KR20040032141A - 제약 복합제제 - Google Patents

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KR20040032141A
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muscarinic
adrenergic receptor
receptor antagonist
antagonist
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KR1020040020671A
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마이클 그랜트 윌리
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노파르티스 인터내셔널 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 남성의 양성 전립성 과형성과 관련된 하부요로 증후 치료에 적절한 제약 복합제제에 관한 것으로서, α-아드레날린성 수용체 길항제 및 무스카린성 길항제를 함유하는 복합제제이다. 본 발명의 복합제제는 중간 또는 중증 하부요로 증후 치료에 특히 적절하다.

Description

제약 복합제제 {PHARMACEUTICAL COMBINATIONS}
본 발명은 남성의 양성 전립선 과형성 (BPH)과 관련된 하부요로 증후 (LUTS) 치료에 적절한 제약 복합제제로서, α-아드레날린성 수용체 길항제 및 무스카린성 길항제를 함유하는 복합제제에 관한 것이다. 본 발명의 복합제제는 중간 또는 중증의 LUTS 치료에 특히 적절하다.
BPH는 요도의 폐쇄에 의해 다양한 정도의 방광 출구 폐쇄를 일으키는 전립선 조직의 결절 확장을 특징으로 하는 노년 남성의 거의 보편적인 진행성 상태이다. 이 질병은 사망의 주요 원인은 아니나, 노년 남성의 이환율의 주요 원인이며, 다양한 하부요로 증후와 관련된다. 그 중에서도 남성의 LUTS는 배뇨 횟수의 증가, 야간다뇨, 불량한 요 흐름 및 배뇨 시작시 주저 및 지체를 포함한다. BPH의 만성적인 결과는 방광 평활근의 비대증, 대상장애 방광 및 요로 감염 발생빈도 증가를 포함할 수 있다. 방광 출구 폐쇄를 일으키는 전립선 선종의 특정 생화학적, 조직학적 및 제약적 특성은 아직 공지되어 있지 않다. 그러나, BPH의 발달은 노년 남성 집단의 피할수 없는 징후로 간주된다. BPH는 50세 이상의 남성에게서 통상적으로 보여지며, 70세 이상 남성의 대략 70 %에게서 관찰된다. 최근, 미국에서 BPH를 치료하는 선택 방법은 α1-아드레날린성 수용체 길항제를 투여하는 것이며, 보다 적게 는 통상 전립선의 경요도절제술 (TURP)을 포함하는 외과수술이 행해진다. BPH를 치료하기 위한 수술은 상당한 수술 비용이 들 뿐 아니라 노년 남성의 수술 과정과 관련된 이환율, 폐쇄 및 과민성 증후의 지속 또는 재발로 인해 제한된다. 일반적으로, α1-아드레날린성 수용체 길항제는 경증 또는 중간 LUTS 환자의 치료에만 사용된다.
LUTS는 확장 전립선에 의해 유도된 요도 저항성 변화에 기인한 것으로 인식되며, 요로의 유출량이 제한되어 제2의 변화가 방광 내에서 유도된다. 과민성 방광으로서도 공지되어 있는 불안정한 방광 상태의 특징적인 패턴은 종종 형태학적 BPH를 갖는 남성에게서 발견된다.
LUTS는 많은 원인으로부터 발생할 수 있으나, 교감신경계 내의 비정상적으로 높은 활성이 주요 결정인자인 것으로 고려된다. 교감신경 말단으로부터 방출된 신경전달물질인 노르아드레날린이 요도를 둘러싸는 전립선 평활근을 축소시켜 요도 저항성을 증가시킴으로써 요 흐름을 감소시킨다.
α-아드레날린성 수용체 (이하, "α-아드레날린성 수용체" 또는 "α-수용체" 라 함)는 말초 및 중추 신경계 및 인체 전반의 기타 조직 내에 위치한 특정 단백질 인식 부위이다. 노르아드레날린과 같은 신경전달물질은 상기 수용체 상에 작용함으로써 많은 생리 과정을 조절하여, 세포간 정보를 전달하거나, 또는 세포에 영향을 미치거나, 또는 세포내 생화학 과정에 영향을 미친다. α-아드레날린성 수용체에 대한 노르아드레날린 활성을 변형시킬 수 있는 많은 제제가 최근 40년 동안 개발되었다. α-아드레날린성 수용체에 활성인 약물은 두 주요 종류, 즉 작용제와 길항제로 분류할 수 있다. 작용제는 페닐에프린 및 메톡사민을 예로 들 수 있으며, 내인성 신경전달물질, 즉, 아드레날린 및 노르아드레날린과 동일한 방법으로 수용체 계를 활성화한다. 길항제는 페녹시벤자민 및 프라조신을 예로 들 수 있으며, 수용체를 활성화하지 않고, 내인성 신경전달물질의 작용을 저해한다.
