TWI280877B - Beta-agonists for treating endometriosis or infertility, or improving fertility - Google Patents

Description

1280877’

8 8 8 8 A B c D 乏年^-Λ-綾票貝工消贽合作社印製 ‘六.、申請專利範圍 本發明已於1999年10月5日申請美國專利並列為第60/157,754 號。 發明之範圍 本發明乃有關於一種藥劑成份，並且關於一種以局部給藥之方 式而達到治療子宮内膜異位症、治療不孕症、及改善生育力之目的 的方法。 發明之背景 - 子宮内膜異位症係子宮内膜相同的組織或類似的組織出現在不 該出現的地方，如子宮以外的組織的一種情形。子宮内膜異位症主 要影響婦科及其他下骨盆腔器官，通常伴隨有疼痛性子宮痙攣（經 痛），骨盆腔痛及不孕症。而子宮内膜異位症的發生率相對較低、 吾人目前對於其發展的時間進程完全不明暸、及診斷步驟的侵襲性 本質，三者綜合起來，使研究預防子宮内膜異位症可能的方法相當 困難。 傳統治療子宮内膜異位症的方法已經使子宮内膜病灶大為縮小 (但並未完全消失），並且減少疼痛；然而這些治療方法典型地嘗 試模擬停經或懷孕，因此也會阻斷排卵，由於傳統的治療方法之結 果是藉由阻斷排卵而.防止懷孕，因此運用此方法的最大好處是不會 干擾正常的月經週期。 月經週期依據子宮收縮可以分為三個明顯的期··前濾泡期、後 濾泡期、及黃體期。在前濾泡期，子宮收縮主要是正向進行，由基 底傳向子宮頸末端，這種收縮的形式是機械式的，為的是排空子宮 内容物（月經）。在月經週期之此期，子宮收縮是女性所特有的， 並且可能出現類似生產時的排出收縮。有時這些子宮收縮會相當疼 痛以致於干擾日常生活，需要使用藥物，甚至必須請假休息，如此 (請先閱讀背面之注意事項再行繪製)

•裝·

•線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)甲4規格(210X297公釐）： 3 1280877 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 六、發明之詳掘說明 痛以致於干擾曰常生活，需要使用藥物，甚至必須請假休息’如此 疼痛的收縮有一個名詞叫『經痛』（dysmenorrhea )。 後濾泡期主要特徵是逆向進行的收縮（由子宮頸向子宮收縮）’ 用來快速從子宮頸向輸卵管遠端供受精處傳遞精子，在後濾泡期之 . : · .. .. 收縮通常是不會痛的。r 黃體期呈現出由黃體素誘導之子宮寧靜變化，可能是一種低 頻、雙向的收縮，由子宮兩端發出，在子宮中央會合，這些雙向的 收縮可以幫助發育中的胚胎在子宮腔内中央部位找到合適的地方才 能著床。 最近的研究已將子宮内膜異位症和女性月經週期的不良子宮收 縮形式連接在一起，Salamanca，A·，Beltran，E·，Subendometrial Contractility in Menstrual Phase Visualized by Transvaginal Sonography in Patients with Endometriosis. Fertil. Steril·，65:193-95 (1995)。類推其他形式之平滑肌運動困難（例如大腸敏感症候 群），聯想到與子宮内膜異位症相關之子宮收縮力改變，分類上應 是機能亢進型的，Sanfilippo，J.S., Wakim，N.G.，Schikler，K.N.， Yussnian，M.A·，Endometriosis in association with uterine anonialy， Am.J. Obstet. Gynecol. 1986; 154:39-43。 特別的是，與子宮内膜異位症相關之機能亢進的子宮收縮，可 月b會阻礙月經週期的前濾、泡期所發生之正向進行的排空經血活動， 正常情況下，經血排空是由子宮流向陰道；然而，不正常的子宮收 縮可能導致經血混亂的排出至任何子宮的開口包括輸卵管（這是因 為子宮腔内的高壓環境造成），其結果造成一個逆行性的出血，此 逆行.性出血最後成為助長子宮内膜碎屑在異位著床及加速慢性發炎 反應的一個因素。 雖然，目前一般認為所有的婦女至少在某一段時間都經驗過月 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

