029-1 1314927 同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、烷基、 芳基'環烧基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷 基）、-nh(環烷基）、_N(烧基)2、_N(烷基)2、羧基及_c(0)cm 基°適當烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正_丙基、 異丙基及第三·丁基。 ”稀基”係意謂含有至少一個碳_碳雙鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀’並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2 至約6個碳原子在此鏈中，分枝狀係意謂一或多個低碳烷基 ·#如甲基、乙基或丙基’被連接至線性烯基鏈。"低碳烯基 係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝 狀。"經取代之烯基”一詞，係意謂烯基可被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵 基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及_s(烷基）。適當 稀基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、怵丁烯基、 3-曱基丁 -2-烯基、Ν-戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ”块基”係意.謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其 可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。 較佳炔基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2 至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷 基，譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈^ „低碳 快基係意§胃約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鏈或 分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2-丁炔基及3-甲基丁炔基。"經取代之炔基”一詞，係意謂炔 99029-1 -63- 1314927 多個可為相狀取代基取代，各取代基 包括烷基、芳基及環烷基。 "芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環 約14個碳原子，龢° 3 7 0 ^ 姑w 約1〇個碳原子。芳基可視情況 被一或多個”環系統取代基，，取代，其可為相同或不同，且 7本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與苯 基。
基可被一或 係獨立選自 雜方基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5 至、勺14個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中一或多 個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。 ㈣雜芳基含有約5至約6個環原子。，，雜芳基可視情況被 一或多個”環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均 如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意 ❹少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜芳基 之:個氮原子可視情況被氧化成其相應之队氧化物。適當 雜芳基之非限制性實例，包括#。定基、t井基、吱喊基、 嗟吩基K基”比<酮（包括N_取代之峨咬⑷、異号嗤 基、異噻唑基"号唑基”塞唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯 基吡坐基、二唑基、丨，2,4_噻二唑基、吡畊基、嗒p井基、 唆°若琳基、吹呼基“号♦朵基 '咪唾并[1，2-咖卜定基、坐 开[2’i-b]4唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪 唑基、苯并嘍吩基、喳啉基、咪唑基、嘍吩并吡啶基、喳 休基p塞吩并唯D定基、峨洛并P比咬基 '咪嗤并峨咬基、 異喹啉基、苯并氮啕哚基、丨’2^三畊基、苯并嘧唾基等。 99029-1 -64·
1314927 雜芳基一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異 喳啉基、四氫喳啉基等。 ”方烷基"或"芳基烷基"係意謂芳基·烷基.基團，其中芳 基與烷基均如前文所述》較佳芳烷基係包含低碳烷基。適 當芳烷基之非限制性實例，包括苄基、2-苯乙基及莕基甲 基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 烷基芳基''係意謂烷基-芳基_基團，其中烷基與芳基均 如前文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳 鲁 &之非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經 過芳基。 "環烷基”係意謂非芳族單-或多環狀環系統，包含約3至 約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子。較佳環烷基環 含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個，，環 系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。 適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、 φ 環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性實例， 包括1-十氫莕暴、正葙基、金鋼烷基等，以及部份飽和物 種’例如氩茚基、四氫莕基等。 鹵素或鹵基係意謂I、氯、演或峨。較佳為氟、氣 及演。 ”環系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取 代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基 可為相同或不同’各獨立選自包括烷基、烯基、块基、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、 99029-1 •65 - 1314927 雜芳基炔I、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧 基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基'硝基、氰基、羧基、 烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳 基％醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫 基、芳烧硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、 -C(-N-CN)-NH2、命轉呵、_C(=NH)颂烷基卜 、
YlY2N-烷基-、YlY2NC⑼…YiY2NS〇2_ 及-8〇2%丫2，其中 1與丫2可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基、 環烷基及芳烷基。"環系統取代基"亦可意謂單一部份基 團’、同時置換3衣系統上兩個相鄰碳原子上之兩個可採用 氫（一個Η在每一個碳上）。此種部份基團之實例為亞曱二 氧基-人乙一氧基、_C(CH3)2及其類似物，其係形成例如 以下之部份基團：
雜％基係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，包 3約3至約10個環原子，較佳為約5至約1〇個環原子，其中 在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、 乳或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環 系先中車又佳雜j衣基含有約5至約6個環原子。在雜環基字 根名稱刖之予首氮、氧或硫，係意謂至少-個氮、氧或硫 原子個別存在作為環原子。雜環基環中之任何-NH可經保 遵存在，例如作成娜〇c)、_N(CBz)、_n(t〇s)基團等；此種保 漢亦被遇為是本發明之—部份。雜環基可視情況被一或多 99029-1 •66· 1314927 個，'環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文 定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之乂 氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當單環狀雜環基環之 非限制性實例包括六氫P比<7定基、四氫p比洛基、六氫峨p井基、 嗎福啉基、硫代嗎福啉基、噻唑啶基、丨，4_二氧陸圜基、四 虱吱喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内醋等。 應注意的是，在本發明含有雜原子之環系統中，沒有羥 基在鄰近N、0或8之碳原子上’以及沒有基團在鄰 近另一個雜原子之碳上。因此，例如在以下環中：
沒有-0H直接連接至標記2與5之碳。 亦應注意的是，互變異構形式，例如以下部份美 cx〇 α + Η 與 nA〇ih 於本發明之某些具體實施例中被認為是相等的。 "炔基烷基”係意謂炔基-烷基-基團，其中炔基與烷基均 如前文所述。較佳絲烧基含有低碳絲與低碳烧基。對 母體部份基團之鍵結係經㈣基。適當炔基烧基之非限制 性實例包括块丙基甲基。 "雜芳烷基”係意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基與烷 基均如前文所述。較佳雜隸基含有低魏基。適當芳院 基之非限制性實例’包括峨唆基曱基與峻淋_3_基甲基。對 99029-1
-67- 1314927 母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ”羥烷基”係意謂H0-烷基-基團，其中烷基係如前文定 義。較佳羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實 例，包括羥曱基與2-羥乙基。 ”醯基"係意謂H-C(O)-、烷基-C(0)-或環烷基-C(0)-基團， 其中各種基團係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經 過羰基。較佳醯基含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實 例’包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。
"芳醯基"係意謂芳基_C(0)-基團，其中芳基係如前文所 述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限 制性實例，包括苯曱醯基與1-莕曱醯基。 烷氧基係意謂烷基_0_基團，其中烷基係如前文所述。 適當烷氧基之非限制性實例，包括曱氧基、乙氧基、正. 丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 經過氧。 ^芳氧基"係意謂芳基基團，其中芳基係如前文所述。 適田方氧基之非限制性實例，包括苯氧基與蕃氧基。對母 體部份基團之鍵結係經過醚氧。 、方燒乳基”係意謂芳烧基·〇__，4中芳烧基係如前文 2 ^適田方院氧基之非限制性實例，包括节氧基與1_或 甲^基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ::基係意謂烷基各基團，其中烷基係如前文所述。 ::二：非限制性實例適當’包括甲硫基與乙硫基。對母 α ” 土團之鍵結係經過硫。 99029-1
• 68 - 1314927 ”芳基硫基”係意謂芳基-s-基團，其中芳基係如前文所 述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與萘基硫 基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基”係意謂芳烷基各基團，其中芳烷基係如前文 所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部 份基團之鍵結係經過硫。 ”烷氧羰基"係意謂烷基-ο-co-基團。適當烷氧羰基之非 限制性實例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團 之鍵結係經過羰基。 ”芳氧基羰基’’係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基 之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體 部份基團之鍵結係經過羰基。 ”芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基-o-c(o)-基團。適當芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵 結係經過羰基。 ”烷基磺醯基”係意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團係為其 中烷基為低碳.烧基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯 基。 ”芳基磺醯基’’係意謂芳基-S(02)-基團。對母體部份基團 之鍵結係經過磺醯基。 ”經取代π —詞，係意謂在所指定原子上之一或多個氫係 被選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原 子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合 物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定 99029-1 -69- 1314927 化合物下才可允許。所謂"安定化合物”或”安定結構”係 忍指化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有 用純度’及調配成有效治療劑。 ”一或多個”或”至少一個”一詞，當表示取代基、化合 物、組合劑等之數目時，係指至少一個，且至高達化學上 及物理上允許之存在或添加之取代基'化合物、組合劑等 之最大數目，依内文而定。此種技術與知識係為相關技師 之技術範圍内所習知。 ”視情況經取代”一詞，係意謂以特定基團、原子團或部 份基團之選用取代。 關於化合物之”經單離”或"呈單離形式”術語，係指該化 合物自合成方法或天然來源或其組合單離後之物理狀態。 關於化合物之"經純化"或"呈純化形式”術語，係指該化合 物得自本文中所述或熟練技師所習知之一或多種純化方法 後之物理狀態，其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟 練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定。 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中， 具有未滿足價鍵之任何雜原子係被假定為具有氫原子，以 滿足該價鍵。 當化合物中之官能基被稱為"經保護"時，這意謂該基團 係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除經保護位 置處之不想要副反應。適當保護基係為具有此藝中之一般 技術者以及參考標準教科書所明瞭，例如T w. Greene等人， 夯譏合成之获鹱差（1991), Wiley, New York。 99029-1 -70-
1314927 當任何變數（例如芳基、雜環、r2等）在任何成份令或在 式I中出現超過一次時’其在各存在處之定義係與其在每一 個其他存在處之定義無關。 於本文中使用之”組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定 量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 定量組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。當於本文中採用時，”前體藥物"一詞係表示—種藥 物先質之化合物，其在投予病患時，係藉由代謝或化學過 程進行化學轉化，而產生式1化合物或其鹽及/或溶劑合 物。則體藥物之討論係提供於τ· Higuchi與V. Stella, #邀痹场 料舞藉#H絲⑽7mA.c.s.論集系列，與在藥物設計 中之生物可逆載劑，（1987) Edward B. R〇che編著，美國醫藥協會 與Pergamon出版社中，此兩者均併於本文供參考。 /谷刻a物係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之 物理締合。此物理締合係涉及不同程度之離子與共價鍵 結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如 田或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑 合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。"水合物"為溶 劑合物，其中溶劑分子為H20。 有效量或”治療上有效量” ’係意欲描述本發明化合物 或組合物有效抑制CDK之量，且因此產生所要之治療 '改 善、抑制或預防效果。 99029-1 -71 - 1314927 匕式i化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文中 才曰輪^式I化合物’應明瞭係包括指稱其鹽’除非另有指 出田於本文中採用時，"鹽"一詞係表示以無機及/或有機 :類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性 鹽。此外，當式1化合物含有鹼性部份基團譬如但不限於吡 啶或咪唑，與酸性部份基團譬如但不限於羧酸時，可形成 兩丨生離子（内鹽”）’且係包含在如本文中使用之”鹽”—詞 内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽為 較佳，惟其他鹽亦可使用。式I化合物之鹽可例如經由使式 I化合物與某一數量之酸或鹼，譬如等量，在媒質中，譬如 鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應，接著冷凍乾燥 而形成。 舉例之酸加成鹽’包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫蛾酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕項酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱為曱苯磺酸鹽（t〇Sylate))等。此外，—般 被認為適合由鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸 類’係由例如P. Stahl等人，Camille G·(編著）鮝#廣f滞.尨f、 選 # 及届途，（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，鮝襄存學 期刊(1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, & m Μ ^ Ψ Μ (1986)33. 201-2Π ; Anderson等人，夢痹允學實5務（1996)，大學出版社， 99029-1 -72· 1314927
New York，·及#犮# (食品藥物管理局，Washingt〇n，d c.在其網 站上）討論。此等揭示内容均併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽， 鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之 鹽，該鹼類譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類，及與胺基 酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團 可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基 及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二 甲基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、 月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基齒化物 (例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接叉鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列基團：⑴缓 酸醋類，藉由羥基之酯化作用所獲得，其中酯族群之缓酸 部份之非羰基部份基團，係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如乙 醯基、正-丙基、第三-丁基或正-丁基）、烷氧烷基（例如甲 氧基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烧基（例如苯氧基 甲基）、芳基（例如苯基，視情況被例如_素、q _ 4烧基或 Ci-4烧氧基或胺基取代）；（2)績酸酯類，譬如烧基-或芳烧基 續醯基（例如曱烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如l—異纈草胺 酿基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯類，及（5)單-、二-或三麟 酸醋類。磷酸酯可藉由例如（:卜“醇或其反應性衍生物，或 99029-1 -73· 1314927 精由 2,3·二、 …6·24)%基甘油進一步酯化。 份。 互η合物及其鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物，可以其 互鐵形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有此種 形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部 :發明化合物(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯類及前體 扣及刖體藥物之鹽與溶劑合物)之所有立體異構物。列 •何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上 之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構物形式（其甚至可 於不對私兔不存在下存在）、旋轉異構形式、非向性異構物 及非對映異構物形式，係意欲被涵蓋在本發明之範圍内， 作為位置異構物（例如4_,比。定基與3♦定基）。本發明化合物 之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或可例 如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇之立 體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由腿C簡建 _ 議所定義之S或R組態。"鹽"、"溶劑合物”、，，前體藥物” 等術浯之使用’係意欲同樣地適用於本發明化合物之對掌 異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異 構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。 式I化合物及式I化合物之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥 物之多晶形式，欲被包含於本發明中。 應明瞭的是，式I化合物關於本文中所討論之治療應用之 利用性，係適用於單獨各化合物，或一或多種式“匕合物之 —或多種組合，例如在下一緊接段落中所示者。相同之瞭 99029-1 -74· 1314927 解亦適用於包含-或多種此種化合物之醫藥組合物，及涉 及一或多種此種化合物之治療方法。 根據本發明之化合物可具有藥理學性質；特定古之，弋I 化合物可為HCV蛋白酶之抑制劑，單獨之各化合物，或"― 或多種式!化合物可與選自式工内之一或多種化合物併用。 此等化合物可用於治療疾病，例如Hcv、Ηιγ、(後天 免疫不全徵候簇）及相關病症，以及調制c型肝炎病毒 (HCV)蛋白酶之活性，預防HCV，或改善c贿炎之: 種病徵。 "夕 式I化合物可用於製造藥劑，以治療與Hcv蛋白酶有關聯 之病症，例女口此方&包括使式！化合物密切接觸藥學上 受之載劑。 於另一項具體實施財，本發明係提供包含本發明—或 多種化合物作為活性成份之醫藥組合物。此等㈣組合物 通常另外包含至少一種藥學上可接受之載劑稀釋劑、賦形 劑或載劑（於本文中總稱為載劑物質）。由於此種醫藥組合 :之HCV抑制活性，故其在治療c型肝炎及相關病症上且 有利用性。 八 於又另—項具體實施財，本發明係揭示製備包含本發 Γ-匕合物作為活性成份之醫藥組合物之方法。在本發明之 、a ^ 口物與方法中，活性成份典型上係與適當載劑物質 L投予，適當地針對所意欲之投藥形式作選擇，意即口 服片劑、膠囊d古人a 供賦开… 充填、半固體充填或液體充填)、 …用之粉末、口服凝膠、醜劑、可分散顆粒、糖漿、 99029-1 -75- 1314927 懸洋液等’並與習用醫藥實務一致。例如，對於呈片劑或 膠囊形式供口服投藥而言，可將活性藥物成份與任何口服 =毒性藥學上可接受之惰性載劑合併，譬如乳糖、殺粉、 蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘 露醇、乙醇（液體形式）等。再者，當想要或需要時，適當 黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可被摻入混合物中Y 粉末與片劑可包含約5至約95百分比之本發明組合物。 適當黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類、玉米增甜劑， 天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧曱基纖維 素、聚乙二醇及蠟類。在潤滑劑中，特別可指出硼酸、苯 曱酸鈉、醋酸鈉、氣化鈉等供使用於此等劑型。崩解劑包 括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。 增甜與矯味劑及防腐劑，在適當情況下亦可加入。一些 上文指出之術語，意即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑 等’係更詳細地討論於下文。 此外’本發明之組合物可被調配在持續釋出形式中，以 提供任一種或多種組份或活性成份之速率受控釋出，以使 治療作用意即HCV抑制活性等達最佳化。供持續釋出之適 當劑型’包括層合片劑，其含有數層不同崩解速率層，或 受控釋出聚合體基質，其係以活性成份浸潰，且被製成片 劑形式’或含有此種經浸潰或包覆多孔性聚合體基質之膠 囊。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 貫例’可指出水或水-丙二醇溶液’用於非經腸注射液，或 99029-1 -76- 1314927 添加增甜劑與鎮靜劑，用於口服溶液、懸浮液及乳化液。 液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 體其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。
為製備栓劑，係首先使低熔點蠟熔解，譬如脂肪酸甘油 酿之混合物，譬如可可豆脂，並藉由攪拌或類似混合，使 活性成份均勾地分散於其卜然後，將熔融態均勻混合物 倒入合宜大小模具中，使其冷卻及藉以固化。 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉 化成液體形式製劑’無論是供口服或非經勝投藥。此種液 體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。 々本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 礼膏、洗劑、4溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥中，％同此項技藝中習用於此項目 的之方式。
以經口方式、靜脈内方式、鼻内方式 本發明化合物亦可 或皮下方式投藥。 。在此種形式 含有適當量之 本發明化合物亦可包括呈單位劑型之製劑 中，製劑係被再分成適當大小之單位劑量， 活性成份，例如達成所要目的之有效量。 本七明活性組合物在單位劑量製劑中之量可以一般方 改變或調整，從約Π)毫克至約】，_毫克，較佳為約1〇至 950毫克’更佳為約^至約鄕毫克，及典型上為則至約2 99029-1 -77· 1314927 宅克，根據特定應用而定。所採用之實際劑量可依病患之 年齡、性別、體重及被治療症狀之嚴重性而改變。此種技 術係為熟諳此藝者所習知。 -般而言，含有活性成份之人類口服劑型可每天投予i 或2次《投藥之量與頻率係根據負責臨床師之判斷作調整。 供口服投樂之-般建議每日劑量服法在單_或分離劑量 中，可涵蓋從每天約L0毫克至約L000毫克之範圍^
—些可使用之術語係描述於下文： 膠囊-係指特殊容器或封閉物，製自甲基纖維素、聚乙稀 醇或變性明膠或殿粉，用以容納或含有包含活性成份之組 口物硬殼膠囊典型上係製自相對較高凝膠強度骨質與豬 皮明膠之摻合物。膠囊本身可含有少量染料、不透明化劑、 增塑劑及防腐劑。 片^係和含有活性成份與適當稀釋劑之經壓縮或模製 體劑1片劑可藉由壓縮混合物或藉由濕式造粒、乾式 造粒所獲得之粒化物或藉由壓實製成。 服凝膠-係指經分散或增溶於親水性半固體基質中之 活性成份。 物’其可被懸浮於水或汁液中。 所稀釋劑-係指故常構成組合物或劑型之主要部伤 戸、田稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔗糖、甘露® 楸醇；澱粉，衍峰ό & 丁玍自小麥、玉米、稻米及馬鈐薯；九 、°女微曰曰性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可2 99029-1 •78· 1314927 約10至約90%之範圍，以全部組合物之重量計，較佳為約25 至約75/。，更佳為約30至約60重量％，又更佳為約12至約 60%。 崩解劑·係指被添加至組合物中，以幫助其破裂開來（崩 解）並釋出藥劑之物質。適當崩解劑包括澱粉；"冷水溶性” 變性澱粉，譬如羧甲基澱粉鈉；天然與合成膠質，譬如刺 槐豆刺梧桐、瓜爾膠、西黃蓍樹膠及瓊脂；纖維素衍生 f ’譬如甲基纖維素錢甲基纖維錢；微晶性纖維素與 乂聯微晶性纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素鈉；海藻酸鹽， T如海藻酸與海蕩酸納；黏丨，譬如膨土； &起泡混合物。 崩解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍，以組 合物之重量計，更佳為約4至約1〇重量％。 黏合劑-係指使粉末結合或”膠黏"在一起，並藉由形成顆 粒使彼等内聚之物質’因此在配方中充作，，黏著劑黏合 齊J會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之内聚強度。適當 • 黏合劑包括糖類，譬如嚴糖；澱粉，衍生自小麥、玉米: ☆=及馬鈴薯’天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠及西黃蓍 樹膠；海藻衍生物，譬如海藻酸、海藻酸鈉及藻酸銨鈣； 纖維素物質，譬如曱基纖維素與缓甲基纖維素鈉及經丙甲 基纖維素，聚乙烯基四氫，比洛及無機物質，譬如石夕酸 鎮銘。黏合劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約·之範 圍，以組合物之重量計，更佳為約3至約1〇重量％，又更佳 為約3至約6重量。/〇。 潤滑劑-係指被加入劑型中以使得片劑、顆粒等在被壓縮 99029-1 -79- 1314927 後能夠藉由減少摩擦或磨損，而自模具或模口釋出之物 質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，譬如硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟類；及水溶性濶滑劑， 譬如氣化納、本甲酸鈉、醋酸納、油酸納、聚乙二醇及d, μ 白胺酸。潤滑劑經常在壓縮前之那個最後步驟添加，因其 必須存在於顆粒之表面上，及位在彼等與壓片機配件之 間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋從約〇·2至約5%之範圍， 以組合物之重量計，較佳為約0.5至約2%，更佳為約〇.3至 約1.5重量％。 滑劑-預防成塊並改良粒化物之流動特性之物質，以致使 流動平滑且均勻。適當滑劑包括二氧化矽與滑石。滑劑在 5物中之里’可涵蓋從全部組合物之約0.1%至約5重量％ 之範圍’較佳為約〇5至約2重量％。 著色劑'對組合物或劑型提供著色之賦形劑。此種賦形劑 可包括食品級染料，及被吸附至適當吸附劑譬如黏土或氧 化銘上之食ασ級染料。著色劑之量可從約〖改變至約5%， 以組合物之重.量計’較佳為約0.1至約1%。 生物利用率-係指當與標準物或對照組比較時，活性藥物 成伤或治療部份基團從所投予之劑型被吸收至系統循環中 之速率與程度。 、製備片劑之習用方法係為已知。此種方法包括乾式方 法，譬如直接壓縮及藉由壓實所製成粒化物之壓縮，或濕 式方法或其他特殊程序。製造其他投藥形式例如膠囊、栓 劓等之習用方法，亦為習知。 99029-1 -80- 1314927 本發明之另一項具體實施例，係揭示上文所揭示之本發 明化合物或醫藥組合物於治療疾病例如c型肝炎等之用 途。此方法包括對患有此一或多種疾病且需要此種治療之 病患，投予治療上有效量之本發明化合物或醫藥組合物。 於又另一項具體實施例中，本發明化合物可在人類中用 於治療HCV，其係在單一療法模式中，或在組合療法（例如 雙重組合、三重組合等）模式中，例如併用抗病毒及/或免 疫調制劑。此種抗病毒及/或免疫調制劑之實例包括三唑核 菩（得自 Schering-Plough 公司，Madison，NewJersey)與 LevovirinTM (得自 ICN 醫藥，Costa Mesa, California)、VP 50406TM (得自 Viropharma 公司，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM(得自 ISIS 醫藥，Carlsbad， California)、HeptazymeT M (得自 Ribozyme 醫藥，Boulder，Colorado)、 VX497TM(得自 Vertex 醫藥，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM (得自 SciClone 醫藥，San Mateo, California)、MaxamineT M (Maxim 醫 藥，San Diego, California)、分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil) (得自 Hoffinan-LaRoche，Nutley，New Jersey)、干擾素（例如干擾素-α、PEG-干擾素α共軛物）等。"PEG-干擾素α共軛物"係為 以共價方式連接至PEG分子之干擾素α分子》說明性PEG-干擾素α共輛物包括干擾素a-2a (RoferonT Μ，得自Hoffinan La-Roche，Nutley，New Jersey)，呈 PEG 化干擾素 a-2a 形式（例如以 商標名 PegasysT M 銷售），干擾素 a-2b (IntronT M，得自 Schering-Plough公司），呈PEG化干擾素a-2b形式（例如以商標名 PEG-IntronT M 銷售），干擾素 a-2c (Berofor Alpha1"M，得自 Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)，或同感干擾素，如藉由天然生 99029-1 -81 - 1314927 成干擾素α之同感順序測定所定義者（InfergenTM，得自 Amgen, Thousand Oaks, California) 〇 【實施方式】 如前文陳述，本發明亦包括本發明化合物之互變異構 物、旋轉異構物、對掌異構物及其他立體異構物。因此， 正如熟諸此藝者所明瞭，一些本發明化合物可以適當異構 形式存在。此種變型係意欲被涵蓋在本發明之範圍内。 本發明之另一項具體實施例係揭示一種製造本文中所揭 示化合物之方法。此等化合物可藉由此項技藝中已知之數 種技術製備。說明性程序係概述於下列反應圖式中。此等 說明不應被解釋為限制本發明之範圍，該範圍係被定義於 隨文所附之請求項中。替代之機制途徑與類似結構，將為 熟諳此藝者所顯而易見。 應明瞭的是，雖然下述說明性合成圖式係描述少數代表 性本發明化合物之製備，但任何天然與非天然胺基酸類兩 φ 纟之適當取代’將會造成所要化合物之形成，以此種取代 為基礎。此種.變型係意欲被涵蓋在本發明之範圍内。 對於下文所述之程序，係使用下列縮寫： THF :四氫咬喃 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 EtOAc :醋酸乙酯 AcOH :醋酸 HOOBt : 3-羥基-1，2,3-苯并三畊 _4(3H)-酮 EDCI : 1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 99029-1 -82· 1314927 NMM : N-曱基嗎福啉 ADDP : 1，Γ-(偶氮二羰基）雙六氫吡啶 DEAD :偶氮二羧酸二乙酯
MeOH :甲醇
EtOH :乙醇
Et2 0 :乙醚 DMSO :二甲亞颯 HOBt : N-羥基苯并三唑
PyBrOP :六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基鱗 DCM :二氣曱烷 DCC : 1，3-二環己基碳化二亞胺 TEMPO : 2,2,6,6-四曱基-1-六氩吡啶基氧基
Phg :苯基甘胺酸
Chg :環己基甘胺酸
Bn :卞基
Bzl :爷基
Et .乙基
Ph :苯基 DMF-DMA : N，N-二·甲基甲胺-二·甲基縮酸 iBoc :異丁氧基羰基 iPr :異丙基 tBu或BW :第三-丁基
Boc :第三-丁氧羰基
Cbz:苄氧羰基 99029-1 -83 - 1314927
Cp :環戊二稀基 Ts :對-甲苯磺醯基 Me :甲基 HATU .六氟磷酸0-(7-氮笨并三唑+基-四甲基錁 DMAP : 4-N，N-二甲胺基吡啶 Β0Ρ .苯并三唑-1-基-氧基-參（二甲胺基）六1磷酸鹽 PCC :氣鉻酸吡錠 KHMDS :六甲基二矽氮化鉀或鉀雙（三曱基矽烷基胺） NaHMDS :六甲基二矽氮化鈉或鈉雙（三甲基矽烷基胺） LiHMDS :六曱基二矽氮化鋰或鋰雙（三甲基矽烷基胺） 10%Pd/C: 10。/。鈀/碳（重量比） TG :硫基甘油 製備標的化合物之一船阑式 本發明化合物係使用下文所述之一般圖式（方法A_E)合 成。
方法A N-Boc官能基l.oi於酸性條件下之去除保護係提供其鹽酸 鹽1.02，接著’使其在肽偶合操作法下，與N_B〇c_第三_白胺 酸偶合’而得1_〇3。於N-Boc去除保護後，係接著以適當異 氰酸酯處理，獲得脲丨.05。曱酯之水解作用係提供酸丨.06。 酸1.06與適當ρ! _p' 一級醯胺部份基團之肽偶合’係提供羥基 醯胺1.07。氧化作用（Moffatt氧化作用或相關方法-參閱 T_ T. Tidwell，1990, 857)或 Dess-Martin 過雄烧-乂仏*§· CTzem” (1983)坚，4155)造成標的化合物1,〇8。
99029-1 -84·
V 1314927
v l^yC02CH3 H. HCI I. 02
1.03
och3
hci.h2nvA〇 O
1.04
1.06
V
V
方法B 酸1.06與適當Ρ! -P'二級醯胺部份基團之肽偶合，係提供羥 基酿胺1.09。氧化作用（Moffatt或Dess-Martin)造成標的化合物
1.10。
方法C 在另一種變型中，N-Boc-P2-P3 -酸1.17與適當Ρ! -P’醯胺部份 99029-1 -85 - 1314927 基團之肽偶合，係提供羥基醯胺1.11。氧化作用（Moffatt或 Dess-Martin過碘烷）會造成酮醯胺112。N_B〇c官能基之去除保 護係獲得其鹽酸鹽U3。以適當異氰酸酯（或異氰酸酯相當 物）處理，造成標的化合物114。
在又另一種變型中，係經由與氣甲酸4-硝基笨酯反應， 使該鹽酸鹽1.13轉化成胺基曱酸4-硝基苯酯1.15。以所選擇 胺（或胺鹽酸鹽）之後續處理，提供標的化合物U4。
1.14 99029-1 -86 - 1314927
方法E 在又另一種變型中，係如上述使二肽鹽酸鹽丨.03轉化成 胺基曱酸4-硝基苯酯。以所選擇之胺（或胺鹽酸鹽）處理，提 供脲衍生物1.05。水解作用及按方法Μ中所述進一步精巧 地完成’係提供標的化合物114。
Η-P部份基團之劁偌 才間物10.11與10.12之嘴_ 步驟1.
於Nz下，使酮亞胺10.01 (5〇克，187.1毫莫耳）在無水THF (400毫升）中之經攪拌溶液冷卻至_78它，並以K_tBu〇 (22〇毫 升’ 1.15當量）在THF中之1M溶液處理。使反應混合物溫熱 至〇 C，並授拌1小時，及以溴基甲基環丁烧（28毫升，249 毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下攪拌48小時，並在真 空中7辰縮。使殘留物溶於Et：2 Ο (300毫升）中，並以HC1水溶液 99029] -87- 1314927 (2M 300毫升）處自。將所形成之溶液於室溫下搜样$小時， 並以Et2〇(l升）萃取。以Na〇H(5〇%水溶液）使水層呈鹼性至 PH〜12·14 ’並以呢叫如㈨毫升）萃取。使合併之有機層脫 水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，而得純胺_2，18克” 為無色油。 步驟2.
1002 10.03 於0 C下，將胺10.02 (18克’ 105.2毫莫耳）在c：h2 Cl2 (350毫升）
中之溶液，以二碳酸一-第二-丁酯（23克，105.4毫莫耳）處 理’並在室溫下攪拌Π小時。於反應完成後(TLC)，使反應 混合物在真空中濃縮’並使殘留物溶於THF/H2〇 (2〇〇毫升， 1: 1)中’及以LiOH.H2〇(6.5克’ 158.5毫莫耳）處理，並在室 溫下授拌3小時。使反應遙合物濃縮，並以Et2 Ο萃取驗性水 層。以濃HC1使水層酸化至pH〜1-2，並以CH2 Cl2萃取。使合 併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮，而 產生10.03，為無色黏稍油’將其用於下一步驟，無需任何 進一步純化。 步騍3.
將酸10.03 (15_0克，62毫莫耳）在Ch2C12(250毫升）中之溶 99029-1 -88- 1314927 液，以BOP試劑（41.1克，93毫莫耳）、N-曱基嗎福啉（27毫 升）、N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（9.07克，93毫莫耳）處理，並 於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以1 NHC1水溶液（250毫 升）稀釋，並分離液層，且以CH2C12(3x300毫升）萃取水層。 使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，並在真空中濃 縮，及藉層析純化职02，£们八(；/己烷2:3)，而產生醯胺10.04 (15.0克），為無色固體。 步驟4. • 0 BocHN^JL .OMe 〇 ΒοοΗΝγΑ l Me 一 ^ 10.04 10.05 將醯胺10.04 (15克，52.1毫莫耳）在無水THF (200毫升）中之 溶液，於0°C下，以LiAlH4溶液（1M，93毫升，93毫莫耳）逐 滴處理。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並在o°c下， 以KHS04溶液（10%水溶液）小心地使反應淬滅，及攪拌0.5小 時。將反應混合物以HC1水溶液（1M，150毫升）稀釋，並以 CH2C12(3x200毫升）萃取。將合併之有機層以HC1水溶液 (1 M)、飽和NaHC03、鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)。過濾 混合物，並在真空中濃縮，而產生10.05，為黏稍無色油（14 克）。 步驟5 :
0 0H
10.05 10.06 99029-1 -89- V.'.. 1314927 將醛10.05 (14克，61·6毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之溶 液，以Et3N (10.73毫升，74.4毫莫耳）與2-氰化丙醇（10.86克， 127.57毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌24小時。使反應混合 物於真空中濃縮，並以HC1水溶液（1M，200毫升）稀釋，及 萃取在CH2C12(3x200毫升）中。將合併之有機層以H20、鹽水 洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮，並藉層析 純化（Si02，EtOAc/己烷1 : 4)，而產生10.06 (10.3克），為無色 液體。
步驟6.