α1-아드레날린성 수용체 및 α2-아드레날린성 수용체를 포함하는 상이한 종류의 α-아드레날린성 수용체가 여러 해에 걸쳐 발견되었다. 이제 이들 수용체 종류는 α1A,1B,1D,1H,1L및1N을 포함하는 아형으로 더욱 분류되는 것으로 고려된다. α1-아드레날린성 수용체는 혈관(동맥 및 정맥) 및 전립선 평활근의 수축을 매개하는 것으로 공지되어 있다. α1-아드레날린성 수용체 길항제는 고혈압의 치료, 및 최근에는 BPH의 증후 경감을 위한 제 1 요법으로서 광범위하게 사용되었다 (Kennyet al, Expert Opin in Invest Drugs, 1995,4, 915-923 참고).
α-아드레날린성 수용체 길항제는 전립선 평활근의 이완, 요도 저항의 감소 및 요 흐름 증가를 일으킴으로써 폐쇄증을 경감시키는 것으로 공지되어 있다. 이들 변화의 결과, 경증-중간 BPH의 임상적 증후를 갖는 남성 환자들이 증후의 어느정도의 개선을 경험한다. 이러한 효과의 정도는 외과수술 후 달성되는 것보다 상당히 덜하다.
LUTS는 전통적으로 BPH와 관련되기는 하지만, 남성 및 여성 모두에게서 발견될 수 있다. 물론 형태학적 BPH로 전개되는 것은 아니나, 여성도 또한 불안정한 방광 수축으로 고통받고 있음이 주목된다. 임상적 증후, 특히 빈뇨 및 요의빈삭은 남성과 여성에서 유사하다.
방광 흥분성은 신경전달물질인 아세틸콜린을 방출하는 부교감신경계의 조절을 받는다. 아세틸콜린은 항무스카린성 수용체로 불리는 방광 내 단백질 인식 부위에 작용하여 방광의 전기적 흥분성 및 방광 근육의 집중을 증가시킨다. 불안정한 방광은 비정상적인 흥분성 또는 수축성으로 인해 발생하는 것으로 공지되어 있다.
무스카린성 수용체에 활성인 약물은 작용제와 길항제의 두 주요 종류로 분류할 수 있다. 작용제는 내인성 신경전달물질인 아세틸콜린과 동일한 방법으로 수용체 계를 활성화한다. 무스카린성 길항제 (이하 "항무스카린성제" 라 하며, 예컨대, 아트로핀 및 하이오스신)은 수용체를 활성화시키지 않으며, 내인성 전달물질의 작용을 저해한다. M1, M2및 M3를 포함하는 상이한 종류의 무스카린성 수용체가 여러 해에 걸쳐 발견되었다.
항무스카린성 제제는 요실금을 경험한 여성의 불안정성 또는 과민성 방광으로부터 일어나는 여러 증후를 경감시킨다는 것이 알려져 있다. 하이오스시아민과 독사조신의 복합제제 또한 여성의 상기 증후 치료에 효과적임이 발견되었다 (S. Serelset al, Neurourology and Urodynamics, 1998,17, 31-36 참고). 그러나, 보통의 상황에서는 남성의 BPH-유도된 불안정한 방광 수축으로 인해 발생하는 LUTS는 항무스카린성제로 치료되어서는 안된다. 사실상, BPH를 갖는 남성의 LUTS 치료시 항무스카린성제의 사용은 카테터삽입 또는 외과수술을 필요로하는 요축적를 일으킬 수 있는 것으로서 금기이다 (M.Caineet al, Br.J.Urol. 1975,47(2), 193-202 참고).
본 발명은 의약으로서 α-아드레날린성 수용체 길항제와 무스카린성 길항제의 복합제제를 교시한다. 특히 본 발명은 포유동물의 양성 전립선 과형성과 관련된 하부요로 증후를 치료하기 위한 의약 제조시, 무스카린성 길항제와 복합된 α-아드레날린성 수용체 길항제의 용도를 교시한다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 대상에게 무스카린성 길항제와 함께 α-아드레날린성 수용체 길항제의 유효량을 분리하여, 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는 양성 전립선 과형성과 관련된 하부요로 증후의 치료 방법을 교시한다.