1280877 A8 B8 C8 D8 經濟部屮央標準局員工消费合作社印製 六、發明之詳細說明 經期（也就是前濾泡期）某種程度的逆行性出血，Halme，J·， . , · ·. Hammond，M.G·，Hulka，J.F·，Raj，S.G·，Talbert，L.M·，Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis, J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscopists 3 [4 Suppl]，S5. 1996,。最近的一 個研究顯示，罹患子宮内膜異位症的婦女比起不受子宮内膜異位影 響的婦女有較多:的子宮内膜碎屑，於培養基中也有較易生長的傾 向，Bulletti，D·，Rossi，S·，Albonetti，A·，Polli，V·，De Ziegler，D·， Massonneau，M·，et. al·，Uterine contractility in patients with endometriosis. J. Am. Ass. Gynecol. Laparoscopists 3 [4 Suppl], S5. 1996，。另一個研究係用放射性鉻（Tc-99)標記之凝集巨白蛋白放 在陰道穹，發現罹患子宮内膜異位症的婦女比起不受子宮内膜異位 影響的婦女，呈現較多廣泛性朝向子宮及輸卵管的逆向進行的輸 送，Leyendecker，G·，Kunz，G·，Wildt，L·，Beli D·，Deininger H·， Uterine hyperperistalsis and dysperistalsis as dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patients with endometriosis and infertility，Him. Reprod. 1996; 11:1542-51 〇 此外，後濾泡期正常的逆向進行收縮，這種改變似乎影響精子 的快速傳送及受孕，這是因為沿著雌性路徑（子宮及輸卵管）的收 縮顯然是確保精子從子宮頸到輸卵管遠端受精處的動力。一些研究 顯示性交後數分鐘内便可在骨盆腔中發現精子，它能靠自己的力量 到達那裡，顯示子宮的逆向收縮力與精子的快速傳送有關連，Kunz， G·，Beil，D·，Deininger，H·，Wildt，L·，Leyendecker，G·，The dynamics of rapid sperm transport through the female genitalia tract: evidence from vaginal sonography of uterine peristalsis and hysterosalpingoscintigraphy. Hum. Reprod. 1996; 11:627-32 o 乙型交感神經興奮劑包括如terbutaline等，已知可以抑制平滑 5 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公菠） 1280877 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8 :六、發明之詳细說明 肌收縮’ terbutaline和其他的乙型交感神經興奮劑之藥理學作用是 活化腺甘酸環晦（adenyl cyclase)，此酵素可催化三填酸腺甘酸 (adenosine triphosphate，ATP)轉變為環單構酸腺甘酸（adenosine monophosphate，cAMP)，乙型交感神經興奮劑活化腺甘酸環腌的結 果使細胞内的環單磷酸腺甘酸濃度上升，因此降低細胞内游離鈣離 子的功能，而游離鈣離子是肌纖維蛋白輕鏈激酶(myosin light-phain kinase)活化所必需的，該酵素使肌纖維蛋白燐氧化才能與肌動蛋 白（actin)結合形成肌動肌凝蛋白（actomyosin)，缺乏鈣離子會 導致肌動蛋白與肌纖維蛋白的結合作用瓦解，結果抑制平滑肌的收 縮力。

Terbutaline典型地被用作氣管擴張劑，並且已被美國藥物食品 檢驗局核准作為氣喘的治療劑。口服及靜脈注射terbutaline也用於 不足月生產之有效治療方法，因為可以阻止收縮或延後生產， Lyrenas，S·，Grahnen, A.，Lindberg，B·，et. al·，Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy, Eur. J. Clin. Pharmacol., 29:619-623 (1986); Berg” G·，Lindberg C·，Ryden G·，Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour，Eur. J. Respir. Dis·，65:219-230 (1984)。 已有文獻報告terbutaline使用於治療經痛，其中一個研究指 出，terbutaline可以抑制子宮肌層的活性，增加流向子宮的血液， 並且舒緩月經困難時因子宮收縮產生的疼痛，Akerlund, M.， Andersson，Κ·Ε·，and Ingemarsson，E·，Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea, Br. J. of Obstet. & Gyn., 83(9): 673-78 (1976)。Kullander，S·，Svanberg，L·，Terbutaline Inhalation for Alleviation of Sever Pain in Essential Dysmenorrhea, Acta Obstet. Gynecol· Scand·，60:425-27 (1981)。雖然這個噴霧治療方法確實提 ^紙張尺度適用中國囷家榣準(CXS)甲4規格(210x297公發） (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

