TWI287448B - A kit or pharmaceutical combination for treating the lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia in mammals - Google Patents

A kit or pharmaceutical combination for treating the lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia in mammals Download PDF

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TWI287448B
TWI287448B TW090102380A TW90102380A TWI287448B TW I287448 B TWI287448 B TW I287448B TW 090102380 A TW090102380 A TW 090102380A TW 90102380 A TW90102380 A TW 90102380A TW I287448 B TWI287448 B TW I287448B
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TW
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darifenacin
pharmaceutically acceptable
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muscarinic antagonist
kit
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TW090102380A
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Michael Grant Wyllie
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Pfizer Prod Inc
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Description

1287448 A7 ___ B7 . 五、發明説明（i ) 本發明係關於醫藥組合物，它適合於人體中，治療與 良性前列腺增殖（B P Η )有關聯之下泌尿道症狀，（ LUTS)，該組合物含有一種α—腎上腺素能受體拮抗 劑以及一種毒覃拮抗劑。本發明之組合物尤適於治療中度 或嚴重度下泌尿道症狀（L U T S )。 Β ΡΗ，在上了年紀之人體中，爲一進行法，近乎全 世界性的病情，其特徵在於前列腺組織之結節性增大，透 過尿道阻塞而導致可變程度之膀胱出口之阻塞。該失調症 並非死亡之主要要因，但在老人中，即爲病態之最主要原 因，該失調症與多種下泌尿道症狀有關聯。男人中之 L U T S包括（除了其他以外）排尿頻率增加，夜尿症， 尿液流貧乏以及起動尿液流躊躇或延緩。Β Ρ Η之慢性結 果包括膀胱平滑肌肥大，膀胱失去代償能力以及泌尿道感 染發生率增加。導致膀胱出口阻塞之前列腺腺瘤，具特異 性生化學，組織學以及藥理學性質尙未爲人所知。然而， Β Ρ Η之發展，對上了年紀之男人口而言，係一無可避免 之現象。在年齡超過5 Q歲之男人內，Β Ρ Η普遍被看到 ’且在超過7 0歲之男人中·大約有7 0 %被觀察到患有 Β Ρ Η。最近，在美國，選擇治療Β Ρ Η之方法是投服腎 上腺素能拮抗劑，以及，次要的，施以手術，該手術通常 涉及經尿道之前列腺切除（T U R Ρ )。該治療Β Ρ Η之 手術的限制包栝與老年男人內之手術方法有關聯之病態， 阻塞法及刺激法症狀之持續法或復發法以及手術之重大費 用。通常，α 1 -腎上腺素能受體拮抗劑僅用於治療患有輕 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#_ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287448 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 不同型類之α -腎上腺素能受體，包括^ 1 -腎上腺素 能受體及^ 2 —腎上腺素能受體’已被發現有數年之久。這 些受體型類現今又被進一步劃分成亞類型’包括 β ΙΑ，IB , ID，1Η，1L及1Ν。（2 1—腎上腺素目體被認 知會伸介血管性（動脈及動脈）及前列腺性平滑肌之收縮 。^ i -腎上腺能受體拮抗劑已被廣泛地用作第一線治療， 用於治療高血壓以及，最近，用於症狀性減B p Η (見 Kenny et al, Expert Opin in Invest Drugs, 1995, £, 915-923 ) 〇 α -腎上腺素能受體拮抗被認知會藉由造成前列腺平 滑肌之弛緩，尿道阻力減少以及尿流增加來減輕阻塞。由 於這些改變之結果 > 患有輕—中度B P Η臨床症狀之男性 病人會經歷症狀之中度改良。效果之幅度遠低於手術後達 成者。 L U T S，雖然傳統上與Β Ρ Η有關時，但可在男人 及女人身上發現到。