α-아드레날린성 수용체 길항제 및(또는) 무스카린성 길항제에 대해, 본 명세서 및 첨부되는 특허청구범위 모두에서, 그 유리 형태 (예, 유리 및(또는) 염기 형태) 및 또한 모든 제약적으로 허용가능한 염, 다형체, 수화물, 실리케이트, 입체이성체 (부분입체이성체 및 거울상이성체) 등을 포함하는, 상기 제제의 모든 활성 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 형태의 α-아드레날린성 수용체 길항제 또는 무스카린성 길항제의 활성 대사산물 또한 포함된다.
α-아드레날린성 수용체 길항제는 α1-아드레날린성 수용체에 대해 선택적이거나, α1및 α2수용체에 모두 길항 활성을 나타내는 비선택성일 수 있다. α1-아드레날린성 수용체에 대해 선택적인 길항제가 바람직하다. 공지된 α1-아드레날린성 수용체 아형에 대해서1A,1B,1D,1H,1N및1L의 길항제가 동일하게 바람직하다.
적절한 α1- 아드레날린성 수용체 길항제에는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 (WO98/30560호의 실시예 19 기재), 아플루조신, 인도라민, 마프토피딜, 탐술로신, 독사조신, 테라조신, 아바노퀼 및 프라조신, 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염이 있다. 바람직한 α1-아드레날린성 수용체 길항제에는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린, 독사조신, 테라조신, 인도라민, 아바노퀼 및 프라조신, 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염 (특히, 독사조신 메실레이트, 테라조신 히드로클로라이드, 아바노퀼 메실레이트 및 프라조신 히드로클로라이드)이 포함된다.
또한 α1-수용체에 선택적인 것으로 보고된 α-아드레날린성 수용체 길항제에는 Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS 17053 및 SL 89.0591 (Kennyet alExpert Opin in Invest Drugs 1995 4; 915-923)이 포함된다.
적절한 비선택성 α-아드레날린성 수용체 길항제로는 펜톨아민, 트라조돈, 다피프라졸 및 페녹시벤자민이 있다.
본 발명에 유용한 α-아드레날린성 수용체 길항제는 당 분야에 이미 공지되거나 계속해서 발견된 것들 및(또는) 이후에 계속해서 발견 및(또는) 개발된 것들로부터 광범위하게 선택될 수 있다. 상기 구체적으로 언급된 것들 외에, α-길항제 및 그의 염은 각각 여기서 참고로 인용된 US 특허 제 5,599,810호; 제 5,340,814호; 제 5,508,279호; 제 4,755,507호; 제 4,188,390호; 제 4,026,894호; 제 3,511,836호; 제 4,315,007호; 제 3,527,761호; 제 3,997,666호; 제 2,503,059호; 제 4,703,063호; 제 3,381,009호; 제 4,252,721호 및 제 2,599,000호를 포함하는 특허 문헌에 광범위하게 개시되어 있다.
화합물의 α-아드레날린성 수용체 길항성 및 본 발명에 사용시 그 적절성은 종래의 여러 시험관내 검정법을 사용하여 측정할 수 있다. 적절한 검정법에는 토끼 대동맥을 사용하여 α1-아드레날린성 수용체 길항 활성을 측정하는 US 특허 제 5,599,810호, 및 쥐 뇌피질을 사용하여 길항 활성을 측정하는 US 제 5,340,814호에 개시된 것들이 있다. 양 특허 모두 여기서 참고로 인용한다.
무스카린성 길항제는 M3수용체에 대해 선택적일 수 있거나, M1, M2및 M3에서 길항성을 나타내는 비선택성일 수 있다. M3수용체에 대해 선택적인 길항제가 바람직하다.
적절한 비선택성 무스카린성 길항제에는 아트로핀, 플루복세이트, 하이오스신, 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로판텔린, 프로피베린, 트로스피움 및 이의 제약적으로 허용가능한 염이 있다.
적절한 M3수용체 선택적 무스카린성 길항제로는 다리페나신 및 이의 제약적으로 허용가능한 염이 있다.
