HU230982B1 - Alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas, egy alfa-adrenoreceptor antagonistát és darifenacint tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas, egy alfa-adrenoreceptor antagonistát és darifenacint tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230982B1
HU230982B1 HU0100586A HUP0100586A HU230982B1 HU 230982 B1 HU230982 B1 HU 230982B1 HU 0100586 A HU0100586 A HU 0100586A HU P0100586 A HUP0100586 A HU P0100586A HU 230982 B1 HU230982 B1 HU 230982B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alpha
darifenacin
treatment
antagonist
adrenoceptor
Prior art date
Application number
HU0100586A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Grant Wyllie
Original Assignee
Merus Labs Luxco II S.á r.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663745&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230982(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merus Labs Luxco II S.á r.L. filed Critical Merus Labs Luxco II S.á r.L.
Publication of HU0100586D0 publication Critical patent/HU0100586D0/hu
Publication of HUP0100586A2 publication Critical patent/HUP0100586A2/hu
Publication of HUP0100586A3 publication Critical patent/HUP0100586A3/hu
Publication of HU230982B1 publication Critical patent/HU230982B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas, egy α-adrenoreeeptor antagonistát és darifenacint tartalmazó gyógyászati készítmények
A találmány férfiakban jóindulatú prosztata-hiperpláziával (benignus prosztata hiperplasia, BPH) kapcsolatos also húgyúti tünetek (“lower urinary tract symptoms”, LUTS) kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik, melyek aífa-adrenoreeeptor antagonistát és muszkarin antagonistát, nevezetesen darifenacint tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények közelebbről alkalmasak mérsékelt vagy súlyos LUTS kezelésére.
A BPH egy progresszív, az idősödő férfiak között majdnem mindenkit érintő betegség, melyre jellemző a prosztata szövet csomós megnagyobbodása, ami a húgycső elzáródását eredményezi, így a húgyhólyag kivezetésének különböző mértékű elzáródását. okozza. A rendellenesség nem egy in halálok, de idősödő emberekben a beteges állapotok fő oka, és számos alsó húgyúti tünettel jár. Férfiakban az LUTS többek között a vizeletürítés megnövekedett, gyakoriságával, éjjeli vizelési kényszerrel, gyenge vizeletsugárral és a vizeletürülés megkezdésének bizonytalansággal vagy késésével jár. A BPH krónikus következményei közé tartozhat a hólyag simaizmainak hiperpláziája, a dekompenzált hólyag és a húgyúti fertőzések gyakoriságának növekedése. A húgyhólyag kimenet elzáródásához vezető prosztata adenóma specifikus biokémiai, szövettani és farmakológia! tulajdonságai még nem ismertek. Ugyanakkor a BPH kifejlődését az idősödő férfiak körében elkerülhetetlen jelenségnek tartják. A BPH általánosan megfigyelhető az 50 éven telüli férfiaknál, és a 70 éven felüliek mintegy- 70 %-áuál jelentkezik. Az Amerikai Egyesült Államokban jelenleg a BPH kezelésére vonatkozó választható módszerek, közé tartozik az alfaadrenoreceptor antagonisták beadása, valamint kisebb mértékben sebészeti beavatkozás, mely általában a. prosztata húgycsövön keresztül történő kimeiszését (trauszuretális rezekció, TURP) foglalja magában. A BPH kezdését célzó sebészeti beavatkozás korlátái közé tartoznak az idősödő emberekben a műtéti beavatkozással járó beteges állapotok, az obstruktív és irritatív tünetek megmaradása vagy kiújídása, valamint a sebészeti beavatkozás magas költsége. Az alfa;-adrenoreceptor antagonistákat általában csak az enyhe vagy mérsékelt LUTS-ben szenvedő betegek kezelésére használják.
Az LUTS-t elismerten a megnagyobbodott prosztata által a húgycső ellenállásában indukált változások okozzák; a vizeletsugár ereje csökken, és a hólyagban, másoddtoA'zriw.· .95099-,5^.95 SL
SZTNH-Í00153916
Iagos változások indukálódnak. A morfológiai BPH-ban szenvedő férfiaknál gyakran megfigyelhető egy jellegzetes ingadozó hólyag-összehúzódás, mely írrítábilis hólyagként ismert.
Bár az LlJTS-nek számos oka lehet, az egyik legfontosabb befolyásoló tényező a szimpatikus idegrendszer rendellenesen magas aktivitása. A noradrenalin, mely a szimpatikus idegvégződésekről felszabaduló neurotranszmitter, összehúzza a prosztata húgycsövet körülvevő simaizmait, növeli a húgycső ellenállását, ezáltal csökkentve a vizeletsugarat.