10.06 10.07 於〇°C下，將已經由使HC1氣體起泡經過CH3OH (700毫升） 所製成之HC1飽和之甲醇*，以氰醇10.06處理，並加熱至回 流，歷經24小時。使反應物在真空中濃縮，而產生10.07， 將其使用於下一步驟，無需純化。
*或者，亦可使用藉由添加AcCl至無水甲醇中製成之6M HC1。 步驟7.
OH OH
10.07 10.08 於-78°C下，將胺鹽酸鹽10.07在CH2C12中之溶液（200毫 升），以Et3N(45.0毫升，315毫莫耳）與Boc20(45.7克，209毫 99029-1 -90- 1314927 莫耳）處理。然後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並以 HC1(2M，200毫升）稀釋，及萃取於CH2C12中。使合併之有 機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮，及藉層析純 化（EtOAc/己烷1 : 4)，而產生羥基酯10.08。 步驟8.
OH BocHN
10.09
將甲酯10.08 (3克，10.5毫莫耳）在THF/H20 (1: 1)中之溶液， 以LiOH · H20 (645毫克，15.75毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌 2小時。以HC1水溶液（1M，15毫升）使反應混合物酸化，並 在真空中濃縮。使殘留物於真空中乾燥，而得10.09，定量 產率。 步驟9.
OH OH
10.09 10.10 將酸10.09(得自上文）在CH2C12(50毫升）與DMF(25毫升）中 之溶液，以 NH4C1(2.94 克，55.5 毫莫耳）、EDCI(3.15 克，16.5 毫莫耳）、HOOBt (2_69克，16.5毫莫耳）及NMM (4.4克，44毫 莫耳）處理。將反應混合物於室溫下攪拌3天。於真空下移 除溶劑，並將殘留物以HC1水溶液（250毫升）稀釋，及以 CH2C12萃取。將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌， 脫水乾燥（MgS04)，過濾，在真空中濃縮，獲得10.10，將其 99029-1 -91 - 1314927 以本身使用於下文步驟^ (或者，1〇·1〇亦可於〇。〇下，經由 使1〇.〇6(4.5克’ η.7毫莫耳#η2〇2水溶液⑼毫升）、Li〇H· 40(820毫克，20.8毫莫耳）在5〇毫升Ch3〇h中反應〇5小時 而直接獲得）。 步驟10.
10.10 10.11
使前一步驟中所獲得之10.10溶液溶於二氧陸圜中之 4 N HC1内’並在室溫下攪拌2小時。使反應混合物在真空中 濃縮，獲得中間物10.11，為固體，使用之而無需進一步純 化0 步驟11.
10.12
所需要之中間物10.12係使用基本上在上文步驟9、1〇中 所述之程序以適當試劑得自化合物10.09。 中間物11.01之劁備 步驟1
if 11.02 II 11 03 於 4-戊块 _1_醇 11.02 溶液（4.15 克；Aldrich)中，添加 Dess-Martin 99029-1 •92· 1314927 過碘烷（30.25克；Aldrich)，並將所形成之混合物攪拌45分 鐘，然後添加（第三-丁氧羰基亞曱基）三苯基磷烷(26.75克； Aldrich)。將所形成之暗反應物攪拌過夜，以EtOAc稀釋，以 亞硫酸納水溶液、飽和NaHC03水溶液、水、鹽水洗蘇，並 脫水乾燥。於減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉矽膠 管柱層析純化，使用己烷中之1% EtOAc作為溶離劑，而得 所要之化合物11.03 (3.92克）。亦獲得一些不純溶離份，但此 時放在一旁。 步驟2
使用正-丙醇（2〇毫升；Aldrich))中之烯烴11.03 (1.9克）、正-丙醇（40毫升）中之胺基曱酸芊酯（4.95克；Aldrich)、水（79毫 升）中之NaOH (1.29克）、次氣酸第三-丁酯（3.7毫升）、正-丙醇 (37.5毫升）中之(DHQ)2PHAL (0.423克；Aldrich)及餓酸鉀：脫水 物（0.1544 克；Aldrich)，以反 Angew. Chem. Int. Ed. Engl (\99名、，1>5, (23/24),第2813-7頁中所提出之程序，獲得粗產物，使其藉矽 膠管柱層析純化，使用EtOAc :己烷（1 : 5)，而得所要之胺 基醇11.04 (1.37克，37%)，為白色固體。 步驟3
99029-1 -93 - 1314927 於酯11.04 (0.700克）中，添加二氧陸圜中之4M HCl (20毫 升；Aldrich)，並使所形成之混合物於室溫下靜置過夜。於 減壓下移除揮發性物質，獲得酸11.05 (0.621克），為白色固 體。 步驟4
OH H ΟΒΖΝΗγΛ^Ν^^ Γ °II 11.01
於室溫下，將BOP試劑（3.65克；Sigma)，接著是三乙胺（3.45 毫升），添加至羧酸11.05 (2.00克）之二氣甲烷（20毫升）溶液與 烯丙基胺（0.616毫升）中，並將所形成之混合物攪拌過夜。 使反應混合物於EtOAc與10% HC1水溶液之間作分液處理。 分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，脫水乾燥（硫 酸鎂）。使粗製反應產物藉矽膠管柱層析純化，使用（EtOAc : 己烷；70 : 30)作為溶離劑，提供所要之醯胺11.01 (1.73克）， 為黏稠黃色油。 中間物12.03輿12.04之製備 步驟1
使用基本上關於中間物10.11步驟3-8所述之程序，使化合 物12.01轉化成所需要之物質12.02。 99029-1 -94- 1314927 步驟2
OH BocHN、 OH
OH HCI.H2N、/k_ NH2
12.03 12.02 使用基本上關於中間物10.11步驟9、10所述之程序，使化 合物12.02轉化成所需要之中間物12.03。 步驟3
OH BocHN、 OH
12.02
HC(.H2N
12.04
使化合 使用基本上關於中間物10.12步驟11所述之程序 物12.02轉化成所需要之中間物12.03。 中間物13.01之製備 步驟1 0Η
13.03
OH o2rr 13.02
於破基丁烧13·02 (16.5克，〇.丨6莫耳）與乙盤酸在H2〇 (28」 克，0.305莫耳）與MeOH(122毫升）中之經授掉溶液内，於 阢下，逐滴添加三乙胺（93毫升，瞻莫耳），歷經2小 時。使溶液溫熱至室溫，攪拌過夜，幻農縮至乾酒，而得 油狀物。然後’使油溶於h2〇中，並以i〇%Hcm化至，i， 接著以EtOAc萃取。將合併夕女 肘口併之有機溶液以鹽水洗滌，以
Na2 SO4脫水乾燥，過滹，及灑給 辰鈿至乾涸，獲得產物13.03(28.1 克，99%產率）。 99029-1 -95- 1314927 步驟2
於化合物13.03 (240克，1.35莫耳）在醋酸（1.25升）中之經攪 拌溶液内’添加10% Pd/C (37克）。使所形成之溶液於59 psi 下氫化3小時’接著在60 psi下過夜。然後，使醋酸蒸發， 並與甲苯共沸3次’接著以MeOH及醚研製。然後過濾溶液， 並與甲苯共沸兩次’而得13.04，為灰白色固體（131克，0.891 莫耳，66%)。 步驟3
於胺基酸13.04 (2.0克，13.6毫莫耳）在二氧陸圜（1〇毫升）與 HzO (5毫升）中之經攪拌溶液内，於0°C下，添加lNNaOH溶 液(4.3毫升，14.0毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌10分鐘，接 _ 著添加二碳酸二-第三-丁 S旨（0.110克，14.0毫莫耳），並於〇。〇 下攪拌15分鐘。然後，使溶液溫熱至室溫，攪拌45分鐘， 並在冷藏室中保持過夜，及濃縮至乾涸，獲得粗製物質。 於此粗製物質在EtOAc (100毫升）與冰中之溶液内，添加 KHS04(3.36克）與氏0(32毫升），並攪拌4-6分鐘。接著分離 有機層，並以EtOAc將水層萃取兩次’且將合併之有機層以 水、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮至乾涸， 而得產物13.05，為透明膠質（3.0克’ 89%產率）。 99029-1 -96· 1314927 步驟4
使用基本上關於10.12中間物步驟11所述之程序，使化合 物13.05轉化成所需要之中間物13.01。 中間物14.01之製備 步驟1
使用基本上關於13.01中間物步驟1-3所述之程序，使化合 物14.02轉化成所需要之物質14.03。 步驟2
OH
BocHN^A^OH -► HCI.H2N v° 14.03 14.01
使用基本上關於10.12中間物步驟11所述之程序，使化合 物14.03轉化成所需要之中間物14.01。 中間物15.01之製備 步驟1 15.02 15.03 於亞硝酸銀（9克，58.5毫莫耳）在乙醚（25毫升）中之懸浮 液内，於0°C下，慢慢地經過添液漏斗（約15分鐘），添加4-碘基-1,1,1-三氟丁烷15.〇2 (1〇克，42.0毫莫耳）在乙醚（25毫升） 99029-1 -97- 1314927 中之溶液。將所形成之混合物於o°c下激烈攪拌，並溫熱至 室溫。50小時後，經過矽藻土墊濾出固體物質。使所形成 之乙醚溶液於真空中濃縮，獲得15.03，為無色油，使用之 而無需進一步純化。 步驟2
15.03
使用基本上關於13.01中間物步驟1-3所述之程序，使化合 物15.03轉化成所需要之物質15.04。 步驟3
OH BocHN
CF3 15.04
15.01 使用基本上關於10.12中間物步驟11所述之程序，使化合 物15.04轉化成所需要之中間物15.01。 中間物16.01之製備
16.02 16.01 如上文所述處理酸16.02 (Winkler，D. ; Burger, K.，办相心治，1996, 1419)(中間物10.12之製備），獲得期望之中間物16.01。 P2/P3-P2部份基團之製備 中間物20.01之製備 99029-1 -98 - 1314927
HsC^CHa ζ^0020Η3 H.HCI 20.01 胺基酉旨 20.01 係按照 R. Zhang 與 J. S. Madalengoitia (J_ Og·. CTzew. 1999, (54, 330)之方法製成，惟使Boc基團藉由Boc-保護之胺基 酸與甲醇性HC1之反應而分裂。 (註：在所報告合成之一種變型中，係將锍亞烷基化合物以 其相應之鱗亞院基化合物置換）。
中間物20.04之製備 步驟1
CH,. ,CH
20.01
BocHN ό 20.02 + k，CH3 h2ci 0
將市售胺基酸Boc-Chg-OH 20.02 (Senn化學品，6.64克，24.1 毫莫耳）與胺鹽酸鹽20.01 (4.5克，22毫莫耳）在CH2C12(100毫 升）中之溶液，於〇°C下，以BOP試劑處理，並在室溫下攪 拌15小時。使反應混合物於真空中濃縮，然後將其以1M HC1 水溶液稀釋，並萃取於EtOAc (3x200毫升）中。將合併之有機 層以飽和NaHC03 (200毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 並在真空中濃縮，及層析（Si02，EtO Ac/己烷3 : 7)，獲得20.03 (6.0克），為無色固體。 99029-1 •99- 1314927 步驟2
20.03 20.04
將甲酯20.03 (4.0克，9.79毫莫耳）在THF/H20 (1 : 1)中之溶 液，以LiOH.H2O(401毫克，9.79毫莫耳）處理，並於室溫下 攪拌3小時。以HC1水溶液使反應混合物酸化，並於真空中 濃縮，獲得所需要之中間物自由態酸20.04。 中間物20.07之製備 步驟1 〇 BocHN^A〇h
V 20.05
20.06
使Boc-第三-Leu20.05 (Fluka，5.0克，21.6毫莫耳）在無水 CH2C12/DMF (50毫升，1 : 1)中之溶液冷卻至0°C，並以胺鹽 20.01 (5.3 克，25·7 毫莫耳）、NMM (6.5 克，64.8 毫莫耳）及 BOP 試劑（11.6克，25.7毫莫耳）處理。將反應物於室溫下攪拌24 小時，以HC1水溶液（1 Μ)稀釋，並以CH2C12萃取。將合併之 有機層以HC1 (水溶液，1 M)、飽和NaHC03、鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS04)，過濾，並在真空中濃縮，及藉層析純化 (Si02，丙酮/己烧1 : 5)，而產生20.06，為無色固體。 99029-1 -100- 1314927 步驟2
HCI.H2N^An 0 个 20.06 z〇CH3 个 20.07 使曱酯20.06溶液（4.0克，10.46毫莫耳）溶於二氧陸圜中之 4M HC1内，並在室溫下攪拌3小時。使反應混合物於真空中 濃縮，獲得胺鹽酸鹽20.07，使用之而無需純化。 中間物20.10之製備
步驟1
nh2
於1.17 (10_4克，28毫莫耳）在DCM (300毫升）中之-20°C溶液 内，添加HATU (1.05當量，29.4毫莫耳，11.2克）、胺鹽、中 間物12.03 (1.0當量，28毫莫耳，5.48克）。於-20°C下10分鐘後， 添加DIPEA (3.6當量，100毫莫耳，17.4毫升）。將反應物於此 溫度下攪拌16小時。16小時後，將反應物以EtOAc稀釋，並 以NaHC03、檸檬酸（10% w/w)及鹽水連續洗滌。使有機層以 MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生14克所需 要之中間物20.08。 99029-1 -101 - 1314927 步驟2
20.08
NH2 以關於實例198所述之方式（步驟8)，使羥基醯胺20.08氧 化成所需要之酮醯胺20.09。LC-MS = 507 (Μ+Η)+. 步驟3
νη2
νη2 按關於20.06之轉變成20.07所述，進行t-B〇c官能基20.09之 去除保護，獲得所需要之物質20.10。 中間物21.01之製備： 步驟1 :
^N^C〇2tBu Boc 21.03 ^Y^C02H Boc 21.02 於N-Boc-3,4-脫氫脯胺酸21.〇2 (5_0克，23.5毫莫耳）、二碳酸 二-第三-丁酯（7.5克’ 34.4毫莫耳）及4-N，N-二曱胺基p比啶（〇.4〇 克，3.33毫莫耳）在乙腈（100毫升）中之經攪拌溶液内，於室 溫下，添加三乙胺（5.0毫升，35.6毫莫耳）。於真空中濃縮之 月丨J ’將所形成之溶液在此溫度下授拌18小時。使深褐色殘 留物藉急驟式管柱層析純化’以10-25% EtOAc/己烷溶離，而 99029-1 -102- 1314927 得產物21.03，為淡黃色油（5.29克，84%)。 步驟2 :
— CIVCI 、乂。02咖--- r\ έοο 、广 C〇2tBu
Boc 21.03 21.04
於脫氫脯胺酸衍生物21.03 (10.1克，37.4毫莫耳）、芊基三 乙基氣化銨（1.60克，7.02毫莫耳）在氣仿（120毫升）中之經攪 拌溶液内，在室溫下，添加50%氫氧化鈉水溶液（120克）。 於此溫度下激烈攪拌24小時後，將暗色混合物以ch2C12(200 毫升）與乙醚（600毫升）稀釋。分離液層後，將水溶液以 CHzCVEtaO (1 : 2，3x600毫升）萃取。使有機溶液脫水乾燥 (MgS〇4)’並濃縮。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用 5-20% EtOAc/己烷，而得9.34克（71%) 21.04，為灰白色固體。 步驟3 :
^N^COjtBu I Boc 21.04
CIVCI γΛ cf3co2h 、入 co2h 21.05 將 21.04 (9_34 克，26.5 毫莫耳）在 CH2 Cl2 (25 毫升）與 CF3 C02 Η (50毫升）中之溶液，於室溫下攪拌4 5小時，然後使其在真 空中濃縮’獲得褐色殘留物21.05，將其使用於步驟4，無需 進一步純化。 步驟4
cf3co2h 21.05
HCI COjMe 21.01 將/辰鹽酸（4.5毫升）添加至得自步驟3之殘留物21.05在甲 99029-1 -103 - 1314927 醇（70毫升）中之溶液内，並使所形成之混合物在油浴中溫 熱至65°C。18小時後，使混合物於真空中濃縮，而得褐色 油21.01，進一步使用之而無需純化。 中間物22.01之製備 步驟1
將鉀雙（三甲基矽烷基）胺（158毫升，在甲苯中之0.5M溶 液；79毫莫耳）添加至溴化環丙基三苯基鱗（33 12克；86.4毫 莫耳）在無水四氫呋喃（130毫升）中之經攪拌懸浮液内，並將 所形成之橘色混合物於氮大氣及室溫下攪拌1小時期間，然 後添加THF (8毫升）中之醛22.02 (9.68克；42.2毫莫耳）。接著， 使反應物於IL大氣下回流2小時期間。於冷卻後，添加甲 醇、乙醚及Rochelles鹽。分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾 燥，及在減壓下濃縮。使粗製反應產物藉矽膠管柱層析純 化，使用EtOAc-己烷（1: 99)至Et0Ac•己烷（5: 95)，提供烯烴 22.03 (8.47克）’為黃色油。 步驟2
下述方式製成，將 ’並於室溫下，將所 1M HC1在MeOH/MeOAc中之溶液係以 14.2宅升氮化乙酿逐滴添加至冷曱醇中 99029-1 •104- 1314927 形成之溶液稀釋至200毫升。 使胺基甲酸酯22.03 (9.49克；37.5毫莫耳）溶於甲醇（12毫 升）中，並添加至MeOH/MeOAc中之1M HC1 (150毫升）内，同 時在冰浴中冷卻。使所形成之混合物在此溫度下保持i小 時，然後移除冰浴，並於室溫下持續攪拌過夜。於減壓下 移除揮發性物質，而產生黃色油，將其使用於下一步驟， 無需純化。 使黃色油溶於THF (30毫升）與MeOH (20毫升）之混合物 中’並以三乙胺（15毫升；108毫莫耳）處理，直到溶液pH = 9-10為止。放置在冰浴中之後，以N_BoC-Gly-〇Su (11.22克；41 毫莫耳）處理混合物。抽離冰浴，並將反應物於室溫下授拌 1小時。於減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉矽膠管柱 層析純化，使用二氣曱烷中之甲醇（1·3%)，提供所要之醯胺 22.04(9.09 克）。 步驟3
22·04 22.05 使醇22.04 (9.09克；33.6毫莫耳）溶於丙酮（118.5毫升）中， 並以2,2_二曱氧基丙烷（37_4毫升；304毫莫耳）與BF3 : Et20 (〇·32毫升；2_6毫莫耳）處理，且將所形成之混合物在室溫下 攪拌5.5小時期間。將反應溶液以數滴三乙胺處理，並於減 壓下移除揮發性物質。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使 用己烷中之5-25% EtOAc，提供ν,Ο-縮醛22.05 (8.85克）。 99029-1 •105· 1314927 步驟4
22.0S
使胺基甲酸酯22.05 (8·81克；28.4毫莫耳）溶於乙腈（45毫 升）中，並使溶液在氮大氣下冷卻至_4〇。匸。添加p比啶（6.9毫 升’ 85·3毫莫耳）’接著是四氟硼酸亞銷（6.63克；56.8毫莫 耳），並將所形成之反應混合物保持低於，直到TLC顯示 無起始物質殘留為止（約2.25小時）。添加四氫吡咯（20毫升； 240毫莫耳）’並抽離冷卻浴，及在室溫下持續攪拌1小時。 然後’於減壓下移除揮發性物質。使殘留物快速地通過矽 膠墊，提供黃色油。 使黃色油溶於無水苯（220毫升）中，並添加醋酸鈀（0,317 克，1.41毫莫耳），接著在氮大氣下，將所形成之混合物加 熱至回流’歷經1.5小時期間。於冷卻後，在減壓下移除揮 發性物質’並使暗殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用Et〇Ac_ 己院（1 : 4) ’以提供I)反式-四氫吡咯酮22.〇6 〇 94克），接著 是ii)順式-四氫吡咯酮22.07 (1.97克）。 步驟5
將剛製成之MeOAc/MeOH中之1M HC1 (10毫升；如上述）添 99029-1 -106- 1314927 加至N，0-縮醛22.06中，並於 '至/皿下搜拌1小時。於減壓下移 除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用二氯甲烷 中之〇_4%MeOH作為溶離劑，提供所要之醇22卿.42克/ 黃色油。 步驟6
於内醯胺22.08(1.29克；8.44毫莫耳）在無水四氫呋喃⑺毫 升）中之溶液内，添加氫化鋰鋁（2.4〇克；63·2毫莫耳），並使 所形成之混合物回流8小時。於冷卻後，添加水，接著是 15% NaOH水溶液，並使所形成之混合物經過矽藻土過濾， 且將固體以THF與MeOH充分洗滌。於減壓下移除溶劑，並 使殘留物再溶解於二氣甲烷中，脫水乾燥，及在減壓下濃 縮，提供四氫吡咯，使用之而無需純化。 於-60°C及氮大氣下，將Hunig氏鹼（4.5毫升；25 8毫莫耳） 添加至N-Boc-L-第三-Leu-OH (1.76克；7·6毫莫耳）、粗製四氫 峨咯及HATU (2·89克；7.6毫莫耳）在無水二氣曱烷（5〇毫升） 中之混合物内。使所形成之反應物慢慢回復至室溫過夜。 添加EtOAc，並將黃色溶液以稀HC1水溶液、飽和碳酸氫鈉 水溶液、水、鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，並於減壓丁 濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用Et〇Ac :己烧 (1 : 3)，而得所要之醯胺22.09 (2.00克）。 99029-1 -107- 1314927 步驟7
使醇22.09 (2.00克；5.67毫莫耳）溶於丙酮（116毫升）中，並 在冰浴中冷卻1 〇分鐘。然後’將此溶液添加至已冷卻之Jones 試劑（14.2毫升；約2毫莫耳/毫升）中，並將所形成之混合物 於5°C下搜拌〇·5小時’且移除冰浴。將反應物於室溫下再授 拌2小時’接著添加至EtOAc (100毫升）中之硫酸納（28.54克）、 矽藻土（15克）内。1分鐘後添加異丙醇（15毫升），然後再授 拌10分鐘，並過濾。使濾液於減壓下濃縮，提供褐色油， 使其溶於EtOAc中。將此溶液以水、3%檸檬酸水溶液、鹽 水洗蘇，脫水乾燥，及濃縮，提供所要之緩酸22.01 (1.64克）， 為白色固體。 中間物23.01之製備
步驟1 :
.〇CH3 N 人 23.02 .ms4A°
och3 於醋腫(6·〇克)與分子筛(52克)在無水二氣甲酬 升）中之混合物内，添加四氫^各(57毫升，6636毫莫耳） 將所形成之褐色漿液於室溫及沁下攪拌24小時，過濾，j； 以無水CH3CN洗條。遭缩合併之渡液，而產生所要之產來 99029-1 1314927 23.03。 步驟2 :
於得自前一步驟之產物23.03在CH3CN中之溶液（35毫升） 内，添加無水K2C〇3、氣化甲基烯丙烷（2.77克，30.5毫莫耳）、 Nal (L07克，6.7毫莫耳p將所形成之漿液於環境溫度及n2 下攪拌24小時。添加50毫升冰冷水，接著是2N KHS04溶液， 直到pH 1為止。添加EtOAc (100毫升），並將混合物攪拌0.75 小時。收集合併之有機層，並以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，及蒸發，而產生所要之產物23.04。
步驟3 :
使得自前一步驟之產物23.04 (2·7克，8.16毫莫耳）溶於二氧 陸圜（20毫升）中，並以剛製成21NLiOH (9毫升）處理。將反 應混合物於環境溫度及N2下攪拌20小時。使反應混合物溶 於EtOAc中，並以h2〇洗滌，使合併之水相冷卻至〇它，並 使用1NHC1酸化至pHl.65。以EtOAc(2xlOO毫升）萃取混濁混 合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 濃縮’而得所要之酸23.05 (3.40克）。 99029-1 •109· 1314927 步驟4 :
於NaBH(OAc)3(3_93 克，18.5 毫莫耳）在 CH2C12(55 毫升）中之 懸浮液内’添加得自前一步驟之產物23.05在無水CH2 Cl2 (20 毫升）與醋酸（2毫升）中之溶液。將漿液於環境溫度下授拌 20小時。將冰冷水（1〇〇毫升）添加至渡液中，並授拌Μ小 時。分離有機層，過濾’脫水乾燥，並蒸發，而產生所要 之產物23.06。 步驟5 :
HO,、、、 CH2N2 / Et20 / ΜθΟΗ (X。人。。 23.06 將得自前一步驟之產物23.06 (1.9克）在MeOH (40毫升）中 之溶液，以過量CHzi^/Et2 Ο溶液處理，並搜拌過夜。使反 應混合物濃縮至乾涸，而產生粗製殘留物。使殘留物於石夕 膠上層析溶離，以EtOAc/己烷梯度液，獲得1.07克所要之純 產物23.07。
99029-1 -110· 1314927 將得自前一步驟之產物23.07 (1.36克）在無水CH2C12(40毫 升）中之溶液’以BF3 _Me20 (0.7毫升）處理。將反應混合物於 環境溫度下搜拌20小時，並以飽和NaHC03 (30毫升）使反應 淬滅，及搜拌1/2小時。分離有機層，並將合併之有機層以 鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，而得粗製殘留物。使 殘留物於矽膠上層析’以EtOAc/己烷之梯度液溶離，獲得 〇_88克所要之化合物23.08。 步驟7 :
於得自前一步驟之產物23.08 (0.92克）在MeOH (30毫升）中 之溶液内，在室溫下，添加10% Pd/C (0.16克），並於環境溫 度及1大氣壓力下氫化。將反應混合物授拌4小時，並濃縮 至乾涸，而產生所要之化合物23.01。 P3部份基團之製備 中間物50.01之絮備 步驟1
50.02 50.03 於50.02 (15克）在MeOH (150毫升）中之溶液内，添加濃Ηα (3-4毫升），並使混合物回流16小時。使反應混合物冷卻i 室溫，並濃縮。使殘留物溶於乙醚（250亳升）中，並以冷飽 99029-1 -Ill - 1314927 和碳酸氫納溶液及鹽水洗蘇。使有機層脫水乾燥㈣㈣）， 並濃縮，而得甲酿50.03(12.98克），進行之無需進一步純化。 步驟2
5003 50.04 使得自上文之曱酯50.03溶於二氣曱院（1〇〇毫升）中並在 氮大氣下冷卻至-78。〇。逐滴添加〇13^(二氣甲烷中之1.〇]\/1 溶液，200毫升），歷經2小時期間。使反應混合物溫熱至室 溫’歷經16小時。使反應混合物冷卻至〇°c，並逐滴添加 MeOH (5-8毫升）。慢慢添加10%酒石酸鈉鉀水溶液（2〇〇毫 升）’並攪拌。以二氯甲烷（1〇〇毫升）稀釋，並分離有機層（伴 隨著一些白色沉澱物）。將有機層以1NHC1 (25〇毫升）、鹽水 (200毫升）洗滌，脫水乾燥（]^8〇4)，及濃縮，提供醇5〇〇4 (11.00克），為透明油。 步驟3
50.04 5〇,〇5 使得自上文之醇50.04溶於二氯甲烷(400毫升）中，並在氮 大氣下冷卻至〇°C。分次添加PCC (22.2克），並使反應混合物 慢慢溫熱至室溫，歷經16小時。將反應混合物以乙醚（5〇〇 毫升）稀釋，並經過矽藻土墊過濾。濃縮濾液，並使殘留物 溶於乙醚（500毫升）中。使其通過石夕膠塾，並濃縮渡液’提 供醛50.05，進行之無需進一步純化。
99029-1 -112- 1314927 步驟4 \^CHO δ 50.05 hci.h2n^co2h Θ 50.01 基本上使用 Chakraborty 等人之方法（Tetrahedron, 1995, 51(33)， 9179-90)，使得自上文之醛50.05轉化成所要之物質50.01。 特殊實例之製備 實例108 :
步驟1與2 :
步驟1 : 於-78°C及氮大氣下，將KHMDS (200毫升，甲苯中之0.5M 溶液）逐滴添加至環己烷羧酸甲酯（11.1克；78毫莫耳）在無 水THF (200毫升）中之經搜拌溶液内。於添加完成時，使反 應在此溫度下再保持0.5小時，然後添加苄基氣曱基醚（18.6 毫升；134毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫過夜，並添加水 (100毫升）。水溶液處理提供殘留物，使其藉矽膠管柱層析 純化，使用EtOAc ;己烷（1 : 10)作為溶離劑，而得所要之不 純中間物醚（14.98克），為無色油。 步驟2 : 99029-1 -113 - 1314927 使10% Pd/C (0.5克）與前述粗製醚（4.1克）在MeOH (80毫升） 中之黑色懸浮液，於室溫下曝露至氮大氣（氣瓶）過夜。經 過矽藻土墊過濾反應物，並將固體以甲醇充分洗滌。使合 併之濾液於減壓下濃縮，並使粗產物藉矽膠管柱層析純 化，使用EtOAc ;己烷（1 : 5)，而得一級醇（108A ; 0.62克）， 無色油。 步驟3 :
於0°C及氮大氣下，將氯化曱烷磺醯（0.31毫升），接著是 三乙胺（0.75毫升），添加至一級醇（108A ; 0.62克）之經攪拌溶 液中。將所形成之混合物於此溫度下攪拌0.5小時。將反應 混合物萃取於EtOAc中，並以1M HC1水溶液、飽和NaHC03水 溶液、水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。以黃色油獲得 殘留物（曱烷磺酸酯108B ; 0.74克），將其使用於後續步驟， 無需純化。 步驟4 : Μβ〇'\^°
NaSMe, DMF 〇Ms -► ^SMe
108B 108C 將甲烷硫醇化鈉（0.236克；2當量）添加至甲烷磺酸酯 (108B ; 0.42克）之DMF (2毫升）溶液中，並將混合物加熱至100 °C，歷經1小時。水溶液處理，並使粗製反應產物藉矽膠管 99029-1 -114- 1314927 柱層析純化，使用EtOAc :己烷（1 : 20)，獲得硫化物（108C ; 0.089 克）。 步驟5與6 :
108D 步驟5 :
使氫氧化鉀（0.25克）溶於水（1毫升）與乙醇（5毫升）之混合 物中，並添加至甲酯（108C ; 0.089克）中，且將所形成之混合 物於氮大氣下加熱至回流，度過週末（約72小時）。於冷卻 後，使反應物在EtOAc與稀HC1水溶液之間作分液處理。將 有機相分離，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，產生粗製 中間物羧酸，使用之而無需純化。 步驟6 : 將三乙胺（61微升），接著是DPPA (95微升），添加至得自 前一步驟之羧酸之甲苯溶液中，並將反應物加熱至100°C過 夜。於冷卻後，使反應混合物在EtOAc與飽和碳酸氫納水溶 液之間作分液處理。將有機相分離，脫水乾燥，及濃縮， 產生異氰酸酯（108D ; 50毫克），使用之而無需純化。 步驟7與8 :
8. EDCI, Cl2HCC02H
MeS
108D 步驟7 : 99029-1 •115· 1314927 將二氣曱烷（1毫升）中之異氰酸酯（108D ; 50毫克），添加 至其鹽酸鹽（108E ;以關於20.06之轉變成20.07所述之方式製 自20.08 ; 100毫克）與三乙胺（111微升）在二氯甲烷(2毫升）中 之混合物内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。使 反應混合物於EtOAc與10% HC1水溶液之間作分液處理。分 離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，脫水乾燥（硫 酸鎮），及濃縮，而產生殘留物，將其使用於步驟8，無需 純化。
步驟8 : 使前述步驟中之殘留物溶於甲苯（3毫升）與二甲亞諷（3 毫升）之混合物中，並添加EDCI (647毫克），接著是二氣醋 酸（140微升），且將所形成之反應混合物於室溫下授摔4小 時期間。使反應混合物於EtOAc與5%亞硫酸鈉水溶液之間 作分液處理。分離有機相，以10% HC1水溶液、飽和碳酸氫 納水溶液、水洗滌’脫水乾燥（硫酸鎂），及濃縮，而產生 殘留物’使其藉矽膠管柱層析純化，使用丙酮：己院 (40: 60)作為溶離劑，提供所要之酮基_醯胺（1〇8; 115毫克）。 MS： MH+, 592.1. 實例185 ：
步驟1 : 99029-1 116- 1314927
使生氧劑（5.68克）溶於水（5毫升）中，並添加至甲醇（5毫 升）中之羧酸185A (1.25克）内，同時在冰浴中冷卻。使反應 混合物溫熱至室溫過夜》於減壓下移除揮發性物質，並使 殘留物在二氯甲烷與水之間作分液處理。分離水相，並以 二氣甲烷萃取（X2)。使合併之有機相脫水乾燥，並濃縮， 而產生砜（185B ; 1.10克），為白色固體，使用於後續程序， 無需純化。 步驟2與3 : 11.01
18SD 步驟2 : 使胺基甲酸芊酯（11.01 ; 0.16克）溶於TFA (7毫升）中，並添 加硫化二甲烷（1.78毫升）’且使所形成之混合物在室溫下靜 置3小時期間，然後於減壓下移除揮發性物質。這獲得殘留 物，將其使用於下文步驟3中。 步驟3 : 將二乙胺（ill微升）添加至得自步驟2之殘留物羧酸（L17 ; 0.180克）與BOP試劑（0.236克）在二氣曱烷（5毫升）中之混合 物内，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使反應物於醋 99029-1 •117· 1314927 酉欠乙酯與10% HC1水溶液之間作分液處理。分離有機相，以 飽和碳酸氫鈉水溶液，水洗滌，脫水乾燥（硫酸鎂），並於 減壓下移除揮發性物質。使殘留物藉矽膠管柱層析純化， 使用EtOAc 己烧（70 · 30)作為溶離劑’而得所要之經基-酿 胺（185D ; 0.165克），為白色固體。 步驟4 :
將過碘烷（0.236克）添加至醇（185D ; 0.152克）在二氣甲烧（5 毫升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之白色懸浮液擾拌2 小時期間，然後添加至EtOAc與5%亞硫酸鈉水溶液之混合 物中。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗務，脫 水乾燥，並於減壓下移除揮發性物質。使殘留物藉石夕膠管 柱層析純化，使用EtOAc :己烧(40 : 60)作為溶離劑，而得所 要之酮基-酿胺（185E ; 0_147克），為白色固體。MS : MH+，545.5. 步驟5 :
將HC1在二氧陸圜中之溶液（4M ; 5毫升；Aldrich)，添加至 胺基曱酸酯（185E ; 0.14克）中，並使其在室溫下靜置3小時 期間。於減壓下移除揮發性物質’提供其鹽酸鹽（185F; 0.126 克：含有少量二氧陸圜）。 99029-1 118-
1314927 步驟6與7 :
步驟6 : 將DPPA (19微升）添加至羧酸（185B ; 20毫克）與三乙胺（13 微升）在曱苯（1毫升）中之混合物内，並將所形成之反應混
合物加熱至回流，歷經1小時期間。於冷卻後，使反應物在
EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。分離有機 相，脫水乾燥，並於減壓下移除揮發性物質。獲得粗製中 間物異氰酸酯，將其使用於下文步驟7，無需純化。 步驟7 : 使得自步驟6之產物溶於二氯甲烷（丨毫升）中，並添加至 其鹽酸鹽（185F ; 20毫克）與三乙胺（6〇微升）在二氣甲烷（丨毫 升）中之混合物内，且將所形成之混合物在室溫下授拌1小 時期間。使反應物於EtOAc與10% HC1水溶液之間作分液處 理。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液' 水洗條，脫水 乾燥’並於減壓下移除揮發性物質。使所形成之殘留物藉 矽膠板層析純化，使用EtOAc :己烷（1 : 1}作，為溶離劑，提 供酮基-醯胺（185 ; 16.3毫克），為白色固體。ms: MH+，662 5 Hjg與210化合物宦接自式I22化合物之臀碑
99029-1 •119- 1314927 使用硫化物122 (以類似如1〇8之方式，使用曱酯21〇A而非 108C製成；20毫克）、生氧劑（27毫克；15當量）、水（1毫升）、 甲醇（1毫升）及先前提出之程序（185A至185B)，獲得粗製反 應產物’使其藉石夕膠板層析純化，使用EtOAc作為溶離劑。 獲得颯（210; MH+ = 704.4; 5.6毫克），為白色固體，接著是亞 颯類之混合物（132 ; MH+ = 688.5 ;6_3毫克），亦為白色固體。 化合物113之Μ備
步驟1 : 使用環己烷羧酸甲酯（5.55克）、KHMDS (100毫升，甲苯中 之0.5Μ溶液）、無水THF (100毫升）及苄基2-溴基乙醚（10.09 克），以及先前提出之程序（實例108，步驟1)，於矽膠管柱 層析（EtOAc:己烷：15: 85)後，獲得所要之中間物苄基醚（6.83 克）0 步驟2 : 使用前述芊基醚（5.00克）、10% Pd/C (1.00克）、甲醇(20毫升） 及先前提出之程序（實例108 ;步驟2)，於矽膠上管柱層析 (EtOAc :己烷；1 : 1〇)之後，獲得内酯（113B ; 0.87克），接著 99029-1 -120- 1314927 是醇（113A ; 2.01 克）。 步驟3 :