상술한 무스카린성 길항제 중, 다리페나신, 톨테로딘 및 옥시부티닌, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염이 특히 바람직하며, 특히 다리페나신 시트레이트가 바람직하다.
본 발명에 유용한 무스카린성 길항제는 당 분야에 이미 공지되거나 또는 계속해서 발견된 것, 및(또는) 이후 계속해서 발견 및(또는) 개발된 것들로부터 광범위하게 선택될 수 있다. 상기 구체적으로 언급한 것들 외에, 피롤리딘 항무스카린성 길항제가 여기서 참고로 인용된 EPA-0388054호를 포함하는 특허 문헌에 기재되어 있다.
화합물의 무스카린성 길항제 활성, 및 본 발명에 사용하기 위한 그의 적절성은 통상의 여러 시험관 내 검정법을 사용하여 측정할 수 있다 (Wallis and Napier, Life Sci 64: 395-401: 1997 참고).
적절한 복합제제는 무스카린성 길항제와 비선택적 α-아드레날린성 수용체 길항제이다.
바람직한 복합제제는 무스카린성 길항제와 선택적 α1-아드레날린성 수용체 길항제, 및 비선택적 α-길항제와 M3수용체에 대해 선택적인 무스카린성 길항제이다.
특히 바람직한 복합제제는 선택적 α1-아드레날린성 수용체 길항제와 M3수용체 아형에 선택적인 무스카린성 길항제이다.
가장 바람직한 것은 임의의 α-아드레날린성 수용체 길항제와 다리페나신의 복합제제이다. 바람직한 특정 복합제제는 독사조신과 다리페나신; 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린과 다리페나신; 및 이의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다.
양 치료제의 투여는 α-아드레날린성 수용체 길항제 단독 투여의 효과보다 큰 효과를 나타낸다. 이는 투여되는 α-아드레날린성 수용체 길항제의 더 적은양으로 치료효과를 제공하도록 한다는 점에서 유리하다. 다른 장점은 예를 들면 최대 강도 투여량이 투여된 것으로 생각되는, α-아드레날린성 수용체 길항제의 사용에 적절하게 반응하지 않는 환자에게 치료를 수행할 수 있다는 것이다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 포유동물의 양성 과형성과 관련된 하부요로 증후군 치료용으로 동시, 분리 또는 연속적 사용을 위해 복합된 제제로서 사용하기 위한, α-아드레날린성 수용체 길항제를 함유하는 제 1 제약적으로 허용가능한 조성물 및 무스카린성 길항제를 함유하는 제 2 제약적으로 허용가능한 조성물을 포함하는 제품을 제공한다.
하나의 구현예에서, 제 1 조성물의 α-아드레날린성 수용체 길항제는 비선택성이다.
바람직하게는, 제 1 조성물의 α-아드레날린성 수용체 길항제는 α1수용체에 대해 선택적이다.
더욱 바람직하게는, 제 1 조성물의 α1-아드레날린성 수용체 길항제는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린, 독사조신, 테트라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 인도라민, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
제 2 조성물의 무스카린성 길항제는 비선택성일 수 있다.
바람직하게는, 제 2 조성물의 무스카린성 길항제는 다리페나신, 톨테로딘 및 옥시부티닌, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 제 2 조성물의 무스카린성 길항제는 M3수용체에 대해 선택적이다. 가장 바람직하게는, 제 2 조성물의 무스카린성 길항제는 다리페나신 및 이의 제약적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 각 길항제를 분리하여 별개로 투여하지만, 동일한 치료 처리 프로그램 또는 요법의 일부로서 투여하는 것을 제공하며, 각 화합물의 분리 투여는 때때로 상이한 시기에 상이한 경로로 투여되는 것이 권장될 것으로 생각된다. 즉, 두 성분은 필수적으로 동시에 투여될 필요는 없다. 하나의 바람직한 구현예에서, α-아드레날린성 수용체 길항제는 무스카린성 길항제의 개시 수일 전에 매일 또는 "필요시" 투여될 것이다. 또다른 바람직한 구현예에서, 투여 시간은 α1-아드레날린성 수용체 길항제의 정점 약동학적 효과가 무스카린성 길항제의 정점 약동학적 효과를 앞서도록 계획된다. 분리되어 별개로 함께 투여되는 경우, 양 성분이 경구 제형으로 투여되는 것이 또한 바람직하다.