Az allá-adrenerg receptorok (melyeket a leírásban alfa-adrenoreeeptorok vagy ’‘alfa-receptorok néven is említünk) a perifériális és központi Idegrendszerben, valamint a testben más szövetekben elhelyezkedő specifikus fehérje felismerő helyek. A neurotranszmitterek, mim például a noradrenalin, számos fiziológiai folyamatot kontrollálnak a receptorokra gyakorolt hatásuk által, és ennélfogva információt közvetítenek a sejtek között, vagy befolyásolják a sejteket, vagy befolyásolják a sejteken belüli biokémiai folyamatokat. Az elmúlt 40 évben számos vegyületet fejlesztettek ki, melyek képesek módosítani a noradrenalin aktivitást az alfa-receptorokon. Az alfa-adrenoreeeptorokra ható szereket két nagy osztályba sorolhatjuk: az agonisták és antagonisták közé. Az agonisták, például a fenilefrm és a metoxamin ugyanúgy aktiválják a receptor rendszert, mind az endogén neurotranszmitterek, azaz az adrenalin és a noradrenalin. Az antaganisták például a fenoxibenzamin vagy a prazozin nem aktiválják a receptort, hanem gátolják az endogén neurotranszmitterek hatását.
Az évek során különböző alfa-adrenoreceptor típusokat fedeztek fel, köztük az alfai-adrenoreceptorokat és az alfaa-adrenoreceptorokat. Ezekről a receptor típusokról ma úgy vélik, hogy további altípusokba osztályozhatok, köztük az alia lA, u.
és ín altípusba. Az alfai-adrenoreeeptorokról úgy tudják, hogy mediálják az ér- (artériás és vénás) és prosztata simaizom összehúzódását. Az alfa;-adrenoreceptor antagonístákat széles körben használták magas vérnyomás első vonalbeli kezelésére, és újabban a BPH tüneti enyhítésere [Kenny és munkatársai: Expert Opm w /mw 4, 915-923 (1995)]-.
Az alfa-adrenoreceptor antagonisták közismerten enyhítik az elzáródást azáltal, hogy ellazítják a prosztata simaizmait, csökkentik a húgycső ellenállását és növelik a vízele táramét. Ezen változások eredményeként az enyhe-mérsékelt BPH klinikai tüne telve! rendelkező betegek a tünetek mérsékelt javulását tapasztalják. A hatás nagysága jóval kisebb, mint a sebészi beavatkozással elért hatásé.
Az LUTS, bár hagyományosan a BPH-val társítják, megfigyelhető férfiakban és nőkben egyaránt. Megjegyezzük, hogy a nők, bár náluk természetesen nem fejlődik ki morfológiai BPH, szintén szenvednek ingadozó hólyag-összehúzódásoktól. A klinikai tünetek, különösen a gyakoriság és a sürgősség, hasonlóak a nők és férfiak esetében.
A hólyag ingerelhetősége az acetilkolin neurotranszmíttert felszabadító paraszimpatikus idegrendszer ellenőrzése alatt áll. Az acetilkolin hatással van a hólyagban levő fehérje felismerő helyekre, melyeket antímuszkarin receptoroknak hívunk, és ezáltal növeli a hólyag elektromos úton történő ingerelhetőségét, valamint a hólyag izmok összehúzódását. Ismereteink szerint a rendellenes ingerelhetöségből vagy összehúzódó képességből ered a labilis hólyag.
A muszkarin receptorokra ható anyagok két fö csoportra oszthatók, agonistákra és antagonistákra. Az agonisták ugyanúgy aktiválják a receptor rendszert, mind az endogén neurotranszmítter, az acetilkolín. A muszkarin anlagonisták (melyeket a leírásban antimuszkari.nok”-nak nevezünk; például az atropin és a hioszcin.) nem aktiválják a receptort, hanem gátolják az endogén transzmitter hatását. Az évek során különböző muszkarin receptor típusokat fedeztek fel, köztük az Mi, Mj és Mj típust.
Az antímuszkarin hatóanyagok ismerten enyhítik a labilis vagy irritábilis hólyagból eredő tüneteket vizelési kényszerben és inkontineneiában szenvedő nők esetén. A hioszciamin és a doxazozin kombinációját is hatásosnak találták ezen tünetek kezelésére nőkben [S. Serels és munkatársai: Neurology and Urodynamics, 17, 31-36 (1998)]. Viszont normális körülmények között a BPH által indukált labilis vese Összehúzódásokból eredő LUTS-ben szenvedő férfiakat nem kezelik antimuszkarinokkal. Sőt, az antimuszkarinok alkalmazása LUTS kezelésére BPH-ban szenvedő férfiaknál ellenjavallt, mivel vizelet-visszatartást eredményezhet, arai katéterezést vagy sebészi beavatkozást tesz szükségessé [lásd M. Caine és munkatársai: Br. J. Urol., 47(2), 193-202 (1975)].
A WO 1998/30560 kinolin és kinazolitr vegyületeket ismertet, amelyek a gyógyászatban, elsősorban jóindulatú prosziata-hiperplázia kezelésében alkalmazhatók.
A WO 1994/09785 (+)-doxazozint tartalmazó készítményeket ismertet, amelyek jóindulatú prosztata~hiperplázia és ateroszklerózis kezelésében alkalmazhatók.
A WO 1997/0998Ú a betegnek a gasztrointesztinális traktuson, keresztül adagolható gyógyszerkészítményt ismertet, amely darifenacint vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható segédanyag, hígítószer vagy hordozó anyag mellett. A dózísforma jellegzetessége, hogy úgy van kialakítva, hogy a darifenacín vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója legalább 10 tömeg% részét a beteg alsó gasztrointesztinálís traktusában adja le. A készítmény vizelet inkontinencia kezelésére alkalmazható.
Sugiyama és munkatársai: Shinyaku To Rínsho, 1995, 44(8), 61-64 a {-receptor blokkolók, így prazozín-hídroklorid és tamzulozin-hídroklorid (Bárnál) alkalmazását ismerteti jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelésében.
Watanabe és munkatársai: Totori Medical Journal (Online) 2000, 28(1), 32-36 propiverin-hidroklond és «{-receptor blokkoló együttes alkalmazását ismerteti jóindulatú prosztata-hiperpláziás betegeknél a vizelet tárolási zavarok kezelésére, amelynek során folyamatosan monítorozzák a maradék vizelet növekedését.