A B c D 1280877 九、發明之詳细說明 供一些效益’但這樣的治療對大多數病人是不足的，她們需要補充 其他的藥物才能充分緩解疼痛。另外，每一劑喷霧的藥效只能維持 一小時。 除此之外，使用terbutaline及其他乙型交感神經興奮劑來治療 經痛或不足月早產而不會發丰可能的副作用，已揭示在美國專利申 請表序號〇9/145，172中。這些副作用將在後面討論。 使用乙型交感神經興奮劑如terbutaline者治療後產生的缺點使 得它們的運用受到限制，舉例來說，這類藥物口服的生體可用率很 低，雖然很容易被吸收，但是乙型交感神經興奮劑會廣泛性的立即 硫酸化而代謝，其生體可用率估計約15%至20%之間，若同時吃 進食物，生體可用率甚至再下降30%，Bricanyl: Scientific brochure， Astra France Laboratories (1993) ° 另外，terbutaline用於治療病人時會產生重大的副作用，已如 前述，特別是與心血管系統相關，terbutaline是一種擬交感神經作 用胺（sympathomimetic amine )對於心血管疾病如心律不整、冠狀 血流不足（狹心症）及高血壓之病人往往引起許多問題，靜脈注射 terbutaline 則會發生心博及周邊顫抖，Akerlund，M·，Andersson，Κ·Ε.， and Ingemarsson, E., Effects of Terbutaline on Myometrial Activity, Uterine Blood Flow, and Lower Abdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea，Br· J. of Obstet. & Gyn·，83(9): 673-78 (1976)。除此之外，也曾有報告顯示靜脈注射三而烧基驗(terbutaline) 會加重病人原有的糖尿病及酮酸血症；Terbutaline對於曱狀腺機能 亢進、糖尿病、或有癲癇發作病史的病患可能也是個麻煩。其他的 副作用包括顫抖、神經緊張、心跳加快、以及眩暈，較少發生的副 作用則有頭痛、昏睡、嘔吐.、噁心、出汗、肌肉抽痛及心電圖變化。 因此，雖有其效益，這種治療常因為潛在的不良後果而成為不當之 7 本紙張尺度適用中國國家標準(QS)甲4規格(2丨0 X 297公茇） ί請先閃碛背面之注意事項再行繪製)

經濟部中央標準局Μ工消贽合作社印製 獨877 切、發明之詳細說明 i ^情形0^1外是如前述揭示在第G9/i45，172號美國專利申請案 ., ， , ^^ ^ 發明簡述本么明係有關—個筚逾| 、交感神經興奮劑，用於77 ’八包含⑴一個有療效數量的乙型 育力之目的^:^=，喊異位症或料症或改善生 本發明亦有關於生體可黏性載體。 力之方法，内容為投與二==異:症或不孕症或改善生育 個乙型交感神經興讀里的組成，此組成包含一 用於病患的陰道。 付合_學的生體可黏性載體可局部 個有治療效益數量的組成，此組成包含-影響。興奮劑而不產生乙型交感神經興奮劑之有害的血液

裝 定義 發明之詳細說明 的生2善生育力』包括—沒有限制—增加受孕的比率或女性個 『『有治療效益數量』指的是產生所要的結果所需要的數量。 治療子宮内膜異位症』表示： W對於-個可能易發生子宮内膜異位症但尚未診斷之女性 個體防止子宮内膜異位症發生； ⑼抑制子宮内膜異位症’亦即，阻擋其發展；及/或 『(ill)緩解子呂内膜異位症，亦即，促使其復原。 『治療不孕症』包括一沒有限制一緩和不孕症、增加受孕比率、 體

線 本紙張歧顧t關 1280877 A8 B8 C8 D8 六Λ發明之詳細說明 或增加一個不良生育力或確定無生育力之女性個體之生育 力。 『病患』指的是一個接受醫藥照顧或治療的人。 『陰道黏膜』指的是陰道分泌黏液的膜。 太發明之藥劑成份 本發明乃有關一個藥劑成份，包含⑴一個有療效數量的乙型交 感神經興奮劑-，用於達到治療子宮内膜異位症或不孕症或改善生育 力之目的；及（ii)一個符合藥劑學的生體可黏性載體，可產生效益 而不產生乙型交感神經興奮劑之有害的血液影響。 乙型交感神經興奮劑包括一沒有限制一三丁烷基鹼 (terbutaline)、里多生物驗(ritodrine)、isoxsuprl·⑽ salbutamol、己苯聯鹼（hexoprenaline)、偏丙四聯醇（metaproterenol) ' 二曱苯聯醇（bitolterol)、及 pirbuterol。 首選之乙型交感神經興奮劑是三丁烷基鹼(terbutaline)，其化 學式是5-[2-[(1，1-二甲基乙基）氨基H-氫乙基(hydroxyethyl)]-l，3-苯二醇（benzenediol)。5-[2-[(l，l-dimethylethyl)amino]-l-hydroxyethyl]-l，3-benzenediol。其結構式則如下示· (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製