步驟3 : 將硫代酚鈉（0.68克）添加至内酯（113B ; 0.84克）在乙醇（15 毫升）中之溶液内，並將所形成之混合物於氮大氣下加熱至 回流過夜。於冷卻後，水溶液處理，並使粗製反應產物藉 矽膠管柱層析純化（EtOAc-己烷；30 : 70)，獲得羧酸（113C ; 0.32克），為黃色固體。 使用前文關於108C之轉化成108所述之化學，以類似方式 使 113C轉化成 113。MS，MH+,668.3. 化合物116之製備：
步驟1 : 使用醇（113A; 1.00克）、氯化曱烷磺醯（1.12克）、三乙胺（0.82 克）、二氯甲烷（10毫升）及先前提出之程序（108A至108B)， 99029-1 1314927 獲得所要之中間物甲烷磺酸酯，並使用於下一步驟，無需 純化。 步驟2 : 於室溫下’使用前述甲烷磺酸酯、甲烷硫醇化鈉（0.75克）、 乙醇（10毫升）及先前提出之程序（108B至108C)，於矽膠管柱 層析（EtOAc-己烷；1 : 1〇)後，獲得所要之硫化物（H6A ; 0.78 克）。使用先前提出之程序（108C至108D)與（108D至1〇8)，使 中間物 116A 轉變成 116。MS ; MH+，606.1. 化合物198之贺借
步驟1與2
步驟1與2: 步驟1 : 使3-芊氧基苯胺（5.00克；Aldrich)溶於濃HC1混合物（1〇毫 升）中，並添加冰（10.00克）。添加水（10毫升）中之亞硝酸納 (1.85克），同時在冰浴中冷卻。於添加完成時，添加〇_乙基 黃酸鉀，並在此溫度下攪拌’直到停止氮氣釋出為止，然 後於40-45°C下加熱1_5小時期間。於冷卻後，水溶液處理， 並藉矽膠管柱純化層析（己烷中之2-5% EtOAc)，而得中間物 黃酸鹽（3.60克）。 99029-1 -122- 1314927 步驟2 : 將氫化鋰鋁（6.4毫升，THF中之1M溶液）逐滴添加至前述 黃酸鹽（1.49克）在THF (10毫升）中之經攪拌溶液内，並於室 溫下攪拌0.5小時期間。以過量丙酮使反應淬滅，並於EtOAc 與1M HC1水溶液之間作分液處理。分離有機相，脫水乾燥， 及濃縮。使粗製反應產物藉矽膠管柱層析純化（己烷中之 1-2% EtOAc)，獲得硫酚（198A ; 0.84克），白色固體。 步驟3 :
將硫醇（198B ; 0.72克）添加至NaH (0.08克，礦油中之60%分 散液）在無水DMF中之懸浮液内，同時於氮大氣下，在冰浴 中冷卻。將所形成之混合物攪拌1小時，並添加甲烷磺酸酯 (108B; 0.417克），且使反應物溫熱至室溫過夜。水溶液處理， 並使粗製反應產物藉矽膠管柱層析純化（己烷中之3% EtOAc)，獲得硫化物（198C; 0.313 克）。 步驟4-6 :
198C 198D 使用前一步驟中所產生之硫化物（198C)，使用（108C至 108D)與（185A至185D)中提出之程序，製成異氰酸酯（198D)。 將異氰酸酯（198D)使用於後續程序，無需純化。 99029-1 -123 - 1314927 步驟7 :
將最少量二氯甲烷（約i毫升）中之異氰酸醋（198D; 〇139 克），添加至鹽酸鹽（108E; 0.080克）與三乙胺（〇126毫升）之 混合物中，並將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時期間。
使反應混合物於设〇^與10%11(：1水溶液之間作分液處理。 分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，脫水乾燥， 及/辰縮將粗製反應產物（198E)以粗製物使用於下一步驟 中〇 步驟8 :
使得自前一步驟之粗產物（198E)溶於DMSO (3毫升）與甲 苯(3毫升）中，並添加£〇〇1(0.346克），接著是二氯醋酸(〇〇74 毫升），且將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時期間。使 反應物於EtOAc與5%亞硫酸鈉水溶液之間作分液處理。分 離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液，水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮。使粗製反應產物藉矽膠管柱層析純化，使用丙_ ·· 己烷（30 : 70)作為溶離劑，而得酮基-酿胺（198 ; MH+ = 792 2丨 55毫克）。 99029-1 -124· 1314927 酚199自苄基醚198之製備：
將10% Pd-C (25毫克），接著是甲酸（0.125毫升），添加至苄 基醚（198 ; 50毫克）在乙醇（4毫升）中之溶液内，並使所形成 之黑色懸浮液回流1小時期間。於冷卻後，經過矽藻土墊過 濾反應物，並以甲醇洗滌固體。使合併之濾液於減壓下濃 縮，而得所要之酚（199 ; ΜΗ+ = 702·2 ; 23毫克）。 式210化合物之替代製備：
ClNi J Η 〇2| t 步驟1 :
C02Me J<^ ^OMs
、108B 將二曱基甲醯胺（20毫升；無水；Aldrich)添加至氫化鈉（0.56 克；Aldrich)中，並將第三-丁基硫醇添加至此懸浮液中，同 時於氮大氣下，在冰浴中冷卻。一旦添加完成後，即添加 曱烷磺酸酯（108B ;按上述製自2.00克醇；108A)，並將所形 成之混合物於室溫下攪拌過夜。使反應物於EtOAc與水之間 作分液處理，並分離有機相，脫水乾燥（MgS04)。於矽膠上 管柱層析，使用EtOAc-己烷（2 : 98)，提供甲酯-硫化物（210A ; 99029-2 125 -
1314927 1.75 克）。 將EtOAc添加至水相中，並添加10% HC1水溶液，直到水 層pH=l為止。將有機層分離，以水洗滌，脫水乾燥，及在 減壓下濃縮，獲得硫化物-缓酸（210B ; 0.747克），為白色固 體。 步驟2 :
21 OB \wy 210C
於甲醇（75毫升）中之硫化物（210B ; 2.287克）内，添加生氧 劑（18.00克；Aldrich)溶液，並將所形成之白色懸浮液於室溫 下攪拌過夜。於減壓下移除揮發性物質，並使白色固體在 EtOAc與水之間作分液處理。分離有機相，脫水乾燥，及濃 縮，提供颯（210C ; 2.52克；含有一些溶劑）。 步驟3 :
將三乙胺（0.173毫升），接著是DPPA (0.268毫升），添加至 羧酸（210E ; 0.325克）在甲苯（3毫升）中之溶液内，並將所形 成之混合物加熱至ll〇°C (油浴），歷經1小時期間。於冷卻 後，使反應混合物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分 液處理。分離有機相，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於 二氯甲烷（1毫升）中，並添加至鹽酸鹽（185F ; 0.300克）與三 99029-2 -126- 1314927 乙胺（0.044毫升）在二氯甲烷（3毫升）中之混合物内，且將所 形成之反應混合物於室溫下攪拌過夜。使反應物於EtOAc 與10% HC1水溶液之間作分液處理。分離有機相，以飽和碳 酸氫納水溶液，水洗蘇，脫水乾燥，及濃縮，而產生粗產 物，將其使用於下一步驟，無需純化。 步驟4 :
使得自前一步驟之殘留物（210D)溶於二氣曱烷（5毫升） 中，並添加Dess-Martin過碘烧（0.527克），且將反應混合物在 室溫下攪拌3小時。使反應物於EtOAc與5%亞硫酸鈉水溶液 之間作分液處理。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、 水洗滌，脫水乾燥，並於減壓下移除揮發性物質。使殘留 物藉矽膠管柱層析純化，使用EtOAc-己烷（70 : 30)作為溶離 劑，而得所要之酮基-醯胺（210; 0.310克）。 式284化合物之製備：
步驟1與2 :
99029-2 -127- 1314927 步驟1 : 使用甲苯（10毫升）中之羧酸（210C; 2.52克）、dppA(2.07毫 升）、三乙胺（1.34毫升），以及上文提出之程序，形成粗製 異氰酸自旨。 步驟2 : 使中間物異氰酸酯溶於二氣甲烷（2毫升）中，並添加至鹽 酸鹽284A(製自20.04，使用關於20.06成為20.07所述之轉變； 1.66克）與三乙胺（3.4毫升）之混合物中，且將混合物在室溫 下攪拌過夜。水溶液處理，並使殘留物於矽膠上純化，使 用EtOAc-己烷（3 : 97)，獲得所要之脲（284B)。 步驟3 : >姆一5叙
tBu 284B {Bu 284C 使甲酯（284B)溶於二氧陸圜（9〇毫升）與水（30毫升）之混合 物中，並添加氫氧化鋰：單水合物（0.402克；2當量），且將 反應物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物於EtOAc與1〇% HC1水溶液之間作分液處理。分離有機相，脫水乾燥，及濃 縮，而產生羧酸（284C ; 2_65克）。 步驟4 :
將B0P試劑（2.54克）’接著是三乙胺（2.4毫升），添加至羧 99029-2 -128- 1314927 酸(284C: 2.65克）及鹽酸鹽（12.03; 0.933克）在二氣甲烷(2〇毫 升）中之溶液内，並於室溫下攪拌過夜。使反應物於Et0Ac 與10%HC1水溶液之間作分液處理。分離有機相，以飽和碳 酸氫鈉水溶液、水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉 矽膠管柱層析純化，使用二氣甲烷中之2-10% MeOH作為溶 離劑，而得所要之醯胺（284D ; 2.92克）。 步驟5 :
於羧醯胺（284D ; 2.92克）在甲酵（3〇毫升）中之溶液内，添 加DMF-DMA (1.12毫升），並將所形成之混合物於室溫下授拌 3小時，然後回流1.5小時，直到T.l.c·顯示無起始物質留置。 於冷卻後，使反應物在乙醚與1NHC1水溶液之間作分液處 理。分離有機相，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物矽膠管柱 層析’獲得甲酯（284E)，將其按下文步驟6所示處理。
步驟6 :
使甲酯（284E)溶於二氧陸圜⑼毫升）與水（1〇毫升）之混合 物中，並添加氫氧化鋰：單水合物（〇 354克），且將所形成 之混合物攪拌3小時。使反應物於Et〇Ac與1〇% Ηα水溶液之 間作分液處理。分離有機相，脫水乾燥，及濃縮，提供羧 99029-2 -129- 1314927 酸（284F ; 2·80 克）。 步驟7與8 :
步驟7 :
將烯丙基胺（0.045毫升）、BOP試劑（0.266克）及三乙胺（0.25 毫升）添加至羥基-酸（284F; 0.348克）在二氣甲烷（5毫升）中之 溶液混合物内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。 使反應物於EtOAc與10% HC1水溶液之間作分液處理。分離 有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮，提供殘留物，將其使用於下文步驟8，無需純化。 步驟8 : 使殘留物溶於二氯甲烷（5毫升）中，並添加Dess-Martin過碘 烷（0.424克），且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。使反應 物於EtOAc與5%亞硫酸鈉水溶液之間作分液處理。分離有 機相，以飽和碳酸氫納水溶液、水洗滌，脫水乾燥，及濃 縮。粗製反應·產物藉石夕膠管柱層析純化，而產生所要之酮 基-醯胺（284 ; 0.296 克）。MH+，732.2. 實例331之製備.式331化合物之式331D與331E中間物之製 備：
外消旌-331D 外消旋-331E 331 99029-2 -130- 1314927
步驟1.式331B輿331C化合物之製備:
331A 331B
使N-苄基-4-甲基丁亞胺（按以下所述製成：办1985, 679)與四氫嘍吩1，1-二氧化物以實例336中所述之方式反 應’惟在-78°C下，而得化合物331A，使其以實例336中所述 之方式氫解，惟在1大氣壓力下。使粗產物於矽膠上層析， 以EtOAc至1 : 1丙酮-EtOAc之梯度液溶離，獲得第一種外消 旋非對映異構物：H1 -NMR (CDC13) δ 3.2 (m, 1H)，3.1-2.9 (m，3H)， 2.3-2.1 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.85 (d, 3H). 進一步溶離提供另一種外消旋非對映異構物：H1 -NMR (CDC13) 5 3.2 (m, 1H), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.3-2.1 (m, 3H), 2.1-2.0 (m, 1H), 1.78 (六重峰，1H), 0.96 (m, 6H). 步驟2.式331D輿331E化合物之製備(X-nco 〇2丄 入 與 331D
(X02入 331E NC0 以實例336中所述之方式，使化合物331b^ 331C個別與光 氣反應，而得兩種非對映異構異氰酸酯：一種得自較高 Rf 胺：H1 -NMR (CDC13) 5 3.79 (dd，& = 9.9 Hz，J2 = 99029-2 •131 - 1314927 3.0 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 1H), 2.0-1.7 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 另一種得自較低Rf胺：HiNMIUCDC^) <5 3.92((14^ = 6.61¾ J2 = 4.8 Hz, 1H), 3.3-2.9 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 3H), 1.03 (t，△ v = 6.3, 6H). 實例336之製備.式336化合物之製備
圖式336-1
336A 336B 336C 步驟1.式336A化合物之製備
N-Bzl ό
NH-Bzl 將20毫升2Ν LDA在己烧-THF中之溶液添加至60毫升THF 中，並使溶液冷卻至-3〇°C。然後，於-30°C與-l〇°C之間，慢 慢添加4.80克四氫嘧吩1，1-二氧化物（Aldrich化學公司），並於 -l〇°C下再攪拌10分鐘。於-l〇°C下，立即添加7_5克N-苄基環 己基亞胺（按以下所述製成：办《淡⑵之1998, 1609)。於環境溫 99029-2 •132· 1314927 度下0·5小時後，以飽和NaHC03水溶液使混合物淬滅，並以 CH2 Cl2萃取。使萃液以無水Mg2 S04脫水乾燥，過濾，並蒸 發濾液。使殘留物於矽膠上層析，以EtOAc-己烷（3 : 7)溶離， 而得 1.3 克化合物 336A ： H^NMRCCDCls) *· δ 7.5-7.2 (m, 5Η), 3.76 (ABq, Δ = 230 Hz, J = 12, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.4-1.3 (m, 14H). 步驟2.式336B化合物之製備
NH-Bzl 336A
336B 使1.3克化合物336A、30毫升EtOH、1·2毫升4N HC1/二氧陸 圜溶液及0.35克10% Pd-C之溶液，於3大氣壓下氫化1.5小 時。過濾混合物，並蒸發濾液。將殘留物以2NNaOH處理， 並以CH2C12萃取，使萃液乾燥並蒸發，留下0.51克化合物 336B，其係於靜置時固化：1^-1^111〇：0(：13)(53.2-2.9(111,311)，2.4-1.8(m,6H), 1.7-1.2 (m, 8H). 步驟3.式336C化合物之製備
336B -►
NCO 336C 於0.75克光氣在30毫升曱苯中之溶液内，於0°C下，慢慢 添加0.5克化合物336B與0.80毫升二異丙基乙胺在10毫升 CH2C12中之溶液。將混合物於室溫下攪拌5小時，濃縮至15 毫升，過濾，然後以新甲苯稀釋至18毫升，產生0.12 Μ化合 物336C溶液，將其用於後續反應。 99029-2 -133 - 1314927 步驟4.式1化合物之製備
336C 20.10
336 以製備實例108中所述之方式，使化合物336C邀化合物 20.10反應，產生化合物，為非對映異構物之混合物。 H1 -NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (m), 8.33 (m), 8.00 (d), 7.75 (s), 6.25 (m),
6.10 (s), 6.01 (s), 4.18 (m), 3.92 (m), 3.83 (m), 3.78 (m), 3.13 (m), 2.90 (m) 2.47 (m), 2.1-0.8 (m； MeA ： 1.01； MeB ： 0.82； Bu1 ： 0.91), 0.40 (m), 0.19 (m). 實例336C.化合物336C之替代合成
圖式336-2
336E 336C 步驟1.式336E化合物之製備
以前述實例中所述之方式，使2-氣基四氫遠吩（按以下所 99029-2 -134- 1314927 述製成：CAem. P/wrm.仇//., 29抓弘(9)，3644)與α-鋰環己烷羧酸 反應，而得硫化物自旨化合物336D，39%產率。以前述實例 中所述之方式，以oxone®使化合物336D氣化，而得ί風酯化合 物 336Ε ： ^NMRCCDCls) δ 3.73 (s, 3Η) 3.3-3.0 (m, 2Η), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.4-1.3 (m, 13H). 步驟2.式336C化合物之製備
於100°C下，以前述實例中所述之方式，使化合物336E以 水-二氧陸圜中之LiOH水解，而得颯羧酸化合物迫迎： H1NMR(CDC13) (5 3.4-3.2 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 3H), 2.1-1.8 (m，3H)，1.8-1.3 (m，7H)。以前述實例中所述之 方式，使化合物336F與疊氮化二苯基磷醯反應，而得化合 物 336C，為無色固體：I^NMRCCDCls) δ 3.2(m, lH),3.1-2.9(m， 2H), 2.45 (d, 1H), 2.4-1.9 (m, 4H), 1.85-1.5 (m, 7H), 1.5-1.2 (m, 2H).
99029-2 -135- 1314927
於乙酯（349A ; 10克；0.052莫耳）在乙醚（50毫升）中之溶液 内，在-78°C下（浴液溫度），添加KHMDS (0_5 Μ，在甲苯中； 156.087毫升；1.5當量）。將所形成之溶液攪拌30分鐘，然後 添加苄基氣甲基醚（11.89毫升；密度1.13 ; 1.65當量）。將反 應混合物於-78°C至室溫下攪拌24小時。藉由添加飽和 NH4C1水溶液使反應停止。接著，將其以醋酸乙酯稀釋，並 將合併之有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真 空中蒸發至乾涸，提供淡褐色油（24.2克）。使其在矽膠上層 析（300克）。使管柱以正-己烧中之1%-4%醋酸乙g旨溶離，在 一些溶離份中提供純349B (6.54克）。
將芊基醚（239B ; 2.8316 克；0.0091 莫耳）在 CHC13 (49.5 毫升） 中之溶液以甲烷磺酸（22.65毫升）處理，並將反應混合物於 室溫下攪拌〜70分鐘。將冰添加至反應混合物中，並將其以 醋酸乙醋稀釋。將有機相以飽和NaHC03洗條，以Na2 S〇4脫 水乾燥，及在真空中蒸發至乾涸，提供帶黃色油（2.86克）。 使其在Si02(65克）上層析。使管柱以正-己烷中之15%-25%醋 酸乙酯溶離，在一些溶離份中提供純349C (1.5913克）。
使醇（349C ; L14克；0.0051莫耳）在二氣曱烷（6·4毫升）中之 99029-2 -136-
1314927 經攪拌溶液，在冰浴中冷卻，並以Et3N (0.7857毫升；密度 0.726; 1.1當量）與氯化甲烷磺醯（0.4168毫升；密度1.48; 1.05 當量）處理。〜2小時後，將反應混合物以二氣曱烷稀釋，並 以6NHC1，接著以飽和NaHC03洗滌。使有機相以Na2S04脫水 乾燥，並在真空中蒸發至乾涸，提供甲烷磺酸酯349D (1.5447 克），為淡黃色油。
將NaH (0·4114克；在礦油中之60%分散液；2當量）在無水 DMF中之經攪拌懸浮液，以第三-丁基硫醇（1.16毫升；密度 0.8 ; 2當量）處理，並以冰浴冷卻。將反應混合物攪拌30分 鐘，然後添加無水DMF (8+2毫升）中之甲烷磺酸鹽（349D ; 1.5447克；1當量）。移除冰浴，並將反應混合物於室溫下攪 拌過夜。以6Ν HC1使反應混合物酸化，並以醋酸乙酯萃取。 使醋酸乙酯萃液以Na2S04脫水乾燥，並於真空中蒸發至乾 涸，提供粗製349D(2.87克），使其在SiO2(60克）上層析。使 管柱以3%醋酸乙酯溶離，在一些溶離份中提供純349E (1.38 克），為無色油。
將乙酯（349E ; 1.38克；0.00468莫耳）在乙醇（16毫升）與水 (4.13毫升）中之溶液，以KOH顆粒（2.63克；10當量）處理。使 99029-2 -137-
1314927
所形成之溶液回流7小時，然後使其冷卻至室溫過夜。於真 空中蒸發乙醇，並使殘留物在水之間作分液處理， 以6N HC1酸化至pjj 1。分離有機相，並將水相以cl2萃取 三次。使合併之有機相以NhSO4脫水乾燥，並在真空中蒸 發至乾酒，提供349F (1.19克），為灰白色固體，熔點93_95t HOOC, _ Me HOOC
Me S—(^Me Me
0 Me S^vMe ^ Me
349G 將已溶於水（31毫升）中之生氧劑（8.24克；3當量），在〇〇c 下（浴液溫度），添加至硫化物（349F ; 1.19克；1當量）在甲醇 (31毫升）中之經授拌溶液内。將反應物於〇。匸至室溫下攪拌 度過週末。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物在水之 間作分液處理。分離有機層，並將水層以CH2C12萃取兩次。 使合併之有機相以Na2S04脫水乾燥，並於真空中蒸發至乾 涵，提供349G (1.29克），為結晶性固體，熔點212°C。X >r OMe
ο ΝΗ 1.03
Ο >r°l
1.17 於酯（1·03 ; 4_56克；0.0119莫耳）在二氧陸圜（18.23毫升）中 之已冷卻（冰浴）溶液内，添加l_ONLiOH(18.23毫升），並攪 拌。將反應混合物攪拌2小時。TLC顯示一些起始物質仍然 殘留，因此添加2+1毫升l.ONLiOH，並攪拌過夜。藉TLC得 知反應完成。添加6N Ηα，以使反應混合物酸化至pH 1，並 99029-2 -138-
1314927 添加醋酸乙酯（150毫升）。於振盪後，分離醋酸乙酯相，並 以醋酸乙酯萃取水相。將合併之醋酸乙酯相以鹽水洗滌一 次，脫水乾燥（Na2S04)，並在真空中蒸發至乾涸，提供1.17， 為非晶質固體（4.7805克；包藏溶劑）。
於酸1.Π (0.7079 克；0.00192 莫耳）與胺鹽（12.04; 0.5231 克； 1_16當量）在CH2C12(10毫升）中之-20°C溶液内，添加HATU (0.77克；1.05當量），接著是二異丙基乙胺（0.8913克；1.2毫 升；3.59當量）。將反應混合物於-20°C下攪拌〜16小時。然後， 將其以EtOAc (〜150毫升）稀釋，並以飽和NaHC03、10%檸檬 酸連續洗滌，且以Na2S04脫水乾燥。於真空中蒸發溶劑， 提供非晶質固體，使其在Si02(42克）上層析。以正-己烷中 之50%-60% EtOAc溶離管柱，在一些溶離份中提供純349H (0.7835 克）。
將羥基醯胺349H (0.7835克；0.00142莫耳）在無水二氯曱烷 (32毫升）中之溶液，以Dess-Martin試劑（1.5134克；2.5當量）處 理，並攪拌及冷卻（冰浴）。移除冰浴，並將反應混合物於 99029-2 -139- 1314927 室溫下攪拌2.5小時。添加飽和NazS2〇3(32毫升），以分解過 置氧化劑’並持續攪拌，直到混濁溶液轉變成透明兩相系 統為止。然後，將反應混合物以CH^Cl2(〜1〇〇毫升）稀釋，分 離有機相，並以飽和NaHC〇3、水洗滌一次，接著脫水乾燥。 於真空中蒸乾，提供3491 (0.7466克），為非晶皙[ii褪„
349< 349K
將胺基甲酸第三-丁酯349I(0J466克）以4MHC1/二氧陸園 (20毫升）處理’並在加塞子之燒瓶中留置45分鐘。於真处 中蒸發大部份二氧陸圜，並使殘留物以正-己烷蒸發兩次· 將其餘殘留物以醚研製，留下349K (0.6341克），為自由流動 性固體。
349G
Ο II S ir Ο
δ 349J 於酸349G(0.1克；0.0003351莫耳）之甲苯溶液（7 5毫升）中， 添加Eb N (0.0467毫升；46.7微升；1當量），接著是疊氮化二 苯基磷醯（0.072 ; 72微升；1當量p使反應混合物回流i小 時。於冷卻下降後’將其以醋酸乙酯（〜50毫升）處理，將有 機相以飽和NaHC03洗滌，及在真空中濃縮，提供349j (〇 i 克）。 99029-2 -140· 1314927
於胺鹽酸鹽349K (0.1克；0.000207莫耳）在二氯曱烷（5毫升） 中之經攪拌懸浮液内，添加二異丙基乙胺（0.135克；5當 量）。1分鐘後，添加異氰酸酯349J (0·1克；0.0003385莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後將其以EtOAc稀釋， 並以1NHC1、飽和NaHC03洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及最後 在真空中蒸發至乾涸，提供非晶質固體。使其在矽膠板上 接受預備之TLC，使用正-己烷中之40%丙酮作為溶離劑。 將uv正吸收帶以二氯甲烷中之60%丙酮萃取，提供349 (0.122 克），為非晶質固體。 化合物350之合成 ：
Me 〇 Me^>—S Μ厂^
99029-2 -141 - 1314927
於胺鹽酸鹽20.10 (0.0966克；0.000223莫耳）在二氯曱烷（5毫 升）中之經攪拌懸浮液内，添加二異丙基乙胺（0.144克；5當 量）。1分鐘後，添加異氰酸酯349H (0.1克；0.0003385莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後將其以EtOAc (〜100 毫升）稀釋，接著以1NHC1、飽和NaHC03洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，及最後在真空中蒸發至乾涸，提供非晶質白色固 體（0.1731克）。使其在矽膠上接受預備之TLC，使用正-己烷 中之40%丙酮作為溶離劑。將uv正吸收帶以二氣甲烷中之 60%丙酮萃取，提供350 (0.0671克），為非晶質固體。 實例145式145化合物之製備：
145 步驟1 〇
ch3 145a
-h2n^sch2c6h5 ch3^'· ch3 145b 將1-丙醇以金屬鈉（361毫克，15.7毫莫耳）處理，並於室溫 下攪拌1小時。於鈉完全溶解後，添加苄基硫醇（2.74毫升， 23.2毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。添加 (S)-4-異丙基-哼唑啶酮（Aldrich，1克，7.74毫莫耳），並將反 應混合物於回流下加熱16小時。使反應混合物於真空中濃 縮，並將粗製混合物以冷水稀釋，且以醚（3x150毫升）萃取。 99029-2 •142- 1314927 使合併之有機層脫水乾燥，過滤，在真空中濃縮，而產生 胺145b。以4MHC1使其轉化成其鹽酸鹽，並在高真空中乾 燥，而產生145b.HCl(1.9克）。 步驟2 h2n^jsch2c6H5 ch3^°' ch3 145b
145c
將145b.HCl (1克，4.07毫莫耳）在CH2C12(50毫升）與飽和 NaHCO3(70毫升）中之溶液，於0°C下，以光氣（15%，在甲苯 中，10毫升）處理，並在0°C下攪拌3小時。將反應混合物倒 入分液漏斗中，並分離有機層。將有機層以冷NaHC03、鹽 水洗務，並脫水乾燥（MgS04)。使其濃縮，並以本身使用於 下一步驟。 使胺鹽酸鹽（1.04 ; 865毫克，2.7毫莫耳）溶於CH2C12/DMF 1 : 1中，並冷卻至0°C。將混合物以（C2H5)3N (682毫克，6.75 毫莫耳）與按上述製成之異氰酸酯（950毫克，4.07毫莫耳）處 理，並於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物溶於EtO Ac 中。將有機層以HC1水溶液、NaHC03水溶液、鹽水洗滌。使 反應混合物脫水乾燥，過濾.，及在真空中濃縮。使殘留物 藉層析純化（Si02，EtOAc/己烷1 : 3)，而產生145c (880毫克）。 步驟3 99029-2 -143 - 1314927
CH3^/CH3
och3 V^〇°o + 145c CH3、/CH3
145d
將145c (500毫克，0.9毫莫耳）在1，2二氯乙烷（10毫升）中之 溶液，以MCPBA (70%，500毫克）處理，並於0°C下，以醚及 Na2S203水溶液稀釋。分離有機層，並以飽和NaHC03水溶液 及鹽水廣泛洗滌。使反應混合物脫水乾燥（MgS04)，過濾， 在真空中濃縮，並藉層析純化（Si02，EtOAc/己烷2 : 3)，而 產生 145d (530 毫克）。MS (ESI) 550 [(M+l)+，100]，381 (95)，353 (20). 步驟4
145 145d之轉化成145，係與284B之轉化成284D，及108D之轉 化成 108 中所述之程序相同。MS (ESI) 690 [(M+l)+，100)，381 (30). 式347中間物之製備： 99029-2 -144- 1314927
步驟1 :
CB2HN C02H
347A
將二甲基苯甲搭縮越（10.0毫升，67.2毫莫耳）添加至 CBZ-D-丙胺酸（15.0克，67.2毫莫耳）在Et2 Ο (180毫升）中之冷 卻溶液内，接著是BF3 .Et20 (50.6毫升，403.2毫莫耳），歷經 15分鐘。將反應混合物於-2〇°C下攪拌4天，並藉由添加冰 冷飽和NaHC03 (350.0毫升）使反應淬滅。將有機層以Et20 (500 毫升）稀釋，分離’以NaHC03 (5%水溶液）、鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使用Et2〇/己烷使粗製物 再結晶，而產生347A(13.6克，65%)。 步驟2
347A 347B 將THF (48.0毫升）添加至經火焰乾燥之燒瓶中，並冷卻至 -35°C。將KHDMS (PhMe中之0.5M溶液，42.0毫升，21毫莫耳） 添加至其中，接著逐滴添加347Α(6·22克，20.0莫耳）與3-溴基 -2-丙烯（2.02毫升，20毫莫耳）之混合物，保持内部溫度在_30 與-35°C之間。將反應混合物於_35。(：下攪拌2小時，然後使 99029-2 -145 - 1314927 其溫熱2.5小時，藉由添加冰冷飽和NaHC03(400.0毫升）使反 應淬滅。將有機層以Et20 (600毫升）稀釋，分離，以鹽水洗 滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物於Si02上 使用CH2 Cl2純化，而產生347B (14.2克，90%)。 步驟3
於347Β (10_7克，29.4毫莫耳）在MeOH (200毫升）中之溶液 内，添加LiOH(4N，15毫升），並在室溫下攪拌30分鐘，以 H20(500毫升）稀釋，以EtOAc(4x400毫升）萃取，以鹽水洗 滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物於别02上 使用CH2C12純化，而產生347C(8.65克，88%)。 步驟4
347C 347D 於347C (8.56克，29.4毫莫耳）在EtOH (100毫升）中之冰冷溶 液内，添加LiBH4 (960毫克，44.1毫莫耳），並在室溫下攪拌 12小時，於5°C下，將另一部份之LiBH4(960毫克）添加至其 中，及在室溫下攪拌4小時，以H20 (100毫升）與MeOH (100 毫升）稀釋，蒸發至乾涸，溶於H20 (100毫升）中，以EtOAc (500 毫升）萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物於Si02上純化，使用CH2 Cl2中之EtOAc (1-8%)， 99029-2 -146- 1314927 而產生 347D (4.7 克，60%)。 步驟5
CH2〇H 347D
將 t-BuOK (1M，在 THF 中，3.85 毫升）添加至 347D (4·06 克， 15.4毫莫耳）在THF (20毫升）中之冷卻（-5°C )溶液内，並於該 溫度下攪拌2小時。使反應混合物濃縮，再溶解於EtOAc (250 毫升）與NaOH (2N，50毫升）中。將有機層以EtOAc (600毫升） 稀釋，分離，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物於Si02上純化，使用EtOAc中之10% CH2C12，而 產生 347E (1.4 克）。 步驟6
使347E(1.37克，8.82毫莫耳）溶於EtOH(25毫升）中，並將 Pd-C (10重量％，275.0毫克）添加至其中。將反應混合物於氩 大氣下攪拌12小時，過濾，濃縮，及在Si02上純化，使用 EtOAc 中之 10%CH2C12，而產生 347F(1_04 克，75%)。 步驟7 99029-2 -147- 1314927
使347F(2.58克，16·4毫莫耳）溶於PrOH(40毫升）中，並將 NaSBu-t (10.2克，82毫莫耳）添加至其中。使反應混合物回流 136小時，冷卻，蒸發，及再溶解於EtOAc中，以H20洗滌， 並使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物於 Si02上純化，使用CH2C12中之30%丙酮，而產生347G(0.6克， 19%)與 347F(1.1 克）。 步驟8
將飽和NaHC03添加至347G (0.6克，3.0毫莫耳）在CH2 Cl2 (30 毫升）中之冰冷溶液内。將反應混合物激烈攪拌10分鐘，並 將COCl2(PhMe中之1.85M溶液，4.51毫升）添加至其中，及在 室溫下持續搜.拌1小時。使有機層以MgS04脫水乾燥，過 濾，及濃縮至一半體積，而產生347H，為CH2C12中之溶液。 步驟9
於347H (685毫克，3.0毫莫耳）在DMF (10.0毫升）中之已冷
99029-2 -148- 1314927 卻/谷液（〇 C )内，添加20.07 (1.05克’ 3.34毫莫耳），接著是dipeA (1.45毫升’ 8.35毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌I.〗小 時，以醋酸乙酯稀釋，以3%檸檬酸、鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過遽，濃縮，及在Si〇2上純化，使用丙酮/匸％ Ci2 (1:9)，而產生 3471(1.57克）。 步驟10
於3471 (1.5克，3.34毫莫耳）在CHzCl2 (100.0毫升）中之已冷 卻溶液（0°C )内，添加m-CPBA (2.51克，1〇_〇2毫莫耳）。使反 應處合物溫熱至室溫’歷經Π小時，以CH2 Cl2 (300.0毫升） 稀釋’以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及在 Si〇2上純化，使用丙酮/CH^Cldl : 9)，而產生347J(1.57克）。 步驟11
347J之轉化成347，係類似284B之轉化成284D與108D之轉 化成108中所述之程序。MS(LCMS)計算值681.94,實測值 (MH+) 683.2. 表3係列出一些本發明化合物，及其在藉稍後描述之檢 測測定時之HCV絲胺酸蛋白酶抑制活性範圍。活性係以幻* 99029-2 -149- 1314927 範圍（毫微莫耳濃度）顯示，其係為：A = <75nM; B = 75-250 nM ;及 c = >250 nM。 表3 硫彳匕物
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 [Ki* 範圍為：A = <75nM ; B = 75-250 nM ； C = >250 nM] 102 ΟγΝΗ Of s’ b LCMS; ΜΗ+, 654.1 A 103 y 〇 CSr'rV^2 >V^〇° \ 0 广^ O 丫 NH V7 Λ B 99029-2 150- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 104 V 0 A 105 C 106 (T 0¾4°。Q B 107 X H? C^T：H 1 b FABMS, (M+TG)+, 760.5. TG= 硫基甘油 A 99029-2 151 · 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍
NH,
A
NH, S b
NH
Sb
A
A 99029-2 152- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 111
,ΝΗ
S D FABMS: (MH)+, 650.3.