要提及的是，雖然女人必然不會發展 出形態學上之Β Ρ Η，但仍會由於不穩定之膀胱收縮而受 苦。臨床症狀，尤其是尿頻及尿急爲女人及男人所共有。 膀胱易受激性係在會釋出神經遞質乙醯基膽鹼之副交 感神經系統的控制之下。乙醯基膽鹼係作用於膀胱內部之 蛋白質識別位點（稱之爲抗毒蕈受體）上，由而造成膀胱 之電易受激性之增加以及膀胱之收縮。不穩定之膀胱被認 知係由於不正常之易受激性及收縮性而發生。 在毒覃受體處展現活性之藥物可被劃分爲二主要類別 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1287448 A7 _ B7 _ 五、發明説明（4 ) ，激動劑及拮抗劑。激動劑係以如同內生性神經遞質乙醯 膽鹼活化受體之方式活化其受體。毒蕈拮抗劑（在本文中 ，稱之爲a抗毒蕈劑〃，阿託品及東茛菪鹼爲其例者）未 活化受體，但卻阻斷內生性遞質之作用。不同之毒覃受體 型類，包括Μ:，M2及M3已被發現有數年之久。 抗毒蕈劑被認知會減輕由歷經尿急失禁之婦女內的不 穩定及易受激性膀胱所引起的許多症狀。Hyoscyamine及 Doxazosin之組合已被發現有效於治療婦女體內之這些症狀 (見 S. Serels et al，Neurourology and Urodynamics, 1 998, 11，31-36 )。然而，在正常情況下，由男人體內B P H所 誘發之不穩定膀胱收縮所引起的L U T S必須因抗毒蕈劑 予以治療。事實之，使用抗毒覃劑在患有B P Η之男人身 上來治療L U T S係屬禁忌，蓋因會導致尿滯留，此時， 需要導管插入術或手術來治療（見M. Caine et al，Br. J. Urol. 1975, 47(2), 193-202 )。 本發明乃教示由一種α -腎上腺素能受體拮抗劑及一 種毒蕈拮抗劑所構成而充作藥物之組合體。詳言之，本發 明乃教示將一種α -腎上腺素能受體拮抗劑與一種毒覃拮 抗劑以組合方式使用於製造藥物以於哺乳類體內治療與良 性前列腺肥大症有關聯之下泌尿道症狀。 本發明亦教示治療與良性前列腺肥大症有關聯之下泌 尿道症狀的方法，包括令需要此類治療之患者分別，同時 或依序投服有效劑量之一種α -腎上腺素能受體拮抗劑及 一種毒蕈拮抗劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ， • 1 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287448 A7 ___ B7 _五、發明説明（6 ) 鹽，terazosin之鹽酸鹽，abanoquil之甲磺酸鹽以及 prazosin之鹽酸鹽）。 被報導對a i受體呈選擇性之進一步α -腎上腺素能受 體拮抗劑包括 Recordati 1 5/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS 1 7053 及 SL89:0591 (Kenny et al Expert Opin in Invest Drugs 1995 4; 915-923)。 適宜之非選擇性a -腎上腺素能受體掊抗劑包括 phentolamine, trazodone, dapiprazole and phenoxybenzamine O 可用於本發明內之α -腎上腺素能拮抗劑可廣泛地選 自那些被此藝人士所周知者，或隨後被發現者及/或此後 被發現者及/或此後被發展出者。除了那些如前所特別指 定者以外，a -拮抗劑及其鹽類已被廣泛地揭示於專利文 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#衣·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 獻 內 包 括 U S P ate η L t s 5 ，5 9 9 , 8 1 0 f 5 j 3 4 0 8 1 4 ; 5 y 5 0 8 , 2 7 9 ， 4 7 5 5 5 0 7 ;4， 1 8 8 ，3 9 0 ; 4 0 2 6 8 9 4 ;3， 5 1 1 ,8 3 6 ； 4 3 1 5 0 0 7 ;3， 5 2 7 ，7 6 1 ； 3 9 9 7 6 6 6 ;2 , 5 〇 3 ，0 5 9 ； 4 7 0 3 0 6 3 ;3， 3 8 1 ，0 0 9 ; 4 2 5 2 7 2 1 以及2 5 9 9， • 00 0 各專利 以 參 考 方式 予 以 列 入 本 說 明書中 〇 一種化合物之a -腎上腺素能受體拮抗作用，以及因 此此化合物使用在本發明之適合性可藉由使用多種傳統之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1287448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 玻管內分析法予以測定。適宜之分析法包括那些被揭示於 美國專利5， 5 9 9，8 1 0內（其分析法係使用兔子主 動脈來測定^ 1 -腎上腺素能受體拮抗劑活性）以及美國專 利5，3 4 0, 8 1 4 (其分析法係使用鼠大腦皮質來測 定拮抗劑活性）。此等專利乃藉由參考方式予以倂入本說 明書中。 毒蕈拮抗劑可爲對Μ 3受體具選擇性，或它可爲非選擇 性，在M i，Μ 2及Μ 3受體處展現拮抗作用。