Sanemat.su és munkatársai: Níshíníhon Journal of Urology, 1.995, 57(9), 984-985 szerint a gyakori vizelés kezelésére alkalmazott gyógyszer hatóanyagok, főként az antikolinerg hatóanyagok és a-i-receptor blokkolók kombinációs alkalmazása felhasználható a gyakori vízelés (így éjjeli vizelési kényszer) kezelésére, ami a jóindulatú prosztata-hiperplázia korai tünete.
Eglen és Watson: Pharmacology and Toxicology 1996, 78, 59-68 szelektív antimuszkarinok, így darifenacín alkalmazását ismerteti általános vizelet inkontinenci.ás állapotok, így sürgető inkontinencia kezelésében.
A találmány egy alfe-adrenoreeeptor antagonists és egy muszkarín antagonista, nevezetesen darifenacín kombinációjának gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik. Közelebbről kitanítást ad egy alfa-adrenoreceptor antagonista muszkarín antagonistaval alkotott kombinációjának alkalmazására emlősökben jóindulatú prosztata hiperpláziával járó alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására. A jóindulatú prosztata hiperpláziával járó alsó húgyúti tüneteket kezdhetjük az alfa-adrenoreceptor antagonista és a muszkarín antagonista hatásos mennyiségének külön-külön, szimultán vagy egymás utáni beadásával.
A leírásban és az igénypontokban az alia-adrenoreecplor antagonista és/vagy a muszkarín antagonista kifejezés alatt a megfelelő hatóanyagok bármilyen formáját értjük, köztük a szabad formái (például a szabad és/vagy bázikus formát), valamint a gyó gyászatilag elfogadható sókat, polimorf módosulatokat, hidrátokat, szipkátokat, sztereoizomereket (például diasztereomereket és enaniiomereket), és így tovább. Szinlén ide tartozónak értjük az alfa-adrenoreceptor antagonisták vagy muszkarin antagonisták aktív metabolííjait is bármilyen formában.
Az alfa-adrenoreceptor antagonisták lehetnek szelektívek az alfaj-adrenoreceptor felé, vagy nem szelektívek, antagonista hatást kifejtve mind az alfa·., mind az alfa? receptorokra, Előnyösek az alfaj-adrenoreceptorokra szelektív antagonisták. Az altaj-adrenoreceptor altípusokkal kapcsolatban az ja, jb, u>, jh, jn és u.. altípusok antagonists! egyformán előnyösek.
A megfelelő alfa;-adrenoreceptor antagonisták közé tartozik a 4-amino-6,7dimetoxi-2-(5-metánszul.fonamido-l,2,3,4-tetrahidroÍzokinol-2-il)-5-(2-píridil)kinazolin (lásd WO 98/30560 19. példa), az alfuzozin, az indoramin, a mafíopidil, a iamzulozin, a doxazozin, a terazotin, az abanoquil és a prazozin és gyógyászatiig elfogadható sóik. Az előnyős alfai-adrenoreceptor antagonisták közé tartozik a 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-m.etánszulfonamido-1,23,4-tetrahidroizokinol-2-il)-5-(2-pirídil)kinazolin, a doxazozin, a terazozin, az indoramin, az abanoquil és a prazozin, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik (különösen a doxazozin-mezilát, a terazozin-hídroklorid, az abanoqnil-mezilát és a prazozin-hidroklorid).
Az alfa?-receptor felé szelektívnek mondott további alfa-adrenoreceptor antagonisták közé tartoznak: Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS 17053 és SE 89.0591 [Kenny és munkatársai: Expert Opín ín Invert Dmgrt 4, 9.15-923 (1995)].
Az alkalmas, nem-szelektív alfa-adrenoreceptor antagonisták közé tartozik a fentoimin, trazodon, dapiprazol és fenoxibenzamin.
A találmány szerint hasznosítható alfa-adrenoreceptor antagonistákat széles körből megválaszthatjuk a szakirodalomban már ismert, vagy a később felfedezett és/vagy jövőben felfedezett vagy a jövőben kifejlesztett vegyüietek közül. A fentiekben specifikusan azonosított vegyületeken kívül alfa-antagomstákat és sóikat széles körben ismertetnek a szabadalmi leírásokban, köztük az 5 599 810, 5 340 814, 5 508 279, 4 755 507, 4 188 390, 4 026 894, 3 511 836, 4 315 007, 3 527 761, 3 997 666, 2 503 059, 4 703 063, 3 381 009, 4 252 721 és 2 599 000 számú amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírásokban, melyek mindegyikét a kitanítás részeként tekintjük.
Egy vegyüíet alfa-adrenoreceptor antagonizmusa, tehát a találmány szerinti hasznosításra való alkalmazhatósága meghatározható számos ismert ín vitro vizsgálat tál· Az alkalmas vizsgálatok közé tartozik az 5 599 810 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, melyben nyúl aortát használnak az alfaj-adrenoreceptor antagonista aktivitás meghatározására, valamint az 5 340 814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, melyben patkány agykérgét alkalmazzák az antagonista hatás meghatározásához. Mindkét említett szabadalmi leírást a kítanítás részeként tekintjük.
A muszkarin antagonists hatás szelektív lehet az Mj receptorokra, vagy lehet nem szelektív, antagonista hatást mulatva az Mj, és M; receptorok felé. Előnyösek az Mj receptor felé szelektív antagonisták.
A nem-szelektív muszkarin antagonisták közé tartozik az atropin, a űuvoxát, a híoszcin, az oxíbutinm, a tolíerodin, a propantelin, a propiverin, a troszpium, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