제품은 키트를 포함할 수 있다. 키트는 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷(packet)과 같이 개별 조성물을 함유하는 용기를 포함할 수 있으며, 여기서, 각 분획은 α1-아드레날린성 수용체 길항제 또는 무스카린성 길항제를 포함하는 복수의 제형 (예, 정제)을 함유한다.
이와는 달리, 활성 성분 함유 제형을 분리하기보다, 키트는 각각 개별 조성물을 포함하는 전체 투여량을 함유하는 개별 분획을 함유할 수 있다. 이러한 키트 유형의 예는 각 개별 블리스터가 2개의 정제를 함유하며, 하나의 정제는 α-아드레날린성 수용체 길항제를 포함하며, 다른 하나는 무스카린성 길항제를 포함하는 블리스터 팩이다.
전형적으로 키트는 개별 성분들의 투여에 대한 지침을 포함한다. 상기 지침은 하기와 같은 상황을 위한 것이다:
ⅰ) 성분이 투여되는 제형 (예, 경구 및 비경구),
ⅱ) 제품의 성분 부분들이 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는
ⅲ) 복합제제의 개별 성분의 적정이 처방의사에 의해 요망되는 경우.
상기 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 정제, 캡슐 등과 같은 제형의 제약적 단위의 포장을 위해 광범위하게 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 단단한 물질의 시이트로 이루어진다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일에 함요가 형성된다. 함요는 포장될 정제 또는 캡슐의 형태 및 크기를 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐이 함요에 놓이고, 비교적 단단한 물질의 시이트가 플라스틱 호일과 시이트 간의 함요 방향과 반대인 호일과 마주하여, 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 바람직하게는 시이트의 강도는, 함요 상에 압력이 수동적으로 가해져서 함요의 위치에서 개구부가 시이트에 형성됨으로써 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있도록 하는 정도이다. 정제(들) 또는 캡슐(들)은 상기 개구부를 통해 제거될 수 있다.
키트에 메모리 보조수단을, 예를 들면 캡슐 또는 정제 옆에 숫자 형태로 제공하여, 특정된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야하는 처방 일수에 숫자를 상응시킬 것이 요망된다. 상기 기억 보조수단의 또다른 예는 "제 1주, 월, 화 ...등, 제 2주, 월, 화..." 등과 같이 자동차 상에 인쇄되는 날짜표시이다. 기억 보조수단의 다양한 예는 이미 명백하다. "1 일 투여량" 은 주어진 날짜에 섭취되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 수 개의 환약 또는 캡슐일 수 있다. 또한 제 1 화합물의 1 일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 한편, 제 2 화합물의 1 일 투여량은 수 개의 정제 또는 캡슐로 이루어지거나 그 역이다. 기억 보조수단은 이를 반영해야 한다.
α-아드레날린성 수용체 길항제 및 무스카린성 길항제 모두 단일 조성물 내에 존재할 수 있다는 것 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 다른 양태에 따라, α-아드레날린성 수용체 길항제, 무스카린성 길항제 및 제약적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
적절한 α-아드레날린성 수용체 길항제에는 비선택성인 것들이 포함된다.바람직하게는, α-아드레날린성 수용체 길항제는 α1수용체에 대해 선택적이다. 더욱 바람직하게는, α-아드레날린성 수용체 길항제는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린, 독사조신, 테트라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 인도라민, 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
적절한 무스카린성 길항제에는 비선택성인 것들이 포함된다. 바람직하게는, 무스카린성 길항제는 다리페나신, 톨테로딘 및 옥시부티닌, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는 무스카린성 길항제는 M3수용체에 대해 선택적이다. 가장 바람직하게는, 제 2 조성물의 무스카린성 길항제는 다리페나신 및 이의 제약적으로 허용가능한 염이다.
임의의 α-아드레날린성 수용체 길항제와 다리페나신의 복합제제를 함유하는 조성물이 가장 바람직하다. 바람직한 특정 복합제제는 독사조신과 다리페나신; 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린과 다리페나신; 및 이의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 하나의 성분만을 함유하는 것이든지 양 성분 모두를 함유하는 것이든지, 모두, 국소, 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적절할 수 있다. 조성물들은 치료제의 속효성 또는 서방성을 제공할 수 있다. 특히 적절한 지연방출성 또는 서방성 제형은 WO97/09980호에 개시된 것들이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로, 목적하는 투여 경로 및 표준 제약적 실행에 따라 선택된 제약적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물들은 속성, 지연성, 변이성, 서방성, 펄스성 또는 조절성 방출 용도를 위해, 향료 또는 착색제를 함유할 수 있는, 정제, 캡슐, 오뷸(ovules), 엘릭시르, 용액제 또는 현탁제의 형태로 경구, 협측 또는 설하 투여될 수 있다.