對Μ 3受體展 示選擇性之拮抗劑爲合宜者。 適宜之非選擇性毒蕈拮抗劑包括atropine, nuvoxate， hyoscine，oxybutynin, tolterodine, propantheline, propiverine， trospuim以及其藥學上可接受之鹽類。 適宜之M3受體選擇性毒蕈拮抗劑包括dadfenacin及其 藥學上可接受之鹽類。 在前述之毒覃拮抗劑中，以darifenacin，tolterodine及 xybatyinn及其藥學上可接受之鹽類爲尤合宜者，特別是 darifenacin之檸檬酸鹽。 可用於本發明中之毒覃拮抗劑可廣泛地由被此藝人士 所周知者或隨後被發現者及/或其後被發現者及/或被發 展出者等中選出。除了那些如前特別指出者以外，吡咯烷 類抗毒蕈拮抗劑已被揭示於專利文獻內，包括E P A -0 3 8 8 0 5 4，此專利乃以參考方式予以倂入本說明書 中〇 . 一種化合物之毒蕈拮抗活性，以及因此該化合物之用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） < π (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ -訂 1287448 A 7 B7 五、發明説明（8 ) 於本發明中之適合性可藉由多種傳統之玻管內方法予以測 定（見 Wallis and Napier，Life Sci 64: 395-401: 1997 )。 合宜之組合體係由一種毒蕈拮抗劑及一種選擇性^ 1 -腎上腺素能受體拮抗體所構成者，以及由一種非選擇性^ -拮抗劑及一種對Μ 3受體展現選擇性之毒蕈拮抗劑所構成 者。 尤合宜之一種組合體乃由選擇性a i -腎上腺素能受體 拮抗劑及一種對Μ 3受體亞型展現選擇性之毒蕈拮抗劑所構 成。 最合宜之組合體乃爲由任何α -腎上腺素能受體與 darifenacin所構成者。合宜之特定組合體包括：doxazocin 與 darifenacin ;以及 4 一胺基一 6 ，7 —二甲氧基一2 — (5—甲磺醯胺 基一1 ，2，3 ，4 —四氫異d奎啉一2 —基）一5— (2 —吡啶基）喹唑啉與danfenacin ;以及其藥學上可接受之 鹽類。 投服二種藥劑所產生之效果大於單獨投服α -腎上腺 素能受體掊抗劑所帶來之效果。此效果之優點在於只要投 服較少量之α -腎上腺素能受體拮抗即能帶來治療之效果 。另一優點是：對於，舉例來說，投服被認爲最大藥力劑 量而仍未有足夠回應之病人可收到治療效果。 依照本發明之一方面，本發明乃提供一種產物，此產 物包含第一藥學上可接受之組成物（此組成物含有一種α -腎上腺素能拮抗劑）以及第二藥學上可接受之組成物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1287448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7__五、發明説明（9 ) 此組合物它含有一種毒蕈拮抗劑），該二組成物係使用作 組合製劑，俾同時，分別或依序用於在哺乳類內治療與良 性增生過盛有關下泌尿道症狀。 在一體現中，於第一組成物中之^ 一腎上腺素能受體 拮抗劑乃屬非選擇性。 可取的是，在第一*組成物內之^ -腎上腺素bS捨抗體 ，對a i -受體，爲非選擇性。 更可取的是，在第一組成物內之^ 1 -腎上腺素能拮抗 體乃選自：4 —胺基—6 ，7 —二甲氧基一2— (5 —甲 磺醯胺基一1 ，2，3 ，4 一四氫異喹啉一2 —基）—5 —(2 — D比 Β定基）喹口坐啉；doxazosin，tetrazosin， abanoquil，prazosin及indoramin，及其藥學上可接受之鹽類 〇 在第二組成物內之毒蕈拮抗劑宜爲非選擇性。 可取的是，在第二組成物內之毒蕈拮抗劑係選自 darifenacin，tolterodine及oxybutynin及其藥學上可接受之鹽 類。 更可取的是，在第二組成物內之毒蕈拮抗劑，對Μ 3受 體，爲選擇性。 最可取的是，在第二組成物內之毒覃拮抗劑爲 darifenacin及其藥學上可接受之鹽類。 本發明規定分別投服各拮抗劑，但該分別投服方式只 是相同治療性處理計劃或攝生道的一部份，且令人期待的 是：在不同之時間，且藉由不同之途徑分別投服各化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- [287448 A7 B7 五、發明説明（10 ) (各拮抗劑）有時乃爲吾人所推薦者’吾人 份並不 需要實質上在同時投服。在一合宜之體現中’ α -腎上腺 素能受體將於啓 方式〃予以投服 受調整，以致於 力學效果會高於 分別共投服藥物 服亦屬合宜者。 產物可包含 以容納個別之組 隔之箱盒，其中 ，各劑量型包含 動毒蕈拮抗劑前數日，每日或 > 來取即付 。在另一合宜之體現中，投服藥物時間會 a i -腎上腺素能受體拮抗劑之頂峯藥物動 毒蕈拮抗劑之頂峯藥物動力學效果。假若 時，則將二成份以口服劑量型方式予以投 一組套。