Az Mj receptor szelektív muszkarin antagonisták közé tartozik a darifenacin és gyógyászatilag elfogadható sói.
Az előbb említett muszkarin antagonisták közül különösen előnyösek a darifenacin, a tolterodin és az oxibutinin, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, különösen a dariienacin-citrát.
A fentiekben specifikusan megjelölt vegyületeken kívül pirroLídin antimuszkarin aniagonistákat ismertetnek a szabadalmi leírásokban, köztük az EPA-0388054 számú publikációban, melyet a kitanítás részeként tekintünk.
Egy vegyület muszkarin antagonista aktivitását számos ismert in vitro vizsgálattal meghatározhatjuk [lásd Wallis és Napier, Life ScL, 64, 395-401 (1997)].
Egy alkalmas kombináció a darifenacin és egy nem szelektív alfa-adrenoreceptor antagonista kombinációja.
Előnyős a darifenacin és egy szelektív alia;-adrenoreceptor antagonista kombinációja. Az előnyös specifikus kombinációk közé tartoznak:
doxazozín és darifenacin; és
4-amíno-6,7-dímetoxi-2-(5~metánszulforiamído-l,2.3,4-tetmhidroízokinol-2-il)-5-(2-piridil)kmazolm és dari-fenacin; és gyógyászatilag elfogadható sói.
A két terápiás szer beadása nagyobb hatást eredményez, mint az önmagában beadott alfa-adrenoreceptor antagonista hatása. Ez azért előnyös, mert így kisebb menynyiségű alfa-adrenoreceptor antagonistát kell beadni a terápiás hatás elérése érdekében. További előny, hogy a terápiát végrehajthatjuk olyan betegeknél Is, akik például nem válaszolnak megfelelően az alfa-adrenoreceptor antagonists alkalmazására a maximális erősségűnek tartott dózis beadásakor.
.A találmány egyik aspektusa egy alfa-adrenoreceptor antagonist tartalmazó első gyógyászati lag elfogadható kompozíciót és egy muszkarín antagonists, nevezetesen darifénacint tartalmazó második gyógyászatilag elfogadható kompozíciót tartalmazó termék kombinált készítményként való alkalmazására vonatkozik szimultán, egymástól elválasztott vagy egymás utáni alkalmazásra emlősökben jóindulatú hiperpláziéval járó alsó húgyúti tünetek kezelésére.
Az egyik megvalósítási módban az első kompozícióban az alfa-adrenoreceptor antagonista nem szelektív.
Az első kompozícióban előnyösen az alfa-adrenoreceptor antagonista szelektív az alfaj-receptorokra.
Még előnyösebben az első kompozícióban az alfaj-adrenoreceptor antagonistát a 4-amino-6,7-dimetoxí-2~( 5-metánszulfbnamido-1,2,3,4~tetrahidroizokínol~2-iI)-5-(2-piridil)kinazolín, a doxazozm, a tetrazozin, az abanoquil, a prazozin és az mdoramín, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik közöl választjuk.
A második kompozícióban a muszkarín antagonista darifenacín vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány értelmében az aníagonistákat beadhatjuk külön-külön, de ugyanannak a terápiás kezelési programnak vagy kezelési rendnek a részeként, és ide értendő, hogy az egyes vegyítetek külön-külön való beadása különböző időpontokban és különböző módokon néha kifejezetten ajánlott. Tehát a két komponenst nem kell lényegében véve egy időpontban beadni. Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint az alfa-adrenoreceptor antagonistát néhány nappal a muszkarín antagonista beadásának megkezdése előtt adjuk be vagy naponként, vagy szükség szerint”. Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint a beadást úgy időzítjük, hogy az alfaj-adrenoreceptor antagonista fartnakokinetíkai hatásának tetőpontja megelőzze a muszkarín antagonista íármakokinetikai hatásának tetőpontját Ha az együttes beadás külön-külön történik, előnyös mindkét komponenst orális dózisformában beadni.
A termék lehet egy kit. A kit tartalmazhat egy, a különálló kompozíciókat, tartalmazó tartályt, például egy megosztott üvegei vagy egy megoszlott fólia csomagol, ahol mindegyik rekesz dózisíbrmák (például tabletták) többszörösét tartalmazza, ahol a dó zisforma vagy az aífai-adrenoreceptor antagonists! vagy a muszkarin antagonistát tartalmazza.
.Alternatív módon a hatóanyag-tartalmú dózisfonnák elkülönítése helyett a kit tartalmazhat különálló rekeszeket, melyek mindegyike egy teljes dózist tartalmaz, mely a különálló kompozíciókat tartalmazza. Erre a típusú kitre egy példa egy olyan blíszter csomag, ahol minden egyes blíszter két tablettát tartalmaz, az. egyik tabletta az alfa-adrenoreceptor antagonistát tartalmazza, a másik pedig a muszkarin antagonistát.
A kit jellemzően utasításokat tartalmaz a különálló komponensek beadására vonatkozóan. Az ilyen instrukciók olyan körülményekre vonatkoznak, mint:
í) a dózisformára, melyben a vegyűletet beadjuk (például orális és parenterális), ii) mikor kell a termék komponens részeit különböző dózisintervallnmokban beadni, vagy iií) mikor szükséges a felíró orvos által a kombináció egyedi komponenseinek titráiása.