상기 정제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 이염기성 인산 칼슘 및 글리신과 같은 부형제, 전분 (바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 글리콜산 전분 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제를 함유할 수 있다. 또한 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크와 같은 윤활제가 포함될 수 있다.
정제는 표준법, 예를 들면 직접 압축, 또는 습식 또는 건식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 정제 코어는 적절한 코팅물로 코팅될 수 있다.
유사한 형태의 고형 조성물 또한 젤라틴 캡슐 내에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이러한 점에서 바람직한 부형제에는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 현탁제 및(또는) 엘릭시르를 위해, 본 발명의 화합물은 각종 감미제 또는 향료, 착색물질 또는 염료, 유화제 및(또는) 현탁화제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 및 이들의 조합물과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 복막내, 초내, 심실내, 요관내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여될 수 있거나, 주입 기법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구적 투여를 위해, 이들은 기타 물질, 예를 들면, 혈액과 등장인 용액을 만들기에 충분한 염 또는 글루코오스를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 사용되는 것이 가장 좋다. 수용액은 필요하다면 적절하게 완충 (바람직하게는 pH 3 내지 9)되어야 한다. 멸균 조건 하에서, 적절한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기법에 의해 쉽게 수행될 수 있다.
피부에 국소적으로 적용하기 위해, 본 발명의 화합물은 예컨대 미네랄 오일, 액상 페트로라텀, 백색 페트로라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상의 혼합물 내에 현탁 또는 용해되어 있는 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로서 제형화될 수 있다. 이와는 달리, 이들은 예를 들면, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물 중 하나 이상의 혼합물에 현탁 또는 용해되어 있는 적절한 로션 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
α-아드레날린성 수용체 길항제 및(또는) 무스카린성 길항제는 또한 시클로덱스트린과 조합하여 사용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 봉입 및 비봉입 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해율, 생체이용율 및(또는) 안정성 특성을 변형할 수 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체가 대부분의 제형 및 투여 경로에 일반적으로 유용하다. 약물과 직접적인 복합제제화를 위한 다른 방법으로서, 시클로덱스트린은 보조첨가제, 예컨대, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 적절한 예는 WO-A-91/11172호, WO-A-94/02518호 및 WO-A-98/55148호에 기재되어 있다.
기타 제약 성분이 또한 α-아드레날린성 수용체 길항제/무스카린성 길항제 복합제제의 효과를 간섭하거나 역효과를 미치지 않는 한, 본 발명에서 유용한 복합제제의 일부로서 임의로 포함될 수 있다.
투여된 각 성분의 정확한 투여량은 물론 처방된 특정 성분, 치료 대상, LUTS의 정도, 투여 방법 및 처방의사의 판단에 따라 상이하다. 이와 같은, 환자 대 환자의 다양성 때문에, 하기 주어진 투여량은 지침이며, 의사는 남성 또는 여성 환자에 대해 적절한 것을 고려하여 치료를 수행하기 위한 화합물의 투여량을 조정할 수 있다. 목적 치료 정도를 고려하여, 의사는 기타 질병 또는 상태 (예, 심혈관 질병)의 존재 및 환자의 연령과 같은 다양한 인자와 균형을 맞추어야 한다. 일반적으로 무스카린성 길항제는 1 일 당 0.5 내지 200 ㎎, 바람직하게는 10 내지 125 ㎎, 더욱 바람직하게는 25 내지 100 ㎎ 투여된다. α-아드레날린성 수용체 길항제는 일반적으로 1 일 당 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎ 투여된다.
복합제제 내에서, 독사족신은 1 일 당 0.25 ㎎ 내지 16 ㎎, 바람직하게는 2 ㎎ 내지 4 ㎎ 의 범위로 투여된다. 톨테로딘은 1 일 당 0.2 ㎎ 내지 2 ㎎, 바람직하게는 0.5 ㎎ 내지 1 ㎎ 범위로 2 회, 다리페나신은 1일 당 0.5 ㎎ 내지 5 ㎎, 바람직하게는 1 ㎎ 또는 2 ㎎ 범위로 2 회 투여된다. 상기 인용된 모든 중량은 유리 염기로서 화합물의 중량 기준이다.
활성성분의 특정량으로 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 본 명세서에 개시된 바로써 당업자에게 명백하다. 제약 조성물의 제조 방법의 예는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 제 15판 (1975)] 를 참고한다.
본 발명을 하기 비제한적인 실시예에 의해 더욱 예시한다.
실시예 1- 속성방출형 독사조신 정제:
성분%w/w
독사조신 메실레이트 4.05
미세결정질 셀룰로스125.28
락토스66.67
글리콜산 전분 나트륨2.00
스테아르산 마그네슘2.00
총 중량200.00
독사조신 메실레이트, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 글리콜산 전분 나트륨을 함께 혼합하고, 체에 통과시킨 다음, 다시 혼합하였다. 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고, 타정기를 사용하여 압축하였다. 이어서, 생성된 정제를 필름 코팅하였다.
실시예 2- 속성방출형 다리페나신 정제:
성분%w/w
다리페나신 히드로브로마이드 2.976
미세결정질 셀룰로스131.024
이염기성 인산 칼슘60.000
크로스카르멜로스 나트륨4.000
스테아르산 마그네슘2.000
총 중량200.000
다리페나신 히드로브로마이드, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 글리콜산 전분 나트륨을 함께 혼합하고, 체에 통과시킨 다음, 다시 혼합하였다. 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고, 타정기를 사용하여 압축하였다. 이어서, 생성된 정제를 필름 코팅하였다.
실시예 3- 속성방출형 다리페나신/독사조신 정제 복합제제:
성분%w/w
독사조신 메실레이트 4.05
다리페나신 히드로브로마이드2.976
미세결정질 셀룰로스125.28
락토오스63.694
글리콜산 전분 나트륨2.00
스테아르산 마그네슘2.00
총 중량200.00
독사조신 메실레이트, 다리페나신 히드로브로마이드, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 글리콜산 전분 나트륨을 함께 혼합하고, 체에 통과시킨 다음, 다시 혼합하였다. 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고, 타정기를 사용하여 압축하였다. 이어서, 생성된 정제를 필름 코팅하였다.
실시예 4- 속성방출형 독사조신/조절된 방출성 다리페나신 정제 복합제제:
성분%w/w
독사조신 메실레이트 4.05
미세결정질 셀룰로스125.28
락토스66.67
글리콜산 전분 나트륨2.00
스테아르산 마그네슘4.00
다리페나신 히드로브로마이드17.857
메틸히드록시프로필 셀룰로스114.400
이염기성 인산 칼슘65.743
총 중량400.000
독사조신 메실레이트, 미세결정질 셀룰로스, 락토스 및 글리콜산 전분 나트륨을 함께 혼합하고, 체에 통과시킨 다음, 다시 혼합하였다. 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시켰다.
다리페나신 히드로브로마이드, 메틸히드록시프로필 셀룰로스 및 이염기성 인산 칼슘을 함께 혼합하고, 체에 통과시킨 다음 다시 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시켰다.
이어서, 각 혼합물을 2층 타정기 상에서 압축하였다. 생성 정제를 필름 코팅하였다.
실시예 5- 조절된 방출성 다리페나신 정제:
성분%w/w
다리페나신 히드로브로마이드17.857
메틸히드록시프로필 셀룰로스114.400
이염기성 인산 칼슘65.743
스테아르산 마그네슘2.000
총 중량200.000
다리페나신 히드로브로마이드, 메틸히드록시프로필 셀룰로스 및 이염기성 인산 칼슘을 함께 혼합하고, 체에 통과시킨 다음, 다시 혼합하였다. 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시키고, 타정기를 사용하여 압축하였다. 이어서, 생성 정제를 필름 코팅하였다.
α-아드레날린성 수용체 길항제 및 무스카린성 길항제의 복합제제의 개별 성분은 요도압 및(또는) 방광 기능이 측정되는 마취된 비글견 모델 (Kennyet al.,Urol. 44, 52-57 (1994) 참고) 내에서 생체 내 시험할 수 있다. 그러나, 복합제제의 예상치못한 장점은 남성에게만 수행될 수 있는 증후들의 평가시에만 측정되어 명백해 질 수 있다.