該組套包含一容器，該容器係用 成物，該容器乃例如被分隔之瓶子或被分 ，各間隔容納多數之劑量型（例如錠片） a i -腎上腺素能受體拮抗劑或毒覃拮抗劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或者，不將含有 代方式是使組套含有 型，而該整體劑量型 例乃爲一皰腫包，其 其中，一錠片包含α 活性成份之劑量型分開，另一可行替 個別之間隔，各間隔含有一整體劑量 則包含個別之組成物。此類型之組套 中，各個別之折疊部件含有二錠片， -腎上腺素能受體拮抗劑，另一錠片 則包含毒覃拮抗劑。 典型上，組套包 類教示將涵蓋，例如 i )劑量型，其 腸外）， i i )當產物之組份部份於不同之劑量間隔時被投服 含如何投服個別組份之使用說明。此 下列之情況： 中，成份乃被投服者（例如經口或胃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1287448 A7 __ B7 五、發明説明（1彳） 者，或 i i ί )當組合物之個別組份的藥效力價需要開處方 的醫師加以決定者。 此類組套之例乃爲所謂皰腫包。皰腫包在包裝領域內 爲人所周知，且廣泛應用於包裝藥學單位劑量型，例如錠 片，膠囊劑等。皰腫包係由被宜爲透明塑性材料所覆蓋之 相對硬挺材料片所構成。於包裝過程中，凹穴乃在塑性箔 內形成。該凹穴具有待被包裝之錠片及膠囊劑之尺寸及形 狀。然後，將錠片及膠囊劑放置於凹穴內，並且倚著塑性 箔封含該相對堅挺之材料片，其封合處係在塑性材料之凹 穴面的反面上。塑性材料片之強度宜爲以下述者爲原則： 以人工方式施壓於凹穴，俾在凹穴處之塑性材料片內形成 孔口，如此，錠片或膠囊劑可由皰腫包內取出。錠片或膠 囊劑然後可經由該孔口取出。 除了錠片及膠囊劑以外，把，例如，數字型之記憶助 劑提供在組套上是很合意的，據此，數字乃對應於攝生之 曰期，於此等日期中，被指定之錠片及膠囊劑必須予以投 服，此類記憶助劑之另一實例爲壓印在車上之日曆，例如 以下列方式壓印者：、'第一星期，星期一，星期二等，才 二星期，星期一，星期二〃等。記憶助劑之其他變易將爲 人們所輕易瞭解。〃每日劑量〃可爲待在一預定日投服之 單一錠片或膠囊劑或數九粒或膠囊劑。又，第一化合物之 每日劑量可由單一錠片或膠囊劑所構成，而第二成份之每 曰劑量可由數錠片或膠囊劑所構成，或二者亦可顛倒過來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 秦衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287448 B7 五、發明説明（12 ) ，記憶助劑必須反映此事實。 亦包括在本發明範圍內的是：^ 一腎上腺素能拮抗劑 及毒蕈拮抗劑可存在於單一組成物內。因此’依據本發明 之另一觀點，本發明乃提供一種藥學組成物’它含有一種 α -腎上腺素能受體拮抗劑，一種毒蕈拮抗劑以及一藥學 上可接受之受體。 適宜之α —腎上腺素能受體拮抗劑包括那些非選擇性 者。α -腎上腺素能受體拮抗劑宜對^ 1受體而言爲選擇性 。更宜的是，α -腎上腺素能受體拮抗劑係選自4 -胺基 —6，7 —二甲氧基—2 —（5 —甲擴釀胺基一1 ，2， 3，4 —四氫異喹啉—2 —基）—5 —（2 —吡啶基）口奎 口坐啉； doxazosin, tetrazosin， a b a η o q u i 1, prazosin 及 indoramin，及其藥學上可接受之鹽類。 適宜之毒覃掊抗劑包括那些非選擇性者。 毒蕈捨抗劑宜選自 darifenacin，tolterodine 及 oxybutynin 及其藥學上可接受之鹽類。 更宜的是，毒蕈拮抗劑對Μ 3受體而言爲選擇性者。 最宜的是，在第二組成物內之毒覃拮抗劑係darifenacin 及其藥學上可接受之鹽類。 最宜之組成物乃是含有由任何腎上腺素能受體拮抗劑 及darifenacin所構成之組合體。合宜之特定組合體包括： doxazosin 及 darifenacin ;以及 4 一胺基一6 ，7 —二甲氧基一2 —（ 5 —甲磺醯胺 基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫異d奎啉一2 —基）一5 — (2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-15- 1287448 A 7 __ B7 _ 五、發明説明（13 ) —Dftn定基）ti奎哗啉以及darifenacin ;及其藥學上可接受之 鹽類。 本發明之組成物，即，那些含有僅一成份者以及那些 含有二成份者，可適於局部，經口，胃腸外及直腸投服。 此等組合物能夠使治療劑立即或持續釋出。特別適合緩釋 或續釋之調合物乃爲那些揭示於W0 97/09980 內者。 本發明之化合物可予單獨投服，但通常將與適宜之藥 用佐劑，稀釋劑，載劑等以混合物之型式予以投服，上述 之佐劑，稀釋劑及載劑等係依照所企求之投服途徑及標準 之藥學實務而予以選擇。 舉例來說，本發明化合物可以錠片，膠囊劑，卵體劑 ，酏劑，溶液或懸浮液等劑型經口，經口含，或舌下投服 ，此等劑型可含有口味或著色劑，且可供立即，延緩，修 飾，持續，脈衝或控制等釋出應用。 適宜之錠片可含有佐劑，例如微晶狀纖維素，乳糖， 檸檬酸鈉，碳酸鈣，二價磷酸鈣以及甘氨酸，崩散劑，例 如澱粉（宜爲玉蜀黍，馬鈴薯或木薯澱粉），澱粉乙醇酸 鈉，croscarmellose sodium以及某些錯合矽酸鹽，以及製顆 粒黏合.劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基·甲基纖維素） (Η P M C )，竣丙基纖維素（Η P C )，蔗糖，明膠以 及阿拉伯膠。此外，潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，甘 油三山赛酸酯以及滑石粉等亦可予以包含在內。 錠片係依標準方法，例如，直接壓錠或濕式及乾式製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公羡) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 _五、發明説明（14 ) 粒方法予以製得。裸錠可予加衣以適當之外方。 類似型態之固體組成物亦可在明膠膠囊劑內充作塡料 。在此方面之合宜佐劑包括乳糖，澱粉，纖維素，牛奶乳 糖或高分子聚乙二醇。就水性懸浮液及/或酏劑而言，本 發明之化合物可與各種甜味或口味劑，著色物質或染料， 與乳化及/或懸浮劑及與稀釋劑，例如水，乙醇，丙二醇 及甘油或上述材料之組合體等混合。 本發明化合物亦可經胃腸外途徑予以投服，例如靜脈 內，動脈內，腹膜內，椎管內，心室內，尿道內，胸骨內 ’顱內，肌肉內或皮下等方式投服， 級等可藉由輸注技 術予以投服。就此類胃腸外投服而論，此等化合物最好是 以無菌水溶液之型式加以使用。該水溶液可含有其他物質 ，例如足夠量之鹽類或葡萄糖，使溶液與血液呈等張性。 若必要時，該水溶液必須適當予以緩衝（宜至由p Η 3至 9 )。於無菌條件下，適當之胃腸外調合物之製備可輕易 由內行人士所知之標準藥學技術來達成。 就局部施用至皮膚而論，本發明化合物可以適宜之軟 膏形式予以調配，該軟膏含有懸浮或溶解於，例如，下列 混合物內之活性成份，該混合物帶有一種以上之下列物質 :礦物油，液態石蠟，丙二醇，聚連氧伸乙聚連氧伸丙化 合物，乳化性蠟及水。或者，此等化合物可以適宜之洗劑 或乳骨劑之型式予以調製，在此場合中，活性化合物係被 懸浮液或溶解於，例如，含有下列一種以上之物質的混合 物：礦物油，山梨糖醇酐單硬脂酸酯，聚乙二醇，液態石 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公董) 一 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1287448 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______ B7 _五、發明説明（15) 鱲，polysorbate 60，十六碳院酯蠘，餘·硬脂醇，2 -辛 基十二碳醇，苄醇及水。 α -腎上腺素能拮抗劑及/或毒蕈拮抗劑亦可與環糊 精組合使用。環糊精已被周知能與藥物分子一起形成包涵 體複合物·藥物-環糊精複合物之形成可修飾藥物分子之 溶解度，溶解速率，生物可用性及/或穩定性質。藥物-環糊精複合一般可用於多數劑量型及投服途徑。直接與藥 物進行復合之另一方式還將環糊精當作一種輔助性添加物 ，例如載劑，稀釋劑或增溶劑使用。α -，石-及r -環 糊精最被常用，其適宜之例乃被敘述於W〇—A - 9 1/ 11172 ，W〇一A — 94/02518 及 W〇一A — 98/55148。 其他藥學成份，只要不干涉或不利地影響α -腎上腺 素能受體拮抗劑/毒覃拮抗劑組合體之效果，即可隨意地 以身爲可用於本發明內之組合體的一部份予以包括在組合 體中。 被投服之各組份的正確量將，當然，端視下列之因子 而有所不同：處方中之特定組份，受治療中之患者， L U T S之嚴重度，投服方式以開出處方之醫師的判斷。 因此，由於病人一對-病人的可變異性，下列之劑量乃爲 指導方針，而醫師必須調整化合物之劑量以達到醫師認爲 對男性或女性患者爲適宜之治療。在考慮所需之治療程度 上’醫師必須權衡多種因子，例如患者年齢，其他疾病或 狀況（例如心血管病）之存在。通常，毒蕈拮抗劑之投服 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1287448 A7 B7 五、發明説明（16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑量範圍爲由0 · 5至200mg/每曰，宜爲10至 1 2 5mg/每曰，更宜爲2 5mg至1〇 〇mg/每曰 ’ α -腎上腺素能拮抗劑之投服劑量通常爲由 0 · 0 lmg至50mg/每日，宜爲由〇 . 5mg至 1 0 m g /每曰。
Doxazosin，當存在於組合體內時，其投服劑量範圍爲 0 · 2 5mg 至 1 6mg /每曰，宜爲 2mg 至 4mg/ 每日。Tolterodine將每日投服二次，其劑量範圔爲0 · 2 mg至2mg/每曰，宜爲0 . 5mg至lmg/每曰， 而darifenacin將每日投服ί：次，每次投服劑量爲 0 · 5mg至5mg，宜爲lmg或2mg。先前所引用 之所有重量係指游離鹼型式之化合物的重量。 以某些量之活性化合物調製各種藥學組成物之方法對 內行人士而言爲周知，或由此揭示之觀點來看，爲顯而易 知。調製藥學組成物之方法的實例乃見Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa·，15th Edition (1 975) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明乃藉由下列非限制性實例來加以進一步說明。 實例1 —立即釋出doxazosin銳片： 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -19- 1287448 A7 B7 五、發明説明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 % w/w Doxazosin甲磺酸鹽 4.05 微晶纖維素 125.28 乳糖 66.67 殺粉乙醇酸鈉 2.00 硬脂酸鎂 2.00 總重 200.00 將doxazosin甲磺酸鹽， 微晶纖維素，乳糖及澱粉乙醇 酸鈉等混合，令混合物通過 一網篩，再度混合。將混合物 潤滑以硬脂酸鎂，使用一壓錠機予以壓錠。將生成之錠片 施以膜衣。 實例2 -立即釋出darifenacin锭片： 成份 % w/w Darifenacin氫溴酸鹽 2.976 微晶纖維素 131.024 二價磷酸鈣 60.000 Croscarmellose sodium 4.000 硬脂酸鎂 2.000 總重 200.000 將darifenacin氫溴酸鹽 ，微晶纖維素，乳糖及澱粉乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 醇酸鈉混合，令混合物通過一網篩，再度混合。將混合物 潤滑以硬脂酸鎂，使用一壓錠機予以壓錠，將生成之錠片 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -20 - 1287448 A7 _ B7 ___ 五、發明説明（18 ) 施以膜衣。 實例3 -組合立即釋出darifenacin及doxazosin錬片： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 % w/w Doxazosin甲磺酸鹽 4.05 Darifenacin氫溴酸鹽 2.976 微晶纖維素 125.28 乳糖 63.694 澱粉乙醇酸鈉 2.00 硬脂酸鎂 2.00 總重 200.00 將doxazosin甲擴酸鹽，darifenacip氫溴酸鹽，微晶纖 維素，乳糖及澱粉乙醇酸鈉混合，令混合物通過網篩，再 度混合。將混合物潤滑以硬脂酸鎂，使用一壓錠機予以壓 錠，將生成之錠片施以膜衣。 實例4 —組合立即釋出 doxazosin /控制釋出 darifenacin 銘片： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 21 1287448 A7 B7 五、發明説明（19 ) 成份 % w/w Doxazosin甲磺酸鹽 4.05 微晶纖維素 125.28 乳糖 66.67 澱粉乙醇酸鈉 2.00 硬脂酸鎂 4.00 Darifenacin氫溴酸鹽 17.857 甲基·羥丙基纖維素 114.400 二價磷酸鈣 65.743 總重 400.000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ.
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將doxazosin甲磺酸鹽，微晶纖維素，乳糖及澱粉乙醇酸 鈉混合，令混合物通過一網篩，再度混合。將混合物潤滑 以硬脂酸鎂。 另一方面，將Darifenacin氫溴酸鹽，甲基·羥丙基纖 維素及二價磷酸鈣混合，令混合物通過一網篩，再度混合 。將混合物潤滑以硬脂酸鎂。 於一雙層式壓錠機內，將個別混合物壓製成錠，將形 成之雙層錠施以膜衣。 實例5 —控制釋出darifenacin錠片： 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -22 - 1287448 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（2〇 ) 成份 % w/W Darifenacin氫溴酸鹽 17.857 甲基·羥丙基纖維素 114.400 二價磷酸鈣 65.743 硬脂酸鎂 2.000 總重 200.000 將darifenacin氫溴酸鹽，甲基·羥丙基纖維素及二價 磷酸鈣混合，令生成物通過一網篩，再度予以混合。將混 合物潤滑以硬脂酸鎂，使用一壓錠機予以壓錠。將生成之 錠片施以膜衣。 由一種α -腎上腺素能受體拮抗劑及一種毒覃拮抗劑 所構成之組合體的個別可於一受麻醉之小獵犬模式內予以 活體內試驗（見 Kenny et al.，urol. 44，52-57 (1994)，其中 ，尿道壓力及/或肪胱功能乃被測量）。然而，組合體之 意想不到的益處只能對症狀之估計上加以測定（因而組合 體之令人料想不到的益處對於症狀之估計變得顯而易見） ，該症狀之評估係僅能在人體內進行之一種評估。 由α -腎上腺素能受體拮抗劑及毒蕈拮抗劑所構成之 紅合體可於人體內，依臨床方式（典型者爲口服方式）予 以測試。在不同之時期，將各組份單一投服予雄性患者口 敷，各組份係在 International Prostate Symptom Score (IPSS) 問卷調查（見 Barry et al·，J. Urol. 1992, 148, 1549- 1 563 ) 之配合下予以投服，該問卷調查係評估患者滿意度。單一 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1287448 A7 B7 五、發明説明（21 ) 投服各組份乃指先投服一組份，接著，隔一段時間後（即 容許第一組份洗脫之適當時間後），投服第二組份。俟被 單一投服之各組份經過洗脫期間後，倂合投服二組份，其 投服方式係以能使二組份在藥物動力學上相互合作爲原則 ，或宜以能達到二組份之完全有效藥物血漿水平爲原則。 倂合投服係依照前述之I P S S法予以評估，藉以提供能 將倂合投服之效果與各單一投服之效果作比較的基礎。本 發明之效率乃藉由該I P S S問卷調查之結果加以證明° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -24 - 公告本
(以上各欄由本局填註） A4 C4 1287448 ~w 中文說明書替換頁(95年11月） 發明 * 專利説明書 中 文 新型名稱 治療哺乳動物類體内與良性前列腺增殖有關聯 之下泌尿道症狀之套組或醫藥組成物 英 文
A KIT OR PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR TREATING THE LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS ASSOCIATED WITH BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA IN MAMMALS M 姓 名 (1)麥克·威利 Wy llie，Michael Grant 國 籍 (1)英國 (1)英國肯特聖維琪藍斯蓋特路 住、居所 姓 名 (名稱） c/o Pfizer Global Research and Development Ramsgate Road，Sandwich，Kent，CT13 9NJ，England (1)美商輝瑞產品公司 Pfizer Products Inc. 國 籍 (1)美國 三、申請人 住、居所 (事務所) (1)美國康乃狄克州葛羅頓市東點路 Eastern Point Road, Groton, CT 06340, U.S.A. 代表人 姓 名 (1)塔米拉安古斯(ANGUS，TAMERA) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1287448附.件7 ··第90102380號專利申請案 中文說明書替換頁民國92年3月27日修正 五、發明説明（2 ) 度或中度LUTS L U T S被認 力改變而發生。尿 發性改變。不穩定 易受刺激之膀胱者 觀察到。 固然L U T S 內之不正常高活性 腺素，由交感神經 前列腺平滑肌收縮 之病人。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 定係因由前列腺增大所引起之尿道低抗 液之外流受到限制，且在膀胱內引起繼 之膀胱收縮的特徵性模式，亦被認知爲 ，往往在患有形態性Β Ρ Η之病人中被 可由許多原因引起，但，交感神經系統 乃被認爲首要之決定因素。去甲基腎上 末端釋出之神經遞質，會使圍繞尿道之 ，增加尿道抵抗力，由而減少尿流。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α -腎上腺素受體（在本文中，亦稱爲' α —腎上腺 受體〃或> α -受體〃）係專一性蛋白質識別位點，它位 於周圍及中央神經系統及遍佈身體之其他組織內·。神經遞 質，例如去甲基腎上腺會經由對這些受體作用而控制許多 生理歷程，由而於細胞間傳遞訊息或影響細胞，或影響細 胞內之生化歷程。能夠改變去甲基腎上腺素對α —腎上腺 素能受體所展現之活性的藥劑已在最近4 0年中被硏究發 展。在α -腎上腺素受體位點上展現活性之藥物可被劃分 成二個主要類別，激動劑及拮抗劑。激動劑，其例爲苯麻 黃素（？丨16 11：/16?111」11〇)及美速克新命（1116111(^3 111丨1*^)者，依 如同內生法神經遞質，腎上腺素及去甲基腎上腺素之方式 ，活化受體系統。拮抗劑，其例爲苯氧苄胺（ phenoxybenzamine )及 _ π坐嗪.（pyrazosin )，並不活化受 體，卻阻斷內生法神經遞質之作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1287448 % A7 B7 五、發明説明（5 ) " —* (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本說明書及所審查之申請專利範圍內所提及之α 一 腎上腺素能受體拮抗劑及/或毒蕈拮抗劑必須予以暸解係 涵蓋此類藥劑之所有活性型，包括具游離型（例如游離及 /或鹼基型）以及所有之藥學上可接受之鹽類，多晶型， 水合物，矽酸鹽，立體異構物（例如非對映異構物以及對 映異構物）等等。^ -腎上腺素能受體拮抗劑或毒蕈拮抗 等之任何型式之活性代謝物亦予以包括在內。 α —腎上腺素能受體拮抗劑，對α 1 一腎上腺素能受 體而言，可爲選擇性，或它在α 2及〇 2受體處展現活性 而呈非選擇性。對α 1 一腎上腺素能受體展現選擇性之拮 抗劑乃爲合宜者。就已知之α : -腎上腺素能受體亞型而 論，在Γ A，1 B，1 D，1 Η，1 N及1 L處展現活性 者同爲吾人所偏好。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適宜之α 腎上腺素能受體拮抗劑包括4 -胺基一 6 ，7 —二甲氧基—2 - (5 —甲磺醯胺基一 1 ，2 ，3 ，4 一四氯異曈啉—2 —基）一 5 — (2-吼11 定基奎口坐 啉（如述及於W〇 98/30560 ，實例19者 )5alfuzosin, indoramin，maftopidil，tamsulosin,doxazosin, terazosin，abanoquil及prazosin及其藥學上可接受之酸加 成鹽。合宜之α : -腎上腺素能受體拮抗劑包括4 -胺基 一 6 ，7 —二甲氧基一2 — (5 —甲磺醯胺基—1 ，2 ， 3 ，4 一四氯異喹啉一 2 —基）—5— (2 —吼卩定基）11奎哗 啉，doxazosin, t e r a z o s i n, i n d o r a m i n, a b a η o q u i 1 及 prazosin 以 及其藥學上可接受之酸加成鹽（尤其是doxazosin之甲磺酸 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. I28Ji1§)2380 號專利申請案 益 中文申請專利範圍替換本〔95车丨7 q j 六、申請專利範圍 I. 一種治療哺乳類體内與良性前列腺增殖有關聯之下泌 尿道症狀之套組，其包含一α_腎上腺素受體枯抗劑 以及-毒蕈拮抗劑，其中該卜腎上腺素受體拮抗劑 係選自4 一胺基一6，7-二甲氧基_2_ (5_甲 石黃酿胺基—1 ’ 2，3，4 -四氫異Ρ奎琳—2 _基） 一 5 — （ 2 —吡啶基）喹唑啉、多沙唑辛 (d〇xazosin)、四唑辛（tetraz〇sin)、阿巴諾喳 爾（aban〇quiI)、普拉唑辛（praz〇sin)和吲哚拉 命/ind〇ramin)以及其藥學上可接受之鹽類，及該 毒蕈拮抗劑係選自達里芬那辛（darifenacin)、多 特羅定（tolterodine)及氧丁寧（〇xybutynin)及 其藥學上可接受之鹽類。 2·如申請專利範圍第丨項之套組，其中該毒蕈拮抗劑為 非選擇性者。 3 ·如申請專利範圍第1項之套組，其中該毒蕈拮抗劑， 對Μ 3受體而言，為選擇性者。 4 ·如申請專利範圍第1項之套組，其中該毒蕈拮抗劑係 選自達里芬那辛（darifenacin)及其藥學上可接受 之鹽類。 &
    如申請專利範圍第1項之套組，其包含一種選自下列 之組合·多沙嗤辛（doxazosin )及達里芬那辛 (darifenacin ) ; 4 —胺基一 6，7 —二甲氧基〜 2—（ 5 —甲磺醯胺基一 1，2，3，4 一四氫喳啉 一 2 —基）一5 —（ 2 —吡啶基）喳唑啉及達里芬那 辛（darifenacin);及其藥學上可接受之鹽類。 ABCD 1287448 六、申請專利範圍 ό · 一種治療哺乳類體内與良性前列腺增殖有關聯之下泌 尿道症狀之藥學組成物，其包含一^一腎上腺素受體 拮抗劑、一毒蕈拮抗劑以及一種藥學上可接受之載 體，其中該α —腎上腺素受體拮抗劑係選自4 _胺基 —6，7 —二甲氧基一 2_ (5 一甲磺醯胺基—工， 2 3 ’ 4 四氫異17套σ林一2—基）一 5 —（2 —口比 咬基）喹吐啉、多沙唑辛（doxazosin )、四唑辛 (tetrazosin)、阿巴諾喳爾（aban〇quil)、普拉 吐辛（prazosin)和π引ϋ朵拉命（in(j〇rainin)以及 其藥學上可接受之鹽類，及該毒簟拮抗劑係選自達里 芬那辛 （darifenacin ) 、 多特羅定 (tolterodine)及氧丁寧（0Xybutynin)及其藥學 上可接受之鹽類。 7·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該毒蕈拮 抗劑為非選擇性者。 8 ·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該毒簟拮 抗劑，對Μ 3受體而言，為選擇性者。 9·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該毒簟拮 抗劑係選自達里芬那辛（darifenacin)及其藥學上 可接受之鹽類。 10·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其含有選自下 列之組合： 多沙唑辛 （doxazosin ) 及達里芬那辛 (darifenacin )； 4 —胺基一 6，7 —二甲氧基一 2 —（5 —甲石黃醯 —------_—____z2^_ - _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1287448 六、申請專利範圍 胺基一 1 ，2，3，4一四氫異林一 2 —基）一 5 -(2 —吼啶基）喹唑啉及達里芬那辛 (darifenacin )； 以及其藥學上可接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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