Az ilyen kitre példa az úgynevezett blíszter csomag. A blíszter csomagok jól ismertek a csomagolóiparban, és széles körben használják gyógyászati egységdózis formák, például tabletták, kapszulák és hasonlók csomagolására. A blíszter csomagok általában egy ív viszonylag merev anyagból állnak, melyet egy előnyösen átlátszó műanyagból készült fólia borít. A csomagolási eljárás során a műanyag fóliában bemélyedéseket képeznek. A bemélyedések mérete és alakja illeszkedik a csomagolandó tablettákéhoz vagy kapszulákéhoz. Ezután a tablettákat vagy kapszulákat a bemélyedésekbe helyezik, és a viszonylag merev anyag lemezét lezárják a műanyag fóliával a fólia domború oldalával ellentétes oldalról, így a gyógyszer a műanyag fólia és a lemez közé kerül. A lemez előnyösen olyan erős, hogy a tablettákat vagy a kapszulákat el lehessen távolítani a blíszter csomagból úgy, hogy a bemélyedésekre kézzel nyomást gyakorlunk, ami által a lemezen nyílás keletkezik a bemélyedéseknek megfelelő helyen. A tablettákat vagy kapszulákat ezután ezen a nyíláson át távolíthatjuk el.
Kívánatos lehet a kiten emlékeztetők feltüntetése, például a tabletták vagy kapszulák mellett számok feltüntetése, ahol a számok megfelelnek a kezelési rend azon napjainak, melyeken az így jelzett tablettákat vagy kapszulákat be kell venni. Az ilyen emlékeztetőkre egy másik példa a lemezre nyomtatott napiár, mint például első hét, hétfő, kedd ... stb ... második hét, hétfő, kedd ...” és így tovább. Az emlékeztetők más variációi nyilvánvalóak. Egy “napi dózis” lehet egyetlen tabletta vagy kapszula, vagy több pirula vagy kapszula, melyet egy adott napon kell bevenni. Továbbá lehet az első vegyület napi dózisa egy tabletta vagy kapszula formájában, míg a második vegyület napi dózisa lehet több tabletta vagy kapszula tonnájában, vagy fordítva. Az emlékezte tőnek ezt tükröznie kell.
Szintén a találmány körébe tartozik az a megoldás is, amikor mind az alfa•adrenoreceptor antagonista, mind a muszkarin antagonista egyetlen kompozícióban lehet jelen. így tehát a találmány egy további aspektusa olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely egy alia-adrenoreceptor antagonistát, egy muszkarin antagonistic nevezetesen darifénacint és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
Az alkalmas alia-adrenoreceptor antagonisták közé tartoznak azok, amelyek nem szelektívek. Előnyösen az alia-adrenoreceptor antagonista szelektív az alfaj -receptorra. Legelőnyösebben az alfa adrenoreceptor antagonistát a 4-amino-6,7-dímetoxi-2-(5-melánszalfonaimdo-l,2,3,4-teírahidrozokinol-2-ÍI)-5-(2-pirídil)kinazolin, a doxazozin, a tetrazozin, az abanoquil, a prazozin és indoramin, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik közül választjuk meg.
A muszkarin antagonista a második kompozícióban a darifenacin vagy gyógyászati lag elfogadható sói.
Legelőnyösebb az olyan kompozíció, amely bármelyik alia-adrenoreceptor antagonistát darifenacinnel tartalmaz kombinációban. Az előnyös specifikus kombinációk közé tartoznak:
doxazozin és darifenacin; és
4-aminu-6,7-dimeíoxi-2-(5-.rnetáuszulfonamido-l,2,3,4~tetrahídroizokinol-2-il)-5(2-piridil)kmazolin és darifenacin; és gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti készítmények - mind az egyetlen komponenst, mind a két komponenst együtt tartalmazó készítmények - alkalmasak lehetnek topikális, orális, parenterális vagy rektális beadásra. A. készítmények alkalmasak lehetnek a hatóanyag azonnali vagy nyújtott felszabadítására. A különösen alkalmas késleltetett vagy nyújtott hatóanyag felszabadítású készítményeket ismertetik a WO 97/09980 számú publikációban.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk önmagukban, de általában alkalmas gyógyászati vivőanyaggal, hígítóval vagy hordozóval elkeverve adjuk be. melyekét a beadás kívánt módja és a beveti gyógyszerészeti gyakorlat szerint választunk meg.
A találmány szerinti vegyieteket például beadhatjuk orálisan, bukkálisan vagy szubíinguálisan, tabletták, kapszulák, ovulák, elixírek, oldatok vagy szuszpenziók formájában, melyek tartalmazhatnak ízesítő- vagy színezőanyagokat, és alkalmasak azonnali, késlelteteti., módosított, nyújtott, pulzáló vagy kontrollált felszabadítása alkalmazásokra.
Az ilyen tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például mikrokristályos cellulózt, laktózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátok kétbázisú kalcium-foszfátot és glícint; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt (előnyösen kukorica, burgonya vagy tápióka keményítőt), nátrium keményítö-glikolátot, kroszkarmellóz-nátriumot és bizonyos komplex szilikátokat; és szemcsézési kötőanyagokat, mint például polivinil-pirrolidont, hidroxipropilmetilcellulozt (IIPMC), hidroxipropilcellulózt (HPC), szacharózt, zselatint és gumiarábikumot. Ezen kívül tartalmazhat még síkost tóanyagokat, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, glieeril-behenátot és talkumot
A tablettákat szokásos eljárással állítjuk elő, például közvetlen kompresszióval vagy nedves vagy száraz granulálási eljárással. A tabletta magokat bevonhatjuk megfelelő külső bevonattal.