OH

CH, CH, CH, H2SO, 乙型交感神經興奮劑於子宮内膜異位症或不孕症或生育力之作 本紙張尺度適用中國國家標準(CXS)甲4規格(210x297公茇) 1280877· 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 ::¾六、發明之詳细說明 用的真正機轉仍不知’雖然一般都認為其作用是作為子宮平滑機鬆 弛劑。咸信乙型交感神經興奮劑能使過度活動或運動不良之子宮活 動正常化，而不改變月經週期正常發生的子宮恰當收縮形式，藉由 正常化功能不佳之子宮收縮，乙型交感神經興奮劑被預期能因減少 逆行性出血而減少骨盆腔發炎及疼痛，逆行性出血被認為會促進子 宮内膜異位症的發展。乙型交感神經興奮劑對逆行性出血的作用可 以監測癌症抗原-125 ( Cancer Antigen - 125;CA-125 )濃度的方法 來測量，正常情況下，癌症抗原-125的濃度在月經時會增加；但 是，子宮内膜異位症的病例會更明顯地增加。乙型交感神經興奮劑 .被認為可在月經時使癌症抗原-125的濃度不會增加。 乙型交感神經興奮劑更進一步地被預期用於治療與子宮内膜異 位症相關連之不孕症，甚至於子宮内膜異位症的可見症狀是輕度到 中度的情況。雖然這個作用的真正機轉仍未知，但能預期若逆向進 行的收縮正常化將可促進精子快速從骨盆腔轉移至輸卵管遠端，而 在遠端處能夠受精。用鉻-99標記之巨白蛋白凝集的逆向進行（從 陰道至輸卵管）的置換現象可以證明月經週期中間階段之逆向進行 的轉移，這個技術稱為不等性輸卵管閃爍檢查 (hysterosalpingoscintigraphy;HSS ) 〇 此外，人們也預期乙型交感神經興奮劑可以改善生育力，即使 是未被察覺為不孕的婦女（例如：只有輕微程度的子宮運動困難’ 無論先前是否曾被察覺）。雖然此類藥物在子宮運動困難的婦女之 作用的真正機轉仍未知，一般認為terbutaline會改善子宮收縮，因 此促進精子快速從骨盆腔轉移至輸卵管遠端，而在遠端處能夠受 精。 更進一步期望乙型交感神經興奮劑可以完成這些適應症的任何 一個而避免達到有害的血中濃度。 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）： (請先閲請背面之注意事硕再行飧製)

經濟部中央標準局員工消贽合作社印» 1280877 as B8 C8 ______D8 _

Wa六、發明之詳细說明 最後，乙型交感神經興奮劑提供一個超越傳統子宮内膜異位症 治療法的優點，就是它們不會阻斷排卵。 一個符合藥劑學的生體可黏性載體是一種不溶水、吸水膨脹 的、生體可黏性的交錯連結的聚梭基聚合物（polycarboxlicacid polymer ) ° 聚梭基聚合物生體可黏性載體和乙型交感神經興奮劑結合在一 起的用途較單獨使用乙型交感神經興奮劑或與其他處方併用能提供 〜較多的好處。從給藥方式來看，生體可黏性載體可以使乙型交感神 經興奮劑經由陰道黏膜的釋出呈現穩定而延長’也就是投與較少但 濃度集中的乙型交感神經興奮劑，所以乙型交感神經興奮劑全身濃 度就會降低，結果減少許多由一級代謝路徑所產生的嚴重副作用。 其次，生體可黏性載體可以任何藥劑學上可接受的形式出現， 例如凝膠劑、霜劑、丸劑、膠囊、栓劑、膜衣、或其他任何藥劑學 上可接受的形式，只要能黏附在陰道黏膜上。因為本發明之生體可 黏性特質可以防止乙型交感神經興奮劑被稀釋或沖洗掉，所以乙型 交感神經興奮劑之投與會很有效，即使是月經時也有效。 本發明的基本藥物傳送系統配方一即生體可黏性、水不溶性而 吸水膨脹的交錯連結的聚梭基聚合物且乙型交感神經興奮劑可附加 其上的配方已記述於美國專利第4,615,697號，本案係參考Robison (以下稱 、、'697專利〃）。 組成聚合物的單元體至少有百分八十應含有至少一個梭基官能 基，交錯連結物必須達到一個數量才足以提供充分的生體可黏性及 水不溶性，這些特徵使得本藥物傳送系統可以黏附於目標組織之上 皮表面，才有足夠的時間產生預期之劑量。 當交錯連結物重量達到聚合物重量之〇·1至6.0個百分點，就 可以有生體可黏性，比較理想的是交錯連結物重量達到聚合物重量 11 本紙張尺度適用中國g家標準(CNS)甲4規格(210X297公蝥）： (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