B 112
Η
A 113
Η
FABMS: (MH)+ ,668.3
A 99029-2 -153 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 114 ΟγΝΗ V7 ^ΝΗ S\ A 115 λΗχ 〇νΝΗ Of S 6 A 116 V νη V ο<η f LCMS; MH+, 606.1. A 99029-2 154- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 117 >^τνΑν^ 〇vnh ^ Of SL A 118 〇VNH V7 Of s’ )< A 119 >^Λ0〇 k0 〇γΝΗ W Of Ί A 99029-2 155 1314927
99029-2 •156- 1314927 備例 製實 選擇之 質譜數據 化合物 Ki* 範圍
1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 126 /^°rNH ill Of A 127 乂 ^Λνηϊ 〇VNH Of b A 128 .身於 〇VNH 1 Of s t) B
99029-2 158- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 129 VNH p/ Of F s’ b f H 、F C 130 ΧΗχ >^ΝΛΝΗζ O^NH ^ Or s~f B 131 cf 1 ? H 1 B
99029-2 159- 1314927
亞石風彳匕合物 製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 [Ki* 範圍為：A = <75nM ; B = 75-250 nM； C = >250nM] 132 〇rNH I, Of FABMS; MH+, 688.5. A 133 >^χτΝΛΝΗ2 〇νΝΗ V 〇fH 0:s4 A 134 〇vNH V 〇fH 0=S / A -160« 99029-2
1314927 備例 製實 135 136 137 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍
H " ^
N
A
II
A
0
NH
A 99029-2 -161 - 1314927 備例 製實
化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍
Η
Η
B
A 99029-2 162- 1314927
石風化合物 製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 [Ki* 範圍為：A = <75nM ; B = 75-250 nM ； C = >250 nM] 142 Ί' ο^νη α1 。’b LCMS: MH+, 686.1. A 143 A 144 V 0 A 145 V 0 6^h^NHz 0 Η Η ΐ ^ \ ° era丫u A
99029-2 -163- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 146 0^«ΛΝΗ2 A 147 气0¾1。。弋 B 148 〇 〇人 ° + B 149 c^ocV於。' B 150 V 0 6^«ΛΝΗ2 1 0 Η Η ¥ ^ \ ° 々丫 γΝγ4〇 V 0 0 A 99029-2 -164-
1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 151 V 0 0 Η Η ΐ ^ V ° B 152 v 〇 ο^«ΛΝΗ2 B 153 C 154 °YNH III OcNH 〇:</ db FABMS; MH+， 684.2. A
99029-2 -165 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 155 V 。 0丫 NH P7 ν^ΓγΝΗ 〇〇人 A 156 V 0 Cv^trtVNH! 0丫 NH U ^χΝΗ A 157 0丫 NH k ^χΝΗ A 158 Ί' 。 C^rWH2 0丫 NH Q ο^Γ A
99029-2 -166- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 159 V 。 ΟγΝΗ V A 160 ΟγΝΗ \JlH b A 161 ΟγΝΗ V7 Of o=s’ 〇\ A 99029-2 167
1314927 備例製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍 62
NH, NH ¥ b y
A 3 6
NH, y 64
NH,
A 99029-2 168- 1314927 備例製實 化合物 選擇之質譜數據
Ki*範圍 5 6
NK
A
FABMS; -.jrrr+ 682.3.
B 67
H
NH,
A 99029-2 169 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 168 V n °rNH v ^Ag^-γ-ΝΗ A 169 Η. 0丫 lllH V7 〇η^ΝΗ A 170 ^ΛΝΗϊ ΟγΝΗ 〇r^NH A 99029-2 170- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 171 ΟγΝΗ V Of o=s °b A 172 〇γΝΗ 、 〇sNH °D LCMS; MH+, 738.2. B 173 〇 丫 NH k 〇sNH 〇-s 0-D A
99029-2 -171 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 174 V 〇γΝΗ V 〇〇+ A 175 V 0 丫 ΝΗ V7 乂 。。6 A 176 V 0 〇γΝΗ 6^ΝΗ A 99029-2 •172· 1314927 備例 製實 化合物 選擇之質譜數據
Ki*範圍 77
NH。
A 78
0
LCMS; Λ 4ΤΤ+ 714.1.
A 79
A 99029-2 173- 1314927
99029-2 174- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 183 °γΝΗ II CkNH A 〇八 X ( 184 丨 >^〇° ' 0 丫 NH | 〇cNH 1 A /、 185 设：1 ? Η 1 FABMS; ΜΗ+, 662.5. A 99029-2 175 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 186 X H。 ΟγΝΗ q- 0/ FABMS; MH+, 700.3. A 187 NH \/^ Of o=s 0、 A 188 O^NH 〇SNH o=s A 99029-2 176- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 189 ΟγΝΗ 丨 〇? A 190 〇vnh C^H o=s δ A 191 °γΝΗ II 〇SNH 8 FABMS; MH+, 738.4. A 99029-2 -177- .,y' 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 192 〇γΝΗ j| 〇sNH O^〇/ B A 193 V 。 >V^thxVNHi 1 \〇γΝΗ Άνη 〇〇 A 194 V 0 丫 ΝΗ V 00 k/ A 99029-2 -178- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 195 V 。 0丫 NH \/ A 196 y 〇 丨 CSrVVNH2 >^A0T X I 〇 丫 NH A 197 y 〇vm JLnh2 >V^o° 0丫 NH V7 Of。 ^s=o 1 FABMS; MH+, 638.3. A
99029-2 179· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 198 >^τΝΛΝΗ2 ΟγΝΗ Of LCMS; MH+, 792.2. A 199 o^nh Or 0々/ 0^〇H LCMS: MH+, 702.2. A 200 y 〇 >^0〇、〇 0 丫 NH \y Of 0¾ FABMS; MH+, 726.5. A
99029-2 •180- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍
V 20
A
NH, NH
0* S
A 03
Nh^ NH
C
A 99029-2 181 · 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 204
205
A 206
Η FABMS; » JTTT+ 676.7.
A 99029-2 -182- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍 07
〇
NH,
A 20
NH, NH
0«ίΤ〇 〇Λ
A 20
FABMS; x 4-ΓΤ+ 688.3.
A 99029-2 183 · 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 210 °γΝΗ II 〇sNH 〇/ 0 丫 FABMS; MH+, 704.4. A 211 O^NH o? 0Sx A 212 〇vnh Of O^J d-s\ A 99029-2 184- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 213 〇丫 ΝΗ ΟΓ 0苫、 A 214 〇vNH u α1 "b A 215 〇 丫 ΝΗ Of FABMS; MH+， 678.6. A 99029-2 185- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 216
NH
°^κ FABMS;Mit, 720.6.
A 217
A 218
NHj
A 219
Η
A 99029-2 -186· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 220 0 丫 NH α： 〇f、 FABMS; ΜΗ+， 692.5. A 221 為吵一 0 丫 NH FABMS; ΜΗ+, 734.5. A 222 1丄 NH α1 °-S； °^Λ3 A 99029-2 187- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍 y 22
FABMS; 678.4.
A 22-
M、X
FABMS; TV /ΓΤΤ+ 720.8.
A 22
NH,
B 99029-2 188· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 226 V 0^/NH o? 0“ cA LCMS; MH+, 654.1. A 227 〇vNH Of 0=1 0-^- A 228 〇vnh 〇? A 99029-2 1S9- 1314927 備例製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍 22
FABMS; MH+, 666.5.
A 23
C 23
NH,
A 99029-2 190- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 232 〇vNH Of Occ/ o〜SL A 233 〇νΝΗ ^ Of 0々e/ A 234 C 235 A 99029-2 -191 - 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍 23
Η
A 23
Η
A 3 2
A 99029-2 192- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 239
A
V 240
NH, NH
A 241
Ο
C 99029-2 -193 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 242 0 丫 NH 丨 α： A 243 〇丫 ΝΗ 丨 ΟΓ C 244 0 丫 NH 丨 〇炸 A 99029-2 194· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 245 o^nh of 。以 A 246 〇γΐΗ II 〇τ 0SX FABMS; MH+, 664.2. A 247 O^NH k 〇? FABMS; MH+, 710.3. A 99029-2 195-
1314927
99029-2 196- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 251 X V o^/NH k 〇? FABMS; MH+, 724.5. A 252 〇丫 NH 丨 α： 。一-!、 FABMS; 680.4. A 253 .〇γΜΗ I) 〇sNH °-s ^ 0 丫 A 99029-2 197 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 254
FABMS; A ΤΤΤ+ 722.1.
A 255
256
NH
〇ί
A 99029-2 -198 -
1314927 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 25
A 5 2
FABMS; MH+, 702.3.
A 5 2
FABMS; Λ Λ-ΓΤ+ 730.5.
A 99029-2 199· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 260 〇rNH I, 〇sNH FABMS; MH+, 738.4. A 261 勒A Ο丫 NH or FABMS; MH+, 692.5. A 262 X H。 .杂々ΝΗ2 ΟγΝΗ 〇sNH O^c 0 丫 A 99029-2 200· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 263 X H。 >ν^ϊΝΑΝΗ2 NH k C?H 0〇-y A 264 τ. 〇 V 0丫 NH Of FABMS; MH+, 664.4. A 265 〇γΝΗ I, 〇sNH °'D A 99029-2 201 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 266 X H。 杂介H2 0 丫 ΐΗ || 〇sNH 0 丫 FABMS; MH+, 664.2. A 267 y 翁^ NH V7 CXNH B 268 0丫 NH || % 〇1十 B 99029-2 -202- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 269 y 0 丫 ΝΗ || 計 A 270 X 。 0<^nh ^ of A 271 X H f c\vNANH2 o^nh ^ of A 99029-2 203 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 272 〇γΝΗ || 〇sNH 0=：J FABMS; ΜΗ+, 702.3. A 273 0 丫 NH k- 〇sNH O^o 0下 FABMS; ΜΗ+, 720.5. A 274 X 。 〇 丫 NH 〇sNH q A 99029-2 204- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 275
A
V 276
A y 277
FABMS; Λ ΛΤΤ+ 764.8.
A 99029-2 -205 · 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 278 9 H 〇 恭" o^nh 〇? 玄V LCMS; MH+, 706.2. A 279 0丫 NH Of 〇~s όΎ FABMS; MH+, 678.2. A 280 >yjNANHi 〇VNH V? Of J °> A 99029-2 206 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 281 °γΝΗ 丨丨 〇sNH A 282 〇<^ΝΗ Of C^c/ 〇> A 283 ΟγΝΗ 丨 〇? A 99029-2 207- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 284
A 285
A y 286
N N,
N
°6 LCMS; MH+, 766.2.
A 99029-2 -208· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 287 〇〇c C 288 V 。/ ! OvAnh , 0丫 nh c 289 V 0 J 〇q/NH \\\ B 99029-2 209- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍 29
A 29
Η
A
92
A 99029-2 210· 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 293 nh V o? A 294 ΟγΝΗ V o? 〇c?S^^ A 295 ΟγΝΗ 〇? B 99029-2 211 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 296 0丫 NH LCMS; MH+, 712.3. A 297 V 〇 ! OvANH2 >VV\3° 1 0丫 nh A 298 ΟγΝΗ V a： A 99029-2 212- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 299 rO 0 〇丫 NH 〇斤 LCMS; MH+， 746.2. A 300 V 0 ,0vANH2 V 丨 °γΝΗ B 301 0 丫 NH 丨 X0 A
99029-2 213- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 302 k 〇 〇vnh 0 A 303 〇νΝΗ 0 Ο% \ B 304 \ 。 O^NH 〇? °〇Ύ LCMS; ΜΗ+， 664.1. C 99029-2 -214- 1314927 備例 製實 305 306 307 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍
0
B
Η
A y
A 99029-2 -215 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 308 9 〇丫 NH 〇sNH LCMS; MH+, 692.1. A 309 〇vnh O Or1 A 310 NH O Q1 A 99029-2 216- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 311 V 〇丫 NH F-T'F O〇 F A 312 °γΝΗ ill 〇c °c?sb A 313 x H。 α^ΝΛΝΗϊ 0 丫 NH LJ CkNH 6下 A 99029-2 217- 1314927 備例製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki*範圍 4
A
Η
A 6
A 99029-2 218- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍
A
NH。
A
A 99029-2 219- 1314927 備例 製實 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍 20
692.3LCMS; ΜΗ+, 692.2.
A 2 3
LCMS;Μί^, 720.2. Β 22
Η
Β
99029-2 220- 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 323 R H S 翁 °γΝΗ II OcNH 0=J ό'Κ A 324 。ΝΗ II A 325 • 0<^νη ^ 〇 〇 A 99029-2 -221 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 326 身於 °YNH III C\NH \ A 327 0丫 NH LCMS; MH+, 720.2. C 328 ΟγΝΗ V °(Ό NA 99029-2 222 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 329 X 0 丫 NH U 〇ttNH A 330 X >V^thANH! 0 丫 NH Ο i〇CNH C 331 X q°tnh A 332 η0γΝΗ 〇-αΝΗ C 99029-2 -223 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 333 X J Π°γΝΗ 〇^αΝΗ C 334 X J 〇°rNH ^αΝΗ A 335 y 0丫 NH LI A 336 y 身少H2 ΟγΝΗ ^ cx\ A
99029-2 •224 · 1314927
備例37 製實 3 化合物 選擇之 質譜數據
Ki* 範圍
V
NH0
A
A
A
99029-2 225 - (I 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 340 A A 341 〇vnh ' 0? A 342 〇vNH ^ os=o A 99029-2 226 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 343 X Ηχ Η o i!jh ^ σ° A 344 v 0 J ,〇^r/ynh s° 0丫 NH C 345 勒^ I 0丫 nh C 99029-2 -227-
1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 346 V 0 J γΛ h JL/NH Ογ^ΝΗ \\\ B 347 V 0 ,ζΧτ^ΝΗ2 〇丫 ΝΗ B 348 V 〇 ! 0v々H2 V ΟγΝΗ B 99029-2 228 - 1314927
製備 實例 化合物 選擇之 質譜數據 Ki* 範圍 349 0丫 ΝΗ V PC F Off A 350 V 。 0 丫 L ^ F 〇斤 A 351 1 ^\νύ\νη Τ^Α〇〇 卜。 .0丫 ΝΗ || FPC F 0好 A 99029-2 229-
1314927
99029-3 C?N " 0；:S . 〇卞 18 717.9761 9 , 〇^N V ατ C 754.0095 α^τΝχ 〇^Ν ατ \Νν 1 7 758.0414 α^Νχ df. 0;:S . 0 A 1 10 772.0685 • 230- 1314927
99029-3 231 · 1314927
ανα α^τΝΛΝ^ 〇··☆ 18 772.8391 Ο^Ν k ατ 玄V 27 730.4148 α^Ν*Ν^ 〇νΝ □ 34 772.0685 α^ΝΑΝ^ 〇VN D 48 786.0956 99029-3 232- 1314927
99029-3
- 233 - 1314927
99029-3 •234 · 1314927
99029-3 -235 - 1314927
99029-3
•236- 1314927
qK j c^nAn 〇 0rN Ji 23 760.0137 cx^N^ 〇^N V aT 12 732.0032 〇<^NA^ d?N 1 2.4 729.9872 aYa 〇^N V aT B 786.8661 99029-3 -237- 1314927
〇γΝ 1 CkN O^o °Ί< 1 4 758.0414 ΟγΝ F^F 〇ST ϊ8γ： 6 770 c?N °=s , °Ί< Vv 1 6 744.0143 o<^N^ 〇^N ατ °^γ: 22 719.992 o<^N^ 〇VN k a1 〇〇Ύ 22 734.0191 99029-3 - 238 - 1314927
ΟγΝ U 〇? 34 746.0303 C?N 11 〇-:s / 0 丫 13 732.0032 O^/NH ^ Or ' 〇γΝΗ k Or 99029-3 •239· 1314927
ΟγΝΗ V Or 〇γΝΗ II CXNH 表3A係列出根據本發明製成之其他化合物。下述實驗程 序係描述按照實驗製備表3A中所示之化合物。 實例792
於五亞甲基硫化物（1〇·〇9克）在無水苯（120毫升）中之溶液 99029-3 -240- 1314927 内’分次添加（歷經40分鐘期間）N-氣基琥珀醯亞胺（13.02 克）’同時保持内部溫度低於9。(：。將所形成之反應混合物 在低於15°C下攪拌45分鐘。過濾沉澱物，並使上層清液於 減壓下濃縮。將殘留物以冷己烷稀釋，過濾，及在減壓下 濃縮上層清液，提供氯化物，為黃色油（11.88克）。
於無水THF (15毫升）中之二異丙基胺（丨2.5毫升）内，在_78 C及氮大氣下，添加n_BuLi (53毫升，己烧中之1.6M溶液）， 並使所形成之混合物在此溫度下保持15分鐘期間，然後添 加甲基環己烷羧酸（12.47毫升），且使反應物於-78°C下再保 持40分鐘。將無水THF中之氣化物（50毫升）添加至反應混合 物中’並將燒瓶移離冷卻浴，且使其慢慢溫熱至室溫。以 含有濃HC1水溶液（2.7毫升）之5% KH2 P04水溶液（100毫升）使 反應淬滅。將有機物質萃取於Et20/EtOAc中，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下濃縮，而產生殘留物，使其藉矽膠管 柱層析純化，使用己烷中之0-2% EtOAc作為溶離劑。獲得雙 % (792A，8.12克），為黃色油。 步驟2
使硫化物（792A ; 0.780克）在50% MeOH水溶液（8毫升）中之 溶液冷卻至〇°C，並添加至生氧劑（5.97克）在50% MeOH水溶 液（8毫升）中之已冷卻（0°C )懸浮液内，且使反應物溫熱至室 溫過夜，然後於二氯甲烷與水之間作分液處理。將水層進 一步以二氣甲烷萃取，並使合併之有機相脫水乾燥（MgS〇4)， 99029-3 -241 · 1314927 及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用己 烷中之（25-35%) EtOAc，而得颯（792B; 0.1598克）。重複此反應， 使用硫化物（792A; 8.12克）、生氧劑（62.06克）、甲醇（30毫升）、 水（30毫升），獲得颯（792B ; 4.73克）。
使外消旋混合物（792B ; 0.4925克）進一步藉對掌性HPLC純 化，使用預備之Chiralpak AS管柱，使用己烷中之40% i-PrOH (45 毫升/分鐘；於218毫微米下監測），獲得（792B-對掌異構物 A; 0.247克；滯留時間37分鐘），接著是(792B-對掌異構物B ; 0·249克；滯留時間63分鐘）。 步驟3與4 :
步驟3 於羧酸（792C ; 0.172克）與其鹽酸鹽（792D)在二氯曱烷（5毫 升）中之溶液内，添加ΒΟΡ試劑（0.246克），接著是三乙胺 (0.232毫升），並將所形成之反應混合物在室溫下攪拌過 夜。使反應混合物於EtOAc與10% HC1水溶液之間作分液處 理。分離有機相，以飽和NaHC03水溶液、水洗務，脫水乾 燥（MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質，而產生殘留物， 將其使用於步驟4，無需純化。 步驟4 於得自步驟3之殘留物中，添加二氧陸圜中之4MHC1 (10 99029-3 -242- 1314927 毫升），並使溶液在室溫下靜置2小時期間。於減壓下移除 揮發性物質，而產生其鹽酸鹽（792E)，使用之而無需純化。 步驟5與6
Q^zMe 792B-對掌異構物A NCO 5. NaSEt, DMF 6. DPPA, Et3N.
792F-嘢掌異構物A
步驟5 於已溶於無水DMF (1毫升）中之曱酯（792B-對掌異構物A ; 0.100克）溶液内，添加乙烷硫醇化鈉（0.122克），並使反應混 合物在室溫下攪拌約72小時。使反應物於EtOAc與10% HC1 水溶液之間作分液處理。分離有機相，以水洗滌（X4)，脫 水乾燥（MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質。 步驟6 使得自步驟5之殘留物溶於無水甲苯（2毫升）中，並添加 DPPA (0.083毫升）與Et3N (0.054毫升），且將反應物在氮大氣下 加熱至120°C，歷經1小時。於冷卻後，使反應物在EtOAc與 飽和NaHC03水溶液之間作分液處理。分離有機相，脫水乾 燥（MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質，提供異氰酸酯 (792F-對掌異構物A)，使用之而無需純化。 7.792F-對 ΐ 異構物 A,Et3N. -► 792 8. Dess-Martin 過峨统 步驟7與8
步驟7
99029-3 • 243 - 1314927 於二氯甲烷（3毫升）中之其鹽酸鹽（792E ; 0.050克）内，添 加三乙胺（〇·1〇〇毫升），接著是甲笨（1毫升）中之異氰酸酯 (792F ;約0.040克）’並將反應混合物在室溫下擾拌過夜。使 反應混合物於EtOAc與10% HC1水溶液之間作分液處理。分 離有機相，以飽和碳酸氫納水溶液，水洗條，脫水乾燥 (MgS〇4)。於減壓下移除揮發性物質，產生殘留物，將其使 用於步驟8，無需純化。 步驟8 使得自步驟7之殘留物溶於二氣甲烷（3毫升）中，並添加 Dess-Martin過蛾烷（0.100克）’且將反應物在室溫下攪拌1小 時。使反應物於EtOAc與10%硫代硫酸鈉水溶液之間作分液 處理。分離有機相’以飽和破酸氫納水溶液洗務，脫水乾 燥（MgS〇4 ) ’及在減壓下移除揮發性物質。使殘留物藉石夕膠 管柱層析純化，使用EtOAc-己烷（1 : 1)作為溶離劑，獲得酮 基-醯胺（792 ; 0.0436克），為白色固體。 實例795
使用關於製備792所述之程序’按步驟5與6中所述，使 792B-對掌異構物B轉變成其相應之異氰酸酯。進一步利用 792E與步驟7及8，以及衍生自792B-對掌異構物b之異氰酸 酯，製成795。 99029-3 •244- 1314927 實例621 : 步驟1
於曱醇（20毫升）中之紫蘇酸曱酯（3克）内，添加PtO2(0.3 克），並將所形成之懸浮液於氫大氣（氣瓶）下放置過夜。經 過矽藻土墊過濾此懸浮液，並以曱醇充分洗滌固體。使濾 液於減壓下濃縮，而產生環己烷（621A ; 2.93克），非對映異 構物之混合物，為無色油。 步驟2與3
1.KHMDS, BOMCI 2. H2, 10% Pd-C 步驟2 使羧酯類（621A ; 3.75克）溶於無水乙醚（50毫升）中，並在 氮大氣下冷卻至-78°C。逐滴添加KHMDS (69毫升，曱苯中之 0.5M溶液），並將所形成之混合物再攪拌15分鐘，然後添加 BOMC1 (1.7當量），並將反應燒瓶移離冷卻容器，且使其慢 慢溫熱至室溫。添加水（約10毫升），並使混合物於EtOAc與 10% HC1水溶液之間作分液處理。分離有機相，以飽和碳酸 99029-3 -245 - 1314927 氫納水溶液，水洗蘇，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下移除 揮發性物質。使殘留物藉矽朦管柱層析純化，使用EtOAc : 己烷（1 : 20)作為溶離劑，提供中間物苄基醚（3.01克），無色 步驟3 於得自步驟2之芊基醚（2克）中，添加甲醇（1〇毫升），接 著是10%Pd-C(l克），並將黑色懸浮液在氫大氣（氣瓶）下放 置過夜。經過石夕藻土墊過遽反應物，並以甲醇充分洗膝固 體。使濾液濃縮，提供所要之醇(621B; 1.362克），為無色油。 步驟4與5
步驟4 使醇（621B; 0.32克）溶於二氣甲烷（5毫升）中，並添加氣化 曱烷磺醯（0.166毫升），接著是三乙胺（0.37毫升），且將所形 成之反應物攪拌0.5小時，然後於EtOAc與10% HC1水溶液之 間作分液處理。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水 洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質，而 產生殘留物，將其使用於步驟5，無需純化。 步驟5 使得自步驟4之殘留物溶於DMF (10毫升）中，並添加第三· 丁基硫醇化鈉，且將所形成之反應混合物在室溫及氮大氣 99029.3 •246· 1314927 下攪拌過夜。將混合物於EtOAc與10%HC1水溶液之間作分 液處理。分離有機相，以水洗滌(X4)，脫水乾燥（MgS04)， 及在減壓下移除揮發性物質。使殘留物藉矽膠管柱層析純 化，使用EtOAc-己烷（3 : 7)作為溶離劑，獲得羧酸（621C; 0.214 克）。 步驟6
使用硫化物（621C ; 0.090克）、生氧劑（0.61克）、甲醇（2毫 升）、水(2毫升），及實例792 (步驟2)中提出之程序，獲得颯 (621D ; 0.091克），為白色固體。如上文所述（實例792 ;步驟 6至8)，使颯-羧酸轉化成化合物621。 實例749 :
749A 程序：於CC14中之異丁醛（59克，0.69莫耳）内，在50°C下， 99029-3 -247- 1314927 逐滴添加單氯化硫(27.6毫升，0.345莫耳，0.5當量）。短暫停 滯（10分鐘）後，開始HC1氣體釋出。於HC1釋出停止後，將 混合物於55°C下攪拌2.5小時，其TLC顯示反應幾乎完成。 然後冷卻至室溫。使粗製物濃縮至乾涸。使用油狀殘留物 二硫化物（749A)，而無需純化。 步驟2
於THF中之二硫化物（749A ; 7.5克，36毫莫耳）内，在0°C 下，極慢地添加LiAlH4(2.76克，72·7毫莫耳，2當量）。將混 合物於室溫下攪拌3小時，然後逐滴添加飽和Na2S04，直到 出現白灰色固體為止。於室溫下攪拌10分鐘。將其以CH2C12 稀釋，以MgS04脫水乾燥。過濾，及濃縮至乾涸。藉HPFC 以己烷中之2〜20% EtOAc純化，而得醇（749B ; 6.81克）。產率 89%。 步驟3
於醇（749B ; 10克，94.2毫莫耳）中，添加3,4-二氫-2H-哌喃 (8.8毫升，94_2毫莫耳，1當量）與ZrO2(2.0克，20% w/w)。將 混合物於80°C下攪拌2小時。將反應物以CH2C12稀釋，並過 濾。使濾液濃縮至乾涸，並藉HPFC以己烷中之2〜10% EtOAc 純化，獲得14.3克產物（749C)。產率80%。 99029-3 -248 - 1314927 步驟4
108A 吖「 C〇2Me
三氟甲烷磺酐f3cT
COgMe
749D
於CH2C12中之醇（108A; 3.0克，17.4毫莫耳，1當量）内， 在-20°C下，添加吡啶（2.4毫升，29.6毫莫耳，1.7當量）與三 氟甲烷磺酐（3.8毫升，22.6毫莫耳，1.3當量）。將反應物於 -20〜10°C下攪拌2小時，其MS與TLC顯示反應完成。將其以 EtOAc稀釋*以飽和NH4C1及鹽水洗滌°以MgS04脫水乾燥° 濃縮至乾涸，而得磺酸酯（749D ; 5·21克）。產率98%。 步驟5 C02Me
749C NaH
749D
^C〇2Me 749E
於THF中，在0°C下，添加NaH (1.02克，25.6毫莫耳，1.5 當量），然後是（749C ; 4.88克，25.6毫莫耳，1.5當量）。將混 合物於0°C下攪拌10分鐘，然後在〇°C下添加（749D ; 5.21克， Π.1毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌1小時，其TLC顯示無 起始物質。將其以EtOAc與水稀釋。以EtO Ac萃取水層。將 合併之有機層以Η2 Ο及鹽水洗滌。以MgS04使有機層脫水乾 燥。使其濃縮至乾涸。使其藉HPFC以己烷中之2〜8% EtOAc 純化，獲得（749E ; 5.89克）產物。產率100%。 步驟6 99029-3 -249-
1314927
Q Q
於CH2C12中之硫化物（749E; 0.17克，0·49毫莫耳）内，在 0°C 下，添加 NaHC03(0.205 克，2.45 毫莫耳，5 當量）、MCPBA (0.304克，1.23毫莫耳，2.5當量）。將反應物於室溫下攪拌2 小時，其TLC與MS顯示反應完成。以CH2C12稀釋。以飽和 NaHC03及鹽水洗滌。以MgS04脫水乾燥。使其藉HPFC以己 烷中之5〜20% EtOAc純化，而得0.14克颯（749F)。產率76%。 可使甲酯（749F)轉化成其相應之羧酸，接著是異氰酸酯 (實例108 ;步驟5與6)，並轉化成749 (實例792 ;步驟7與8)。 實例811 :
步驟1Q
於MeOH中之749F (70毫克，0.18毫莫耳）内，添加pTsOH。 將反應物於室溫下攪拌過夜。MS顯示反應幾乎完成。使其 濃縮至乾涸。以EtOAc稀釋。以飽和NaHC03、鹽水洗滌。藉 99029-3 -250- 1314927 HPFC以己烷中之10〜40% EtOAc純化，獲得52毫克醇（811A)， 產率99%。
於DMF中之NaH (88毫克，2.21毫莫耳，1.3當量）内，在0 °C下，添加醇（811A; 0.5克，1.7毫莫耳）與Mel (0.16毫升，2.56 毫莫耳，1.5當量）。將反應物於室溫下攪拌2小時，其TLC 顯示反應未完成。再一次添加1當量Mel。將反應物於室溫 下攪拌過夜。將其以EtOAc稀釋。以水、鹽水洗滌。以MgS04 脫水乾燥。使其藉HPFC以己烷中之2〜10〜40% EtOAc純化，而 得醚（811B ; 0.283 克），產率 54%。 可使曱酯（811B)轉化成其相應之羧酸，接著是異氰酸酯 (實例108 ;步驟5與6)，並轉化成749 (實例792 ;步驟7與8)。 實例853 :
於CH2C12中之醇（811A ; 56毫克，0.19毫莫耳，1當量）内， 99029-3 -251 - 1314927 在-20°C下，添加吡啶（0.026毫升，0.32毫莫耳，1.7當量）與三 氟甲烷磺酐（0.042毫升，0.25毫莫耳，1.3當量）。將反應物於 -20~10°C下攪拌2小時，其MS與TLC顯示反應完成。將其以 M)Ac稀釋 > 以飽和NH4C1及鹽水洗滌°以MgS04脫水乾燥° 使其濃縮至乾涸，獲得75.9毫克粗產物（853A)。 步驟2
於醚中之853A (75.9毫克，0·18毫莫耳，1當量）内，在-15 。(：下，逐滴添加氟化四-正-丁基銨（〇_23毫升，0.23毫莫耳， 1.3當量）。將反應物於室溫下攪拌過夜。將其以醚稀釋， 以飽和NH4C1及鹽水洗滌。以MgS04脫水乾燥。使其以己烷 中之2〜10% EtOAc純化，而得32毫克氟化物（853B)。產率60%。 可使甲酯（853B)轉化成其相應之羧酸，接著是異氰酸酯 (實例108 ;步驟5與6)，並轉化成749 (實例792 ;步驟7與8)。
實例455 :
1. Dess Martin 過蛾烧 TBDMSO^^^^OH -*- 455A 2-Ph3PCHC02tBu 步驟1與2 TBDMSOy\^^c〇2tBu
455B 99029-3 -252 · 1314927 步驟1與2 (”單鍋反應”）
將Dess-Martin過碘烷（21.35克）添加至醇（455A; 10.00克）在二 氯甲烷（100毫升）中之溶液内，並攪拌45分鐘，然後添加磷 烷（17.42克），及攪拌過夜。使反應混合物於5%硫代硫酸鈉 水溶液與EtOAc之間作分液處理，並分離有機相，以飽和碳 酸氫納水溶液，水洗務，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃 縮。將己烷添加至殘留物中，並將所形成之懸浮液激烈攪 拌2小時，及過濾。使濾液於減壓下濃縮並藉矽膠管柱層析 純化，使用EtOAc-己烷（1 : 99)作為溶離劑，而得所要之烯 烴(455B ; 7.33克），為黃色油。 步驟3 TBDMS(X^s^\^c〇2tBu AC〇H HO'-^^^c〇2tBu
455B THF-水 455C 將醋酸(26毫升）添加至矽烷基醚在THF (6毫升）與水（14毫 升）中之溶液内，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。 使反應物於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處 理。分離有機相，以水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓 下移除揮發性物質。使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用 EtOAc-己烷（1 : 5)作為溶離劑’獲得醇(455C ; 4.46克），為無 色油。 步驟4
HO^^^^c〇2tB(j DAST 1 Fx/^/^ii^C〇2tBu 455C 455D 於-78°C及氮大氣下，將DAST (1·32毫升）添加至醇（455C ; 2.00克）在二氯曱烷（50毫升）中之經攪拌溶液内。於添加完 99029-3 .253 -
1314927 成後，移除冷卻浴，並將反應物在室溫下攪拌2小時，然後 於EtOAc與水之間作分液處理。分離有機相，脫水乾燥 (MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質，接著藉管柱層析純 化。獲得氟化物（455D ; 0.758克）。 步驟5
OH
Fv^s^x^c〇2tBu 不對稱
455D 胺基羥化作^ 〇ΒΖΗΝ 455E
使用n-PrOH (18毫升）中之胺基曱酸苄酯（2.06克）、烯烴 (455D; 0.881 克）、NaOH (0.537 克）、剛製成之 tBuOCl (1.54 毫升）、 n-PrOH (10 毫升）中之（DHQ)2PHAL (0.176 克）、锇酸鉀（0.065 克）， 及 Angewandte Int. Ed. (Engl), 1996, 35, 2813 中所提出之程序，形成 粗產物，使其藉矽膠管柱層析純化，使用EtOAc-己烷（1 : 5) 作為溶離劑，而得所要之羥基醯胺（455E ; 0.892克）。 步驟6
OH OH
Fv/s^Ac〇2tBu 二氧陸 11 中之 4MHCI Fv^^Ac〇2H
cbzhn 455E cbzhn 455F 將二氧陸圜中之4MHC1(25毫升）（實例Aldrich)添加至t-Bu 酯（455E ; 0.69克）中，並將所形成之溶液於室溫下靜置2小 時。於減壓下移除揮發性物質，而產生羧酸(455F; 0.613克）， 將其使用於後續反應中，無需純化。 步驟7
OH OH
CBZHN 455F Bop 試劑 CBZHN 〇 455G Η 99029-3 -254· (l 1314927 將BOP試劑（0.254克）’接著是三乙胺（〇·24〇毫升），添加至 羧酸(455F ; 0.15克）與烯丙基胺（0.043毫升）在二氣甲貌（5毫 升）中之混合物内，並將所形成之反應混合物於室溫下授拌 過夜。使反應物於EtOAc與10%HC1水溶液之間作分液處 理。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)’及在減壓下移除揮發性物質。使殘留物於石夕 膠上藉矽膠管柱層析純化，使用EtOAc :己烷（7 : 3)作為溶 離劑，獲得醯胺（455克；0.151克），為白色固體。 步騍8、9及10
步驟8 於胺基曱酸芊酯（455G ; 0.037克）中，添加TFA (2毫升），接 著是硫化曱烷(0.5毫升），並使所形成之溶液在室溫下靜置3 小時，然後移除揮發性物質。將粗製反應產物使用於下文 步驟9，無需純化。 步驟9 於得自步驟8之殘留物中，添加二氣曱烷（3毫升）、敌酸 (455H ; 0.050克）、BOP試劑（0.047克）及最後是三乙胺（〇〇44毫 升），並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。使反應物於 99029-3 -255 - 1314927
EtOAc與10% HC1水溶液之間作分液處理。分離有機相，以 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下 移除揮發性物質，而產生殘留物，將其使用於下文步驟10， 無需純化。 步驟10 於得自步驟9之殘留物中，添加二氯甲烷（3毫升），接著 是Dess-Martin過碘烷（0.075克），並將此懸浮液在室溫下攪拌2 小時，然後於EtOAc與5%硫代硫酸鈉水溶液之間作分液處 理。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，脫水 乾燥（MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質。使粗製反應產 物藉矽膠管柱層析純化，而得所要之酮基-醯胺（455 ; 0.0467 克），為白色固體。 實例458 :
HO^vvx\^c〇2tBu Dess- Martin 〇HC'^N^Vs^!?VsC〇2tBu 455C 過埃烧 458A 步驟1 於醇（455C ; 1.66克）在二氯曱烷（20毫升）中之溶液内，添 加Dess-Martin過碘烷（4.22克），並將所形成之混合物在室溫下 攪拌1小時期間，然後於EtOAc與5%硫代硫酸鈉水溶液之間 作分液處理。分離有機相，以飽和碳酸氳鈉水溶液、水洗 99029-3 -256- 1314927 滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質，而產 生醛（458A ; 0.775克），使用之並純化。 步驟2
〇HC^^^xC02tBu DAST [ FY^^^c〇2tBu 458A F 458B
將DAST (1.11毫升）逐滴添加至醛（458A ; 0.755克）在二氯曱 烷（50毫升）中之經攪拌溶液内，同時於氮大氣下，在冰浴 中冷卻。於添加完成後，將所形成之混合物在室溫下攪拌2 小時期間，然後於EtOAc與水之間作分液處理。分離有機 相，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下移除揮發性物質。使殘 留物藉矽膠管柱層析純化，而得所要之二氟化物（458B; 0.758 克）。使用458B與實例455 (步驟5至10)中所概述之程序，製 成標的458。 實例423 :
OBn
於Gamer醛（423A ; 10.7克）在二氣曱烷（110毫升）中之溶液 内，添加（乙氧羰基亞乙基）三苯基磷烷（28.75克），將所形成 99029-3 -257- 1314927 之溶液在室溫下攪拌過夜。於減壓下移除揮發性物質，並 使殘留物純化藉矽膠管柱層析，使用己烷中之4-10% EtOAc ，而得所要之烯烴（423B ; 12.7克），為無色油。 步驟2
於乙酯（423B ; 12.72克）在二氣甲烷（20毫升）中之溶液内， 在-78°C及氮大氣下，添加DIBAL-H (90毫升，二氯甲烷中之 1M溶液）。於添加完成時，使反應物於此溫度下再保持30 分鐘，在室溫下1小時，然後添加MeOH (3毫升）與飽和酒石 酸鉀鈉水溶液（3毫升）及EtOAc。分離有機相，以1M HC1水溶 液、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)。於減壓下移除揮發性物 質，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用己烷中之6-35% EtOAc，獲得醇（9.06克），為無色油。
步驟3
OH
BocHN^X τ~-ο 溴化芊
423C
NaH
BocHN
423D OBn 於醇（423C ; 8.66克）在無水DMF (30毫升）中之溶液内，添 加NaH (1.38克），同時在冰浴中冷卻，並使所形成之混合物 保持在室溫下45分鐘，然後添加溴化苄（5毫升）。於添加 醚，接著是10% HC1水溶液之前，使反應物溫熱至室溫過 99029-3 -258 - ：) 1314927 夜。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，脫 水乾燥（Na2S04)。於減壓下移除揮發性物質，而產生殘留 物，使其藉矽膠管柱層析純化，使用己烷中之8% EtOAc， 產生苄基醚（8·10克），為黃色油。使用類似上文關於22.03之 轉化成22.01所述之程序，使423D轉變成423Ε。
397a 397b 使爷氧基環己胺397a (10.6克，Lancaster)與N-曱基嗎福淋（8.5 毫升，d 0·920)在200毫升無水二氯甲烷中之溶液冷卻至-78 °C。於15分鐘内，使用添液漏斗，添加100毫升無水二氣曱 烷中之Boc-酐。於添加完成後，移除冷卻浴，並將混合物再 攪拌30分鐘。使反應混合物於300毫升醚與100毫升IN HC1 水溶液之間作分液處理。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 99029-3 -259- 1314927 濾及在減壓下濃縮，而得產物397b (15 7克；99〇/❶），為白 色固體，使用之而無需進一步純化。
步驟B
將20%二氫氧化鈀/碳（3〇莫耳％; 1〇8克）添加至苄基醚
397b(15.7克）在300毫升甲醇中之溶液内。使不均勻混合物於 40 psi下接觉氫化作用，直到藉TLC (醋酸乙酯/己烷，2 : 8) 不再偵測出起始物質為止。經過矽藻土過濾混合物，並使 濾液於減壓下濃縮。產物397c未進行進一步純化（lu克； 99%) 〇
步驟C
於〇 C下’將吡啶（25.0毫升）添加至環己醇397c在3〇〇毫升 無水二氯甲烧中之溶液内。於15分鐘内，添加1〇〇毫升無水 二氣甲烷中之氯化甲烷磺醯（8.0毫升）。反應混合物轉變成 均勻黃色溶液。將反應混合物於〇°C下搜拌μ分鐘，然後移 除冷卻浴。將反應物於室溫下攪拌約3小時。使混合物於趟 (500毫升）與1NHC1水溶液（100毫升）之間作分液處理。將有 機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗 99029-3 -260-
1314927 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留 物於矽膠上層析（梯度液··醋酸乙酯/(己烷_二氣甲烷 0 : 10至2 : 8)，而得產物397d(9 7克；64%),為白色固體。
步驟D
397d 397e
於250毫升燒瓶中，添加甲烷磺酸酯397d (3.0克）與第三_ 丁基硫醇鈉鹽（3.44克）。以氮沖洗燒瓶，並添加1〇〇毫升無 水DMF。使所形成之溶液脫氣（真空/氮沖洗），並加熱至 C。反應之流量係藉TLC監控（醋酸乙酯/己烷；2: 8)。所 有起始物質係在約3小時内消耗。使反應混合物溶於3〇〇毫 升醋酸乙酯中，並以水（3x50毫升）及鹽水（1χ5〇毫升）洗 蘇。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。產物397e 未進行進一步純化（2.78克；95%)。
步驟E
0
X
HN^O
397e 將硫化物397e(10_22毫莫耳）在無水二氣曱烷（6〇毫升）中 之溶液，以m-CPBA(5.28克；60%)處理。將均勻混合物於45 °C下加熱約3小時。TLC分析（醋酸乙酯/己烷；1 : 9)顯示所 有起始物質已經消耗。使混合物在減壓下濃縮，並使殘留 99029-3 -261 ·
1314927 物溶於20毫升醚中，且在〇。〇下以硫代硫酸鈉溶液處理。將 混合物以醚（350毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 χ3〇 毫升）洗蘇。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己烷；3:97至2: 8)， 而得產物397f (2.45克；75%)，為白色固體。
步驟F
使Ν-Boc保護之胺397f (2·43克）溶於2〇毫升二氧陸圜中之 4Μ HC1内。於室溫下攪拌混合物，直到當藉TLC分析（醋酸 乙酯/己烷；2 : 8)測定時，所有起始物質已經消耗為止。3 小時後，於減壓下移除所有揮發性物質，而得產物397g(19〇 克；98%)，為白色固體。
步驟G
將胺基曱酸對-硝基苯酯397h (640毫克）在1〇毫升乙腈中 之溶液，以胺鹽酸鹽397g(350毫克）處理。將队甲基嗎福啉 (0.37宅升’ d 0.920)添加至不均勻混合物中，並於室溫下授 拌反應混合物。7小時後，當藉TLC分析（丙酮/己烷；2: 8) 測定時反應完成。使反應混合物於減壓下濃縮。使殘留物 溶於150毫升二氣甲烷中，並以1NHC1水溶液（1χ3〇毫升）及 99029-3 -262- 1314927 飽和碳酸氫鈉水溶液（2 x 30毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使產物於矽膠上純化（梯 度液：丙酮/己烷；1:9至4: 6)，而得產物397i (625毫克； 87%)，為白色固體。 步驟Η
將甲酯397i (610毫克）在15毫升THF/MeOH/水（1 : 1 : 1)混合 物中之溶液’以链羥基單水合物（丨21毫克）處理。將反應物 於室溫下攪拌’並藉TLC監控（丙酮/己烷；3: 7)。3小時後， 於減壓下移除所有揮發性物質。使殘留物於3〇毫升1ΝΗα 水溶液與1〇〇毫升二氣甲烷之間作分液處理。將水層以二氣 甲院(2x 30毫升）逆萃取。使合併之有機層以硫酸鎮脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得產物397j (57〇毫克；％%)， 為白色固體。
步驟I
將酸397j (120毫克）在2毫升無水二氣曱烷與2毫升無水 DMF中之溶液於〇。〇下攪拌，並以HATU (124毫克）處理。添 加胺鹽酸鹽397k(63毫克），接著添加N-甲基嗎福啉（〇1〇毫 升’ d0.920)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並授拌過夜。 99029-3 •263 ·
1314927 於真二下移除所有揮發性物質，並使殘留物溶入100毫升醋 酸乙酯中。將有機層以1NHC1水溶液（15毫升）、飽和碳酸氫 鈉水’合液（丨5毫升）及鹽水（15毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得所要之產物39Ή(150 毫克；96%)，使用之而無需進一步純化。
步驟J
將3971 (150毫克）在6毫升曱苯/DMSO 1 : 1混合物中之溶 液’以EDCI (430毫克）與二氯醋酸(〇·〇9毫升，d 1.563)處理。
將反應混合物於室溫下攪拌約2小時。將反應混合物以二氣 甲烷（100毫升）稀釋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液（15毫升）、 IN HC1水溶液（15毫升）及鹽水（15毫升）洗務。使有機層以硫 酸鎂脫水乾燥過濾，並於減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上 層析（梯度液：丙酮/己烷；2 : 8至5 : 5)，而得產物397 (94 毫克；64%)，為白色固體。對 C33H56N507S [M+H]+HRMS 之 計算值：666.3900,實測值 666.3883. 實例398 :
步驟A 〆
99029-3 -264· 1314927
將^ 397j (100毫克）在2毫升無水二氣甲烷與2毫升無水 DMF中之溶液於〇°c下攪拌，並以HATU(1〇3毫克）處理。添 加胺鹽酸鹽398a(60毫克），接著添加N_甲基嗎福啉（〇〇9毫 升’ d 0_920)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌過夜。 於真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物溶入1〇〇毫升醋 • 酸乙酯中。將有機層以1NHC1水溶液（15毫升）、飽和碳酸氫 納水洛液（15毫升）及鹽水（15毫升）洗務。使有機層以硫酸鎖 脫水乾燥’過爐、’及在減壓下濃縮，而得所要之產物398b (115 毫克；86%)。
步驟B
將羥基醯胺398b (115毫克）在10毫升無水二氣甲烷中之溶 液，以Dess-Martin過蛾烧（210毫克）處理。將反應混合物於室 溫下攪拌1小時。將混合物以1M亞硫酸鈉溶液（1〇毫升）及 飽和碳酸氫納水溶液（10毫升）處理，並授拌15分鐘。以二 氯甲烧（3 X 30毫升）萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過攄，及濃縮。使殘留物於>6夕膠上層析（梯度液： 丙酮/己烷；2 : 8至5 ·· 5)，而得產物398 (60毫克；53%)，為 白色固體。對 C35H58N507S [M+H]+HRMS 之計算值：692.4057, 99029-3 • 265 · 1314927
實測值692.4081. 實例399 :
將酸397j (100毫克）在2毫升無水二氣曱烷與2毫升無水 DMF中之溶液於0°C下攪拌，並以HATU (106毫克）處理。逐 滴添加胺鹽399a(0.252毫莫耳）與N-甲基嗎福啉（0.09毫升， d0.920)在1毫升二氣甲烷中之溶液。使反應混合物逐漸溫熱 至室溫，並攪拌過夜。於真空下移除所有揮發性物質，並 使殘留物溶入100毫升醋酸乙酯中。將有機層以1NHC1水溶 液（15毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（15毫升）及鹽水（15毫升） 洗滌。使有機.層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮，而得所要之產物399b (85毫克；63%)。
步驟B
將羥基醯胺399b (85毫克）在10毫升無水二氣曱烷中之溶 液，以Dess-Martin過蛾烧（157毫克）處理。將反應混合物於室 99029-3 -266 - 1314927 溫下攪拌1小時。將混合物以1M硫代硫酸鈉溶液（i〇毫升） 及飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）處理，並攪拌15分鐘。以 二氣甲烷（3x30毫升）萃取混合物。使合併之有機層以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度 液：丙酮/己烷；2:8至4: 6)，而得產物399 (50毫克；60%)， 為白色固體。對 C33H55N607S [M+H]+HRMS 之計算值：679.3853, 實測值679.3834. 實例473 :
步驟A 4Z2a 473b
將順式-2,6-二曱基小亞甲基環己烷（3.0克，ChemSamp公司） 添加至固態碳，酸氫鈉（6當量，1219克）在150毫升二氯甲烷 中之經攪拌懸浮液内。使混合物冷卻至〇〇c，並以少量分次 添加70% m-CPBA (3當量，17.4克）在150毫升二氣曱烷中之漿 液。於添加完成後，移除冷卻浴，並將混合物攪拌約2小時。 於〇 C下’藉由小心添加飽和硫代硫酸鈉溶液，使過量 m_CPBA淬滅。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升）洗 務。使有機層在迴轉式蒸發器中濃縮（使用冰水浴）。使殘 留物溶於趟（80毫升）與己烷（12〇毫升）中，並以飽和碳酸氫
99029-3 -267- 1314927 納溶液洗滌數次。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮（冰水浴）。使殘留物於矽膠上層析（梯度液： 醚/己烧；0: 1〇至8: 92)，而得產物473b (3.0克；90%)，為 無色油β 步驟Β
473b 473b 將環氧化物473b (3克）與氯化銨（5當量，5·72克）在80毫升 甲醇中之不均勻混合物，以疊氮化鈉（5當量，7.17克）處理， 並於65°C下加熱3小時。TLC分析顯示留下一些起始物質， 並添加更多氣化銨（1.5當量，1_71克）與疊氮化鈉（1.5當量， 克）。將混合物加熱（65°c )過夜。將反應混合物以3〇毫升 水稀釋’並以醚（3x100毫升）萃取。使合併之有機萃液以硫 酸鎮脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠 上層析（梯度液：醚/己烷；〇 : 10至2 : 8)，而得其相應之非 對映異構產物473b(2.73克；71%)，為無色油。
步驟C
將疊氮醇473b (1.73克）在50毫升乙腈中之溶液，以三苯膦 (1.1當量，2.69克）處理，並回流1小時。使反應混合物於減 壓下濃縮，並使殘留物在矽膠上層析（梯度液：醚/己烷；5 : 99029-3 -268- 1314927
5至9. 1)，而得所要之氮丙啶產物473c (2〇克；98%)。 步驟D
使氮丙啶473c (大約1.5克）在無水二氣曱坑（5〇毫升）中之 溶液冷卻至0°C，並以50毫升無水二氣甲烷中之二碳酸二_ 第二-丁酯（1.3當量，3.0克）處理》逐滴添加N_甲基嗎福啉（2 5 當量，2.9毫升，d 0.920)，並將混合物攪拌過夜（溫度：〇至 25 C )。將混合物以醚（300毫升）稀釋，並以1M Ηα水溶液（1〇〇 毫升）' 飽和碳酸氫鈉水溶液（8〇毫升）及鹽水（8〇毫升）洗 滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物於矽膠上層析（梯度液：醚/己烷；〇: 1〇至1:9)， 而得產物473d與473e，為透明油（970毫克）。
步驟E
於20毫升小玻瓶中’添加N-Boc-氮丙。定473e (469毫克）在20 毫升無水DMF與第三-丁基硫醇化納（2當量，438毫克）中之 溶液。使反應物於130°C下，在微波爐中進行3〇分鐘。將反 應混合物以100毫升醚稀釋，並以水（3 X 30毫升）及鹽水（2〇 毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及在減壓 下濃縮。使殘留物於石夕膠上層析（梯度液：己烧至醚/己烧 99029-3 -269- 1314927 4 : 96)，而得產物473e (140毫克），為白色固體與未反應之起 始物質（120毫克）。
步驟F
473f
使N-Boc保護之胺473f (140毫克）溶於10毫升二氧陸圜中 之4M HC1溶液内。將所形成之溶液於室溫下攪拌30分鐘， 直到當藉TLC分析（醚/己烷；5 : 95)測定時，所有起始物質 已經消耗為止。於減壓下移除所有揮發性物質，並將殘留 物在高真空下放置3小時，而得產物473g (112毫克；98%)， 為白色固體。
步驟G
將胺基甲酸對-确基苯酯473h (1.05當量，212毫克）在3毫升 乙腈中之溶液以2毫升乙腈中之胺鹽酸鹽473g (110毫克）處 理。添加N-曱基嗎福啉（2.5當量，0.11毫升，d0.920)，並將 所形成之黃色溶液於室溫下攪拌8小時。使反應混合物在減 壓下濃縮，並使殘留物溶於100毫升二氯曱烷中，且以 IN HC1水溶液（1 X 20毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 20毫 升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 99029-3 -270- 1314927 濃縮》使產物於矽膠上純化（梯度液：己烷至丙酮/己烷，2: 8)，而得產物473i (150毫克；63%)。 步驟Η
Ύ
OMe
將硫化物473i (150毫克）在無水二氣甲烷（15毫升）中之溶 液’以60% m-CPBA (3當量，134毫克）處理。將均勻混合物於 45 C下加熱約1.5小時。藉由添加硫代硫酸納溶液（2〇毫升） 使過量m-CPBA淬滅，並持續攪拌10分鐘。添加飽和碳酸氫 納溶液（20毫升），並使產物溶入醋酸乙醋（1〇〇毫升）中。濃 縮有機層，並使殘留物溶於醋酸乙酯（80毫升）中。將有機 層以飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 1〇毫升）及鹽水（1〇毫升）洗務β 使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於 矽膠上層析（梯度液：醋酸乙酯/己烷；1: 3至5)，而得 產物473j (12〇毫克；乃％)，為無色油。
步驟I
使曱酯473j (110毫克）在1〇毫升thf/水/Me〇H i : i :丨混合 物中之溶液冷卻至0°C，並以氫氧化鋰單水合物（2 5當量， B毫克）處理。30分鐘後移除冷卻浴，並將混合物於室溫下 99029-3 -271 - 1314927 再搜拌2小時，直到當藉TLC分析（醋酸乙酯/己烷；3: 7)測 定時’所有起始物質已經消耗為止。以20毫升1M HC1水溶 液（混合物之pH值=1)處理反應混合物，並於減壓下移除有 機溶劑。將含水殘留物以二氣甲烷（3 χ5〇毫升）萃取。使合 併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮， 而得產物473k(105毫克；98%)，為透明油。
步驟J
將酸473k(50毫克）在2毫升無水二氣甲烷與1毫升無水 DMF中之溶液於〇°c下攪拌，並以hatu (14當量，44毫克） 處理。添加胺鹽（1.3當量，25毫克），接著是N-曱基嗎福啉(4 當量’ 0.036毫升，d0.920)。將反應混合物攪拌過夜（溫度〇 至25 C )。在真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物溶於 50毫升醋酸乙酯中。將有機層以水(2〇毫升）、iM HC1水溶液 (10毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（10毫升）及鹽水（1〇毫升）洗 滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使用產物473m (64毫克），無需進一步純化。
步驟K
99029-3 -272- 1314927
將羥基醯胺473m (0.083毫莫耳）在10毫升無水二氣甲烷中 之溶液，以Dess-Martin過碘烷（2.0當量，70毫克）處理。將反 應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將混合物以1M硫代硫酸鈉 溶液（10毫升）處理，並攪拌5分鐘。亦添加飽和碳酸氫鈉溶 液(20毫升），並再持續攪拌10分鐘。將混合物以二氣甲烷 (3x30毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 遽’及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己烷； 1 . 9至4 . 6)，而得產物473 (40毫克；62%，歷經兩個步驟）， 為白色固體。對 C41H68N507S[M+H]+HRMS 之計算值：774.4839, 實測值774.4834. 實例474 ：
步驟A
將酸473k (50毫克）在2毫升無水二氣甲烷與1毫升無水 DMF中之溶液於〇°C下攪拌，並以HATU (丨4當量，44毫克） 處理。添加胺鹽474a (1.3當量，25毫克），接著是N-甲基嗎福 啉(4當量’ 0.036毫升’ d0.920)。將反應混合物攪拌過夜（溫 度0至25°C )。在真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物 99029-3 -273 -
1314927 溶於50毫升醋酸乙酯中。將有機層以水（2〇毫升）、iM HCl 水溶液（10毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（1〇毫升）及鹽水（1()毫 升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使用產物474b (65毫克），無需進一步純化。
步驟B
將羥基醯胺474b (0.083毫莫耳）在10毫升無水二氣曱烷中 之溶液，以Dess-Martin過碘烷（2.0當量，70毫克）處理。將反 應混合物於室溫下授拌30分鐘。將混合物以1M硫代硫酸納 溶液（10毫升）處理’並攪拌5分鐘。亦添加飽和碳酸氫鈉溶 液（20毫升），並再持續攪拌1〇分鐘。將混合物以二氣甲烷 (3 X 30毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己烷； • 1 : 9至4 : 6)，而得產物474 (40毫克；62%，歷經兩個步驟）， 為白色固體。對 C4 i H70N5 07 S [M+H]+ HRMS 之計算值：776.4995, 實測值776.5005. 實例696 ··
步驟A 99029-3 -274- 1314927
使酸696a (3.0克）在140毫升無水DMF中之溶液冷卻至〇 °C，並以碳酸鉋（U當量，5.04克）處理，接著添加漠化爷（12 當量，2.00毫升’ d 1.438)。將反應混合物攪拌24小時（溫度： 0至25°C )。將混合物以醋酸乙酯（350毫升）稀釋，並以水 (3x50毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過據，及 在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：己烧至錯 酸乙酯/己烷25: 75)，而得產物696b(3.82克；90%)，為透明 油。
步驟B
於氬大氣下，將N-曱基嗎福淋-N-氧化物（1.3當量，1.9克） 在第三-丁醇（20毫升）、THF (7毫升）及水（3.5毫升）中之溶 液，以四氧化餓（0.1當量，318毫克）處理。將所形成之淡黃 色溶液攪拌5分鐘，接著逐滴添加30毫升THF中之芊基酯 696b (3.8克）。將反應混合物於室溫下攪拌20小時。經過短 路徑矽膠過濾混合物’並以醋酸乙酯（500毫升）洗滌固體。 將有機層以鹽水（80毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/ 己烷；2 : 8至55 : 45) ’而得產物696c (3.5克；83%)，為糊劑。 99029-3 -275- 1314927 步驟c
使N-Boc胺696c (3.5克）溶於60毫升二氧陸圜中之4MHC1
内。將所形成之溶液於室溫下攪拌約2小時。於減壓下移除 所有揮發性物質’獲得產物696d (2.8克；98%)，使用之而無 需進一步純化。
步驟D
將N-Boc-第三-丁基甘胺酸（2.15克）在1〇〇毫升無水二氣曱 烷與20毫升無水DMF中之溶液於〇°C下攪拌，並以hatu 〇 4 當量，4.96克）處理。添加30毫升DMF中之胺鹽696d (1.1當 篁’ 2.8克），接著添加N-甲基嗎福》林（4當量，4.08毫升， d 0.920)。將反應混合物於〇°c下揽拌過夜。在真空下移除所 有揮發性物質，並使殘留物溶於300毫升醋酸乙醋中。將有 機層以水（1 X 100毫升）、1M HC1水溶液（1〇〇毫升）、飽和碳酸 氫麵溶液（100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。使有機層以硫酸 鎂脫水乾燥’過遽’及在減壓下濃縮。使殘留物於石夕膠上 層析（醋酸乙醋/己烧；6 : 4) ’而得產物696e (3.29克；79%)， 為無色油。 99029-3 -276- 1314927
步驟E
使N-Boc胺696e (1.24克）溶於30毫升二氧陸圜中之4M HC1 内。將所形成之溶液於室溫下攪拌約2小時。於減壓下移除
所有揮發性物質，而得產物696f (1.〇6克；98%),為白色固體。 步驟F
將N-甲基嗎福啉（1.3當量，〇_39毫升，d 〇 92〇)添加至胺_二 醇696f (1·06克）在50毫升二氣甲烷中之不均勻混合物内。5 分鐘後，添加異氰酸酯溶液（1.〇5當量，963毫升，罕苯中之 0.3Μ溶液）。亦添加DMF (5毫升），並於室溫下攪拌漿液。 混合物逐漸轉化（於4小時内）成透明均勻溶液。將混合物以 醋酸乙酯（300毫升）稀釋，並以1ΜΗα水溶液洗滌。以1〇〇毫 升醋酸乙酯逆萃取水層。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度 液：丙酮/己烷；3:7至6: 4)，獲得產物696g (1.6克；98%)， 為無色油。
步驟G 99029-3 -277- 1314927
將二醇696g (1_5克）溶液以2,2-二曱氧基丙烷(2當量，0.6毫 升，d0.847)與催化量之吡錠對-甲苯磺酸(〇丨當量，62毫克） 處理。將混合物於50°C下攪拌過夜。將混合物以2〇〇毫升醋 酸乙酯稀釋，並以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以醋酸 乙酯（100毫升）萃取水層。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾 燥’過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮 /己烷；5 : 95至35 : 65)，而得產物696h (1.33克；83%)，為白 色固體。 步驟Η
使爷基醋696h (1.33克）溶於70毫升醋酸乙酯中，並以2〇% 二氫氧化鈀/碳（0.1莫耳144毫克）處理。使不均勻混合物 於50psi下氫化3小時。將混合物以200毫升二氣曱烷稀釋， 並經過短路徑矽議土過濾，於減壓下濃縮濾液，而得產物 696i(1.14克；98%)，為白色固體。
步驟I 99029-3 -278 · 1314927
將酸696i (100毫克）在3毫升無水二氣甲烷與3毫升無水 DMF中之溶液於0°C下攪拌，並以hatu (1·4當量，93毫克） 處理。添加胺鹽696j(1.2當量，47毫克），接著是队甲基嗎福 啉（4當量，0.08毫升，d0.920)。將反應混合物攪拌過夜（溫 度0至25C)。在真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物 溶於50毫升醋酸乙酯中。將有機層以水（1〇毫升）、1ΜΗα 水溶液（10毫升）、飽和碳酸氫納溶液（1〇毫升）及鹽水（1〇毫 升）洗滌》使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使用產物696k，無需進一步純化。
步驟J
一 _·»
ΗNv 將羥基醯胺696k(0_178毫莫耳）在1〇毫升無水二氣曱烷中 之溶液，以Dess-Martin過碘烷（2.〇當量，15〇毫克）處理。將反 應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將混合物以1M硫代硫酸鈉 溶液（10毫升）處理，並攪拌5分鐘，亦添加飽和碳酸氫鈉溶 液（10毫升）’並再持續攪拌10分鐘。以二氣甲烷（3 χ 3〇毫升） 萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及辰縮。使殘留物於石夕膠上層析（梯度液：丙酮/己烷；15 : 99029-3 -279- 1314927 85至1 : 1)，而得產物696(120毫克；93%)，為白色固體。對 C35H6〇N5〇9S[M+H]+HRMS 之計算值：726.4112,實測值726.4128. 實例697 :
步驟A
將酸696i (100毫克）在3毫升無水二氣甲燒與3毫升無水 DMF中之溶液於0°C下攪拌，並以HATU (1.4當量，93毫克） 處理。添加胺鹽697a (1.2當量，50毫克），接著是N-甲基嗎福 啉（4當量，0.08毫升，d0.920)。將反應混合物攪拌過夜（溫 度0至25°C )。在真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物 溶於50毫升醋嫂乙酯中。將有機層以水（1〇毫升）、ιΜ Ηα 水溶液（10毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（10毫升）及鹽水（1()毫 升）洗務。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥，過據，及在減壓下 濃縮。使用產物697b，無需進一步純化。
步驟B 99029-3 -280- 1314927
將經基酿胺697b (0.178毫莫耳）在ι〇毫升無水二氯甲烷中 之溶液’以Dess-Martin過碘烷（2.〇當量，15〇毫克）處理。將反 應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將混合物以1M硫代硫酸鈉 溶液（10毫升）處理，並攪拌5分鐘。亦添加飽和碳酸氩鈉溶 液（10毫升），並再持續攪拌10分鐘。將混合物以二氣甲烷 (3 X 30毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己烷； 15 : 85至1 : 1) ’而得產物697 (120毫克；91%)，為白色固體。 對 C36H6〇N509S[M+H]+HRMS 之計算值：738.4112,實測值 738.4092. 實例837 :
步驟A □s —- d=0 837a 837b 於〇°C下’將環硫丙烷（丨〇克，9.727毫升’ d丨.028，Aldrich) 在200毫升二氯甲烷中之溶液，以間-氣基過氧苯曱酸（2.3當 量，76克，70% m-CPBA)在二氣甲烷（400毫升）中之漿液處 99029-3 -281 - 1314927 理。移除冷卻浴，並將混合物攪拌3小時。藉過濾移除固體， 並於減壓下濃縮濾、液。使殘留物溶於醋酸乙酯（4〇〇毫升） 中，並以飽和碳酸氫鈉溶液廣泛地洗滌溶液。使有機層以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純 化，而得產物837b，為白色固體。
步驟B
837c 837d
於氮大氣下，將四乙氧化鈦（2當量，24.2毫升，d 1.088) 添加至環己酮（1.2當量，7_18毫升，d0.947)在150毫升無水THF 中之溶液内。5分鐘後，逐滴添加50毫升THF中之第三-丁烷 亞石黃酿基醢胺（7.0克，Aldrich)。將混合物加熱至60°C過夜。 將反應混合物倒入等體積飽和碳酸氫納溶液中，並迅速授 拌’及立即經過渡紙whatman#l過滤。以醋酸乙醋（1〇〇毫升） 洗滌濾餅。分離濾液中之液層，並以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃 取水層。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）洗 務’以硫酸鎂脫水乾燥過遽，及濃縮。使殘留物於石夕膠上 層析（醋酸乙酯/己烷；3 : 7)，而得產物837d (7.5克；55%)， 為無色油。使產物保持在惰性大氣及-2(TC下。
步驟C 99029,3
• j •282- 1314927
於乾燥大氣下，將正-丁基鋰（U當量，7,6毫升，環己烷 中之16M >谷液）逐滴添加至諷837b (1.15當量，1.35克）在1〇〇 毫升無水THF中之已冷卻（-78。(：）溶液内。將混合物於該溫度 下攪拌1小時’然後經由套管，轉移至亞磺醯基亞胺837d (2.23克）在1〇〇毫升無水thf中之已預先冷卻（_78〇c )溶液 内°將所形成之混合物於-78°C下攪拌，並藉TLC監控（丙酮 /己烷；3: 7)。所有亞磺醯基亞胺837d起始物質係於2小時 内消耗。藉由添加飽和氣化敍水溶液(5毫升）使反應淬滅。 使混合物達到室溫，並於醋酸乙酯（2〇〇毫升）與飽和碳酸氫 納水溶液（80毫升）之間作分液處理。將水層以醋酸乙酯 (2x60毫升）逆萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上 層析（梯度液：二氣曱烷至丙酮/二氯甲烷；3: 7)，而得其 相應之非對映異構產物8376與83艿，為14: 1混合物（164克； 50%合併產率）。
步驟D
使亞磺醯基醯胺837e (910毫克）溶於50毫升曱醇中，並以 20毫升二氧陸圜中之4MHC1溶液處理。將混合物攪拌約i 小’直到當藉TLC (丙酮/己烧；1 : 9)測定時，所有起始 物質已經消耗為止。使混合物濃縮至乾涸。添加二氯曱烷 (10毫升），以製造均勻溶液，然後添加醚（8〇毫升），並形成 99029-3 -283- 1314927 白色沉澱物。藉過濾回收胺鹽酸鹽產物837g(7〇〇毫克； 98%)，為白色固體。
步雜E
將胺鹽酸鹽837g (2.960毫莫耳）在40毫升二氯甲烷中之溶 液’以20毫升飽和碳酸氫鈉溶液處理，並於〇<=c下激烈授拌 10分鐘。停止挽拌，並分離液層。經過針頭，將光氣（1〇毫 升，甲苯中之20%溶液）以一份添加至有機層（下層）中。在 添加10分鐘後，立即將混合物於〇t下激烈攪拌，及進一步 在室溫下攪拌3小時。將混合物以1〇〇毫升二氣曱烧稀釋， 並分離液層。將有機層以50毫升冷飽和碳酸氫鈉溶液洗 滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾有機層，並以5〇毫升甲苯 稀釋。激縮所形成之溶液，並保持為甲苯中之溶液。 步驟F
將胺鹽酸鹽837i(1.5毫莫耳）在30毫升二氣甲烷中之溶 液，以5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液處理。將混合物攪拌1〇 分鐘，接著添加異氰酸酯837h(1.03當量，13.1毫升，曱苯中 之0.118M溶液）。將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物以 二氯甲烷（200毫升）稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液(4〇毫升） 99029-3 • 284· 1314927 洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙己燒；丨：9至 1: 1) ’提供產物837j(740毫克；84〇/0)，為白色固體。
步驟G
使爷基醋83刀（74〇毫克）溶於20毫升甲醇中，並以2〇%二氮 氧化把/碳（(U莫耳％; 90毫克）處理。使不均句混合物於 5〇psi下氫化2小時。TLC(丙_/己烧；35: 65)顯示所有起始 物質已經消耗。將混合物以100毫升二氣甲烷稀釋，並經過 短路《藻土 H於減壓下濃縮濾液，而得產物黯_ 毫克；98%)，為白色固體。
步驟Η
V 將酸狐(694克）在2毫升無水二氣甲烧與2毫升“ DMF中之溶液於(TC下擾拌，並以似叫“冑量，％毫克） 處理。添加胺鹽83Ή (1.2當量，妁古*、从# 外笔克），接著是Ν·曱基嗎福 口林（4 當量，〇_〇6 毫升，d 0.920) 〇 膝 g * a )將反應混合物攪拌過夜（溫 度0至25°C )。在真空下移除所有捏 啕輝發性物質，並使殘留物 溶於50毫升醋酸乙酯中 將有機層以水（10毫升）、1MHC1 水溶液⑼毫升）、飽和碳酸氫納溶液⑼毫升）及鹽水⑼毫 妁029-3 - 285 . 1314927 升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使用產物837m，無需進一步純化。
步驟I \/
將羥基醯胺837m (0.138毫莫耳）在10毫升無水二氣甲烷中 之溶液，以Dess-Martin過碘烷（2.0當量，117毫克）處理。將反 • 應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。將混合物以1M硫代硫酸鈉 溶液（10毫升）處理，並授拌5分鐘。亦添加飽和碳酸氫鈉溶 液（10毫升），並再持續攪拌1〇分鐘。以二氣曱烷(3 χ 30毫升） 萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及浪縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己烷；2 : 8 至1 : 1)，而得產物837 (66毫克；70%)，為白色固體。對 C3 4 H5 6N5 07 S [M+H]+HRMS 之計算值：678.3900,實測值 678.3883. 實例83R :
步驟A
將酸837k (69毫克）在2毫升無水二氣甲烷與2毫升無水 99029-3 1314927 DMF中之溶液於0°C下攪拌’並以HATU (1.4當量，74毫克） 處理。添加胺鹽838a (1.2當量，39毫克），接著是Ν-甲基嗎福 啉(4當量，〇.〇6毫升，do.92〇)。將反應混合物攪拌過夜（溫 度0至25°C)。在真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物 洛於50毫升醋酸乙酯中。將有機層以水（⑴毫升）、HC1 水溶液（10毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（1()毫升）及鹽水（1〇毫 升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮°使用產物838b，無需進一步純化。
將經基酿胺838b (0.138毫莫耳）在1〇毫升無水二氣甲烷中 之溶液以Dess-Martin過碘烷（2.0當量，in毫克）處理。將反應 混合物於室溫下擾拌30分鐘。將混合物以〖Μ硫代硫酸鈉溶 液（10毫升）處理，並攪拌5分鐘。亦添加飽和碳酸氫鈉溶液 (10毫升）’並再持續攪拌1〇分鐘。以二氯甲烷（3 X 3〇毫升） 萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮°使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己烷；丨：9 至4 : 6)，而得產物838 (71毫克；76%)，為白色固體。對 C3 4H5 6N5 07 S [M+H]+HRMS 之計算值：678.3900,實測值 678.3883. 實例869 : 99029-3 •287- 1314927
將酸837k(69毫克）在2毫升無水二氣甲烷與2毫升無水 DMF中之溶液於〇°c下攪拌，並以hatu 〇 4當量，74毫克） 處理》添加胺鹽869a(1.2當量，37毫克），接著是沐甲基嗎福 啉（4當量，0.06毫升，d0.920) ^將反應混合物攪拌過夜（溫 度0至25°C )。在真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物 溶於50毫升醋酸乙酯中。將有機層以水（1〇毫升）、1Μ Ηα 水溶液（10毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（1()毫升）及鹽水（1〇毫 升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使用產物869b ’無需進一步純化。
步驟B
將經基酿胺869b (0.138毫莫耳）在10毫升無水二氣曱烷中 之溶液’以Dess-Martin過碘烷（2.0當量，117毫克）處理。將反 應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。將混合物以1]y[硫代硫酸鈉 溶液（10毫升）處理，並攪拌5分鐘。亦添加飽和碳酸氫鈉溶 99029-3 -288- 1314927 液（ίο毫升）’並再持續攪拌10分鐘。以二氣甲烷(3 x 3〇毫升） 萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己烷；18: 85至45 : 55)，而得產物869 (69毫克；75%)，為白色固體。 製備實例868 :
將酸837k (69毫克）在2毫升無水二氣甲烷與2毫升無水 DMF中之溶液於〇°c下攪拌，並以hatu (丨4當量，74毫克） 處理。添加胺鹽868a (1.2當量，39毫克），接著是队甲基嗎福 啉（4當量，0.06毫升，d0.920)。將反應混合物攪拌過夜（溫 度0至25 C)。在真空下移除所有揮發性物質，並使殘留物 溶於50毫升醋酸乙s旨中。將有機層以水（1〇毫升）、iM HC1 水溶液（10毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（1〇毫升）及鹽水（⑴毫 升）洗蘇。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及在減壓下 濃縮。使用產物868b，無需進一步純化。
步驟B 99029-3 -289- 1314927
將羥基醯胺868b (0.138毫莫耳）在10毫升無水二氣甲烷中 之溶液以Dess-Martin過碘烷（2_0當量，117毫克）處理。將反應 混合物於室溫下攪拌30分鐘。將混合物以1M硫代硫酸納溶 液（1〇毫升）處理，並攪拌5分鐘。亦添加飽和碳酸氫納溶液 (10毫升），並再持續授拌10分鐘《以二氣甲炫(3 & 3〇毫升） 萃取混合物。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過渡， 及濃縮。使殘留物於矽膠上層析（梯度液：丙酮/己院；1: 9至4 : 6)，而得產物868 (73毫克；78%)，為白色固體。 實例833 :
步驟1
於二乙砜酸833a (2·06克，8_79毫莫耳）在無水THF中之溶液 内，在-78°C及Ν2下，添加LiHMDS溶液（19.3毫升，1.0Μ，在 THF中）。將混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後使其伴隨著 冷丙酮浴溫熱至0°C。接著使其再冷卻至-78°C，並於其中添 加2-溴基乙基醚（1.8毫升，13.2毫莫耳）。於_78°C下攪拌30分 99029-3 -290- 1314927
鐘後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。使其再一次再 冷卻至-78°C ’並於其中添加LiHMDS溶液（1〇·6毫升，1〇 6毫 莫耳）。於-78°C下攪拌30分鐘後，使混合物溫熱至室溫，並 授拌3小時’然後以IN HC1水溶液使反應淬滅，直到pH值約 1-2為止。將ί谷液以CH2 C12 (2x450毫升）萃取。使合併之有機 溶液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使粗產物溶於 INNaOH溶液(300毫升）中，並以EtOAc (100毫升）萃取。分離 液層後，以IN NaOH (2x150毫升）洗蘇有機溶液。使用例HQ 溶液’使合併之水溶液酸化至pH〜1 ^將其以Et〇Ac(3x3〇〇毫 升）萃取。將有機溶液合併，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 濃縮，而得2.3克產物（833b ; 7.56毫莫耳，89%)。 步驟2
於甲笨中之酸833M2.30克，7.56毫莫耳）内，在室溫及n2 下，添加三乙胺（1.15毫升，8.32毫莫耳）與疊氮化二苯基磷 醯（1.79亳升，8.32毫莫耳）^將所形成之混合物於室溫下攪 拌30分鐘，並加熱至回流，歷經55小時。使其冷卻至室溫 後添加更多曱苯，以構成異氰酸酯833c之0.19 Μ溶液，使 用之而無需進一步純化。 使用前述程序’使833c轉變成833。 99029-3 -291 - 1314927
表3A
化合物 # 結構 分子量 結構 選擇之 LC-MS 數據(M+H) Ki* 範圍 397 665.887 666.3 B 398 \ L〇°rN % 691.925 692.4 C 399 \ L〇°rN || 689.909 690.3 B 400 Η3〇ν〇Η3 Φ立 CH, VN h3c’ 722.008 722.4 A 401 T α YN y-cH, 748.0462 748.4 A 99029-4 -292- 1314927
402 °·5γ^Ν CH Y-CH3 H,C 746.0303 746.2 A 403 y-cH, H,C 750.0621 750.4 A 404 〜e V 叫 cT〇 y-cHi 736.0351 736.4 A 405 c^tnAn 〇v^N of cil CH, 774.0844 A 406 Γ dT °?v^ 734.0191 A 99029-4 -293 - 1314927
407 π α^τΝΛΝ αγ 762.0297 A 408 α^τ々Ν °γΝ V αΝ 0巧f 丫％ 0 CH, 732.0032 A 409 ^ , :杂々 °γΝ V αΝ 1丫π 〇 CH3 691.9378 A 410 ) c^tnAn °γΝ V aN c, ·°0^Η3 CH, 774.0844 A 411 Ck^rN*N °γΝ V αΝ, % 760.0574 A 99029-4 -294- 1314927
412 V3 α£τΝΛα- °γΝ V αΝ „ 762.0297 A 413 α^τΝΛΝ^ °^S/N V αΝ c. 760.0574 A 414 α^τΝΛΝ^ °γΝ V α\. 748.0462 A 415 °γ« V <^Ν CH, 1 924.2225 Β 416 χ 。Λ _ α^τψΝ -¾乃丫 ％ 752.0095 A 417 丫 λ 760.0574 A 99029-4 -295 - 1314927
418 %必介’ 丫 " 747.9251 A 419 °1^jTN A 774.0844 A 420 °i^jY k 778.0478 A 421 Η” γ HlC4^Y 764.0207 A 422 HsC CH3 Ck^TN^ χγΝ i 0<N 〇W ， CHj 772.0685 A 423 Cr^ , of 852.1555 852.5 A 99029-4 -296- 1314927
424 ㈠〜外 °^Ν ^CHj of 748.0462 A 425 α^τΝΛΝ ΟγΜ > of 824.145 A 426 °·^Ν ^CHj αγ 734.0191 A 427 Ην ^ -¾乃丫 723.9554 A 428 c^r和 of 772.0685 A 99029-4 -297- 1314927
429 α^τΝ<ίΝ *VN F αγ 755.9729 A 430 α^ϊ々Ν <VN F αγ 770 A 431 α^τΝΑΝ °^Ν ,cof 814.1498 A 432 °ι^ΎΝ Α 719.992 A 433 α^τΝΛΝ Ο^Ν Ο Q乂 0 0 ^ch3 CH3 760.0574 A 99029-4 -298 · 1314927
434 ^cvCHl ^ Ji ^ 〇fY?H, CH, 734.0191 A 435 w 。Y α^τΝΛΝ ΟγΝ Ο αΝ c, 0fY外 CHj 760.0574 A 436 W γ α^τψΝ °γΝ 、 CHj 748.0462 A 437 0^ψΝ 〇^N CH> of 〇W 。泛 734.0191 A 438 H〜CH1 广 C^t介 〇^/N □ aN. π 758.0414 A 99029-4 -299- 1314927
439 〇^N CH3 °fY-^ CHj 732.0032 A 440 ^ Y ο^τνΛν 〇丫 N V a\ CH, 774.0844 774.2 A 441 0^/ °γΝ F厂 aNc, nhS 784.0271 784.2 A 442 ^C^CH, 〇YN CH3 of CH3 ^ 755.9729 756.2 A 443 °VN of 767.984 768.4 A 99029-4 300- 1314927
444 α^τψΝ °^Ν ^CH3 αγ CH3 ^ 746.0303 A 445 α^τΝΛΝ of CH 741.9984 A 446 〜珥 J α^τΝψΝ of ^ "Vi 772.0685 A 447 VXCH, 703.949 704.4 A 448 〜CH= o^r 亡、 丫 v α\, °fY^ CH3 v_CHi 774.0844 A 99029-4 301 - 1314927
449 Ck^rNANv °γΝ V αΝ 〇’丫叫 〇 CH, 732.0032 A 450 J2 FXX^TNAN ^ °yn ^ 770 770.2 A 451 CH, Ck^TNANv of 〇W CK 。笏 732.0032 732.2 A 452 759.9362 A 453 vyCHl / 'α^τΝΛΝ 0丫N ▽ CH, 782.0111 A 99029-4 302- 1314927
454 -χ- 广 α^τΝΛΝ 〇丫 Ν V CH, 786.0956 A 455 766.0366 A 456 α ΤΓ 〇, α^τΝΛΝ «νΝ ^ αγ 838.1284 B 457 ν)Γ γ α^τΝΛΝ 766.0366 766.4 A 458 c^tnAn c^r 'F "VS CH, 9 784.0271 784.4 A 99029-4 - 303 - 1314927
459 Λ χΥ ατ r "VS 784.0271 784.2 A 460 ;>l. ^ π 4¾丫 773.9633 A 461 ^ γ α^τν ν I?\ 750.0621 750.9 B 462 o^rNxVN ϋ/\ 762.0733 762.41 C 463 'O^YNX^ 〇γΝ v 744.0143 744.2 B 464 α^τΝ^ 0 A 叫 〜N 732.0032 732.4 A 99029-4 •304- 1314927
465 vn of 766.0207 B 466 〇yn v 御 744.0143 744.4 A 467 >( 〇 Y π 773.9633 B 468 α^τ々Ν 〇yn 7 御 744.0143 744.70 B 469 o^xt^ 〇^n ill 741.9984 742.40 A 99029-4 -305 - 1314927
470 〇γΝ v 744.0143 744.38 B 471 τ „ π -¾飞丫 778.0727 778.7 B 472 H~CH3 π必屮 HlC4^TN 人 760.0574 A 473 ^£0 ^VVN ，各句。。V 774.0844 774.4 A 474 〜巧 p 776.1004 776.5 A 475 V y 參々 0?。' 。策 734.0191 A 99029-4 306 · 1314927
476 ^ γ °γΝ V α 〇 C、 691.9378 B 477 ΗΤ ο γ 4¾丫 λ 719.992 A 478 〇 -¾乃丫 A 707.9809 A 479 H3C CH, f ♦仝Γ 748.0462 A 480 Η^γ〇Η3 725.9713 726.4 A 481 Τ γ 0YN ^ 〇< CH3 CH3 719.992 A 99029-4 -307- 1314927
482 Τ γ ，fO 725.9554 B 483 O N U ατ CHj 1 780.0478 B 484 H3C CH, A j Y 〇^/Ν 、CH3 of CHj ^ 707.9809 A 485 F-^yCH· α^τΝΛγ 0<N 〇W 778.0478 B 486 办々N "Vi CH3 ^ 725.9713 A 99029-4 •308 - 1314927
99029-4 309 · 1314927
492 <VN ^ ατ 663.8837 A 493 ΗΤ η 〇vi <Η αγ 790.1054 791.4 A 494 α^τΝΛΝ °ν*Ν ▽ αγ 。人 703.949 A 495 HaC^CH, V ί 。说 732.0032 A 496 712 A 99029-4 •310-
1314927
497 Ck^N*Y o^J CH3 ^ 774 774.2 A 498 αγ °^ν〇ϊ CH^ 1 693.9538 A 499 C?" ^ 〇W 。成 734 735.2 A 500 H3C CH, c? 706 A 501 °VN A αγ "v〇； CH, n 762 A 99029-4 -311 1314927
502 νΝ λ of 722 A 503 爲 ^〇T S1 of F 748 A 504 α^/+ of F CH3 ^ 788 A 505 H.C v" A 0? CH3CH3 774 A 506 H,〇NyCH3 A χΥ 身令 vN A of 〇o"VCH= 734 A 99029-4 -312- 1314927
507 〇^Ν Μ αγ ch3 778 778.2 C 508 α^τΝψΝ 0 i ^ αγ 〇W CH, ^ 750 750.5 B 509 H3C CH3 α^τΝψΝ 〇^N ^ αγ CHj ^ 736 736.2 A 510 V / ^〇T S1 ' 0 i W αγ 720 A 511 叫，/ 爲vV ^〇T S1 °^N ^CH3 of 〇?Uf F 734 A 99029-4 -313· 1314927
512 T Q 辦9 0<N 。说 732 733.4 A 513 cMr °^N v αγ CH, 1 734 734.4 A 514 H^c m 0^XN F-^F Of F CH3 ^ 748 A 515 H3C CH3 Λ xy c^tnAn 〇^/N F^T-F /^1 F 0<N "Vci CH3 1 788 A 516 ο^τνΛν 〇x/N V/ H3C CH, 丫 0¾¾ 808.102 809.1 A 99029-4 314 1314927
517 C^TNx\T H.C CH, 0¾ 808.102 809.1 B 518 0-.N CH. H,C CH, ^ ^ 796.0908 797.1 A 519 h3〇vch3 ς? CH, ^ 719.992 A 520 吃\/叫 Λ xy 0^TNXVN ΟγΝ U o? 746.0303 B 521 ' Η,ο CH, Λ χγ α^ΝψΝ °V-N 、 o? °^sy^H3 762.0733 A 99029-4 -315 - 1314927
522 Λ χΥ ΟγΝ W ατ. 748.0462 A 523 α^τΝ^ 〇? 。。’">0^ 'C 760.0574 A 524 c^tnAn iVN 7 αγ HaC 760.0574 A 525 α^τΝΛΝ 〇γΝ ^ of °(?®^F F 771.9474 A 99029-4 -316- 1314927
526 H3C ch3 VN λ αγ 693.9538 A 527 Η3〇ν〇Η3 C^T々r VN Δ o? "Vi Cl·^ 3 734.0191 A 528 τ 。广 c^r ^ 734.0191 A 529 Η3〇γ〇Η3 α^τ々Υ of 〇之1 ^ V-CH3 717.9761 A 530 α^τΝΑΝ ^νΝ ▽ αγ 717,9761 A 99029-4 -317- 1314927
99029-4 318- 1314927
535 O^TNxVN 广y 厶 CkN CH3 774.0844 A 536 °^〇X 〇Y 〇^N CH3 αγ CHj 854.1715 A 537 〇r^ y α^τΝΛΝ 0? 。八 866.1826 A 538 X / 辦N’ "v〇c； CHj ^ 750.0185 750.4 A 99029-4 319- 1314927
539 Ο^Ν CH3 0? O^v-c^ 705.9649 A 540 ^ γ 〇丫~ V 782.0111 A 541 H3C CH, Λ χγ Ck^rNxVN 〇YN 0? 771.9474 A 542 H3C CH3 Λ χΥ α^τΝΑΝ • VN Δ ατ >v4-f F 785.9745 A 543 VN A ατ F 785.9745 A 99029-4 -320- 1314927
544 <VN v αγ 758.0414 A 545 H3C CVN V of 。力 758.0414 A 546 ^ CH, A xY 〇^N CH, 0? 746.0303 A 547 o2tnAn ^ 1 "Vs CH3 ^ 776.0568 776.4 A 548 h3c ch3 身Θ 〇V^ CH3 of % 723.9803 724.4 B 99029-4 -321 - 1314927
549 η〇-^\^οη3 C^N CHj .of ^SS^CH3 764.0456 A 550 叫 C呔 A 。Y 0^Τ々Ν <νΝ 7 αγ 772.0685 A 551 〇MY of 760.0574 A 552 h3c ch3 ^ / 0 Y α2τΝ<ίΝ 〇^N CH3 of 750.0185 750.1 B 553 HCXC" / o^tnxVn VN A of 746.0303 A •322- 99029-4 1314927
554 H,C CH3 α^τΝΑΓ v λ of CH3 ^ 719.992 A 555 H3C CH3 Λ χυ cv2tnv °νΝ A of "Vi ch3 ^ 746.0303 A 556 LJ of CH, ^ 750.0185 750.1 B 557 〇M «νΝ v of 。’Ό 772.0685 A 558 H3C CH, H / 0 γ a^N*N of CHj ^ 762.0297 B 99029-4 - 323 - 1314927
559 H3^Ch, °v-N ^ CH, ^ 735.9914 B 560 H^C , α2τΝΛΝ of 762.0297 A 561 X / 〇V^ of "Voi CHj 5 735.9914 A 562 H.C CH. Λ γ ,α^τΝΛΝ °^N U of CHj ^ 776.0568 B 99029-4 -324- 1314927
563 〜ch3 ch2 Αν/ V <VN ^ o? 〇<?S^F F 731.882 A 564 身V vN λ αγ 745.9091 A 565 CH3 Λ xy c? 731.882 A 566 Λ χΥ 必々N 'vN A 0? F 745.9091 1A 99029-4 325 - 1314927
567 V VN A of 748.0462 A 568 C^tnAn VN A αγ CH, ^ 788.1115 A 569 H〜％ V cx^tnAn VN A of 774.0844 A 570 CH3 A 。Y O^TNAN Y A H3C 762.0733 763.1 A 571 o^rNAN e 丫 A y-cH, 'c 762.0733 763.1 A 99029-4 -326- 1314927
572 h3cv，ch3 ΟγΝ 呔。 of CH, ^ 748.0462 Β 573 h3c^/ch3 涂fT7 ΟγΝ H3C αγ 707.9809 Β 574 0^xN H3C αγ °^ν〇ΐ CH3 ^ 734.0191 Β 575 〇γΝ H3C αγ CH, ^ 748.0462 Β 576 0^/Ν αγ 707.9809 Β 99029-4 -327- 1314927
577 H3C αγ CH, ^ 734.0191 C 578 Λ χΥ α^τΝΑΝ °^Ν HjC 人 CHj αγ CH, ^ 762.0733 762.4 B 579 HbC^C^ Δ 。Υ CX^N^rN °^Ν he 人 of "Vc^ c呔 748.0462 748.4 A 580 O^TNAN O^/N 人 A 丫 CkN 〇w CH3 762.0733 A 581 叫 vc、 p 爲 Nyl/ dfN人 "Vi CH, ^ 722.008 A 99029-4 -328 - 1314927
582 〇丫~ H3C CH3 OvN "Vi CH, ^ 748.0462 A 583 h3c 叫 °^N H3C 人 CH3 0? 〇?5^ CH3 ^ 722.008 722.4 A 584 cyci 杂々v VN 、 of "sx- H3C 、 748.8168 748.4 A 585 °ya 〇^/N CH, of % H3C 、 734.7897 734.4 A 99029-4 329- 1314927
586 <VN ▽ of c咚 803.1041 803.4 A 587 o^tnxVn 〇γΝ ▽ ατ C^J 746.0303 C 588 α^τΝΛΝ «VN ▽ of CH, ^ 746.0303 6 589 αγα CH, OcT % 734.7897 734.1 A 590 Clya r恭令， °vN ^ aY H3C ^ 760.8279 760.1 A 99029-4 -330- 1314927
591 o^tnxVn of CH, ^ 758.0414 A 592 y CHj °^N V 0? CH3 ^ 717.9761 A 593 Y / CHj of HjC , 736.8056 736.1 A 594 Cl Cl HjC ’ 746.8008 746.1 A 99029-4 331 - 1314927
595 Y 。/ VN 、 0? 750.8327 750.4 A 596 Ύ1 n °<^N v of "Vs 802.1166 802.5 A 597 〇 °^n 0¾ 729.9872 731.4 A 598 h,c CH3 Λ χΥ ο<^τΑ /^丫 人 CkN 〇^J °Ύ^ 746.0303 746.4 A 599 Ύ" I) 〇Μ广 〇^Ν % of CHj η 791.093 791.4 A • 332 - 99029-4 1314927
600 χ。r〇 α^τΝΑΝ 804.1325 804.5 A 601 νχεΗι J3 c^tnxVn vN 、 of CH3 ^ 805.1201 805.4 A 602 H3C CH3 Λ xy α^τΝΑΝ 0? CH3 ^ 737.9825 A 603 H3C CH3 :麵Y • °V"N kF aT "ν〇ί 711.9442 A 99029-4 333 - 1314927
604 I。β C^TNxVN °γΝ A αγ CH3 ^ 817.1312 817.4 A 605 ο<^νΑν OcN CH3 746.0303 746.4 A 606 Cl / 杂A V ^ 744.0547 745.1 A 607 W V C^VNxVN ο) ▽ 〇l 729.9872 A 608 C^TNxVN °V-N 729.9872 730.4 A 99029-4 -334- 1314927
609 <VN v αγ CHj ^ 738.0289 738.1 A 610 0¾ 732.0032 732.1 A 611 °-5；s/N ^CKj 〇i 691.9378 692.1 3.8 612 ^ν〇Η3 ^ o i ^ 〇i 717.9761 718.1 A 613 α 。γ 0$τψΝ CH, °γΝ C" 784.12 784,2 A 99029-4 - 335 - 1314927
614 αγ 〇w CHa ^ 770.0277 770.2 B 615 "V" y α^τΝψΝ °^N CH3 oi 717.9761 A 616 VN ^ 0? ，/0 689.9219 A 617 Ό^Ν CH3 0¾ °ir-y 677.9108 678.4 A 618 身¥ 〇vN CH> 0? 677.9108 678.4 A 99029-4 -336 - 1314927
619 Ν VN Δ 0¾ 703,949 704.4 A 620 h3c^/ch3 οξ 689.9219 690.4 A 621 α^τΝΑΝ 9^ 〇γΝ & 788.1115 789.4 C 622 Η 〜CH3 α^τΝψγ °<^Ν CH3 οί 07/Ο 0 717.9761 718.1 A 623 泰ψ VN Δ (¾ Ί) 744.0143 744.1 A 99029-4 -337 - 1314927
624 W y ^TN*N αγ "Vci CH3 ^ 780.0478 780.5 Β 625 〇W °Ύ〇^ CHj 1 782.0637 782.5 A 626 ^Χ^ΤνΛν °^Ν V of CH, ^ 780.0478 780.5 A 627 ^γΝγ1/ Η,Ο 〇 k ° .νΝ π αγ "ν〇ϊ CH, 1 752.056 752.1 C 628 〜外 J2 CM’ VN ν 0¾ 729.9872 730.4 A 99029-4 • 338 - 1314927
629 H3C ^CH, CH, X J 〇VN 、CH3 oi 691.9378 692.4 A 630 Η3〇ν .CKj CH, VN II 0? CH 687.906 688.4 A 631 〇YN ^CH3 732.0032 732.4 A 632 νν〇Η3 〇s 〇vn CH3 〇i 679.9267 680.4 A 99029-4 339- 1314927
633 Οξ 691.9378 692.4 A 634 Μ" 756.0658 756.1 A 635 身々Ν CH3 〇VN 、 758.0818 758.1 A 636 ^τ々Ν dr CH3 784.0548 784.2 C 637 Η0")Γ Υ Ck£rNxVN of 750.0185 B 99029-4 -340· 1314927
638 ΟγΝ CH3 〇i 717.9761 718.4 A 639 ^C\^CH3 〇£τν^ CH3 717.9761 718.4 A 640 α^τΛ1 732.0032 732.4 A 641 V γ α^τγ cfN Α 744.0143 744.4 A 642 °γ Δ 860.1757 A 99029-4 -341 - 1314927
643 (X 〇 γ α^τΝψΝ 784.12 B 644 γ。， α^τΝ^Ν 策r 786.0956 B 645 乎。f ?Y α£τψΝ °^N CH, of 834.1374 B 646 〇 r °YN 770.0929 770.2 A 647 Q / ；VVnA^ ；c^〇T S1 严 〇γΝ ^ 758.0818 758.2 A 99029-4 342- 1314927
648 α^τΝΛΝ c^N 1 A, CH, ^ 776.0568 A 649 丫 ch2 為ψΝ Ο^Ν CH3 0¾ 677.9108 678.2 A 650 HjCyCH3 / 柳 丨丄 % 687.906 688.2 A 651 〇wN ^ 0¾ 。〆 677.9108 678.2 A 652 (¾ 689.9219 690.2 A 99029-4 -343 - 1314927
653 c^〇YNv^YN ν Οχ/Ν 吣 of Μ "Vci CHg ^ 853.1183 853.4 C 654 °ν^Ν V αγ "vs CHj ^ 851.1023 851.4 c 655 Y f C^tnAn 丫 A 744.0143 744.1 A 656 Y V C^r*Y °^N 〇s 。?〇 729.9872 730.1 A 99029-4 344- 1314927
657 泰ψ 。’>4 790.0838 A 658 0丫N 772.1089 772.2 A 659 Q, 〇 V 产丫 CH· 758.0818 758.2 A 660 Η,ο^οκ, (¾ 689.9219 690.1 A 661 〇YN 0¾ 691.9378 692.1 A 99029-4 345 - 1314927
662 VN A 〇l 703.949 704.1 A 663 :树 LJ 〇l 703.949 704.1 A 664 〜c' 广 U 0¾ 705.9649 706.2 A 665 ^ XY 身々N 756.0658 Β 666 ο,Ογ^ V °^Ν ^ 〇ξ 07/^ 689.9219 A 99029-4 346 - 1314927
667 H3〇v yCH, CH, X J v VN ^ 01ycc^ ch3 732.0032 A 668 CH3 of 〇W ch3〇-ch3 764.0456 A 669 JH, -W V VN ^ 0? °i〇 703.949 A 670 \ jr 杂々N c^r " ch3 ’ 692.9254 693.3 C 99029-4 347- 1314927
671 729.9872 730.1 A 672 ^CH3 ^ U 744.0143 744.1 A 673 \ X 办々Ν V^N V of "Vc； CH, ^ 690.9095 691.35 C 674 o^ftt O^N CHj 0^N 703.949 A 675 f 。γ 〇^tnAn O^N aY ?s^o 834.1374 A 99029-4 - 348 - 1314927
676 f γ νΝ Δ of 〇=l 860.1757 A 677 Ύ y 门丫 'c'h CkN 844.1326 A 678 O^N CH, of 〇w % OH 750.0185 A 679 O^TN^N VN A of CH3 OH 776.0568 A 680 ΐ命々N ch3 °Yn A 770.0929 770.4 A 99029-4 -349 - 1314927
681 VN A 703.949 704.2 A 682 K , °^N ^ of "Vc； CHj ^ 736.979 737.5 C 683 "Vs 738.9949 739.4 C 684 K 7 . αγ 736.979 737.4 c 685 f 。Y CX^tnAn of m CV〇H 760.0137 A 99029-4 -350- 1314927
686 Ο^Ν CH3 0? 748.0026 A 687 W γ O^TNtfrN ο丫 f!j ch3 αΝ c, ch3 734.0191 A 688 Η3^〇Η3 Ά。】、。 Ο^Ν CH3 0¾ 677.9108 678.2 A 689 ν °ν^Ν 〇ξ ?/ο 689.9219 690,2 ；· A 99029-4 •351 · 1314927
690 o^tnxVn °^n ^ 0¾ 729.9872 730.2 A 691 〇<^N CH, of 784.0797 784.2 A 692 α^τΝψγ O^N CH3 0¾ °?° 717.9761 A 693 α^τΝ^Ν ar CH3 796.0908 796.2 A 694 X。p c^y^N v 、 of "vs CH3 798.1067 798.2 A 99029-4 -352- 1314927
695 ^〇T V ar CH, ^ 705.9649 5 696 725.9526 726.4 A 697 ^5(11 寸 737.9637 738.4 A 698 ^CYCH> ΟΗ,〇γΝγ^γΝ °^Ν ^CH, of CH^ 3 707.9809 708.4 B 699 ^〇T S1 °^N ^CH3 c? 〇；/V^ CH3 707.9809 708.4 A 700 X 。， ^4^)1" A 719.992 A 99029-4 -353 - 1314927
701 今乃丫 A 719.992 6 702 r ΟγΝ V of 717.9761 718.60 A 703 CHj C?N 1 732.0032 732.6 A 704 ^〇T ST 〇^/N ^ of "b 705.9649 706.6 A 705 〜叫 〇, '辦" VN A of 820.1103 A 99029-4 354· 1314927
706 Υ γ VN A of 820.1103 A 707 1 。7 〇^N Μ of 794.0721 A 708 身A" 〇V^ CH3 of 794.0721 A 709 〜A T 參t VN A of <0Η 735.9914 A 99029-4 - 355 - 1314927
710 γ 〇γ νΝ Λ of CH3 OH 735.9914 A 711 V r Α 760.0574 A 712 ΗΥ· , 746.0303 A 713 °^/Ν 、CHj οί °?0 691.9378 692.2 B 714 °<y^N ^CH, °?〇 691.9378 692.2 A 99029-4 -356 - 1314927
99029-4 .357, 1314927
720 Ch2 θ^Ν ^CHg 〇l 732.0032 732.2 A 721 y VN 厶 αγ CH, ^ 717.9761 718.1 A 722 X 。γ ^ °rN ^ 746.8008 A 723 V y 734.7897 A 724 h3cv ,ch3 ch, X / 2 泰ΨΝ O N CH3 〇i 717.9761 718.2 B 99029-4 - 358 - 1314927
725 0 1 k 0? 717.9761 718.2 A 726 ΟγΝ CH3 0? °?〇 717.9761 718.2 A 727 ^ν〇Η3 ^ okit/ 〇VN A 0? °?b 717.9761 718.2 A 728 o / 〇VN ^CH3 772.1089 A 729 VN ^ 0? °i〇 703.949 704.2 A 99029-4 •359 · 1314927
730 C?N 1 719,992 5.6 731 〜CH3 %。 719.992 64 732 Ϊ杂々N p。丫： v 770.0929 770.2 A 733 <vn v 0? 744.0143 744.3 A 734 dfN " "b 746.0303 746.2 A 99029-4 -360- 1314927
735 o<^j tj °^S/N of CH, ^ 732.0032 732.4 A 736 α,θγΝν\Ν-^Ν ^〇T S1 °V^N ^CH, αγ 759.029 759.4 A 737 ΟγΝ of 757.0131 757.4 A 738 r〇^〇T S1 O^N CH, aY "Vs 745.0019 745.4 A 739 HjC CH, 734.0191 734.3 18 99029-4 -361 - 1314927
740 CHz c^〇vNn^Vn v °vN λ of o^V"3 CH3 OH 735.9914 A 741 VN 厶 703.949 704.2 A 742 °vN 厶 0¾ ?/o 703.949 704.2 A 743 w v .Ογ^Λ1 Hi?V"〇o V VN A of o^V"3 CH3 OH 735.9914 A 99029-4 •362- 1314927
744 c? CV〇H 721.9643 A 745 O^T令 of A OH 762.0297 A 746 X^o0 S° °VN 厶 0¾ ?/o 703.949 704.2 A 747 c? 806.0832 A 99029-4 -363 · 1314927
748 VN A 0¾ 703.949 704.2 A 749 α^τΝ々 〇γΝ ^ of ?S>C^ 846.1486 A 750 jT VN A αγ ?sY^ 737.9825 A 751 〜巩 CM, V ar 〇W ΟΛ^ Wv 723.9554 A 99029-4 -364- 1314927
752 c? 〇*«/ O'CHj 735.9914 A 753 麵〆 (^Ν ^ Μ 0^0¾ 750.0185 A 754 »ζ〇κ yCH, X /Η ο,Ογ^ vN A 715.9601 716.1 A 755 °\/° CH, 翁 <VN of 0</ 748.8168 748.1 A 99029-4 365- 1314927
756 α^τΝψ 丫 、 Of j 746.0303 746.1 A 757 V ^ ^ °rN δ 760.8279 760.1 A 758 Y / 秦Ψ 〇vi CH, OcT 734.7897 734,1 A 759 <VN ατ 748.8168 748.1 A 760 γ 、 °fj 746.0303 A 99029-4 366 · 1314927
761 f v O^N CH3 of 〇W ch)oh 750.0185 A 762 w 。Y O^TNsTN vn A of CH3 OH 776.0568 A 763 V 〇 γ o^nAn 〇^/N CH» of ?Vci CH, 734.0191 B 764 Cl Q y. v ,〇YNrVY Tc^0 S° VN A of CH3 760.8279 760.1 A 99029-4 367- 1314927
765 Z^o0 S° VN 、巩 of 0</ * ch=〇-ch, 738.0074 A 766 f 7 ^VAY Xc^o0 SS %/N CH3 αγ CHS OH 709.9532 A 767 A i Y X你亨 VN k〇H3 of CH^〇-CH3 738.0074 A 768 〇^N CH3 of 0>/ CH1 OH 709.9532 A 99029-4 368- 1314927
769 女。。V of ?Vc^ 723.9554 A 770 "Y" 〇 γ νΝ Δ αγ CHj 760.0574 A 771 ^cVCHl Ψ1 新 C^T CH3、0、 CH, 764.0456 A 772 α^τΝ 幸 v Δ 0? Μ 746.0303 A 99029-4 369- 1314927
773 750.0185 A 774 VVCH, ^ C?N ^ 〇Vc^ 725.9713 A 775 ^CXCH3 f X秦々N 〇W CH3 oh 723.9803 A 776 ♦ψΝ °V-N ^CH3 0? CH3 OH 764.0456 A 111 α 。/ 770.0929 770.2 B 99029-4 -370- 1314927
778 备¥ S〇 °^N ^CHj 0¾ 756.0658 756.1 A 779 〇 r <VN ^ 0¾ 754.0499 754.1 A 780 ΟγΝ 754.0499 754.1 A 781 Q r °<s/N 0¾ 756.0658 756.1 A 782 °^s/N ^CH3 〇l 756.0658 756.1 A 99029-4 •371 - 1314927
783 0¾ 756.0658 756.1 A 784 ΟγΝ ^ 0¾ ?/o 754.0499 754.1 A 785 α 。， 756.0658 756.1 A 786 a 。丨 ΟγΝ ^ 0¾ 754.0499 754.1 A 787 Y / ,c.〇yW ί>γν 丫 VN % °yV 732.7737 732.1 A 99029-4 -372 - 1314927
788 0^N ^CHg 。7」 732.7737 732.1 A 789 Y / 身¥ 〇^Ν CH, 718.7466 718.2 A 790 〇^Ν CH, 0¾ °7^ 718.7466 718.2 A 791 Υ / VN ^ % 730.7578 730.2 A 99029-4 - 373. 1314927
792 VN ▽ οί 744.0143 A 793 "V" y 0 1 0? °ί〇 732.0032 732.1 A 794 Η3〇ν〇Η3 α^τΝ</ ΟγΝ Μ 0? °ί〇 732.0032 A 795 KC CH. CH. χ o£tnxVn vn ^ οί 744.0143 A 99029-4 374 - 1314927
796 夕。V of 732.0032 732.1 A 797 νν〇Η3 VN 、 % 746.0303 A 798 O^N CK, 0¾ 677.9108 678.1 A 799 Y v α^τψ1 〇l " 732.0032 732.2 A 800 〇γΝ ^CH3 0¾ 691.9378 692.2 A 99029-4 •375 · 1314927
801 ^S^o0 丫 °^Ν 692 692.2 A 802 ch3 VN 、 746.0303 A 803 HaC'y^O 〇 °<^N ^ch3 0? °i〇 705.9649 A 804 VN ^CH, .¾ 0，sv_7， 720.9796 A 805 KC OH, CH, X J 丫 °VN ^ch3 0? 0==s^^^N—CH3 720.9796 A 99029-4 376- 1314927
806 〜叫 CH, a o<^7V VN A of CHl 〇'CH3 790.0838 A 807 f 0 Y 0? 0ΌΗ3 778.0727 A 808 O^J 〇Ύ ^ OH 723.9803 A 809 o? 0々/ 〇A^ CH3 OH 764.0456 A 99029-4 377- 1314927
810 VN S °i〇 705.9649 706.4 A 811 vVCH3 , 恭夺 of ^O-CH, 776.0568 A 812 C^rNtVY 严丫 ^ 'c4QN 798.1471 798.4 A 813 Y 。/ ,〇^〇yW ^Λο 丫 732.7737 732.1 A 814 V / ^1° aY 〇p 732.7737 732.1 A 99029-4 • 378 - 1314927
815 \α γ 718.7466 718.1 A 816 初 0 i CH3 % 718.7466 718.1 A 817 W 〇 γ ο£τνΛν ^ΥΝ A 〇c 744.0143 744.1 A 818 ^ν〇Η3 ^ α£γψ ' ΟγΝ CH^ 0? °i〇 732.0032 732.1 A 99029-4 379· 1314927
819 Υ ν 身人Υ VN ^CH3 732.7737 732.1 A 820 〇▽0! c>r 、 ^ΓΛ 732.7737 732.1 A 821 ^|η2 〇νΝ CH> οί °3〇 691,9378 692.1 A 822 JH, 〇vn CH» 〇b。 "t) 735.9914 736.1 A 99029-4 -380- 1314927
823 ^VCHj Γ θ^Ν ^CHg 〇i。 750.0185 750.1 A 824 CH2 dl“ 748.0026 748.1 A 825 CIN/C， CHj 718.7466 718.2 A 826 aya ch, :參ψ’ 〇^N A 0¾ 718.7466 718.2 A 99029-4 381 - 1314927
827 Y / 730.7578 730.2 A 828 Cl\/a Cl^ <VN ^ % 730.7578 730.2 A 829 Η3〇ν〇Η3 〇νΝ ^ 0? 691.9378 A 830 ^ν〇Η3 CH2 乂外。丫 VN 0? 705.9649 706.1 A 831 HVHj ▽ ♦幸Y c?" ^ 732.0032 732.2 A -382- 99029-4 1314927
832 夕。。丫 〇h。 735.9914 736.1 A 833 h3cv〇h3 η〇9^Ν^ Η^〇° S5 °vN 、 oil。 Hact} 750.0185 750.1 A 834 CH, °^Ν CH, 758.0818 758.2 A 835 H〜A C^N 1 744.0143 744.1 A 99029-4 383 - 1314927
836 «3〇γ〇Η3 °^Ν CHj αΐ °fi 677.9108 A 837 H,C CH3 在Λ1 h3C^Y^〇 0 Ν °VN 、ch3 (¾ 0 677.9108 678.3 A 838 H〜CH3 ψζ 〇i5y"N 677.9108 678.3 A 839 νν〇Η3 CH2 〇VN CH3 Or 691.9378 A 99029-4 384- 1314927
840 〇vN CH= 0? 732.0032 A 841 O N CH3 0? 691.9378 A 842 〜叫 JH2 VN ^CH, 705.9649 A 843 Η,Ο CH, A s Y °-^N ^CH, of /Vc^ 707.9809 708.4 11 99029-4 • 385 · 1314927
845 /~\ CH, ^ V O^N CH3 0¾ 742.0388 742.4 A 846 备*Y O^N CH3 oT 07/O 0 782.1041 782.4 A 847 〇^N CH3 (¾ 782.1041 782.4 A 848 〇^N % 0¾ 782.1041 782.4 B 99029-4 386- 1314927
849 Cz 〇 γ α^τψΝ CH3 782.1041 782.4 B 850 o^X令 ar a 〇W o^V"3 CHi 0-CH3 778.0727 A 851 麟’ VN kc^ of o'V"· 0-^ 752.0345 A 852 o^X々N 〇W CH3 〇H 776.0568 A 99029-4 387 · 1314927
853 0γΝ 0? 〇Vci 乂 F 764.0207 A 854 ▲f °7^ 744.7849 744.4 A 855 v^9yntVn (^Ν 1 729.9872 730.2 A 856 ^?ΥΝΛ^ S5 °1J 717.9761 5 857 CH, 女。V C? CH3 732.0032 732.4 A 99029-4 - 388 - 1314927
858 "V" jr Ά 734,0191 734.4 A 859 〇TN L- 734.0191 734.41 A 860 HC,Cv^ vN A 0^N 746.0303 746.5 A 861 w r ^9υνΛ^ 0 V .〇<^N 1/ 〇s 691.8942 692.4 A 862 Η,^Ο0 O^N % °ν 679.8831 680.38 A 99029-4 - 389 · 1314927
863 H3CVCH3 "Ί 0 〇^N CH3 °v 679.8831 680.4 A 864 744.0143 744.1 A 865 °^N of CH, 734.0191 734.4 A 866 H〜叫 O^TNxV ch3 748.0462 748.4 A 99029-4 390- 1314927
867 Y A OcN °〇^OH 776.0568 A 868 νν〇Η3 OH, °vN ^ 〇J 0 675.8948 A 869 HaC^C^ 勒Y 〇VN CH3 (¾ 663.8837 A 870 .辦’ °1J 717.9761 A 871 C^TNxVN V Δ 744.0143 A 99029-4 -391 · 1314927
872 C^TNxVN °vN A 0¾ 744.0143 A 873 辦r C?N 1 〇7/Sx-y〇^ HaC 732.0032 732.1 A 874 "cV^o0 ^1° 丫 λ 0<N 〇//Vy〇^ H3C 734.0191 734.1 A 875 ^vCH3 广 α£ϊΝψΝ • 0^/N CH3 〇==S P 719.9484 A 99029-4 -392- 1314927
876 ^ γ 0^¾ 778.0478 A 877 °vN A αγ 、F 778.0478 A 878 vyCHl ^ 0 *VN \ αγ 〇W 〇卞 、F 766.0366 A 879 w 。Y °VN of 〇Vi 乂 F 766.0366 A 99029-4 393 - 1314927
99029-4
〇 、 Ο
7、 717.9761 718.1
A CH3
CHj
Y 717.9761 762.0297 718.1 762.1
A
A H3C CHj
703.949 704.1
A ,、、\ CH,
'c·
ίΝΛ( 883-a
/H, ch,
760.0574
B
M
•394· 1314927
883-b CHg 760.0574 A 883-c 〇s 693.9102 3 883-d 爲〇/ VN 、 0¾ 0;|s^ 693.9102 A 883-e ανα ^ vN A 744.7849 A 883-f Y 。/ VN A oT 744.7849 A 99029-4 395 - 1314927
883-fa α^α (ίΝ 1 744.7849 A 883-g aya VN A 744.7849 A 883-h (¾ 1 744.7849 A 883-i ,/>rW 令。V 732.0032 A 883-j ,C>V^0 ν dr 、 734.0191 A 99029-4 -396- 1314927
883-k H3C~yCH3 女。λ: % 734.0191 A 883-1 f V ^〇T V VN A 746.0303 A 883-m vyCH> Γ °-=5s/N 〇c 677.9108 A 883-n VN k oi 677.9108 A 883-0 令。。V 0? 675.8948 A 99029-4 397- 1314927
883-p Y V7 ，。合 νύ^ V 〇vN CH> 0? 663.8837 A 883-q 0¾ °v 691.8942 A 883-r <VN ^ 〇s 691.8942 A 883-s 身¥ ΟγΝ CH, 0 679.8831 A 883-t V 〇s °v 679.8831 A 99029-4 -398 - 1314927
99029-4 883-u 883-v 883-w 883-x 883-y 883-z
-399- 679.8831 679.8831 707.9372 758.0414 729.9872 717.9761
A
A
A
A
A 1314927
883-aa v r 760.8279 A 883-ab ^CH, CH, VN A 〇Ci〇 762.0297 A 883-ac f1 VN A 758.0414 A 883-ad °V-N ^ 729.9872 A 883-ae o^tnxVn °v*N ^ σ1 729.9872 A 883-af T r ατ 762.0297 A 99029-4 •400· 1314927
883-ag 麵’ C^r 、 764.0456 A 883-ah α£τΝψΝ 〇wN οί 719.992 A 883-ai okr^r 〇VN ^ 0¾ 719.992 A S83-aj 身女 VN ^CH, οί °?〇 693.9538 A 883-ak %/ν ^ 715.9601 A 883-al C^TNxVN 0V" ^ 〇ξ 715.9601 A 99029-4 •401 - 1314927
99029-4 -402· 1314927
883-as <VN ^CH, αγ H.C 〇M^J> 777.088 A 883-at 麵’ <VN kCH, αγ 777.088 A 883-au 〇V^ ^CH, 〇i> °7/V 0 717.9761 A 883-av VN A 〇i> 729.9872 A 883-aw α^τψΝ v A of 0¾¾ OH 816.1221 A 883-ax 〜A ch C^rNxVN «VN ^ of 802.095 A 99029-4 -403- 1314927
883-ay VN ^CH, aT 804.1109 A 883-az 707.9809 A 883-ba H〜％ of 693.9538 A 883-bb α^τΝψν ar 1 734.0191 A 883-bc JH. .杂f C?N 1 a%/ 。//这 722.008 A 883-bd f f α^τψ F 778.0478 b 99029-4 -404· 1314927
883-be α^τΝψΝ ¥ 778.0478 A 883-bf 暴介 〇ί 693.9102 A 883-bg °^N ^CH, ατ 736.8056 B 883-bh V \ 〇)Ν 。:k: 736.8056 A 883-bi Ά x 撕" 0^5j/N ^CH, 0¾ 709.9283 B 883-bj 麵Λ °^N 、CHj 0¾ 709.9283 B 99029-4 -405 - 1314927
883-bk vN 、 〇!0 709.9283 A 883-bl <VN 、 〇i> 709.9283 A 883-bm "T f α^τ令 οί 1 732.0032 A 883-bn 1。， α^τ^Ν dr 1 760.0574 A 883-bo V)C , Ck^TW °v-N of Λ γ-CM, CH, 762.0733 A 883-bp ^Cv yCH, X ^ α&ψ 〇γΝ % Or °i〇 729.9872 A 99029-4 -406· 1314927
99029-4 •407· 1314927
883-bw VN 、 of 711.9442 A 883-bx 0$rf C?N 1 774.0844 A 883-by cf 、 762.0733 A 883-bz «V0"1 o^N々广 Μ 750.0621 A 883-ca V / .o^1中 °vN ^CH3 0? 764.0892 A 883-cb 0<N F 〇^J 735.9139 A 99029-4 •408 · 1314927
883-cc 〇i 717.9761 A 883-cd H3、ch3 〇5vn*n όί X °l〇 0 719.992 A 883-ce Xjl/" α^τΝν of 。令i 802.1166 A 883-cf °^N 、 of 804.1325 A 883-cg H^CH^ °vN ^ 〇h。 吃} 738,0074 A 883-ch of 679.9267 A 99029-4 •409· 1314927
883-ci 〇vi v OcT 〇*/ 。//这 719.992 A 883-cj 709.9968 A 883-ck HjC 0¾ °^N ^CH, οϊ ：?〇 679.9267 A 883-cl HjC 叫 麵Γ °^N ^CH, oj 679.9267 A 883-cm Η,〇ν〇Η, CH, vN 、 〇ί。 ι〇 709.9532 A 883-cn 〜A 9S VN ^CH3 % 709.9532 A 99029-4 -410· 1314927
883-co Y Δ VN ^CH, % 721.9643 A 883-cp ^ Δ 喊寸 VN 721.9643 A 883-cq H3C CH, °^N ^CH3 695.9261 A 883-cr 身f VN 、 % 695.9261 B 883-cs 'Ck^TN^rN CH, 774.0844 A 883-ct Vy™1 ch, ：f必令 % 705.9649 A 99029-4 -411 · 1314927
883-cu c?N λ 768.0526 A 883-cv 〜外 jn °VN Ocio 750.0185 A 883-cw 翁 %/N ^CH, 0¾ 720.7626 A 883-cx 720.7626 A 883-cy Υγ珥 CH3 <VN v 0¾ 733.9755 A 883-cz ο^ϊψ °-^/N 0¾ °f^y 735.9914 A 99029-4 -412- 1314927
883-da vN A of ^CH, 762.0733 A 883-db v <VN v of 762.0733 A 883-dc Y / °vN 、 "b 792.8703 A 883-dd 〇S 0 χν 733.9755 A 883-de .為Γ dr〜 ψ 722.7349 A 883-df Π Cl 翁 VN kCH3 0¾ 722.7349 A 99029-4 -413- 1314927
883-dg <VN ^ 734.746 A 883-dh V τ °V-N ^ % 734.746 A 883-di αχα / 十} 790.8544 A 883-dj nsx/ 0 733.9755 A 883-dk A ^CH, 讀中 ci 1 733.9755 A 883-dl 〇ΜΓ 0¾ 721.9643 A 99029-4 •414· 1314927
883-dm V CH3 O^TNxVr c? ^ nO 0 721.9643 A 883-dn H,〇 CH, °^N 〇5 °〇?〇 719.992 A 883-do H3C ch, ^CH3 〇i 719.992 A 883-dp Y / 734.7897 A 883-dq Y 。/ .必ψΝ ^CHj 7。 734.7897 A 883-dr 〇% 735.9914 A 99029-4 -415 · 1314927
883-ds 735.9914 A 883-dt °VN ^CH, 〇cf〇 七 790.8544 A 883-du Η,ς-CH, °γΝ A 〇i|〇 750.0185 A 883-dv °VN kca 707.9809 A 883-dw 732.0032 A 883-dx H〜％ HC。\。 705.9649 A 99029-4 -416- 1314927
883-dy VN ^CH, 778.8432 A 883-dz αχα Q VN A 〇Ci〇 790.8544 A 883-ea Y / % 720.7626 A 883-eb Y / 〇v^ 720.7626 A 883-ec Y ^ .办々 〇?> 732J737 A 883-ed V τ VN αγ 732.7737 A -417- 99029-4 1314927
883-ee ?Η,ΟγΝν\Ν cf 1 CH3 3 725.9713 A 883-ef ^ J vN A of "Vi CH3 766.0366 A 883-eg j ：^〇T V VN A 0¾ 709.9283 A 883-eh j V VN A 0¾ °7/-y 〇 709.9283 A 883-ei 叫 yCH> ^ °v" A 〇i 749.9936 A 99029-4 -418- 1314927
883-ej ο^τνΛν vN λ 749.9936 A 883-ek «v04· c?： 1 722.008 A 883-el 734.0191 A 883-em O^rf CHj CH, 774.0844 A 883-en 〇|rf 〇1；^N 、CHj 0¾ 762.0297 A 883-eo 〇Mr VN 0¾ 750.0185 A 99029-4 -419- 1314927
883-ep VN 、 0¾ 709.9532 A 883-eq % 709.9532 A 883-er A# VN αΐ 663.8837 A 883-es #ΫΓ 691.9378 A 883-et ν)Γ3 、。^Υνύ\γ Cr40 V Οί 663.8837 A 883-eu HlCYWl 爲vV广 αΓ °A 691.9378 A 99029-4 -420- 1314927
883-ev H3Cn^CH3 663.8837 A 883-ew H〜珥 <VN ^ 703.949 A 883-ex 〇?> 703.949 A 883-ey % 703.949 A 883-ez '^r °v^N ^ 703.949 A 883-fa H 〜CH3 〇ϊΝ x 695.9261 B 99029-4 -421 - 1314927
883-fb H〜外 0¾ :麵〆 0今〆N CH, 〇ί 681.899 A 883-fc 0^τγΓ VN Δ αγ. CH, 762.0733 A 883-fd Η3〇γΟΗ3 o^tnxVy Ο^Ν CHj 〇ί> 717.9761 A 422 99029-4 1314927 亦揭示表4與表4A中之下列化合物。表4與表4A中化合物 之製備係描述於下文： 實例1005 :
'Cbz-Cl/NaHC〇3 EtOAC, 0° 1005-A
HO
MsCl>Et^N 1005-B NHCbz
MsO*
1005-C NHCbz CHjC0SH/Cs2C03 DMF * Λ
1005-D
NHCbz 1. CH3CQ3H C102S 2. C0C12/DCM
1005-E NHCbz 步驟1
HO
Cbz-CimaHCQ3 EtOAC, 0° 1005-A
1005-B
於5克1005-A (可市購得自Aldrich)在100毫升EtOAc中之溶 液内，在0°C下，添加40毫升飽和NaHC03溶液，接著以一份 添加6·5毫升Cbz-Cl。將所形成之混合物攪拌2小時，並分離 液層。以50毫升EtOAc逆萃取水層。將合併之有機層以鹽水 洗滌一次，以MgS04脫水乾燥，及濃縮成無色液體，其係於 靜置時固化。獲得10.7克1005-B，為白色固體。MS: 274 [M+Na]+. 步驟2
HO
rcbz 1005-B
MsCl-Et^N
MsO·
1005-C NHCbz 於10.7克1005-B在120毫升DCM中之溶液内，在0°C下，添 加7.04毫升三乙胺與4.05毫升氯化曱烷磺醯。將混合物於0 °C下攪拌10分鐘，並在室溫下1.5小時。將混合物以1M KHS04溶液、水、鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。濃縮溶
99029-5 -423 - 1314927 劑，獲得粗產物，使其在矽膠管柱上純化，以DCM溶離。 獲得13克1005-C，為無色濃稠油。MS : 352 [M+Na]+. 步驟3
於8.3克Cs2C03在100毫升無水DMF中之懸浮液内，添加3.3 毫升硫基醋酸。於深褐色漿液中，添加12.97克1005-C在30 毫升無水DMF中之溶液。將所形成之混合物於室溫下攪拌 過夜，以300毫升冰水稀釋，並以2x250毫升EtOAc萃取。將 合併之有機層以水、鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發 溶劑，獲得〜10克粗產物，使其在矽膠管柱上，以己烷中之 10% EtOAc純化。獲得4.8克1005-D，為白色固體。 MS ： 310 [M+H]+, 332 [M+Na]+. 步驟4
NHCbz 1. CH3CQ3H C102S 2. C0C12/DCM
於4.4克1005-D在15毫升AcOH中之溶液内，添加15毫升 30%H2〇2與30毫升AcOH之溶液。將所形成之溶液於室溫下 攪拌20小時。添加75毫克10% Pd/C，並將混合物攪拌1小時， 經過矽藻土墊過濾，並以MeOH沖洗。使合併之濾液濃縮， 並與3 X 100毫升曱苯共蒸發，而得固體。添加90毫升無水 DCM，以溶解固體，並於此溶液中，添加15毫升曱苯中之 20%光氣（Fluka)，接著是1.8毫升無水DMF。氣體釋出，並將 99029-5 -424- 1314927 混合物於室溫下攪拌2小時，及濃縮，而產生固體殘留物。 於矽膠上純化，以DCM溶離，獲得3.94克1005-E，為固體。 MS： 356,358 [M+Na]+.
步驟5 將900毫克1005-E、1.0毫升第三-丁基胺及0.4毫升NMM在 40毫升DCM中之混合物於室溫下攪拌0.5小時，以1M KHS04 溶液、鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得445 毫克粗產物，使其在矽膠上，以DCM與DCM中之5% EtOAc 純化。獲得 617 毫克 1005-F。MS : 379 [M+Na]+. 步驟6 將600毫克1005-F、2.64克碳酸鉋及0.5毫升碘化甲烷在10 毫升無水DMF中之混合物於室溫下攪拌過夜，以50毫升冰 冷水稀釋，並以2x50毫升EtOAc萃取。將合併之有機溶液以 水洗滌兩次，以鹽水洗滌一次，以MgS04脫水乾燥。於真空 下移除溶劑，·獲得620毫克1005-G，為白色固體。 MS： 385 [M+H]+. 步驟7 將1005-G (600毫克）與Pd(0H)2 (70毫克）在MeOH中之溶液， 於氫大氣下放置過夜。過濾固體，並以MeOH充分洗滌。於 減壓下移除揮發性物質，而得胺（1005-J ; 380毫克）。 MS ： 251 [M+H]+. 99029-5 -425 - 1314927
ΗαΉ2Ν 丫 C〇2tBu 丫 N 丫 C02tiBu 02N^^X^ 0 1005-K步驟8 於其鹽酸鹽（Bachem ; 2.24克）在二氯甲烷（50毫升）中之溶 液内，添加NMM (2.6毫升），接著是氯甲酸對-頌基苯酯（2.42 克），並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合 物以冷IN HC1水溶液、飽和碳酸氫納水溶液洗務，乾燥， 及在減壓下移除揮發性物質。使粗製反應產物藉矽膠層 析，使用EtOAc :己烷（1 : 10)作為溶離劑，而得胺基曱酸酯 (1005-K; 2.97 克）。你 < 1005-L 丨 〇人 0Me 步驟9 1.04 〇 hci：h2nvAn
0 OMe 使用步驟8中所提出之程序，胺基曱酸酯100S-L係製自胺-鹽酸鹽1.04。 步驟10
1005-J
將NMM (0_12毫升）添加至胺（1005-J ; 0.2〇克）與胺基甲酸酯 (1005-L ; 0.375克）在乙腈（15毫升）中之混合物内，並將所形 成之混合物於室溫及氮大氣下攪拌過夜。於減壓下移除揮 發性物質，並使殘留物在EtOAc與水之間作分液處理。分離 有機相，脫水乾燥，及濃縮。使粗製反應產物藉矽膠管柱 99029-5 -426- 1314927 層析純化，使用EtOAc :己烷（2 : 3)作為溶離劑，提供所要 之脲（1005-M; 0.43 克）。MS: 559.28[M+H]+. 步驟11
將水（2毫升）中之氫氧化鋰（0.020克）添加至甲酯（ι005_Μ ; 0.41克）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液内，並將所形成之混 合物於室溫下攪拌過夜。添加HC1水溶液（0.01N)，並將有機 物質萃取於EtOAc中。分離有機相，脫水乾燥，及濃縮，而 產生羧酸（1005-N ; 0.395 克）。MS : 545.32 [M+H]+。
於-20°C及氮大氣下，將Hunig氏驗（0.050毫升）添加至叛酸 (1005-N ; 0.030克）及其鹽酸鹽（13.01 ; 0.015克）在二氣曱烧（5 毫升）中之混舍物内。使反應物在此溫度下保持2〇小時期 間。水溶液處理獲得粗製反應產物（1005-0)，將其使用於下 文步称13。
於二氣甲烷（3毫升）中之粗製物（1005-0 ;上文步称12)内， 99029-5 -427- 1314927 添加Dess-Martin過蛾烧（0.050克），並將所形成之混合物在室 溫下攪拌24小時期間。水溶液處理，及矽膠板層析，使用 二氯甲烷：甲醇（20 : 1)作為溶離劑，獲得所要之酮基-醯 胺（0.0282克），為白色固體。Ki*範圍為：A = <75nM; B = 75-250 nM ; C = >250 nM。 表4 備例 製實 化合物 FABMS: MH+
Ki* 範圍 1000 α、
Nl-^ 703.7
A 1001
ΝΗ ^ΝΗ dAo
729.7 Β 99029-5 •428 · 1314927
1002 0丫 NH 丨 VN-ς^Ν/ΝΗ + 0¾ 683.3 C 1003 X Η X ^Ν*ΝΗ 0丫 ΝΗ 丨 697.3 A 1004 0丫 ΝΗ V7 V^xNH 709.3 A 1005 ν « ^ιηΛνη 0丫 ΝΗ 丨 十 711.3 B 99029-5 •429- 1314927
1006 V II 0丫 NH V7 十* 723.3 B 1007 V 〇， 0丫 NH 725.3 B 1008 V W 0丫 NH I, 入s'ryNH 00士 683.3 B
表4A列出代表本發明之又其他化合物： 99029-5 430· 1314927
表4A
製備實例 4匕合物 選擇之質譜數據 Ki* 範圍 1100 ^ °TN A 1101 Λ Ο^Ν LI 士认 A 1102 ν)Γ , A 1103 C^2tnxVn CK V" v ^ CH, B 99029-5 431 - 1314927
1104 .CK, 〇vN ^ 叩ΛγΤ ^ CH, B 1105 斗疒丫 ^ B 1106 c^tnAn 斗疒丫 ν B 1107 Η〜巧 JU Φγ q °r ^ A 99029-5 •432· 1314927
1108 ^ ^ °rN 、 A 1109 C^tnAn B 1110 0^τΛν ^ ^ VN 、 吵，9C A 1111 α^τΝΛΝ ^〇 ^ °rN C 99029-5 •433 - 1314927
1112 α^τΑΝ V 口 吵XT H,C CH, A 1113 Vy01· J· h °γΝ ^ >rrN C 1114 v r h Φγ °YN 、 〇:rrN C 1115 v / h ^ V \_N^ °YN 7 〇:frN c 99029-5 -434- 1314927
1116 h VN ili c 1117 λ"τΤ c 1118 ^ r b ΦΝν ^OCT ^ 0 c 1119 Vy01· JT h wN v c 99029-5 -435 - 1314927 1120 1121 J1 b wN 1 c
本發明係關於新穎HCV蛋白酶抑制劑。此利用性可以其 抑制HCVNS2/NS4a絲胺酸蛋白酶之能力証明。關於此種証實 之一般程序係藉由下述活體外檢測說明。 HCV蛋白酶抑制活性之檢測： 分光光度測定檢測:對HCV絲胺酸蛋白酶之分光光度測定 檢測可在本發明化合物上，按照由R. Zhang等人，Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275所述之程序進行，其揭示内容係 併於本文供參考。以色原質酯受質之蛋白水解為基礎之檢 測，係適用於連續監測HCVNS3蛋白酶活性。該受質係衍生 自 NS5A-NS5B 接合順序之 P 側（Ac-DTEDWX(Nva)，其中 X = A 或P)。其C-末端羧基係以四種不同發色團醇類（3-或4-硝基 酚、7-羥基-4-甲基-香豆素或4-苯基偶氮酚）之一酯化。下文 所示者為此等新穎分光光度測定酯受質之合成、特徵鑒 定，及應用至HCVNS3蛋白酶抑制劑之高通過量篩檢與詳細 99029-5 -436- 1314927 動力學評估。 物皙輿方法= 物質：供檢測相關緩衝劑用之化學試劑係得自Sigma化學 公司（St. Louis, Missouri)。供肽合成用之試劑係得自Aldrich化學 品，Novabiochem (San Diego, California) 、Applied Biosystems (Foster City, California) Bl Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts) 〇 肽係以手動方式或在自動化ABI431A型合成器（得自Applied Biosystems)上合成。UV/VIS分光計LAMBDA 12型係得自 Perkin Elmer (Norwalk，Connecticut)，而 96-井 UV 板係得自 Coming (Coming，New York) 〇 預熱板塊可得自 USA 科學（Ocala, Florida)， 而96-井板旋渦器係得自Labline儀器（Melrose Park, Illinois)。具有 單色計之Spectramax Plus微滴定板讀取器係得自Molecular裝置 (Sunnyvale, California) ° 酵素製備:重組異種二聚體HCVNS3/NS4A蛋白酶（菌種la) 係利用先前發表之程序（D. L. Sali等人，所〇以挪/对〇；，11_(1998) 3392-3401)製成。蛋白質濃度係藉由Biorad染色方法，使用先 前藉由胺基酸.分析定量之重組HCV蛋白酶標準物測定。在 檢測引發之前，利用Biorad Bio-Spin P-6預填充柱，將酵素儲 存緩衝液（50 mM磷酸鈉pH 8.0, 300 mM NaCl，10%甘油，0.05%月 桂基麥芽铝及lOmMDTT)交換成檢測緩衝液（25mMMOPS pH 6_5, 300 mM NaCl，10% 甘油，0.05% 月桂基麥芽苷，5/zM EDTA 及 5 /zM DTT) 〇 受質合成輿純化:受質之合成係按由R. Zhang等人（同前出 處）所報告進行，並經由使用標準擬案，將Fmoc-Nva-OH固定 99029-5 -437- 1314927 至氯化2-氣基三苯曱烷樹脂而引發（K. Barlos等人， Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991). 513-520)。接著使用 Fmoc 化學， 將肽組合在一起，無論是以手動方式或在自動ABI431型肽 合成器上。使經N-乙醯化及完全保護之肽片段自樹脂分 裂，無論是藉由二氣曱烷（DCM)中之10%醋酸（HOAc)與10% 三氟乙醇（TFE)，歷經30分鐘，或藉由DCM中之2%三氟醋酸 (TFA)，歷經10分鐘。使合併之濾液與DCM洗液以共沸方式 蒸發（或藉由Na2C03溶液重複萃取），以移除使用於分裂中 之酸。使DCM相以Na2 S04脫水乾燥，並蒸發。 使用標準酸-醇偶合程序，將酯受質組合在一起 (K· Holmber 等人，也ία C%em. <Scam/_，B33_(1979) 410-412)。使肽片段 溶於無水吡啶（30-60毫克/毫升）中，於其中添加10莫耳當量 發色團與催化量（0.1當量）之對-甲苯磺酸(pTSA)。添加二環 己基碳化二亞胺（DCC，3當量），以引發偶合反應。產物形 成係藉HPLC監控，並可在室溫下反應12-72小時之後發現完 成。於真空下蒸發吡啶溶劑，並藉由與甲苯共沸蒸發而進 一步移除。使肽酯以DCM中之95% TFA去除保護兩小時，並 以無水乙醚萃取三次，以移除過量發色團。使經去除保護 之受質於C3或C8管柱上藉由逆相HPLC，以30%至60%乙腈 梯度液（使用六份管柱體積）純化。在HPLC純化後之總產率 可為大約20-30%。分子質量可藉由電喷霧離子化作用質量 光譜確認。將受質於乾燥下以乾粉形式儲存。 受質與產物之光譜:受質及其相應發色團產物之光譜，係 在pH6.5檢測緩衝液中獲得。消光係數係使用多重稀釋液， 99029-5 -438 -
1314927 在1公分比色杯中之最適宜偏離峰波長（對3-Np與HMC為 340毫微米，對PAP為370毫微米，及對4·Νρ為400毫微米）下 測得。最適宜偏離峰波長係被定義為在受質與產物間之吸 光率上產生最大分率差異（產物OD -受質OD)/受質〇D)之波 長。 蛋白酶檢測:HCV蛋白酶檢測係於30°C下，在96-井微滴定 板中’使用200微升反應混料進行。使檢測緩衝液條件 (25mMMOPSpH6.5,300mMNaCl，10% 甘油，0.05% 月桂基麥芽 甞，5 -EDTA及5 //MDTT)，對NS3/NS4A異種二聚體達最佳 化（D· L. Sali等人，同前出處）。典型上，係將15〇微升緩衝劑、 受質及抑制劑之混合物放置在井中（DMS〇之最後濃度^ 4 % v/v)，並允許在30°C下預培養大約3分鐘。然後，使用五 十微升檢測缓衝液中之預先溫熱蛋白酶（12 nM，3〇°C )，以 引發反應（最後體積200微升）。板係使用裝有單色計之 SpectromaxPlus微滴定板讀取器，監測適當波長（對3,與 HMC為340毫微米，對PAP為370毫微米，及對4_Np為4〇〇毫 微米）下之吸忠率變化，歷經檢測長度（6〇分鐘）（可接受之結 果可以利用截止濾器之板讀取器獲得）。於Nva與發色團間 之醋鏈結蛋白分解之分裂作㈣於適當波長下，對著作為 對照組進行非酵素水解作用之無酵素空白試驗進行監測。 受質動力學參數之評估係涵蓋3〇倍受質濃度範圍⑷〇〇 _)進行。初速度係使用線性回歸測得，而動力學常數係 經由使用非雜㈣分析，使數據吻合至Miehaelis_Menten方 程式而獲得（Mac*線吻合U，K.Raner)。計算轉換數I)， 99029-5 -439· 1314927 假設酵素為完全活性。 mL劑與尖活豳丨之評仕:競爭性抑制劑Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH (27)、Ac-DTEDVYA(Nva)-OH 及 Ac-DTEDWP(Nva)-OH 之抑制 常數（Κ〇 ’係於酵素與受質之固定濃度下，根據關於競爭 性抑制動力學之重排Michaelis-Menten方程式： 、~=1 + [1]。/(心(1 +间。/1^))，其中V。為未被抑制之初速度， %為在任何特定抑制劑濃度（[1]。）之抑制劑存在下之初速 度’而[s]。為所使用之受質濃度，經由將v〇/Vi對抑制劑濃度 (Wo)作圖’以實驗方式測得。使用線性回歸，使所形成之 數據吻合，並使用所形成之斜率1/(Ki(1+[s](j/Km)計算&值❶ 下文表5係列出一些本發明化合物所獲得之沿*值（以毫微 莫耳濃度表示）。數種其他化合物係在前文頁數之表中指 出。 9
99029-5 -440- 1314927
4.1 0 0 个 II 2 >Λ ^<γΝ^·〇 S U 0 6 II 19 >Λ h^thtVr— bNiN^° ^ 9 /"^AV 一 bNiN^° ^ 14 99029-5 -441 - 1314927
99029-5 •442·
Claims (1)
1314921 ίί 2^ : % TJ8號專利申請案 ^文申μ專鄕畴換本(98年2月); 十、申請專利範固： 1.
R1 為 Η、OR8、nr9r1 G 或 CHR9R10，其中 r8 其中：
、R9及反1 Ο π 為相同或不同，各獨立選自H、（C〗-C8)境烏 J - (C2'C8)^ 基-、（C2-C8)块基-、芳基-、（Ci-C8)雜境基 ® -、雜芳其 環烧基-、雜環基-、芳-(eves)烧基-及雜芳_(c 所組成之群； •C, )境基 該部分基團： Μ A \ / L—E
R2及R3可為相同或不同’各獨立選自^ 境基、 99029-5-980226.doc 1314927 (Cl-C8)雜'境基、（C2-c8)烯基、（c2-c8)雜烯基、（c2-c8)^ 基（C2-C8)雜炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳_(Cl_c8) 烷基、雜芳基及雜芳_(Ci_c8)烷基所組成之群； 且γ係選自下列部份基團：
〇^'bR17Rl8/
其中G為NH或〇;且尺^及尺丨6可為相同或不同，各獨立
r17 R18 選ί Η、（Cl_Cs)烷基、（C2-C8)烯基、（C2-C8)炔基、環烷基、
雜％基、芳基及雜芳基所組成之群，或者，⑴ri5與心係 互相連接，以形成四至八·員環狀結構，與⑼同樣地，獨 立地’ R 7與Ri 8係互相連接’以形成六-員環炫基或雜環 基； 其中各該（CVCs)炫基、芳基、雜芳基、環烧基或雜環基可 為未經取代，或視情況獨立被—或多個部份基團取代，取 代基選自H (Cl_c^氧基、芳氧基、硫基、（Ci_C8) 烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、(Ci_c8)烷胺基、芳胺 基、（C,-C8)烷基磺醯基、芳基磺醯基、磺醯胺基、 99029-5-980226.doc 1314927 烧基續醯胺基'芳基績醯胺基、(Ci_C8)烧基、芳基、雜芳 基酮基、幾基、（CVC8)貌氧幾基、缓酿胺基、（C〗_C8) 燒氧幾基胺基、（Cl-C8)貌氧„氧基、（Ci_c⑽基脲基、 芳基脲基、函基、氰基I硝基所組成之群； 其中各芳基係為苯基或δ;各雜芳基係為t定基”塞吩 基或Μ基；各我基係為非㈣單—或多㈣統，其包
含3至10個碳原子；且各雜環基係為非芳族飽和單環系 統’其包含3至Η)個環原子’其中此環系統中之⑴個原 子係獨立選自Ν、0及S。
2·如請求項1之化合物’其中Ri為顺9 ^ 〇 (c〗-C8)烧基、芳基、（Cl_C8)雜烷基、 ’且 R9為 H，R10為 η、 雜芳基、環烷基、 (CVC8)烧基-芳基、（以8)烧基_雜芳基、芳基机^燒 基、（c2-c8)稀基、（CVC8)炔基或雜芳基_(Ci_c8)烧基。几 3.如請求項2之化合物γΗ . γΜβ, ，其中R1G係選自
1-4 下列所組成之群 ^^7)1-5 , 1-4 1-3 1-3 t_3 '丄，, μ 1-4 卜 ΟΗ, 卜 OMe,
Me Me
99029-5-980226.doc 1314927
NT N、
N S
1-3
1-3
1-3 及 Me
4.如請求項1之化合物，其中R2係選自下列部份基團所組成 之群： ^wv t, ^ ' CH3 - U ch3
I > -4- 99029-5-980226.doc 1314927
99029-5-980226.doc 1314927
其中R31為OH或CKCVCs)烷基；且 99029-5-980226.doc 1314927 R3 2 為 Η、C(0)CH3、C(0)0tBu 或 C(0)N(H)tBu。 6.如請求項5之化合物，其中R3係選自下列部份基團所組成 之群：
如請求項1之化合物，其中γ係選自下列部份基團：
f Η
R17 R18
99029-5-980226.doc 1314927
八中R及^'可為相同或不同，各獨立選自H、（C^Cs)烷 基、（C2-cs)烯基、（eyed炔基、環烷基、雜環基、芳基、 及雜芳基所組成之群，或者，⑴Rl5與Rl6係互相連接，以 形成四至八-員環結構及（ii)相同地，獨立地，Ri 7與Ru係 互相連接，以形成六-員環烷基或雜環基，其中各該（Ci_c8) 烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基可為未經取代，或 視情況獨立被一或多個部份基團取代，取代基選自下列所 組成之群：羥基、（Ci_C8)烷氧基、芳氧基、硫基、（Ci_c8) 烷硫基、芳基硫基、胺基、醯胺基、（Ci_c8)烷胺基、芳胺 基、（Ci-C8)燒基確醯基、芳基績醯基、續醯胺基、（Ci_C8) 烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、（Ci_c8)烷基、芳基、雜芳 基、羧基、（C^Cs)烷氧羰基、羧醯胺基、（Cl_c8)烷氧羰基 胺基、（Cl-Cs)烷氧羰基氧基、（Ci-C8)烷基脲基、芳基脲基、 鹵基、氰基及硝基。 8·如請求項7之化合物，Y係選自下列所組成之群：
其中Y31係選自下列所組成之群： 99029-5-980226.doc 1314927
1314927
99029-5-980226.doc -10- 1314927
Y32係選自下列所組成之群： ηΑ . γγ、，γγ\ X * 丫、
且Υ12係選自下列所組成之群：Η、C02H、C02Me、OMe、 F ' Cl、Br、NH2、N(H)S(02)CH3、N(H)C(0)CH3、N02、S(02)NH2、 CF3、Me、OH、OCF3 及 C(0)NH2。 如請求項1之化合物，其中部份基團：
係為： Me
10.如請求項1之化合物，其中： R1為NHR10，其中Rio係選自下列所組成之群： VH _ vMe_ ^ 1-4 99029-5-980226.doc -11 - 1 1 1-4 1-3 1-3 1314927
99029-5-980226.doc 12· 1314927
OH
R3係選自下列部份基團所組成之群： 'ch3 r 'ch3 CH3人 CH3 CH3 CH?H3 ,咐 R 31 ch3 ^0-4
99029-5-980226.doc -13·
1314927
〇 CH3如 h3
OH
C02H
co2h
Y係選自下列所組成之群：
其中Y31係選自下列所組成之群：
-14- 99029-5-980226.doc 1314927
係為：
99029-5-980226.doc -15- 1314927 u·—種用扒、、A 物，龙。’、由C型肝炎病毒（HCV)引起病症之醫藥組合 12,如請求頊 一如請求項1之化合物作為活性成份。 接與之‘:11之醫藥組合物’其另外包含至少-種藥學上可 文又 < 栽劑。 U如請求項 劑。 樂、，且合物’其另外含有至少一種抗病毒 月求項13之醫藥組合物，其又另外含有至少一種干擾 f 0 -^长項1 4之醫藥組合物，其中該至少一種抗病毒劑為 坐核苷，而該至少一種干擾素為α_干擾素或經pEG化之 干擾素。 16 種如4求項1之化合物之用途，其係用以製造用於治療 由C型肝炎病毒（HCV)引起病症之藥劑。 •如π求項16之用途，其中該藥劑係供口服或皮下投藥。 18. —種製備用於治療由c型肝炎病毒（HCV)引起病症之醫藥 組合物之方法，該方法包括使至少一種如請求項1之化合 物與至少一種藥學上可接受之載劑混合。 19. 一種顯示c型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受之 鹽’該化合物係選自下文所列示結構之化合物：
99029-5-980226.doc -16- 1314927
99029-5-980226.doc •17- 1314927
nh2
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Η 99029-5-980226.doc -29 1314927
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20. —種治療由C型肝炎病毒（HCV)引起病症之醫藥組合物， 該組合物包含治療上有效量之一或多種如請求項1 9之化 99029-5-980226.doc -37- 1314927 &物’及藥學上可接受之载 21.如請求項20之醫藥組合物， 劑。 劑。 其另外含有至少一種抗病毒 .々明求項2 1之醫藥組合物，呈 ^ ^ ^ ，、又另外含有至少一種干擾 素或PEG_干擾素α共軛物。 23.如請求項22之醫藥組合复 ^ ^ 八中该至少一種抗病毒劑為 一口核甚，而該至少一種+爆本达 工m Λ 干擾素為仏干擾素或經PEG化之 干擾素。 24·種如請求項1 9之化合物之用诠 用途’其係用以製造用於治 療由C型肝炎病毒引起病症之藥劑。 A-種抑制C型肝炎病毒(HCV)蛋㈣活性之活體外方法，其 包括使HCV蛋白酶與一或多種如請求項^之化合物接觸。 26’種治療、預防或改善由c型肝炎弓丨起之一或多種病徵之 醫藥組合物，其包含治療上有效量之—或多種如請求項 1 9之化合物。 • 27.如請求項26之醫藥組合物’其中c型肝炎病毒蛋白 酶為NS3/NS4a蛋白酶。 28·如請求項27之醫藥組合物，其中__或多種化合物會抑制 HCVNS3/NS4a 蛋白酶。 29. —種抑制C型肝炎病毒（HCV)多肽之處理之活體外方法，其 包括使含有HCV多肽之組合物，於其中該多肽係經處理之 狀態下’與一或多種如請求項1 9之化合物接觸。 30. —種治療由C型肝炎病毒（HCV)引起病症之醫藥組合物， 該組合物包含治療上有效量之至少一種化合物，或該化合 99029-5-980226.doc -38- 1314927 物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受之鹽，該化 合物係選自下列：
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nh2 99029-5-980226.doc •40- 1314927
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99029-5-980226.doc 50- 1314927 〇2
N 99029-5-980226.doc •51 - 1314927
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31· —種顯示C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 或該化合物之對掌異構物’或該化合物之藥學上可接典 鹽，該化合物具有以下結構：
32. —種顯示C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化人物
或該化合物之立體異構物’或該化合物之藥學上可接典 鹽，該化合物具有以下結構：
33. —種顯示C犁肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化人物， 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接為 鹽，該化舍物具有以下結構： 又
之·化合物 34· —種顯示C喫肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性 99029-5-980226.doc -65- 1314927 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受 鹽，該化合物具有以下結構：
35. —種顯示C犁肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受 鹽，該化合物具有以下結構：
36. —種顯示C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 或該化合物之立體異構物’或該化合物之藥學上可接受 鹽’該化合物具有以下結構：
37. 活性之化合物， 之藥學上可接受 一種顯示C型肝炎病毒（HCv)蛋白酶抑制 或該化合物之立體異構物，或該化合物 鹽，該化合物具有以下結構： 99029-5-980226.doc 66· 1314927
38.—種顯示C裂肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之#人 & <化合物， 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接典之 鹽 該化合物具有以下結構： 〇 39. —種顯示C蜇肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受
Ϊ V 4〇_ —種顯示C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 或该化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受 鹽’該化合物具有以下結構： 职2 γΛ
Y ϋ
41. 一種顯示C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 99029-5-980226.doc -67- 1314927 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受 鹽，該化合物具有以下結構： H3C ^ A
V、
rN^/ cVCH= 42. —種顯示C型肝炎病毒（HCV )蛋白酶抑制活性之化合物， 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受 鹽，該化合物具有以下結構：
、一 Y HLC P 丫 43. —種顯示C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物， 或該化合物之立體異構物，或該化合物之藥學上可接受 鹽’該化合物具有以下結構： HA ,CH3
CH, γ
44.-種顯示C型肝炎病毒（HCV)蛋白梅抑制活性之化合物， 99029-5-980226.doc • 68- 1314927
45. —種顯示C型肝炎病毒（HCV )蛋白酶抑制活性
或該化合物之立體異構物，或該化合物之之化0物， 鹽，該化合物具有以下結構： *、學上可接受
46·如請求項丨之化合物，其係呈經純化形式
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