Hasonló típusú szilárd kompozíciókat alkalmazhatunk töltőanyagként zselatin kapszulákban. Ebben a tekintetben előnyös kötőanyagok közé tartozik a laktóz, a keményítő, a cellulóz, a tejcukor vagy a nagy molekulatömegű políetilén-glikolok. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek előállításához a találmány szerinti vegyieteket különféle édesítő- vagy ízesítőanyagokkal, színezékekkel vagy festékekkel, ernulgeálóés/vagy szuszpendálószerekkel és hígítószerekkel, például vízzel, etanollal, propilénglikollal vagy glicerinnel vagy ezek kombinációival elegyítjük.
A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk parenterálisan is, például intravénásán, íntraartériásan, intraperitoneálisan, intratekálísan, intraventrikulárisan, intrauretrálisan, intrasternálisan, intrakraniálisan, iníramuszkulárisan vagy szubkután, vagy beadhatók infúziós technikákkal. Az ilyen parenterálís beadáshoz a készítmények legjobban alkalmazhatok steril vizes oldatok formájában, melyek más anyagokat is tartalmazhatnak, például megfelelő mennyiségű sót és cukrot ahhoz, hogy az oldat a vérrel ízotóniás legyen. A vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferelní kell (előnyösen 3 - 9 pH-értékre). A megfelelő parenterális készítmények steril körülmények között történő előállítása könnyen végrehajtható a szakember számára jól ismert szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal.
Bőrön való topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket formulázhatjuk megfelelő kenőcsként, mely a hatóanyagot szuszpendálva vagy feloldva tartalmazza például az alábbiak közül eggyel vagy többel elegyítve: ásványi olaj, folyékony vazelin, fehér petrolatum, propilénglíkol, polioxietilén, poiioxipropilén elegy, emuige·· áló viasz és víz. Alternatív módon formulázhatjuk megfelelő lotionként vagy krémként, például az alábbi anyagok közül egyben vagy többen szuszpendálva vagy feloldva: ásványi olaj, szorbiián-monosztearát, polietilén-glikol, folyékony paraffin, poliszorbát 60, ceül-észterek viasz, cetearil-alkohol, 2-oktildodekanol, benzil-alkohol és víz.
Az alfa-adrenoreeeptor antagonists! és/vagy a muszkarin aníagonistát alkalmazhatjuk ciklodextrinnel kombinálva. A ciklodextrmek ismerten inklüziós és nem-inklúziós komplexeket alkotnak, a gyógyszer molekulákkal. A hatóanyag-ciklodextrin komplex képződése módosíthatja az oldékonyságot, az oldódási sebességet, a bio-elérhetőséget és/vagy a gyógyszer molekula stabilitási tulajdonságait. A hatóanyag-ciklodexirin komplexek általában használhatók a legtöbb dózisformában és beadási módnál. A hatóanyaggal történő direkt komplexképzés alternatívájaként a ciklodextrineket használhatjuk segédanyagként, például hordozóként, hígítóként vagy szolubilizálóként. Legáltalánosabban az alfa-, béta- és gamma-ciklodextrineket használják, és alkalmas pékiákat ismertetnek a W0-A.-91/11172, WO-A-94Z02518 és WO-A-98/55148 publikációkban.
Adott esetben a kombinációk részeként más gyógyászati komponensek is szerepelhetnek, amennyiben nem akadályozzák vagy befolyásolják hátrányosan az alfa-adrenoreceptor antagonista/muszkarin antagonist kombináció hatását.
A. beadott vegyületek pontos dózisa természetesen különböző lehet a felírt hatóanyagoktól, a kezelendő személytől, az LUTS súlyosságától, a beadás módjától és a kezelő orvos megítélésétől függően. Tehát a betegenként! különbségek miatt az alább megadott dózisok irányadásként szolgálnak, és az orvos úgy állíthatja be a vegyületek dózisait, hogy elérjék azt a kezelést, melyet az orvos a beteg számára - akár férfi, akár nő - megfelelőnek tart. A kezelés kívánt mértékére tekintettel az orvosnak különböző tényezőket kell egyensúlyba hoznia, például a beteg életkorát és más betegségek vagy kóros állapotok (például kardiovaszkuláris betegségek) jelenlétét. Általánosságban el mondhatjuk, hogy a muszkarin antagonistát mintegy 0,5 - 200 mg/nap, előnyösen 10 - 125 mg/nap, még előnyösebben 25 - 100 mg/nap dózistartományban adjuk be. Az alfa-receptor antagonistát általában. 0,01 mg-50 mg/nap, előnyösen 0,5- 10 mg/nap mennyiségben adjuk be.
A doxazozint, ha kombinálva használjuk, 0,25 mg-16 mg/nap, előnyösen mg - 4 mg/nap dózistartományban adjuk be. A tolte.rodi.nt naponta kétszer adjak be
0,2 mg - 2 mg/nap, előnyösen 0,5 mg - I mg/nap mennyiségben; és a darifenacint
0,5 mg - 5 mg mennyiségben adjuk be naponta kétszer, előnyösen 1 mg vagy 2 mg-ot. A fent közölt mennyiségek mindegyike a szabad bázis formájában levő vegyöletek tömegére vonatkozik.
Egy adott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó különféle gyógyászati készítmények előállítási eljárásai ismertek, vagy szakember számára ezen kitanítás alapján nyilvánvalóak. Például a gyógyászati készítmények előállítási eljárásaira lásd: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, OPa., 15. kiadás (1975).