α-아드레날린성 수용체 길항제 및 무스카린성 길항제의 복합제제가 전형적으로 경구적으로 인체 내에서 임상 시험될 수 있다. 각 성분은 남성 환자 집단에 대해 상이한 시기에 단독으로 투여되며, 각 성분은 환자 만족도를 평가하는 국제 전립선 증후 스코어 (IPSS) 질문지 (Barryet al., J. Urol. 1992,148, 1549-1563 참고)와 연계하여 투여된다. 각 성분을 단독으로 투여한다는 것은 하나의 성분을 투여하고, 제 1 성분의 세출(washout)을 위해 적절한 시기를 허용한 후에 제 2 성분을 나중에 투여한다는 것을 의미한다. 단독으로 투여된 각 성분의 세출 기간 후에, 성분들은 양 성분이 약동학적으로 서로 작용하는, 바람직하게는 완전히 효과적인 약물 플라즈마 수준이 수득되는 방법으로 함께 투여된다. 동시 투여는 상기 언급한 IPSS 질문지에 따라 평가함으로써 각 단독 투여와 동시 투여의 효과의 비교를 위한 기준을 제공한다. 본 발명의 효율은 상기 IPSS 질문지의 결과에 의해 입증되었다.
본 발명에 의해 남성의 양성 전립성 과형성과 관련된 하부요로 증후 치료, 특히 중간 또는 중증 하부요로 증후 치료에 적절한, α-아드레날린성 수용체 길항제 및 무스카린성 길항제를 함유하는 복합제제가 제공된다.

Claims (21)

  1. a) α1아드레날린성 수용체 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염;및
    b) 무스카린성 M3수용체길항제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제.
  2. 제 1항에 있어서, α1-아드레날린성 수용체 길항제가 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린, 독사조신, 테트라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 인도라민, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 제제.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 무스카린성 M3수용체 길항제가 다리페나신, 톨테로딘 및 옥시부티닌, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 제제.
  4. a) 독사조신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    b) 다리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제
  5. 동시에, 분리되어 또는 연속적으로 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 제제.
  6. a) α1아드레날린성 수용체 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염;및
    b) 무스카린성 M3수용체 길항제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물.
  7. 제 6 항에 있어서, α1-아드레날린성 수용체 길항제가 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린, 독사조신, 테트라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 인도라민, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 배합물.
  8. 제 6항 또는 제7항에 있어서, 무스카린성 M3수용체 길항제가 다리페나신, 톨테로딘 및 옥시부티닌, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 배합물.
  9. a) 독사조신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    b) 다리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물
  10. 동시에, 분리되어 또는 연속적으로 사용하기 위한 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 배합물.
  11. 포유동물의 양성 전립선 과형성과 관련된 하부요로 증후 치료에, 동시에, 분리되어 또는 연속적으로 사용되는 복합제제로서 사용하기 위한, α-아드레날린성 수용체 길항제를 함유하는 제 1 제약적으로 허용가능한 조성물 및 무스카린성 길항제를 함유하는 제 2 제약적으로 허용가능한 조성물을 포함하는 제제.
  12. 제 11항에 있어서, 제 1 조성물의 α-아드레날린성 수용체 길항제가 비선택성인 제제.
  13. 제 11항에 있어서, 제 1 조성물의 α-아드레날린성 수용체 길항제가 α1수용체에 대해 선택적인 제제.
  14. 제 11항에 있어서, 제 1 조성물의 α1-아드레날린성 수용체 길항제가 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린, 독사조신, 테트라조신, 아바노퀼, 프라조신 및 인도라민, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 제제.
  15. 제 11항에 있어서, 제 2 조성물의 무스카린성 길항제가 비선택성인 제제.
  16. 제 11항에 있어서, 제 2 조성물의 무스카린성 길항제가 M3수용체에 대해 선택적인 제제.
  17. 제 11항에 있어서, 제 2 조성물의 무스카린성 길항제가 다리페나신, 톨테로딘 및 옥시부티닌, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 제제.
  18. 양성 전립선 과형성 (BPH)과 관련된 하부요로 증후 (LUTS)를 치료하기 위한, α-아드레날린성 수용체 길항제, 무스카린성 길항제 및 제약적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, α-아드레날린성 수용체 길항제가 제 12항, 제 13항 또는 제 14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 무스카린성 길항제가 제 15항, 제 16항 또는 제 17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물.
  21. 제 18항에 있어서, 독사조신과 다리페나신; 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린과 다리페나신; 및 이의 제약적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 복합제제를 함유하는 조성물.
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