1280.877 A8 B8 C8 D8 六、發明之詳细說明 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製) 之1.0至2.0個百分點。合適的交錯連結物包括二乙烯乙二醇（divinyl glycol )、二乙稀苯（divinylbenzene )、（N，N-二稀丙基丙稀醯胺、3,4-氩氧-l，5-fexadiene、2,5-二乙曱基-1，5-£6父及(1161^(]^，]^-diallylacrylamide、3,4-dihydroxy-l，5-fexadiene、2,5-dimethyl-l，5-fexadiene)以及其他相似的化合物，黏性強度可用市面上買的到的 表面張力測量計測量。 此處理想的可用的聚合物是聚羧Polycarbophil，美國藥典收載 之 Polycarbophil 目前市面上買的到者為 B.F. Goodrich Specialty Polymers 來自 Cleveland，OH，其商品名為 NOVEON®-AAl。 Polycarbophil是一種聚合壓克力酸（poliacrylic acid )，以二乙稀乙 二醇交錯連結，The United States Pharmacopeia，1995 edition，United States Pharmacopeial Convention，Inc·，Rockville，Maryland，第 1240-41 頁。

Polycarbophil也應用在其他藥物傳送系統，例如陰道濕潤劑 Replens®的主要成份；也可以作為其他活性物質像黃體素 (progesterone) (Crinone®)(參看美國專利號碼 5,543，150)及 Nonoxynol-9 ( Advantage-S® )(參看美國第 5,667,492 號專利案） 之基劑。 經濟部中央楳準扃貝工消費合作社印製 其他可以用在本發明組合的有用的生體可黏性聚合物已 在’697專利中提過，舉例來說，多壓克力酸聚合物以3,‘二緩基一 1，5-己二烯（3,4-dihydroxy-l，5-fexadiene)交錯連結，而多壓克力酸 (polymethacrylic acid)聚合物則以二乙烯笨（divinylbenzene )交錯 連結，這些聚合物不可使用其鹽類，因為會使其生體可黏性降低。 製備這些生體可黏性聚合物可用傳統的自由基聚合作用技術，是_ 般已認知的，亦即，利用一個起始物如過氧苯醯(benz〇ylper〇xide) 和雙偶氮異丁氰（azobisisobutyronitrile);製備有用的生體可黏性 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公嫠）： 1280877 A8 B8 C8 D8 ：§:、發明之詳细說明 聚合物的標準方法也在上述’697專利中揭示。 此外，在’697專利中所提配方中任何一個或多個添加物可以 和交錯連結的聚合物混合’以達到藥物傳送系統最大效益或謀求病 人舒服，這樣的添加物包括潤滑劑、整形物、防腐劑、凝膠構成物、 鍵劑構成物、丸劑構成物、栓劑構成物、膜衣構成物、霜劑構成物、 崩散劑、外包物或外膜、凝結物、溶劑、著色劑、味道控制劑、氣 味控制劑、黏稠度控制劑、濕潤劑、以及酸鹼調整劑。本發明可加 入一般已認知的其他的添加物。 本發明理想的具體化組成，COL-2301，是由以下成份組成： (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

•裝·

經濟部屮央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中圈國家橾準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 7708 812

A B c D ¾ 、發明之詳细說明 表一：COL-2301 活性成份 mg/g 1.0 2.0 4.0 三丁烷基鹼（硫酸 鹽）Terbutaline(sulfate)%(w/ W) 0.1% 0.2% 0.4% 純水（Purified Water) 755.4 754.4 , 752.4 甘油（Glycerin) 139.0 139.0 139.0 輕石臘（Light Liquid Paraffin) 42.0 42.0 42.0 乳化劑（Carbomer 934P ) 30.0 30.0 30.0 普力卡飛(Polycarbophil) 20.0 20.0 20.0 、 曱基仲苯（Methylparaben) 1.8 1.8 1.8 山梨酸（Sorbic acid ) 0.8 0.8 0.8 氫氧化納（Sodium hydroxide ) 0.0-2.0 0.0-2.0 0.0-2.0 LABRAFIL® M2130 10 10 10 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

•裝· COL-2301的個別成份都是人所熟知的，並且很容易由工廠供 應商取得。曱基仲苯(1^^11)^&^5611)和山梨糖酸(8〇1*1^&(^(1)是 防腐劑’它們也可以用其他已知的防腐劑如苯酸(benzoic acid)和丙 酸（propionic acid)取代。 卡並磨（Carbomer) 934P是一種凝膠構成物，可以用其他凝膠 構成物取代’包括卡並磨（carbomer)974、卡並磨（carb〇mer98〇)、 甲基纖維素(methylcellulose)或丙基纖維素(pr〇pylcellul〇s)，但並未 限定於此。 甘油是一種濕潤劑，包括：例如丙烯甘油（pr〇pyleneglyc〇l)和 二丙稀甘油（dipropylene glycol) 〇 輕石臘是一種潤滑劑，其替代物包括^由類如礦物油、花生油、 蓖麻子油或玉米油。 氫氧化種強驗，用來控制酸驗度，若為此目的可用其他 14 本紙張尺度適用中囤國家橾準（CXS)甲4規格(210x297公發）

經濟部屮央楳箏趵貞工消費合作社印製 •線· 1280877 A8 B8 C8 D8 难<發明之詳细說明 經濟部十央標準局貝工消t合作社印¾ 驗類代替。 LABRAFIL® M2130選用的成份，可以增力0本組成之潤滑及增 白作用。其他已知的潤滑劑及（或）增白劑都可作為替代物。 一般製劑過程包含聚合物水化作用、分別混合聚合物相（水溶 性成份）及油相（油溶性成锋）、加熱並混合此土相、最後使混合 物完全均質化。 * . _ 下面以一個例子說明：聚合物相之做法是將山梨糖酸（s〇rbic acid)及甲基仲苯(methylparaben)溶解於純水中（後者遺含有約3% 超過之量以平衡自然蒸發的損失）最好是在75_78t：之溫度，此混 合物通常再冷卻至室溫，然後加入p〇lyCarb〇phil和卡並磨 (Carbomer) 934P，然後混合數小時一通常約2至3小時一使聚合 物水化，最後得到一個整齊一致、平滑、均勻、不含小碎塊、像凝 膠物之聚合物混合物，當聚合物完全水化之後，就可加入乙型交感 神經興奮劑並且混合直到呈現一種均質的懸浮劑。 油相通常是將LABRAFIL® M2130、甘油及輕石臘一起加熱融 解來製劑，大約將混合物熱至75-78°C，然後冷卻至約6〇〇c。同時 將前述之聚合物相加熱至相同溫度，然後加到已加熱過的油相中， 讓此二相充分混合，產生一個整齊一致、霜狀白色產品，如有需要 可以加入氫氧化鈉將酸鹼值調至2.5-4.5，通常約4〇，混合物冷卻 後’其内沒有氣泡。 明顯可見的是改變組成會影響某些性質，例如：調整生體可黏 性聚合物的濃度可以產生較強或較弱之生體黏性；改變酸驗值或改 變聚合物或凝膠構成物之濃度就能改變黏性，油與水的相對濃度改 變可以調節三丁烷基鹼(terbutaline)從藥物輪送系統釋出的速度； 也可以利用酸鹼值的變化來影響整個配方之釋出速率或生體^黏 性。 $ 本紙張 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

•裝*

15 經濟部十央標準局員工消费合作社印製 1280877 as B8 C8 D8 :6¾、發明之詳細說明 本發明另一個較好的組成系統，其藥劑學之成份如表二所示： 表二：三丁烧基驗（Terbutaline)2mg鍵劑 成份 % w/w (重量 比） mg/tablet (毫克/ 錠） 三丁烷基鹼（硫酸鹽） Terbutaline (sulfate) 2.222 2.000 硬脂酸鎮（Magnesium stearate) 0.694 0.625 二氧化石夕（Silicone di0xide) 1.000 0.900 滑石粉（Talc) 1.189 1.070 氫丙基甲基纖維素 (Hydroxypropylmethylcellulo se 20.845 48.760 普力卡飛(Polycarbophil) 2.483 2.235 卡並磨（Carbomer) 934P 7.444 6.700 乳Si (Lactose) 46.267 41.640 玉米殿粉（Cornstarch) 17.856 16.070 最後重量（Final weight) 90.000 本發明另一個較好的組成系統，其藥劑學之成份如表三所示： 表三：三丁烧基驗（Terbutaline) 4mg銘:劑 成份 Q/o w/w (重量 比） mg/tablet (毫克/ 鍵） 三丁烷基鹼（硫酸鹽） Terbutaline (sulfate) 4.444 4.000 硬脂酸鎮（Magnesium stearate) 0.694 0.625 二氧化石夕（Silicone dioxide) 1.000 0.900 滑石粉（Talc) 1.189 1.070 氫丙基曱基纖維素 Hydroxypropylmethylcellulo se 20.845 18.760 普力卡飛(Polycarbophil) 2.483 2.235 卡並磨（Carbomer) 934P 7.444 6.700 乳醣（Lactose) 46.267 41.640 玉米殿粉（Cornstarch) 17.856 16.070 最後重量（Final weight) 90.000 16 (請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

•裝· •訂· •線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部屮央標準局員工消费合作社印製 1280877 A8 B8 _ C8 I ~~—— -—-^__ 志Θ發明之詳細說明 硬脂酸錤（Magnesium stearate)和滑石粉（Talc)是潤滑劑；其 替代物有硬脂酸妈（calcium stearate)，或硬脂酸(stearic acid) 〇 二氧化矽（Silicone dioxide)係一種助降劑，可用膠狀矽土 (colloidal silica)或纖維素（cellulose)替代。 氫丙基曱基纖維素(Hydroxypropylmethylcellulose)是一種黏著 劑，其替代物包括曱纖維素（methylcellulose)、羧曱基纖維素 (carboxymethylcellulose)、殿粉、葡萄糖、乳糖或明膠（gelatin) 〇 乳醣得用途是作為稀釋劑，替代物有甘露醇（mannitol )、微 晶粒纖維素（microcrystalline cellulose)、可壓縮糖（compressible sugar )或石粦酸二妈（dicalcium phosphate dihydrate ) 〇 玉米澱粉是一種崩解劑，替代物為曱纖維素、羧甲基纖維素 (carboxymethylcellulose)、護膠(guar gum)或洋菜（agar) 〇 目前這類具生體可黏性鍵劑的製造方法較理想者包括了以下三 個步驟： 一、 第一步驟：製造顆粒（granulate)。 將氫丙基曱基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose) 15000 (=HPMC 15000)和玉米殿粉及乳醣一起混合，如活化劑對水分不 敏感，則同時加入；再加入氫丙基甲基纖維素 (hydroxypropylmethylcellulose )5(=HPMC 5)的水溶液，然後揉搓 混合物成為顆粒狀。 將顆粒置於溫風（約50 C )烤箱中直到含水量降到2·5%以下。 乾燥過的顆粒用網孔1 〇〇〇 # m的不鏽鋼篩子振動過筛成小顆 粒。 二、 第二步驟·製造打鍵混合物。加入滑石粉、二氧化砂（silicone dioxide)、硬脂酸鎂（magnesium stearate)，如果活化劑對水分敏感， 則在此加入’將混合物用" m網孔的過師器過筛’然後移至一 Η 本紙張尺度逍用中固國家標準(OS)甲4規格(210x297公釐）

(請先閲讀背面之注意事項再行繪製)

•菸.

•線· 1280877 A8 B8 C8 D8 _ 六、發明之詳細說明 個自由下降混合器中。 (請先閲讀背面之注意事硕再行繪製) 將第一步驟完成的小顆粒加進來’接著加入普力卡飛 (polycarbophil)、卡並磨（Carbomer) 934P和乳糖，全體混合至均勻。 三、第三步驟：打錠。. 將打錠混合物壓製成錠劑，使用一個旋轉的打錠機，其洞孔上 側為平面（9mm )而下側為曲面（r=9mm ) ’兩邊都是斜邊緣。製 成之錠劑清除殘粉後包裝。 如上所描述者，活化劑如對水分不敏感則較宜於製造顆粒時加 入，但是另一個方法是活化劑可在顆粒烘乾過篩後的第二步驟加 入。一般認知雖然如此，第二個方法當活化劑對水分敏感時特別受 到歡迎。 現下較多人使用的製造過程裡，活化劑通常都會防止受潮。用 乳糖、玉米澱粉和HPMC作成溼顆粒；而睪丸脂酮（testosterone)、 普力卡飛(polycarbophil)、卡並磨（Carbomer) 934P、滑石粉及硬脂 酸鎖（magnesium stearate)則是以乾燥形態於最後壓鍵時加入。 應用方法之傳授沿襲現今雖是如此，但組成錠劑之物質可加以 改變來達到預期之特性。例如··逐次減少乳糖及玉米殿粉的量’逐 次增加卡並磨（Carbomer) 934P的量’則旋劑水化作用的時間會逐 漸增加。 發明之方法 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明提供一個治療子宮内膜異位症、治療生育力及（或）改 善生育力的方，法，其中包含投與有效治療劑量的組合製劑’該製劑 含乙型交感神經興奮劑及藥劑學上可接受之生體可黏性載體’局部 作用於有治療需要之病人之陰道黏膜。這些方法也能實際應用並避 免造成乙型交感神經興奮劑血中濃度過高而有害處。 在先前討論過的特殊生體可黏性聚合物配方可作陰道給藥路 18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）： 1280877 經濟部中央楳準扃貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8_ :六、發明之詳細說明 徑，是很有益處的，因為它可避免一級肝代謝，後者在口服乙型交 感神經興奮劑時相當重要。最近此項事實或稱“一級子宮經過代謝 作用，，（FIRST UTERINE PASS EFFECT⑧），用氣（[3H])標言己黃 體素（progesterone)或三丁烧基鹼(terbutaline)於體外人類子宮灌 流試驗已獲得證實。因此本配方陰道給藥方式之結果是乙型交感神 經興奮劑在子宮能達到治療濃度，而全身血中濃度則低到足以避免 藥物不良反應。 理想劑量是本發明經陰道給予0.5-2.5公克，更理想的是經陰 道給予1-1.5公克。 其次，本發明中乙型交感神經興奮劑理想的量低於1至8毫克， 最好是低於2至4毫克，超過8毫克的劑量通常不建議使用，因為 該劑量已有副作用，本發明理想給藥時間為每12至96小時乙次。 由於陰道給藥，本發明可黏附於上皮表面一段時間，約24至 48小時，為確定藥劑是否仍黏附，可由測陰道酸鹼值來得知，因 為本發明作用如同緩衝劑，若測得酸鹼值範圍約2.5至4.5，最好 是4.0，表示本發明仍然存在。 在此提到的全部發表内容和專利申請都併入參考文獻，就如一 般所熟知的，合理的改變在此並不會背離本發明知精神及範圍。 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公嫠Γ (請先閲讀背面之注意事項再行飧製)

公告本

mwT f 申請曰期 …4ΰ、"7 案 號 pf / W。i 類 別 (以上各棚由本局填註） A4 C4 新型 %專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 治療子宮内膜易位症或不孕症或改善生 育能力之製劑

BETA-AGONISTS FOR TREATING ENDOMETRIOSIS OR INFERTILITY, OR IMPROVING FERTILITY

I 發明 創作 人 住、居所 1·威廉·百樂那（William J· Bologna) 2·福德·力文（Howard L· Levine) 3·潔克樂（Dominique de Ziegler) 2.美國籍1·3·法國籍 1. 法國巴黎75017總卡特路22號 2. 美國紐約11572湖邊百山街107號 3. 法_巴黎75016舒適衔6號 裝 訂 姓 名 (名稱） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 1·威廉·百樂那（William J· Bologna) 2·福德·力文（Howard L. Levine) 3·潔克樂（Dominique de Ziegler)(同發明人） (同發明人） 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1280877, —Wi h/ii/補充 第89 1 20706號申請專利範圍修正本 1、 一種用於治療子宮内膜異位或不孕症之藥學 組合物，其包含 (1 ) 一個有療效數量的乙型交感神經興奮劑， 用於達到治療子宮内膜異位症或不孕症或 改善生育力之目的；及 (i i ) 一個符合藥劑學的生體可黏性載體所組成 之藥劑，其中生體可黏性載體是交錯連結 的不溶水、吸水膨脹的聚羧基聚合物 (polycarboxlic acid polymer); (i i i)其中該乙型交感神經興奮劑是三丁烷基鹼 (terbutaline) 〇

2、 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其 中聚合物是普力卡飛（polycarbophil)。 3、 如申請專利範圍第1項所述之製劑，其中該配方 之投與劑量約1. 0至1 · 5公克，而釋出三丁烷 基驗（terbutaline)约2至4毫克。 4、 如申請專利範圍第1項所述之組成物，在本藥學 1 128087? 組合物之投與次數是每1 2至9 6小時一次。 5、 如申請專利範圍第1項所述之組合物，該組成之 投與是每星期兩次。 6、 如申請專利範圍第1項所述之組合物，該組合物 係製成錠劑。 7、 如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中 藉由投與在陰道黏膜，用於治療子宮内膜異位 症或不孕症、或改善生育力之組合物。 8、如申請專利範圍第1項所述之藥學組合物，其中 在此藥學組合物中，是每一個劑量釋出於1毫 克至約8毫克的乙型交感神經興奮劑。