A találmányt az alábbiakban nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük
1. példa
Azonnali feíszabadítású doxazozín tabletta:
Alkotó törne
Doxazozi n-m ezi 1 ál 4,05
M ikrokri stályos cel 1 ulóz 125,28
Laktóz 66,67
N át r i um -keményítő - g 1 i k ο 1 át 2,00
Mannézi um -sztearát 2,00
Összesen
200,00
A doxazozín-mezilátót, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt és a nátrium-keményitő-glikolátot összekeverjük, egy szitán átvezetjük, majd újra elkeveijük. Λ keveréket magnézium-sztearáttal síkosítjuk, és tablettázó préssel sajtoljuk. Λ kapott tablettát ezután film borítással látjuk el.
2. példa
Azonnali felszabadítás» darífenacin tabletta
Alkotó tömeg%
Dar i fen ac i n -hi dr o bromi d 2,976
M i kro kr i s tál y os c e II u 1 óz Kétfázisú kalcium-foszfát 131,024 60,0000 .4 fiZUl
Γν>Λ.?ΛΖ·ΛUí. 11 lk·1 IvZ. Xlit 11 1 Vilii Magnézium-sztearát Összesen 2,000 200,00
A darifenacin-hidrobromidot, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt és a nátrium-keményítő-glikolátoí összekeverjük, egy szitán átvezetjük, majd újra elkeverjük. A keveréket magnézium-sztearáttal síkosítjuk, és tablettázó préssel sajtoljuk. A kapott tablettát ezután Ilim borítással látjuk el.
3. példa
Kombinált, azonnali felszabadíiású darifenaein/doxazozin tabletta
Alkotó
Doxazozm-mezilát Darifenacin-hidrobromid Mikro kri stályos cel I ul óz Laktóz
N átri um -kemény ítö-gl i ko I á t Magnézium-sztearát
Összesen tömeg%
4,05
2,976
125 28
63,694
2,00
2,00
200,00
A doxazozin-mezilatot, darifenacin-hidrobromidot, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt és a nátrium-keményítö-glikolátot összekeverjük, egy szitán átvezetjük, majd újra elkeverjük. A keveréket magnézium-sztearáttal. síkosítjuk, és tablettázó préssel sajtoljuk. A kapott tablettát ezután film borítással látjuk el.
4. példa Kombinált, azonnali felszabadítást darifenacin tabletta doxazozin/kontrollált felszabadításéi
Alkotó tömeg%
Doxazozin-mezilát 4,05
Mikro kristá lyos cél lul óz 125,28
Laktóz 66,67
N átr i um-k emé nyi tő - gl í k ol át 2,00
Magnézi um-sztearát 4,00
Darifenacín-hidrobromid 17,857
Meti Ihidroxi propi l~cel l ulóz 114,400
Kétbázisú kalcium-foszfát 65,743
Összesen 400,00
A doxazozín-mezi latot, a mikrokristály os cellulózt, a laktózt és a nátrium-
-keményítő-glikolátot Összekeverjük, egy szitán átvezetjük, majd újra elkeverjük. A keveréket, magnézíum-sztearáttal síkosítjuk.
A darifenacin-hidrobromidot, a Tuetílhidroxipropíl-celiulózt és a kétbázisú kalcium-foszfátot összekeverjük, egy szitán átvezetjük, majd újra elkeverjük. A keveréket magnézium-sztearáitaí síkosítjuk.
Az egyes keverékeket ezután egy kétrétegű tablettázó présen sajtoljuk. A kapott tablettát ezután egy fdmborítással látjuk el.
5. példa
Kontrollált felszabadítást darifcnacin tabletta
Alkotó tömeg%
Dari fenacin- hidro brom í d 17,8 5 7
Metilhidroxipropil-cellülóz 114,400
Kétbázisú kalcium-foszfát 65,743
Magnézium-szlearál 2,000
Összesen 200,00
A darifénacin-hidrobromidot, a metílhidroxipropíl-cellulóz.t és a kétbázisú kalcium-foszfátot összekeverjük, egy szitán átvezetjük, majd újra elkeverjük. A keveréket magnézium-sztearáttal sikosítjuk és tablettázó préssel sajtoljuk. A kapott tablettát ezután film borítással látjuk el.
Egy alfa-adrenoreceptor antagonista és muszkarin. antagonista kombináció egyedi komponenseinek hatását m wvo vizsgálhatjuk egy érzéstelenített vadászkopó modellben [lásd Kenny és munkatársai: Ural. 44, 52-57 (1994)], ahol mérjük a húgycsőnyomást és/vagy hólyagmüködést. Viszont a kombináció váratlan előnyös hatását csak úgy határozhatjuk meg, tehát a hatás csak úgy válik nyilvánvalóvá, ha a tüneteket értékeljük, amit csak emberen lehet végrehajtani.
Az alía-adreuoreceptor antagonista és a muszkarin antagonista kombinációját klinikailag tesztelhetjük emberekben, jellemzően orálisan beadva. Mindegyik komponenst önmagában adjuk be, különböző időpontokban, férfiakból álló betegcsoportnak; ahol mindegyik komponenst a prosztata betegségek tüneteit felmérő nemzetközi pontrendszer (International Prostate Symptom Score, IPSS) kérdőívével [lásd Barry és munkatársai: J. Urol., 148, 1549-1563 (1992)] összhangban adjuk be. mely a beteg elégedettségét méri fel. Az alatt a kifejezés alatt, hogy mindegyik komponenst önmagában adjuk be, azt értjük, hogy egy komponenst adunk be, melyet később követ egy második komponens, miután elegendő idő eltelt ahhoz, hogy az első komponens kiürüljön. Az önmagában beadott komponensek kiürülési periódusa után a komponenseket együtt adjuk be olyan módon, hogy a két komponens farmakokinetikaílag együttműködjön, előnyösen úgy, hogy teljesen hatásos hatóanyag plazmaszinteket érjünk el mindkét komponensnél. Az együttes beadási a fent említett 1PSS kérdőív szerint értékeljük, ezáltal megalapozzuk az összehasonlítást az együttes beadás és a külön-külön történő beadások között. A találmány hatékonyságát az említett 1PSS kérdőív eredményei mutatják be.

