TWI306094B

TWI306094B - 7,9-substituted tetracycline compounds

Info

Publication number: TWI306094B
Application number: TW090116604A
Authority: TW
Inventors: L Nelson Mark; Frechette Roger; Viski Peter; Ismail Mohamed; Bowser Todd; Mcintyre Laura; Bhatia Beena; Hawkins Paul; Reddy Laxma; Stapleton Karen; Warchol Tadeusz; Sheahan Paul
Original assignee: Paratek Pharm Innc
Priority date: 2001-03-13
Filing date: 2001-07-06
Publication date: 2009-02-11
Also published as: HUP0402047A2; CA2440383C; US20100160263A1; US20020193354A1; IL157860A0; EP1368305A1; ZA200307239B; HUP0402047A3; EP1368305B1; WO2002072532A1; HRP20030743A2; EA201000388A1; BR0116935A; EP2298732A1; EP2301913A1; EP1955996A1; AU2011200275B2; ATE404528T1; AU2008207359A1; AU2008207359C1

Description

1306094 A7 B7 五、發明説明（1 ) 相關申請案本申請案主張2001年3月1 3曰申請之美國臨時專利申請案序號60/275,620，發明名稱” 7，9 -經取代四環素化合物” 〇 * . . 發明背景四環素抗生素之發展爲系統性篩選由世界許多部份收集之土壤樣本以證明可製造殺菌及/或制菌組合物之微生物之直接結果。這些新穎化合物首先在1948年以氯四環素之名稱引進。2年後，得到氧基四環素。這些化合物之化學結構之説明證實其類似性且在1952年提供此组之第三成員四環素之分析基礎。在先前四環素中不存在環連接曱基之新穎四環素化合物族在1957年製備且在1967年公開；及二甲胺四環素在1972年使用。 - … 近來，研究努力已集中在發展在不同治療條件及施藥路徑下有效之新穎四環素抗生素组合物。亦已調查新穎之四環素同系物，其可證明等於或比原始製造之四環素化合物更有效。實例包括美國專利2,980,584 ; 2,990,331 ; 3,062,717 ； 3,165,53 1 ； 3,454,697 ； 3,557,280 ； 3,674,859 ; 3,957,980 ； 4,018,889 ; 4,024,272 ；及 4,126,680。這些專利爲醫藥活性四環素及四環素同系组合物範圍之代表。歷史上，在初始發展及引進之益_，立即發現四環素對抗立克次氏體症；許多格蘭陽性及格蘭陰性細菌；及引起腹股溝淋巴肉芽腫（包括結膜炎）與鸚鵡熱之試劑在藥理上非 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

::效：因此，四環素以"廣用"抗生素而眾所皆知。随著續建互其活體外抗微生物活性、實驗感染之效果、及藥硬=質’四環素-族快速地廣泛地用於治療㈣。然而，四壤素廣泛用於大病及小病直接造成對這些抗生素之抗性 <出現’即使疋極易感染之共生及病原細菌物種（例如，肺 !球菌與沙門氏菌屬）。抗四環素生物之發生已一般造成四環素與四環素同系組合物作爲精選抗生素之用途下降。發明概要: . 在一個具體實施例中，本發明關於式j之7，9 _經取代四環素化合物：

,NR:Rr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) 其中： X 爲 CHC(R13Y，Y)、CR6'R6、s、NR6、或0 ; 經濟，邓中夬橾率局員工消費合作社印製 R2、R2、RV、與r4”、各獨立爲氫、燒基、烯基' 场基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷堪基、芳烷基、芳基、雜環、雜芳族、或前藥部份； R4爲NR4’R4”、烷基、烯基基、..羥基、鹵素、成氫； H2'、R3、Rl。、RH、與r12各爲氫或前藥部份； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) R5爲幾基、氫、硫醇基、坑酿基、芳酿基、燒芳酿基、芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷基、烷基羰氧基、或芳基羰氧基； R6與R6各獨立地爲氫、亞甲基、不存在、經基、鹵素、硫醇基、燒基、烯基、炔基、芳基、垸氧基、燒硫基、垸基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基； R7爲確基、燒基、缔基、块基、芳基、燒氧基、燒硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳烷基、胺基、芳晞基、芳炔基、或-(CH2)〇-3NR7cC( = W，）WR7a ; R9爲硝基、烷基、烯基、'炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、燒基亞續酿基、燒基績酿基、芳梭基、胺基、芳晞基、芳块基、硫亞硝基、或-(CH2)〇-3NR9cC( = Z，）ZR9a ; Z 爲 CR9dR9e、S、NR9b、或 Ο ; Z'爲 0、S ' 或NR9f ; W 爲 CR7dR7e、S、NR7b、或〇 ; W，爲〇、NR7fS ; R7a、R7b、R7C、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、與R9e各獨立地爲氫、醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷基、芳基、雜環、雜芳族、或前藥部份； R8爲氫、經基、鹵素、硫醇基^嫁基、烯基、块基、芳基、燒乳基、娱》硫基、燒基亞續酿基、坑基續酿基、燒胺基、或芳燒基； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公嫠） .!---r-------φ^------ΐτ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 ___發明説明（4 ) R13爲氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、故基亞績酿基、烷基橫酿基、燒胺基、或芳燒基；及 Y’與Y各獨立地爲氫、鹵素、羥基、氰素、氫硫基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酿基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基，及其醫藥可接受鹽。本發明亦關於一種治療病患之四環素反應性狀態之方法，其藉由對病患施以本發明之四環素化合物（例如，式 U，使得四環素反應性狀態被治療。爱1明之詳細説明：本發明至少部份地關於7，9 -經取代四環素化合物。這些四環素化合物可用以治療許多四環素化合物反應性狀態，如細菌感染與贅瘤，及二甲胺四環素-與四環素化合物之其他一般已知應用，如阻止基因表現之四環素流失及調整。名詞"四環素化合物"包括許多具有類似四環素之環結構之化合物。四環素化合物之實例包括：四環素、氯四環素、氧基四環素、脱曱氣四環素、曱埽四環素、去甲去氧四環素、去氧四環素、及二曱胺四環素。亦包括包含類似環結構之其他衍生物及同系物。表1敘述四環素及許多已知之四環素衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂 ΦΙ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公釐） 1306094 A7 B7 五、發明説明（5

表I

請先閱讀背之注意事項再填寫本頁 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝名詞” 7，9 -經取代四環素化合物"包括在7與9 _位置具有取代基之四環素化合物。在一個具體-實施例中，在7_與9_ 位置之取代基強化四環素化合物表現其意圖功能之能力，例如，治療四環素反應性狀態。在一個具體實施例中， 7,9-經取代四環素化合物爲7,9_經取代四環素（例如，其中R4爲NR4’R4’’ ； R4’與R4"爲甲基，R5爲氫，及χ爲 cr6r6’，其中r6爲甲基及爲羥基）；7 9_經取代去氧四環素（例如，其中R4爲NR4’R4’’ ； R4,與r4”爲甲基，R5爲幾基’及X爲CR6R6·，其中R6爲曱基及以，爲氫）；或7 9_ = 取代去甲去氧四環素（其中R4爲NR4'R4” ； {^，與尺4”爲甲基，R5爲氫，及X爲CR6R6’ ’―其^申R^ R6’爲氫原子）。在一個具體實施例中’在7，9 -經取代四環素化合物之7位置之取代基不爲氯或三曱胺基。在一個具體實施例中，r4爲 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 Α7 Β7 五、發明説明（ 6 氫本發明之7,9-經取代四環素化合物包括式〗化合物

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其中： X 爲 chc(r13y’y)、CR6'R6、S、NR6、或 ο ; R2、R2、R4'、與尺4”、各獨立地爲氫 '烷基、烯基' 块基、坡氧基、燒硫基、燒基亞確酿基、燒基續酿基、拔胺基、芳淀基、芳基、雜環、雜芳族，或前藥部份； R4爲NR4’R4"、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、或氫；：、 R2、R3、R1Q、R11、與R12各爲氫或前藥部份； R5爲羥基、氫、硫醇基、燒醯基、芳醯基、燒芳醯基、芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷基、烷基羰氧基、或芳基羰氧基； R6與R6’各獨立地爲氫、.亞曱基、不存在、羥基、鹵素、硫醇基、烷基、烯基、炔基、-务基、烷氧基、烷硫基、烷基亞續酿基、規*基續酿基、燒胺基、或芳燒基； R7爲硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一装. 訂 1306094 A7 B7 Η：經濟部中央橾準局員工消费合作社印装發明説明（7) 基、娱•基亞確酿基、燒基績酿基、芳坑基、胺基、芳缔基、芳炔基、或-(CH2)〇.3NR7cC( = W，）WR7a ; R9爲硝基、烷基、烯基、块基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳烷基、胺基、芳烯基、芳炔基、硫亞硝基、或-((：1!2)〇-#119。(：（ = 2')2119&; Z 爲 CR9dR9e、S、NR9b、或 0 ; Z'爲0、S、或NR9f ; W爲 CR7dR7e、S、NR7b、或〇 ; 一 W'爲〇、NR7fS ; R7a、R7b、R7C、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、與R9e各獨立地爲氫、醯基、烷基、晞基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷基、芳基、雜環、雜芳族、或前藥部份； R8爲氫、幾基、鹵素、硫醇基、统基、晞基、块基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳燒基； R13爲氫、經基、燒基、晞基、炔基、燒氧基、燒硫基、燒•基亞續酷基、燒基確酿基、垸胺基、或芳燒基；及 Y'與Y各獨立地爲氫、鹵素、羥基、氰素、氫硫基、胺基、燒基、烯基、块基、燒氧基、燒硫基、垸基亞續酿基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基，及其醫藥可接受鹽。 . — 本發明之四環素化合物包括，例如，其中X爲CR6 R6 ’ ； R4 爲 NR4’R4’’ ； R2、R2'、R6、R6'、R8、Rl。、R11、與 -10- Γ--r.-----------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 1306094 A7 B7 五、發明説明（8) R12各爲氫；R4’與R4"爲低碳烷基；及R5爲羥基或氫之化合物。本發明之四環素化合物包括以下討論之R7與R9取代基之各種可能组合。在一個具體實施例中，R7爲芳基（例如，雜芳基或經取代或未取代苯基）。苯基R7可經一或更多取代基取代。苯基 R7之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、鹵素、經基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、统氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基、炫基羰基、芳基羰基、胺基烷基、芳烷基羰基、晞基羰基、烷氧基羰基、矽烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、酿胺基、亞胺基、氫硫基、烷ι硫基碗酸基、芳硫基、破叛酸基、燒基亞確酿基、績酿基、胺確酿基、確酿胺基、梢基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。在特定具體實施例中，取代基爲經取代或未取代烷基（例如，甲基、乙基、丙基、丁基等）、硝基、函素（例如，氟、氣、溴、破等）、胺基（例如，未取代胺基、燒胺經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、一烷胺基（例如，二甲胺基））、或燒氧基（亞曱二氧基或甲氧基）。 R7亦可爲經取代或未取代烷基（例如，甲基、乙基、異丙基、正丙基、第三丁基、異孑去―、正丁基、戊基、^戊基、正己基、或己基等）。虎基可爲分支或直缝且可包含環’例如’環垸環，例如，環己環。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇 χ 297公釐_) 1306094 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（9) 烷基R7可經使四環素化合物表現其意圖功能之任何取代基取代。取代基之實例包括但不限於烯基、鹵素（例如，氟、氣、溴、碘等）、羥基、烷氧基（例如，曱氧基、乙氧基、全氯甲氧基、全氟曱氧基等）、烷基羰氧基、烷氧基藏基、芳基談氧基、芳基窺基胺基、燒氧基窥基胺基、坑氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰基、芳炫•基胳基複基、烯胺基数基、燒基藏基、芳基談基、胺基烷基、芳烷基羰基、埽基羰基、烷氧基羰基、矽燒基、胺基羰基、烷硫基羰基，磷酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、硫酸.基、芳硫基、硫羧酸基、烷基亞績醯基、績醯基、胺確醯基、續醯胺基、硝基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。雜環取代基之實例包括N -異吲嗓-[1，3 ]-二鲷（例如，g太酿亞胺）。在一個具體實施例中，取代基爲芳基凝基胺基，例如，雜芳基羰基胺基。雜芳基可爲，例如，吡啶基β取代基之其他實例包括胺基或羧酸基。在另一個具體實施例中，R7爲醯基，例如，乙醯基。在另一個具體實施例中，R7爲經取代或未取代炔基。取代基之實例包括使四環素化合物表現其意圖功能者。取代基之實例包括但不限於烷基（例如，甲基、乙基、丙基、丁基等）、烯基、鹵素、羥基、烷氧為、氮基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） Γ--,L----裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（D) 羰基、芳烷基胺基羰基、晞胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、胺基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、發烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基、·醯基胺基、醯胺基、亞胺基、風硫基、燒硫基、疏fe基、芳硫基、硫叛酸基、規^基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。在其他具體實施例中，芳基取代基爲經取代或未取代苯基。苯基亦可更經一或更多個使四環素化合物表現其意圖功能之取代基取代。苯基取代基之實例包括但不限於故氧基（例如，甲氧基）。本發明之四環素化合物包括其中R9爲經取代或未取代芳基（例如，碳環或雜芳基）之化合物_〇在個具體實施例中，R9爲取代基爲經取代或未取代苯基。經取代苯基可經使四環素化合物表現其意圖功能之任何取代基或取代基组合取代。取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、卣素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、胺基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、矽烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸-基、氰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、硫酸基、芳硫基、硫羧酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I ----Γ---[-----裝— - II - ^—訂 I I---- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1306094 A7 B7 五、發明説明（11) 胺基、硝基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。在其他具體實施例中，苯基R 9取代基爲經取代或未取代燒基、硝基、由素、胺基、或烷氧基（例如，亞甲二氧基）。本發明亦關於其中R9爲經取代或未取代烷基（例如，甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、第三丁基、正丁基、戊基、己基等）之化合物。烷基可經使四環素化合物表現其意圖功能之任何取代基取代。取代基之實例包括但不限於烯基、自素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基1烷基羰基、芳基羰基、胺基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、矽烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、硫酸基、芳硫基、硫羧酸基、烷基亞績酷基、績酷基、胺續酿基、績驢胺基、端基、氛基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一個具體實施例中，其中取代基爲未取代胺基。在其他具體實施例中，R9基爲胺曱基。在另一個具體實施例中，烷基R9經芳基羰基胺基(-斜，雜芳基羰基胺基，例如，吡啶基羰基胺基）或烷基羰基胺基取代。在另一個具體實施例中，r9烷基經雜環取代基取代，如 -14 - 本紙張尺度適用中家料（CNS ) Α4Μ^· ( 210Χ 297/^ } 1306094 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12五、發明説明（）異Θ卜朵-[1，3 ]-二_ (例如，g太醯亞胺）。在一個具體實施例中，R 7爲酿基，例如，乙酿基。在另一個具體實施例中，R 9爲經取代或未取代炔基。炔: 基R9可經使本發明之四環素化合物表現其意圖功能之任何取代基取代。取代基之實例包括但不限於烷基（例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等）、晞基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基_、燒胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、胺基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、矽烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、硫酸基、芳硫基、硫羧酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。在其他具體實施例中，炔基R9部份之芳基取代基爲，例如，經取代或未取代苯基。苯基可經，例如，烷氧基，例如，甲氧基取代。烯基取代基之實例包括環烯屬烴，如環己烯。在一個具體實施例中，在R7爲未取代基苯時，…爲代基苯。 ____ 本發明之7,9-經取代四環素化合物之實例包括下列者及表2中： -15- 本紙張尺度適用中關家標率（CNS》M規格（2丨Μ2”公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~裝· 訂 Φ! 1306094 A7 B7 五、發明説明（13: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

卜一--r.-----^坤衣------II------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X29<7公釐） 1306094 A7 B7 五、發明説明（14)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明亦關於表2所示之.各7,9 -經取代四環素化合物，及其醫藥可接受鹽。本發明之7,9 -經取代四環素Mb-合物可使用略圖1 - 5所述之方法合成。特定7,9 -經取代四環素化合物可藉略圖1所示之方法合 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1306094 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -J c. 五、發明説明（）成。雖然在各略圖中使用去甲去氧四環素作爲四環素化合物，熟悉此技藝者應了解，此方法可應用於其他之四環素化合物，如四環素與去氧四環素。此外’一些以下方法以 7-取代化合物顯示。可依類似協定在9位置取代化合物。

:略圖1 通常，7,9-經取代四環素化合物可如略圖1所示之去曱去氧四環素而合成。以硫酸及硝酸納處理去甲去氧四環素 (1A)。生成產物爲7,9 -肖基（1B)去甲去氧四環素。然後以氫氣及鉑觸媒處理硝基去甲去氧四環素化合物產生7,9· 胺基去甲去氧四環素化合物1C。爲了合成衍生物，以 HONO處理7,9 -胺基去曱去.氡環素化合物產生重氣鹽 (1 D)。鹽可繼而以呈現烯屬烴或π鍵官能基之許多化合物處理，如晞屬烴、芳基、及块基（例如，RBr)，產生7 9 _ -18- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) Μ規格（210X2们公釐）~~"~~' ί--Γ--；----裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 B7 五、發明説明（16: 經取代去甲去氧四環素化合物（1 E )

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂之本發經濟部中央標準局員工消費合作社印簟略圖2 如略圖2所示，其中R7爲胺甲醯基或脲衍生物〈本發四環素化合物可使用以下之協定合成。在酸性條件下以 NaN〇2處理去甲去氧四環素（2A)形成7_硝基去甲去氧四環素（2B)混合9-位置異構物》然後以&氣體及鉑觸媒處5 7-蜗基去甲去氧四環素（2Β)形奸胺基去甲去氧四環素衍生物（2C) ^爲了形成脲衍生物（2Ε)，以異氰酸醋（2〇)反應7-胺基去甲去氧四環素衍生物（2C)。爲了形成胺甲酸醋 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1306094 A7 ----—____B7 五、發明説明（17) (2G)，以適當之酸氣酯（2F)反應2c。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈可將7 -與9 -炔基去甲去氧四環素（各爲3A與3D)及7 -與 9-烯基去甲去氧四環素（3B與3E)氫化.形成7_與9_烷基取代去甲去氧四環素化合物（3C與3f)。略圖4敘述在飽和曱醇與氫氣酸溶液之7-與9-:位置雙鍵或三鍵之選擇性氫化。此反應在壓力下以鈀/碳觸媒催化產生產物。此反應亦可在 7與9位置同時完成產生二烷基四環素化合物。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2丨0x297公釐） 1306094 A7 B7 五、發明説明（18) NMe2 I ΝΜθ2

4D (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製略圖4 在略圖4中顯示合成7 -位置芳基衍生-物之一般合成略圖。其顯示芳基硼酸與碘去甲去氧四環素化合物之Suzuki偶合。碘去曱去氧四環素化含物（4 B )可藉由在酸性條件下以至少1當量N-碘琥珀醯亞胺（NIS)處理去甲去氧四環素（4A) 而由去甲去氧四環素合成。將反應驟冷，然後使用此技藝已知之標準技術將生成7 -碘去甲去氧四環素（4 B )純化。爲了形成芳基衍生物，以硼酸（4C)加碳酸鹼水溶液處理7-碘去曱去氧四環素（4B)，而且反應以鈀催化。產物（4D)可藉此技藝已知之方法（如HPLC )純化。其他之7-芳基與炔基四環素化合物可使用類似之協定-合喊^。 - 本發明之7，9 -經取代四環素化合物亦可使用Stille交叉偶合合成。Stille交叉偶合可使用適當之錫試劑（例如，R - -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 A7 B7 五 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製發明説明（19)

SuBu3)及鹵化四環素化合物（例如，7 -破去甲去氧四環素）實行。錫試劑及破去曱去氧四環素化合物可以紅觸媒（例如，Pd(PPh3)2Cl2或Pd(AsPh3)2Cl2)，及視情況地以額外之銅鹽（例如，Cul)處理。然後使用此技藝已知之技術將生成化合物純化。

本發明之化合物亦可使用Heck型交叉偶合反應合成。如略圖5所示，Heck型交又偶合可使用鹵化四環素化合物（例如，7 -碘去甲去氧四環素5 A )、反應性烯屬烴（5 B )或炔屬烴（5 D)、及適當之免或其他過渡金屬觸媒實行。然後使用此技藝已知之技術將生成之7 取·代烯基（5 C )或7 -取代炔基 (5E)四環素化合物純化。本發明之其他經取代四環素化合物可藉由在7-或9-位置 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 B7 五、發明説明（20) 使用一更多種以下之合成方法，繼而在其他位置之相同或不同化學而合成。例如，如果將基置於7 _位置，則可使用任何以上反應方法進一步衍生9_位置’如實例1所述。名詞"烷基"包括飽和脂族基；其包括直鏈烷基（例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基'庚基、辛基、壬基、癸基等）、分支鏈烷基（異丙基、第三丁基、異丁基等）、環燒（脂環）基（環丙基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基）、烷基取代環烷基、及環烷基取代烷基。名詞烷基更包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個碳之燒基。在特定具體實施例中，直鏈或分支鏈燒基在其主幹具有6或更少個碳原子（例如，直鏈爲（=；1_匚6，分支鏈爲C 3 - C 6 )’而且更佳爲4或更少個。同樣地，較佳環燒基在其環結構具有3 - 8個碳原子，而-且.更佳爲在環結構具有5或6個碳原子。名詞CrC6包括含1至6個碳原子之烷基。經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外’名詞燒基包括"未取代烷基"及”經取代烷基"，後者指以取代基取代烴主幹之一或更多個竣上之氫之烷基部份。此取代基可包括，例如，烯基、炔基、南素、經基、燒基羰氧基、芳基援氧基、燒氧基羰氧基、芳氧基数氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、坑胺基羧基、二燒胺基藏基、燒较基談基、經基、鱗酸基、膦酸基、次膦酸基、氰去-一胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基胺基 (包括垸基羰基胺基、芳基幾基胺基、胺曱臨基、與腺 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1306094 ______B7 五、發明説明（21) 基）、甲咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。環烷基可更經，例如，上述之取代基取代。"烷芳基"或"芳烷基"部份爲經芳基（例如，苯基曱基（芊基））取代之烷基。名詞”烷基"亦包括天然與非天然胺基之側鏈。名詞”芳基”包括5-與6-員單環芳族基，其可包括〇至4個雜原子，例如，苯、苯基、吡咯、呋喃、嘍吩、違峻、異嘍唑、咪唑、三唑、四唑、哌唑、哼唑 '異呤唑、吡啶、哌畊、嗒畊、與嘧啶等。此外，名詞，，芳基，，包括多環芳基，例如，三環，雙環，例如，莕、苯幷呤唑 '苯幷二哼峻、苯并喳唑、苯并咪唑、苯并噻吩-、.亞甲二氧基苯基、喹啉、異喳啉、喑啶、峭哚、苯弁呋喃、嘌呤、苯幷呋喃、去氮嘌呤、或吲哚畊。環結構具有雜原子之芳基亦可稱爲"芳基雜環"、”雜環”、"雜芳基”、或，，雜芳族"。芳族環可在一或更多個環位置經上述之取代基取代，例如，卣素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰基、芳燒基胺基欺基、烯胺基羧基、燒基羰基、芳基羰基、芳娱•基幾基、綿·基羰基、燒氧基羰基、胺基談基、燒硫基凝基、磷酸基、膦酸基、次膦酸I、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基、與 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r- — ul·-----------II------Φ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1306094 A7 B7 22 五、發明説明（ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脲基）、甲咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫複酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺縫胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。芳基亦可熔融或橋接脂環或不爲芳族之雜環以形成多環（例如，四p林）。名詞”烯基”包括長度與可能取代基類似上述烷基之不飽和脂族基，但是其含至少一個雙鍵。例如，名詞"晞基"包括直鏈烯基（例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基'己烯基、庚晞基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等）、分支鏈晞基、環烯（脂環）基（環丙婦基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基）、烷基或烯基取代環烯基、及環烷基或環烯基取代烯基。名詞晞基更包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個碳之晞基。在特定具體實施例中，直鏈或分支鏈烯基在其主幹具有6或更少個碳原子（例如，直鏈爲(：2_(：6，分支鏈爲 q-c：6)。同樣地，環埽基在其環結構具有3_8個碳原子，而且更佳爲在環結構具有5或6個竣原子。名詞C2_C6包括含2至6個碳原子之烯基。經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝此外，名詞烯基包括"未取代烯基"及”經取代烯基"，後者指以取代基取代烴主幹之_或更多個碳上之氫之烯基部份。此取代基可包括，例如，烷基、炔基、函素、羥基、烷基羰氧基 '芳基羰氧基、燒氣|羰氧.基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公楚） 1306094 A7 B7 五、發明説明（2) 磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二娱:胺基、芳基胺基、二芳胺基、與燒芳基胺基）、酿基胺基 (包括炫•基裁·基胺基、芳基羰基胺基、胺曱酿基、與腺基）、曱咪基、亞胺基、氫硫基·、垸硫基 '芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。名詞''炔基”包括長度與可能取代基類似上述烷基之不飽和脂族基，但是其含至少一個三鍵。例如’名詞"炔基"包括直鏈炔基（例如，乙炔基、丙块基、丁块基、戊块基、己炔基、庚块基、辛炔基、壬块基、癸炔基等）、分支鏈炔基、及環烷基或環烯基取代炔基。名詞炔基更包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個碳之炔基。在特定具體實施例中，直鏈或分支鏈烯基在其主幹具有6或更少個碳原子（例如，直鏈爲 C2-C6 ’分支鏈爲c3-c6)。名詞c2-C6包括含2至6個碳原子之炔基。此外，名詞炔基包括"未取代块基"及"經取代炔基"，後者指以取代基取代烴主幹之一或更多個碳上之氫之炔基部份。此取代基可包括，例如，烷基、炔基、函素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 1# 項再填· 裝-- :寫本頁) 、^ 1306094 A7 B7 五、發明説明（24) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基胺基 (包括燒基裂基胺基、芳基後基胺基、胺甲酿基、與腿基）、甲咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、疏故基、燒基亞續酿基、續縫基、脖績酿基、_確酿胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。除非另有指示碳數，在此使用之，'低碳烷基”表示在其主幹結構具有1至5個碳原子之上述烷基。”低碳烯基”與，，低碳炔基"具有，例如，2-5個碳原子之鏈長。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝名詞"醯基"包括含醯基（CH3CO -)或羰基之化合物及部份。其包括經取代醯基部份。名詞"經取代醯基"包括其中一或更多個氫原子被以下取代之醯基，例如，烷基、块基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基-幾氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、燒氧基、鱗酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基 (包括娱胺基、二嫁胺基、芳基胺基、二芳胺基、與燒芳基胺基）、醯基胺基（包括燒基後基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基、與脲基）、甲咪基、亞胺基、氫硫基' 烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺酿基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、燒芳基、或芳族或雜芳族.部脅-。名詞"醯基胺基，|包括其中醯基部份鍵結至胺基之部份。例如’此名5司包括燒基幾_基胺基、芳基数基胺基、胺曱酷 -27- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS )八4胁（21GX297公釐） '~— 1306094 A7 B7 五 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝發明説明（25) 基、及脈基。名詞”芳醯基”包括具有键結至羰基之芳基或雜芳族部份之化合物及部份。芳醯基之實例包括苯基羧基、莕基羧基等。名詞”烷氧基烷基"、"烷胺基烷基”及”硫烷氧基烷基"包括更以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個碳_之上述燒基，例如，氧、氮或硫原子。名詞”烷氧基”包括共價地键聯至氧原子之經取代與未取代燒基、缔基、與块基。燒氧基-之實例包括曱氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、與戊氧基。經取代烷氧基之實例包括自化烷氧基。烷氧基可經如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基、與脲基）、曱咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基'磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、炫芳基、或芳族或雜芳族部份之基取代。南素取代燒氧基之實例包括但不限於氟曱-氧去-、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氣曱氧基、二氣甲氧基、三氣曱氧基等。名詞"胺”或”胺基”包括其中氮原子共價地鍵結至至少一 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —i-i I 裝訂 ~~ I ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 Α7 Β7

發明説明（26) 個碳或雜原子之化合物。名詞，，烷胺基”包括其中氮鍵結至至少一個額外燒基之基及化合物。名詞”二燒胺基”包括其中氮鍵結至至少兩個額外燒基之基。名詞，，芳基胺基Η及"二芳基胺基"包括其中氮各鍵結至至少一或兩個芳基之基。名詞"烷基芳基胺基”、，，烷胺基芳基”或”芳基胺基烷基”指鍵結至至少一個烷基與至少一個芳基之胺基。名詞"燒胺基垸基"指鍵結至氮原子（其鍵結至烷基）之烷基、晞基、或炔基。. 名詞”醯胺”或”胺基羰基"包括.含鍵結至羰基或硫羰基之碳之氮原子之化合物或部份。此名詞包括，，烷胺基羰基，，或" 炫胺基羧基"，其包括鍵結至胺基（其鍵結至談基）之垸基、烯基、芳基或块基。其包括芳基胺基羰基，其包括鍵結至胺基（其鍵結至羰基或硫羰基之碳）之芳基或雜芳基部份-。名詞”燒胺基叛基”、"晞胺基談基”、”炔胺基幾基”、"芳基胺基羰基”、”烷基羰基胺基”、”晞基羰基胺基"、"炔基截基胺基"、及"芳基羰基胺基”包括於名詞”酿胺"。縫胺亦包括脲基（胺基羰基胺基）及胺甲醯基（氧基羰基胺基）。名詞"羰基"或"羧基"包括含一個連接鍵結至氧原子之雙鍵之碳之化合物及部份。羰基可更經使本發明之化合物表現其意圖功能之任何邵伶取代。例如，凝基部份可經燒基、缔基、块基、芳基、燒氧基、胺基等取代。含羰基之部份之實例包括醛、酮、羧酸V &胺、酯、酐等。名詞"硫羰基"或"硫羧基”包括含連接鍵結至硫原子之雙鍵之碳之化合物及部份。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公楚) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 Α7 Β7 五 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝發明説明（27) 名詞"醚"包括含鍵結至2個不同碳原子或雜原子之氧之化合物及部份。例如，此名詞包括”烷氧基烷基”，其指共價地鍵結至氧原子（其共價地鍵結至另—個坑基）之燒基、晞基或块基。名詞"酯”包括含鍵結至氧原子（其鍵結至碳或羰基）之碳或雜原子之化合物及部份。名詞"醋"包括垸氧基羧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基幾基寺。炫> 基、缔基或決基如上所述。名詞”硫醚"包括含鍵結至2個不.同碳或雜原子之硫原子之化合物及部份。硫醚之實例包括但不限於烷硫烷基、烷硫烯基、與烷硫炔基。名詞”烷硫烷基，，包括具有鍵結至硫原子（其鍵結至烷基）之烷基 '烯基、或炔基之化合物❶類似地，名詞”烷硫烯基"與，'烷硫炔基"指其中烷基、稀基、或块基鍵結至硫原子（其共價地鍵結至炔基）之化合物及部份。名詞·•羥基hydroxy，，或"羥基hydroxyl，’包括具有-Ο Η或 -0之基。名詞"鹵素"包括氟、溴、氯、碘等。名詞"全鹵化”通常指其中所有之氫被卣素原子取代之部份。名詞"多環基"或"多環基團，•指其中二或更多個碳原子爲2 個結合環共有之二或更多環形環（例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基），.例，環爲”熔融環"^經不相鄰原子結合之環稱爲"橋接"環。多環之各環可經上述取代基取代，例如，卣素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧 -30- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 B7__ 五、發明説明（28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基、與脲基）、甲咪基、亞胺基、氫硫基、燒硫基、芳硫基、硫幾酸基、硫酸基、燒基亞續酿基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。名詞”雜原子”包括碳或氫以外任何元素之原子。較佳之雜原子爲氮、氧、硫、及磷。 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製名詞"前藥部份"包括可活體内新陳代謝成爲羥基之部份，及可活體内有利地保持酯化之部份。較佳爲，前藥部份藉酯酶或藉其他機構活體内新陳代謝成爲羥基或其他有利之基。前藥之實例及其用途在此技藝爲已知的（例如，參見 Berge 等人（ 1977)之” Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19)。前藥可在化合物之最終隔離及純化時原位製備，或藉由分離地以適當之酯化劑反應自由酸形式之純化化合物而製備。羥基可經由以羧酸處理轉化成爲酯。前藥部份之實例包括經取代與未取代兮-支或不分支低碳烷酯部份（例如，丙酸酯）、低碳烯酯、二低碳烷胺基單碳烷酯（例如，二曱胺基乙酯）、醯基胺低碳烷酯（例如，乙醯氧基曱 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ________B7 五、發明説明（29) 酉曰/、醯氧基低碳烷酯（例如，三甲基乙醯氧基甲酯）、芳酯 (笨知）、芳基低碳烷酯（例如，苄酯）、經取代（例如，以甲基、或曱氧基取代基）芳基與芳基低碳烷酯、醯胺、低碳烷基醯胺、二低碳烷基醯胺v及羥基醯胺。較佳之前藥部份爲丙烯酸酯及醯基酯。〜/主意’些本發明四環素化合物之結構包括不對稱碳原子。因此亦應了解，除非另有所述，由此不對稱造成之異構物（例如，所有之鏡像異構物與非鏡像異構物）包括於本發月之範圍内。此異構物可藉古典分離技術及藉立體控制p成以實質上純形式得到。此外，本申請案討論之結構及其他化合物與部份亦包括其互變異構物。一本發明亦關於治療病患之四環素反應性狀態之方法，其藉由對病患施以有效量之本發明7 _取_代四環素化合物（例如，式（I)或表1所示之化合物），使得治療四環素反應性狀態。名詞"四環素化合物反應性狀態"包括可藉由施以本發明 ^二甲胺四環素化合物而治療、預防、或改善之狀態。四 j素化合物反應性狀態包括細菌感染（包括抗其他四環素化合物者）'癌症、糖尿病、及已發現四環素化合物爲活性之其他狀態（例如，參見美國專利5,789,393 ; 5,834,45〇 ;及 5’532,227)。本發明之化合物可用以預防或控制重要哺乳動物及獸醫疾病，如腹瀉、尿道染、皮膚與皮膚結構感 ; 耳鼻侯感染、傷口感染、乳腺炎等。此外，亦包括使用本發明之四環素化合物治療贅瘤之方法（van der B〇zen等 -32- 本紙張尺度適财Ug家縣（⑽）Α4· ( 21QX297公瘦） I I I - - l·-#.--c I--n ---I--訂-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 1306094 A7 B7 I 7 ' 五、發明説明（）人之Cancer Res., 48 : 6686-6690 (1988)) 0 細菌感染可能由廣泛種類之格蘭陽性與格蘭陰性細菌造成。本發明之化合物可作爲對抗其他四環素化合物之生物之抗生素。本發明四環素化合物之抗生素活性可使用實例 2 討論之方法，或使用 Waitz,J.A.之 National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2，第 1 0 卷，第8期，第13-20頁，第2版，¥111&11(^&，？人（1990)之活體外標準肉汁稀釋法測定。此四環素化合物亦可用以治療傳統上以四環素化合物治療之感染，例如，立克次氏體症；許多格蘭陽性與格蘭陰性細菌；及引起腹股溝淋巴肉芽腫（包括結膜炎）與鹦鵡熱之試劑。此四環素化合物可用以治療，例如，肺炎克雷白氏菌（Κ· pneumoniae)、沙門氏菌（Salmonella)、Έ_ hirae、 A. baumanii、B. catarrhalis、流感嗜血菌（H. influenzae)、綠腺桿菌（Ρ· aeruginosa)、Ε. faecium、大腸桿菌（Ε· coli)、金黃鏈霉菌（S. aureus)、或E. faecalis。在一個具體實施例中，此四環素化合物用以治療抗其他四環素杭生素化合物之細菌感染。本發明之四環素化合物可隨醫藥可接受載劑施藥。名詞"有效量"之化合物爲所需或足以治療或預防四環素化合物反應性狀態之量〇 .有效量視如病患之大小與重量、疾病型式、或特定.之四環素化-合粉之因素.而定。例如，選擇之四環素化合物可影響组成"有效量”者。熟悉此技藝者可研究上述因素及無需不當之實驗決定四環素化合物之有 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 五、發明説明（31 效量。本發明亦關於對抗微生㈣染此万法包括斜病患施以有效量之-或更f〈治療方法。物。病患可爲植物，或有利地爲.動物，^種四環素化合例如，人類。列如’哺乳動物，在本發明之治療方法中，一合物可單獨對病患施藥，或更常爲本發明四環素化合習知賦形劑(即，適合非經腸胃、口服 '物作馬混 == 也與活性化合物反應及對其接受者無= 本=合，♦之-部份㈣卜表2或在此所粒其療他有化效人量;化合物（例如，式接受載劑之醫藥组合物口物），視情況地及其醫藥可且受載劑"包括可與四環素化合物共同施藥狀H膝意圖功能（例如’治療或預防四環素反應性

Ml物質。適當之醫藥可接受載劑包括但越溶二、醇、蔬菜油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈殿粉：硬鈿酸鎂滑石、矽酸、黏性鏈烷烴、香料油、脂肪酸單與_甘’由g曰 '石油謎脂防酸醋、瘦甲基纖維素、聚經濟部中央樣準局員工消費合作社印装乙烯基吡咯啶酮等。可將醫藥製品滅菌，而且如果需要，混合不有害地反應本發明之活性化合物之輔助試劑，例如，潤滑劑、防腐劑、安定劑._、f潤劑、.乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、香料及/或芳香物質等。本性爲驗性之本發明四環素化合物可與各種無機酸及有 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公瘦 1306094 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印$L 五、發明説明（ 32 機酸形成廣泛種類之鹽可用以製備本性爲㈣之本發明四環素化。物（醫藥可接受酸加成鹽之酸爲形成非毒性酸加成鹽者’即’含醫藥可接受陰離子，如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫破酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸雄、酸式难酸鹽、異於礆酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽：檸檬酸鹽、酸式擰檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氯鹽、抗壞血酸鹽、琥轴酸鹽、順丁缔二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸睡甲酸鹽、㈣酸鹽、甲㈣酸鹽、乙料酸鹽、^酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及軟脂酸鹽[即，1,1，-亞甲基_武_(2_ 經基-3·錢鹽）卜_爲了對病患施藥，例如，人類，此鹽必須醫藥可接受，實際上經常希望起初自反應混合物隔離本發明之四環素化合物成爲醫藥不可接受鹽，然後藉由以鹼性試劑處理將後者簡單地轉化成自由鹼化合物，繼而將後者自由鹼轉化成醫藥可接受酸加成鹽。本發明鹼化合物之酸加成鹽藉由在水性溶劑介質中或在適當之有機溶二中’如甲醇或乙醇，以實質上等量之選擇或有機酸處理^ 化合物而易於製備。在小心地蒸發溶劑時，易於得到所需固態鹽。在以上實驗部份並未特別地敘述之本發明四環素化合物之製備可使用上述反應之組合完成，其對熟悉此技藝者爲顯而易知的。在以上實驗部份並未特別地.教·^之本發明其他四環素化合物之製備可使用上述反應之組合完成，其對熟悉此技藝者爲顯而易知的。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —#裝. .項再填寫太訂争· -m - I !i HI· m · 1306094 A7 B7 五、發明説明（33) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本性爲酸性之本發明四環素化合物可形成廣泛種類之驗鹽。可用於製備本性爲酸性之本發明四環素化合物之醫藥可接受鹼鹽的試劑之化學鹼爲與此化合物形成非毒性鹼鹽者。此非毒性鹼鹽包括但不限於衍生自醫藥可接受陽離子者，如驗金屬陽離子（例如，抑與納）及驗土金屬陽離子（例如，鈣與鎂），銨或水溶性胺加成鹽，如N -甲基葡萄胺（葡甲胺），及低碳烷醇銨與醫藥可接受有機胺之其他鹼鹽。本性爲酸性之本發明四環素化合物之醫藥可接受鹼加成鹽可與醫藥可接受陽離子藉習知方法形成。因此，這些鹽可藉由以所需醫藥可接受陽離子之水溶液處理本發明之四環素化合物，而且較佳爲在低壓下將生成溶液蒸發至乾而易於製備。或者，本發明四環素化合物之低碳烷醇溶液可混合所需金屬之烷氧化物，繼而將溶液蒸發至乾。在以上實驗部份並未特別地敘述之本發明其他四環素化合物之製備可使用上述反應之组合完成，其對熟悉此技藝者爲顯而易知的。經濟部中央標準局員工消費合作社印装本發明之四環素化合物及其醫藥可接受鹽可經口服、非經腸胃或局部路徑而施藥。通常，視被治療病患之重量與病況及選擇之特定施藥路徑而定，最希望這些化合物以有效劑量施藥。視被治療病患之病患類別及其對醫藥劑之個別反應，及選擇之醫藥調配物型式與進行施藥之時間與間隔而發生變化。 ------- 本發明之醫藥组合物可單獨或組合其他已知之對病患（例如，哺乳動物）治療四環素反應性狀態組合物而施藥。較佳 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1306094 五、發明説明（34 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚哺乳動物包括寵物（例如，(牛、羊、豬、馬、山羊等Λ，二^紹等）、農場動勒鼠、猴子等）、及靈長類（黑獲獲、至人動物（例如，野鼠、宗組合"已知組合物意圖包括同時將…大猩猩）。名詞’ ^ , ^ ^ Μ- 4 本發明組合物與已知組告物施樂首先將本發明组合物繼而將已知首先將已知组合物繼而將本發明組合物：二: 四環素反應性狀態之任何治療人《已知/口療法。療組合物可用於本發明之方本發明之四環素化合物可藉前述之任何路徑，單獨或组合醫藥可接受載劑或稀釋劑施藥，而且施藥可以單或㈣量進仃。例如，本發明之新類治療劑可有利地以廣泛之不同劑量形式施藥，gp，其可以藥錠、膠囊、菱劑、鍵劑、硬糖、粉末、噴劑、乳霜、軟膏、.栓.劑、果柬、凝膠及料二洗劑、膏藥、水性懸浮液、可注射溶液、藥水、糖漿寺形式組合各種醫藥可接受惰性載劑。此載劑包㈣態#糊或填料、無菌水性介質、及各種非毒性有機溶：等。此夕卜，口服醫藥組合物可適當地甜化及"戈調味。通系，本發明4治療有效化合物以範圍爲約5.0%至約7 0% 重量比之濃度程度存在於此劑量形式中。今對於口服施藥，可使用含如微晶纖維素、檸檬酸鈉 '碳酸鈣、磷酸二鈣、與甘胺酸之各種賦形劑之藥錠，及各種刀解劑，如澱粉（而且較佳爲玉米τ、馬鈴薯、或樹薯粉）、海藻酸、與特定之複合矽酸鹽，及粒化黏合劑，如聚乙缔基吡咯啶酮、蔗糖、明膠與阿拉伯膠。此外，如硬脂酸 k — -----#裝丨| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

n I n n n m . : . n _ 一 i I In m 1— HI ·*1 K HI —I— »^i— · L -37- 規格（21以297公董1 1306094 A7 B7 五、發明説明（35) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製鎂、月桂硫酸鈉與滑石之潤滑劑對於製錠目的經常非常有用。類似形式I固態组合物亦可作爲明膠膠囊中之填料；關於此點之較佳材料亦包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。在爲了口服施藥而希望水性懸浮液及/或藥水時.，活性成分可組合各種甜化或調味劑、著色物質或染料，如果需要，及乳化及/或懸浮劑，及稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合。對於非經腸胃施藥（包括腹膜下、皮下、靜脈、腦下、或肌下注射），可使用本發明治療化合物於芝麻或花生油或於丙，醇水溶液之溶液。如果需要，水溶液應適當地緩衝（較佳爲pH大於8)，而且首先使液態稀釋劑等滲壓。這些水溶液適合靜脈注射目的。油狀溶液適合心臟内、肌下及皮下注射目的。在無菌條件下製備所有這些溶液易於藉熟悉此 :藝者已知之標準醫藥技術完成。爲了非經腸胃應用，適 ®氣P口之實例包括溶液，較佳爲油或水溶液，及懸浮液、乳液或移植物，包括栓劑。治療化合物可以多或單劑量格式以滅菌形式調配，如分散於注射常用之無菌生理食鹽水或5。/〇鹽水糊精溶液之流體載劑中。 a 此外，在冶療皮膚之發炎病況時，亦可將本發明之化合物局部地施藥。局部施藥方法之實例包括腦内、口内、或舌下應用。對於局部應用，治療化合物可適當地混合醫藥隋性局部載劑，如凝膠、膏藥、t劑或乳霜。此種局料括水：甘油，、丙二醇、脂防醇、三甘油醋、脂防酸酗、或礦物油。其他可能之局部載劑爲液態石蠟脂、软 -38· ;紙張尺 1 適用中國國家標準(CNS )八4胁(210：^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0. 項再填一裝 •π t 1306094 A7 B7 五、發明説明（36) 脂酸異丙酯、聚乙二醇、乙醇95 %、聚乙二醇單月桂酸醋 5 %於水中、月桂基硫酸鈉5 %於水中等。此外，如果需要’亦可加入如抗氧化劑、濕潤劑、黏度安定劑等之材料。對於腸内應用，特別適合爲具有滑石及/或碳水化合物載劑黏合劑等之藥錠、糖球或膠囊，載劑較佳爲乳糖及/或玉米殿粉及/或馬鈴薯澱粉。可使用其中使用甜化媒液之糖漿、藥水等。可調配持續釋放組合物，包括其中活性成分以不同降解塗層保護者’例如，藉微封包、多重塗層等。除了治療人類病患’本發明之治療方法亦具有顯著之獸醫應用’例如，用於食用動物之治療，如牛、羊、山羊、乳牛、豬等；家禽，如雞、鴨、鵝'火難等；馬；及寵物’如狗與貓。本發明之化合物亦可用以治療非勒物病患，如植物。應了解，用於特定治療之活性化合物之實際較佳量依照利用之特定化合物、調配之特定组合物、應用模式、施藥 I特定位置等而不同。特定施藥協定之最適施藥速率易由熟悉此技藝者使用關於以上之指引進行之習知劑量測定試驗而確定。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常，本發明之治療化合物可以用於先前四環素治療之劑量對病患施藥。例如，參見physician,s Desk Reference 〇例如，一或更多種本發明化合物戈「適當有效劑量爲每曰每公斤接受者體重〇.〇1至1〇〇毫克之範圍，較佳爲每曰每公斤接受者體重01至5〇毫克之範圍，更佳爲每曰每公斤接受 -39- 本紙張尺度適财關家標準（CNST^T-21QT297公董） 1306094 五、發明説明（37 ) 者體重1至20毫克之範園。所需劑量適當地每曰施藥一次’或全日或其他適當之行程以適當之間隔施藥數份次劑量，例如，2至5份次劑量。亦應了解通常關於四環素施藥 1正常、習知庄意事項’以確定其在正常使用情沉下之功效。特別是用於人類及動物之活體内治療時，從業者應敏銳地注意以避免習知收縮及毒性影響。因此，應以習知方式適當地考慮腸痛與發炎之習知承認負反應、腎臟毒素、高感反應、血液變化、及因鋁、鈣、與鎂離子吸收之損害。此外，本發明亦關於式1之四環素化合物對於醫藥劑製備之用途。此醫藥劑可包括醫藥可接受載劑及有效量之四環素化合物，例如，治療四環素反應性狀態之有效量。發明之例示本發明 < 化合物如下所述而製造，熟悉此技藝者可修改以下之步驟。實例1 :本發明化合物之合成 7，.9-二蛾去甲去氧四環素. 將30.0毫升濃硫酸攪拌加入1〇〇克去甲去氧四環素鹽酸鹽半水合物且將溶液冷卻至〇»c。將〗〇9克^^碘琥珀醯亞胺經1小時分批加入溶液且藉HPLC及TLC監測反應混合物。將反應混合物倒入25(3毫升冰水中，以正丁醇萃取3 次，及在低壓下去除溶劑。粗备物藉製備性Ηριχ純化產生 787笔克（6 1%)7-碘去甲去氧四環素及291毫克（22%)7,9_ 一蛾去甲去氧四環素各如黃色及暗黃色結晶。本紙張尺奴财 I. 裝訂 40- 1306094

發明説明（38 MS (FAB) ： m/z 667(M + H) 4 NMR (甲醇 d-4, 300 MHz) 8.35 (s，1H)，3.78 (s，ih)， 3.33 (s，2H)，2.88 (s，7H)，2.41 (m，2H), 1.41 (m, 5H)。化舍物^:乙门^-貳门^-亞甲二氧基笨基彳去甲去氳四^^

ί，Λ

L ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝略圖6 在氮大氣下將577毫克（0.74毫莫耳）7,9-二碘去甲去氧印環素（6C)及8.3毫克（0.3 7毫莫耳）乙酸鈀溶於25毫升甲醇。將液加溫至6〇C。授掉1_ 0分鐘後加入234毫克（2 22 毫莫耳）碳酸鈉繼而爲246毫克（1.48毫莫耳）3,4 -亞甲二氧基笨基珊酸（6 B )。反應在4小時完成。反應混合物經珍蓮土床過滤及在低壓下濃縮。此粗產物使用C 1 8固定相及^容離液A : 0.1% TFA於水與溶離液B : 0.1% TFA於乙腈藉製備性液態層析術純化。隔離6 0毫克純產物（6 C )。 7破去甲去氧四環素 --—- 將1克去甲去氧四環素溶於25毫升冷卻至0°C(在冰上）之 TFA(三氟乙酸）。將1.2當量之N-碘琥珀醯亞胺（NIS)加入 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > M規格（2獻297公瘦）訂 t 1306094 A7 _B7 五、.發明説明（39 ) 反應混合物且反應4 0分鐘。反應自冰浴移除且使其在室溫反應又5小時。然後藉HPLC及TLC分析混合物，藉由逐步加入NIS而驅向完成。在反應完成後，眞空去除TFA且加入 3毫升MeOH以溶解殘渣。將甲醇溶液緩慢地加入二乙醚之快速攪拌溶液而形成泛綠棕色沉澱。藉由以活性碳處理7 -碘產物將去曱去氧四.環素之7 -碘異構物純化，經矽藻土過濾，繼而眞空去除溶劑，而以7 5 %產率製造7 -異構物化合物如純黃色固體。 · MS(M + H)(甲酸溶劑）541.3。 \Rt : Hypersil C18 BDS 管柱，11.73。 1H NMR (曱醇 d4-300 MHz) 5 7.87-7.90 (d，1H)，6.66-6.69 (d, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1_62 (m, 4H)，0,99 (m, 2H)。 - 7 -四甲基矽烷基乙炔基-去曱去氧四環素

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

7A 7B 略，子— 將500毫克肆三苯膦鈀鹽、500毫克碘化銅（I)、1〇〇毫克 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 A7 ^ --：--— 五、發明説明（4〇) 乙酸鈀、及30毫升三乙胺與3毫升三甲基矽烷基乙块加入 6.54克（10毫升）7-碘去甲去氧四環素三氟乙酸鹽之溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時，然後經矽藻土床過濾及濃縮。將乾㈣質落於甲醇’過滤不m溶液濃縮回收 6·8克產物（7B)。 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁j 一裝_ ’、1Τ 經濟部中央榡準局員工消費合作·杜印裝在40 °C將7-四甲基矽烷基乙炔基去甲去氧四環素（7Β)與 6.8克碳酸钟溶於300毫升甲醇且攪拌。在藉hPLC不再债測到原料時（〜3小時），反應混合物在冰/水浴中冷卻且藉過濾去除固體。炔（8Β)之結構藉LCMS證實。然後8Β&進一少純化用於次一步驟。 7-乙基·去甲去氧四環素.

» —II 擎.

略圖8 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 A7 B7 五、發明説明（41

98 略圖9 將1〇%紅觸媒於破（1克）加入7_乙決基去甲去氧四環素 (8C)於飽和甲醇氫氯酸溶液。在50 psi氳壓下將混合物置於氫化器。反.應在~ 8小時完·成。將觸媒過滤，及將生成溶液濃縮。粗產物使用C 1 s固定相及漆離液A : 0.1% TFA於水與溶離液B : 0.1% TFA於乙腈藉製備性液態層析術純化。將组合乾淨部份濃縮且加入氫氣酸飽和異丙醇。純產物藉由加入二乙醚而沉澱··及過濾。在低壓下乾燥後隔離3.2 克7 -乙基去曱去氧四環素（9B)。 7 -乙基-9-破-去甲去氧四環素 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁；} ♦ -訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製

NH,

略圖10 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ι〇χ297公釐

NH, f 1306094 A7 B7 五、發明説明（42 ) 在室溫將7 -乙基去甲去氧四環素（9B，6_7毫莫耳，3.2克）溶於75毫升曱烷磺酸。經2小時將N-碘琥珀醯亞胺（1〇b， 13.5¾莫耳’ 3.05克）以6份加入。2小時後加入二乙醚，及過濾沉澱且乾燥。粗產物使用C18固定相及溶離液a : 〇.1% TFA於水與溶離液B : 0.1% TFA於乙腈藉製備性液態層析術純化。隔離1.5克純產物（1 〇 C)。尘合物HO(7-乙某-9-環己烯基乙炔基-去甲去备而〒辛）

略圖1 1 將50毫克肆三苯膦鈀鹽、50毫克碘化銅（1)、1〇毫克乙酸鈀、及3毫升三乙胺與〇」毫升環己烯基乙炔加入了-乙去曱去氧四環素（500毫克，113毫莫耳）之溶液。反應混合物在6(TC攪拌i小時，經矽藻土過濾及濃縮。將乾燥物質落於曱醇及過濾。然後將溶液濃縮且使用製備性液態層析術純化。製備性液態層析術使用Cis固定相及溶離液A : 〇.l%TFA於水與溶離液B : 〇 1%TFA於乙腈。隔離⑽毫克化合物H0。甲去氳四琰音 -45- 1306094 A7 B7 五、發明説明（43

略圖1 2 將9 -第三丁基-去曱去氧四環素（12A，1.13克，2毫莫耳）溶於5毫升甲烷磺酸（〇 448克，2毫莫耳）。在室溫經1小時將N-碘琥珀醯亞胺（12B)以4份加入。產物（12C)以二乙醚純化’過濾及無進—步純化用於次一步骤。物ID(7-(2 -甲氳其-二甲腔基甲基苯基-9 -三鈒-丁基-去甲去氧四頊音、

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮大氣下將7 -碘-9-第三丁基去曱去 710毫克’ 1.0毫莫耳）與乙酸鈀（22.4毫克，，〇_1毫莫耳）溶 -46-

1306094

經濟部中央樣準局員工消費合作社印褽於25毫升甲醇。加入碳酸铯（3.25克，1〇毫莫耳）及八甲氧基-5-二甲胺基甲基苯基硼酸（13B，〇 435克，〇 μ毫莫耳）。反應混合物在60。(：攪拌2小時，經矽藻土床過濾I在低壓下濃縮。粗產物使用Cl8固定相及溶離液A : TFA於水與溶離液b : G.1%TF錄乙腈藉製備性液態層析。術純化。隔離210毫克化合物ID( 13 C)。實例2 :活體外最小抑制濃度（MIC )檢驗使用以下檢驗測定四環素化合物對抗常見細菌之功效。將2毫克之各化合物溶於100微升DMSO。然後將溶液加入經陽離子調整Mueller Hinton肉汁（CAMHB )，其造成每毫升200毫克之最终化合物濃度。將四環素化合物溶液稀釋成50毫升體積，其具有：098微克/毫升之試驗化合物濃度。由試驗菌種之新鮮生長期肉汁培養液完成光學密度（〇 D )測定。製造稀釋劑以得到IX 106 CFU/毫升之最終細胞密度。在OD=l，不同屬之細胞密度應爲： E. coli lxlO9 CFU/毫升 S. aureus 5x 1 08 CFU/ 毫升 Enterococcus sp. 2.5x 1 09 CFU/毫升將5 0毫升之細胞懸浮液加入微升板之各井。最終細胞密度應爲約5x1 05 CFU/毫升。這些板在周圍空氣培養器中在 35°C培養約1 8小時。以微板讀取器讀取板且在需要時目視地檢視。MIC定義爲抑制生長之r最低四環素化合物濃度。本發明之化合物顯示良好之生長抑制。在表2中，良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以*表 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 f 1306094 A7 B7五、發明説明（45) 示，非常良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以* *表示，及特別良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以* * *表示。等致物熟悉此技藝者可使用固定實驗了解或可確定在此所述之特定步驟之許多等致物。此等致物視爲在本發明之範圍内，而且爲以下之申請專利範圍所涵蓋。本申請案全部所列之所有參考資料，頒發之專利、及公告之專利申請案之内容在此併入作爲參考。可選擇這些專利、申請案、及其他文件之適當成分、程序、及方法用於本發明及其具體實施例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明4 46)- 表2 ID 結構 S. aureus E. hirae E.coli HA 9…丫 NT NT NT HB ** 傘砌 + HC ό * * * HD Οχ ο 〇Μ 〇〇 NT NT NT HE β» Ο »· .， 0 幸« 丰 HF * ** * HG ** 傘 φ HI β t>* 〇〇 q 拿丰 ** * -49- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. 訂 Φ. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1306094 A7 B7 五、發明説明（ HJ ** 幸4> 幸 HK I 傘* 率* ♦ HL 幸隼 *聿 ** HM φ . _丫 *傘 *聿本幸 HN 0 〇M 0 〇Η ο 0 幸傘幸拿幸 * HO y…… *** 傘本本 * HP ** *傘* * HQ ** «* 幸幸 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 ____ B7 ΐ、發明説明（48)

裝

-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 ：；五、發明説明（）

HZ 傘拿傘 * IA * * * 旧 NT N丁一 NT 1C NT NT NT 10 丫 — NT NT NT IE NT NT NT IF —— 〇«〇〇«〇〇 NT NT NT 1G NT NT NT -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明（

IH NT NT NT η NT NT NT IJ OH 〇 OH 0 〇 NT NT NT IK 、〆 OM 0 OM O O .NT NT NT tL NT NT' NT IM TTTihT NT NT NT IN NT NT NT -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明（

10 1 OH 〇 OH 〇〇 NT NT NT IP 、/ 、 Φ 、〆 0« o ^ 4 ά NT NT NT IQ NT NT NT IR 、/ , φ 、; 〇Η 0 〇Μ Ο 0 NT .NT NT IS \〆： NT NT . NT IT 1 OH 0 OH 〇〇 NT NT NT IU ό , ' 〇Μ Ο 〇Μ 9 Ο NT NT NT -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明（

IV 祕 OH 0 OM 〇 0 NT NT NT IW \〆 φ . v · NT NT NT IX Η H f OH 0 OH 0 〇 NT NT NT IV OH 〇 OH O 〇 -NT NT NT IZ NT NT * NT JA 丫 0 〇M 0 OM 〇〇 NT NT NT JB H:N、 Η H | ^VyWV OH · 0 OH 0 0 NT NT NT -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明（

JC yWWynh， 1 OH 〇 OH 〇〇· NT NT NT JO Λ · 1 1 〇·· 〇 Oh 9 Ο NT NT NT -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公I)

Claims

種具有式I之7,9-經取代四環素化合物

其中： X為 CR6R6,; R6與R6'各獨立為氫； R2與R2’各獨立為氫或Ci6垸基； R4 為 NR4’r4'，； R4與R4'’各獨立為氫或Ci_6烷基； R:、R5、R8、R1。、R11與R〗2各獨立為氫；尺7為1_6烷基（可經一至二個選自下列所組成之鮮代基所取代：C3·7環烷基、胺基、和羧基）、烯; (可經一個齒素取代）、C2-6炔基（可經一個胺基、一個Ci_6烷胺基取代）、苯匕6炔基（苯環上可經—個Cl 烷氧基取代）、c〗_6烷羰基（可經一個胺基、或一或二〈 C 1 ·6烷胺基取代）、苯基（可經一至二個選自下列所組J 之群之取代基所取代：C1_6烷基、C1_6烷氧基、硝基齒素、甲醯基、Cu烷胺基、和Cl6烷胺Cl6烷基） 3,4-亞甲二氧笨基、喳淋基、酞醯亞胺Ci6烷基、或: 羰胺Ci6烷基； 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍 R9為Cu烷基（可經一個胺基取代）、C2_6烯基、C2-6 炔基、苯C2.6炔基（苯環上可經一個烷氧基取代）、-(CH2)〇.3NH-C( = 0)-R9b ' -(CH2)〇.3NR9cC( = W')WR9a > 胺基、苯基、3,4-亞曱二氧苯基、Cu烷羰基、硝基、鹵素、或酞醯亞胺C : _ 6烷基； R7 b為C丨—6烷基（可經一個鹵素取代）、吡啶基、或四氫 β夫喃基； R7e為氫； W1為Ο ; W為0 ;及烷基。 2. —種具有式I之7,9-經取代四環素化合物，

nrV (D 其中： X 為 CR6R6’ ； R6與R6'各獨立為氫； R2與R2'各獨立為氫或Cu烷基； R4為氫； R3、R5、R8、R1G、R11 與 R12 各獨立為氫； 72297-970425.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1306094 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 «^為匕·6烷基（可經一至二個選自下列所組成之群之取代基所取代 c.3_7環烧基、胺基、和緩基）、c2 6稀武 (可經一個鹵素取代）、c 2 _6炔基（可經一個胺基、或一或二個C!·6烷胺基取代）、苯C2·6炔基（苯環上可經一個Ci 6 烧氧基取代）、C!—6烷羰基（可經一個胺基、或一或二個 C 1 - 6烧胺基取代）、苯基（可經一至二個選自下列所組成之群之取代基所取代：Cu烷基、Cb6烷氧基、硝基、鹵素、甲醯基、C〗_6烧胺基、和c]-6烧胺(^.6貌基）、 3,4 -亞甲二氧苯基、喹啉基、酞醯亞胺Ci6烷基、或笨羰胺Ch6烷基； R9為Cb6院基（可經一個胺基取代）、c2 6烯基、C2 6 炔基、苯C2_6炔基（苯環上可經一個Cu烷氧基取代）、_ (CH2)〇.3NH-C( = 0)-R9b ^ -(CH2)〇.3NR9cC( = W')WR9a，胺基、苯基、3,4-亞甲二氧苯基、Cl_6烷羰基、硝基、鹵素、或酞醯亞胺C 1.6烷基； R 7 b為C丨_6烧基（可經一個鹵素取代）、α比咬基、或四氣呋喃基； R7e為氫； W丨為〇 ; W為0 ;及烷基。 3.根據申請專利範圍第2項之四環素化合物，其中RSigCj 6烷基（可經一個胺基取代）、Cz_6烯基、c2 6炔基、苯 c2-6炔基（苯環上可經一個Cl 6烷氧基取代）、_(ch2)0· 72297-970425.DOC 小

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 - C8 __D8 六、申請專利範圍 3NH~C( = 0)-R9b、-(CH2)〇.3NR9cC( = W’）WR9a、苯基、 3,4-亞甲二氧笨基、Ci 6烷羰基、鹵素、或酞醯亞胺Ci_ 6烷基。 4 .根據申請專利範圍第1項之四環素化合物，其中R9為c ^ * 6 炔基、苯C2_6炔基（苯環上可經一個Cl 6烷氧基取代）、_ (CH2)〇.3NH-C( = 〇).R9b ^ -(CH2)〇.3NR9cC( = W')WR9a ^ 胺基、苯基、3,4-亞甲二氧苯基、C!_6烷羰基、鹵素、或酞醯亞胺Cu烷基。 5.根據申請專利範圍第1項之四環素化合物，其中X為 CR6R6 ; R2、R2’、、r6.、r8、R10、R1 1、與r12 各位氫；R4為NR4’R4" ; R4.與r4'、Ci_6烷基；及尺5為氫。 6·根據申請專利範圍第4項之四環素化合物，其中χ為 CR6R6 ; R2、r2’、r6、r6’、r8、Rio、Rll、與 r12 各位氫；R4為NR4_R4’’ ； R4’與R4”為Cl6烷基；及尺5為氫。 7. 根據申請專利範圍第5項之四環素化合物，其中r4，與r4 " 各為曱基及R5為氫。 8. 根據申請專利範圍第6項之四環素化合物，其中r4,與r4" 各為甲基及R5為氫。 9. 根據申請專利範圍第丨至8項中任一項之四環素化合物，其中R7為苯基（可經一至二個選自下列所組成之群之取代基所取代：Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、硝基、鹵素、甲醯基、C!·6炫胺基、和Cl_6烷胺Ci6烷基）或3,4_亞曱二氧 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1306094 六、申請專利範園苯基。 10. 根據申請專利範圍第9項之四環素化合物，其中r7為經取代或未取代苯基。 11. 根據申請專利範圍第丨0項之四環素化合物，其中苯基經一至二個選自下列所組成之群之取代基所取代：CU6烷基、Cu烷氧基、硝基、鹵素、甲醯基、Ci6烷胺基、和匸^烷胺Cl_6烷基。 12_根據申請專利範圍第丨丨項之四環素化合物，其中鹵素取代基為氟。 13. 根據申請專利範圍第丨丨項之四環素化合物，其中c 1 - 6烷氧基取代基為亞曱二氧基或甲氧基。 14. 根據申請專利範圍第丨〇項之四環素化合物，其中R 7為未取代苯基。 15. 根據申請專利範圍第2至4項中任一項之四環素化合物，其中R7為經取代或未取代Cl-6烷基。 16. 根據申請專利範圍第15項之四環素化合物，其中Ci6燒基為未取代烧基。 17_根據申請專利範圍第16項之四環素化合物，其中燒基為曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。 18. 根據申請專利範圍第1 5項之四環素化合物，其中^ 1 - 6現基包含環。 19, 根據申晴專利範圍第1 8項之四環素化合物，其中環為产己基。 20_根據申請專利範圍第1 5項之四環素化合物，其中c 1 - 6貌 72297-970425.DOC _S_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公奢) 1306094 as Β8 C8 ---- -- D8 六、申請專利範園基經一至二個選自下列所組成之群之取代基所取代：c ^ 7 環烧基、和緩基。 21.根據申請專利範圍第2 〇項之四環素化合物，其中取代基為胺基或羧基。 22·根據申請專利範圍第丨至8項中任一項之四環素化合物，其中R 7為經取代或未取代c 2 $炔基。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之四環素化合物，其中c 2 6炔基經一個胺基、或一或二個Ci 6烷胺基。 24. 根據申請專利範圍第1項之四環素化合物，其選自包括：

-6- 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） 1306094 六、申請專利範圍

72297-970425.DOC

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1306094 _ 六、申請專利範園

25. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之四環素化合物，其中R為經取代或未取代苯基。 26. 根據申請專利範圍第2 5項之四環素化合物，其中苯基經亞甲二氧基取代。 27. 根據申請專利範圍第2 5項之四環素化合物，其中R9為未取代苯基。 28·根據申請專利範圍第1至8項中任一項之四環素化合物，其中R9為經取代或未取代(^^烷基。 29. 根據申請專利範圍第28項之四環素化合物，其中Cl.6燒基為未取代烷基。 30. 根據申請專利範圍第2 9項之四環素化合物，其中c j _6燒基為曱基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、第三丁基、正丁基、戊基、或己基。 31. 根據申請專利範圍第28項之四環素化合物，其中（：^燒基經胺基取代。 32. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之四環素化合物，其中R9為經取代或未取代C2-6炔基。 33. —種治療病患之四環素反應性狀態之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至8或24項中任一項之四環素化 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 〜 ----- 1306094 · C8 D8 六、申請專利範圍合物。 34.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中四環素反應性狀態為細菌感染。 35.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物，其中細感染結合E. coli。 36.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物，其中細感染結合 S. aureus ° 37.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物，其中細感染結合 E. faecalis ° 38.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物，其中細菌感染抗其他四環素抗生素。 39.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中四環素化合物隨醫藥可接受載劑施藥。 40.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中病患為人類。 41.根據申請專利範圍第1項之四環素化合物，其係選自由 [45-(401,12301):1-4-二曱胺基-3,10,12,12a-四羥基- 1，11-二氧-7,9 -二苯基-1,4,4a,5,5a，6,11，12a -八氫四神-2-羧醯胺、[^^-(4α，12&α)]-4-二甲胺基-7,9 -貳 (1，3 -二氧-1，3 -二氫異啕哚-2-基曱基）-3，10，12，12a- 四經基-1，11-二氧-1，4,4a,5,5a，6，11,12a-八氫四神- 2-羧酸醯胺、[4S-(4a，12aa)]-4- 二曱胺基- 3, 10,12,12a -四羥基-1,11-二氧-7,9 -貳（4 -曱氧基苯基乙炔基）-1，4,4&,5,5&,6,11，12&-八氫四神-2-羧醯胺、 72297-970425.DOC -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1306094 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 [4^-(4〇1，12&〇〇]-4-二曱胺基-3，10，12,12&-四羥基· I, 11-二氧-7-菸儉醯胺基甲基-9-第三丁基-1，4,4a,5, 5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4 S-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-苯基-9-胺基曱基-3，10，12,12a-四羥基-1，11-二氧-l，4,4a,5,5a，6, II, 12a -八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a，12aa)]-4-二甲胺基-7 -乙基-9-N-胺曱醯基-3，-吡啶基-3，10，12，12a-四經基-1,11-二氧-1,4,4a，5,5a,6,11,12a -八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-7-乙基-9-胺基甲基 -3，10,12,12a-四羥基-1,11- 二氧-1,4,4&,5,5&,6,11，12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4a，12ac〇]-4 -二甲胺基-7-乙基環己基- 9- N-胺曱醯基-3 '-吡啶基-3 , 1 0,1 2，1 2 a -四羥基-1，1 1 -二氧- I, 4,4&,5,53,6，11，12杜-八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4a，12aa)]-4-二甲胺棊-7-(3'-硝基苯基）-9-胺基曱基-3，10，12,12a-四羥基-1，11-二氧-1，4,4a,5,5a,6, II, 12&-八氫四神-2-叛酿胺、[48-(4〇1，12&〇〇]-4-二甲胺基- 7- (4’ -第三丁基苯基）-9 -胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-1，11-二氧-1,4,4a，5,5a,6,11,12a -八氫四神-2-羧醯胺、[4Χ-(4α，12&α)]-4-二甲胺基-7-(3'-硝基苯基）-9-酞醯亞胺基曱基-3, 10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4&,5,5&，6，11，12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4〇1，12&〇〇]-4-二甲胺基-7-丙基-9-胺基曱基-3,10,12, 12a -四羥基-1，11-二氧-1,4,4a，5,5a，6,11,12a -八氫四 72297-970425.DOC -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公楚）. 8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍神-2-羧醯胺、[4S-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-(4，-氟苯基）-9-胺基曱基-3，10，12，12a-四羥基-l，ll-二氧-l，4,4a，5,5a，6，ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S-(4a,12aa)]-4-二甲胺基-7-(4l-二曱胺基苯基）-9-胺基甲基-3, 10,12,12a -四羥基-1，11-二氧-1,4,4a，5,5a,6, 11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a，12aa)]-4-二甲胺基-7-苯基-9-[(2-氯乙醯基胺基）-曱基]-3,10,12, 12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11，12a-八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4α，12&α)]-4-二曱胺基-7-乙基-9-(1,2 -環己烯基乙炔）-3,10,12,1 2 a-四羥基-1 , 1 1 -二氧-1，4,4&，5,5&，6，11，12&-八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4a，12aa)]-4 -二甲胺基-7- (3'-硝基苯基）-9 -第三丁基-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-l，4,4a，5,5a， 6，11，12汪-八氫四神-2-羧醯胺、[4 5-(4〇1,12&〇〇]-4-二甲胺基-7 - 丁基-9-胺基曱基-3,10,12, 12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a，6,11,12a-八氫四神-2 -羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(4'-氟苯基）-9-四氫呋喃-2-胺曱醯基胺基曱基-3, 10, 12,12a-四羥基-1，11-二氧-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4 5-(4α,12αα)]-4-二曱胺基-7-己基-9-胺基曱基-3，10，12,12a-四羥基-1，11-二氧-1,4,4a,5, 5a，6,11, 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a,12aa)]-4-二甲胺基-7- (4'-氟苯基）-9 -乙醯基胺基曱基-3, 10, 12,12a -四羥基-1,11-二氧-1，4,4a,5,5a,6, 11,12a -八氫四神-2- 72297-970425.DOC - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍羧醯胺、[4S-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-戊基-9-酞醯亞胺基曱基-3,10，12,12a-四羥基-1，11-二氧-1,4,43,5,53,6，11,123-八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4a，12aa)]-4 -二曱胺基-貳- 7,9 -二乙基-3,10，12,12a-四羥基-l，ll-二氧-l，4,4a，5,5a,6,ll，12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S-(4α,12aα)]-4-二曱胺基-7-乙基-9-(4-曱氧基苯基乙炔）-3,10,12，12a-四羥基-l，ll-二氧-l，4,4a，5,5a，6,ll,12a-八氫四神-2羧醯胺、[41S-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-苯基-9-乙醯基胺基曱基-3，10,12,12a-四羥基-1，11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11， 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二甲胺基-7,9-二乙醯基-3，10，12，12&-四羥基-1，11-二氧-1，4,4&,5,5&,6，11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4 5-(4〇1，12&〇〇]-4-二曱胺基-3，10,12,123-四羥基-1，11-二氧-7,9-貳（3,4-亞曱二氧苯基）-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫四神-2 -羧醯胺與[4R-(4p，12aa)]-4-二甲胺基-3，10,12,12a -四羥基-1，11-二氧-7,9 -貳（3,4 -亞甲二氧苯基）-1，4,4&,5,5&，6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、 [4*5-(4〇1，12&〇〇]-4-二曱胺基-3，10，12，12已-四羥基-1，11-二氧-貳-7,9 -丙炔基-1,4,4a，5,5a，6,11,12a -八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a，12aa)]-4 -二曱胺基-3,10,12,12a -四羥基-1，11-二氧-貳-7--甘胺酸-9 -第三丁基-1,4,4a,5,5a，6, U，12a-八氫四神-2 -羧醯胺、 [45-(4〇1,12&〇〇]-4-二甲胺基-3,10，12，12及-四羥基- 72297-970425.DOC -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1306094 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 1，11-二氧-7-(3,4-亞曱二氧苯基）-9-第三丁基-1，4,43,5,5&,6,11，12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4〇[,12&〇〇]-4-二曱胺基-3，10，12，12已-四羥基-1，11-二氧- 7-(5 -二曱胺基甲基-2-甲氧基苯基）-9 -第三丁基-1，4,4a，5,5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4 S-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3，10,12，12已-四羥基-1,11-二氧-7-(4-二曱胺基苯基）-9-第三丁基-l，4,4a,5,5a,6，ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S-(4〇1，12&〇〇]-4-二曱胺基-3,10,12，12巳-四羥基-1,11-二氧- 7- (3 -喹啉基）-9 -第三丁基- l，4,4a,5,5a，6, 11，12a-八氫四神-2 -羧醯胺、[4 (4 α , 1 2 a α ) ] - 4 -二曱胺基- 3, 10, 12,12a -四羥基-1，11-二氧-7-(5 -甲醯基-2 -甲氧基苯基）-9 -碘-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八氫四神-2-羧醯胺、[4*?-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(3-二曱胺基丙醯基）-9-第三丁基-3，10,12，12a-四羥基-l,ll-二氧-l，4,4a，5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S>-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-(4-二曱胺基苯基）-3，10,12,12a-四羥基-9-碘-1,11-二氧-l，4,4a，5,5a， 6,11，12&-八氫四神-2-羧酸醯胺、[41^-(4〇1,12&(1)]-4-二曱胺基-7-丙基-9 -丙烯基- 3,10,12512a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-(4-二曱胺基苯基）-9-乙基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4 a,5,5 a, 6,11，12a-八氫四神-2-羧酸醯胺、[4 S- 72297-970425.DOC - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1306094 六、申請專利範圍 (4〇[,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,5,10，12,12&-五羥基-6-曱基-1,11-二氧-7,9-(3,4-亞曱二氧苯基）-l，4,4a，5,5a，6，ll,12a-八氫四神-2-羧酸醯胺、[4<S-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,5，10，12，12&-五羥基-6-曱基-1,11-二氧-7,9 -二苯基-1，4，4a，5,5a,6,11,12a -八氫四神-2-羧酸醯胺、[4(S^-(4α，12aα)]-4-二曱胺基-7-乙醯基-9-第三丁基-3，10，12,12a-四羥基-l，ll-二氧-l，4,4a，5,5a,6，ll，12a-八氫四神-2-羧醯胺[4ίS-(4a，12aa)]-9 -第三丁基- 7- (1-氯乙烯基）-4 -二曱胺基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a，6, 11,12杜-八氫四神-2-羧酸醯胺、[45-(4〇1，12&〇〇]-4-二曱胺基-7-胺基曱基-9-新戊基胺曱醯基胺-3，10，12，12a-四羥基-1,11-二氧- l,4,4a，5,5a,6,ll， 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基- 7- (4-二曱胺基苯基）-9 -環己-1-烯基乙炔基-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-l，4,4a，5,5a，6，ll， 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4 5-(4a，12aa)]-4-二曱胺基- 7- (1-甲氧基亞胺基乙基）-9 -第三丁基-3,10,12, 1 2 a -四經基-1，1 1 --一乳- l，4,4a，5，5a,6,l l，12a -八氮四神-2-羧醯胺、[4S-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-(4-二曱胺基苯基）-3，10,12,12a -四羥基-9 -硝基-1,11-二氧-l,4,4a，5,5a,6,ll，12a-八氫四神-2 -羧醯胺、[4S-(4a，12ac〇]-4 -二曱胺基- 7- (4 -二曱胺基苯基）-9 -胺基-3，10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1，4,4a，5,5a，6,11， 72297-970425.DOC - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐)

8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-胺基甲基-9 -第三丁基-3,10, 12,12a-四羥基-1，11-二氧-1,4,4a，5,5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-乙基-9-胺基· 3,10，12，12a-四羥基-1，11-二氧- l，4,4a,5,5a，6，ll， 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-乙基-9-碘-3,10，12,12&-四羥基-1,11-二氧-1，4,4&，5,5&,6，11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4〇1，12纹〇〇]-7-乙基-9-第三丁基-4-二曱胺基-3,10,12, 12&-四羥基-1，11-二氧-1,4,4&，5,5&，6,11，12已-八氫四神-2-羧酸第三丁醯胺、[45-(4α,12&α)]-4-二曱胺基-7 -乙基-9-乙醯基胺基曱基-3,10,12,12a -四羥基-1，11-二氧-1,4,4a，5,5a，6,11，12a-八氫四神-2-羧醯胺、 [45-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-7-胺基曱基-9-碘-3,1〇, 12,12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a，5,5a，6, 11,12a -八氫四神·2-羧醯胺、[45-(4a，12aa)]-4-二曱胺基-7-碘-9-第三丁基-3,10，12，12a-四羥基-1,11-二氧-1，4,4&，5,5 3,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4*5-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-3-二曱胺基丙炔基-9 -第三丁基-3, 10, 12,12a -四羥基-1，11-二氧-1,4,4a，5,5a，6, 1 1 , 1 2 a -八氫四神-2 -羧醯胺所組成之組群中。 42. —種治療病患之四環素反應性狀態之醫藥組合物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第4 1項之化合物及醫藥可接受載劑。 72297-970425.DOC - 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1306094 C8 D8 六、申請專利範圍 43.根據申請專利範圍第4 2項之醫藥組合物，其中四環素反應性狀態為細菌感染。 44.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物，其中細感染結合 E . c 〇 1 i。 45.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物，其中細感染結合 S · aureus ° 46.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物，其中細感染結合E. faecalis。 47.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物，其中細菌感染抗其他四環素抗生素。 48.根據申請專利範圍第4 2項之醫藥組合物，其中四環素化合物隨醫藥可接受載劑施藥。 49.根據申請專利範圍第4 2項之醫藥組合物，其中病患為人類。 72297-970425.DOC - 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)