Claims (3)

  1. Szaba da Imi igény pen tok
    1. Doxazozin és darifenacin kombinációjának alkalmazása emlősökben jóindulatú prosztata-hiperplázíával járó alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  2. 2. Doxazozint tartalmazó első gyógyászatilag elfogadható kompozíciót és darifenacint tartalmazó második gyógyászatilag elfogadható kompozíciói tartalmazó termék, szimultán, külön-kúlön vagy egymás utáni alkalmazásra emlősökben jóindulatú prosztata-hiperplázíával járó alsó húgyúti tünetek kezelésére.
  3. 3. Gyógyászati készítmény, mely doxazozint, darifenacint és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
HU0100586A 2000-02-09 2001-02-06 Alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas, egy alfa-adrenoreceptor antagonistát és darifenacint tartalmazó gyógyászati készítmények HU230982B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18131000P 2000-02-09 2000-02-09
US60/181,310 2000-02-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0100586D0 HU0100586D0 (en) 2001-03-28
HUP0100586A2 HUP0100586A2 (hu) 2001-11-28
HUP0100586A3 HUP0100586A3 (en) 2003-05-28
HU230982B1 true HU230982B1 (hu) 2019-08-28

Family

ID=22663745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100586A HU230982B1 (hu) 2000-02-09 2001-02-06 Alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas, egy alfa-adrenoreceptor antagonistát és darifenacint tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20010044438A1 (hu)
EP (2) EP2266571A1 (hu)
KR (2) KR20010078803A (hu)
AU (3) AU1832901A (hu)
CA (1) CA2334460C (hu)
HU (1) HU230982B1 (hu)
IL (1) IL141235A (hu)
MY (1) MY164900A (hu)
NZ (1) NZ509807A (hu)
PE (1) PE20011167A1 (hu)
TW (1) TWI287448B (hu)
ZA (1) ZA200101012B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10149674A1 (de) * 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
US20030185882A1 (en) * 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
DE20220415U1 (de) * 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
AU2003260373B2 (en) * 2002-08-14 2008-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Treatment of lower urinary tract symptoms associated with overactive bladder in men and women
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
WO2004071533A1 (ja) * 2003-02-14 2004-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 局所投与用製剤
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
KR100679111B1 (ko) * 2004-11-20 2007-02-07 대우약품공업주식회사 독사조신을 포함하는 서방성 정제
WO2007010509A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical composition comprising alpha-adrenergic antagonist and muscarinic antagonist
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
BRPI0620234A2 (pt) * 2005-12-20 2011-11-01 Pfizer Prod Inc combinação farmacêutica para o tratamento de luts que compreende um inibidor da pde5 e um antagonista muscarìnico
US20090062326A1 (en) * 2006-03-17 2009-03-05 Spindel Eliot R M3 muscarinic receptor antagonists for treatment of m3 muscarinic receptor-expressing tumors
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
JPWO2009013846A1 (ja) * 2007-07-20 2010-10-07 アステラス製薬株式会社 前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物
EP2175843B1 (en) 2007-08-08 2014-10-08 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
US7891492B2 (en) * 2007-08-13 2011-02-22 Carton Service, Incorporated Pharmaceutical blister card package
EP2181707A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-05 Astellas Ireland Co., Ltd. Combined use of an alpha-adrenergic receptor antagonist and an anti-muscarinic agent
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
BR122016020433A2 (pt) 2012-09-05 2019-08-27 Chase Pharmaceuticals Corp combinação farmacêutica e uso de um nspacha e de um achei e, opcionalmente, de um naaea
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CA3070556A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Alan Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of myopia
WO2024107961A1 (en) * 2022-11-17 2024-05-23 Dri Biosciences Corporation Compositions and methods of treating neurological conditions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2503059A (en) * 1950-04-04 Nxchj
US2599000A (en) * 1950-09-02 1952-06-03 Smith Kline French Lab Nu, nu-disubstituted-beta-halo-alkylamines
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
IT1094076B (it) * 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5233053A (en) * 1989-03-17 1993-08-03 Pfizer Inc. Pyrrolidine derivatives
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH08502977A (ja) * 1992-11-04 1996-04-02 セプラコア，インコーポレイテッド 良性前立腺増殖およびアテローム性動脈硬化の治療法ならびに（＋）ドキサゾシン組成物
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
AU7703700A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Treatment of lower urinary tract symptoms and pharmaceutical compositions for use therein

Also Published As

Publication number Publication date
HU0100586D0 (en) 2001-03-28
KR20040032141A (ko) 2004-04-14
ZA200101012B (en) 2002-08-06
AU2009227918A1 (en) 2009-11-12
HUP0100586A2 (hu) 2001-11-28
AU2006202176A1 (en) 2006-06-15
HUP0100586A3 (en) 2003-05-28
US20050222165A1 (en) 2005-10-06
PE20011167A1 (es) 2001-11-13
AU1832901A (en) 2001-08-16
IL141235A0 (en) 2011-08-01
AU2009227918B2 (en) 2011-09-22
IL141235A (en) 2012-04-30
KR20010078803A (ko) 2001-08-21
US7138405B2 (en) 2006-11-21
US20010044438A1 (en) 2001-11-22
MY164900A (en) 2018-01-30
NZ509807A (en) 2002-09-27
CA2334460C (en) 2009-01-27
CA2334460A1 (en) 2001-08-09
EP2266571A1 (en) 2010-12-29
TWI287448B (en) 2007-10-01
EP1123705A1 (en) 2001-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230982B1 (hu) Alsó húgyúti tünetek kezelésére alkalmas, egy alfa-adrenoreceptor antagonistát és darifenacint tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1539181B1 (en) Method of treating lower urinary tract disorders
US20060211686A1 (en) Alpha7 Neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
US20040248979A1 (en) Method of treating lower urinary tract disorders
US20090068290A1 (en) Bifeprunox doses for treating schizophrenia
TW200534852A (en) 4-methylpyrazole formulations for inhibiting ethanol intolerance
CA2826180A1 (en) Dosage regimen, medication dispensing package and uses thereof for the treatment of major depressive disorder
US8748496B2 (en) Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states
ES2304624T3 (es) Composicion farmaceutica que comprende un agonista selectivo del receptor de imidazolina l1 y un bloqueador del receptor de angiotensina ii.
US6403645B2 (en) Antidepressant effect of norepinephrine uptake 2 inhibitors and combined medications including them
AU2003260373B2 (en) Treatment of lower urinary tract symptoms associated with overactive bladder in men and women
CA2709103C (en) Method and composition for treating an alpha adrenoceptor-mediated condition
AU2022294728A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid
TW202214238A (zh) 在單層片劑中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的預防或治療心血管系統疾病的藥學上組合製劑
CN109069438A (zh) 包含β阻滞剂、转化酶抑制剂和抗高血压药或NSAID的药物组合物
CA2527190A1 (en) Combination of acetylsalicylic acid and alpha-glucosidase inhibitors
MXPA06005623A (en) Combination drug therapy to treat obesity
AU2007200317A1 (en) Method of treating lower urinary tract disorders

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERUS LABS LUXCO SARL, LU

Free format text: FORMER OWNER(S): PFIZER PRODUCTS INC., US; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM

HC9A Change of name, address

Owner name: MERUS LABS LUXCO SARL, LU

Free format text: FORMER OWNER(S): PFIZER PRODUCTS INC., US; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM

GB9A Succession in title

Owner name: MERUS LABS LUXCO II S.A R.L., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): PFIZER PRODUCTS INC., US; MERUS LABS LUXCO SARL, LU; MERUS LABS LUXCO SARL, LU; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM

HC9A Change of name, address

Owner name: MERUS LABS LUXCO II S.A R.L., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): PFIZER PRODUCTS INC., US; MERUS LABS LUXCO SARL, LU; MERUS LABS LUXCO SARL, LU; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM; NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees